專利名稱：用作金屬蛋白酶抑制劑的具有芳基-磺酰氨結(jié)構(gòu)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在治療領(lǐng)域中的應(yīng)用，更具體而言，它涉及芳基-磺酰氨基化合物、該化合物制備的方法、包含該化合物的藥物組合物及其作為治療藥物的用途，尤其是在治療退化性疾病中的用途。

背景技術(shù)：
已知許多生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程的特征為細(xì)胞的明顯過(guò)度增殖和運(yùn)動(dòng)性。它們當(dāng)中有生理學(xué)過(guò)程，如例如胚胎發(fā)生或組織發(fā)育及分化，并且它們當(dāng)中也有病理學(xué)過(guò)程，其中有腫瘤，或者更通常而言是影響以下各種機(jī)體區(qū)域或器官的障礙肺、肌肉、骨、皮膚以及神經(jīng)、淋巴、胃腸、腎臟、黃斑眼(maculo-ocular)、心血管系統(tǒng)等。
在病理性或非病理性病況中，高度細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)性主要依賴于鋅金屬蛋白酶的活性，此酶是一類存在于人類中的催化蛋白酶(也稱為蛋白酶)，已知它們?cè)谄浯呋课慌湮讳\離子，并能水解蛋白質(zhì)肽鏈中的酰胺鍵。
鋅金屬蛋白酶中的一些是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(下文稱為MMP)、ADAMS(A解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶)和ADAMT(A解聯(lián)蛋白和含血小板反應(yīng)蛋白I型重復(fù)序列的金屬蛋白酶)。
一旦產(chǎn)生，這些蛋白酶仍然錨定在細(xì)胞膜上或排泄在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中，細(xì)胞外基質(zhì)是一種包含在電學(xué)、化學(xué)和物理上彼此相關(guān)的周?chē)M織細(xì)胞組織化的三維網(wǎng)狀構(gòu)造的重要生理結(jié)構(gòu)。
如此，它們可在包括細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-ECM相互作用在內(nèi)的幾種細(xì)胞外過(guò)程以及生理性細(xì)胞內(nèi)過(guò)程中發(fā)揮重要作用；例如組織生長(zhǎng)、發(fā)育和重建，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及粘附現(xiàn)象。
這些鋅金屬蛋白酶的蛋白水解活性在生理?xiàng)l件下由稱為金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的內(nèi)源性抑制劑高度和精細(xì)調(diào)節(jié)，已發(fā)現(xiàn)它們也在ADAM和ADAMT活性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮基本作用。
因此，MMP及其抑制劑之間的巧妙平衡使得所有生理作用起適當(dāng)作用，其中MMP涉及如，例如胚胎生長(zhǎng)和發(fā)育，組織形態(tài)發(fā)生，細(xì)胞遷移和基質(zhì)重建，生殖過(guò)程即月經(jīng)周期和排卵，骨形成，脂肪形成，創(chuàng)傷愈合和血管發(fā)生，甚或作為細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間肽信號(hào)的生物活性分子的釋放和加工。
由于其在人機(jī)體中的擴(kuò)散和其發(fā)揮的作用，因此很顯然，甚至上述過(guò)程之一調(diào)節(jié)中的任何改變(例如因?yàn)椴±頎顟B(tài)如腫瘤，其進(jìn)展可決定MMP的過(guò)度表達(dá)或表達(dá)不足)都將幾乎不可避免地導(dǎo)致出現(xiàn)使組織進(jìn)化和/或發(fā)育異常的退化性過(guò)程。
上述病理狀態(tài)中可涉及MMP的過(guò)度表達(dá)或表達(dá)不足，因此導(dǎo)致組織形態(tài)學(xué)改變伴有不受控制的細(xì)胞增殖的實(shí)例可包含關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織?。簧窠?jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化，阿爾茨海默病，中風(fēng)和ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈瘤，心力衰竭，擴(kuò)張性心肌?。环尾考膊∪绶螝饽[或囊性纖維化；胃潰瘍；膿毒癥和自身免疫性疾病。
另外，組織變性期間，這些鋅蛋白酶的改變的表達(dá)還可取決于，例如細(xì)胞類型，其酶原(pro-enzymatic)形式的活化，基因轉(zhuǎn)錄途徑以及排泄和胞吞作用機(jī)制。
活性鋅金屬蛋白酶的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)閾值在細(xì)胞膜表面上通過(guò)催化脫落的方法由其它金屬蛋白酶如錨定于細(xì)胞膜上的MMP，稱為膜型MMP(MT-MMPS)，由腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶，更常稱為T(mén)ACE(且對(duì)應(yīng)于ADAM-17)，甚或由其它的ADAM或ADAMT調(diào)節(jié)。
因此，對(duì)于治療目的，當(dāng)病理學(xué)病變以侵入性細(xì)胞和過(guò)度增生細(xì)胞的細(xì)胞表面上金屬蛋白酶的顯著活性為特征發(fā)生時(shí)，人們期望抑制那些MT-MMP或一些其它ADAM或ADAMT。
迄今為止，已知屬于MMP家族的至少23種不同的酶已根據(jù)其底物特異性分為亞類。
已知作為實(shí)例，它們當(dāng)中的MMP-1、MMP-8和MMP-13作用于膠原酶；另一方面，已知MMP-2和MMP-9以明膠酶為靶點(diǎn)；以及已知MMP-3、MMP-10和MMP-11以溶基質(zhì)素為靶點(diǎn)。
另外，迄今為止已鑒別和表征膜型MMP的第四種亞類，稱為MT-MMP，即MT1-MMP(MMP-14)、MT2-MMP(MMP-15)、MT3-MMP(MMP-16)、MT4-MMP(MMP-17)、MT5-MMP(MMP-24)和MT6-MMP(MMP-26)；然而，它們中僅有一些已被闡明所發(fā)揮的作用(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，HG Munshi等人，Cancer Metastasis Rev.，2006，25，45-56；和VS Golubkov等人，J Biol.Chem，2005，280，25079-25086)。
已知作為實(shí)例的MMP-14負(fù)責(zé)激活一些細(xì)胞類型，例如血管生成過(guò)程中的血管組織平滑肌細(xì)胞的外表面的前-MMP-2(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，N.Koshikawa等人，J.Cell.Biol.2000，148，615-624；和Y.Itoh，H.Nagase，Essays in Biochemistry，2002，38，21-36)。
另外，已知MMP-14在一些類型腫瘤細(xì)胞的膜上過(guò)表達(dá)，如在黑色素瘤中(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，NE Sounni等人，Int.J.Cancer，2002，98，23-28)，乳腺癌中(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，NE Sounni，等人，F(xiàn)ASEB J 2002，16，555-564)及神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glyomas)中(AT Belien，等人，J Cell Biol 1999，144，373-384；和EI Deryugina，等人，Cancer Res，2002；62580-588)。
MMP-14還激活其它前-MMP，如前-MMP-13，已知在一些細(xì)胞類型中其過(guò)-表達(dá)與腫瘤、炎癥或心血管疾病和神經(jīng)變性疾病相關(guān)(參見(jiàn)，例如，AR Folgueras等人，Int.J.Dev.Biol.，2004，48，411-424；和JO Degushi，等人，Circulation，2005，2708-2715)。
甚至，已知其它MMP促進(jìn)前-MMP-2和/或前-MMP-13和/或前-MMP9的激活。已知作為實(shí)例，MMP-15、MMP-16、MMP-17和MMP-24激活前-MMP-2和前-MMP-13；MMP-17僅作用激活前-MMP-2，而MMP-26激活前-MMP-2和前MMP-9；參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，AR Folgueras等人，(Int.J.Dev.Biol.，2004，48，411-424)。
此外，MMP-2和MMP-13由增殖和侵入性細(xì)胞產(chǎn)生，并且在ECM中被膜表面MT-MMP的催化活性激活，或者無(wú)論如何是可活化的；因此，它們代表穿過(guò)ECM的消化表面滲透率的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的現(xiàn)有工具。
根據(jù)以前對(duì)所謂“降解組學(xué)(degradomics)”的研究(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，C Lopez-Otin等人，Nature Rev.2002，3，509-519；和CM Overall等人，Nature Review Cancer，2006，6，227-239)，現(xiàn)已廣泛承認(rèn)靶向作用于一些作為癌癥和其它病理狀態(tài)的藥物遞送候選者的MMP的可能性，同時(shí)避免由一些其它MMP產(chǎn)生的生理學(xué)作用的干擾。
如此，正在進(jìn)行用于治療的MMP抑制劑的開(kāi)發(fā)研究，所述抑制劑能選擇性處理病理學(xué)病變而沒(méi)有上述缺點(diǎn)。
因此，由于應(yīng)當(dāng)抑制一些MMP的活性以便限制并阻礙發(fā)生的退化性過(guò)程，所以不應(yīng)損害一些其它類型MMP調(diào)節(jié)發(fā)育和形態(tài)發(fā)生的生理過(guò)程的活性，由于它們可導(dǎo)致不希望的副作用。
作為實(shí)例，它們當(dāng)中有在膝關(guān)節(jié)囊中伴纖維增殖效應(yīng)的肌骨骼綜合征，已知MMP-1產(chǎn)生的正常組織重建活性受損時(shí)發(fā)生此綜合征。同樣，一些涉及腫瘤發(fā)生控制的MMP，如例如，MMP-3的抑制作用可引起細(xì)胞增殖和侵入增加。
因此，在治療中，非常期望缺乏對(duì)MMP-1和MMP-3的抑制，其被稱為抗靶向。
相反，發(fā)現(xiàn)對(duì)MMP-2和MMP-9的明顯選擇性對(duì)腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物具有前-細(xì)胞凋亡效應(yīng)，而不顯示重要的副作用。
因此，當(dāng)失去正常機(jī)制時(shí)，尋找能夠特異性調(diào)節(jié)特定MMP活性的分子將為治療一些疾病提供有用的化合物。
多種金屬蛋白酶抑制劑，其中一些涉及磺酰氨基衍生物，在本領(lǐng)域是已知的。
它們當(dāng)中作為實(shí)例的是含有N-取代的碳環(huán)側(cè)鏈金屬蛋白酶抑制劑及其藥物組合物，所述抑制劑描述于WO 01/70720中。
US 6,686,355公開(kāi)了作為MMP抑制劑的具有環(huán)狀含氮磺酰氨基的聯(lián)苯衍生物。
WO 2004/069365描述了包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的診斷成像劑，所述酶抑制劑具有取代的N，N-二烷基鏈磺酰氨基基團(tuán)，適當(dāng)?shù)赜忙?發(fā)射放射性核素標(biāo)記。
WO 98/39329描述了特異性靶向MMP-2、MMP-9和MMP-13的磺酰氨基異羥肟酸衍生物；其中例證的幾個(gè)化合物包含取代的N，N-二烷基側(cè)鏈磺酰氨基基團(tuán)。
US 7,067,670公開(kāi)了對(duì)MMP-2和MMP-13具有抑制活性的烷基-磺酰氨基異羥肟酸衍生物。
US 6,500,948公開(kāi)了具有MMP抑制活性的吡啶基氧-和吡啶基硫-芳基磺酰氨基衍生物，其中磺酰氨基基團(tuán)的N原子是六元雜環(huán)的一部分，具有與上述N原子相鄰的碳原子。
US 6,495,568公開(kāi)了作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的烷基-或環(huán)烷基-磺酰氨基異羥肟酸衍生物。
US 5,985,900公開(kāi)了具有MMP抑制活性的磺酰氨基衍生物，其特征為具有苯基-或亞苯基-SO2NH-部分。
WO 99/42443公開(kāi)了具有基團(tuán)芳基-SO2NH-的磺酰氨基異羥肟酸衍生物，其中是指基質(zhì)-降解金屬蛋白酶。
其它磺酰氨基MMP抑制劑是本領(lǐng)域已知的。它們當(dāng)中是選擇性明膠酶A(MMP-2)抑制劑，其由Rossello等人在Bioorg.& Med.Chem.12(2004)2441-2450中公開(kāi)，并具有下式(A)，其中R是選自異丙基、烯丙基或?qū)?(芐氧基)芐基的基團(tuán)。
同樣，顯示良好的MMP-2/MMP-1選擇性的MMP-2抑制劑也由Tuccinardi等人(Bioorg.& Med.Chem.14(2006)4260-4276)公開(kāi)；其中報(bào)告的示例性化合物有下式(B)的衍生物
除上述外，此領(lǐng)域中先前的工作已表明使用時(shí)一些MMP如MMP-1和MMP-3無(wú)作用的選擇性MMP-2抑制劑在化學(xué)侵入和血管生成模型中可阻斷HT1080細(xì)胞(高侵入性纖維肉瘤的細(xì)胞)和HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮)細(xì)胞的侵入(A.Rossello，等人，Bioorg & Med.Chem.，2004，12，2441-2450；和A.Rossello，等人，Bioorg & Med.Chem.Lett.，2005，15，1321-1326)。
如前述Bioorg & Med.Chem.Lett.，(2005)中所報(bào)道的，開(kāi)發(fā)了可能的抗-血管生成模型，并且合成了特異性化合物，其稱為(5b)和(5c)，該通式報(bào)道如下。

根據(jù)得到的對(duì)分離酶的結(jié)果，并根據(jù)CG Knight等人(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，F(xiàn)EBS Lett.1992，296，263；和Methods Enzymol.1995，248，470)描述的方法，該方法包括使用熒光底物FS-1(例如，Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)，如A.Rossello等人，在Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2004)，2441-2450中所報(bào)道，已證明化合物(5b)是MMP-2(IC50值對(duì)應(yīng)為0.41nM)和MMP-14(IC50值對(duì)應(yīng)為7.7nM)的雙重抑制劑。
在此方面中，除非另外指出，并且按照下文藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)部分，上述現(xiàn)有技術(shù)化合物(5b)在本文中稱為“參考化合物(5b)”。
此外，上述Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)，1321-1326，和Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)，2311-2314公開(kāi)了具有下式的化學(xué)合成中間體
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)一類的新的鋅金屬蛋白酶抑制劑，其具有芳基-磺酰氨結(jié)構(gòu)，根據(jù)抑制實(shí)驗(yàn)的IC50值在納摩爾濃度/亞納摩爾濃度范圍中，結(jié)果對(duì)靶酶尤其是MMP-2、MMP-13和MMP-14特別有效。
