專利名稱：一種伊伐布雷定的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及合成式(I)的伊伐布雷定，即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，及其藥學上可接受的酸的加成鹽的制備方法。


背景技術：
伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽、更具體為其鹽酸鹽具有極為有價值的藥理和治療特性、尤其是減慢心律(bradycardic)特性，從而使得這些化合物用于治療或預防心肌缺血的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗塞和相關節(jié)律失常，以及涉及節(jié)律失常的各種病理情況、尤其是室上性節(jié)律失常和心力衰竭。
歐洲專利說明書EP 0534859中已經(jīng)描述了伊伐布雷定及其鹽酸鹽的制備方法，其路線如下
上述方法缺點在于伊伐布雷定的獲得需要通過柱層析，且反應收率非常低，以上均限制了其產(chǎn)業(yè)化。
另外中國專利CN200510051779.0報道了合成伊伐布雷定的新方法，其路線如下
上述路線兩步反應均使用貴重金屬鈀炭做催化劑，且均使用壓力釜反應，雖然總收率較高，但從成本和可工業(yè)化方面考慮此路線存在弊端。
鑒于伊伐布雷定及其鹽、特別是其鹽酸鹽的藥學價值，有必要通過更有效的合成方法得到伊伐布雷定，該方法須綜合成本、收率、可工業(yè)化等各個方面因素，以最少的步驟和滿意的收率得到伊伐布雷定及其鹽，特別是鹽酸鹽。


發(fā)明內容
本發(fā)明提供制備伊伐布雷定的方法，不同于EP 0534859和CN200510051779.0所報道的方法，其可由式(IV)化合物的鹽起始的以單一步驟、優(yōu)異的收率的得到的伊伐布雷定的合成方法。
更具體的講、本發(fā)明涉及式(I)的伊伐布雷定、其與藥學上可接受的酸的加成鹽的合成方法，其特征在于式(II)化合物
其中Y代表鹵素、羥基、及對甲苯苯磺?；Ｗo的羥基，經(jīng)催化氫化反應得到式(III)化合物
其中Y如上定義，該化合物在堿催化下，與式(IV)化合物反應，
其中HX代表藥學上可接受的酸， 過濾除去催化劑并分離后，直接得到伊伐布雷定與酸HX的加成鹽，當需要得到游離堿的伊伐布雷定，任選使該化合物經(jīng)歷堿的作用。
該方法使得由式(IV)化合物的鹽開始以單一步驟、優(yōu)異的收率和純度直接得到的伊伐布雷定的加成鹽，特備是其鹽酸鹽成為可能。
式(II)化合物氫化反應的催化劑中，可以是鈀、鉑、鎳、銠及他們的化合物，特備是負載的形式或氧化物形式，優(yōu)選為鈀炭。
式(II)化合物氫化反應的壓力為1-10atm，優(yōu)選常壓。
式(II)化合物氫化反應的溫度為20-60℃，優(yōu)選30-40℃。
在式(II)化合物氫化反應優(yōu)選在醇類溶劑中進行，該醇類溶劑包括甲醇、乙醇以及異丙醇等，更優(yōu)選甲醇。
更有利的是不分離純化式(III)化合物，將粗產(chǎn)物直接用于與式(IV)化合物。
用于式(III)化合物和式(IV)化合物反應的堿性催化劑為無機弱堿，優(yōu)選無水碳酸鉀和無水碳酸鈉，更優(yōu)選無水碳酸鉀。
在于式(III)化合物和式(IV)化合物反應中需加碘化試劑活化反應，該碘化試劑優(yōu)選碘化鉀。
可用于式(III)化合物和式(IV)化合物反應的溶劑為非酸性溶劑，可以是醇類溶劑、酮類溶劑，優(yōu)選為丙酮。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用式(II)化合物和式(III)化合物的特例，其中的Y代表鹵素、羥基、及對甲苯苯磺酰基保護的羥基。
式(II)化合物和式(III)化合物的特例，其中的Y代表鹵素、羥基、及對甲苯苯磺?；Ｗo的羥基。均為新的化合物，他們在化學或制藥工業(yè)中，特別是伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽的合成中，可用做中間體，由此他們構成了本發(fā)明的組成部分。
按照本發(fā)明優(yōu)選的方法使用式(IV)化合物，其中的HX代表鹽酸鹽的式(IV)化合物的特例，從而產(chǎn)生式(I)伊伐布雷定的鹽酸鹽，該鹽在甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中重結晶，可作為藥物制劑的活性成分，用作減慢心率藥的藥物中的用途。
說明書附圖

