專利名稱：作為組胺h3受體配體的5-酰氨基-(1h-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物的制作方法
專利說明作為組胺H3受體配體的5-酰氨基-(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物 本發(fā)明涉及新型的5-酰氨基-(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖病和其它病癥。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物，
其中 A是C(O)或S(O)2； R1選自 低級烷基、低級烷氧基； 環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基； 低級鹵代烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互獨立地選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鹵代烷基和低級苯基烷基，或者其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子； R2選自氫； 低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基； 低級羥基烷基、低級烷氧基烷基； 低級鹵代烷基、低級氰基烷基； 低級烷基磺?；? 低級烷?；? 苯基磺?；?，其中苯基環(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基和低級羥基烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?； 苯并二氧雜環(huán)戊烯基； 低級苯基烷基，其中苯基環(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?；以及 未取代的雜芳基、或被獨立地選自下列基團中的1或2個基團取代的雜芳基低級烷基、低級烷氧基、氰基、嗎啉基和鹵素； R3選自氫、鹵素和甲基； G是選自以下的基團，
其中 R6選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和含氧雜環(huán)； R7是氫；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m為3或4，并且相互結(jié)合以與它們連接的碳或氮原子一起形成環(huán)； n是1或2； p是1或2； R8是氫或低級雜環(huán)基烷基(heterocyclylalkyl)； R9和R10相互獨立地為氫或-NR11R12； R11和R12相互獨立地為低級烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，所述5或6元飽和雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子； 及其藥用鹽。
式I的化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動劑。
組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks 1994，Johnson L.R.編輯，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242頁)。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運動性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185頁)，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳動物的腦中，組胺是在被組胺激活的細胞體中合成的，所述被組胺激活的細胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，被組胺激活的細胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根據(jù)當前知識，組胺通過四種不同的組胺受體(組胺H1、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在CNS和外周中的所有作用。
H3受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。作為自身受體，H3受體組成型地抑制組胺從被組胺激活的神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H編輯，1998，第27-40頁，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受體是組成型活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其組成型活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。
H3受體在哺乳動物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標的治療潛力。
H3R配體-作為拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑-的施用可能影響腦和外周中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認知障礙如注意缺陷多動障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或驚厥、睡眠障礙、嗜眠病、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動劑。這些拮抗劑/反向激動劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”，單獨或者與其它基團組合，表示1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
術(shù)語“低級烷基”或“C1-C7-烷基”，單獨或組合，表示1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7-烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基和同分異構(gòu)的庚基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-C7-環(huán)烷基”表示含有3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基團，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別優(yōu)選的是環(huán)丁基和環(huán)戊基。
術(shù)語“低級環(huán)烷基烷基”或“C3-C7-環(huán)烷基-C1-C7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的氫原子中的至少一個被環(huán)烷基取代。一個優(yōu)選的實例為環(huán)丙基甲基。
術(shù)語“烷氧基”或“低級烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基，并且術(shù)語″低級烷基″具有上面給出的含義。低級烷氧基的實例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選乙氧基。
術(shù)語“低級羥基烷基”或“羥基-C1-C7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的氫原子中的至少一個被羥基取代。低級羥基烷基的實例為羥基甲基或羥基乙基。
術(shù)語“低級烷氧基烷基”或“C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被烷氧基取代，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。它們中，優(yōu)選的低級烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“低級鹵代烷基”或“鹵代-C1-C7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子取代，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基或2，2-二氟乙基。
術(shù)語“烷基磺?；被颉暗图壨榛酋；笔侵富鶊FR’-S(O)2-，其中R’是低級烷基并且術(shù)語″低級烷基″具有上面給出的含義。烷基磺?；膶嵗抢缂谆酋；蛞一酋；?br> 術(shù)語“苯基磺?；笔侵富鶊FR”-S(O)2-，其中R”為苯基。
術(shù)語“低級烷酰基”是指基團-CO-R’，其中R’是低級烷基和術(shù)語“低級烷基”具有上面給出的含義。優(yōu)選的是基團-CO-R’，其中R’是甲基，從而表示乙?；?br> 術(shù)語“低級苯基烷基”或“苯基-C1-C7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被苯基取代。優(yōu)選的低級苯基烷基是芐基或苯乙基。
術(shù)語“雜芳基”通常是指可以包含選自氮、氧和/或硫中的一個、兩個或三個原子的芳族5或6元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語“雜芳基”還指包含兩個5或6元環(huán)的雙環(huán)芳族基團，其中一個或兩個環(huán)可以含有選自氮、氧或硫中的一個、兩個或三個原子，例如吲哚或喹啉。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基。
術(shù)語“形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子”是指可以任選地含有另外的氮、氧或硫原子的N-雜環(huán)，例如吡咯烷基、咪唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、吡嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
術(shù)語“藥用鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，從生物學(xué)或其它觀點看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化，或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是它們原子的鍵合的性質(zhì)或順序不同或它們原子的空間排列不同的化合物。其原子空間排列不同并且具有一個或多個不對稱碳原子的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對映異構(gòu)體”，而不可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為“對映體”，或者有時稱為光學(xué)異構(gòu)體。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物