發(fā)明目的 因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是具有以下通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中 R是式-Ar-X-Ar’(II)的基團(tuán)，其中Ar是亞芳基、亞雜芳基、芳基或雜芳基基團(tuán)，并且Ar’，與Ar相同或不同，并獨(dú)立地是芳基或雜芳基基團(tuán)或H；所述Ar和Ar’任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代 (i)直鏈或支鏈烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨烷基、烷基氨基、氨酰基、酰氨基或全氟化烷基，它們各自在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子； (ii)直鏈或支鏈C2-C6烯基或炔基基團(tuán)； (iii)鹵素或氰基(-CN)基團(tuán)； X是單鍵，或者是二價(jià)連接體，該連接體選自直鏈或支鏈C1-C4亞烷基鏈、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R’是H或直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)； R1是-OH或-ORa，其中Ra選自直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4烯基基團(tuán)；或者Ra是式(III)的基團(tuán) -(CH2)p-Z-(CH2)r-W (III) 其中p是0或1至4的整數(shù)；Z是單鍵或二價(jià)連接體，該連接體選自-O-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R’如上文所定義；r是0或1至4的整數(shù)；并且W是苯基或者5或6元雜環(huán)，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-NH2、-COR’、-CONHR’、-COOR’或-SO2NHR’，其中R’如上文所定義，被芳基或雜芳基或者被一個(gè)或多個(gè)上述(i)～(ii)基團(tuán)取代； R2和R3相同或不同，各自獨(dú)立地是H、任選被羥基或C1-C4烷氧基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)，或者是選自以下的鋅結(jié)合性基團(tuán)-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRb或-P(O)(OH)2，其中Rb是直鏈或支鏈烷基、芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，其在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子；或者上述R2或R3基團(tuán)中的任意基團(tuán)與R1連接以便形成至少包含兩個(gè)相鄰N-O雜原子的5-7元雜環(huán)基環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)(＝O)取代； R4是H或選自以下的基團(tuán)-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRc或-S(O)2NHRc，其中Rc是選自以下的基團(tuán)C3-C6環(huán)烷基、直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、5或6元雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，其在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子； R5是H，或者R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)，其任選被如上文所定義的基團(tuán)Ra取代和/或被一個(gè)或多個(gè)氧代(＝O)基團(tuán)取代； n是1或2； m是1至6的整數(shù)； 條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n二者都是2，R5是H，R2或R3之一是-COOH、-COOC(CH3)3、-CONHOH或-CONHOCH2C6H5，且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
式(I)化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，另外稱為手性碳原子，并且可因此以單一對(duì)映體、外消旋化合物、非對(duì)映體及其任何混合物的形式存在，所有形式都意欲包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
如上文所述，本發(fā)明的式(I)化合物中，R是式-Ar-X-Ar’(II)的基團(tuán)，其中Ar表示與-X-Ar’連接的亞芳基或亞雜芳基，或者當(dāng)X表示單鍵且Ar’是H時(shí)，其是芳基或雜芳基基團(tuán)。
本上下文中，盡管亞芳基和亞雜芳基是目前預(yù)期的以便定義二價(jià)基團(tuán)(例如亞苯基-C6H4-)，除非另外指出，術(shù)語(yǔ)芳基和亞芳基(并因此雜芳基和亞雜芳基)二者可互換使用。
在本說(shuō)明書(shū)中，并且除非另外指出，對(duì)于術(shù)語(yǔ)芳基基團(tuán)(并因此亞芳基基團(tuán))，我們打算是碳環(huán)芳香基團(tuán)。
對(duì)于術(shù)語(yǔ)雜芳基(并因此亞雜芳基)，我們打算是5或6元芳香雜環(huán)，其具有1-3個(gè)選自N、NH、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)。
當(dāng)提及Ar和Ar’，以及提及存在于式(I)化合物內(nèi)的任何其它芳基或雜芳基基團(tuán)時(shí)，芳基或雜芳基基團(tuán)的適當(dāng)實(shí)例可因此包括苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基等。
就式(II)而言，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，當(dāng)X表示單鍵以便得到基團(tuán)-Ar-Ar’時(shí)，Ar和Ar’可以直接互相連接，或者它們可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)纳衔闹赋龅亩r(jià)連接體互相連接，因此提供作為實(shí)例，R基團(tuán)對(duì)應(yīng)于-Ar-O-Ar’、-Ar-S-Ar’、-Ar-CONR’-Ar’等。
另外，當(dāng)提及Ar’對(duì)應(yīng)于氫原子H時(shí)，任何上述R基團(tuán)可分別由-Ar本身(當(dāng)X是一條鍵時(shí))或者由基團(tuán)-Ar-OH、-Ar-SH、-Ar-CONR’H等鑒別。
如先前所報(bào)道的，任何上述Ar和/或Ar’基團(tuán)均可在任何自由位置任選被一個(gè)或多個(gè)在(i)-(iii)項(xiàng)中所定義的基團(tuán)進(jìn)一步取代。
在任選的取代基中，并且除非另外指出，對(duì)于在鏈中具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，我們打算是任何C1-C4烷基基團(tuán)，因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
同樣，當(dāng)提及烷氧基時(shí)，我們打算是任何對(duì)應(yīng)的烷基-氧基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
根據(jù)上文，所述烷基基團(tuán)可進(jìn)一步被羥基(-OH)，氨基(-NH2)基團(tuán)取代，甚或被上述烷氧基(-OAlk)基團(tuán)取代，以便分別得到羥烷基(HO-Alk-)、氨烷基(H2N-Alk-)或烷氧基烷基(Alk-O-Alk-)基團(tuán)。
通過(guò)類推，對(duì)于術(shù)語(yǔ)烷基氨基，我們是指進(jìn)一步被任何上述烷基基團(tuán)取代的氨基基團(tuán)，以便得到Alk-NH-基團(tuán)。
對(duì)于術(shù)語(yǔ)?；?，除非另外指出，我們打算是任何常規(guī)可鑒別為Alk(CO)-基團(tuán)的基團(tuán)，其中所述Alk殘基僅代表任何直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)。
?；鶊F(tuán)的適當(dāng)實(shí)例因此可包括乙酰基(CH3CO-)、丙酰基(CH3CH2CO-)、丁?；鵞CH3(CH2)2CO-]、異丁?；鵞(CH3)2CHCO-]、戊?；鵞CH3(CH2)3CO-]等。
根據(jù)上文，氨酰基基團(tuán)可因此包括H2NCO-以及任何上述?；鶊F(tuán)，其中所述烷基鏈適當(dāng)?shù)乇话被〈?，如例如，氨基乙?；?H2NCH2CO-)、氨基丙酰基[H2NCH2CH2CO-或CH3CH(NH2)CO-]等。
通過(guò)類推，除非另外指出，酰氨基基團(tuán)可適當(dāng)?shù)赜杉柞０被硎荆渲腥魏吻笆鲺；c-NH-鍵合，如例如，乙酰氨基(CH3CONH-)、丙酰氨基(CH3CH2CONH-)、丁酰氨基[CH3(CH2)2CONH-]等。
對(duì)于術(shù)語(yǔ)全氟化烷基，我們打算是其中所有氫原子被氟原子替換的任何前述烷基基團(tuán)，如例如，三氟甲基、-C2F5、-C3F7或-C4F9基團(tuán)。
對(duì)于術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈C2-C6烯基或炔基基團(tuán)，我們打算是分別包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵的任何C2-C6烴鏈。
根據(jù)本發(fā)明，烯基或炔基基團(tuán)的適當(dāng)實(shí)例因此包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
最后，對(duì)于術(shù)語(yǔ)鹵素原子，我們打算是任何氟、氯、溴或碘原子。
根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案，式(I)化合物中，R表示式(II)基團(tuán)，其中Ar表示任選被取代的亞苯基基團(tuán)，X表示單鍵或選自-O-、-S-或-NH-的二價(jià)連接體，并且Ar’表示H或任選被取代的苯基基團(tuán)。
在此分類中，優(yōu)選的取代基是直鏈或支鏈C1-C4烷基或烷氧基基團(tuán)或鹵素原子。
甚至更優(yōu)選地，在式(I)化合物中，R表示式(II)基團(tuán)，其中Ar表示亞苯基基團(tuán)，X表示單鍵或-O-，并且Ar’表示H或苯基基團(tuán)，所述亞苯基和苯基基團(tuán)任選被直鏈或支鏈C1-C4烷基或烷氧基基團(tuán)取代或被鹵素原子取代。
在此分類中，仍舊更優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R是選自以下的基團(tuán)聯(lián)苯-4-基、4-溴苯基、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(4’-乙氧基苯基)-苯基、4-苯氧基-苯基、4-(4’甲氧基苯氧基)-苯基和4-(4’乙氧基苯氧基)-苯基。
根據(jù)本發(fā)明的不同方面，式(I)化合物中，R1是基團(tuán)-OH或-ORa，其中Ra是烷基或烯基，或者其是式(III)的基團(tuán)，其中p、Z和r如上文定義，并且W是苯基或5或6元雜環(huán)，它們各自如上文所示任選進(jìn)一步被取代。
在本說(shuō)明書(shū)中，并且除非另外指出，對(duì)于術(shù)語(yǔ)5或6元雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，我們打算是任何5或6元芳香或非芳香雜環(huán)，因此包括飽和、部分不飽和甚或完全不飽和的環(huán)，其具有1-3個(gè)選自N、NH、O或S的雜原子或雜原子基團(tuán)。
根據(jù)上文，技術(shù)人員應(yīng)清楚，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的上述定義還包含任何完全不飽和的雜環(huán)，也稱為雜芳基基團(tuán)。
雜環(huán)基團(tuán)的適當(dāng)實(shí)例不包括已報(bào)道落入雜芳基定義中的那些基團(tuán)，因此可包含四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪等。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I)化合物中，R1是基團(tuán)-ORa，其中Ra是如上文定義的烷基或烯基基團(tuán)，或者其是式(III)的基團(tuán)，其中p是1或2，Z是單鍵或選自-O-或-NH-的二價(jià)基團(tuán)，r是0、1或2，并且W是任選被取代的苯基或如上文定義的雜環(huán)基團(tuán)。
在此分類中，仍舊更優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R1選自異丙氧基、芐氧基、4-苯基-芐氧基、烯丙基氧基、2-[2(哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基或2-[2(4(乙基羰基)哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基。
就R2和R3而言，在式(I)中，它們獨(dú)立地表示H、任選被取代的烷基基團(tuán)或者那些上文報(bào)道的鋅結(jié)合性基團(tuán)。
或者，R2或R3可與R1連接，以便得到至少包含兩個(gè)相鄰N-O雜原子的5-7元雜環(huán)，例如在式(I)中，所述N原子與S鍵合，并且O原子是R1自身的一部分。
作為非限制性實(shí)例，適當(dāng)?shù)氖?I)化合物，其中R2或R3之一(例如R2)與R1連接，以便得到上文的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，因此可以包含
其中上述相鄰N-O雜原子以粗體表示。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，R2和R3各自獨(dú)立地選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、-COOH、-COORb、-CONHOH或-CONHORb，其中Rb是直鏈或支鏈烷基，芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，其在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子。
在此分類中，仍舊更優(yōu)選地，R2和R3二者都是H原子，或者其中之一是H且R2或R3的剩余一個(gè)是-COOH或-CONHOH。
關(guān)于R4的含義，所述基團(tuán)可表示氫原子H或羰基、羧基、磺?；⒓柞０被蚧酋０被鶊F(tuán)，進(jìn)一步通過(guò)上文所示的Rc基團(tuán)衍生。
當(dāng)提及Rc時(shí)，并且除非另外指出，對(duì)于術(shù)語(yǔ)C3-C6環(huán)烷基，我們打算是任何3-6元環(huán)脂肪族環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
根據(jù)上文，已定義了烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)(或雜環(huán)基)的含義，任何組合命名的基團(tuán)如芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，對(duì)于技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)是清楚的。
僅作為實(shí)例，并且除非另外指出，對(duì)于術(shù)語(yǔ)烷基芳基，我們打算是被烷基進(jìn)一步取代的任何芳基基團(tuán)例如對(duì)-乙基-苯基(pC2H5-C6H4-)；而對(duì)于術(shù)語(yǔ)芳基烷基，我們是指被芳基進(jìn)一步取代的烷基基團(tuán)例如2-苯基-乙基(C6H5-CH2-CH2-)；等等。
根據(jù)上文全部所述，技術(shù)人員應(yīng)清楚類似的考慮可用于雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜環(huán)烷基或烷基雜環(huán)基基團(tuán)。
關(guān)于R5，在式(I)中，它表示H，或者，R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成如上文報(bào)道的任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)。
所述雜環(huán)的適當(dāng)實(shí)例(例如被Ra和氧代基團(tuán)取代)，可因此包含
根據(jù)本發(fā)明另外的優(yōu)選實(shí)施方案，R4選自-CORc、-COORc或-S(O)2Rc，其中Rc是芳基，直鏈或支鏈烷基或芳基烷基基團(tuán)，其在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子；并且R5是H。
在此分類中，甚至更有選的是式(I)化合物，其中R4選自乙?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、4-苯基丁酰基、芐氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或芐基磺?；⑶襌5是H。
根據(jù)本發(fā)明的再不同實(shí)施方案，R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成N-鄰苯二甲酰亞氨基基團(tuán)。
最后，根據(jù)本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I)化合物中，n和m都是2。
如上文報(bào)道的，本發(fā)明的式(I)化合物還可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的衍生物，其中母體化合物被如下適當(dāng)修飾將任何游離酸或堿性基團(tuán)，如果存在，用任何常規(guī)認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的堿或酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的加成鹽。
除了是非毒性的之外，本發(fā)明式(I)化合物的對(duì)應(yīng)鹽的特征還在于高穩(wěn)定性，包括使用和給藥后的生理學(xué)穩(wěn)定性。
所述鹽的適當(dāng)實(shí)例因此可包括堿性殘基如氨基的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，以及酸性殘基如羧基、膦基或硫基團(tuán)的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿加成鹽。
可適當(dāng)用于制備本發(fā)明中鹽的優(yōu)選無(wú)機(jī)堿陽(yáng)離子包含堿金屬或堿土金屬離子，如鉀、鈉、鈣或鎂離子。優(yōu)選的有機(jī)堿陽(yáng)離子包含，尤其是伯胺、仲胺和叔胺如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、N，N-二甲基葡萄糖胺的陽(yáng)離子。
可適當(dāng)用于使本發(fā)明化合物成鹽的優(yōu)選無(wú)機(jī)酸陰離子包含鹵酸的離子如氯化物、溴化物、碘化物或其它適當(dāng)?shù)碾x子如硫酸根。
優(yōu)選的有機(jī)酸陰離子包含藥學(xué)技術(shù)中常規(guī)用于堿性物質(zhì)成鹽的那些，如例如乙酸根、三氟乙酸根、琥珀酸根、枸櫞酸根、富馬酸根、馬來(lái)酸根或草酸根。
