專利名稱：快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其立體異構(gòu)體形式，其中 R1是氯、三氟甲基或氰基； R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基； R3是氫、C1-4烷基或鹵素； R4和R5分別獨立地為氫或C1-4烷基，或者R4和R5一起形成C1-4烷二基； n是1或2；且 R6是氫、C1-4烷基、羥基C2-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或在苯基上被1、2或3個取代基取代的苯基甲基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基； 及其可藥用鹽或溶劑化物。
例如，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其立體異構(gòu)體形式，其中 R1是三氟甲基或氰基； R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基； R3是氫； R4和R5分別獨立地為氫或C1-4烷基； n是1； R6是氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或在苯基上被1、2或3個取代基取代的苯基甲基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基； 或其可藥用鹽或溶劑化物。
制得特別關(guān)注的是式(I)化合物及其立體異構(gòu)體形式，其中 R1是三氟甲基； R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基； R3是氫； R4和R5分別獨立地為氫或甲基； n是1； R6是氫、乙基或(3，5-二氟苯基)甲基；或者 R5和R6一起形成1，3-丙烷二基； 或其可藥用鹽或溶劑化物。
在式(I)化合物及其立體異構(gòu)體形式當(dāng)中，最值得關(guān)注的是例如 4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E1)， 6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E2)， 6-[4-(3，5-二氟芐基)哌嗪-1-基]-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E3)， 6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E4)， 2-(5-苯基-6-三氟甲基)-噠嗪-3-基]-八氫-吡咯并[1，2-α]吡嗪(E5)， 4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E6)， 6-哌嗪-1-基-4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-噠嗪(E7)， 6-哌嗪-1-基-4-鄰甲基苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E8)， 4-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E9)和 4-苯基-6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-甲腈(E10) 及其可藥用鹽和溶劑化物。
在本申請中，當(dāng)單獨使用以及當(dāng)在組合使用例如“C1-4烷氧基”、“全氟C1-4烷基”、“二C1-4烷基氨基”中使用時，術(shù)語“C1-4烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；術(shù)語“全氟C1-4烷基”包括例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；C3-8環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；C5-7環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
可藥用鹽被定義為包括式(I)化合物能形成的具有治療學(xué)活性的無毒酸加成鹽形式。所述鹽可以通過將堿形式的式(I)化合物用適當(dāng)酸處理而獲得，所述適當(dāng)酸是例如無機酸如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、扁桃酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸和扁桃酸。
溶劑化物是指式(I)化合物可形成的水合物或醇化物。
本說明書上文所使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義為式(I)所可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提出或指明，化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對映體和對映體。更尤其是，立體構(gòu)成中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或者反式-構(gòu)型。包括雙鍵的化合物可在該雙鍵上具有E-或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如下文所述方法制備的式(I)化合物可以以對映體之外消旋混合物形式合成，再依據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。式(I)之外消旋化合物可通過用適當(dāng)手性酸處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形式。接著，將該非對映異構(gòu)體鹽形式，例如，通過選擇或分級結(jié)晶法分離，并且通過堿使其釋放出對映體。分離式(I)化合物的對映體形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當(dāng)原料，只要反應(yīng)以立體專一性進行即可。優(yōu)選地，如果需要專一性立體異構(gòu)體，則可通過立體專一性制備方法合成所述化合物。這些方法是有利地使用對映體純的原料。
藥理學(xué) 為了發(fā)現(xiàn)具有抗陽性和陰性綜合征和認知障礙的活性且具有改進的安全特性(低EPS發(fā)病率和無代謝病癥)的抗精神病化合物，我們篩選了與多巴胺D2受體選擇性作用并且快速從此受體解離而且還對多巴胺D3受體和血清素5-HT-6受體具有親和力的化合物。首先在結(jié)合測定中使用[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)和人D2L受體細胞膜來篩選化合物的D2親和力。顯示IC50小于10μM的化合物在修飾自Josee E.Leysenand Walter Gommeren，Journal of Receptor Research，1984，4(7)，817-845出版的方法之間接測定中進行測試來評估其解離速率。
將化合物進一步在具有大于50種常見G-蛋白偶聯(lián)受體(CEREP)的組(panel)中進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有干凈的特性，也就是對于除了多巴胺D3受體和血清素5-HT6受體之外的被測試受體具有低親和力。
已經(jīng)進一步在體內(nèi)模型如“在大鼠中對阿樸嗎啡誘導(dǎo)的擾動試驗的拮抗作用(Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats)”中測試了某些化合物，并且發(fā)現(xiàn)其具有口服活性和生物利用性。
進一步在‘大鼠中亞慢性PCP誘導(dǎo)的注意力模式轉(zhuǎn)移的逆轉(zhuǎn)(Reversal of subchronic PCP-induced attentional set shifting in rats)’測試(J.S.Rodefer等人，Neurospychopharmacology(2007)，1-10)中發(fā)現(xiàn)了化合物E1具有活性。
鑒于上述式(I)化合物的藥理學(xué)性質(zhì)，其適于用作藥物，特別是用作抗精神病的藥物。更尤其是，本發(fā)明化合物適于用作治療或預(yù)防以下病癥的藥物精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、短暫型精神病、共享型精神病、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未專門指明的精神病、與癡呆有關(guān)的精神病、重性抑郁癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期焦慮癥、未專門指明的抑郁癥、雙相性I精神障礙、雙相性II精神障礙、循環(huán)情感性障礙、未專門指明的雙相性精神障礙、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、未專門指明的情緒障礙、泛化性焦慮癥、強迫癥、驚恐性障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥、心智遲緩、廣泛性發(fā)育障礙、注意力不足障礙、注意力不足/多動癥、破壞性行為病癥、類偏執(zhí)狂性人格障礙、類精神分裂癥樣人格障礙、精神分裂癥樣人格障礙、抽搐病癥、Tourette’s綜合征、物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用、物質(zhì)戒斷、拔毛癥。由于其5-HT6拮抗活性，本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防以及其中認知受損的病癥；阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、雷維小體癡呆、因為HIV疾病造成的癡呆、因為Creutzfeldt-Jacob病造成的癡呆；遺忘癥；輕度認知障礙；以及與年齡相關(guān)的認知退化。
為了使患有如前一段落所提到的病癥的患者的治療達到最佳，式(I)化合物可與其它抗精神病化合物一起施用。因此，在精神分裂癥的情形中，可以將陰性和認知綜合征作為標(biāo)靶。
