專利名稱：：三環(huán)化合物及其作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。本發(fā)明還包括組合物以及〗吏用化合物和組合物的方法。
背景技術(shù)：
：糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是糖皮質(zhì)激素受體配體，由于它們的強大的抗炎、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性而用于治療各種病況。J.Miner等人，ExpertOpin.Investig.Drugs(2005)14(12):1527-1545。糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、RU-486,并且如W02000/66522和W02004/005229中所述。使用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑進行的治療經(jīng)常與副作用諸如骨損失和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。鑒定作為有效的、有效力的并具有緩和的副作用的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑會滿足醫(yī)學需要。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其鹽其中Ri是-H或-P(O),2。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括式I的化合物和載體的組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及使糖皮質(zhì)激素受體接觸式I化合物的方法。另一個實施方案包括通過對受試者給予式I的化合物來治療受試者的由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況的方法。詳細描述關(guān)于實施方案的詳細說明僅意在使本領(lǐng)域的其它技術(shù)人員知曉本發(fā)明、原則和實際應用，從而使得本領(lǐng)域的其它技術(shù)人員可以多種可能非常適合于特定應用要求的形式修改并應用本發(fā)明。因此，本發(fā)明不限于本說明書中所述的實施方案，并且本發(fā)明可進行修飾。A.定義對于以下所定義的術(shù)語，應當適用這些定義，除非在權(quán)利要求書或在本說明書的別處給出了不同的定義。術(shù)語"栽體"描述了不同于化合物的成分。載體可為藥學可接受的材料或媒介物。實例包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或嚢封材料。短語"接觸糖皮質(zhì)激素受體"是指進行糖皮質(zhì)激素受體的體內(nèi)、離體或體外接觸并且包括對具有糖皮質(zhì)激素受體的受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽以及例如將本發(fā)明的化合物或鹽引入到包括含有糖皮質(zhì)激素受體的包含細胞的、未純化或純化的制備物的樣品中。例如，接觸包括化合物與受體之間的相互作用，諸如結(jié)合。短語"炎癥相關(guān)病況"包括關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，強直性脊稚炎，銀屑病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，痛風，未分化脊柱關(guān)節(jié)病，幼年發(fā)作型脊柱關(guān)節(jié)炎，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征，炎性腸病和與上述病況有關(guān)的疼痛。關(guān)節(jié)炎的具體實例包括類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，反應性關(guān)節(jié)炎，傳染性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)炎，幼年型關(guān)節(jié)炎，幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型反應性關(guān)節(jié)炎和幼年型牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。術(shù)語"調(diào)節(jié)"或"調(diào)節(jié)劑"包括拮抗劑、激動劑、部分拮抗劑和部分激動劑。術(shù)語"受試者"是指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其它的嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物或人。術(shù)語"治療"包括對受試者的姑息性治療、恢復性治療和預防性治療。術(shù)語"姑息性治療，，是指所述治療減輕或減小受試者的影響或病況的強度而不治愈該病況。術(shù)語"預防性治療"(和相應的術(shù)語"預防治療，，)是指所述治療防止病況在受試者中發(fā)生。術(shù)語"恢復性治療"("治愈")是指所述治療阻止受試者的病況的進展或減少受試者的病況的病理學表現(xiàn)形式或徹底消除受試者的病況。治療可采用引發(fā)組織、系統(tǒng)或受試者的生物學應答或醫(yī)學應答的治療有效量的化合物、鹽或組合物來進行，這些應答正是由諸如研究員、醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師的個體所探求的。B.化合物本發(fā)明部分地包括式I的三環(huán)化合物。這些化合物可用作糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明包括式I的化合物或其鹽其中W是-H或-P(0),2。本發(fā)明包括其中R'是-H的式I或式II的化合物或其鹽。本發(fā)明包括其中W是-P(0)(0H)2的式I或式II的化合物或其鹽。本發(fā)明包括(4(3S，7R，8aR)-4|3-芐基-7-羥基-N-(2-曱基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4(3，5,6，7，8,8a，9,10-八氬菲-2-甲酰胺或其鹽;其中Ri是-H或-P(0)(0H)2。本發(fā)明包括式II的化合物或其鹽:和(2R，4aS，10aR)-4『爺基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲酰基)-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯或其鹽。本發(fā)明化合物的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽(包括二鹽)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鈣鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鈉鹽。適當?shù)乃峒映甥}由形成無毒鹽的酸形成。所述鹽的實例包括乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/硫酸鹽，硼酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，曱酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，海苯酸鹽(hibenzate),鹽酸鹽/氯化物，氫渙酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，萘二甲酸鹽(naphthylate)，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氬鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當?shù)膲A鹽由形成無毒鹽的堿形成。堿鹽的實例包括鋁、精氨酸、二節(jié)基乙二胺青霉素、釣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、一乙醇胺(olamine)、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅的鹽。對于適當?shù)柠}的綜述，請參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse",Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。視情況而定，鹽可容易地通過將本發(fā)明的化合物的溶液和所需的酸或堿混合在一起制備。鹽可從溶液中沉淀出并通過過濾收集或者可通過蒸發(fā)溶劑回收。鹽的離子化程度可從完全離子化到幾乎非離子化程度不等。本發(fā)明的化合物可作為前體藥物形式被給予。因此，自身可能具有很少藥理學活性或不具有藥理學活性的某些衍生物當被給予到體內(nèi)或體上時，通過例如水解裂解而轉(zhuǎn)化為具有所需活性的本發(fā)明的化合物。這種衍生物被稱為"前體藥物，，。關(guān)于前體藥物的使用的詳細信息可參見'Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACSSymposiumSeries(THiguchi和WStella)以及'BioreversibleCarriersinDrugDesign'，PergamonPress,1987(編輯EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)。前體藥物的產(chǎn)生可通過例如采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的被稱為"前體部分"的某些部分來替換在本發(fā)明化合物中存在的適當?shù)墓倌芏葋磉M行，并且例如描述于"DesignofProdrugs",HBundgaard(Elsevier,1985)中。這種前體藥物的一些實例包括(i)當化合物包含醇官能度(-0H)時，為其醚，例如用(d-CJ烷?；趸谆脫Q氫得到；和(ii)當化合物包含仲氨基官能度時，為其酰胺，例如用(d-d。)烷?；脫Q氫得到。最后，本發(fā)明的某些化合物自身可作為本發(fā)明的其它化合物的前體藥物。例如，某些式I或式II的化合物可被預見作為由式I或式II所涵蓋的其它化合物的前體藥物?；衔锘螓}的所有的異構(gòu)體諸如立體異構(gòu)體、幾何(順式/反式或Z/E)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式被歸入本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括具有超過一種同分異構(gòu)類型的化合物或鹽及其一種或多種的混合物在內(nèi)。例如，以下描述了式I的化合物和互變異構(gòu)體。H還包括其中平衡離子具有光學活性的酸加成鹽或堿鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋鹽，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法分離。本發(fā)明包括同位素標記的本發(fā)明的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但是具有與在天然中被通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)是不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。同位素標記的本發(fā)明的化合物一般可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法制備或者以與采用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐嫦惹笆褂玫臒o標記的試劑的以下的實施例和制備例中所述的那些方法類似的方法制備。對于以下所述的病況的治療，可給予本發(fā)明的化合物。還可使用本發(fā)明化合物的鹽。c.組合物本發(fā)明的化合物或鹽可為組合物的一部分。組合物還可包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽。該組合物還可包括對映體過量的一種或多種本發(fā)明的化合物?？梢栽谠摻M合物中包括其它藥理學活性物質(zhì)和載體。一個實施方案是包括式I的化合物或其鹽的組合物。另一個實施方案是包括式I的化合物或其鹽和載體的組合物。例如，載體可以是賦形劑。賦形劑的選擇在很大程度上依賴于諸如特定的給藥方式、賦形劑對溶出度和穩(wěn)定性的影響以及劑型性質(zhì)的因素的不同而異。組合物可以是固體、液體或二者，并可與化合物被配制成單位劑量組合物，例如片劑，其可包含0.05重量°/。到95重量°/。的活性化合物。本發(fā)明的化合物或鹽可與作為可靶向的藥物載體的適當聚合物偶聯(lián)。D.方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括使糖皮質(zhì)激素受體接觸本發(fā)明的化合物或鹽的方法。本發(fā)明還包括通過對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽來治療受試者的由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況的方法。