其中 A是C(O)或S(O)2； R1選自 低級烷基、低級烷氧基； 環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基； 低級鹵代烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互獨立地選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鹵代烷基和低級苯基烷基，或者其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子； R2選自氫； 低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基； 低級羥基烷基、低級烷氧基烷基； 低級鹵代烷基、低級氰基烷基； 低級烷基磺?；?； 低級烷?；?； 苯基磺?；渲斜交h(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基和低級羥基烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?； 苯并二氧雜環(huán)戊烯基； 低級苯基烷基，其中苯基環(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?；以及 未取代的雜芳基、或被獨立地選自下列基團中的1或2個基團取代的雜芳基低級烷基、低級烷氧基、氰基、嗎啉基和鹵素； R3選自氫、鹵素和甲基； G是選自以下的基團，
其中 R6選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和含氧雜環(huán)； R7是氫；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m為3或4，并且相互結(jié)合以與它們連接的碳或氮原子一起形成環(huán)； n是1或2； p是1或2； R8是氫或低級雜環(huán)基烷基； R9和R10相互獨立地為氫或-NR11R12； R11和R12相互獨立地為低級烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，所述5或6元飽和雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子； 及其藥用鹽。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中A是S(O)2，從而表示式I的化合物具有下式
其中G、R1、R2和R3如本文中上述那樣定義； 及其藥用鹽。
還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中A是C(O)，從而表示式I的化合物具有下式
其中G、R1、R2和R3如本文中上述那樣定義； 及其藥用鹽。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R1選自 低級烷基、低級烷氧基； 環(huán)烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互獨立地選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鹵代烷基和低級苯基烷基，或者其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子。
更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R1選自低級烷基、環(huán)烷基和苯基，其中特別優(yōu)選R1為低級烷基或環(huán)烷基，并且其中最優(yōu)選R1為異丙基或環(huán)丙基。
還更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R1為-NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為低級烷基，或其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R1為低級烷氧基。更優(yōu)選其中A是C(O)并且R1為低級烷氧基，最優(yōu)選乙氧基的那些化合物。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物是那些化合物，其中R2選自氫； 低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基； 低級鹵代烷基； 未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺酰基和低級烷基磺?；被?；以及 未取代的吡啶基、或被獨立地選自下列基團中的1或2個基團取代的吡啶基低級烷基、低級烷氧基、氰基、嗎啉基和鹵素。
更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R2為氫。
還更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R2為低級烷基。
另外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R2為未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素和低級鹵代烷基。
進一步優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中R2是未取代的吡啶基、或被獨立地選自低級烷基和鹵素中的1或2個基團取代的吡啶基。
R3優(yōu)選為氫。在R3為鹵素的情況下，特別優(yōu)選氯或溴。
一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物是那些化合物，其中G是
其中R6選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和含氧雜環(huán)，R7為氫，并且n是1或2；及其藥用鹽，從而表示這些化合物是具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和n如本文中上述那樣定義。
在這組中，優(yōu)選式I的化合物，其中R6是低級烷基、環(huán)烷基或四氫吡喃基，特別優(yōu)選其中R6為異丙基的那些化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中n為1。
還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物，其中n為2。
本發(fā)明還包括式I的化合物，其中G是
其中p為1或2； R8是氫或低級雜環(huán)基烷基； R9和R10相互獨立地為氫或-NR11R12；并且R11和R12相互獨立地為低級烷基、或與它們連接的氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，所述5或6元飽和雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子； 及其藥用鹽， 從而表示這些化合物是具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和p如本文中上述那樣定義。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是下列化合物 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-環(huán)丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-環(huán)丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， {4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮， [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， (4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 1-{4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 1-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 1-{4-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 1-{4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， (4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， (4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-{5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮， 4-[5-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， [5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮； 及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是下列化合物 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮； 及其藥用鹽。
另外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
式I化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子并且可以以光學(xué)純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當理解本發(fā)明中的通式I的化合物可以在官能團上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)在偶聯(lián)劑的存在下、在堿性條件下，將式II的化合物
其中G和R3如本文中上述那樣定義并且R2為氫，與式III的胺反應(yīng)，
其中A和R1如本文中上述那樣定義，從而獲得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如本文中上述那樣定義并且R2為氫，并且任選轉(zhuǎn)變成式IB的化合物
其中R2是除氫以外如本文中上述那樣定義的基團， 并且，如果需要， 將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽； 或者，備選地， b)在偶聯(lián)劑的存在下，在堿性條件下，將式IV的化合物
其中A、R1和R3如本文中上述那樣定義并且R2為氫，與式VA或VB的胺反應(yīng)，
其中R6至R10、n和p如本文中上述那樣定義，從而獲得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如本文中上述那樣定義并且R2為氫，并且任選轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀B的化合物
其中R2是除氫以外如本文中上述那樣定義的基團， 并且如果需要， 將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
適合的偶聯(lián)劑是例如N，N-羰基聯(lián)咪唑(diimidazole)(CDI)或1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)。反應(yīng)在適合的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在適合的堿的存在下進行。優(yōu)選例如三乙胺或二異丙基乙胺的堿。