圖13-(3-羥丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-2(3H)-酮，核磁圖， 圖2伊伐布雷定的鹽酸鹽，核磁圖。

具體實施例方式 實施例13-(3-羥丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-2(3H)-酮2.3g3-(3-羥丙基)-7，8-二甲氧基-1H-苯并氮雜卓-2(3H)-酮和1.8g 10％Pd/C加入到20mL甲醇中，然后向體系內緩緩通入H2，使體系內鼓泡均勻。加熱體系使其在40℃下反應24h。抽濾回收Pd/C，濾液旋蒸得白色固體1.97g，收率85％，熔點102.5℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ1.72-1.75(t，2H)，3.05-3.08(t，2H)，3.48-3.51(t，2H)，3.58-3.61(t，2H)，3.71-3.74(q，2H)，3.84-3.85(d，8H)，6.57-6.60(d，2H)。核磁圖見附圖1 實施例2伊伐布雷定的鹽酸鹽制備 0.4g 3-(3-羥丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-2(3H)-酮和0.3g(S)-(4，5-二甲氧基-1，2-二氫苯并環(huán)丁基-1-基)-N-甲基甲胺加入到10mL中丙酮中，然后再加入0.2g KI和0.5g K2CO3，開始攪拌并加熱至回流。反應24h后停止反應。抽濾，濾液旋干得粘稠固體，將固體分散在水中，抽濾得濾餅，濾液棄去。然后用乙酸乙酯中溶解，3N的HCl溶液洗滌，然后用氫氧化鈉溶液調和至pH至7-8，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸得油狀物。將油狀物分散在乙酸乙酯中成單鹽酸鹽，用甲醇和丙酮重結晶得到0.5g白色結晶性粉末，收率75％，熔點196.3℃。1H-NMR(D2O，500MHz)，δ2.15(s，2H)，2.66-2.70(d，2H)，2.91(s，3H)，3.00-3.03(t，2H)，3.12-3.14(t，2H)，3.16-3.18(t，1H)，3.23-3.29(t，1H)，3.41-3.44(t，1H)，3.56-3.60(t，1H)，3.62-3.66(d，6H)，3.68-3.75(m，3H)，3.81-3.84(d，6H)，3.86-3.90(q，2H)，3.93-3.96(t，1H)，6.64-6.80(q，4H)，核磁圖見附圖2。
權利要求
1.一種伊伐布雷定可藥用酸加成鹽的制備方法，其特征在于式(II)化合物經(jīng)催化氫化反應得到式(III)化合物，在堿催化下與式(IV)化合物反應，過濾除去催化劑并分離后，得到伊伐布雷定與酸HX的加成鹽，
其中Y代表鹵素、羥基、及對甲苯苯磺酰基保護的羥基，HX代表藥學上可接受的酸。
2.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(II)化合物的催化劑為鈀炭。
3.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(II)化合物氫化反應的壓力為1-10atm，優(yōu)選常壓，溫度為20-60℃，優(yōu)選30-40℃。
4.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中不分離純化式(III)化合物。
5.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反應的堿性催化劑為無機弱堿，優(yōu)選無水碳酸鉀和無水碳酸鈉，更優(yōu)選無水碳酸鉀。
6.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反應中需加碘化試劑活化反應，該碘化試劑優(yōu)選碘化鉀。
7.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反應的溶劑為丙酮。
8.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中使用式(II)化合物和式(III)化合中的Y代表鹵素、羥基、或對甲苯苯磺?；Ｗo的羥基。
9.根據(jù)權利要求1的制備方法，其中式(IV)化合物中的HX代表鹽酸鹽。
10.根據(jù)權利要求9的制備方法，其中得到伊伐布雷定的鹽酸鹽在丙酮和甲醇的混合溶劑中重結晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊伐布雷定的制備方法，采用式(II)化合物經(jīng)催化氫化反應得到式(III)化合物，在堿催化下與式(IV)化合物反應，過濾除去催化劑并分離得到目標化合物。
文檔編號C07D223/16GK101768116SQ20081024654
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權日2008年12月29日
發(fā)明者王春霞, 盧文, 張志強 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司