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況包括a)內(nèi)分泌紊亂，諸如原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，先天性腎上腺增生癥，非化膿性曱狀腺炎和與癌有關(guān)的高鈣血癥；b)風濕病，諸如牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，包括幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的類風濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊推炎，急性和亞急性粘液嚢炎，急性非特異性腱鞘炎，急性痛風性關(guān)節(jié)炎，外傷后骨關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎和上髁炎；c)膠原病，諸如系統(tǒng)性紅斑狼齊和急性風濕性心肌炎；d)皮膚病，諸如天皰瘡，大皰性皰滲樣皮炎，重癥多形性紅斑(斯-約二氏綜合征)，剝脫性皮炎，蕈樣真菌病，銀屑病和皮下脂溢性皮炎；e)變應性狀態(tài)，諸如季節(jié)性或常年性變態(tài)反應，變應性鼻炎，支氣管哞喘，接觸性皮炎，特應性皮炎，血清病和藥物過敏性反應；f)眼病，諸如過敏性角膜邊緣性潰瘍，眼部帶狀皰滲，眼前節(jié)炎癥，彌漫性后葡萄膜炎和脈絡膜炎，慢性葡萄膜炎，交感性眼炎，變應性結(jié)膜炎，角膜炎，脈絡膜視網(wǎng)膜炎，視神經(jīng)炎，虹膜炎和虹膜睫狀體炎；g)呼吸系統(tǒng)疾病，諸如癥狀性肉狀瘤病，呂弗勒綜合征，鈹肺病，暴發(fā)性或播散性肺結(jié)核和吸入性肺炎；h)血液學病癥，諸如特發(fā)性血小板減少性紫癜，繼發(fā)性血小板減少，獲得性(自身免疫)溶血性貧血，紅血球母細胞缺乏癥(RBC貧血癥)和先天(紅細胞性)再生不良性貧血；i)贅生性疾病，i者如白血病和，淋巴瘤；j)水腫狀態(tài)，諸如在自發(fā)型或由紅斑狼齊所致的腎病綜合征中在無尿毒癥下誘導多尿或蛋白尿排放；k)胃腸道疾病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，炎性腸病，克隆病，胃炎，腸易激綜合征；l)其它病況，諸如結(jié)核性腦膜炎和旋毛蟲??；和m)神經(jīng)學病況，諸如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓損傷，重型精神病性抑郁癥和周圍神經(jīng)病。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況還包括移植排斥(例如腎，肝，心，肺，胰腺(例如胰島細胞)，骨髓，角膜，小腸，皮膚異源移植，皮膚同種移植(諸如在燒傷治療中所采用的)，心臟瓣膜異種移植，血清病和移植物抗宿主病)，自身免疫疾病，諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，I型和II型糖尿病，幼年型糖尿病，肥胖癥，哮喘，炎性腸病(諸如克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)，壞疽性膿皮病，狼瘡(系統(tǒng)性紅斑狼掩)，重癥肌無力，銀屑病，皮炎，皮膚肌炎；濕滲，皮脂溢性皮炎，肺炎癥，眼葡萄膜炎，肝炎，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性甲狀腺炎，貝赫特綜合征或舍格倫綜合征(眼干/口干)，惡性或免疫性溶血性貧血癥，動脈粥樣硬化，阿迪森病(腎上腺的自身免疫性疾病)，特發(fā)性腎上腺機能不全，自身免疫性多腺病(又名自身免疫性多腺綜合征)，腎小球腎炎，硬皮病，硬斑病，扁平苔癬，白癜風(皮膚失色素)，局限性脫發(fā)，自身免疫性脫發(fā)，自身免疫性垂體機能減退，格林-巴利綜合征和牙槽炎；T細胞介導的超敏性疾病，包括接觸超敏性、延遲型超敏性、接觸性皮炎(包括由毒葉藤所導致的那些)、風滲、皮膚變態(tài)反應、呼吸道變態(tài)反應(干草熱、變應性鼻炎)和麩質(zhì)敏感性腸病(乳糜瀉)；炎性疾病諸如骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征、塞扎萊綜合征和具有炎性和/或促炎性構(gòu)成諸如再狹窄、狹窄和動脈粥樣硬化的血管疾病。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況還包括a)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的譯喘，特別是選自以下的哮喘特發(fā)性哮喘，非特發(fā)性嗜喘，變應性哮喘，特發(fā)性支氣管IgE介導的哮喘，支氣管孝喘，神經(jīng)性哮喘，真氣喘，由病理生理學擾亂引起的內(nèi)因性哮喘，由環(huán)境因素引起的外因性哞喘，具有未知或不明顯原因的神經(jīng)性哮喘，非特發(fā)性哞喘，支氣管炎性哮喘，肺氣腫性哮喘，運動誘發(fā)津喘，過敏原誘發(fā)津喘，冷空氣誘發(fā)哞喘，職業(yè)性哮喘，由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘，非變應性哮喘，初發(fā)性哮喘，嬰幼兒喘息綜合征和毛細支氣管炎；b)慢性或急性支氣管收縮，慢性支氣管炎，小氣道阻塞和氣腫；c)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(C0PD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關(guān)或無關(guān)的呼吸困難在內(nèi)的COPD，以不可逆的、漸進的氣道阻塞為特征的C0PD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，在其它藥物療法之后發(fā)生的氣道超反應性的加劇和與肺性高血壓癥有關(guān)的氣道疾??；d)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管炎，特別是選自以下的支氣管炎急性支氣管炎，急性喉氣管支氣管炎，花生仁吸入性支氣管炎，卡他性支氣管炎，格魯布性支氣管炎，干性支氣管炎，傳染性哮喘性支氣管炎，增生性支氣管炎，葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，急性肺損傷；和e)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管擴張，特別是選自以下的支氣管擴張柱狀支氣管擴張，嚢狀支氣管擴張，梭形支氣管擴張，細支氣管擴張，嚢腫狀支氣管擴張，干性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張。另一個實施方案包括本發(fā)明的化合物或鹽在治療任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的阻塞性或炎性氣道疾病中的應用，特別是在治療選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病中的應用慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關(guān)或無關(guān)的呼吸困難在內(nèi)的COPD，以不可逆的、漸進的氣道阻塞為特征的C0PD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，在其它藥物療法之后的氣道超反應性的加劇和與肺性高血壓癥有關(guān)的氣道疾病，或任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機理的哮喘，特別是選自以下的哞喘特發(fā)性哮喘，非特發(fā)性哮喘，變應性哮喘，特發(fā)性支氣管IgE介導的哮喘，支氣管哮喘，神經(jīng)性哮喘，真氣喘，由病理生理學擾亂引起的內(nèi)因性哮喘，由環(huán)境因素引起的外因性哮喘，具有未知或不明顯原因的神經(jīng)性哞喘，非特發(fā)性哞喘，支氣管炎性哮喘，肺氣腫性哮喘，運動誘發(fā)譯喘，過敏原誘發(fā)哮喘，冷空氣誘發(fā)哮喘，職業(yè)性哮喘，由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哞喘，非變應性津喘，初發(fā)性哞喘，嬰幼兒喘息綜合征和毛細支氣管炎。12本發(fā)明包括通過對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽來治療受試者的炎癥相關(guān)病況的方法。本發(fā)明包括治療受試者的病況諸如哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默病、重型精神病性抑郁癥、神經(jīng)病、移植排斥、多發(fā)性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。類風濕性關(guān)節(jié)炎被認為是產(chǎn)生發(fā)炎關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性和炎性疾病，所述發(fā)炎關(guān)節(jié)最終腫脹，變得疼痛，并經(jīng)歷軟骨、骨和關(guān)節(jié)韌帶的退化。類風濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果是關(guān)節(jié)變形、不穩(wěn)固和僵硬以及關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)疤。關(guān)節(jié)以高變化率惡化。許多因素，包括遺傳傾向性在內(nèi)，可影響疾病的模式。罹患類風濕性關(guān)節(jié)炎的人可具有輕度的病程，偶見突發(fā)具有長期的癥狀緩解而無病患，或者是穩(wěn)定進行性疾病，其可能是緩慢或快速的。類風濕性關(guān)節(jié)炎可突然發(fā)作，許多關(guān)節(jié)同時發(fā)炎。更經(jīng)常是，類風濕性關(guān)節(jié)炎開始不明顯，逐漸地影響不同的關(guān)節(jié)。炎癥通常在受影響的軀體兩側(cè)的關(guān)節(jié)中是對稱的。手指、腳趾、手、腳、腕、肘和踝中的小關(guān)節(jié)通常首先發(fā)炎，然后是膝和臀中的關(guān)節(jié)發(fā)炎。與類風濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛通常是身體感覺接受性關(guān)節(jié)痛。腫脹的腕可夾緊神經(jīng)并由于腕管綜合征導致麻木或麻感。嚢胂可在受影響的膝之后發(fā)展，可發(fā)生破裂，引起在更下方的腿中的疼痛和腫脹。本發(fā)明包括治療受試者的皮炎的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的慢性阻塞性肺病的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的哮喘的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的阿爾茨海默病的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括緩和與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的副作用的方法，包括對受試者給予式I的化合物。本發(fā)明包括緩和與潑尼松龍治療有關(guān)的副作用的方法，包括對受試者給予式I的化合物。本發(fā)明另外包括治療受試者的上述病況、疾病和病癥或易受這些病況影響的受試者的方法，通過對受試者給予一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽進行。在一個實施方案中，上述治療是預防性治療。在另一個實施方案中，上述治療是姑息性治療。在另一個實施方案中，上述治療是恢復性治療。E.劑量和給藥為了選擇對于所提出的適應癥的治療是最適當?shù)膭┬秃徒o藥途徑，可評價本發(fā)明的化合物或鹽的生物藥學性質(zhì)，諸如溶出度和溶液穩(wěn)定性(跨pH)和滲透性。本發(fā)明的化合物或鹽的口服劑量為0.1毫克至100毫克，吸入給藥的劑量為2毫克或更低。該劑量可以單劑量或分劑量被給予并且可超出本文所給出的典型值的范圍。劑量以具有約60千克至70千克平均體重的人受試者為基準。劑量給藥和劑量給藥方案根據(jù)受試者和可影響劑量給藥的多種條件(年齡、性別、體重等等)的不同而異。醫(yī)師將能夠容易地確定對于超出這一范圍的體重的受試者諸如嬰兒和老年人給予的劑量。口服給藥本發(fā)明的化合物及其鹽可口服給藥?？诜o藥可包括吞咽，以便化合物或鹽進入胃腸道，和/或包括經(jīng)頰、經(jīng)舌或舌下給藥，由此化合物或鹽從口直接進入血流。適用于口服給藥的制劑包括固體、半固體和液體系統(tǒng)，諸如片劑；包含多粒子或納米粒子、液體或粉末的軟膠嚢或硬膠嚢；菱形劑(包括液體填充物)；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜劑；卵形劑(ovules);噴霧劑；和經(jīng)頰/粘膜粘附貼劑。另外，本發(fā)明的化合物或鹽可作為噴霧干燥的分散劑被給予。液體制劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這種制劑可作為在軟膠嚢或硬膠嚢(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填充物的形式被釆用并且通常包括載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當?shù)挠?，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可通過固體的重建例如從小袋劑進行重建而制成。本發(fā)明的化合物及其鹽還可用于快速溶出、快速崩解的劑型中，諸如在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中所述的那些。對于片劑劑型，根據(jù)劑量的不同而異，藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更典型地占劑型的5重量％至60重量％。除了藥物之外，片劑通常還包含崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉羥基乙酸鈉，羧曱基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，曱基纖維素，微晶纖維素，被低級烷基取代的羥丙基纖維素，淀粉，預膠化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將占劑型的1重量％至25重量％,優(yōu)選占劑型的5重量°/。至20重量％。通常使用粘合劑來賦予片劑制劑以內(nèi)聚性。適當?shù)恼澈蟿┌ㄎ⒕Юw維素，明膠，糖，聚乙二醇，天然和合成的樹膠類，聚乙烯吡咯烷酮，預膠化淀粉，羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，諸如乳糖(一水合物，噴霧干燥的一水合物，無水物等等)，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，微晶纖維素，淀粉和磷酸氫釣二水合物。片劑還可任選包含表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酸酯80以及包含助流劑諸如二氧化硅和滑石。當存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑片劑占片劑的0.2重量％至1重量%。片劑一般地還可包含潤滑劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸釣，硬脂酸鋅，硬脂酰富馬酸鈉，和硬脂酸鎂與十二烷硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占片劑的0.25重量°/。