轉(zhuǎn)變成式IB的化合物是指使用適合的堿在適合的溶劑中、在無水條件(例如在DMF中的氫化鈉)下處理式IA的化合物，并且使中間體陰離子與烷基化劑或?；瘎㏑2-X反應(yīng)，其中X表示離去基團，例如碘化物、溴化物、甲磺酸鹽(methanesulfonate)或氯化物，從而獲得式IB的化合物，其中R2表示低級烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基烷基、低級鹵代烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級烷?；?、低級氰基烷基、低級烷基磺?；虮交酋；?；或者備選地，轉(zhuǎn)變成式IB的化合物是指使用適合的催化劑(例如乙酸銅(II))和堿(例如吡啶)，使式IA的化合物與任選取代的苯基硼酸在適合的溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，從而獲得式IB的化合物，其中R3表示苯基或取代的苯基。
更具體地，式I的化合物可以通過下面給出的方法、在實施例中給出的方法或者類似的方法制備。在下列的方法描述中所用的取代基和符號具有在本文中上面給出的含義，除非相反地指出。反應(yīng)順序不限于方案1中所示的順序，然而，根據(jù)原料以及它們各自的反應(yīng)性，可以自由地改變反應(yīng)步驟的順序。原料是可商購的，或者可以通過與下面給出的方法類似的方法制備、通過在說明書中引用的參考文獻或?qū)嵤├兴龅姆椒ㄖ苽洌蛲ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法制備。
通式IA和IB的化合物可以根據(jù)方案1通過以下方法制備其中首先使式A的2-乙氧甲?；胚?5-羧酸(根據(jù)例如Lindwall，H.G.；Mantell，G.J.；J.Org.Chem.1953，18，345制備)與式I的胺(可商購或者可通過參考文獻中所述的方法或者通過本領(lǐng)域中已知的方法得到)以得到中間體B。羧酸與胺(可商購或者可通過參考文獻中所述的方法或者通過本領(lǐng)域中已知的方法得到)的偶聯(lián)在參考文獻(例如綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南(Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中被廣泛地描述，并且可以通過使用偶聯(lián)劑例如N，N-羰基聯(lián)咪唑(CDI)、1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲(TBTU)，在適合的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在適合的堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下而實現(xiàn)。使中間體B中的酯官能度在堿性(例如在極性溶劑例如甲醇、水或THF或所述溶劑的混合物中使用氫氧化鋰)或酸性條件(例如在THF或其它適合的溶劑中使用濃鹽酸)下解離。隨后將所得到的中間體C的鋰或鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀A的化合物可以通過使用哌嗪衍生物II(可商購或者可通過在參考文獻例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通過本領(lǐng)域中已知的方法得到)并且采用上述方法而實現(xiàn)。
方案1
可以通過例如以下方法獲得式IB的中間體使用適合的堿，在適合的溶劑中，在無水條件下(例如DMF中的氫化鈉)，處理式IA的中間體，并且使中間體陰離子與烷基化劑或?；瘎㏑2-X反應(yīng)，所述烷基化劑或?；瘎┦抢缂谆?、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、甲磺酰氯或苯基磺酰氯。在這樣的情況下，R2表示甲基、三氟甲基、異丙基或烷基-或芳基磺?；?，并且X表示離去基團，例如碘化物、溴化物、甲磺酸鹽或氯化物?？梢酝ㄟ^在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和在參考文獻(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中所述的方法合成其中R2表示苯基或取代苯基的式IB的化合物。例如，使用適合的催化劑(例如乙酸銅(II))和堿(吡啶)，在適合的溶劑例如二氯甲烷中，使式IA的中間體與任選取代的苯基硼酸反應(yīng)。在方案1中的Ra是烷基，優(yōu)選低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
方案2
可以根據(jù)方案2通過包括使5-溴吲哚-2-甲酸(可商購)與式II的哌嗪衍生物(可商購或者可通過在參考文獻例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通過本領(lǐng)域中已知的方法得到)以得到中間體E的方法制備通式IB的化合物。羧酸與胺的偶聯(lián)在參考文獻(例如，綜合有機轉(zhuǎn)化官能團制備指南(Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations)，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中被廣泛地描述，并且可以通過使用偶聯(lián)劑(例如N，N-羰基聯(lián)咪唑)實現(xiàn)。
可以通過例如以下方法獲得式F的中間體使用適合的堿，在適合的溶劑中，在無水條件下(例如四氫呋喃中的氫化鈉)，處理式E的中間體，并且使中間體陰離子與烷基化劑或?；瘎㏑2-X反應(yīng)，所述烷基化劑或?；瘎┦抢缂谆?、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、甲磺酰氯或苯基磺酰氯。在這樣的情況下，R2表示甲基、三氟甲基、異丙基或烷基-或芳基磺?；⑶襒表示離去基團，例如碘化物、溴化物、甲磺酸鹽或氯化物?？梢酝ㄟ^在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和在參考文獻(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中所述的方法合成其中R2表示苯基或取代苯基的式F的化合物。例如，使用適合的催化劑(例如乙酸銅(II))和堿(例如吡啶)，在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中，使式E的中間體與任選取代的苯基硼酸反應(yīng)。
可以通過例如以下方法獲得式G的中間體通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和在參考文獻(例如Kumar，K.Org.Letters 2004，6，4)中所述的方法，在一氧化碳氣氛(在例如1大氣壓下)下，在適合的溶劑或溶劑混合物(例如1∶1體積∶體積的二甲亞砜/乙醇)中，使用鈀源(例如乙酸鈀)和適合的配體(例如1，3-(二苯基膦基)二茂鐵)處理式F的中間體。
使中間體G中的酯官能度在堿性(例如，在極性溶劑例如甲醇、水或THF或所述溶劑的混合物中使用氫氧化鋰)或酸性條件(例如在THF中使用濃鹽酸)下解離，隨后采用上述方法，將所得到的鋰鹽或無鹽中間體H轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀B的化合物。
方案3
在其中取代基R6已經(jīng)不存在于相應(yīng)哌啶或高哌啶取代基III中的取代基G1的情況下，可以如方案3中示例那樣引入R6。中間體H與受保護(例如采用叔丁氧基羰基保護基團)和任選被取代的哌啶或高哌啶的酰胺偶聯(lián)產(chǎn)生中間體J，所述中間體J進而被去保護(例如在二氯甲烷中使用例如三氟乙酸將叔丁氧基羰基去保護)以得到中間體K。通過采用在參考文獻中所述的方法或通過在本領(lǐng)域中已知的方法例如還原胺化(例如F.Zaragoza等，J.Med.Chem.2004，47，2833)將中間體K中的自由胺官能度烷基化，產(chǎn)生通式IC的化合物。
備選地，可以如方案4中所示制備通式I的化合物。中間體A與受保護(例如采用叔丁氧基羰基保護基團)和任選被取代的哌啶或高哌啶的酰胺偶聯(lián)產(chǎn)生中間體L。使中間體L中的酯官能度在堿性(例如，在極性溶劑例如甲醇、水或THF或所述溶劑的混合物中使用氫氧化鋰)或酸性條件(例如在THF中使用濃鹽酸)下解離。隨后將所得到的中間體M的鋰或鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絅的化合物可以通過使用哌嗪衍生物II(可商購或者可通過在參考文獻例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通過本領(lǐng)域中已知的方法得到)并且采用上述方法而實現(xiàn)。
方案4
中間體N可以被去保護(例如，通過在二氯甲烷中使用例如三氟乙酸，或者通過在適合的溶劑例如乙酸乙酯或甲醇中使用鹽酸，將叔丁氧基羰基去保護)以得到中間體K。通過采用在參考文獻中所述的方法或通過在本領(lǐng)域中已知的方法例如還原胺化(例如F.Zaragoza等，J.Med.Chem.2004，47，2833)將中間體K中的自由胺官能度烷基化，產(chǎn)生通式IC的化合物。
式I化合物可以具有幾個不對稱中心并且可以以光學(xué)純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物，可以獲得旋光活性形式。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。
在上下文中，表述“與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病”是指通過H3受體的調(diào)節(jié)可以治療和/或預(yù)防的疾病。這類疾病包括但不限于肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，卒中，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。
在優(yōu)選的方面，表述“與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病”是指肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)和其它攝食障礙，其中特別優(yōu)選肥胖病。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用治療有效量的式I化合物。優(yōu)選治療和/或預(yù)防肥胖病的方法。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖病的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防肥胖病和肥胖病相關(guān)病癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的用于治療肥胖病或攝食障礙的其它藥物組合或聯(lián)合施用，使得它們一起產(chǎn)生有效的減輕。適宜的其它藥物包括但不限于，食欲抑制劑，脂酶抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)和刺激身體脂肪代謝的藥劑。上面藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開的、順序的或同時的施用。
術(shù)語“脂酶抑制劑”是指能夠抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國專利4,598,089中描述的奧利司他和里卜斯他丁為脂酶的有效抑制劑。里卜斯他丁是微生物源的天然產(chǎn)物，而奧利司他為里卜斯他丁的氫化產(chǎn)物。其它的脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語“脂酶抑制劑”也指例如在國際專利申請WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，結(jié)合脂酶抑制劑的聚合物。這些聚合物的特征在于，它們已經(jīng)被一個或多個抑制脂酶的基團所取代。術(shù)語“脂酶抑制劑”也包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語“脂酶抑制劑”優(yōu)選是指四氫里卜斯他丁。特別優(yōu)選將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的四氫里卜斯他丁組合或聯(lián)合施用。