本發(fā)明還提供了治療患有這樣的病癥的溫血動物的方法，所述方法包括全身施用有效治療所述病癥的治療量的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及如上所定義的式(I)化合物在制備藥物，特別是抗精神病藥物，更尤其是用于治療或預(yù)防以下病癥的藥物中的應(yīng)用精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、短暫型精神病、共享型精神病、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未專門指明的精神病、與癡呆有關(guān)的精神病、重性抑郁癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期焦慮癥、未專門指明的抑郁癥、雙相性I精神障礙、雙相性II精神障礙、循環(huán)情感性障礙、未專門指明的雙相性精神障礙、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、未專門指明的情緒障礙、泛化性焦慮癥、強迫癥、驚恐性障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥、心智遲緩、廣泛性發(fā)育障礙、注意力不足障礙、注意力不足/多動癥、破壞性行為病癥、類偏執(zhí)狂性人格障礙、類精神分裂癥樣人格障礙、精神分裂癥樣人格障礙、抽搐病癥、Tourette’s綜合征、物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用、物質(zhì)戒斷、拔毛癥；和其中認知受損的病癥；阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、雷維小體癡呆、因為HIV疾病造成的癡呆、因為Creutzfeldt-Jacob病造成的癡呆；遺忘癥；輕度認知障礙；以及與年齡相關(guān)的認知退化。
治療這樣的疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從下文提供的結(jié)果決定每日有效治療量。每日有效治療量可以為約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更優(yōu)選約0.05mg/kg至約1mg/kg體重。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含可藥用載體以及作為活性成分的治療有效量的式(I)化合物。
為了容易施用，本發(fā)明化合物可被配制成施用用途的各種醫(yī)藥形式。本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物，其可藥用的酸或堿添加鹽、一種立體異構(gòu)體的形式、其N-氧化物的形式和其藥物前身或是其任何亞群或組合物可被配制成各種施用用途的醫(yī)藥形式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，我們可引用所有常被采用以供全身施用藥物的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，有效量的做為活性成分的某化合物，任選呈添加鹽的形式與一種可藥用的載體以充分混合的方式合并，該載體視希望用于施用的制備物形式而定可采廣泛種的形式。這些藥物組合物較好是以單位藥劑的形式，尤其是適用在口服、直腸、經(jīng)皮、或非經(jīng)腸的注射或吸入者。例如，在制備呈口服形式的組合物時，任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)均可被采用，例如水、二醇、油、醇及類似者于口服液體制備物如懸浮液、糖漿、酏劑、乳化物或溶液中；或固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結(jié)合劑、分散劑及類似者在粉末、藥丸、膠囊和片劑的情形中。因為易于施用，片劑和膠囊代表最有利的口服單位藥劑形式，其中顯然采用固體的醫(yī)藥載體。對于非經(jīng)腸的組合物，該載體通常包括消毒過的水，至少是大部分，雖然舉例而言有其它幫助溶解的的成分可能包括在內(nèi)。例如可制備可注射的溶液，其中的載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。含有式(I)化合物的可注射溶液可配制在油中以便長期間作用。用于此目的的適當(dāng)?shù)挠褪抢缁ㄉ?、芝麻油、棉籽油、玉米油、黃豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油、以及這些和其它油的混合物。還可制備可注射的懸浮液，其中可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑及類似者。同樣包含的是固體形式的制備物，特意使其在使用前短暫的時間里被轉(zhuǎn)換成液體形式的制備物。在適用于經(jīng)皮施用的組合物中，該載體任選包含一種促進穿透的用劑和/或適當(dāng)?shù)臐駶檮?，任選與占少部分的具有任何性質(zhì)的適當(dāng)添加物合并，該添加物不會對皮膚導(dǎo)入顯著有破壞性的作用。該添加物可協(xié)助施入到皮膚和/或可有助于制備所希望的組合物。這些組合物可以用各種方式施用，例如穿透皮的貼布、圓點貼布、藥膏。式(I)化合物的酸或堿添加鹽因其比相應(yīng)的堿或酸形式增進的水溶性，所以更適用于制備水溶液的組合物。
尤其有利的是將先前提到的藥物組合物配制成便于施用和藥劑均一的單位劑型。本說明書所使用的單位劑型是指適用于單位藥劑的物理上分開的單位，每一單位含有預(yù)先決定量的經(jīng)計算過的活性成分以和所需的醫(yī)藥載體聯(lián)結(jié)產(chǎn)生所希望的醫(yī)療效果。此種單位劑型的實例是片劑，(包括截痕或經(jīng)包覆的片劑)、膠囊、藥丸、粉末藥包、威化劑、塞劑、可注射溶液或懸浮液及類似者，及其分隔開的復(fù)數(shù)藥劑。
因為本發(fā)明化合物是有效的口服可施用化合物，因此用于口服施用的包含該化合物的藥物組合物尤其有利。
為了促進式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，我們可以有利的采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，尤其是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。而且輔助溶劑例如醇可以促進根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。
制備 其中R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定義的式(I)化合物可這樣制得將式(II)化合物
其中R1是氯或三氟甲基，且R2和R3如上所定義， 與式(III)化合物反應(yīng)
其中R4、R5、R6和n如上所定義， 所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷星以谶m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間進行以確保反應(yīng)完全。
其中R1是氯，且R2和R3如上所定義的式(II)化合物可通過類似于WO-2005/013907中描述的方法制備。
其中R1是三氟甲基，且R2和R3如上所定義的式(II)化合物可這樣制得將式(IV)的化合物
其中R1是三氟甲基，且R2和R3如上所定義 與三氯氧化磷反應(yīng)，所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷?，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
其中R1是三氟甲基，且R2和R3如上所定義的式(IV)化合物可這樣制得將式(V)的化合物
其中R1是三氟甲基，且R2和R3如上所定義 與肼水合物反應(yīng)，所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缫宜岽嬖谙?，于適當(dāng)溶劑例如乙腈中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
其中R1是三氟甲基，且R2和R3如上所定義的式(V)化合物可這樣制得將式(VI)化合物
其中R2和R3如上所定義， 與CF3SiMe3(VII)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├绶C存在下，在合適的溶劑例如乙腈中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如低溫(典型上于-78℃至0℃)來進行。
其中R2和R3如上所定義的式(VI)化合物可以商購獲得或者通過類似于在Dean，W.D.；Bum，D.M.J.Org.Chem.1993，58，7916-7917中描述的方法制備。
式(I-a)化合物
其中R6’和R6如上所定義但不是氫，R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義， 可這樣制得將式(I-b)化合物
其中R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義， 與R6’-W的試劑反應(yīng)，其中R6’是如上所定義的R6但不是氫，且W代表離去基團例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，所述反應(yīng)在堿例如二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑例如乙腈中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
或者，其中R6’和R6如上所定義但不是氫，R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I-a)的化合物還可以這樣制得由其中R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I-b)化合物，通過用適當(dāng)?shù)耐蛉┰谶m當(dāng)還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽羞M行還原性N-烷基化。
其中R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I-b)化合物可這樣制得將式(VIII)中間體