至10重量％，優(yōu)選占片劑的0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑調(diào)味劑、防腐劑和掩味劑。示例性的片劑包含最多約80%的藥物，約10重量％至約90重量％的粘合劑，約0重量°/至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量%的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量°/。的潤滑劑。用于口服給藥的固體制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。用于本發(fā)明目的的適當?shù)恼{(diào)節(jié)釋放制劑描述于美國專利No.6，106，864中。其它適當?shù)尼尫偶夹g(shù)諸如高能量分散體和滲透性和包衣粒子的細節(jié)可參見PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2),1-14,Verma等人(200D。用于口服給藥的劑量范圍還可包括0.1毫克至80毫克，15毫克至80毫克，0.1毫克至25毫克。非腸道給藥非腸道給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可被給予直接進入血流、進入肌肉或進入內(nèi)臟器官。實施例2可被給予進入血流中。用于非腸道給藥的合適的方法包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下途徑。用于非腸胃給藥的適當?shù)难b置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和灌輸技術(shù)。非腸道制劑通常是可包含賦形劑諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選至pH3-9)的水性溶液，但是，對于某些應用，非腸道制劑可更適當?shù)乇慌渲瞥蔁o菌的非水性溶液或被配制成要與適當?shù)拿浇槲镏T如無菌、無熱原的水聯(lián)合使用的干燥形式。在無菌條件下制備非腸道制劑例如通過冷凍干燥制備可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準制藥技術(shù)容易地完成。過采用適當?shù)闹苿┘夹g(shù)諸如并入溶出增強劑得以被增強。用于非腸道給藥的制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。因此，本發(fā)明的化合物可被配制成懸浮劑或被配制成固體，半固體或用于作為提供活性化合物的調(diào)節(jié)釋放的諸如植入的儲庫形式被給予的觸變性液體。這種制劑的實例包括涂有藥物的支架以及包括負載藥物的聚(dl-乳酸-乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體和懸浮劑。局部給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可以局部、皮(內(nèi))或經(jīng)皮方式被給予至皮膚或粘膜。實施例l可被給予至皮膚。用于這一目的的典型的制劑包括凝膠劑，水凝膠劑，洗劑，溶液劑，霜劑，膏劑，樸粉劑，敷料，泡沫劑，薄膜劑，皮膚貼劑，小片劑，植入物，海綿物，纖維，繃帶和微乳劑。還可使用脂質(zhì)體。典型的栽體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？刹⑷霛B透增強劑，例如，參見JPharmSci，88(10)，955-958，F(xiàn)innin和Morgan(October1999)。用于局部給藥的其它手段包括通過電穿孔、離子電滲、超聲促滲(phonophoresis)、超聲波導入(sonophoresis)和顯微針或無針(例如Powderject,BiojectT"等等)注射進行遞送。用于局部服給藥的制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可以進行鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，通常以干粉形式(作為單獨的混合物形式例如在與乳糖的千摻混物中，或作為混合的組分粒子形式例如與磷脂諸如卵磷脂混合)從干粉吸入器被給藥，作為氣霧噴霧劑從采用或不采用適當?shù)耐七M劑諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1,1,2，3，3,3-七氟丙烷的加壓容器、泵、噴灑器(spray)、噴霧器(atomiser)(優(yōu)選是采用電水動力學以產(chǎn)生細霧的霧化器)或霧化器(nebuliser)給藥，或者作為滴鼻劑被給藥。對于鼻內(nèi)應用，粉末可包含生物粘附劑，例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器或霧化器包含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如用于活性劑的分散、增溶或延遲釋放的乙醇、含水乙醇或適當?shù)目晒┻x擇的試劑，作為溶劑的推進劑和任選的表面活性劑諸如無水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。在使用前，在干粉或懸浮劑制劑中，藥物產(chǎn)品經(jīng)過^L粉化處理以形成適合通過吸入進行遞送的尺寸(通常低于5微米)。這可通過任何適當?shù)姆鬯榉椒ㄖT如螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨、形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化或噴霧千燥技術(shù)來完成。供吸入器或吹入器使用的膠嚢(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩和藥筒可經(jīng)過配制以包含本發(fā)明的化合物的粉末混合物、適當?shù)姆勰┗|(zhì)諸如乳糖或淀粉和性能調(diào)節(jié)劑諸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水形式或一水合物形式，優(yōu)選為后一種形式。其它適當?shù)馁x形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔑糖和海藻糖o供采用電水動力學原理的霧化器使用的適當?shù)娜芤褐苿┛砂ū景l(fā)明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？纱姹际褂玫目晒┻x擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可采用例如PGLA被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。在干粉吸入劑和氣霧劑的情況中，借助于遞送計量的量的閥來確定劑量單位。本發(fā)明的單位通常被布置為給予計量的劑量或"噴吹量"，其可以單劑量被給予，或者，更通常地在一整天內(nèi)以分劑量被給予。用于吸入給藥的劑量范圍為2毫克或更低、或1毫克或更低。聯(lián)合給藥本發(fā)明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑諸如藥物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑同時或不同時給藥。例如，"聯(lián)合給藥"包括同時給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分被一起配制成單一制劑，該單一制劑在基本上相同的時間釋放所述組分至所述受試者時；基本上同時給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至需要治療的受試者，當這些組分彼此分別被配制成單獨的制劑，所述劑型由所述受試者在基本上相同的時間采用，從而所述組分在基本上相同的時間被釋放至所述受試者時；順序地給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分彼此分別被配制成單獨的制劑，所述劑型由所述受試者在順序的時間采用，在每次給藥之間具有顯著的時間間隔，從而所述組分在基本上不同的時間被釋放至所述受試者時；和順序地給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分被一起配制成單一制劑，該單一制劑以受控方式釋放所述組分，從而它們在相同和/或不同的時間由所述受試者同時、連續(xù)、和/或重疊給予，其中每一部分可以相同的或不同的途徑被給予時。例如，除了其它消炎藥之外，本發(fā)明的化合物或鹽可以部分或完全地聯(lián)合使用。適當?shù)目寡姿幇ōh(huán)孢素，唑來膦酸，依法利珠單抗，阿來塞普，依托度酸，氯諾昔康，OM-89，伐地昔布，妥西珠單抗(tocilizumab)，阿巴西普，美洛昔康，依那西普，萘丁美酮，利美索龍，153Sm-EDTMP,普羅索巴(prosorba)，水楊酸咪哇，奧普維金(oprelvekin)，透明質(zhì)酸，萘普生，吡羅昔康，雙醋瑞因，羅美昔布，他克莫司，醋氯芬酸，阿克他利，替諾昔康，羅格列酮，地夫可特，阿達木單抗，來氟米特，利塞膦酸鹽鈉，米索前列醇和雙氯芬酸，SK-1306X，英利昔單抗，阿那白滯素，塞來昔布，雙氯芬酸，依托昔布和聯(lián)苯乙酸，雷馬空(reumacon)，戈利木單抗，迪諾貝單抗(denosumab)，奧法土單抗(ofatumumab)，10rTl抗體，培比洛芬，利克飛龍，泰羅姆斯(temsirolimus)，艾庫組單抗(eculizumab)，艾拉莫德(iguratimod)和潑尼松。其它適當?shù)目寡姿幇–P-481715,ABN-912,MLN-3897,HuMax-IL-15，RA-1，紫杉醇，Org—37663，Org39141，AED-9056，AMG-108,芳妥珠單抗(fontolizumab)，培那西普19(pegsunercept),普蘭卡桑(pralnacasan),阿匹利莫(api1imod)，GW-274150，AT-OOl，681323(GSK)K-832，R-1503，奧克利單抗(ocrelizmnab)，DE-096，CpnlO,THC+CBD(GWPharma)，856553(GSK)，ReN-1869,免疫球蛋白，mm-093，阿美本特(amelubant)，SCIO-469,ABT-874，LenkoVAX，LY-2127399,TRU-015，KC-706，雙嘧達莫，阿莫沙平和雙嘧達莫，TAK-715，PG760564，VX-702,潑尼松龍和雙嘧達莫，PMX-53，貝利單抗(belimumab)和普林貝瑞(prinaberel)，CF-lOl，tgAAV-TNFR:Fc，R-788，潑尼松龍和SSRI，地塞米松，CP-690550和PMI-OOl。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可理解的是，當采用本發(fā)明的化合物或其鹽治療特定疾病時，本發(fā)明的化合物可與各種現(xiàn)有的用于治療該疾病的治療劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明的化合物或鹽可與調(diào)節(jié)一個或多個以下輩巴標的藥劑聯(lián)合使用環(huán)加氧酶2(前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2);TNF-R(腫瘤壞死因子受體1型);環(huán)加氧酶(Cox1和Cox2;非特異性);Map激酶p38(非特異性)；IIl受體(I型和II型，非特異性)；花生四烯酸酸5-脂氧合酶；糖皮質(zhì)激素受體(GR);NF-kB;腫瘤壞死因子(TNF-ot);CCR1趨化因子受體；白細胞三烯B4受體(非特異性)；PDE4(磷酸二酯酶4;非特異性)；IL6受體；整合蛋白(非特異性)；ADAM-17(TNF-cc轉(zhuǎn)化酶)；ICE(半光天冬酶1/白細胞介素-l(3轉(zhuǎn)化酶)；前列腺素合成酶(非特異性)；物質(zhì)-P受體(SPR/NK-l受體)；類前列腺素受體(非特異性)；血管細胞粘連蛋白1(VCAM1);MMP-13(膠原酶3);VEGF受體(非特異性);C5A過敏毒素趨化性受體(C5AR);巨噬細胞移行抑制因子(MIF);嘌呤核苷磷酸酶(PNP);j31干擾素；醒P-3(溶基質(zhì)素1);CCR2趨化因子受體；匿P-2(明膠酶A);腫瘤壞死因子受體5(CD40);CD44抗原(自動尋功能和印度血型系統(tǒng))；CCR5趨化因子受體；前列腺素E合酶；過氧物酶體增殖劑激活受體Y(PPAR"Y);CXCR4趨化因子受體；組織朊酶S;原癌基因LCK酪氨酸激酶；CXCR3趨化因子受體；PDGF受體；FKBP(12FK-506);Ig超家族CTLA-4;蛋白激酶C(PKC，非特異性)；整合蛋白a-V/p-5;組織蛋白酶K;26S蛋白酶體；鹽皮質(zhì)激素受體(MR);IkB激酶(3亞單位(IKKBETA);血小板活化因子受體(PAF-R);法呢基焦磚酸FPP合成酶；CXCR1趨化因子受體；巨噬細胞集落刺激因子I受體(CSF-1R);IL18受體1;腺苷A3受體；粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF);SYK酪氨酸激酶；CRF受體(非特異性)；a/p微管蛋白雜二聚物；酪氨酸激酶(非特異性)；p淀粉狀物質(zhì)；巨噬細胞集落刺激因子(MCSF);腫瘤壞死因子配體超家族成員ll(核因子Kb配體的受體活化劑)；磷脂酶(非特異性)；雌激素受體蛋白(a/p;非特異性)；畫P-9(明膠酶B);氧化氮合酶(非特異性)；誘導型氧化氮合酶(非特異性)；p53細胞胂瘤抗原；胰島素樣生長因子1(促生長因子C);煙堿能乙酰膽堿受體復合物；p型阿片樣物質(zhì)受體(MOR-1);IL11;ERBB/EGF受體酪氨酸激酶(非特異性)；組織胺H2受體；二肽基肽酶IV(DPPIV，CD26);拓樸異構(gòu)酶II;CCR7趨化因子受體；細菌二氫葉酸還原酶(非特異性)；(3-微管蛋白；DNA聚合酶(人；任何亞單位組成)；CCR4趨化因子受體;CCR3趨化因子受體；K+(鉀)通道(非特異性)；促分裂原活化蛋白激酶14(MAPK14/P38-a);L型鈣通道(非特異性)；CCR6趨化因子受體；PDE3(磷酸二酯酶3;非特異性)；巰基蛋白酶(非特異性)；鈉-依賴性去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(NAT);MAP2激酶(MEKs;非特異性)；RAF激酶(非特異性)；缺氧可誘導型因子la;NMDA受體；雌激素受體蛋白j3(ER-p);人DNA;縮膽嚢肽B型受體(CCKB);Bl血管舒緩激肽