四氫里卜斯他丁(奧利司他)為可以用于控制或預(yù)防肥胖病和高脂血癥的已知化合物。參見，于1986年7月1日授權(quán)的美國專利4,598,089，該專利還公開了制備奧利司他的方法，并且參見美國專利6,004,996，該專利公開了適宜的藥物組合物。另外的適宜的藥物組合物例如描述于國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中。制備奧利司他的其它方法公開于歐洲專利申請公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜食欲抑制劑包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，芐非他明，安非他酮，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，環(huán)己異丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，美曲普汀，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑為西布曲明，利莫那班和芬特明。
與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和其藥用鹽。
適宜的刺激身體脂肪代謝的藥劑包括但不限于生長激素激動劑(如AOD-9604)。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用選自脂酶抑制劑、食欲抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物的治療。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用脂酶抑制劑，優(yōu)選四氫里卜斯他丁的治療。
再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的脂酶抑制劑組合或聯(lián)合施用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑為四氫里卜斯他丁。同樣，本發(fā)明的一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與脂酶抑制劑，特別是四氫里卜斯他丁同時、分開或順序施用。
再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語“抗糖尿病藥”是指選自以下的化合物1)PPARγ激動劑如吡格列酮(actos)或羅格列酮(文迪雅)，等；2)雙胍例如二甲雙胍(格華止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亞莫利阿瑪爾)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(達亞貝他)，等；4)非磺酰脲類例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激動劑，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(維格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活劑如在例如WO 00/58293 A1中所公開的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(阿卡波糖片劑)或米格列醇(glyset)，等。
本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥同時、分開或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗糖尿病藥的治療。
再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人異常脂肪血癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語“降脂劑”是指選自以下的化合物1)膽汁酸螯合劑如考來烯胺(消膽胺)，考來替泊(降膽葡胺)，等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(來適可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝，等；4)CETP抑制劑如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激動劑如芐氯貝特(beclofibrate)，吉非貝齊(諾蘅)，非諾貝特(lipidil)，苯扎貝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；以及7)煙酸受體激動劑例如煙酸等。
本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑同時、分開或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用降脂劑的治療。
再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人高血壓的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語“抗高血壓藥”或“血壓降低藥”是指選自以下的化合物1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，包括貝那普利(洛汀新)，卡托普利(開博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙諾)，賴諾普利(賴諾普利片劑，捷賜瑞)，莫昔普利(鹽酸莫昔普利片劑)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管緊張素II受體拮抗藥，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普羅沙坦(teveten)，厄貝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亞)，替米沙坦(micadisc)，纈沙坦(代文)，等；3)腎上腺素阻斷劑(外周或中樞的)如β-腎上腺素阻斷劑，包括醋丁洛爾(sectrol)，阿替洛爾(天諾敏)，倍他洛爾(卡爾侖)，比索洛爾(富馬酸比索洛爾)，卡替洛爾(cartrol)，美托洛爾(諾普色；琥珀酸美托洛爾控釋片劑)，納多洛爾(納多洛爾片劑)，噴布洛爾(噴布洛爾片劑)，吲哚洛爾(心得靜片劑)，普奈洛爾(鹽酸普奈洛爾)，噻嗎洛爾(blockadren)等；α/β腎上腺素阻斷劑，包括卡維地洛(coreg)，拉貝洛爾(鹽酸拉貝洛爾)，等；α-1腎上腺素阻斷劑，包括哌唑嗪(鹽酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特靈)，酚芐明(鹽酸酚芐明)，等；外周腎上腺素-神經(jīng)元阻斷劑，包括胍那決爾(海羅雷爾)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2腎上腺素阻斷劑，包括a-甲基多巴(愛多美)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，胍那芐(醋酸胍那芐)，胍法辛(鹽酸胍法辛片劑)，等；4)血管擴張劑(血管擴張藥)，包括肼屈嗪(鹽酸肼屈嗪)，米諾地爾(lonitren)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，等；5)鈣通道阻斷劑，包括氨氯地平(活絡(luò)喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海蔥次苷甲，艾達立特)，尼索地平(尼索地平緩釋片劑)，地爾硫

(鹽酸地爾硫

)，維拉帕米(isoptil)，等；6)利尿藥例如噻嗪和噻嗪類藥，包括氫氯噻嗪(雙氫克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代優(yōu)利爾)，氯噻酮(海靈東)，哚達帕胺(樂諾言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿藥，如布美他尼(普麥西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制劑)，等；留鉀利尿劑，包括阿米洛利(阿米洛利片劑)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺內(nèi)酯(螺內(nèi)酯制劑)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羥化酶抑制藥，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸膠囊)，等；8)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制藥，包括BMS-186716(奧馬曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲爾(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)內(nèi)皮素拮抗劑，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥同時、分開或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者高血壓的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗高血壓藥的治療。
如上所述，式I化合物和它們的藥用鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動劑。
進行下列試驗以測定式I化合物的活性。
與3H-(R)α-甲基組胺的結(jié)合測定 使用HR3-CHO膜進行飽和結(jié)合實驗，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。
將適當量的膜(60至80μg蛋白/孔)用遞增濃度的3H(R)α-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測定非特異性結(jié)合。在室溫下進行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時)。每孔中的終體積為250μl。溫育后接著在GF/B濾器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時)上快速過濾。使用細胞收獲器進行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55℃干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint 40，每孔40μl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時后，在Packard top-counter中測定濾器上的放射量。