其中L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基，R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義， 中的保護基在適當(dāng)條件例如當(dāng)L代表叔丁氧基羰基時于二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的

15離子交換樹脂(酸的形式)脫保護。
其中R1是氯或三氟甲基，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(VIII)化合物可這樣制得將其中R1是氯或三氟甲基，且R2和R3如上所定義的式(II)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)
其中L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，如叔丁氧基羰基，且R4、R5和n如上所定義，所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷?，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
其中R1是三氟甲基，R2、R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基的式(VIII)化合物還可這樣制得將式(X)化合物
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基， 與相應(yīng)的芳基硼酸R2-B(OH)2在適當(dāng)催化劑例如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物，二氯甲烷于適當(dāng)?shù)呐潴w例如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵和堿例如磷酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇├缍蹼s環(huán)己烷中于高溫下反應(yīng)。
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基的式(X)化合物可這樣制得將式(XI)化合物
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基， 與碘在適當(dāng)?shù)膲A例如丁基鋰和2，2，6，6-四甲基哌啶的混合物存在下，于合適的惰性溶劑例如四氫呋喃中，在低溫，典型地是-78℃至0℃溫度下反應(yīng)。
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)保護基例如叔丁氧基羰基的式(XI)化合物可這樣制得將6-氯-3-三氟甲基噠嗪(按照Goodman，A.J.；Stanforth，S.P；Tarbit B.Tetrahedron 1999，55，15067-15070中描述的方法制備的)與1-哌嗪甲酸叔丁酯在適當(dāng)?shù)膲A例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷?，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行反應(yīng)。
其中R6’是如上所定義的R6但不是氫，R1是三氟甲基，且R3、R4、R5、R7和n如上所定義的式(I-c)化合物
可這樣制得將式(I-d)化合物
其中R1是三氟甲基，且R3、R4、R5、R7和n如上所定義， 與式R6’-W的試劑反應(yīng)，其中R6’是如上所定義的R6但不是氫，且W代表離去基團如鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，所述反應(yīng)在堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷校谶m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
或者，其中R6’是如上所定義的R6但不是氫，R1是三氟甲基，R3、R4、R5、R7和n如上所定義的式(I-c)化合物可以由其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5、R7和n如上所定義的式(I-d)化合物，通過在合適的溶劑例如四氫呋喃中，在合適的還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用合適的酮或醛進行還原N-烷基化而制得。
其中R1是三氟甲基，且R3、R4、R5、R7和n如上所定義的式(I-d)化合物可這樣制得將式(XII)中間體
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5、R7和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基， 中的保護基在適當(dāng)條件例如當(dāng)L代表叔丁氧基羰基時于二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的

15離子交換樹脂(酸的形式)脫保護。
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5、R7和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基的式(XII)化合物可這樣制得將式(XIII)化合物
其中R1是三氟甲基，R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基， 與相應(yīng)的芳基硼酸反應(yīng)，所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤绶词?Pd(OAc)2(Cy2NH)2(按照Tao，B.；Boykin，D.W.Tetrahedron Lett.2003，44，7993-7996中描述的方法制備的)存在下，于適當(dāng)?shù)膲A例如磷酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇├缍蹼s環(huán)己烷中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)的加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
其中R1是氰基，R6如上所定義但不是氫，R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I)化合物可這樣制得將式(I-e)化合物
其中R2、R3、R4、R5和n如上所定義， 與R6’-W的試劑反應(yīng)，其中R6’是如上所定義的R6但不是氫，且W代表離去基團如鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯基磺酰氧基，所述反應(yīng)在堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行。
或者，其中R1是氰基，R6’是R6但不是氫，R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I)化合物可這樣制得將其中R1是氰基，R6’是氫，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I-e)化合物在適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下于適當(dāng)?shù)娜軇┲杏眠m當(dāng)?shù)耐蛉┻M行還原N-烷基化。
其中R1是氰基，R6如上所定義，且R2、R3、R4、R5和n如上所定義的式(I)化合物可這樣制得將式(XIV)中間體
其中R2、R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基， 中的保護基在適當(dāng)條件例如當(dāng)L代表叔丁氧基羰基時于二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的

15離子交換樹脂(酸的形式)脫保護。
其中R2、R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo基例如叔丁氧基羰基的式(XIV)化合物是這樣制得的將其中R1是氯，R2、R3、R4、R5和n如上所定義，且L代表適當(dāng)保護基例如叔丁氧基羰基的式(VIII)化合物與氰化鋅在適當(dāng)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在適當(dāng)溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如適宜的溫度下通過傳統(tǒng)加熱法或在微波照射下一段時間以確保反應(yīng)完全來進行反應(yīng)。
實驗部分 化學(xué) 微波促進的反應(yīng)是在單一操作方式的反應(yīng)器EmrysTM Optimizer微波爐反應(yīng)器(Personal Chemistry A.B.公司出品，線在名為Biotage公司)中進行的。
實施例(E1-E39)的最終純化是通過柱色譜法在硅膠上利用所說明的洗脫劑或通過逆向制備用HPLC在Hyperprep RP18 BDS(Shandon公司出品)(8μm，200mm，250g)柱上進行的。三種流動相(流動相A90％0.5％乙酸銨+10％乙腈；流動相B甲醇；流動相C乙腈)被用于進行梯度洗脫，從75％A和25％B開始，以40ml/分鐘的流速，在同樣的條件下停留0.5分鐘，接著在0.01分鐘內(nèi)增加流速至80ml/分鐘，在41分鐘內(nèi)至50％B和50％C，在20分鐘內(nèi)至100％C并且保持這些條件經(jīng)4分鐘。
1H光譜是在Bruker DPX 360、DPX 400或Bruker AV-500分光光度計上記錄的?；瘜W(xué)位移是以相對于四甲基硅烷的ppm來表示 熔點測定是在Mettler FP62裝置上進行的。
LCMS 一般LCMS方法A HPLC測量是利用得自Agilent Technologies公司的HP1100進行的，該裝置包含一個具有除氣機的四級泵、自動取樣機、柱高溫箱(設(shè)定在40℃除了方法4是將溫度設(shè)定在60℃)、一個二極管數(shù)組檢測器(DAD)和一支如以下相關(guān)方法中指明的柱。從該柱流出者分流到一臺MS檢測器。該MS檢測器經(jīng)組裝而具有一個電子噴霧的離子化作用來源。用氮作為噴霧氣體。將來源溫度維持在140℃。用MassLynx-Openlynx軟件進行數(shù)據(jù)的獲取。