受體(BK1);P2X嘌呤受體7(P2X7);腺苷A2A受體；大麻素受體2(CB2);g阿片樣物質(zhì)受體；大麻素受體1(CB1);CXCR2趨化因子受體；互補因子1(C3B/C4B鈍化劑)；蛋白激酶B(RAC-激酶)(非特異性)；y分泌酶復合物；CRTH2(GPR44);p53相關(guān)基因(MDM2泛素-蛋白質(zhì)連接酶E3);VIP受體(非特異性)；IL1受體，I型；IL6(干擾素，(32);固P(非特異性)；胰島素；醒P-2/3/9;降鈣素/降鈣素相關(guān)縮多氨酸，a;脂氧合酶(非特異性)；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF);凝血酶；雄激素受體；Map激酶(非特異性)；性激素結(jié)合球蛋白；趨化因子CCL2(MCP1/MCAF);磷脂酶A2;紅細胞生成素(EP0);纖溶酶原；胃質(zhì)子泵化+K+ATP酶)；半光天冬酶(非特異性)；FGF受體(非特異性)；過氧物酶體增殖劑激活受體a(PPAR-a;MIPla受體(非特異性)；S100鈣結(jié)合蛋白(非特異性)；PGE受體(非特異性)；肽基精氨酸脫亞胺酶，IV型；PDGF(a/b)復合物；p-內(nèi)酰胺酶和PBPs(細胞壁生物合成)；阿片樣物質(zhì)受體(非特異性)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶l(ACEl);尿激酶型纖溶酶激活物(UPA);磷酸二酯酶(非特異性PDE);孕酮受體(PR);5HT(5-羥色胺)受體(非特異性)；腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員5(CD40配體)；胸苷酸合酶；整合蛋白ct4-Paxillin相互作用；整合蛋白a-4(VLA-4/CD49D);ERK1;磷酸葡糖異構(gòu)酶(自泌運動性因子)；多巴胺受體(非特異性)；趨化因子CXCL12(SDF-1);微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白；整合蛋白a-5/|3-l;轉(zhuǎn)錄的信號傳感器和活化劑3(急性相響應因子)；血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑-l(PAI-l);維生素D3受體(VDR/1，25-二羥維生維D3受體)；芳香化酶復合物(P450arom和NADPH-細胞色素P450還原酶)；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(非特異性)；3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶；整合蛋白(3-1(粘連蛋白受體P亞單位)；整合蛋白(3-l/a-ll;P選擇蛋白(GMP140/顆粒膜蛋白-140);五-脂氧合酶激活蛋白(FLAP);H+/K+ATP酶(非特異性);Na+(鈉)通道(非特異性)；甲狀腺過氧化物酶；腦電壓門控鈉通道a-l;p-2腎上腺素能受體；BCL1(細胞周期蛋白Dl);甲狀腺激素受體(非特異性)；血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2/FLKl);a-V/J3-6整合蛋白；整合蛋白a-V(玻連蛋白受體a亞單位/CD51);SRC激酶；多效生長因子(肝素結(jié)合生長因素8;軸突生長促進因子l);骨橋蛋白(分泌磷朊l);鐘樣受體4(TLR4);辣椒素受體(非特異性)；Pi3激酶(非特異性)；聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP);PPAR受體(非特異性)；p腎上腺素能受體(非特異性)；瞬時感受器電位陽離子通道；亞家族V;成員l(TRPVl);拓樸異構(gòu)酶I;組織胺Hl受體；激肽原；IKK激酶(非特異性)；HIVTAT蛋白質(zhì)；鐘樣受體2;溶質(zhì)載體家族22(有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白)，成員4(SLC22A4);RXR受體(非特異性)；血管緊張肽原酶(管緊張素原酶)，促性腺激素釋放激素受體(GNRH-R)，青霉素結(jié)合蛋白質(zhì)(細胞壁肽酶)；鈣調(diào)蛋白；促分裂原活化蛋白激酶1(MAPK1/ERK2);鈣通道(非特異性)；Aggrecanase(非特異性);JNK激酶(非特異性)；運甲狀腺素蛋白(TTR);CX3CR1受體；組織凝血活酶III(促凝血酶原激酶，組織因子)；鈉依賴性5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(5HTT);集落刺激因子l(巨噬細胞)；組織轉(zhuǎn)谷酰胺酶(轉(zhuǎn)谷酰胺酶2/TGM2);高級糖基化終產(chǎn)物特異性受體；單胺氧化酶(A和B;非特異性)；組胺受體(非特異性)；鈉依賴性多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT);促血小板生成素(骨髓及外骨髓增殖白血病毒致癌基因配體，巨核細胞生長發(fā)育因子)；信號淋巴細胞激活分子；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP/腦啡肽酶)；內(nèi)皮肽-1受體(ETA);酪氨酸酶；促分裂原激活蛋白激酶8(MAPK8/JNK1);IAP(細胞程序死亡抑制劑)非特異性；磷酸肌醇3-激酶；前列腺素F2-a受體(類前列腺素FP受體)；人生長激素；加壓素受體(非特異性)；莖/干細胞生長因子受體(C-KIT);CDK(非特異性)；D4/5HTla(多巴胺D4受體，5-羥色胺受體la);血管生成素1受體(TIE-2)(TEK);雌激素受體蛋白a(ER-a);表皮生長因子受體；粘著斑激酶(非特異性)；周圍苯二氮雜卓受體(HPBS);催產(chǎn)素酶；胞漿磷脂酶A2;肽鏈內(nèi)切酶(非特異性)；FGFR1FGF受體1;神經(jīng)激肽NK1/NK2受體；脯氨酰4-羥化酶復合物；整合蛋白a-5(粘連蛋白受體a亞單位/VLA-5/CD49E);毒蠅堿性乙酰膽堿受體(非特異性)；酪氨酸-蛋白激酶JAK3(JANUS激酶3);odcl-鳥氨酸脫羧酶；5HT3受體；腎上腺髓質(zhì)素；磷脂酰肌醇3-激酶類似物(共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因/ATM);紅細胞生成素受體；結(jié)締組織生長因子；RAC-a絲氨酸/蘇氨酸激酶(蛋白激酶B);鐘樣受體9;神經(jīng)元氧化氮合酶(N0S1);k阿片樣物質(zhì)受體(K0R-1);心臟Na+通道復合物；ERBB-2受體蛋白酪氨酸激酶(酪氨酸激酶型細胞表面受體HER2);凝血酶受體(PAR-1);PDE4B(cAMP特異性磷酸二酯酶4B/HSPDE4B);血小板衍生生長因子p縮多氨酸；FKBP-雷帕霉素相關(guān)蛋白(FRAP，mTOR);血栓調(diào)節(jié)蛋白；HIV朊酶(retropepsin);PDE4D(cAMP-特異性磷酸二酯酶4D/HSPDE4D);腺苷激酶；組蛋白脫乙?；?非特異性)；前列腺素E2受體EP4亞型(類前列腺素EP4受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶3(MAP2K3);醒P-12(金屬彈力酶)；0X40受體；非特異性人泛素連接酶；磺酰脲受體(SUR1(胰腺)和SUR2(心臟/平滑肌))；凝集因子X(司徒因子)；MAP激酶激活蛋白激酶2(MAPKAPK-2);IgE重鏈恒定區(qū)；多巴胺D2+5HT2A受體；5-羥色胺4受體(5HT4);1型血管緊張素II受體(ATI);細胞色素P4503A4;T細胞親環(huán)蛋白(親環(huán)蛋白A);神經(jīng)介肽K受體(NKR/NK-3受體)；白細胞三烯B4受體；布魯頓酪氨酸激酶(BTK);促分裂原活化蛋白激酶激酶6(MAP2K6);endoglin;M1/D2/5HT2;鈉依賴性去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白+多巴胺D4受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶4(MAP2K4);熱休克蛋白Hsp90A/B;組氨酸脫羧酶；溶質(zhì)載體家族22(有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白)，成員5(SLC22A5);CSK酪氨酸激酶；脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶；半胱氨酰白細胞三烯受體(CYSLT1);核受體NURRl(立即-早期應答蛋白NOT);鐘樣受體3;蛋白酶激活受體2(PAR-2);前列環(huán)素受體(類前列腺素IP受體)；絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，進化枝F(a-2抗血纖維蛋白酶，色素上皮由來因子)，成員1;垂體腺苷酸環(huán)化酶激活縮多氨酸i型受體PACAP-R-1);胂瘤壞死因子(配體)超家族，成員10;C-MAF(短形)；乙酰膽堿酯酶(ACHE);al腎上腺素能受體(非特異性)；GABAA受體Bz結(jié)合；溶血鞘磷脂受體EDG-1;粘膜選址素細胞粘著分子-l(MAdCam);a-lL腎上腺素能受體；肝細胞生長因子受體(MET原癌基因酪氨酸激酶)；毒蠅堿性乙酰膽堿受體M3;MEK1;胰島素受體；GABA受體(A+B;非特異性)；磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位y(PI3激酶Y);骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2);SKY酪氨酸蛋白激酶受體(TYR03)(RSE);盤基網(wǎng)柄菌結(jié)構(gòu)域受體家族，成員2(DDR2);KV電壓門控鉀通道(非特異性)；鞘氨醇激酶(非特異性)；高親合性神經(jīng)生長因子受體(TRK-A);碳酸酐酶(全部)；促血小板生成素受體；血管內(nèi)皮細胞生長因子C;血管緊張素原；ATP-結(jié)合暗盒，亞家族B(MDR/TAP)，成員l(ABCBl)(多抗病性P-糖蛋白(MDR1);促分裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP2K7);毒蠅堿性乙酰膽堿受體Ml;HIV逆轉(zhuǎn)錄酶；PDE5A(cGMP-結(jié)合型，cGMP特異性磷酸二酯酶5A/HSPDE5A);a腎上腺素能受體(非特異性)；脂蛋白相關(guān)促凝劑抑制物；羧肽酶B2(TAFI);膽堿酯酶(非特異性)；B2血管舒緩激肽受體(BK2);醛糖還原酶；組織凝血活酶XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶P78;甲硫氨酸氨肽酶2;可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(非特異性)；核糖體蛋白S6激酶；代謝型谷氨酸受體l;非受體酪氨酸-蛋白激酶TYK2;代謝型谷氨酸受體(非特異性)；血管內(nèi)皮細胞生長因子受體3(VEGFR-3/FLT4);促分裂原活化蛋白激酶13(MAPK13/P385);成纖維細胞活化蛋白(seprase);促皮質(zhì)釋放素受體1(CRF1);促分裂原活化蛋白激酶11(MAPK11/P38|3);補體成分5;FL細胞因子受體(FLT3);AMPA受體(谷氨酸受體1-4);神經(jīng)生長因子受體；酰基CoAA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1(ACAT1);巻發(fā)樣受體變平類似物(SM0);G蛋白偶聯(lián)受體BONZO(STRL33，CXCR6);IKCa蛋白；TGF-f3受體II型(TGFR-2);HIV-vif蛋白；5-羥色胺2B受體(5HT2B);脂肪酸結(jié)合蛋白(非特異性)；鐘樣受體7(TLR7);胃饑餓素；CD36抗原(膠原蛋白I型受體，凝血栓蛋白受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(MAP3K3/MEKK3);FMLP相關(guān)受體I(FMLP-RI);鞘氨醇激酶SPHK1;組氨酰-tRNA合成酶；促分裂原活化蛋白激酶9(MAPK9/JNK2);P2X受體(非特異性)；酪蛋白激酶I(非特異性)；轉(zhuǎn)磺基酶非特異性)；核受體ROR-a-l;兒茶酚0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT);單胺氧化酶A(MAOA);廠谷氨酰水解酶；蛋白激酶Ca型(PKC-a);促分裂原活化蛋白激酶12(MAPK12/ERK6/P38y);a25鈣通道；組織因子/因子Vila復合物；鉤蟲嗜中性抑制因子；IKr鉀通道；組胺H4受體(JAR3)(PFI-13);5-羥色胺2A受體(5HT2A);縮膽嚢肽A型受體(CCKA);ll-p羥甾類脫氫酶1;生長激素釋放激素；煙堿能乙酰膽堿受體蛋白a-7;5HT2受體(非特異性)；鈉/氫交換體同工型1(NHE1);物質(zhì)K受體(SKR/NK-2受體)；5-羥色胺1D受體(5HT1D);5HT1B/1D受體；蔗糖酶-異麥芽糖酶；卩-3腎上腺素能受體；降鈣素基因相關(guān)縮氨酸(GGRP)l型受體；依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶4(CDK4);a-lA腎上腺素能受體；P2Y12血小板ADP受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)(MEKK5);G蛋白信號2的調(diào)節(jié)物；白細胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK);無機焦磷酸酶(ppase);ITK/TSK酪氨酸激酶；RARY;AXL酪氨酸蛋白激酶(UFO,GAS6受體)；活化素受體樣激酶l(ALK-l);Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2;AMP脫氨酶(非特異性)；CCR8趨化因子受體；CCR11趨化因子受體；痛敏素受體；胰島素樣生長因子I受體；P2Y受體(非特異性)；蛋白激酶CS型(NPKC-S);DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶；磷酸酶激酶(非特異性)；C3A過敏毒素趨化性受體(C3AR);鞘氨醇激酶2(SPHK2);酪蛋白激酶II非特異性；磷酸甘油酸激酶l;UDP-Gal:beatGlcMc|31，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶2(B4GALT2);sapiens溶質(zhì)載體家族7(陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，y+系統(tǒng))，成員5(SLC7A5);醒P-17(MT-醒P4);酪蛋白激酶IIot鏈(CKII);生長抑制特異性6(GAS6);MAP激酶激活蛋白激酶3(MAPKAPK-3);分裂素和應力激活蛋白激酶-l(MSKl);前列腺素D2合酶(21kD，腦)；胰腺K+通道(非特異性)；TGF-p受體I型(TGFR-1/活化素受體樣激酶5/ALK-5);依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶2(CDK2);ACAT(ACAT酶1和2;非特異性)；5型阿片樣物質(zhì)受體(纖-l);5-羥色胺6受體(5HT6);5-羥色胺1A受體(5HT1A);5HT1受體(非特異性)；生長激素受體；PDE7(磷酸二酯酶7;非特異性)；IgE受體(Rl和R2;非特異性)；依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶l(CDKl);法呢基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶復合物；前列腺素D2受體(類前列腺素DP受體)；互補CIS成分；組蛋白脫乙酰基酶5;dickkopf類似物1前體；P2X嘌呤受體4(P2X4);外源凝集素樣氧化型LDL受體(L0X-1);環(huán)氧水解酶2(反式氧化苯乙烯水解酶)(可溶性環(huán)氧水解酶)(sEH);二氬吡咬二羧酸合酶(dhdps)(DapA);CaM激酶II復合物；LXRa/p(非特異性LXR);半光天冬酶的二級線粒體由來活化劑；整合蛋白-連接激酶(ILK);粘著斑激酶HFADK";腺苷A2B受體；WEE1樣蛋白激酶；關(guān)卡激酶(CHK2);細菌SecA蛋白；煙堿能乙酰膽堿受體蛋白卩-2;促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1(MAP3K1/MEKK1);蛋白激酶《型(NPKC-。；PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-l);5-羥色胺5A受體(5HT5A);類固醇5-a-還原酶；促分裂原激活蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8/COT);蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶IB;P2Y噤呤受體1(P2Y1);a-ID腎上腺素能受體；酪蛋白激酶s(Cn-s);5-羥色胺7受體(5HT7);組織凝血活酶VII(Eptacoga);丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK;非特異性)；PDE7A(cAMP-特異性磷酸二酯酶7A/HSPDE7A);胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R);流感核糖核酸聚合酶亞單位p3(pb2核酸內(nèi)切酶)；病毒朊酶(非特異性)；拓樸異構(gòu)酶IV;曱狀旁腺激素受體(PTH2受體)；蛋白激酶C(3-1型(PKC-(3-1);多巴胺P羥化酶；半乳糖基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白激酶P58/GTA;突觸前蛋白SAP97;滑液細胞程序死亡抑制劑l，滑膜素(SYVNl)(HRD1)(HRD-1);角鯊烯環(huán)氧酶(ERG1);蛋白激酶C￡型(NPKC-s);促皮質(zhì)釋放素受體2(CRF2);中間傳導性釣激活鉀通道(IK1);二磷酸核苷激酶A(NDKA)(NM23-H1);白細胞介素1受體相關(guān)激酶4(IRAK-4);糖原合酶激酶3a(GSK-3a);溶質(zhì)載體家族22(有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白)，成員2(SLC22A2);丙酮酸脫氬酶激酶1(PDK1);PAK-a激酶(PAK-1);人14-3-3蛋白質(zhì)；異亮氨酰tRNA合成酶；異戊烯半胱氨酸羧基甲基轉(zhuǎn)移酶(PCCMT);CKLF1;和NAALADaseII。本發(fā)明的化合物或鹽可進一步與諸如以下的一種或多種藥劑聯(lián)合給藥SSRI，基質(zhì)金屬蛋白酶(薩P)抑制劑，聚蛋白多糖酶抑制劑，誘導型氧化一氮(iNOS)抑制劑，胰烏素樣生長因子(IGF)表達或活性的抑制劑，成纖維細胞生長因子(FGF)表達或活性的抑制劑，CD44表達或活性的抑制劑，白細胞介素(IL)表達或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子-a(TNFa)表達或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子誘導蛋白6(TSG-6)表達或活性的抑制劑，Bikunin表達或活性的抑制劑，p-分泌酶(BACE)的抑制劑，PACE-4的抑制劑，核受體rev-ErbAa(NRlDl)表達或活性的抑制劑，內(nèi)皮分化鞘脂類G蛋白偶聯(lián)受體l(EDG-l)表達或活性的抑制劑，蛋白酶激活受體(PAR)表達或活性的抑制劑，軟骨由來的酸敏感蛋白(CD-RAP)表達或活性的抑制劑，蛋白激酶C《(PKCz)的抑制劑，抵抗素表達或活性的抑制劑，去整合素和金屬蛋白酶8(ADAM8)的抑制劑，補體成分ls亞成分(Cls)表達或活性的抑制劑，曱?；s氨酸受體樣1(FPRL1)表達或活性的抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的藥劑的附加實例包括固P-2、-3、-9或-13的抑制劑；蛋白聚糖酶-1或-2的抑制劑；IGF-1或-2表達或活性的抑制劑；FGF-2、-18或-9表達或活性的抑制劑；和IL-1、-4或-6表達或活性的抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的藥劑的另外的實例包括IGF-l或-2抗體；FGF受體-2或-3拮抗劑，CD44抗體，IL-1、-4或-6抗體，TNF-ot抗體;TSG-6抗體；bikunin抗體；NR1D1拮抗劑；EDG-1拮抗劑；PAR拮抗劑，CD-RAP抗體，^氐抗素抗體，Cls抗體，和FPRL1抗體?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽給予的化合物的附加實例包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑諸如塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉昔布、依托昔布和魯米昔布；鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥諸如嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丁丙諾啡、曲馬多和納布啡；非甾體抗炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、非諾洛芬、萘普生、奈帕芬胺和對乙酰氨基酚；磷酸二酯酶V抑制劑(PDEV)諸如西地那非；a-2-5配體諸如加巴噴丁和普瑞巴林；和局部麻醉劑諸如氨苯乙酯、利多卡因、羅哌卡因、薄荷醇、樟腦和水楊酸曱酯。實例L::鎮(zhèn)痛藥，巴比^類鎮(zhèn)靜藥；苯二氮卓類；具有鎮(zhèn)靜作用的組胺H!拮抗劑；鎮(zhèn)靜藥；骨骼肌松弛藥；N-曱基-D-天冬氨酸(醒DA)受體拮抗體；a-腎上腺素能藥物；三環(huán)抗憂郁藥；抗驚厥藥諸如卡馬西平；速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑；毒蕈堿型拮抗劑；安定藥；辣椒素受體激動劑或拮抗劑；p-腎上腺素能藥物；皮質(zhì)類固醇；5-羥色胺(5-HT)受體激動劑或拮抗劑諸如5-HT1B/1D，5-HT2a和5-HL受體拮抗體；膽堿能(煙堿能)鎮(zhèn)痛藥；大麻素類；代謝型谷氨酸亞型1受體(mGluRl)拮抗劑；5-羥色胺再攝取抑制劑諸如舍曲林；去曱腎上腺素再攝取抑制劑諸如瑞波西汀，特別是(S，S)-瑞波西?。浑p重5-羥色胺-去曱腎上腺素再攝取抑制劑諸如度洛西??；誘導型氧化氮合酶(iNOS)抑制劑諸如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-同型半胱氨酸，S-[2-[(l-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸，S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸，(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶曱腈，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]_4-氯苯甲腈，(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]_5-噻唑丁醇，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈，2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯曱腈，N-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]嚷吩-2-曱酰胺，和胍基乙基二硫化物;乙酰膽堿酯酶抑制劑；前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑諸如N[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-曱基苯磺酰胺或4-[(IS)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯曱酸；白細胞三烯B4拮抗劑諸如l-(3-聯(lián)苯基-4-基曱基-4-羥基-色滿-7-基)-環(huán)戊烷甲酸；5-脂氧合酶抑制劑；和鈉通道阻斷劑。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合還包括鎮(zhèn)痛藥諸如對乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、曲唑酮、環(huán)苯扎林、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;抗抑郁藥諸如三環(huán)抗憂郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如抗抑郁藥諸如阿米替林、丙-米溱、去曱替林、多塞平、氟西汀、舍曲林和帕羅西汀；肌肉松弛藥諸如環(huán)苯扎林；睡眠助劑諸如唑吡坦。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合還包括鎮(zhèn)痛藥諸如對乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;疾病調(diào)節(jié)型治療風濕藥(DMARD)諸如柳氮磺吡啶或曱氨蝶呤；皮質(zhì)類固醇；和腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑諸如依那西普和英利昔單抗。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括局部皮質(zhì)類固醇；維生素D類似物諸如釣泊三醇；地蒽酚；局部維A酸類(即維生素A衍生物)諸如阿曲汀和他扎羅?。槐崧确浪?；甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；環(huán)孢素；羥基脲；和免疫調(diào)節(jié)藥物諸如阿來塞普、依法利珠單抗和依那西普。使用光療的療法，包括補骨脂素紫外線A(補骨脂素UVA或PUVA)療法，窄帶紫外線B(UVB)療法，和能與本發(fā)明的化合物或鹽以及上述組合一起使用的組合光療法。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括NSAID諸如對乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布和吲哚美辛；和皮質(zhì)類固醇諸如潑尼^^。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括鎮(zhèn)痛藥諸如對乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;抗炎藥；柳氮磺吡。定，馬沙拉-秦，巴柳氮和奧沙拉秦；皮質(zhì)類固醇；潑尼松；布地奈德；免疫抑制藥諸如硫唑嘌呤、巰噤呤，TNF阻斷劑諸如英利昔單抗和阿達木單抗，曱氨蝶呤，和環(huán)孢素；抗生素諸如曱硝唑和環(huán)丙沙星；抗痢疾藥諸如洛哌丁胺；通便劑；抗膽堿能藥；抗抑郁藥諸如三環(huán)抗憂郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如抗抑郁藥諸如阿米替林、丙米嗪、去甲替林、多塞平、氟西汀、舍曲林和帕羅西??；阿洛司瓊；和替加色羅。本發(fā)明的化合物或鹽還可與長效P激動劑一起給藥?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的其它治療劑的適當實例包括5-脂氧合酶(5-L0)抑制劑或5脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑，白細胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB"LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑在內(nèi)，組胺受體拮抗體，包括HI和H3拮抗劑在內(nèi)，a廣和a廣腎上腺素能受體激動劑，用于解充血用途的血管收縮擬交感神經(jīng)藥，毒蕈堿型M3受體拮抗體或抗膽堿能藥物，PDE抑制劑例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，茶堿，色甘酸二鈉，COX抑制劑，包括非選擇性的和選擇性的C0X-1或C0X-2抑制劑(NSAID)在內(nèi)，口服型和吸入型的糖皮質(zhì)類固醇，具有對抗內(nèi)源性炎性實體活性的單克隆抗體，p2激動劑，包括長效P2激動劑在內(nèi)，粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑在內(nèi)，細胞分裂素B廣和B廠受體拮抗體，免疫抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶(醒P)的抑制30劑，速激肽NL、服2和NK3受體拮抗體，彈性酶抑制劑，腺苷A2a受體激動劑，尿激酶抑制劑，作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑，NFKB通道調(diào)節(jié)劑例如IKK抑制劑，細胞因子信號通道諸如syk激酶的調(diào)節(jié)劑或JAK激酶抑制劑，可被分在溶粘液或止咳藥類別的藥物，和抗生素。