結(jié)合緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4。洗滌緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激動劑的親和力的間接測量12個遞增濃度(范圍從10μM至0.3nM)的所選化合物始終在使用人H3R-CHO細胞系的膜的競爭結(jié)合實驗中測試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250μl的終體積在96-孔板中在3H(R)α-甲基組胺的存在下室溫溫育1小時(1nM終濃度＝Kd)。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽來測定非特異性結(jié)合。
所有化合物在單一濃度下一式兩份進行測試。顯示[3H]-RAMH的抑制超過50％的化合物再次進行試驗以在系列稀釋實驗中測定IC50，即濃度跨越從4.6x10-6M開始至1.0x10-9M的10個點。對于整個系列試驗，稀釋因子為1/2.15。獲得放射性配體3H(R)-甲基組胺的50％抑制的濃度(IC50)由濃度的對數(shù)相對在不同濃度測量的抑制百分比的圖的線性回歸確定。Ki由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50計算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配體的濃度，并且Kd是在競爭實驗中所用的條件下結(jié)合到受體上的放射性配體的結(jié)合常數(shù)。
本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約1nM至約1000nM，優(yōu)選約1nM至約100nM，更優(yōu)選約1nM至約30nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。
可以通過本領(lǐng)域中周知的體外、活體外和體內(nèi)測定，完成本發(fā)明化合物的其它生物活性的證實。例如，為了證實藥劑對于治療肥胖相關(guān)病癥如糖尿病、綜合征X或動脈粥樣硬化病及相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測定。
測量血糖濃度的方法 將db/db小鼠(獲自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通過眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血糖濃度進行分組。將它們用試驗化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。此時，將動物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測定血糖濃度。
測量甘油三酯濃度的方法 將hApoAl小鼠(獲自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通過眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血清甘油三酯濃度進行分組。將它們用試驗化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。然后，將動物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測定血清甘油三酯濃度。
測量HDL-膽固醇濃度的方法 為了測定血漿HDL-膽固醇濃度，將hApoAl小鼠放血，并且根據(jù)相等的平均血漿HDL-膽固醇濃度分組。將小鼠用賦形劑或試驗化合物一天一次地口服給藥7至14天，然后在下一天放血。分析血漿的HDL-膽固醇。
式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物及其可藥用的及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個劑量單位施用是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例 實施例1 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 向1.70g(4.8mmol)5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽在17mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入1.94g(6.0mmol)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲、1.0g(6.0mmol)1-甲基磺?；?哌嗪和4.1mL(3.1g，24.0mmol)N，N-二異丙基乙胺。在2h之后，將溶液倒入10％氯化銨水溶液，使相分離，并且使用乙酸乙酯將水相萃取10次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌三次，在硫酸鎂上干燥，過濾并且使其蒸發(fā)。采用二氯甲烷∶甲醇(9∶1體積/體積)作為洗脫劑，在硅膠上將殘留物進行兩次快速色譜，從而以淺棕色的泡沫形式得到1.45g(65％)的所需化合物。MS(ISP)462.1(M+H)+。
中間體 a)5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸乙酯 向5.0g(21.4mmol)1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯(根據(jù)J.Org.Chem.1953，18，345-57制備)在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入8.6g(26.8mmol)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲。在10min之后，加入3.44g(26.8mmol)1-異丙基哌嗪和18.3mL(13.9g，107.4mmol)N，N-二異丙基乙胺。在45min之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液并且使用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌三次，在硫酸鎂上干燥，過濾并且使其蒸發(fā)。采用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1體積/體積)和乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)作為洗脫劑，在硅膠上將殘留物進行兩次快速色譜，從而以淺黃色的固體形式得到5.5g(74％)的所需化合物。MS(ISP)344.3(M+H)+。
b)5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸鹽酸鹽 向2.8g(8.1mmol)5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在110mL四氫呋喃中的溶液，加入0.24g(10.1mmol)一水合氫氧化鋰，隨后加入55mL水。將所得到的黃色溶液在回流下攪拌1.75小時。使有機溶劑蒸發(fā)，并且使用4M鹽酸處理剩余的混濁殘留物水溶液直至達到pH 2。使揮發(fā)性組分蒸發(fā)直至干燥，從而以含有氯化鋰的鹽酸鹽形式提供3g所需的化合物。將該材料在沒有進一步純化的情況下使用。MS(ISP)316.1(M+H)+。
實施例2 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和1-(哌啶-1-基-磺?；?-哌嗪與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色固體的形式提供所需的產(chǎn)物(87％)。MS(ISP)531.2(M+H)+。
實施例3 [1-環(huán)丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 將0.15g(0.28mmol)[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例2)和14mg(0.32mmol；在礦物油中的55％分散體)氫化鈉在2mL N，N-二甲基-甲酰胺中的懸浮液在70℃攪拌20min。加入34μL(48mg，0.35mmol)環(huán)丙基甲基溴，并且將該溶液在70℃另外攪拌45min。在冷卻至室溫之后，將混合物倒入10％氯化銨水溶液中并且使相分離。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌三次，在硫酸鎂上干燥，過濾并且使其蒸發(fā)。采用二氯甲烷∶甲醇(9∶1體積/體積)作為洗脫劑，通過快速色譜在硅膠上純化粗制產(chǎn)物，從而以無色泡沫形式得到0.15g(91％)所需的化合物。MS(ISP)585.3(M+H)+。
實施例4 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例2)和甲磺酸2，2，2-三氟乙酯與實施例3類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(86％)。MS(ISP)613.3(M+H)+。
實施例5 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 將0.20g(0.43mmol)[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(實施例1)、0.20g(1.30mmol)3-氯苯基硼酸、0.16g(0.86mmol)乙酸銅(II)和0.14mL(0.14g，1.73mmol)吡啶在5mL氯仿中的懸浮液在室溫攪拌4.5天。使揮發(fā)性組分在減壓下蒸發(fā)，并且采用呈梯度的二氯甲烷∶甲醇(100∶0至75∶25體積/體積)作為洗脫劑，通過快速色譜在硅膠上純化殘留物，從而以淺棕色泡沫形式提供105mg(42％)所需的化合物。MS(ISP)572.2(M+H)+。
實施例6 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮(實施例1)和3-(三氟甲基)苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(68％)。MS(ISP)606.0(M+H)+。
實施例7 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(實施例1)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色固體的形式提供所需的產(chǎn)物(32％)。MS(ISP)573.3(M+H)+。
實施例8 [1-環(huán)丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮(實施例1)和環(huán)丙基甲基溴與實施例3類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(54％)。MS(ISP)516.2(M+H)+。
實施例9 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(實施例1)和2，2，2-三氟乙基-甲磺酸酯與實施例3類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(54％)。MS(ISP)544.3(M+H)+。
實施例10 [1-(3-氮-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例2)和3-氯苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(54％)。MS(ISP)641.5(M+H)+。