可適當(dāng)用于使本發(fā)明化合物成鹽的優(yōu)選氨基酸還可包含，例如，?；撬?、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、門(mén)冬氨酸和谷氨酸。
本發(fā)明式(I)化合物的特定實(shí)例，及其制備方法報(bào)告于下文實(shí)驗(yàn)部分。
本發(fā)明化合物的制備方法可根據(jù)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)中技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備式(I)化合物的方法，該方法包括 a)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m具有上文報(bào)告的含義，以便得到本發(fā)明的式(I)化合物；并且，任選 b)將步驟(a)中得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物和/或轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述方法特別有益，由于其易于通過(guò)任何合適變體進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，以便得到任何期望的式(I)化合物。
在所述方法的步驟(a)中，式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)根據(jù)制備n分別為2或1的磺酰氨基或亞磺酰氨基的常規(guī)方法進(jìn)行。
通常，所述反應(yīng)在已知的三信(Mitsunobu)縮合操作條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行，除其它溶劑外，所述溶劑包括，四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、間二甲苯及其混合物。
在此方面中，上述反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)目s合劑存在下發(fā)生，所述縮合劑原樣使用或?qū)⑵溥m當(dāng)?shù)刂卧诰酆蠘?shù)脂上，并包括例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、1，1’-偶氮二羰基二哌啶(ADDP)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、三苯基膦(PPh3)、三丁基膦(PBu3)等。
根據(jù)上文全部所述，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，所述方法的步驟(a)中，任何R、R1、R2、R3、R4和R5基團(tuán)中的任意基團(tuán)，下文簡(jiǎn)稱為“R”基團(tuán)，可以其原樣存在，或者，可以任何適當(dāng)保護(hù)的形式存在。
更具體而言，存在于任何式(IV)或(V)化合物中，并且可產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的官能團(tuán)需要在縮合反應(yīng)發(fā)生之前適當(dāng)保護(hù)。同樣，那些相同保護(hù)的基團(tuán)的隨后脫保護(hù)可在所述反應(yīng)完成后進(jìn)行。
在本發(fā)明中，除非另外指出，術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”表示適于保護(hù)其所結(jié)合的基團(tuán)的功能的保護(hù)基團(tuán)。具體地，保護(hù)基團(tuán)用于保護(hù)氨基、羥基或羧基官能團(tuán)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可因此包括，例如，芐基、芐氧羰基、烷基或芐基酯，或其它通常用于保護(hù)這類功能的取代基，其對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的[參見(jiàn)，或一般性參考文獻(xiàn)，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)]。
同樣，任何所述基團(tuán)例如包括羧基、羥基和氨基基團(tuán)的選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，可根據(jù)在有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的公知方法進(jìn)行。
除上述之外，按照所述方法的步驟(b)，式(I)最終化合物中的任何“R”基團(tuán)(其可很容易鑒別為衍生化的基團(tuán)，例如任何酯或酰胺)可根據(jù)常規(guī)方法通過(guò)操作從由其衍生的官能團(tuán)制備。
作為非限制性實(shí)例，例如關(guān)于式(I)化合物的制備，化合物中R2是基團(tuán)-COORb，Rb是烷基基團(tuán)，且R3是H，該相同化合物可根據(jù)本方法制備(i)按照步驟(a)，通過(guò)由式(V)的化合物開(kāi)始，其中R2和R3如上文定義；或者，(ii)按照所述方法的步驟(b)，通過(guò)由相應(yīng)的式(I)化合物開(kāi)始，其中R2是-COOH，并通過(guò)將羧基基團(tuán)適當(dāng)轉(zhuǎn)化為期望的-COORb基團(tuán)。
上述反應(yīng)條件在羧酸酯的制備領(lǐng)域中是公知的。
通過(guò)使相應(yīng)的羧基衍生物與任何適當(dāng)?shù)陌愤m當(dāng)反應(yīng)，并通過(guò)根據(jù)公知的操作條件操作，類似的縮合可用于例如甲酰胺類的制備中。
同樣，例如在式(I)化合物其中R2是異羥肟基團(tuán)-CONHOH的制備中，此方法可通過(guò)首先使步驟(a)中得到的其中R2是羧基的式(I)化合物，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物如例如O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺、O-三苯甲基羥胺或O-芐基羥胺作為堿存在下根據(jù)情況反應(yīng)。
得到的中間體衍生物的隨后脫保護(hù)，例如在三氟乙酸存在下或者用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯酸性水解或在O-芐基羥胺的情況下通過(guò)催化氫化，可導(dǎo)致其中R2是-CONHOH的期望的化合物。
使式(I)化合物中的特定基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)的一些其它的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。它們可包含，例如氨基(-NH2)或甲酰胺(-CONH2)基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-取代衍生物；按照公知的操作條件，通過(guò)與溴化芐在碳酸銫存在下反應(yīng)，羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐基酯衍生物；通過(guò)使其首先轉(zhuǎn)化為(-CONH2)，隨后與氯磺酸在2-甲基吡啶存在下反應(yīng)，羧基基團(tuán)(-COOH)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(-CONHSO3H)基團(tuán)；通過(guò)使其首先還原為羥甲基(-CH2OH)，隨后轉(zhuǎn)化為(-CH2Cl)，通過(guò)亞硫酰氯，再與亞磷酸三乙酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的[-CH2P(OH)2]基團(tuán)，最后水解為[-CH2PO(OH)2]，羧基基團(tuán)(-COOH)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的[-CH2PO(OH)2]基團(tuán)。
所有上述反應(yīng)和其操作條件在本領(lǐng)域都是公知的，并允許得到各種式(I)化合物。
明顯地，按照所述方法的步驟(b)，步驟(a)中得到的并且能夠?qū)е虏黄谕母碑a(chǎn)物的式(I)化合物中的任何官能團(tuán)需要在反應(yīng)發(fā)生之前被適當(dāng)保護(hù)，然后根據(jù)已知的方法脫保護(hù)。
對(duì)于用于制備式(I)化合物的特定操作條件，參見(jiàn)作為實(shí)例的以下方案1，其提供了用于制備本發(fā)明代表性化合物的合成途徑。然而，具體的細(xì)節(jié)可在實(shí)驗(yàn)部分發(fā)現(xiàn)。
在以下方案1中，報(bào)告了一些代表性的本發(fā)明式(I)化合物的制備，其中n和m都是2；R、R1和R4具有本文報(bào)道的含義，R2或R3之一是H，且R2或R3的剩余一個(gè)是羧基或異羥肟基團(tuán)(-COOH或-CONHOH)，且R5是H。
方案1
基本上，上述制備方法包括以下步驟 i)用任何適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，例如用N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛在甲苯中保護(hù)化合物(5)的羧基基團(tuán)(參見(jiàn)，作為一般性參考文獻(xiàn)，Rossello等人Bioorg.Med.Chem.Lett，2005，15，1321)，由此提供式(6)化合物； ii)使化合物(7-10)任何一個(gè)與式(6)化合物通過(guò)根據(jù)熟知的三信操作條件進(jìn)行操作，例如在作為縮合劑的偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)，由此得到相應(yīng)的式(11-14)化合物；并且按照以下的可替代途徑將其處理 iii)根據(jù)常規(guī)方法將化合物(12-13)的氨基基團(tuán)脫保護(hù)，所述方法包括，例如用鈀或鉑催化劑在乙酸中催化氫化，以便得到化合物(15-16)； iv)按照化合物(17-22)，例如通過(guò)與任何適當(dāng)酰化劑反應(yīng)，將化合物(15-16)的氨基基團(tuán)適當(dāng)官能化，以便得到任何期望的-NHR4基團(tuán)； v)將羧基官能脫保護(hù)，以便在適當(dāng)?shù)乃鈼l件下得到相應(yīng)的化合物(23-28)，例如在三氟乙酸存在下且在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹校? vi)根據(jù)已知的方法將化合物(23-28)的相同羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)募坠柰榛苌?29-34)，例如通過(guò)O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺在二氯甲烷中，隨后通過(guò)加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺； vii)以及水解化合物(29-34)，例如用三氟乙酸在二氯甲烷中，以便導(dǎo)致期望的式(I)化合物； 或者，可替代地 iii’)例如通過(guò)按照步驟(v)操作，將化合物(11和14)的羧基官能脫保護(hù)，以便得到化合物(35和36)； iv’)例如通過(guò)按照步驟(vi)操作，將由此得到的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲硅烷基衍生物(37-38)； v’)以及例如通過(guò)按照步驟(vii)操作，水解化合物(37-38)，因此得到期望的式(I)化合物。
最后，式(I)化合物的任選成鹽可通過(guò)將任何游離酸基團(tuán)(例如，羧酸基團(tuán)、硫酸、膦基團(tuán)等)或游離氨基基團(tuán)適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行。同樣在這種情況下，用于本發(fā)明化合物的任選成鹽的操作條件都在技術(shù)人員的普通知識(shí)之內(nèi)。
根據(jù)上文全部?jī)?nèi)容，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，用于制備適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明式(I)化合物的上述方法，包括其任何變體，可以例如根據(jù)情況通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)目s合劑、溶劑和保護(hù)基團(tuán)，進(jìn)行方便地修飾，以便使反應(yīng)條件適應(yīng)具體需要。
作為本方法的原料的式(IV)和(V)化合物是已知的，或者可以根據(jù)已知的方法很容易制備。
式(IV)的磺酰氨基衍生物，例如，可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)陌被衔锱c任何適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ妊苌锓磻?yīng)制備，基本如下 R1-NH2+R-S(O)2Cl→R-S(O)2NHR1 同樣，如果上述胺和磺酰氯衍生物二者本身不是已知的，可由市售可得的化合物根據(jù)已知的方法很容易制備它們。
類似的考慮可適用于式(V)的化合物，即如果其本身無(wú)法購(gòu)得，可根據(jù)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法方便地制備它。
藥理學(xué) 抑制活性 根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物具有抗基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性，因此在治療中是有用的，用于治療其中改變所述酶的調(diào)節(jié)的病理狀態(tài)。
更具體而言，根據(jù)實(shí)施例16所述的方法，檢測(cè)化合物以證實(shí)其抗MMP-2、MMP-13和MMP-14的活性。
根據(jù)其中的報(bào)道，本發(fā)明化合物的抑制活性在已知的熒光底物(Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)(簡(jiǎn)稱為FS-6)上評(píng)價(jià)(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，U.Neumann，Analytical Biochem.2004，328，166-173)。
所述熒光底物由類似的FS-1(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，上述的CG Knight等人，在Febs Lett.1992，296，263-266中)通過(guò)在Mca和脯氨酸殘基之間插入賴氨酸殘基得到。
由于在FS-6中肽鏈延長(zhǎng)，報(bào)道其改善底物被MMP水解的能力，大概因?yàn)榱Ⅲw阻礙的可能負(fù)責(zé)降低底物對(duì)一些MMP親和力的Mca部分，基于FS-6，根據(jù)此較精確和高度敏感的方法測(cè)定本化合物。
因此，按照由此得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和其注釋(參見(jiàn)實(shí)施例16)，本發(fā)明的化合物證明具有抗MMP-2、MMP-13和MMP-14抑制活性，其顯著優(yōu)于結(jié)構(gòu)上接近的現(xiàn)有技術(shù)化合物(本文稱為參考化合物(5b))的抑制活性。
由于其出人意料的活性特征，因此，本發(fā)明的化合物可有利地用于治療中，用于治療那些被廣泛稱為退化性疾病的病理狀態(tài)，其中涉及上述酶。
根據(jù)此后一方面，用于治療目的的式(I)化合物是那些前文報(bào)道的化合物，并且還包括前述現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的僅作為化學(xué)中間體的化合物。
因此，本發(fā)明的另外的實(shí)施方案是用作藥物的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m如上文所述，條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n二者都是2，R5是H，R2或R3之一是-CONHOH，且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
另外，也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是上述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療退化性疾病的藥物中的用途，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m如上文所述，條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n二者都是2，R5是H，R2或R3之一是-CONHOH，并且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
所述退化性疾病包含腫瘤，并且更通常而言，包括導(dǎo)致改變的組織形態(tài)學(xué)伴有不受控制的細(xì)胞增殖的病理狀態(tài)。
所述病理狀態(tài)可因此包含關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織病；神經(jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、中風(fēng)和ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心力衰竭、擴(kuò)張性心肌病；肺部疾病如肺氣腫或囊性纖維化；胃潰瘍；膿毒癥和自身免疫性疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的作為活性成分的藥學(xué)上有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，化合物中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m如上文所述，條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n二者都是2，R5是H，R2或R3之一是-CONHOH，且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