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物或鹽可與以下聯(lián)合使用H3拮抗劑，毒蕈堿型M3受體拮抗體，PDE4抑制劑，糖皮質(zhì)類固醇，腺苷A2a受體激動劑，p2激動劑，細胞因子信號通道諸如syk激酶的調(diào)節(jié)劑，或白細胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑在內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物或鹽還可與以下物質(zhì)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)類固醇，諸如具有減小的系統(tǒng)副作用的吸入型糖皮質(zhì)類固醇，包括潑尼+〉、潑尼+〉龍、氟尼縮+〉、曲安奈德、二丙酸氯地米申〉、布地奈德、丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德和糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物在內(nèi)；毒蕈堿型M3受體拮抗體或抗膽堿能藥物，特別地包括異丙托品鹽諸如異丙托溴銨、替沃托品鹽諸如嘛托溴銨、氧托品鹽諸如氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平在內(nèi)，或P2激動劑諸如長效p2激動劑，包括沙美特羅、福莫特羅、QAB-149和CHF-4226在內(nèi)。F.在制備組合物或藥物中的應用在一個實施方案中，本發(fā)明包括制備用于治療由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況的、包含本發(fā)明的化合物或鹽的組合物或藥物的方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽在制備用于炎癥、炎癥相關(guān)病況、類風濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、阿爾茨海默病的組合物或藥物中的應用。本發(fā)明還包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽在制備用于治療在方法一節(jié)中所詳細描述的一種或多種病況的組合物或藥物中的應用。G.反應路線本發(fā)明的化合物可采用在一般合成反應路線中所述的方法以及下3文所述的實驗過程來制備。本文的合成方法的反應在可由有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇的適當溶劑中進行，所述適當?shù)娜軇┮话闶窃诜磻M行的溫度下實質(zhì)上不和起始材料(反應物)、中間體或產(chǎn)品起反應的任何溶劑。所給定的反應可在一種溶劑中或在超過一種溶劑的混合物中進行。根據(jù)特定的反應步驟的不同而異，可選擇用于特定反應步驟的適當?shù)娜軇?。本發(fā)明化合物的制備可牽涉各種化學基團的保護和脫保護。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定對保護和脫保護的需要以及對適當?shù)谋Ｗo基的選擇。保護基化學可例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版Wiley&Sons,Inc.,NewYork(1999)，該文獻全文作為參考并入本文。反應可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何適當?shù)姆椒ㄟM行監(jiān)控。例如，產(chǎn)品形成可通過諸如核磁共振法(例如^或13C)、紅外光諳法、分光光度法(例如UV-可見光)或質(zhì)譜法的光謙手段進行監(jiān)控，或者通過諸如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色語法的色鐠法進行監(jiān)控。本文所用的起始材料是市售的或可通過常規(guī)合成法制得。提供了一般合成反應路線用于示例性目的，而非用于限制性目的。反應路線AA-8式A-8的1(R)-千基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(R)-甲基-三環(huán)[7.3.1.02'7]十三烷-2，4，6-三烯-13-酮采用反應路線A中所示規(guī)程制備，該反應路線一般地公開在WO00/66522中。Ph表示苯基。Bn表示千基?；衔顰-l可購買獲得(例如，VOUS和Riverside;CASNo.4133-35-1)。化合物A-2可如0rg.Syn.1971，51，109-112中所述制備。反應路線BH2,Pd/C甲苯/正丁醇雙三甲基甲硅烷基氨基鋰甲苯(4j3S，7R，8aR)-4卩-千基-7-羥基-N-(2-曱基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b，5，6，7，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺如反應路線B所述制備。反應路線C式C-3的(2R，4aS，10aR)-4a-節(jié)基-7-((2-曱基吡啶-3-基)氨甲酰基)-2-(三氟曱基)-l，2，3，4,4a，9，10，lOa-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如反應路線C所述制備。Bn表示千基。反應路線D式C-3的(2R，4aS，10aR)-4a-爺基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9，10，lOa-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如反應路線D所述制備。Bn表示節(jié)基。Ph表示苯基。反應路線E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式C-3的(2R，4aS,10ctR)-4a-節(jié)基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲酰基)-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如反應路線E所述制備。Bn表示節(jié)基。Ph表示苯基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>H.制備例和實施例起始材料A-8是如下式所示的1(R)-千基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(R)-甲基-三環(huán)[7.3.1.0"]十三烷-2，4，6-三烯-13-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>制備例1:(S)-4a-千基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氫菲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在環(huán)境溫度下將起始材料A-8(450g;1.17摩爾)溶于乙醇(4.5L)，加入含21。/。乙醇鈉的乙醇(44mL;0.12摩爾)并將混合物加熱至回流3小時。當起始材料A-8耗盡時，將反應混合物冷卻至-25。C，向混合物中慢慢地加入乙酰氯(250mL;3.51摩爾)并同時使溫度保持在接近-25。C。在加入完成后，將混合物回溫至(TC并保持在該溫度下直到中間體烯酮耗盡。此時混合物是漿狀物。向混合物中加入含21%乙醇鈉的乙醇(1.31L;3.51摩爾)同時保持溫度為-5。C至5'C，如果混合物不呈堿性，則加入更多的乙醇鈉。將混合物的溫度增加到25°C，然后用水稀釋(5.9L)。將混合物過濾，固體用水洗滌(3次)。獲得了標題化合物(440g;85面積％),為米色固體。卞NMR(DMSO)5ppm:1.27(t,3H)，1.65(dt，1H)，2.06(d，1H)，2.21(dd，1H)，2.49(m，1H)，2.65(m，2H),2.89(m，2H)，3.85(q，2H)，5.45(m，2H)，6.44(d，2H)，6.98(t，2H)，7.06(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(dd，1H)。制備例2:(S)-4a-節(jié)基-7-溴-2，2-(1，2-亞乙二氧基)-1，2,3,4，4a，9-六氫菲將(S)-4a-千基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氫菲(1270g;3.2摩爾；85面積％,其可以如制備例1所述制備)溶于甲苯(6.45L)。加入乙二醇(898mL;16.1摩爾)和對甲苯磺酸(6.1g;0.03摩爾)并將反應加熱至回流。從混合物蒸除溶劑(1L)并用新鮮的甲苯(lL)替換。再重復兩次這一蒸餾過程。加入更多的對甲苯磺酸(6.1g)并每次加入新鮮的甲苯。在反應期間，隨著底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，形成兩個中間體(通過LC檢測到)。反應終點是在兩個中間體和產(chǎn)物之間的平衡點。當?shù)竭_終點時，將混合物冷卻至環(huán)境溫度?；旌衔镉?.5MNaOH(2L)洗滌。迅速地將各相分離，兩相都是深色的，具有小的絮狀物層(raglayer)?；旌衔镉盟?2L)洗滌。各相分離緩慢?；旌衔锿ㄟ^共沸蒸餾進行干燥。向混合物中加入甲醇(4L),并從混合物蒸除溶劑(4L)。再重復兩次甲醇添加和溶劑蒸餾操作。向混合物中加入甲醇，幾分鐘過后發(fā)生沉淀。向混合物中加入更多的甲醇(4L)，然后使混合物回流。30分鐘后，將混合物冷卻至0。C，混合物經(jīng)過濾，固體用冷甲醇洗滌(2次，2L)。固體在真空箱中在65。C干燥，得到標題化合物(882g;98面積％),為米色固體。屮NMR(DMS0)5ppm:1.71(m，2H)，2.06(m,2H)，2.31(dd，1H)，2.39(m，1H)，2.68(d，1H)，2.77(m,1H)，2.86(dd，1H)，3.36(d，1H)，3.86(m，4H)，5.45(m，1H)，6.50(m，2H)，7.00(m，4H)，7,37(dd，1H)，7.44(d,1H)。制備例3:(S)-甲基化-芐基_7,7-(1，2-亞乙二氧基)-4|3，5,6，7，8,10-六氫菲-2-甲酸酯將(S)-4a-節(jié)基-7-溴-2，2-(1，2-亞乙二氧基)-l，2，3，4，4a，9-六氫菲(719g;1.75摩爾，其可如制備例2所述制備)溶于四氫呋喃(7.19L)中并冷卻到-70°C。以保持溫度低于-60。C的速率加入含1.6M正丁基鋰的己烷(2270mL;2.27摩爾)。加料后將混合物保持另外15分鐘。加入二氧化碳(108g;2.45摩爾)并同時保持溫度低于-6(TC。加料后將混合物保持另外15分鐘。將混合物回溫至環(huán)境溫度。在大氣壓下從混合物蒸除溶劑(7L)。向混合物中加入DMF(7L)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入碟甲烷(152mL;2.45摩爾)并將混合物保持直到反應完全(~1小時)。將混合物加熱至70。C并通過逐漸降低壓力至70毫米汞柱而蒸除溶劑。當蒸餾停止時，將混合物冷卻至室溫，向混合物中慢慢地加入水(6.5L)以使產(chǎn)品沉淀析出。混合物經(jīng)過濾，固體用水洗滌(3次)。固體在過濾器上干燥。荻得粗產(chǎn)物(736g;74面積％)，為米色固體。產(chǎn)物進行色鐠純化。從色i普中回收463克的產(chǎn)物。該物質(zhì)從正庚烷(6130mL)中分離?；厥?94克的標題化合物。通過色i普法從母液回收另夕卜70克的標題化合物。4NMR(DMSO)5ppm:1.74(m，2H)，2.10(m，2H)，2.33(dd，1H)，2.45(m，1H)，2.72(d，1H)，2.79(m，1H)，2.94(dd，1H)，3.40(d,1H)，3.87(m，7H)，5.49(m，1H),6.47(m，2H)，6.93(m,2H),7.01(m,1H)，7.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.79(dd，1H)。制備例4:(4pS，8aR)-甲基4(3-芐基-7，7-(1，2-亞乙二氧基)-4p，5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酸酯將(S)-甲基4卩-芐基-7，7_(1，2-亞乙二氧基)-4|3，5，6，7，8，10-六氫菲-2-曱酸酯(201g;0.515摩爾，其可如制備例3所述制備)和50毫升的乙二醇溶于高壓釜中的甲苯(2.0L)中。向其中加入10克的5。/。Pd/C(干催化劑)。然后將高壓釜密封并用氮氣吹掃(三個循環(huán))，然后用氫氣吹掃(三個循環(huán))。采用80磅/平方英寸的壓力和5(TC的溫度使反應進行18小時。進行反應的完成和選擇性的HPLC分析(典型的選擇性是反式順式為95:5)。將懸浮液過濾通過Celite⑧硅藻土以除去催化劑，然后將甲苯溶液在5(TC下真空濃縮至約200毫升。當在50。C蒸餾時，加入l升l-丁醇，并將溶液加熱至60。C直到澄清。當冷卻時，所得固體標題化合物通過真空過濾被分離出(196克；97%;反式順式為95.75:4.24)。力NMR(300MHz，CDC13)5卯m:7.79(bs，1H，Ar-H)，7.47(d，J=9Hz，1H，Ar—H)，7.13-7.05(cm,3H,Ar-H)，6.56-6.53(cm，2H，Ar-H)，6.43(d，J=9Hz，1H,Ar-H),4.04—3.93(cm，4H，2-CH2)，3.89(s，3H，CH3)，3.08-3.03(cm，3H，CH2，CH-H),2.63(d，J=15Hz，CH-H)，2.22-1.72(cm，8H，4-CH2),1.57(cm，1H,CH-H).;13CNMR(CDC13，5):167.7，149.2，137.7，136.4，131.1，130.5,127.8，127.7，127.4，126.3，125.5，108.9，64.6,64.5，52.1,40.5，39.8，38.3，35.8,31.6,30.3，27.9，24.6。制備例5:(4pS，8aR)-曱基4(3-千基-7-氧代一4p,5，6，7，8，8a，9,10-八氫菲-2-曱酸酯將(4|3S，8aR)-甲基4p-芐基-7，7-(1,2-亞乙二氧基)-4p，5，6,7，8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酸酯(150g，382mmol，其可如制備例4所述制備)溶于二氯曱烷(630ml)。