實施例11 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例2)和3-(三氟甲基)苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(67％)。MS(ISP)675.2(M+H)+。
實施例12 [1-(2-氮-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例2)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(31％)。MS(ISP)642.5(M+H)+。
實施例13 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和1-苯磺酰基-哌嗪與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(92％)。MS(ISP)524.2(M+H)+。
實施例14 {4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和哌嗪-1-基-哌啶-1-基-甲酮與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(95％)。MS(ISP)495.5(M+H)+。
實施例15 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和1-(1-甲基乙基磺酰基)哌嗪(使用異丙基磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯根據(jù)WO2003064413制備)，與實施例1類似地合成標題化合物，，從而以淺棕色固體的形式提供所需的產(chǎn)物(87％)。MS(ISP)490.3(M+H)+。
實施例16 (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例13)和3-氯苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(47％)。MS(ISP)634.3(M+H)+。
實施例17 (4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例13)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色固體的形式提供所需的產(chǎn)物(44％)。MS(ISP)635.3(M+H)+。
實施例18 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(實施例14)和3-氯苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(49％)。MS(ISP)605.2(M+H)+。
實施例19 [1-(2-氮-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(實施例14)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃攪拌3.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(62％)。MS(ISP)606.1(M+H)+。
實施例20 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例15)和3-氯苯基硼酸，在35℃攪拌3.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(65％)。MS(ISP)600.4(M+H)+。
實施例21 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例15)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃攪拌3.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(41％)。MS(ISP)601.4(M+H)+。
實施例22 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 將0.20g(0.38mmol)(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-甲酮(實施例13)、0.25g(0.77mmol)碳酸銫和甲磺酸異丙酯在4mL乙腈中的懸浮液在回流下加熱16h。在冷卻至室溫之后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并且使相分離。使用乙酸乙酯將水相萃取3次。將合并的有機層用鹽水洗滌三次，在硫酸鎂上干燥，過濾并且使其蒸發(fā)。采用二氯甲烷∶甲醇(19∶1體積/體積)作為洗脫劑，通過快速色譜在硅膠上純化粗制產(chǎn)物，從而以淺棕色泡沫形式提供0.85g(39％)所需的化合物。MS(ISP)566.4(M+H)+。
實施例23 [1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(實施例14)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(34％)。MS(ISP)537.5(M+H)+。
實施例24 [1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例15)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(56％)。MS(ISP)532.4(M+H)+。
實施例25 (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和環(huán)丙基甲酸1-哌嗪酰胺鹽酸鹽，與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(89％)。MS(ISP)452.2(M+H)+。
實施例26 (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例25)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(57％)。MS(ISP)494.3(M+H)+。
實施例27 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例25)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，在35℃攪拌6.5天之后，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(43％)。MS(ISP)563.5(M+H)+。
實施例28 [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例25)和2-氯吡啶-5-硼酸，在35℃攪拌6.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(33％)。MS(ISP)563.5(M+H)+。
實施例29 [1-(3-氮-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例25)和3-氯苯基硼酸，在35℃攪拌6.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以無色膠的形式提供所需的產(chǎn)物(53％)。MS(ISP)562.5(M+H)+。
實施例30 (4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例25)和3-(三氟甲基)-苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，在35℃攪拌6.5天之后，從而以無色膠的形式提供所需的產(chǎn)物(79％)。MS(ISP)596.3(M+H)+。
實施例31 1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和1-(2-甲基丙酰基)-哌嗪與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(91％)。MS(ISP)454.3(M+H)+。
實施例32 4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(59％)。MS(ISP)455.4(M+H)+。
實施例33 (4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和環(huán)丙基磺?；?哌嗪與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(93％)。MS(ISP)488.1(M+H)+。
實施例34 1-{4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(實施例31)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃攪拌6.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(43％)。MS(ISP)565.4(M+H)+。
實施例35 1-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(實施例31)和2-氯吡啶-5-硼酸，在35℃攪拌6.5天之后，與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(43％)。MS(ISP)565.4(M+H)+。
實施例36 1-{4-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(實施例31)和3-氯苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(47％)。MS(ISP)564.5(M+H)+。
實施例37 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例33)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(61％)。MS(ISP)599.4(M+H)+。
實施例38 [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例33)和2-氯吡啶-5-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(44％)。MS(ISP)599.4(M+H)+。
實施例39 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-環(huán)丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-甲酮(實施例33)和3-氯苯基硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(41％)。MS(ISP)598.3(M+H)+。
實施例40 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸 由4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺(實施例32)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺棕色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(40％)。MS(ISP)566.4(M+H)+。