本發(fā)明的組合物可根據(jù)制備藥物劑型領(lǐng)域廣泛已知的常規(guī)方法很好地制備，并且為了預(yù)期目的，可包含本領(lǐng)域已知的任何載體、稀釋劑或賦形劑。
再另一方面中，本發(fā)明提供一種用于治療上述退化性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物施用治療上有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m如上文所述，條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n二者都是2，R5是H，R2或R3之一是-CONHOH，并且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
根據(jù)上文全部?jī)?nèi)容，很容易想到，本發(fā)明的化合物在治療中具有廣泛的應(yīng)用，并且可根據(jù)常規(guī)方法適當(dāng)?shù)嘏渲朴糜陬A(yù)期的給藥途徑即局部、口服和經(jīng)腸給藥。
為了更好地舉例說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)其不具有任何限制，現(xiàn)在給出以下實(shí)施例。在此方面中，包括制備方法的可能變體的進(jìn)一步應(yīng)用(其對(duì)于技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將變得明顯)因此被認(rèn)為包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)部分 本發(fā)明的一些代表性化合物根據(jù)以下方案1-6制備；除非另外指出，將維持參考以下方案中報(bào)告的化合物編號(hào)。
那些目前已編號(hào)為化合物(1a-1h)的化合物通過(guò)方案1中概述的方法制備。


旋光活性的α-羥基-叔丁酯(6)通過(guò)市售得到的α-羥酸(5)與N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛直接酯化合成(參見(jiàn)Rossello，A.等人；Bioorg.Med.Chem.Lett，2005，15，1321)?；酋０?7-10)與α-羥基-叔丁基-酯(6)的三信縮合反應(yīng)，得到叔丁酯(11-14)。酯(11，14)的酸裂解得到羧酸(35，36)，其用O-(叔丁基-二甲基甲硅烷基)羥胺處理轉(zhuǎn)化為其O-甲硅烷基化物(silylate)(37，38)。用三氟乙酸水解叔丁基O-甲硅烷基化物(37，38)得到異羥肟酸(1a，1h)。叔丁酯(17-22)通過(guò)Pd-催化氫化(12，13)，隨后用市售酰基氯?；玫健ｕ?17-22)酸裂解得到羧化物(23-28)，其隨后被轉(zhuǎn)化為其各自的叔丁基O-甲硅烷基化物(29，34)。然后，通過(guò)用三氟乙酸處理(29，34)得到異羥肟酸(1b-1g)。
本發(fā)明的其它化合物(2-4)根據(jù)方案2制備。

(S)-α-羥基-叔丁酯(40)通過(guò)使用N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛將市售得到的α-羥酸(39)直接酯化得到。磺酰胺(9，41和42)與α-羥基-叔丁基-酯(40)的三信偶合，得到叔丁酯(43-45)。酸裂解(43，44)得到羧酸(46，47)，其用O-(叔丁基-二甲基甲硅烷基)羥胺處理轉(zhuǎn)化為其O-甲硅烷基化物(48，49)。用三氟乙酸水解叔丁基O-甲硅烷基化物(48，49)得到異羥肟酸(2和3)。市售得到的4-乙氧基苯基硼酸與酯(45)的Suzuki偶合得到聯(lián)苯酯(50)，其使用上述操作轉(zhuǎn)化為異羥肟酸(4)。
本發(fā)明的另一個(gè)化合物，本文將其表示為化合物(64)，其中在式(I)中的R2和R3都是H原子，通過(guò)市售可得的醇(63)與磺酰胺(8)之間的三信縮合反應(yīng)，按照以下的方案5制備。

方案1和2中使用的磺酰胺(7-10和41，42)如方案3中所述制備。市售可得的芳基磺酰氯(56-59)與適當(dāng)?shù)腛-烷基羥胺(53-55)，通過(guò)用N-甲基嗎啉處理進(jìn)行偶合(參見(jiàn)，Rossello，A.等人；Bioorg.Med.Chem.2004，12，2441)。雖然O-烷基羥胺(53和54)是市售可得的，但是(55)如方案4中所述制備。通過(guò)與二-叔丁基二碳酸酯反應(yīng)N-保護(hù)市售氨基醇(60)，得到哌嗪衍生物(61)。與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的三信反應(yīng)得到(62)，其通過(guò)用水合肼在乙醇中肼解轉(zhuǎn)化為(55)。
還可制備具有下式的本發(fā)明其它化合物(1i-1k)

化合物(1i)和(1j)如方案6所示制備，如前所述在三信偶合條件下通過(guò)使磺酰氨基衍生物(65)與方案1的化合物(6)適當(dāng)反應(yīng)制備。然后，得到的化合物(66)用三氟乙酸脫保護(hù)，以便得到作為二-三氟乙酸鹽的化合物(1i)。
然后，如前所述，將該后者羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸衍生物(1j)二-三氟乙酸鹽。
然后，用2，5-二氧(dioxi)吡咯烷-1-基丙酸酯將化合物(1j)在哌嗪基N原子處酰化，根據(jù)常規(guī)方法在三乙胺存在下操作，以便得到對(duì)應(yīng)的化合物(1k)。
通過(guò)類推，如制備化合物(10)的方案3和方案4所述，得到原料(65)。
1H-NMR譜使用CDCl3或DMSO-d6作為溶劑在Varian Gemini200(200MHz)上記錄。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
實(shí)施例1 制備化合物(1a)3-(N-(芐氧基)聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-4-(羥氨基)-4-氧代丁基氨基甲酸(R)-芐基酯 化合物(6)的制備 將含有N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛(18.92mL，78.96mmol)的(S)-(+)-Z-4-氨基-2-羥基丁酸(5)(5g，19.74mmol)的甲苯(38mL)溶液加熱至95℃，在此溫度下加熱3h。然后蒸發(fā)溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠急驟色譜法(正己烷/EtOAc＝7∶4)純化，得到(6)(3.4g，收率55.7％)，為黃色固體。
Mp 42-44℃；[α]20D＝-5.9°(c＝10.1mg/ml，CHCl3) 1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)；1.76-1.85(m，1H)；1.94-2.09(m，1H)；2.74(br s，1H)；3.36(dd，J＝6.04Hz，J＝11.99Hz，2H)；4.10(dd，J＝4.02Hz，J＝8.05Hz，1H)；5.09(s，2H)；5.21(br s，1H)；7.31-7.37(m，5H) C16H23NO5分析計(jì)算值C，62.12；H，7.49；N，4.53.實(shí)測(cè)值C，62.22；H，7.48；N，4.53。
化合物(7)的制備 將聯(lián)苯-4-磺酰氯(56)(3.17g，12.53mmol)的無(wú)水THF(32mL)溶液逐滴添加到攪拌并冷卻(0℃)的O-芐基羥胺鹽酸鹽(53)(2g，12.53mmol)和N-甲基嗎啉(2.75mL，25.06mmol)的無(wú)水THF(32mL)溶液中。30min后，在這些條件下，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后用AcOEt稀釋，并用H2O洗滌，后處理后得到磺酰胺(7)(3.62g，85％)，為白色固體。
Mp＝130-132℃； 1H-NMR(CDCl3)δ5.01(s，2H)；7.01(s，1H)；7.35(m，5H)；7.44-7.51(m，3H)；7.57-7.62(m，2H)；7.70-7.75(m，2H)；7.97-8.01(m，2H)。
化合物(11)的制備 在氮?dú)夥障掠?℃，將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(1.28mL，6.52mmol)逐滴添加到含有仲醇(6)(0.8g，2.61mmol)、磺酰胺(7)(1.3g，3.91mmol)和三苯基膦(2.05g，7.83mmol)的無(wú)水THF(45mL)溶液中。將得到的溶液室溫下攪拌5h，并在減壓下蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，其經(jīng)硅膠急驟色譜法(正己烷/EtOAc＝3∶1)純化，得到化合物(11)(0.95g，收率58％)，為純凈的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)；1.90-2.04(m，2H)；3.16-3.40(m，2H)；4.16(t，J＝7.1Hz，1H)；4.93-5.00(m，1H)；5.07-5.19(m，4H)；7.33-7.37(m，10H)；7.41-7.59(m，5H)；7.66-7.70(m，2H)；7.92-7.97(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3)δ22.09；27.87；37.59；62.75；66.76；80.87；82.56；127.43；127.67；128.16；128.56；128.72；128.92；129.14；129.89；129.94；133.89；134；80；139.17；146.84；156.27。
化合物(35)的制備 將三氟乙酸(0.9mL，57.00mmol)逐滴添加到攪拌冷卻至0℃的叔丁酯(11)(136mg，0.21mmol)的新鮮蒸餾CH2Cl2(1.0mL)溶液中。溶液于0℃攪拌5h，并在真空中除去溶劑，得到化合物(35)(128mg，收率100％)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.70(m，1H)；1.88-2.08(m，1H)；3.19(m，2H)；4.30(t，J＝6.9Hz，1H)；5.02-5.17(m，4H)；7.28-7.34(m，10H)；7.40-7.51(m，3H)；7.55-7.59(m，2H)；7.65-7.70(m，2H)；7.91-7.95(m，2H)。
化合物(37)的制備 向冷卻至0℃的羧酸(35)(117mg，0.2mmol)和O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)羥胺(44mg，0.3mmol)的新鮮蒸餾CH2Cl2(3.6mL)溶液中分次添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(57.5mg，0.3mmol)。室溫?cái)嚢?0h后，混合物用H2O洗滌，并將有機(jī)相干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠急驟色譜法(正己烷/EtOAc＝2.5∶1)純化，得到化合物(37)(28mg，收率20％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.13(s，6H)；0.90(s，9H)；1.90-2.11(m，2H)；2.80-3.40(m，2H)；4.13-4.22(m，1H)；5.02-5.27(m，4H)；7.31-7.46(m，13H)；7.53-7.58(m，2H)；7.64-7.68(m，2H)；7.84-7.88(m，2H)。
標(biāo)題化合物(1a)的制備 將三氟乙酸(0.15mL，1.85mmol)逐滴添加到冷卻至0℃的攪拌的化合物(37)(23mg，0.03mmol)在新鮮蒸餾的CH2Cl2(1mL)溶液中。將溶液于0℃攪拌5h，并在真空中除去溶劑，得到粗品產(chǎn)物，其從Et2O和正己烷重結(jié)晶得到(1a)(10mg，收率53％)，為固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)；3.00-3.35(m，2H)；4.29(m，1H)；5.08-5.26(m，4H)；7.34-7.45(m，13H)；7.53-7.58(m，2H)；7.66-7.70(m，2H)；7.87-7.91(m，2H)。
實(shí)施例2 制備化合物(1b)(R)-N-(4-(羥氨基)-3-(N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺 化合物(8)的制備 N-異丙氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-磺酰胺如Rossello，A.等人(Bioorg.Med.Chem.2004，12，2441)先前所述制備。
化合物(12)的制備 叔丁酯(12)由磺酰胺衍生物(8)(1.08g，3.72mmol)和醇(6)(0.76g，2.48mmol)根據(jù)先前所述實(shí)施例1中闡述的制備化合物(11)的操作制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝5∶1)純化，得到(12)(1.14g，收率79％)，為黃色油狀物。
[α]20D＝+55°(c＝9.1mg/L，CHCl3)； 1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.25(m，15H)；2.04(m，2H)；3.22-3.37(m，2H)；4.12(dd，J＝7.14Hz，J＝14.29Hz，1H)；4.43(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；5.08(s，2H)；7.34(m，5H)；7.42-7.53(m，3H)；7.55-7.61(m，2H)；7.7-7.74(m，2H)；7.94-7.98(m，2H)。
化合物(15)的制備 將化合物(12)(0.74g，1.27mmol)的MeOH(80mL)溶液在氫氣氛下在10％Pd-C(0.20g)和冰醋酸(80mL)存在下于室溫?cái)嚢?7h。將得到的混合物在硅藻土上過(guò)濾，并將濾液在減壓下蒸發(fā)，得到(15)(0.60g，收率93％)，為褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(brs，9H)；1.20(t，J＝4.4Hz，6H)；2.16-2.30(m，2H)；3.16(m，2H)；4.34-4.46(m，2H)；7.40-7.51(m，3H)；7.56-7.59(m，2H)；7.71-7.75(m，2H)；8.00-8.04(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3)δ21.15；21.22；27.72；36.70；62.97；80.03；82.49；127.03；127.45；127.59；127.76；128.67；129.14；130.49；133.60；139.30；146.89。
化合物(17)的制備 化合物(15)(0.30g，0.59mmol)的無(wú)水DMF(6mL)溶液用苯甲酰氯(0.08mL，0.70mmol)和i-Pr2NEt(0.20mL，1.18mmol)處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?7h，然后用乙酸乙酯稀釋，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗品經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝2.5∶1)純化，得到(17)(112mg，收率34％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(brs，9H)；1.23(d，J＝5.1Hz，3H)；1.26(d，J＝4.4Hz，3H)；2.10-2.21(m，2H)；3.34-3.50(m，1H)；3.80-3.92(m，1H)；4.23(t，J＝7.1Hz，1H)；4.45(七重峰，1H)；7.39-7.59(m，10H)；7.69-7.73(m，2H)；7.93-7.98(m，2H)。
化合物(23)的制備 按照實(shí)施例1，羧酸(23)(89mg，收率100％)由酯衍生物(17)(0.10g，0.18mmol)根據(jù)先前所述用于制備化合物(35)的操作制備。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝5.1Hz，6H)；1.80-2.28(m，2H)；3.40-3.55(m，1H)；3.60-3.82(m，1H)；4.30-4.50(m，2H)；6.56(brs，1H)；7.43-7.58(m，10H)；7.66-7.69(m，2H)；7.91-7.94(m，2H)。
化合物(29)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(23)(90mg，0.18mmol)與O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶1)得到期望的產(chǎn)物(30mg，收率27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.16(s，6H)；0.93(s，9H)；1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；1.28(d，J＝6.2Hz，3H)；2.02-2.16(m，2H)；3.20(m，1H)；3.43(m，1H)；4.06-4.20(m，1H)；4.46(七重峰，1H)；6.76(brs，1H)；7.35-7.65(m，10H)；7.73-7.77(m，2H)；7.87-7.91(m，2H)；9.01(brs，1H)。
標(biāo)題化合物(1b)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(29)(30mg，0.05mmol)用TFA處理，從Et2O重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(15mg，收率60.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝6.5Hz，6H)；1.44-1.69(m，1H)；2.05-2.21(m，1H)；3.10-3.50(m，2H)；4.20-4.50(m，2H)；7.10(brs，1H)；7.30-7.55(m，10H)；7.59-7.63(m，2H)；7.86-7.90(m，2H)。