一般LCMS方法B HPLC測量是利用Agilent1100模塊進行的，該裝置包含泵、一個二極管數(shù)組檢測器(DAD)(使用220nm的波長)和柱加熱器與如以下相關(guān)方法中指明的柱。從該柱流出者分流到Agilent MSD系列的G1946C和G1956A。該MS檢測器經(jīng)組裝而具有API-ES(大氣壓力電子噴霧離子化作用)。質(zhì)譜是通過從100掃描到1000獲得的。毛細針頭電壓對陽離子化模式是2500V而對陰離子化模式是3000V。片段化電壓是50V。烘干氣體以10l/分鐘的流速保持在350℃的溫度。
LCMS方法1 除了一般的LCMS方法A之外在購自Advanced ChromatographyTechnologies公司的ACE-C18柱(3.0μm，4.6×30mm)上以1.5ml/分鐘的流速進行反相HPLC。所使用的梯度條件是于6.5分鐘內(nèi)從80％A(0.5g/l乙酸銨溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)到50％B和50％C，在7分鐘時達到100％B，且在7.5分鐘時平衡至最初條件直到9分鐘時。注射體積是5μl。高分辨率質(zhì)譜(Time of Flight，TOF)僅在陽離子化模式取得，在0.5秒鐘內(nèi)從100掃描至750，使用0.1秒的最大時間間隔。毛細針頭電壓對陽離子化模式是2.5kV而錐尖電壓是20V。亮氨酸-腦啡肽是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于鎖定質(zhì)量的校準(zhǔn)。
LCMS方法2 除了一般的LCMS方法A之外在購自Advanced ChromatographyTechnologies公司的ACE-C18柱(3.0μm，4.6×30mm)上以1.5ml/分鐘的流速進行反相HPLC。所使用的梯度條件是于6.5分鐘內(nèi)從80％A(0.5g/l乙酸銨溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)到50％B和50％C，在7分鐘時達到100％B，且在7.5分鐘時平衡至最初條件直到9分鐘時。注射體積是5μl。高分辨率的質(zhì)譜(Time of Flight，TOF)在0.5秒鐘內(nèi)從100掃描至750，使用0.3秒的最大時間間隔。毛細針頭電壓對陽離子化模式是2.5kV而對陰離子化模式是2.9kV。對于陽離子化模式和陰離子化模式而言錐尖電壓均為20V。亮氨酸-腦啡肽是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于鎖定質(zhì)量的校準(zhǔn)。
LCMS方法3 與LCMS方法1相同但使用10μl的注射體積。
LCMS方法4 除了一般的LCMS方法A之外在購自Agilent公司的XDB-C18柱(1.8μm，2.1×30mm)上以1ml/分鐘的流速進行反相HPLC。所使用的梯度條件是于6.5分鐘內(nèi)從90％A(0.5g/l乙酸銨溶液)、5％B(乙腈)、5％C(甲醇)到50％B和50％C，在7分鐘時達到100％B，且在7.5分鐘時平衡至最初條件直到9.0分鐘時。注射體積是2μl。高分辨率的質(zhì)譜(Time of Flight，TOF)僅在陽離子化模式取得，在0.5秒鐘內(nèi)從100掃描至750，使用0.1秒的最大時間間隔。毛細針頭電壓對陽離子化模式是2.5kV而錐尖電壓是20V。亮氨酸-腦啡肽是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于鎖定質(zhì)量的校準(zhǔn)。
LCMS方法5 除了一般的LCMS方法A之外在購自Advanced ChromatographyTechnologies公司的ACE-C18柱(3.0μm，4.6×30mm)上以1.5ml/分鐘的流速進行反相HPLC。所使用的梯度條件是于6.5分鐘內(nèi)從80％A(1g/l碳酸氫銨溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)到50％B和50％C，在7分鐘時達到100％B，且在7.5分鐘時平衡至最初條件直到9分鐘時。注射體積是5μl。高分辨率的質(zhì)譜(Time of Flight，TOF)僅在陽離子化模式取得，在0.5秒鐘內(nèi)從100掃描至750，使用0.1秒的最大時間間隔。毛細針頭電壓對陽離子化模式是2.5kV而錐尖電壓是20V。亮氨酸-腦啡肽是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于鎖定質(zhì)量的校準(zhǔn)。
LCMS方法6 除了一般的LCMS方法B之外在YMC-Pack ODS-AQ柱上(50×2.0mm，5μm)以0.8ml/分鐘的流速進行反相HPLC。使用兩種流動相(流動相A含0.1％TFA的水；流動相B含0.05％TFA的乙腈)。首先，使100％A維持1分鐘。然后施以梯度使其于4分鐘內(nèi)達到40％A和60％B并且維持2.5分鐘。使用典型的注射體積是2μl。高溫箱的溫度是50℃(MS極性陽極)。
LCMS方法7 除了一般的LCMS方法B之外在YMC-Pack ODS-AQ柱上(50×2.0mm，5μm)以0.8ml/分鐘的流速進行反相HPLC。使用兩種流動相(流動相A含0.1％TFA的水；流動相B含0.05％TFA的乙腈)。首先，使90％A和10％B維持0.8分鐘。然后施以梯度使其于3.7分鐘內(nèi)達到20％A和80％B并且維持3分鐘。使用典型的注射體積是2μl。高溫箱的溫度是50℃(MS極性陽極)。
說明D1 5，5，5-三氟-4-氧代-3-苯基-2-戊-2-烯酸(D1)
在0℃(冰/水/氯化鈉浴，浴溫度-10℃)向苯基馬來酸酐(18.7g，0.107mol)在乙腈(180ml)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入CsF(18.6g，0.127mol)，接著在氮氣下滴加CF3SiMe3(18.58ml，0.127mol)。將反應(yīng)混合物攪拌一小時，然后用乙醚稀釋并且用2M氫氧化鈉(200ml)萃取。通過添加濃鹽酸將分離出的水層酸化成pH＝1。將混合物用二氯甲烷萃取。使分離出的有機層干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D1(22.6g，86％)，為異構(gòu)體混合物(用LCMS測得80/11的比率)。C11H7F3O3計算值244；實測值243(M-H-)。
說明D2 5-苯基-6-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(D2)
向5，5，5-三氟-4-氧代-3-苯基-2-戊-2-烯酸(D1)(22.6g，0.084mol)在乙腈(15ml)和乙酸(15ml)混合物的攪拌著的溶液添加肼水合物(7.75ml，0.148mol)。將反應(yīng)混合物回流加熱16小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋然后用0.5M鹽酸(150ml)萃取。使分離出的有機層干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D2(20.7g，100％)，為異構(gòu)體的混合物(用LCMS測得75/5的比率)。C11H7F3N2O計算值240；實測值239(M-H-)。
說明D3 6-氯-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(D3)
向5-苯基-6-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(D2)(20.66g，0.086mol)在乙腈(150ml)內(nèi)的攪拌著的溶液添加三氯氧化磷(20ml，0.215mmol)并將反應(yīng)混合物回流加熱1小時。在此期間后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫納的飽和溶液、冰和二氯甲烷中。然后添加更多固體的碳酸氫鈉直到氣體停止產(chǎn)生。然后將有機層分離出、干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)。然后將粗制的殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用二氯甲烷洗脫以除去占小部份的異構(gòu)體。將溶劑蒸發(fā)之后，用柱色譜法將粗制的產(chǎn)物再純化(硅膠；0-25％乙酸乙酯/庚烷)以產(chǎn)生D3(7.1g，32％)。C11H6ClF3N2計算值258；實測值259(MH+)。
說明D4 4-(5-苯基-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D4)
向6-氯-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(D3)(7.1g，0.0274mol)和N-Boc-哌嗪(5.62g，0.0302mol)在乙腈(150ml)內(nèi)的攪拌著的溶液添加二異丙基乙胺(5.1ml，0.0302mol)并將混合物在150℃在微波照射下加熱20分鐘。在此期間以后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并且用水萃取。將有機層分離出、干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)。然后用柱色譜法將粗制的產(chǎn)物純化(硅膠；20％乙酸乙酯在庚烷中，接著用10％乙酸乙酯在二氯甲烷中)。將溶劑蒸發(fā)之后，將粗制產(chǎn)物從庚烷中結(jié)晶出來產(chǎn)生D4(10.4g，93％)。C20H23F3N4O2計算值408；實測值409(MH+)。
說明D5 5，5，5-三氟-3-(4-氟-苯基)-4-氧代-戊-2-烯酸(D5)
向0℃(冰/水/氯化鈉浴，浴溫度-10℃)的4-氟苯基馬來酸酐(1.42g，7.39mmol)(通過Dean，W.D.Bum，D.M.，《有機化學(xué)雜志》，1993年，第58期，第7916-7917頁相似的方法制備)在乙腈(15ml)內(nèi)的攪拌著的溶液添加CsF(1.1g，7.39mol)，接著在氮氣下滴加CF3SiMe3(18.58ml，0.127mol)。將反應(yīng)混合物攪拌一小時，然后用乙醚稀釋并且用2M氫氧化鈉(200ml)萃取。通過添加濃鹽酸將分離出的水層酸化成pH＝1。將混合物用二氯甲烷萃取并且移除有機層，干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D5(1.4g，72％)，為異構(gòu)體的混合物。C11H6F4O3計算值262；實測值261(M-H-)。