實施例41 1-{4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(實施例31)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(69％)。MS(ISP)496.2(M+H)+。
實施例42 (4-環(huán)丙烷磺?；?哌嗪-1-基)-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-環(huán)丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實施例33)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(46％)。MS(ISP)530.2(M+H)+。
實施例43 4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽(實施例1，中間體b)和1-乙氧基羰基哌嗪與實施例1類似地合成標題化合物，從而以淺棕色固體的形式提供所需的產(chǎn)物(72％)。MS(ISP)456.3(M+H)+。
實施例44 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺(實施例32)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(68％)。MS(ISP)497.2(M+H)+。
實施例45 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(實施例43)與實施例22類似地合成標題化合物，從而以無色泡沫的形式提供所需的產(chǎn)物(53％)。MS(ISP)498.2(M+H)+。
實施例46 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(實施例43)和2-氯吡啶-4-硼酸與實施例5類似地合成標題化合物，從而以淺黃色泡沫的形式得到所需的產(chǎn)物(60％)。MS(ISP)567.4(M+H)+。
實施例47 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 向4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.1mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液，滴加在乙酸乙酯中的5M氯化氫(5當量，0.34ml)。將混合物在室溫下攪拌2天。使混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥，從而以灰白色固體形式提供去保護的胺的HC1鹽。使固體懸浮在1，2-二氯甲烷(10ml)中并且滴加三乙胺(0.1ml)，10min后接著是丙酮(10當量，0.25ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3當量，218mg)。將混合物在室溫下攪拌2天。加入碳酸氫鈉并且將混合物劇烈攪拌1h。通過硅膠柱色譜(9∶1 CHCl3/MeOH洗脫劑)純化粗制的混合物，從而以白色粉末的形式提供產(chǎn)物(117mg，66％)。MS(m/z)512.4(M+H)+。
中間體 a)4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 向5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸(144mg)和4-乙氧基羰基哌嗪(1當量，53mg)在乙腈(5ml)中的混合物，加入N-羥基苯并三唑(0.2當量，9mg)。將混合物攪拌5min，之后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(1.1當量，77mg)。將混合物在室溫下攪拌2天。使混合物在減壓下蒸發(fā)，并且通過硅膠柱色譜(19∶1EtOAc/meOH)純化殘留物，從而以灰白色粉末的形式提供產(chǎn)物(195mg，89％)。MS(m/z)570.3(M+H)+。
b)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-引哚-2-甲酸 向5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g，3.5mmol)在四氫呋喃(10ml)、甲醇(10ml)和水(2ml)中的溶液，加入一水合氫氧化鋰(2當量，168mg)。將混合物在室溫下攪拌2天。在真空下除去溶劑，并且使用1M磷酸二氫鉀水溶液猝滅殘留物直至pH 5。使用乙酸乙酯(2x)萃取水相，并且將合并的有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并且過濾。通過硅膠柱色譜(3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫劑)純化粗制產(chǎn)物，從而以灰白色的固體形式提供產(chǎn)物(644mg，42％)。MS(m/z)430.3(M+H)+。
c)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向在氬氣氛下的5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.55g，3.5mmol)在乙腈(25ml)中的溶液，加入碳酸銫(2當量，2.44g)和甲磺酸異丙酯(2當量，1.03g)。將混合物在95℃(油浴溫度)加熱過夜。將混合物冷卻至室溫并且在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜(3∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫劑)上純化粗制產(chǎn)物，從而以淺棕色油的形式提供產(chǎn)物(1.6g，93％)。MS(m/z)458.3(M+H)+。
d)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯(3.08g，13mmol)和1-高哌嗪-甲酸叔丁酯(1當量，2.657g)在DMF(50ml)中的溶液，加入N-羥基苯并三唑(0.2當量，360mg)。在5分鐘后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(1.2當量，3.05g)并且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且通過硅膠柱色譜(3∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫劑)純化粗制產(chǎn)物，從而以淺棕色固體形式提供產(chǎn)物(5.21g，94％)。MS(m/z)416.4(M+H)+。
實施例48 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[2-(4-二甲基氨甲?；?哌嗪-1-羰基)-1-異丙基-1H-引哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與實施例47類似地合成標題化合物。淺黃色固體。MS(m/z)511.8(M+H)+。
中間體 a)4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸和哌嗪甲酸二甲基酰胺與實施例47a)類似地合成標題化合物。灰白色固體。MS(m/z)569.4(M+H)+。
實施例49 (4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-{5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮 由4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯和四氫-4H-比喃-4-酮與實施例47類似地合成標題化合物。黃膠。MS(m/z)518.3(M+H)+。
中間體 a)4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和1-甲磺酰基-哌嗪鹽酸鹽與實施例47a)類似地合成標題化合物。灰白色粉末。MS(m/z)534.4(M+H)+。
b)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與實施例47b)類似地合成標題化合物。淺棕色膠。MS(m/z)386.4(M-H)-。
實施例50 4-[5-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯和環(huán)丁酮與實施例47類似地合成標題化合物。淺黃色固體。MS(m/z)482.4(M+H)+。
中間體 4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-乙氧基羰基哌嗪與實施例47a)類似地合成標題化合物?；野咨腆w。MS(m/z)505.2(M+H)+。
實施例51 [5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮 由4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與實施例47a)類似地合成標題化合物。淺黃色固體。MS(m/z)476.0(M+H)+。
實施例52 4-[5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與實施例47類似地合成標題化合物?；野咨腆w。MS(m/z)470.5(M+H)+。
實施例53 4-[5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[2-(4-二甲基氨甲?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與實施例47類似地合成標題化合物。淺黃色固體。MS(m/z)469.3(M+H)+。
中間體 a)4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺與實施例47a)類似地合成標題化合物。白色固體。MS(m/z)527.3(M+H)+。
實施例54 [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由4-[1-異丙基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與實施例47類似地合成標題化合物。黃色固體。MS(m/z)518.3(M+H)+。
中間體 a)4-[1-異丙基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸和1-甲磺酰基-哌嗪鹽酸鹽與實施例47a)類似地合成標題化合物。白色固體。MS(m/z)576.4(M+H)+。
實施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式(I)化合物 10.0mg200.0mg 微晶纖維素 23.5mg43.5mg 含水乳糖 60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg 二氧化鈦 0.8mg 1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分每膠囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C 注射液可以具有下列組成 式(I)化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉至獲得最終pH為7 注射液用水加至1.0ml 實施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)容物 式(I)化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內(nèi)容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵(黃)1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，細粉1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調(diào)味添加劑1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物，