實(shí)施例3 制備化合物(1c)(R)-N-羥基-2-(N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-4-(甲基磺酰氨基)丁酰胺 化合物(18)的制備 根據(jù)實(shí)施例2制備的化合物(15)(0.30g，0.60mmol)的無(wú)水THF(3mL)溶液，用甲磺酰氯(0.05mL，0.60mmol)和N-甲基嗎啉(0.13mL，1.2mmol)處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用AcOEt稀釋，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗品經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝3∶2)純化，得到(18)(100mg，收率32％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(brs，9H)；1.20-1.26(m，6H)；2.04(brs，2H)；2.95(s，3H)；3.29(brs，2H)；4.25(t，J＝7.1Hz，1H)；4.42(七重峰，1H)；7.43-7.54(m，3H)；7.58-7.62(m，2H)；7.74-7.78(m，2H)；7.96-8.00(m，2H)。
化合物(24)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯衍生物(18)(100mg，0.19mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的羧酸(24)(73mg，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；2.06-2.17(m，2H)；2.91(s，3H)；3.21(brs，2H)；4.34-4.44(m，2H)；7.42-7.53(m，3H)；7.61-7.66(m，2H)；7.74-7.78(m，2H)；7.95-7.99(m，2H)。
化合物(30)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(24)(70mg，0.15mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝1∶1)得到期望的產(chǎn)物(32mg，收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.15(s，6H)；0.93(s，9H)；1.20(d，J＝6.2Hz，3H)；1.25(d，J＝5.8Hz，3H)；2.00-2.15(m，2H)；2.83(s，3H)；2.89-2.99(m，2H)；4.23-4.29(m，1H)；4.40(七重峰，1H)；7.42-7.52(m，3H)；7.61-7.66(m，2H)；7.79-7.83(m，2H)；7.96-8.00(m，2H)；8.64(brs，1H)。
標(biāo)題化合物(1c)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(30)(30mg，0.05mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(15mg，收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝6.4Hz，6H)；2.01-2.18(m，2H)；2.88(s，3H)；3.00-3.20(m，2H)；4.40-4.48(m，2H)；4.88(brs，1H)；7.42-7.53(m，3H)；7.62-7.66(m，2H)；7.78-7.83(m，2H)；7.95-7.99(m，2H)。
實(shí)施例4 制備化合物(1d)(R)-4-乙酰氨基-N-羥基-2-(N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)丁酰胺 化合物(19)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例2中化合物(17)制備相似的操作，酯衍生物(15)(0.30g，0.59mmol)用乙酰氯?；９枘z柱色譜法(正己烷/AcOEt＝1∶1)得到期望的產(chǎn)物(19)(60mg，收率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.24(m，15H)；1.90-2.01(m，5H)；3.13-3.23(m，1H)；3.53(m，1H)；4.12(m，1H)；4.40(七重峰，1H)；6.11(brs，1H)；7.41-7.52(m，3H)；7.57-7.61(m，2H)；7.72-7.76(m，2H)；7.94-7.98(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3)δ21.17；23.48；27.76；36.17；63.59；79.80；82.25；127.39；127.52；128.72；129.16；130.14；133.80；139.19；146.84；170.22。
化合物(25)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯衍生物(19)(60mg，0.12mmol)用TFA處理，得到期望的羧酸(25)(60mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(d，J＝2.01，3H)；1.19(d，J＝2.01，3H)；1.92-2.10(m，5H)；3.15-3.60(m，2H)；4.20-4.39(m，2H)；6.73(brs，1H)；7.42-7.52(m，3H)；7.59-7.63(m，2H)；7.73-7.77(m，2H)；7.93-7.97(m，2H)；10.24(brs，1H)。
化合物(31)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(25)(60mg，0.14mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝1∶2)得到期望的產(chǎn)物(12mg，收率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.15(s，6H)；0.93(s，9H)；1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；1.25(d，J＝6.2Hz，3H)；1.90-2.05(m，5H)；2.80-3.26(m，2H)；4.06-4.16(m，1H)；4.44(七重峰，1H)；5.95(brs，1H)；7.42-7.53(m，3H)；7.58-7.65(m，2H)；7.76-7.80(m，2H)；7.92-7.96(m，2H)；8.90(brs，1H)。
標(biāo)題化合物(1d)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(31)(12mg，0.02mmol)用TFA處理，得到期望的異羥肟酸(11mg，收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.7，6H)；1.90-2.08(m，5H)；3.04-3.35(m，2H)；4.22(m，1H)；4.40(七重峰，1H)；6.73(brs，1H)；7.42-7.52(m，3H)；7.59-7.63(m，2H)；7.76-7.80(m，2H)；7.92-7.96(m，2H)。
實(shí)施例5 制備化合物(1e)(R)-N-羥基-2-(N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-4-(2-苯基乙酰氨基)丁酰胺 化合物(20)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例2中化合物(17)制備相似的操作，酯衍生物(15)(0.30g，0.59mmol)用苯基乙酰氯酰化。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶1)得到期望的產(chǎn)物(55mg，收率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.22(m，15H)；1.81-2.05(m，2H)；3.00-3.21(m，1H)；3.50-3.60(m，3H)；3.96(t，J＝7.5Hz，1H)；4.38(七重峰，1H)；7.28-7.37(m，5H)；7.43-7.54(m，3H)；7.57-7.62(m，2H)；7.68-7.73(m，2H)；7.80-7.84(m，2H)。
化合物(26)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯衍生物(20)(55mg，0.09mmol)用TFA處理，得到期望的羧酸(26)(53mg，，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(d，J＝3.4，3H)；1.17(d，J＝3.4，3H)；1.93-2.10(m，2H)；3.14(m，1H)；3.47(m，1H)；3.61(s，2H)；4.13(t，J＝7.3Hz，1H)；4.33(七重峰，1H)；5.32(brs，1H)；6.14(brs，1H)；7.22-7.26(m，1H)；7.30-7.37(m，4H)；7.42-7.53(m，3H)；7.58-7.63(m，2H)；7.67-7.73(m，2H)；7.82-7.86(m，2H)。
化合物(32)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(26)(53mg，0.10mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合，得到化合物(32)(54mg，收率80％)。
標(biāo)題化合物(1e)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(32)(54mg，0.08mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(30mg，收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.32(m，6H)；1.83-2.22(m，2H)；3.10-3.28(m，2H)；3.48(s，2H)；4.11(m，1H)；4.39(七重峰，1H)；6.23(brs，1H)；7.16-7.36(m，5H)；7.43-7.47(m，3H)；7.57-7.61(m，2H)；7.67-7.72(m，2H)；7.86-7.90(m，2H)。
實(shí)施例6 制備化合物(1f)(R)-4-乙酰氨基-N-羥基-2-(N-異丙氧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)丁酰胺 化合物(9)的制備 將市售得到的4’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基磺酰氯(1g，3.53mmol)的無(wú)水THF(8mL)溶液逐滴添加到攪拌且冷卻的(0℃)O-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.4g，3.53mmol)和N-甲基嗎啉(0.77mL，7.06mmol)的無(wú)水THF(8mL)溶液中。在這些條件下30min后，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后用AcOEt稀釋，并用H2O洗滌，后處理后得到磺酰胺(9)(0.94g，收率83％)，為白色固體。
Mp＝162-163℃； 1H-NMR(CDCl3)δ1.20(d，J＝6.2Hz，6H)；3.86(s，3H)；4.28(七重峰，J＝6.0Hz，1H)；6.80(s，1H)；6.97-7.04(m，2H)；7.53-7.60(m，2H)；7.68-7.72(m，2H)；7.93-7.97(m，2H)。
化合物(13)的制備 根據(jù)先前所述用于制備實(shí)施例1中化合物(11)的操作，叔丁酯(13)由磺酰胺(9)(482mg，1.5mmol)和醇(6)(310mg，1.0mmol)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝5∶2)純化，得到(13)(455mg，收率74％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.32(m，15H)；1.90-2.10(m，2H)；3.10-3.50(m，2H)；3.86(s，3H)；4.06-4.16(m，1H)；4.43(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；5.08(s，2H)；6.97-7.02(m，2H)；7.34(m，5H)；7.51-7.56(m，2H)；7.65-7.70(m，2H)；7.90-7.94(m，2H)。
化合物(16)的制備 根據(jù)與用于化合物(15)制備相似的操作，酯(13)(450mg，0.73mmol)在10％Pd-C存在下氫化，得到(16)(428mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.27(m，15H)；2.04-2.10(m，2H)；3.06(m，2H)；3.86(s，3H)；4.27(m，1H)；4.41(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.52-7.56(m，2H)；7.68-7.72(m，2H)；7.95-7.99(m，2H)。
化合物(21)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例2中化合物(17)制備相似的操作，酯(16)(215mg，0.40mmol)用乙酰氯?；?。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶3)得到期望的產(chǎn)物(86mg，收率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.25(m，15H)；1.90-2.04(m，5H)；3.13-3.50(m，2H)；3.87(s，3H)；4.12(m，1H)；4.41(七重峰，1H)；6.99-7.03(m，2H)；7.53-7.57(m，2H)；7.69-7.73(m，2H)；7.91-7.95(m，2H)。
化合物(27)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯(21)(81mg，0.15mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的羧酸(27)(50mg，收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.22(m，6H)；1.88-2.05(m，5H)；3.19-3.35(m，2H)；3.84(s，3H)；4.24(t，1H)；4.37(七重峰，1H)；6.30(brs，1H)；6.96-7.00(m，2H)；7.53-7.58(m，2H)；7.67-7.71(m，2H)；7.89-7.94(m，2H)。
化合物(33)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(27)(50mg，0.10mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝1∶2)得到期望的產(chǎn)物(45mg，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.15(s，6H)；0.92(s，9H)；1.23-1.27(m，6H)；1.91-2.00(m，5H)；3.00-3.20(m，2H)；3.87(s，3H)；4.06-4.13(m，1H)；4.43(七重峰，1H)；5.89(brs，1H)；6.98-7.03(m，2H)；7.56-7.60(m，2H)；7.72-7.76(m，2H)；7.88-7.93(m，2H)；8.80(brs，1H)。
標(biāo)題化合物(1f)的制備 根據(jù)與用于化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(33)(43mg，0.07mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(31mg，收率90％)。
Mp＝83-85℃； 1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.26(m，6H)；1.94-2.04(m，5H)；3.02-3.40(m，2H)；3.86(s，3H)；4.22(m，1H)；4.45(七重峰，1H)；6.09(brs，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.55-7.59(m，2H)；7.71-7.75(m，2H)；7.89-7.94(m，2H)。
實(shí)施例7 制備化合物(1g)(R)-N-羥基-2-(N-異丙氧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-4-(2-苯基乙酰氨基)丁酰胺 化合物(22)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例2中化合物(17)制備相似的操作，酯(16)(200mg，0.37mmol)用苯基乙酰氯?；９枘z柱色譜法(正己烷/AcOEt＝3∶2)得到期望的產(chǎn)物(53mg，收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16-1.25(m，15H)；1.90-2.05(m，2H)；3.12(m，2H)；3.57(s，2H)；3.87(s，3H)；3.94(t，J＝7.5Hz，1H)；4.37(七重峰，1H)；6.98-7.04(m，2H)；7.31-7.37(m，5H)；7.52-7.57(m，2H)；7.64-7.68(m，2H)；7.77-7.81(m，2H)。
化合物(28)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯(22)(48mg，0.08mmol)用TFA處理，得到期望的羧酸(28)(46mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(d，J＝1.8Hz，3H)；1.18(d，J＝1.8Hz，3H)；1.93-2.10(m，2H)；3.10(m，2H)；3.56(s，2H)；3.86(s，3H)；4.15(m，1H)；4.37(七重峰，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.30-7.39(m，5H)；7.54-7.58(m，2H)；7.63-7.67(m，2H)；7.80-7.84(m，2H)。