說明D6 5-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(D6)
向5，5，5-三氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-戊-2-烯酸(D5)(1.4g，5.3mmol)在乙醇(10ml)和乙酸(1ml)混合物的攪拌著的溶液添加肼水合物(0.49ml，9.33mmol)。將反應(yīng)混合物回流加熱16小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋然后用0.5M鹽酸(150ml)萃取。使分離出的有機層干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D6(0.96g，70％)，為異構(gòu)體的混合物。C11H6F4N2O計算值258；實測值259(MH+)。
說明D7 6-氯-4-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-噠嗪(D7)
向5-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-2H-噠嗪-3-酮(D6)(0.96g，3.7mmol)在乙腈(10ml)內(nèi)的攪拌著的溶液添加三氯氧化磷(0.866ml，9.3mmol)并將反應(yīng)混合物在180℃回流加熱30分鐘。在此期間之后，將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫納的飽和溶液、冰和二氯甲烷中。然后添加更多固體的碳酸氫鈉直到氣體停止產(chǎn)生。然后將有機層分離出、干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D7(0.81g，79％)。在回收之后僅有微量不希望的異構(gòu)體被檢測到。C11H5ClF4N2計算值276；實測值277(MH+)。
說明D8 4-[5-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D8)
向6-氯-4-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-噠嗪(D7)(0.81g，2.93mmol)和N-Boc-哌嗪(0.818g，4.39mmol)在乙腈(10ml)內(nèi)的攪拌著的溶液添加二異丙基乙胺(1ml，5.9mmol)并將混合物在80℃在微波照射下加熱20分鐘。在此期間以后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并且用水萃取。將有機層分離出、干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D8(1.27g，62％)。C20H22F4N4O2計算值426；實測值427(MH+)。
說明D9 4-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D9)
向6-氯-3-三氟甲基-噠嗪(0.666g，5.09mmol)(依照Goodman A.J.；Stanforth，S.P.；Tarbit B《四面體》，1999年，第55期，第15067-15070頁中描述的方法制備)、N-Boc-哌嗪(1.138g，6.11mmol)、和二異丙基乙胺(1.95ml，1.12mmol)在乙腈(10ml)的混合物在180℃在微波照射下加熱30分鐘。將溶劑在真空中蒸發(fā)并且用柱色譜法將殘余物純化(硅膠；己烷/乙酸乙酯)產(chǎn)生成微黃色固體的D9(1.67g，99％)。C14H19F3N4O2計算值332；實測值333(MH+)。
說明D10 4-(5-碘-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D10)
向0℃丁基鋰(2.5M溶于己烷)(6.31ml，15.79mmol)在四氫呋喃的混合物(125ml)添加2，2，6，6-四甲基哌啶(3.808ml，22.56mmol)。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃然后添加4-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D9)(2.5g，7.52mmol)在四氫呋喃(20ml)的溶液。在-78℃將混合物攪拌1小時然后用10％乙酸溶于四氫呋喃的溶液予以稀釋。然后使混合物達到室溫而后在真空中將溶劑蒸發(fā)掉。用二氯甲烷稀釋殘余物并且用水萃取。把有機層分離出、干燥(MgSO4)、過濾并在真空中將溶劑蒸發(fā)掉。使殘余物從乙醚中沉淀產(chǎn)生D10(2.81g，82％)，為微黃色固體。C14H18F3IN4O2計算值458；實測值459(MH+)。
說明D11 4-[5-(2-甲基苯基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D11)
將4-(5-碘-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D10)(0.20g，0.436mmol)、鄰-甲苯基硼酸(0.071g，0.523mmol)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)的二氯化物，二氯甲烷(0.022g，0.026mmol)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.015g，0.026mmol)和磷酸鉀(0.138g，0.654mmol)在二氧雜環(huán)己烷(8.5ml)中的混合物在80℃攪拌16小時然后在110℃攪拌兩天。然后將混合物通過一個硅藻土層塊過濾并使溶劑在真空中蒸發(fā)掉。用柱色譜法純化殘余物(硅膠；二氯甲烷/甲醇70/30)產(chǎn)生D11(0.089g，48％)，為黃色固體。C21H25F3N4O2計算值422；實測值423(MH+)。
說明D12 4-[5-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D12)
將4-[5-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.41mmol)(通過相似D8說明的方法制備)、4-氟苯硼酸(0.069g，0.49mmol)、依照Tao，B，；Boykin，D.W.，《四面體通信》，2003年，第44期，第7993-7996頁的方法所制備的反式-Pd(OAc)2(Cy2NH)2(0.015g，0.026mmol)和磷酸鉀(0.261g，1.23mmol)在二氧雜環(huán)己烷中的混合物在80℃攪拌至隔夜。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并且用飽和的碳酸鈉溶液進行萃取。把有機層分離出、干燥(Na2SO4)，并且將溶劑在真空中蒸發(fā)。然后用柱色譜法(硅膠；二氯甲烷/庚烷3∶7到10∶0)純化殘余物。將所需的級份收集物收集起來并且在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D12(0.115g，56％)。C26H26F4N4O2計算值502；實測值503(MH+)。
說明D13 4-(6-氯-5-苯基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D13)
將依照WO-2005/013907中描述的方法制備的3，6-二氯-4-苯基-噠嗪(0.41g，1.82mmol)、N-Boc-哌嗪(0.509g，2.73mmol)和二異丙基乙胺(0.634ml，3.64mmol)在乙腈(7.5ml)中的混合物在180℃微波照射下攪拌40分鐘，然后另外攪拌30分。在此期間之后，添加額外量的二異丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)和N-Boc-哌嗪(0.1g，0.54mmol)并且將所得到的混合物在180℃攪拌40分鐘。將溶劑在真空中蒸發(fā)掉，然后添加二氯甲烷和飽和的氯化銨水溶液。將有機層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑在真空中蒸發(fā)掉。然后將殘余物用柱色譜法(硅膠；二氯甲烷和庚烷/乙酸乙酯8∶2到7∶3)純化。將所需的級份收集物收集起來并且在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D13(0.137g，20％)，為白色固體。C19H23ClN4O2計算值374；實測值375(MH+)。
說明D14 4-(6-氰基-5-苯基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D14)
向氰化鋅(0.077g，0.66mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.1g，0.09mmol)的混合物添加4-(6-氯-5-苯基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D13)(0.137g，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液。將所得到的混合物在160℃微波照射下攪拌30分鐘。將溶劑在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生D14(0.133g，定量)。C20H23N5O2計算值365；實測值366(MH+)。
說明D15 4-[5-(氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D15)
將4-(5-碘-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D10)(0.20g，0.436mmol)、5-氯噻吩-2-(0.082g，0.51mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.024g，0.021mmol)和碳酸鈉(0.103g，0.96mmol)在二甲氧基乙烷(3ml)和水(0.75ml)的混合物在110℃密封試管中攪拌16小時。然后將混合物經(jīng)由硅藻土層塊過濾并且將溶劑在真空中蒸發(fā)。用柱色譜法純化殘余物(硅膠；二氯甲烷/10％氨水在甲醇中(7M)在二氯甲烷中97/3)以產(chǎn)生D15(0.152g，67％)，為黃色糖漿。C18H20ClF3N4O2S計算值448；實測值449(MH+)。