在攪拌下加入水(270ml)，然后在30分鐘內(nèi)通過滴液漏斗加入三氟乙酸(73ml,1150mmol)，維持內(nèi)部溫度低于30°C。加入完成后，將反應在40。C加熱2小時。在線監(jiān)控顯示不完全反應，有約9%(面積百分比)的起始材料。分離各層，加入新鮮的水(270ml)和三氟乙酸(31ml)。將反應混合物在40n加熱1小時。該過程繼續(xù)進行直到起始材料耗盡。有機相用5%的碳酸氫鈉水溶液(300ml)、水(300ml)洗滌并用MgS04干燥，并濃縮至干，得到126.4克的標題化合物(提供95%的收率)。力NMR(DMSO)5ppm:7.70(s，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，1H)，7.ll(m,3H)，6.6(d，J=5.70Hz，2H)，6.45(d，J=8.4Hz，1H),3.80(s,3H)，3.80(m，2H)，3.04-1.48(m，11H)。制備例6:"pS，？R，8aR)-甲基4卩-爺基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4(3，5,6，7，8，8a，9，10-八氬菲-2-甲酸酯將溶于二氯曱烷中的(4|3S，8aR)-曱基4J3-千基-7-氧代-4|3，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酸酯(118g,0.339摩爾，其可如制備例5所述制備)冷卻到-50。C。溶液變混濁。加入含1.0M四丁氟化銨的四氫呋喃溶液(3.4ml,0.003mol)，沒有明顯的溫度變化。在20分鐘內(nèi)加入三氟三曱基珪烷(79ml，0.51mol)，顏色變化從鮮橙色變至淺紅色。將反應混合物在-50。C下保持約2小時，然后回溫至O。C。在O'C在45分鐘內(nèi)向反應混合物中極慢地加入四丁氟化銨(340ml，0.34摩爾)。伴隨氣體放出觀察到放熱。反應混合物被攪拌10分鐘，通過HPLC分析顯示發(fā)生完全的脫甲硅烷基化。向反應混合物中加入水(lL)并劇烈攪拌，回溫至室溫。有機層用水(lL)洗滌。有機層經(jīng)濃縮和色譜分離，得到72克的51%的標題化合物，具有另外32克的不純產(chǎn)物。力NMR(DMS0)5ppm:7.70(s，1H)，7.37(d,J=8.1Hz，1H)，7.09(m，3H)，6.5(dd,J=l.2,6.6Hz，2H),6.38(d，J=8.4Hz,1H)，3.80(s，3H),3.80(m，2H)，3.09-1.21(m,13H)。制備例7:(4|3S，7R,8aR)-甲基4卩-千基-7-(雙(爺基氧基)磷?；趸?-7-(三氟曱基)-4|3，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯將(4|3S,7R，8aR)-甲基4卩-芐基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4(3,5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(5.0g;11.9mmo1,其可如制備例6所述制備)和5-甲基四唑(3.6g;43，0mmol)在環(huán)境溫度下的二氯甲烷(50niL)中一起混合。加入二千基磷酰胺酸酯(phospho函idite)(8.3mL;25.1mmol)。將混合物攪拌直到反應完成(l小時)。將混合物冷卻至(TC并加入30%的過氧化氬(10mL)。攪拌反應直到氧化完成(30分鐘)。從有機相中分離出水相。有機相用10°/。的偏亞硫酸氫鈉(50mL)洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用含15%乙酸乙酯的己烷進行硅膠色譜純化。獲得純化的標題化合物(8.41g;94%收率)，為含6重量°/的乙酸乙酯的無色油狀物。'H謹(DMSO):51.31("1H)，1.63-1.92(m，3H)，2.05-2.35(m，3H)，2.63(d，1H)，2.75—3.16(m，4H)，3.80(s,3H),5.13(m，4H)，6.43(d，1H)，6.49(m，2H)，7.04-7.17(m,3H)，7.33-7.42(m，12H)，7.71(d，1H)。，lOctR)-4a-芐基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9,10，10a-八氫菲-2-基磷酸酯將(4(3S，7R，8aR)-甲基4(3-千基-7-(雙(節(jié)基氧基)磷?；趸?-7-(三氟甲基)-4p,5,6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酸酯(7.9g;11.6mmo1，其可如制備例7所述制備)和3-氨基-2-曱基吡啶(1.3g;12.2mmol)在四氬吹喃(80mL)中一起混合并^皮冷卻至0°C。加入雙(三曱基曱硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃中的1M的溶液(24mL;24.4mmol)并同時保持溫度低于l(TC。將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛　Ｓ袡C提取物用水洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物采用含70%乙酸乙酯的己烷進行硅膠色語純化。獲得純化的標題化合物(6.79g;68%收率)，為含6重量％乙酸乙酯的黃色膠狀物。力NMR(DMSO):51.33(t，1H),1.66-1.93(m,3H),2.08-2.34(m，3H),2.41(s，3H)，2.68(d，1H)，2.76-3.19(m,4H)，5.14(m，4H)，6.47(d，1H)，6.56(m，2H),7.07-7.19(m，3H)，7.20-7.53(m，12H)，7.71(d，1H),7.76(s，1H)，8.32(d，1H)，9.93(s，1H)。實施例1:(4pS，7R,8aR)-4(3-爺基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4(3，5，6,7，8，8a,9,IO-八氬菲-2-曱酰胺將(4pS，7R，8aR)-曱基4卩-芐基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4|3,5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(10g;23.9mmol，其可如制備例6所述制備)和3-氨基-2-甲基吡啶(2.71g;25.1mmol)溶于甲苯(200mL)。以保持溫度低于35。C的速率加入含1M的雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃(74.1mL;74.lmmol)。在加入期間產(chǎn)生溫和的發(fā)熱并有固體沉淀析出。加料后將混合物保持另外30分鐘。向混合物中加入水(250mL)。產(chǎn)生溫和的i文熱和固體溶解。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)以確保產(chǎn)物不沉淀析出。停止攪拌以使各相分離。除去水相。有機相用水(250mL)洗滌。在大氣壓力下從有機相蒸除溶劑(230mL)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。混合物經(jīng)過濾，固體用曱苯洗涂(2次)，然后用庚烷洗涂(2次)。固體在真空箱中在70'C干燥。獲得本實施例的標題化合物(IOg)，為米色固體。屮NMR(DMSO)5ppm:1.32(m，1H)，1.82(m，4H),2.10(m，4H)，2.41(s，3H)，2.68(d,1H),3.08(m,3H),6.00(s，1H)，6.43(d,1H),6.59(m，2H)，7.12(m,3H)，7.25(dd,1H)，7.44(dd，1H)，7.71(dd,1H),7.75(d,1H)，8.31(dd,1H)，9.91(s，1H)。實施例2:(2R，4aS，10aR)-4a-節(jié)基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟曱基)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯將二千基(2R,4aS,1OaR)-40^節(jié)基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨曱?；?-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸酯(6g;7.9nimo1，其可如制備例8所述制備)溶于甲醇(120mL)。向混合物中加入5%的炭載鈀(63%的水)(1.3g;0.4mmo1)?；旌衔镌谑覝叵掠脷錃?50psi)處理。反應停止，剩余12%的單節(jié)基中間體。混合物過濾通過Celite⑧(硅藻土)墊。向溶液中加入新鮮催化劑(1.3g)，42并重新經(jīng)歷氫化條件。當反應完成時，混合物過濾通過硅藻土墊，通過蒸餾并且不采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶液濃縮至約60毫升。在蒸餾期間有白色固體沉淀析出。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。混合物經(jīng)過濾，固體用甲醇洗滌，固體在真空箱中在7(TC干燥。獲得本實施例的化合物(3.36g;75%收率)，為白色固體并具有98面積％的LC純度。^腿(而0):51.33(t，1H)，1.69-1.98(m,3H)，2.07-2.29(ra，3H)，2.42(s，3H)，2.61—2.80(m，2H)，2.93-3.19(m，3H),3.30(d，1H)，6.50(d，1H),6.64(m，2H)，7.08—7.20(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.48(dd,1H)，7.75(dd，2H)，8.33(dd，1H),9.96(s，1H)。I.生物學數(shù)據(jù)對于以下的描述，比較物是三環(huán)化合物(例如參見WO2000/66522)。在Pfizer制備了實施例化合物和比較化合物。潑尼松龍用作臨床相關(guān)的比較物(P-6004;Sigma-Aldrich，St.Louis)。比較物A是(4(3S，7S，8aR)-4|3-千基-7-羥基-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-4(3，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物B是(4pS，7R，8aR)-4(3-千基-N-(3，5-二甲基吡溱-2-基)-7-羥基-7-(三氟甲基)-4p，5，6，7,8，8a，9,10-八氫菲-2-曱酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物C是(4pS，7S，8aR)-4(3-千基-7-羥基-N-(2-曱基吡咬-3-基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-4p，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物D是(4pS，7R，8ocR)-4(3-芐基-7-羥基-N-(4-曱基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4p，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物E是(4pS，7R，8aS)-4(3-節(jié)基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4|3，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物F是(4pS，7R，8aR，10R)-4p-千基-7，10-二羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4|3，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酰胺,其具有以下結(jié)構(gòu)比較物G是:比較物H是(4pS，7R，8aR)-40-千基-7-(二氟曱基)-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4p，5，6，7，8，8a，9，lO-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物I是(4(3S，7R，8aS)-4p-千基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟曱基)-4p，5，6，7，8，8a-六氫菲-2-曱酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物J是(4pS,7S，8aR)-4(3-爺基-N-(2，4-二曱基嘧啶-5-基)-7-羥基-7-(3，3，3-三氟丙基)-4|3，5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物K是(2R，4aS,10aR)-4a-千基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基異丁基指，其具有以下結(jié)構(gòu)實施例2向?qū)嵤├?的轉(zhuǎn)化Caco-2細胞單層是腸上皮的體外組織培養(yǎng)模型。這些細胞是人結(jié)腸由來的并且在2-3周內(nèi)變?yōu)闃O化的完全分化的腸細胞。當分化后，這些細胞具有緊密連接(tightjunctions)并且表達多種生物化學過程諸如包括P-糖蛋白(P-gp)在內(nèi)的主動流出轉(zhuǎn)運蛋白。采用該模式，有可能測定化合物跨過極化的Caco-2細胞單層的表觀滲透率(Papp)。采用Caco-2細胞單層進行A—B試驗以測定化合物從A隔室到B隔室的PapP。該Papp表示在腸吸收期間可見的從腔(內(nèi)臟)向漿膜(血)的化合物轉(zhuǎn)運通過腸上皮。實施例2不顯著橫跨Caco-2細胞單層(A—B,Papp=l.15e^厘米/秒)，而將實施例2施用于頂端隔室導致實施例l在頂端隔室和底外側(cè)隔室二者中都顯著提高。該數(shù)據(jù)顯示牽涉以下的機制實施例2經(jīng)由位于腸上皮內(nèi)的膜結(jié)合型堿性磷酸酯酶進行脫磷酸化形成實施例1，然后實施例1被吸收穿過Caco-2細胞單層(A—B，Papp=37.5e^厘米/秒)。在門靜脈插管的大鼠中口服給藥實施例2(30和200毫克/千克)，導致在四小時內(nèi)在門靜脈血漿樣品中檢測到實施例1而非實施例2。這些結(jié)果顯示發(fā)生了實施例2向?qū)嵤├?