化合物(34)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(28)(42mg，0.07mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶1)得到期望的產(chǎn)物(17mg，收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.15(s，6H)；0.92(s，9H)；1.17-1.25(m，6H)；1.91-1.95(m，2H)；3.00-3.20(m，2H)；3.50(s，2H)；3.87(s，3H)；4.01-4.06(m，1H)；4.39(七重峰，1H)；5.75(brs，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.21-7.34(m，5H)；7.54-7.59(m，2H)；7.67-7.71(m，2H)；7.82-7.87(m，2H)。
標(biāo)題化合物(1g)的制備 根據(jù)與用于化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(34)(15mg，0.02mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(10mg，收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.22(m，6H)；1.94-1.98(m，2H)；3.00-3.20(m，2H)；3.51(s，2H)；3.86(s，3H)；4.10-4.16(m，1H)；4.41(七重峰，1H)；5.89(brs，1H)；6.97-7.01(m，2H)；7.21-7.32(m，5H)；7.53-7.57(m，2H)；7.65-7.69(m，2H)；7.83-7.87(m，2H)。
實(shí)施例8 制備化合物(1h)4-(羥氨基)-4-氧代-3-(N-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)丁基氨基甲酸(R)-芐基酯 化合物(61)的制備 于0℃向1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(60)(5.0g，28.7mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中逐滴添加二碳酸二-叔丁酯(6.9g，31.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。室溫?cái)嚢?2h后，溶液用Et2O稀釋，用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到Boc-保護(hù)的衍生物(61)(7.2g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)；2.45(t，J＝4.9Hz，4H)；2.57(t，J＝5.3Hz，2H)；3.44(t，J＝5.1Hz，4H)；3.56-3.67(m，6H)；4.17(t，J＝5.6Hz，1H)。
13C-NMR(CDCl3)δ28.47；43.46；53.16；57.97；61.86；67.69；72.44；79.69；155.00 化合物(62)的制備 在氮?dú)夥障拢瑢⑴嫉人岫阴?DEAD)(2.15mL，13.65mmol)逐滴添加到包含醇(61)(2.50g，9.10mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.48g，9.10mmol)和三苯基膦(3.58g，13.6mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中。得到的溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并減壓蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，其經(jīng)硅膠急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝4∶1)純化，得到(62)(4.30g，98％)，為純凈的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；2.38(t，J＝4.9Hz，4H)；2.50(t，J＝5.6Hz，2H)；3.39(t，J＝5.3Hz，4H)；3.64(t，J＝5.6Hz，2H)；3.82(t，J＝4.2Hz，2H)；4.37(t，J＝4.3Hz，2H)；7.72-7.86(m，4H)。
化合物(55)的制備 將水合肼(1.73mL，35.87mmol)添加到化合物(62)(4.30g，10.25mmol)的乙醇(210mL)溶液中。室溫?cái)嚢?4h后，將混合物過(guò)濾，濃縮濾液。殘余物用AcOEt稀釋，過(guò)濾除去沉淀物，將濾液蒸發(fā)得到期望的O-烷基羥胺(55)(2.15g，收率72.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)；2.45(t，J＝4.9Hz，4H)；2.61(t，J＝5.8Hz，2H)；3.43(t，J＝5.1Hz，4H)；3.58-3.65(m，4H)；3.80-3.85(m，2H)。
化合物(10)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(7)制備相似的操作，O-烷基羥胺(55)(2.85g，9.86mmol)與聯(lián)苯-4-磺酰氯(56)反應(yīng)。硅膠柱色譜法(AcOEt)得到期望的磺酰胺(3.05g，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；2.44(t，J＝4.9Hz，4H)；2.58(t，J＝5.6Hz，2H)；3.43(t，J＝5.3Hz，4H)；3.61(t，J＝5.5Hz，2H)；3.67-3.71(m，2H)；4.10-4.15(m，2H)；7.41-7.53(m，3H)；7.58-7.63(m，2H)；7.71-7.75(m，2H)；7.97-8.01(m，2H)。
化合物(14)的制備 根據(jù)先前所述用于制備實(shí)施例1中化合物(11)的操作，叔丁酯(14)由磺酰胺(10)(1.18g，2.33mmol)和醇(6)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝1∶5)純化，得到期望的產(chǎn)物(1.39g，收率75％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)；1.43(s，9H)；1.74-1.98(m，2H)；2.42(m，4H)；2.58(t，J＝5.3Hz，2H)；3.12-3.26(m，2H)；3.40(m，4H)；3.56-3.65(m，4H)；4.09-4.41(m，3H)；5.05(s，2H)；5.22(br s，1H)；7.32(m，5H)；7.40-7.74(m，7H)；7.96-8.00(m，2H)。
化合物(36)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(35)制備相似的操作，酯(14)(1.39g，1.74mmol)用TFA處理，從Et2O重結(jié)晶后得到期望的羧酸(36)(1.30g，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.05(m，2H)；3.19-3.29(m，6H)；3.40(m，4H)；3.62(m，10H)；4.15(m，2H)；4.29(t，J＝6.5Hz，1H)；5.01(s，2H)；5.35(brs，1H)；7.29(m，5H)；7.43-7.52(m，3H)；7.57-7.63(m，2H)；7.70-7.74(m，2H)；7.90-7.94(m，2H)。
標(biāo)題化合物(1h)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(37)制備相似的操作，羧酸(36)(0.14g，0.16mmol)與O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(CHCl3/MeOH＝9∶1)得到預(yù)期的異羥肟酸(13mg，收率12％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，2H)；2.47-3.17(m，16H)；4.13(m，3H)；4.92(s，2H)；6.25(brs，1H)；7.18(m，5H)；7.38-7.64(m，7H)；7.96(m，2H)。
實(shí)施例9 制備化合物(2)(R)-4-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-N-羥基-2-(N-異丙氧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)丁酰胺 化合物(40)的制備 根據(jù)與用于實(shí)施例1中化合物(6)制備相似的操作，(S)-α-羥基-1，3-二氧代-2-異吲哚啉丁酸(39)(1.0g，4.0mmol)用N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛處理。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝3∶2)得到期望的酯(530mg，收率43％)，為白色固體。
Mp＝122-123℃； 1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)；1.87-2.23(m，2H)；3.02(d，J＝5.3Hz，1H)；3.86(t，J＝7.3Hz，2H)；4.07-4.16(m，1H)；7.69-7.75(m，2H)；7.80-7.87(m，2H)。
化合物(43)的制備 根據(jù)先前所述用于制備化合物(11)的操作，叔丁酯(43)由磺酰胺(9)(400mg，1.24mmol)和醇(40)(250mg，0.82mmol)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(217mg，收率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.29(m，15H)；2.10-2.30(m，2H)；3.51-3.74(m，2H)；3.87(s，3H)；4.06-4.23(m，1H)；4.46(七重峰，1H)；6.98-7.03(m，2H)；7.52-7.88(m，10H)。
化合物(46)的制備 根據(jù)與用于化合物(35)制備相似的操作，酯(43)(205mg，0.33mmol)用TFA處理，從Et2O重結(jié)晶后得到期望的羧酸(46)(135mg，收率74％)。
Mp＝185-187℃； 1H-NMR(CDCl3)δ1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；1.27(d，J＝6.2Hz，3H)；2.10-2.28(m，2H)；3.61(m，2H)；3.87(s，3H)；4.33(m，1H)；4.46(七重峰，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.50-7.54(m，4H)；7.65-7.85(m，6H)。
化合物(48)的制備 根據(jù)與用于化合物(37)制備相似的操作，羧酸(46)(130mg，0.23mmol)與O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝3∶2)得到期望的產(chǎn)物(110mg，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.26(s，6H)；1.00(s，9H)；1.23(d，J＝6.2Hz，3H)；1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；2.15-2.30(m，2H)；3.30-3.60(m，2H)；3.89(s，3H)；4.03(m，1H)；4.43(七重峰，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.16(m，2H)；7.36-7.41(m，2H)；7.61(m，4H)；7.68-7.72(m，2H)；8.72(brs，1H)。
化合物(2)的制備 根據(jù)與用于化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(48)(100mg，0.14mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(61mg，77％)。
Mp＝75-76℃； 1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.2Hz，3H)；1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；2.12-2.32(m，2H)；3.40-3.53(m，2H)；3.88(s，3H)；4.02-4.20(m，1H)；4.46(七重峰，1H)；6.98-7.02(m，2H)；7.29-7.39(m，2H)；7.42-7.46(m，2H)；7.63(m，4H)；7.72-7.76(m，2H)。
實(shí)施例10 制備化合物(3)(R)-4-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-N-羥基-2-(N-異丙氧基-4-苯氧基苯基磺酰氨基)丁酰胺 化合物(41)的制備 根據(jù)與用于化合物(7)制備相似的操作，O-異丙基羥胺(54)(415mg，3.72mmol)與4-苯氧基苯磺酰氯(58)反應(yīng)，得到期望的磺酰胺(41)(989mg，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝6.2Hz，6H)；4.25(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.71(s，1H)；7.03-7.10(m，4H)；7.19-7.27(m，1H)；7.38-7.46(m，2H)；7.83-7.88(m，2H)。
化合物(44)的制備 根據(jù)先前所述用于化合物(11)的操作，叔丁酯(44)從磺酰胺(41)(378mg，1.23mmol)和醇(40)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝7∶2)純化，得到期望的產(chǎn)物(253mg，收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.45(m，15H)；1.99-2.38(m，2H)；3.56-3.74(m，2H)；4.06-4.15(m，1H)；4.43(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.94-6.98(m，2H)；7.09-7.12(m，2H)；7.21-7.28(m，2H)；7.39-7.47(m，2H)；7.67-7.83(m，5H)。
化合物(47)的制備 根據(jù)與用于化合物(35)制備相似的操作，酯(44)(250mg，0.42mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的羧酸(47)(164mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(d，J＝6.2Hz，3H)；1.25(d，J＝6.2Hz，3H)；2.10-2.30(m，2H)；3.55-3.75(m，2H)；4.25-4.35(m，1H)；4.44(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.88-6.92(m，2H)；7.09-7.13(m，2H)；7.21-7.28(m，2H)；7.39-7.47(m，2H)；7.69-7.84(m，5H)。
化合物(49)的制備 根據(jù)與用于化合物(37)制備相似的操作，羧酸(47)(160mg，0.30mmol)與O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)羥胺偶合，得到期望的產(chǎn)物(178mg，收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.26(s，6H)；1.00(s，9H)；1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；1.26(d，J＝6.2Hz，3H)；2.10-2.31(m，2H)；3.40-3.65(m，2H)；3.90-4.10(m，1H)；4.40(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.59(brs，1H)；7.08-7.13(m，2H)；7.22-7.30(m，2H)；7.41-7.49(m，2H)；7.58-7.62(m，2H)；7.69-7.83(m，5H)。
標(biāo)題化合物(3)的制備 根據(jù)與用于化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(49)(170mg，0.25mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到期望的異羥肟酸(3)(97mg，收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；1.26(d，J＝6.2Hz，3H)；2.07-2.28(m，2H)；3.43-3.65(m，2H)；4.05-4.20(m，1H)；4.44(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.70-6.83(m，2H)；7.09-7.13(m，2H)；7.22-7.29(m，2H)；7.40-7.48(m，2H)；7.64-7.83(m，5H)。
實(shí)施例11 制備化合物(4)(R)-4-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4′-乙氧基-N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-羥基丁酰胺 化合物(42)的制備 根據(jù)與用于化合物(7)制備相似的操作，O-異丙基羥胺(54)(436mg，3.91mmol)與4-溴苯磺酰氯(59)反應(yīng)，得到期望的磺酰胺(42)(870mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(d，J＝6.2Hz，6H)；4.25(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.80(s，1H)；7.66-7.70(m，2H)；7.75-7.80(m，2H)。