實施例1 4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E1)
向4-(5-苯基-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D4)(1.8g，0.0044mol)在甲醇(125ml)的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(5.3g，0.022mol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物從乙醚/庚烷中結(jié)晶以產(chǎn)生E1(1.3g，96％)。C15H15F3N4計算值308；實測值309(MH+)。
熔點(乙醚/庚烷)130.7℃。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.71(bs，1H)，3.01(t，J＝5.20Hz，4H)，3.77(t，J＝5.20Hz，4H)，6.71(s，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm45.72(s，2CH2)，45.76(s，2CH2)，112.73(s，CH)，122.48(q，J＝581Hz，C)，128.19(s，CH)，128.36(s，2CH)，129.01(s，CH)，135.66(s，C)，140.55(s，C)，141.03(s，C)，160.22(s，C)。
實施例2 6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E2)
向4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E1)(0.15g，0.49mol)于四氫呋喃(5ml)的混合物添加乙醛(55ml，0.97mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后添加三乙酰氧基氫化硼(0.154g，0.73mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。然后添加更多乙醛(55ml，0.97mmol)和三乙酰氧基氫化硼(0.154g，0.73mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。然后添加二氯甲烷并且將混合物用飽和的氯化銨溶液萃取。把有機層分離出、干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑在真空中蒸發(fā)掉。然后將殘余物用柱色譜法純化(硅膠；乙酸乙酯/10％氨水在甲醇中(7M)在二氯甲烷中10∶0到8∶2)。收集所計算值的部份收集物，將溶劑在真真空中蒸發(fā)，并且將殘余物溶解在乙腈中且予添加的鹽酸于乙醚的飽和溶液使其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。將所得到的白色固體過濾出來并且干燥產(chǎn)生E2(0.039g，21％)。C17H19F3N4·HCl；游離堿計算值336；實測值337(MH+)。
熔點(乙醚/庚烷)281.9℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm1.28(t，J＝7.22Hz，3H)，2.98-3.22(m，4H)，3.48-3.64(m，4H)，4.73(d，J＝13.58Hz，2H)，7.32-7.46(m，3H)，7.46-7.60(m，3H)，11.26(br.s.，1H)。
實施例3 6-[4-(3，5-二氟芐基)哌嗪-1-基]-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E3)
將4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E1)(0.050g，0.16mmol)，3，5-二氟芐基溴(0.031ml，0.24mmol)和二異丙基乙胺(0.056ml，0.32mmol)在乙腈(2ml)的混合物在100℃微波照射下攪拌10分鐘。將溶劑在真空中蒸發(fā)掉并且將殘余物用CC-TLC(離心圓型薄層色譜)在一臺色層分析離心機(制備用，離心加速的圓形薄層色析)。從乙醚/庚烷中將粗制的產(chǎn)物結(jié)晶出來以產(chǎn)生呈固體的E3(0.037g，52％)。C22H19F5N4計算值434；實測值435(MH+)。
熔點(乙醚/庚烷)138.8℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.56-2.62(m，4H)，3.54(s，2H)，3.78-3.85(m，4H)，6.72(tt，J＝8.91，2.28Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)。
實施例4 順式-6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E4)
將6-氯-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(D3)(0.15g，0.58mmol)、2，6-順式-二甲基哌嗪(0.097g，0.87mmol)、和二異丙基乙胺(0.202ml，1.16mmol)在乙腈(3ml)的混合物在180℃微波照射下攪拌30分鐘。將溶劑在真空中蒸發(fā)然后添加二氯甲烷和氯化銨的飽和溶液。將混合物過濾并且將溶劑在真空中蒸發(fā)。用柱色譜法純化殘余物(硅膠；1-3％氨在甲醇(7M))/二氯甲烷)。將所需的級份收集物收集起來并且在真空中進行蒸發(fā)。用鹽酸在乙醚(2M)的溶液向所得到的產(chǎn)物進行處理產(chǎn)生相應(yīng)的鹽E4(0.058g，27％；CIS)，為灰褐色的固體。C17H19F3N4·HCl計算值336；實測值337(MH+)。
熔點(乙醚)285.4℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J＝6.63Hz，6H)，3.08(dd，J＝13.99，11.51Hz，2H)，3.30-3.41(m，2H)，4.76(d，J＝13.27Hz，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.49-7.55(m，3H)，9.16-9.27(m，1H)，9.60(d，J＝9.74Hz，1H)。
實施例5 2-(5-苯基-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[1，2-α]吡嗪(E5)
將6-氯-4-苯基-3-三氟甲基-噠嗪(D3)(0.10g，0.39mmol)、八氫-吡咯并[1，2-α]哌嗪外消旋混合物(0.053g，0.42mmol)和二異丙基乙胺(0.103ml，0.585mmol)在乙腈(3ml)的混合物在150℃微波照射下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25ml)稀釋并且用飽和的碳酸鈉溶液(12ml)萃取。將有機層分離、干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中蒸發(fā)。然后將殘余物用柱色譜法(硅膠；0-2.5％氨在甲醇中(7M)/二氯甲烷)純化。使殘余物從乙腈/庚烷中沉淀。將所得到的產(chǎn)物用鹽酸在乙醚(2M)的溶液處理以產(chǎn)生相應(yīng)的鹽E5(0.081g，54％)，為白色固體。C18H19F3N4·HCl；游離堿計算值348；實測值349(MH+)。
熔點(乙醚)104.2℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.71-2.25(m，3.5H)，2.88-3.01(m，0.5H)，3.06-3.19(m，0.5H)，3.19-3.60(m，4.5H)，3.65(d，J＝11.85Hz，0.5H)，3.83-3.98(m，2H)，4.26-4.37(m，0.5H)，4.86(d，J＝14.16Hz，0.5H)，5.00(d，J＝13.29Hz，0.5H)，7.28(s，0.5H)，7.37-7.46(m，2.5H)，7.47-7.57(m，3H)，11.74(s，0.5H)，11.87(s，0.5H)。
實施例6 4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E6)
向4-[5-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D8)(1.25g，2.93mmol)在甲醇(50ml)中的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(3.6g，14.64mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用HPLC純化。收集所需的級份收集物并且在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生E6(0.507g，53％)。C15H14F4N4計算值326；實測值327(MH+)。
熔點137.4℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.67(br.s.，1H)，2.99-3.05(m，4H)，3.74-3.82(m，4H)，6.68(s，1H)，7.15(t，J＝8.71Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.50，5.39Hz，2H)。
實施例7 6-哌嗪-1-基-4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-噠嗪(E7)
向以類似于向D8中描述的方法制備的4-[5-(3-噻吩-3-基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.074g，0.18mmol)在甲醇(5ml)中的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(0.218g，0.89mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物從乙醚/庚烷中結(jié)晶以產(chǎn)生E7(0.049g，87％)。C13H13F3N4S計算值314；實測值315(MH+)。