其中
A是C(O)或S(O)2；
R1選自
低級烷基、低級烷氧基；
環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基；
低級鹵代烷基；
未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基和氰基；以及-NR4R5，其中R4和R5相互獨立地選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鹵代烷基和低級苯基烷基，或者其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子；
R2選自氫；
低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基；
低級羥基烷基、低級烷氧基烷基；
低級鹵代烷基、低級氰基烷基；
低級烷基磺?；?；
低級烷?；?；
苯基磺酰基，其中苯基環(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基和低級羥基烷基；
未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?；
苯并二氧雜環(huán)戊烯基；
低級苯基烷基，其中苯基環(huán)可以是未取代的，或者被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?；以及
未取代的雜芳基、或被獨立地選自下列基團中的1或2個基團取代的雜芳基低級烷基、低級烷氧基、氰基、嗎啉基和鹵素；
R3選自氫、鹵素和甲基；
G是選自以下的基團，
其中
R6選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和含氧雜環(huán)；
R7是氫；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m為3或4，并且相互結(jié)合以與它們連接的碳或氮原子一起形成環(huán)；
n是1或2；
p是1或2；
R8是氫或低級雜環(huán)基烷基；
R9和R10相互獨立地為氫或-NR11R12；
R11和R12相互獨立地為低級烷基，或與它們連接的氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，所述5或6元飽和雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中A是S(O)2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中A是C(O)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式I的化合物，其中R1選自
低級烷基、低級烷氧基；
環(huán)烷基；
未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基和氰基；以及-NR4R5，其中R4和R5相互獨立地選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鹵代烷基和低級苯基烷基，或者其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式I的化合物，其中R1選自低級烷基、環(huán)烷基和苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式I的化合物，其中R1為低級烷基或環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式I的化合物，其中R1為-NR4R5，其中R4和R5相互獨立地為低級烷基，或其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3的式I的化合物，其中R1為低級烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的式I的化合物，其中R2選自
氫；
低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基；
低級鹵代烷基；
未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級羥基烷基、低級烷基磺?；偷图壨榛酋；被?；以及
未取代的吡啶基、或被獨立地選自下列基團中的1或2個基團取代的吡啶基低級烷基、低級烷氧基、氰基、嗎啉基和鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式I的化合物，其中R2為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式I的化合物，其中R2為低級烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式I的化合物，其中R2為未取代的苯基、或被獨立地選自下列基團中的1至3個基團取代的苯基低級烷基、鹵素和低級鹵代烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的式I的化合物，其中R2是未取代的吡啶基、或被獨立地選自低級烷基和鹵素中的1或2個基團取代的吡啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的式I的化合物，其中R3為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的式I的化合物，其中G是
其中R6選自低級烷基、環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和含氧雜環(huán)，R7為氫，并且n是1或2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的式I的化合物，其中R6為低級烷基、環(huán)烷基或四氫吡喃基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的式I的化合物，其中R6為異丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的式I的化合物，其中n為1。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的式I的化合物，其中n為2。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的式I的化合物，其中G是
其中p為1或2；
R8是氫或低級雜環(huán)基烷基；
R9和R10相互獨立地為氫或-NR11R12；并且R11和R12相互獨立地為低級烷基、或與它們連接的氮原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，所述5或6元飽和雜環(huán)任選含有選自氮、氧或硫中的另外的雜原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，所述化合物選自
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮，
[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮，
(4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮，
及其藥用鹽。
22.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物的方法，所述方法包括
a)在偶聯(lián)劑的存在下、在堿性條件下，將式II的化合物
其中G和R3如權(quán)利要求1中那樣定義并且R2為氫，與式III的胺反應(yīng)，
其中A和R1如權(quán)利要求1中那樣定義，從而獲得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如權(quán)利要求1中那樣定義并且R2為氫，并且任選轉(zhuǎn)變成式IB的化合物
其中R2是除氫以外的如上定義的基團，
并且，如果需要，
將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽；
或者，備選地，
b)在偶聯(lián)劑的存在下，在堿性條件下，將式IV的化合物
其中A、R1和R3如權(quán)利要求1中那樣定義并且R2為氫，與式VA或VB的胺反應(yīng)，
其中R7至R10、n和p如權(quán)利要求1中那樣定義，從而獲得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如權(quán)利要求1中那樣定義并且R2為氫，并且任選轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀B的化合物
其中R2是除氫以外的如上定義的基團，
并且如果需要，
將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
23.通過根據(jù)權(quán)利要求22的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物。
24.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
28.一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要它的人或動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物的步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖病。
31.一種治療或預(yù)防人或動物肥胖病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的式I化合物與治療有效量的選自脂酶抑制劑，食欲抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物組合或聯(lián)合施用。
32.一種治療或預(yù)防人或動物II型糖尿病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的式I化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用抗糖尿病藥的治療。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用降脂劑的治療。
36.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中A、G和R1至R3如說明書和權(quán)利要求書中定義。所述化合物可用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
文檔編號C07D403/06GK101610998SQ200880004383
公開日2009年12月23日 申請日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日
發(fā)明者馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 讓-馬克·普朗謝, 漢斯·里斯特, 奧里維耶·羅什, 斯文·泰勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司