化合物(45)的制備 根據(jù)先前所述用于制備化合物(11)的操作，叔丁酯(45)由磺酰胺(42)(864mg，2.94mmol)和醇(40)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝5∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(720mg，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.40(m，15H)；2.05-2.20(m，2H)；3.55-3.80(m，2H)；4.02-4.20(m，1H)；4.43(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；7.60-7.76(m，6H)；7.80-7.87(m，2H)。
化合物(50)的制備 將酯(45)(200mg，0.34mmol)、4-乙氧基苯基硼酸(96mg，0.58mmol)、Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)和K3PO4(166mg，0.78mmol)在4.5mL二噁烷/H2O 5∶1中的混合物在氮?dú)庀录訜嶂?5℃。2h后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液稀釋，用ACOEt萃取并經(jīng)Na2SO4干燥。有機(jī)層在真空中濃縮，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝4∶1)純化，得到(50)(193mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.39(m，15H)；1.45(t，J＝6.9Hz，3H)；2.04-2.35(m，2H)；3.50-3.80(m，2H)；4.05-4.15(m，3H)；4.46(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.97-7.01(m，2H)；7.51-7.88(m，10H)。
化合物(51)的制備 根據(jù)與用于化合物(35)制備相似的操作，酯(50)(193mg，0.30mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到預(yù)期的羧酸(51)(150mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；1.24(d，J＝6.2Hz，3H)；1.46(t，J＝6.9Hz，3H)；2.10-2.30(m，2H)；3.50-3.75(m，2H)；4.10(q，J＝6.9Hz，2H)；4.22-4.50(m，2H)；6.97-7.01(m，2H)；7.48-7.53(m，4H)；7.65-7.85(m，6H)。
化合物(52)的制備 根據(jù)與用于化合物(37)制備相似的操作，羧酸(51)(140mg，0.25mmol)與O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)羥胺偶合。硅膠柱色譜法(正己烷/AcOEt＝2∶1)得到期望的產(chǎn)物(120mg，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.26(s，6H)；1.00(s，9H)；1.23(d，J＝6.2Hz，3H)；1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；1.47(t，J＝6.9Hz，3H)；2.10-2.30(m，2H)；3.30-3.60(m，2H)；3.90-4.05(m，1H)；4.11(q，J＝6.9Hz，2H)；4.43(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.99-7.01(m，2H)；7.10-7.22(m，2H)；7.35-7.39(m，2H)；7.60-7.71(m，6H)；8.70(brs，1H)。
標(biāo)題化合物(4)的制備 根據(jù)與用于化合物(1a)制備相似的操作，叔丁基O-甲硅烷基化物(52)(120mg，0.17mmol)用TFA處理，從Et2O和正己烷重結(jié)晶后得到預(yù)期的異羥肟酸(4)(83mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.2Hz，3H)；1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；1.46(t，J＝6.9Hz，3H)；2.10-2.35(m，2H)；3.40-3.60(m，2H)；4.05-4.16(m，3H)；4.46(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；6.96-7.01(m，2H)；7.31-7.44(m，4H)；7.63-7.75(m，6H)。
實(shí)施例12 制備化合物(64)3-(N-異丙氧基聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)丙基氨基甲酸芐基酯 根據(jù)先前所述用于制備化合物(11)的操作，氨基甲酸酯(64)由磺酰胺(8)(400mg，1.37mmol)和市售的醇(63)制備。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)急驟色譜法(正己烷/AcOEt＝3∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物(400mg，收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.27(m，8H)；1.76-1.89(m，2H)；3.30(q，J＝62Hz，2H)；4.54(七重峰，J＝6.2Hz，1H)；5.08(s，2H)；7.34(m，5H)；7.41-7.53(m，3H)；7.59-7.63(m，2H)；7.72-7.76(m，2H)；7.88-7.93(m，2H) 實(shí)施例13 化合物(1i)的制備 化合物(65)的制備 向?qū)嵤├?的化合物(55)(1.76g；6mmol)的THF(15ml)溶液中于0℃添加N-甲基嗎啉(0.66ml，6mmol)和4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯(1.69g，6mmol)的THF(15ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯處理，用水洗滌，并將有機(jī)相濃縮得到橙色油狀物。粗品產(chǎn)物經(jīng)急驟色譜法(EtOAc)純化，得到化合物(65)，為橙色油狀物，收率75％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.95(d，2H)；7.68(d，2H)；7.55(d，2H)；7.0(d，2H)；4.12(m，2H)；3.86(s，3H)；3.67(m，4H)；3.6(m，4H)；3.42(t，J＝5.3Hz，4H)；2.56(t，J＝5.6Hz，2H)；2.42(t，J＝4.95Hz，4H)；1.44(s，9H)。
化合物(66)的制備 將DEAD(0.153ml，0.97mmol)于0℃逐滴添加到磺酰胺(65)(458.8mg；0.97mmol)、實(shí)施例1的化合物(6)(300mg，0.97mmol)和三苯基膦(255mg；0.97mmol)的無(wú)水THF(16ml)溶液中。
混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后濃縮，并經(jīng)急驟色譜法(己烷/乙酸乙酯1/5)純化，得到化合物(66)，為油狀物，收率70％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.95(d，J＝8.6Hz，2H)；7.57(m，4H)；7.26(s，5H)；7.0(d，J＝8.8Hz，2H)；5.18(m，1H)；5.06(s，2H)；4.33(m，1H)；4.14(m，2H)；3.87(s，3H)；3.62(m，4H)；3.39(m，4H)；3.21(m，2H)；2.56(t，J＝5.4Hz，2H)；2.4(m，4H)；1.92(m，2H)；1.44(s，9H)，1.34(s，9H)。
化合物(1i)的制備 向叔丁酯(66)(800mg，0.966mmol)的無(wú)水CH2Cl2(12ml)的溶液中于0℃逐滴添加TFA(7.4ml，96.6mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1h，然后于室溫?cái)嚢?h。真空中除去溶劑和TFA，得到羧酸(1i)，為白色泡沫狀二-三氟乙酸鹽，收率79％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)9.45(bs，+NH2，+NH)；8.0(d，J＝7.8Hz，2H)；7.68(m，4H)；7.4(s，5H)；7.1(d，J＝8.2Hz，2H)；5.6(s，1H)；5.13(s，2H)；4.27(m，3H)；3.97(s，3H)；3.78(m，10H)；3.44(m，4H)；1.98(m，2H)。
實(shí)施例14 化合物(1j)的制備 向酸(1i)(150mg，0.167mmol)的無(wú)水CH2Cl2(4ml)溶液中添加O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺(79mg，0.534mmol)和EDCI(96mg，0.501mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?h，然后濃縮，并將殘余物溶解于EtOAc中，用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸發(fā)。由此得到的白色固體(140mg)溶解于無(wú)水CH2Cl2(3ml)中，并用TFA(0.8ml)處理。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1h，然后使其達(dá)到室溫并攪拌4h。將溶液濃縮得到棕色油狀物，其與CH2Cl2/Et2O的混合物研磨，得到棕色固體異羥肟酸(1j)，為二-三氟乙酸鹽，收率50％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.86(d，J＝7.2Hz，2H)；7.56(m，4H)；7.24(s，5H)；6.94(d，J＝8.2Hz，2H)；5.73(s，1H)；5.1(s，2H)；4.1(m，4H)；3.82(s，3H)；3.53(m，8H)；3.25(m，4H)；2.05(m，2H)。
實(shí)施例15 化合物(1k)的制備 向(1j)(40mg，0.04mmol)的無(wú)水DMSO(1ml)的溶液中添加2，5-二氧吡咯烷-1-基丙酸酯(10mg，0.534mmol)和TEA(10滴，pH＝8)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4h，然后添加10ml的Et2O。停止反應(yīng)，并將溶液冷卻至-15℃，然后讓其升至0℃。倒出乙醚層，殘余的黃色油狀物真空濃縮。色譜法(CH2Cl2/MeOH)后得到純凈的化合物(1k)，為無(wú)色油狀物，收率24％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.88(d，J＝8.2Hz，2H)；7.6(m，4H)；7.26(s，5H)；6.96(d，J＝8.8Hz，2H)；5.09(s，2H)；4.34(m，3H)；3.87(s，3H)；3.62(m，6H)；3.45(m，4H)；2.59(m，2H)；2.46(m，4H)；2.28(q，J＝7.5Hz，2H)；1.68(m，2H)；1.11(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例16 MMP抑制測(cè)定法 重組人前-MMP-2由Gillian Murphy教授(Department ofOncology，University of Cambridge，UK)提供，而前-MMP-13和前-MMP-14購(gòu)自Calbiochem。酶原在使用之前用醋酸對(duì)氨基苯汞立即激活(APMA對(duì)于前-MMP-2，2mM于37℃1h以及對(duì)于前-MMP-13，1mM于37℃30min)。前-MMP-14用胰蛋白酶5μg/ml于37℃15min激活，隨后用大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)23μg/ml激活。為了試驗(yàn)測(cè)定，抑制劑原液(DMSO，100mM)進(jìn)一步稀釋在熒光測(cè)定緩沖液(FABTris 50mM，pH＝7.5，NaCl 150mM，CaCl2 10mM，Brij 35 0.05％和DMSO 1％)中，各MMP 7種不同的濃度(0.01nM-100μM)。激活的酶(最終濃度MMP-2為2.9nM，MMP-14為1nM，MMP-13為0.33nM)和抑制劑溶液在測(cè)定緩沖液中于25℃保溫4h。對(duì)于在DMSO中的所有酶(最終濃度2μM)，添加200μM的熒光底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem)(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，Neumann，U.；Kubota，H.；Frel，K.；Ganu，V.；Leppert，D.Anal.Biochem.2004，328，166)溶液后，每15秒監(jiān)測(cè)水解，監(jiān)測(cè)20min，使用Molecular Device SpectraMax Gemini XS板讀數(shù)器，記錄熒光增加(λex＝325nm，λem＝395Bm)。
一式三份進(jìn)行試驗(yàn)，在96-孔微量滴定板(Corning，black，NBS)中每孔的總體積為200μl。對(duì)照孔不含抑制劑。MMP抑制活性以相對(duì)熒光單位(RFU)表述。抑制百分?jǐn)?shù)由不含抑制劑的對(duì)照反應(yīng)計(jì)算，使用下式測(cè)定IC50Vi/Vo＝1/(1+[I]/IC50)，其中Vi是在抑制劑以濃度[I]存在下底物裂解的初速度，并且Vo是在抑制劑不存在時(shí)的初速度。使用SoftMax Pro軟件和GraFit軟件分析結(jié)果。
表1 如上表1清楚地顯示，本發(fā)明的式(I)化合物證明具有明顯的抗MMP-2、MMP-13和MMP-14的抑制活性，因此在治療中是有用的，可用于治療涉及那些相同酶的退化性疾病。
令人意外地，根據(jù)用于評(píng)價(jià)抗試驗(yàn)酶的抑制活性的該高度敏感的方法，本發(fā)明化合物證明具有明顯高于現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)最相近的參考化合物(5b)呈現(xiàn)的抑制活性。值得注意的是，本發(fā)明化合物的抗MMP-2抑制活性證明比參考化合物(5b)明顯高至少一個(gè)數(shù)量級(jí)；在考慮MMP-13和MMP-14抑制時(shí)，盡管其抑制程度較小，還可觀察到相當(dāng)?shù)囊种铺卣?。此外，在測(cè)試的整類本發(fā)明代表性化合物中恒定共有并穩(wěn)定地觀測(cè)到該特征。顯著地，除在抑制上述金屬蛋白酶MMP-2、MMP-13和MMP-14中特別有效外，將其各個(gè)單獨(dú)考慮，本發(fā)明化合物有效抑制所有這些酶，這一事實(shí)在治療中是特別有利的，其中已知它們?nèi)烤谕嘶赃^(guò)程中發(fā)揮作用。
實(shí)施例17 體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn) 在體內(nèi)測(cè)定法中試驗(yàn)化合物(2)，作為本發(fā)明的代表性化合物，以評(píng)價(jià)其對(duì)癌癥細(xì)胞的抑制活性。特別地，HUVEC培養(yǎng)物購(gòu)自CascadeBiologics(Portland，OR)，并且使用補(bǔ)充了以下物質(zhì)的M199，10％FCS(胎牛血清，Seromed，Milan，意大利)在明膠-涂敷的燒瓶中培養(yǎng)FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，PeproTech，Inc.，Rocky Hill，NJ)(1μgaFGF(酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)+1μg bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)/100ml培養(yǎng)基)，EGF(表皮生長(zhǎng)因子)(1μg/100ml培養(yǎng)基)，肝素(10mg/100ml培養(yǎng)基)，(ICN Pharmaceuticals，Inc.，Casta Mesa，CA)，氫化可的松(Sigma Chemical Co.)(0.1mg/100ml介質(zhì))。
生長(zhǎng)測(cè)定法 0天時(shí)，將細(xì)胞以1000細(xì)胞/200μl完全培養(yǎng)基接種于96微孔板中。以不同的濃度(10，100μM)向細(xì)胞中加入抑制劑。在第24、48和72小時(shí)定量HUVEC。用結(jié)晶紫溶液固定/染色細(xì)胞20分鐘，得到間接光密度(OD)定量[參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，F(xiàn)assina，G.等人，Clin Cancer Res，(2004)10，4865-73]。
化學(xué)侵入 HUVEC侵入在博伊登(Boyden)室(Costar)中使用作為化學(xué)引誘物的無(wú)血清成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基(FB-CM)評(píng)估。細(xì)胞用指定劑量的抑制劑處理，并于37℃在增濕的氣氛中孵育5小時(shí)。通過(guò)光密度掃描整個(gè)濾器表面評(píng)估細(xì)胞入侵。各實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行，并重復(fù)三次[參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，Albini，A.，等人，Int.J.Dev.Biol.，(2004)，48，563-71]。