熔點(乙醚/庚烷)244.3℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.68(br.s.，1H)，2.98-3.05(m，4H)，3.73-3.81(m，4H)，6.78(s，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)。
實施例8 6-哌嗪-1-基-4-鄰甲基苯基-3-三氟甲基-噠嗪(E8)
向4-[5-(2-甲基苯基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D11)(0.089g，0.21mmol)在甲醇(7ml)的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(0.257g，1.05mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用HPLC純化并且收集所需的級份收集物且在真空中蒸發(fā)產(chǎn)生E8(0.026g，50％)，為白色固體。C16H17F3N4計算值322；實測值323(MH+)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.05(s，3H)，2.74-2.83(m，4H)，3.37(br.s.，1H)，3.62-3.72(m，4H)，7.15(t，J＝3.63Hz，2H)，7.26(td，J＝7.26，1.66Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)。
實施例9 4-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E9)
將4-[5-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D12)(0.115g，0.23mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空中蒸發(fā)然后添加二氯甲烷和碳酸氫鈉的飽和溶液。將有機層分離出，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑在真空中蒸發(fā)掉。用柱色譜法純化殘余物(硅膠；1-3％氨水在甲醇中(7M)/二氯甲烷)。收集所需的級份收集物并且在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生E9(0.084g，91％)。C21H18F4N4計算值402；實測值403(MH+)。
熔點(乙醚/庚烷)161.9℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.72(br.s.，1H)，2.99-3.05(m，4H)，3.75-3.82(m，4H)，6.74(s，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.40(d，J＝8.29Hz，2H)，7.57-7.64(m，4H)。
實施例10 4-苯基-6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-甲腈(E10)
向4-(6-氰基-5-苯基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D14)(0.133g，0.37mmol)在甲醇(10ml)中的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(1.3g，5.3mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用HPLC純化。收集所需的級份收集物并且在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生E10(0.06989g，72％)，為白色固體。C15H15N5計算值265；實測值266(MH+)。
熔點271.6℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.77-2.84(m，4H)，3.34(br.s.，1H)，3.71-3.80(m，4H)，7.29(s，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.66-7.72(m，2H)。
實施例27 4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪(E27)
向4-[5-(氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D15)(0.114g，0.25mmol)在甲醇(10ml)的溶液添加

15離子交換樹脂(酸的形式，4.1mmol/g)(0.305g，1.25mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動18小時。在此期間之后，將混合物過濾然后添加氨在甲醇中的飽和溶液。將混合物搖動1小時，過濾并且將濾液在真空中蒸發(fā)。然后將殘余物用柱色譜法純化(硅膠；3％氨在甲醇中(7M)/二氯甲烷)。收集所需的級份收集物并在真空中予以蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物溶解在2M鹽酸在乙醚的溶液中并將混合物在室溫下處理16小時。將溶劑在真空中蒸發(fā)。把所得到的固體從乙醚中研制以產(chǎn)生E27(0.062g，87％)。C13H12ClF3N4S計算值348；實測值349(MH+)。
熔點分解 1H NMR(500MHz，DMSO-d6).ppm 3.24(br.s.，4H)4.07(d，J＝5.2Hz，4H)7.23(d，J＝3.8Hz，1H)7.26(d，J＝3.8Hz，1H)7.41(s，1H)9.45(br.s.，2H)。
實施例40 4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪一鹽酸鹽(E40)
向加熱至50℃的E1(16g，51.90mmol)在2-丁酮(400ml)滴加鹽酸溶于2-丙醇(6N，51.90mmol)。將混合物在回流下加熱90分鐘然后在50℃攪拌2小時并且更進一步在室溫下攪拌至隔夜。將沉淀的晶體過濾出來并且在45℃真空下干燥以產(chǎn)生E40(10.4g，58％)。
熔點＞185℃(分解)。
以下實施例(E11-E19)系以類似于實施例(E6)中描述的方法制備。實施例(E20)系通過根據(jù)類似于向?qū)嵤├?E1)中描述的方法將說明(D13)脫脫保護來制備。實施例(E28)系以類似于(E27)的方法但使用碳酸鉀做為堿并且用1，4-二氧雜環(huán)己烷作為溶劑來制備。實施例(E29)(甲苯/乙醇/水)、實施例(E30)(甲苯/乙醇/水)、實施例(E31)(1，4-二氧雜環(huán)己烷/水)、實施例(E32)(1，4-二氧雜環(huán)己烷/水)、實施例(E33)(1，4-二氧雜環(huán)己烷/水)、實施例(E34)(1，4-二氧雜環(huán)己烷/水)和(E35)(1，4-二氧雜環(huán)己烷/水)是通過類似于實施例(E27)中描述的方法但是利用向每一情形分別指定的溶劑來制備的。實施例(E18，E27，E28，E31，E32，E33，和E34)被分離出成鹽酸鹽。
在分子量游離堿一行中的數(shù)值是利用最大量同位素的確切質(zhì)量所計算出的確切質(zhì)量。




實施例(E21)是通過類似于對(E3)中描述的方法制備的，實施例(E22，E24和E25)是通過類似于對(E2)中描述的方法制備的，(E23)是依照Gillapsy，M.L.；Lefker，B.A.；Hada，W.A.；Hoover，D.J.在《四面體通信》1995年，第36期，第7399-7402頁中中描述的方法從(E1)與(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷以還原性胺化作用制備的。實施例(E26)是通過類似于對(E4)中描述的方法制備的且實施例(E36，E37，E38和E39)是通過類似于(E2)的方法制備的但是使用E1的鹽酸鹽當(dāng)作原料，且分別用二氯甲烷和三乙胺作為溶劑。實施例(E2)、(E4)、(E5)、(E22)和(E26)是以鹽酸鹽的形式被分離出來。實施例(E5)和(E26)是以消旋混合物的形式獲得。



藥理學(xué) 對于人類D2L受體的體外結(jié)合親和力 使冷凍的經(jīng)過人類多巴胺D2L受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞解凍，用Ultra-Turrax T25均質(zhì)器予以短時間均質(zhì)化并且用含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分別是50、120、2、1和5mM，用HCl調(diào)整至pH7.7)的Tris-HCl檢驗緩沖液稀釋至使特異性和非特異性結(jié)合達到最佳的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。將放射性配體[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)(NEN，比活性～70Ci/mmol)以2nmol/l的濃度稀釋在檢驗緩沖液中。然后將制備的放射性配體(50μl)，與50μl的10％DMSO對照組、布他拉模(Butaclamol，最終濃度10-6mol/l)或有興趣的化合物與400μl制備好的細胞膜溶液培育在一起(30分鐘，37℃)。將與細胞膜結(jié)合的活性經(jīng)過一臺PackardFiltermate收獲機過濾到GF/B單濾盤上并且用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM；pH7.7；6×0.5ml)沖洗的。使濾器先干燥然后才添加閃爍計數(shù)液并且在一臺Topcount閃爍計數(shù)器上進行估算。百分率特異性結(jié)合和競爭結(jié)合的曲線是利用S-Plus軟件(Insightful公司出品)計算的。大多化合物具有pIC50值＞5.0。
快速解離 用修飾自Josse E.Leysen和Walter Gommeren，《受體研究期刊》，1984年，第4(7)期，第817-845頁的非直接檢驗法試驗顯示出IC50小于10μM的化合物以評估其解離速率。首先將其IC50的四倍濃度的化合物與人類D2L受體細胞膜以2ml的體積在25℃培育1小時，然后利用40孔的多孔均分機在真空抽吸下經(jīng)由玻璃棉濾器過濾。緊接在此之后將真空釋放。將0.4ml含有1nM[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)的預(yù)先溫?zé)岬木彌_液(25℃)添加到濾器上經(jīng)過5分鐘。通過啟動真空使培育終止并且用2×5ml冰冷的緩沖液立即沖洗。在一臺液體閃爍計數(shù)分光光度計中測量與濾器結(jié)合的放射性。該檢驗的原理是根據(jù)化合物從D2受體上解離得越快則[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)結(jié)合至D2受體越快的假設(shè)。例如，當(dāng)D2受體與濃度為1850nM(4×IC50)的克羅札平(clozapine)培育在一起時，培育在濾器上5分鐘之后，[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)結(jié)合等于其總結(jié)合容量(在沒有藥物時測量者)的60-70％。與其它抗精神病劑培養(yǎng)時，[3H]螺環(huán)哌啶酮(spiperone)結(jié)合在20和50％之間變化。因為克羅札平被包含在每一過濾試驗中，因此當(dāng)受試驗的化合物的解離與克羅札平一樣快或更快時則被認為是快速解離性D2拮抗劑。大多數(shù)被試驗的化合物具有大于克羅札平的解離速率，即＞50％。
對于人類D3受體的體外結(jié)合親和力 使冷凍的經(jīng)過人類多巴胺D3受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞解凍，用Ultra-Turrax T25均質(zhì)器予以短時間均質(zhì)化并且用含有120mMNaCl、2mMCaCl2、1mMMgCl2、5mM KCl和0.1％BSA(用HCl調(diào)整至pH7.4)的Tris-HCl檢驗緩沖液稀釋至使特異性和非特異性結(jié)合達到最佳的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。將放射性配體[125I]碘舒必利(Iodosulpride，Amersham公司出品，比活性～2000Ci/mmol)以2nM的濃度稀釋在檢驗緩沖液中。然后將制備的放射性配體(20μl)，與40μl的10％DMSO對照組、利螺環(huán)酮(Risperidone，最終濃度10-6M)或有興趣的化合物與70μl制備好的細胞膜溶液和70μlWGA包覆的PVT珠子培育在一起(0.25mg/每孔的最終濃度)。在RT搖動24小時以后在一臺TopcountTM閃爍計數(shù)器上對平板進行估算。百分率特異性結(jié)合和競爭結(jié)合的曲線是利用S-Plus軟件(Insightful公司出品)計算的。
對于人類5HT6受體的體外結(jié)合親和力 使冷凍的經(jīng)過人類血清素5TH6受體轉(zhuǎn)染的HEK細胞解凍，用Ultra-Turrax T25均質(zhì)器予以短時間均質(zhì)化并且用含有10mM MgCl2、1mM EDTA和10μM帕爾吉林(Pargyline，用HCl調(diào)整至pH7.4)的Tris-HCl檢驗緩沖液稀釋至使特異性和非特異性結(jié)合達到最佳的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。將放射性配體[3H]麥角酸二乙酰胺(Perkin Elmer公司出品，比活性～80Ci/mmol)以20nM的濃度稀釋在檢驗緩沖液中。然后將制備的放射性配體(20μl)，與40μl的10％DMSO對照組、米塞西平(Methiothepine，最終濃度10-5M)或有興趣的化合物與70μl制備好的細胞膜溶液和70μlWGA包覆的PVT珠培育在一起(0.25mg/每孔的最終濃度)。在RT搖動24小時以后在一臺TopcountTM閃爍計數(shù)器上對平板進行估算。百分率特異性結(jié)合和競爭結(jié)合的曲線是利用S-Plus軟件(Insightful公司出品)計算的。
n.d.未測定
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
或其立體異構(gòu)體形式，
其中
R1是氯、三氟甲基或氰基；
R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、羥基和任選被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基；
R3是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；
R4和R5分別獨立地為氫或C1-4烷基，或者R4和R5一起形成C1-4烷二基；
n是1或2；并且
R6是氫、C1-4烷基、羥基C2-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、吡啶基甲基或任選在苯基上被1、2或3個取代基取代的苯基甲基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基；
或其可藥用鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是氯、三氟甲基或氰基；
R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；⑷鶦1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基；
R3是氫、C1-4烷基或鹵素；
R4和R5分別獨立地為氫或C1-4烷基，或者R4和R5一起形成C1-4烷二基；
n是1或2；且
R6是氫、C1-4烷基、羥基C2-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基或在苯基上被1、2或3個取代基取代的苯基甲基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基；
或其可藥用鹽或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是三氟甲基或氰基；
R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基；
R3是氫；
R4和R5分別獨立地為氫或C1-4烷基；
n是1；
R6是氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或在苯基上被1、2或3個取代基取代的苯基甲基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基；
或其可藥用鹽或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是三氟甲基；
R2是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羥基和被1、2或3個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2個分別獨立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基；
R3是氫；
R4和R5分別獨立地為氫或甲基；
n是1；
R6是氫、乙基或(3，5-二氟苯基)甲基；或者
R5和R6一起形成1，3-丙烷二基；
或其可藥用鹽或溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-噠嗪單鹽酸鹽。
7.包含治療有效量的權(quán)利要求1所定義的化合物的藥物組合物。
8.用作藥物的權(quán)利要求1所定義的化合物。
9.用作抗精神病劑的權(quán)利要求8所定義的化合物。
10.用作治療或預(yù)防以下病癥的藥物的權(quán)利要求8所定義的化合物精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、短暫型精神病、共享型精神病、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未專門指明的精神病、與癡呆有關(guān)的精神病、重性抑郁癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期焦慮癥、未專門指明的抑郁癥、雙相性I精神障礙、雙相性II精神障礙、循環(huán)情感性障礙、未專門指明的雙相性精神障礙、因為一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、未專門指明的情緒障礙、泛化性焦慮癥、強迫癥、驚恐性障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥、心智遲緩、廣泛性發(fā)育障礙、注意力不足障礙、注意力不足/多動癥、破壞性行為病癥、類偏執(zhí)狂性人格障礙、類精神分裂癥樣人格障礙、精神分裂癥樣人格障礙、抽搐病癥、Tourette’s綜合征、物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用、物質(zhì)戒斷、拔毛癥；以及其中認知受損的病癥；阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、雷維小體癡呆、因為HIV疾病造成的癡呆、因為Creutzfeldt-Jacob病造成的癡呆；遺忘癥；輕度認知障礙；與年齡相關(guān)的認知退化；以及進食障礙例如厭食癥和貪食癥；以及肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為快速解離性多巴胺2受體拮抗劑的4-芳基-6-哌嗪-1-基-3-取代噠嗪、這些化合物的制備方法、包含這些化合物做為活性成分的藥物組合物。所述化合物因其表現(xiàn)出抗精神病效果而無運動原副作用而用作治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如精神分裂癥的藥物。
文檔編號C07D237/20GK101605764SQ200880004787
公開日2009年12月16日 申請日期2008年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日
發(fā)明者G·J·麥克唐納, X·J·M·蘭洛伊斯, J·M·巴托洛姆-尼布雷達, M·L·M·范古爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司