基質(zhì)膠(Matrigel)上的形態(tài)發(fā)生 基質(zhì)膠于4℃在冰-水浴中融化，并且用移液管將200μl的濃溶液(10mg/ml)轉(zhuǎn)移至13mm/直徑組織培養(yǎng)孔中，避免微小氣泡。然后使基質(zhì)膠于37℃聚合1hr。一旦發(fā)生聚合，將1ml完全培養(yǎng)基中的7x104個(gè)細(xì)胞用移液管小心移至凝膠上部。然后，將板于37℃在5％CO，增濕氣氛中孵育。監(jiān)測(cè)測(cè)定法，并用倒置顯微鏡照相。
內(nèi)皮細(xì)胞在由抗血管生成化合物減少的基質(zhì)膠中形成互相連接的網(wǎng)狀構(gòu)造(參見(jiàn)，參考文獻(xiàn)，前述Albini，A.等人)。
結(jié)果 與未處理的對(duì)照相比較，實(shí)驗(yàn)化合物(2)顯示時(shí)間和劑量依賴性細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。在較高實(shí)驗(yàn)劑量(100μM)下，從處理48小時(shí)開(kāi)始，我們觀測(cè)到100％抑制。在侵入測(cè)定法中，較高實(shí)驗(yàn)劑量(100μM)下，化合物(2)顯示明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移通過(guò)重建基底膜的活性。高劑量(100μM)時(shí)，化合物(2)開(kāi)始顯示一些前-細(xì)胞凋亡活性。48小時(shí)時(shí)，此化合物顯示誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡的能力。根據(jù)這些證據(jù)，化合物(2)顯示作為癌癥細(xì)胞活性抑制劑是特別有效的。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R是式-Ar-X-Ar’(II)的基團(tuán)，其中Ar是亞芳基、亞雜芳基、芳基或雜芳基基團(tuán)，并且Ar’，與Ar相同或不同，并獨(dú)立地是芳基或雜芳基基團(tuán)或H；所述Ar和Ar’任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代
(i)直鏈或支鏈烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨烷基、烷基氨基、氨?；Ⅴ０被蛉榛?，它們各自在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；
(ii)直鏈或支鏈C2-C6烯基或炔基基團(tuán)；
(iii)鹵素或氰基(-CN)基團(tuán)；
X是單鍵或二價(jià)連接體，該連接體選自直鏈或支鏈C1-C4亞烷基鏈、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R’是H或直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)；
R1是-OH或-ORa基團(tuán)，其中Ra選自直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4烯基基團(tuán)；或者Ra是式(III)的基團(tuán)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W(III)
其中p是0或1至4的整數(shù)；Z是單鍵或二價(jià)連接體，該連接體選自-O-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R’如上文所定義；r是0或1至4的整數(shù)；并且W是苯基或5或6元雜環(huán)，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-NH2、-COR’、-CONHR’、-COOR’或-SO2NHR’，其中R’如上文所定義，被芳基或雜芳基取代或者被上述(i)-(ii)基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代；
R2和R3相同或不同，并且各自獨(dú)立地是H、任選被羥基或C1-C4烷氧基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)，或者選自以下的鋅結(jié)合性基團(tuán)-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRb或-P(O)(OH)2，其中Rb是直鏈或支鏈烷基、芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；或者上述R2或R3基團(tuán)中的任意基團(tuán)與R1連接以便形成至少包含兩個(gè)相鄰N-O雜原子的5-7元雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)(＝O)取代；
R4是H或選自以下的基團(tuán)-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRc或-S(O)2NHRc，其中Rc是選自以下的基團(tuán)C3-C6環(huán)烷基、直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、5或6元雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；
R5是H，或者R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)，其任選被上文定義的基團(tuán)Ra和/或被一個(gè)或多個(gè)氧代(＝O)基團(tuán)取代；
n是1或2；
m是1至6的整數(shù)；
條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n都是2，R5是H，R2或R3之一是-COOH、-COOC(CH3)3、-CONHOH或-CONHOCH2C6H5，并且R2或R3的剩余一個(gè)是H時(shí)，則R4不是H或芐氧羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R是式(II)的基團(tuán)，其中Ar表示任選被取代的亞苯基，X表示單鍵或選自-O-、-S-或-NH-的二價(jià)連接體，并且Ar’表示H或任選被取代的苯基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中R是式(II)的基團(tuán)，其中Ar表示亞苯基基團(tuán)，X表示單鍵或-O-，并且Ar’表示H或苯基基團(tuán)，所述亞苯基和苯基基團(tuán)任選被直鏈或支鏈C1-C4烷基或烷氧基基團(tuán)取代或被鹵素原子取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中R是選自以下的基團(tuán)聯(lián)苯-4-基、4-溴苯基、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(4’-乙氧基苯基)-苯基、4-苯氧基-苯基、4-(4’甲氧基苯氧基)-苯基和4-(4’乙氧基苯氧基)-苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是-OH或-ORa基團(tuán)，其中Ra是烷基或烯基基團(tuán)，或者它是式(III)的基團(tuán)，其中p是1或2，Z是單鍵或選自-O-或-NH-的二價(jià)基團(tuán)，r是0、1或2，且W是任選被取代的苯基或雜環(huán)基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)化合物，其中R1選自異丙氧基、芐氧基、4-苯基-芐氧基、烯丙氧基、2-[2(哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基或2-[2(4(乙基羰基)哌嗪基-1-基)乙氧基]乙氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、-COOH、-COORb、-CONHOH或-CONHORb，其中Rb是直鏈或支鏈烷基、芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(I)化合物，其中R2和R3都是H原子，或者其中之一是H，并且R2或R3的剩余一個(gè)是-COOH或-CONHOH。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)，其任選被氧代基團(tuán)和或被權(quán)利要求1中所定義的Ra基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式(I)化合物，其中R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)，其選自
其中Ra具有權(quán)利要求1中所定義的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R4和R5都是H，或者R4選自-CORc、-COORc或-S(O)2Rc，其中Rc是芳基、直鏈或支鏈烷基或芳基烷基，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子，并且R5是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的式(I)化合物，其中R4選自乙?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、4-苯基丁酰基、芐氧羰基、甲磺?；⒈交酋；蚱S基磺酰基，并且R5是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中n和m都是2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為本身或?yàn)樗帉W(xué)上可接受鹽的形式，選自下組化合物
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括
a)使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m具有權(quán)利要求1中定義的含義，以便得到式(I)的化合物；并且，任選地
b)將步驟(a)中得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物和/或轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.用作藥物的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R是式-Ar-X-Ar’(II)的基團(tuán)，其中Ar是亞芳基、亞雜芳基、芳基或雜芳基基團(tuán)，并且Ar’，與Ar相同或不同，且獨(dú)立地是芳基或雜芳基基團(tuán)或者是H；所述Ar和Ar’任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代
(i)直鏈或支鏈烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨烷基、烷基氨基、氨?；?、酰氨基或全氟化烷基，它們各自在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；
(ii)直鏈或支鏈C2-C6烯基或炔基基團(tuán)；
(iii)鹵素或氰基(-CN)基團(tuán)；
X是單鍵或二價(jià)連接體，該連接體選自直鏈或支鏈C1-C4亞烷基鏈、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R，是H或直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)；
R1是-OH或-ORa基團(tuán)，其中Ra選自直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4烯基基團(tuán)；或者Ra是式(III)的基團(tuán)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W(III)
其中p是0或1至4的整數(shù)；Z是單鍵或二價(jià)連接體，該連接體選自-O-、-NR’-、-NR’CO-或-CONR’-，其中R’如上文所定義；r是0或1至4的整數(shù)；并且W是苯基或5或6元雜環(huán)，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-NH2、-COR’、-CONHR’、-COOR’或-SO2NHR’，其中R’如上文所定義，被芳基或雜芳基取代或者被上述(i)-(ii)基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代；
R2和R3相同或不同，且各自獨(dú)立地是H、任選被羥基或C1-C4烷氧基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基基團(tuán)，選自以下的鋅結(jié)合性基團(tuán)-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRb或-P(O)(OH)2，其中Rb是直鏈或支鏈烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；或者上述R2或R3中的任意基團(tuán)與R1連接，以便形成至少包含兩個(gè)相鄰N-O原子的5-7元雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)(＝O)取代；
R4是H或選自以下的基團(tuán)-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRc或-S(O)2NHRc，其中Rc是選自以下的基團(tuán)C3-C6環(huán)烷基、直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、5或6元雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)烷基，其在烷基鏈上具有1至4個(gè)碳原子；
R5是H，或者R4和R5與它們所結(jié)合的N原子一起形成任選苯并稠合的4-6元雜環(huán)，其任選被上文定義的基團(tuán)Ra取代和/或被一個(gè)或多個(gè)氧代(＝O)基團(tuán)取代；
n是1或2；
m是1至6的整數(shù)；
條件是當(dāng)R是聯(lián)苯-4-基，R1是異丙氧基，m和n都是2，R5是H，R2或R3之一是-CONHOH，且R2或R3的剩余一個(gè)是H，則R4不是H或芐氧羰基。
17.用作藥物的權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物。
18.權(quán)利要求16中定義的式(I)化合物在制備用于治療退化性疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在制備用于治療退化性疾病的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19任一項(xiàng)的用途，其中所述退化性疾病選自腫瘤或?qū)е赂淖兊慕M織形態(tài)學(xué)伴有不受控制的細(xì)胞增殖的病理狀態(tài)，其包含關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織?。簧窠?jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、中風(fēng)和ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心力衰竭、擴(kuò)張性心肌??；肺部疾病如肺氣腫或囊性纖維化；胃潰瘍；膿毒癥和自身免疫性疾病。
21.一種藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的作為活性成分的藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求16中定義的式(I)化合物。
22。一種藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的作為活性成分的藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物。
23.一種治療退化性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物施用治療上有效量的權(quán)利要求16中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種治療退化性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物施用治療上有效量的權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24任一項(xiàng)的方法，其中所述退化性疾病選自腫瘤或?qū)е赂淖兊慕M織形態(tài)學(xué)伴有不受控制的細(xì)胞增殖的病理狀態(tài)，其包含關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織病；神經(jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、中風(fēng)和ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心力衰竭、擴(kuò)張性心肌??；肺部疾病如肺氣腫或囊性纖維化；胃潰瘍；膿毒癥和自身免疫性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)金屬蛋白酶MMP具有抑制活性的芳基-磺酰氨基化合物，其具有式(I)，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、n和m具有說(shuō)明書(shū)中所報(bào)告的含義；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及它們作為治療劑的用途，尤其是在治療退化性疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07C311/48GK101610997SQ200880004727
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日
發(fā)明者A·洛賽羅, E·努提, E·奧蘭蒂尼, A·巴爾薩莫, T·圖克希納迪 申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司