的腸首過水解效應和選擇性的實施例1的腸吸收。實施例2在狗中顯示了增強的溶出和固有的溶解，其導致在大鼠中具有改善的口服吸收模式，這通過暴露的增加(1.61微克*小時/毫升[相對于實施例1的0.46微克"、時/毫升])和C,增加(0.59微克/毫升[相對于實施例1的0.13微克/毫升])以及達的時間降低(0.8小時[相對于實施例1的1.5小時])所表現(xiàn)。在大鼠中實施例2的生物46利用度與實施例1相比有所改善(實施例2的F=59%;實施例1的F-17%)。體外數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>a表示所發(fā)現(xiàn)的另外的結(jié)果。GRFP:糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體熒光偏振配體結(jié)合(GRFP)試驗用于評價供試化合物與全長糖皮質(zhì)激素(GR)蛋白質(zhì)的直接結(jié)合。用于該試驗的試劑購自Invitrogen,位于試驗試劑盒中。使用熒光標記的GR配體作為焚光示蹤劑，并且供試化合物與熒光示蹤劑竟爭性結(jié)合GR。在供試化合物存在的條件下偏振值的改變是由于供試化合物與GR結(jié)合所致并用于測定供試化合物的ICs。和供試化合物與GR的相對結(jié)合親合性。IL-6ICs。和抑制百分數(shù)人A549肺上皮細胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)在含有青霉素-鏈霉素(IOU/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部試劑得自Invitrogen，GrandIsland,NY)的Kaighn'sF-12K培養(yǎng)基中培養(yǎng)。A549細胞在96孔板中以30,000個細胞/孔的密度進行鋪板并在37。C和含5%0)2的條件下溫育過夜。通過使用含有青霉素-鏈霉素(10U/mL)的無血清的Kaighn'sF-UK培養(yǎng)基替換生長培養(yǎng)基并再次在37。C和含5%0)2的條件下溫育過夜對細胞進行血清饑餓處理。在第三天，將培養(yǎng)基替換為新鮮的無血清培養(yǎng)基，并將細胞在有或者沒有化合物下溫育(媒介物是在0.1%最大濃度下的DMS0)約1小時，然后用1ng/mL的重組人IL-1(3(R&DSystems,Minneapolis,MN)在37。C和含5。/。C02的條件下刺激20小時。使用MSD(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg，MD)96孔單點滴板根據(jù)廠商i兌明書收集細胞上清液用于測定IL-6水平。使用MSDSectorImager6000讀板。潑尼松龍(ljLiM)用作最大抑制劑并且被定義為是100%的抑制對照。媒介物;故定義為是0%的抑制對照。4吏用Excel(Microsoft,Redmond,WA)計算相對于這些對照的關(guān)于每種化合物濃度的抑制百分數(shù)。使用GraFit5.0數(shù)據(jù)分析軟件(ErithacusSoftwareLtd.,Surrey,UK)生成ICs。值。TNFaICs。和抑制百分數(shù)將人U937前單核細胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville,MD)在含有谷氨酰胺(2mM)、青霉素-鏈霉素(10U/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部得自Invitrogen,GrandIsland,NY)的RPMI1640中培養(yǎng)。采用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)，20ng/mL，過夜，將細胞分4匕成單核細胞/巨噬細胞表型。然后將細胞進行離心處理，吸出培養(yǎng)基，將細胞再懸浮在等體積的如上所述的含有谷氨酰胺和青霉素-鏈霉素以及胎牛血清的新鮮的RPMI1640培養(yǎng)基中，并在37。C和含5。/。C02的條件下溫育48小時。在回收后，在用LPS刺激之前根據(jù)試驗設(shè)計如下所述將細胞刮下、計數(shù)和鋪板。U937細胞分化并在96孔板中以200，000個細胞/孔的密度鋪板，細胞在有或者沒有化合物的條件下溫育(媒介物是最大濃度1%的DMSO)約1小時，然后用100ng/mL的脂多糖(LPS)、大腸桿菌(i1.co//)血清型0111:B4(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)在37。C和含5%C02的條件下刺激4小時。使用室內(nèi)夾層型ELISA收集細胞上清液用于測定TNFa水平。鼠抗人TNFa單克隆抗體(克隆28401.111)和生物素化山羊抗人TNFct(R&DSystems,Minneapolis,MN)凈皮分另'J用作俘獲抗體和檢測抗體。抗生物素蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶(HRP)(R&DSystems,Minneapolis，MN)和K一BlueSubstrate/RedStop(Neogen,Lexington,KY)用作檢測系統(tǒng)。在650納米測量吸光度。使用Magellan4.11數(shù)據(jù)分析軟件(Tecan，Dunham,NC)的四參數(shù)邏輯;漠型從人TNFa重組蛋白質(zhì)(歸Systems,Minneapolis,MN)標準曲線內(nèi)插得到TNFa濃度。潑尼松龍(lpM)用作最大抑制劑并被定義為是100%的抑制對照。媒介物被定義為是0%的抑制對照。使用Excel(Microsoft,Redmond,WA)計算相對于這些對照的關(guān)于每種濃度的化合物的抑制百分數(shù)。采用LabStats擬合曲線V4.R7.MO數(shù)據(jù)分析軟件(PfizerSandwichLaboratories,UKandTessellaSupportServicespic,AbingdonUK)生成ICs。值。離體人全血本研究在離體的用LPS刺激的人全血中比較了由糖皮質(zhì)激素受體(GR)配體比較物A、實施例1和潑尼+>龍產(chǎn)生的IL-ip、IFNy、IL-6和TNFa生成的抑制。在含肝素鈉(BDVacutainer,得自BectonDickinsonandCompany,FranklinLakes,NY)的試管內(nèi)以10毫升小份收集得自人供體的靜脈血。將血以100微升/孔加入到無菌的聚苯乙烯圓底96孔組織培養(yǎng)板(CorningCostar)中，忽略外側(cè)孔。將培養(yǎng)基(含L-谷氨酰胺的RPMI培養(yǎng)基1640，InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA)以90微升小份加入到血中得到190微升的總體積。外側(cè)孔填充200微升的培養(yǎng)基。將血置于濕潤的37。C并含5°化02的保溫箱中同時制備化合物(接近6Q分鐘)。從在二甲基亞砜(DMS0，Sigma-Aldrich)中的10mM儲備溶液中制備化合物。將儲備化合物以1/3在DMSO中連續(xù)稀釋(即5pl化合物+10nlDMSO)，然后每個系列稀釋液以1/167被稀釋進入々某介物溶液(2%DMS0、300/o乙醇(AAPERAlcoholandChemicalCompany)和68%的磷酸鹽緩沖鹽水(不含氯化鈣和氯化鎂的Dulbeccc/s磷酸鹽緩沖鹽水，InvitrogenCorporation,CarlsbadCA)。將化合物或媒介物一式三份以10微升小份加入到血中。在試驗中，潑尼松龍和實施例1各自的最終濃度為從1000nM至0.457nM。比較物A濃度為從3000nM至1.4nM。在試驗中最終的DMSO和乙醇濃度為0.1%和1.5%。將樣品溫和地研磨兩次以混合并置于保溫箱中。將以100pg/ml小份儲存在-20。C的RPMI中的LPS儲液(大腸桿菌血清型0111:B4，Sigma-Aldrich)以1/50稀釋進RPMI中以制備工作儲備溶液。在溫育60分鐘后，將10微升所制備的LPS工作儲備溶液加入到血中至最終濃度100ng/nil，忽略用作陰性對照的孔。將樣品再次溫和研磨并將板溫育過夜22小時。在溫育后，將血在1500xg下離心5分鐘，取出血漿用于在-20'C冷凍或用于測試細胞因子釋放。使用MesoScale試驗試劑盒(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg，MD)測量IL-lj3、IFNy、IL-6和TNFa蛋白質(zhì)水平。將試劑回溫至室溫，將MesoScale板用30卩敞升的人血漿/血清試驗稀釋劑在溫和振搖下在室溫下阻斷60分鐘。將板用洗滌緩沖液(PBS，InvitrogenCorporation,含0.05%的土溫一20，Sigma-Aldrich)洗滌人血漿/血清試驗稀釋物中制備了標準曲線的校準物從而實現(xiàn)最終濃度為50000pg/ml至3.2pg/ml。樣品和校準物以20微升/孔被加入，然后在溫和振搖下在室溫下溫育90分鐘。將板再次用洗滌緩沖液洗滌3次。將檢測抗體在人血漿/血清抗體稀釋劑中稀釋至lpg/ml，并以20微升/孔加入到板中。將板如前所述溫育60分鐘并再一次洗滌。讀數(shù)緩沖液T(4倍)用mqH20以1:1稀釋至2倍濃度，并將150微升加入到各孔中。在SECTORImager6000(MesoScaleDiscovery)中對板進行分析以生成原始信號值。IL-ip、IFNy、IL-6和TNFoc樣品值經(jīng)過檢驗以位于校準物標準曲線范圍內(nèi)。將單個值與陽性和陰性對照(分別是用含LPS的血處理的媒介物，和用不含LPS的血處理的媒介物)以生成抑制％。對于每個供體取一式三份的值的平均值。對兩個供體的值取平均值(只有一個供體用于IL-1(3)并在GraFit5.0，11應用中采用4參數(shù)擬合曲線進行制圖。潑尼松龍抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-lpIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)100099.9518193.8539494.9202262.08045333.333399.768788.9818692.9364640.25956111.111194.9987262.3836673.156111.6841937.0370463.5176327.6699637.744115.03246312.3456825.73312.8688233.55115-0.417374.1152265.1643245.30860320.98221-0.231881.37174210.858446.61349115.1055-0.940690.4572474.9252770.5258469.64873實施例1抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-lj3IL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)100078.7298138.0628853.510438.053268333.333373.4738136.0402457.757262.1505111.111160.6350327.3528739.671730.94398537.0370451,0194118.6864438.24203-0.8278312.3456826.709029.41521521.54167-0.368934.115226-3.18296-l.3122211.20262-l.066921.37174219.776437.86940522.383553.325950.45724716.927238.95617523.37486一l.36819比較物A抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-lpIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制°/。)(抑制％)300028.02163-3.0363116.37219-1.97032100016.52981-5.4370114.96801-0.88954333.3333-6.31952-4.6143612.23526-2.8341111.11118.737671-3.823748.59594-3.4951837.03704-9.80677-4.1929117.27236-3.5246112.345680.0160120.03090822.84851-1.125814.115226-l.69672-0.8605122.01534-4.34361.37174218.0916718.131631.974741.459164<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>進行。雄性DBA/J小鼠在第0天用IOO微克的牛II型膠原蛋白(bCII)進行免疫處理。所有的小鼠在第28天接受腹膜內(nèi)注射20微克的LPS并且允許疾病發(fā)展進行34天。在第34天，所有小鼠患病(發(fā)生率=100%)，平均嚴重性得分為7分。在笫34天在治療模式中開始給藥化合物并繼續(xù)進行49天。通過測量發(fā)病率的降低(即疾病的消除)和爪腫脹嚴重性的經(jīng)時降低來比較不同的治療。mCIA嚴重性得分的定義(最大得分為12/鼠)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例1具有的得分，對于mCIA(EDj低于2，對于mCIA(ED5。)低于1。TNFa和骨鈣蛋白(OC)抑制將化合物稱重并懸浮在含0.5%曱基纖維素/0.025%吐溫20(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)的媒介物中。使用Polyt醒PT-3100組織勻漿器對化合物懸浮液進行勻化處理以產(chǎn)生極細懸浮液，然后使用水浴超聲儀進行超聲處理IO分鐘。制備每個懸浮液的小份用于以0.2毫升/劑量進行每日給藥。根據(jù)實驗動物管理和使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的方針以及根才居關(guān)于實驗動物福利法(laboratoryanimalwelfare)的NIH方4H吏用SwissWebster扭,性鼠，10-12周齡，28—29克(Taconic，Germantown，NY)。將小鼠在Pfizer動物設(shè)備中適應3-7天，然后用于研究。通過經(jīng)口強飼法給予潑尼松龍和化合物總共28天。每個處理組包含5-10只小鼠。為了建立用于研究的劑量給藥方案，進行了前導藥效時程實驗以定量表示在單一EDs。劑量之后的TNFa抑制。抑制TNFa的化合物每曰一次(QD)給予，而在24小時內(nèi)不抑制TNFa〉50。/。的化合物每日兩次(BID)給予。在每個實驗的第一天和最后一天測量體重。在劑量給藥三周后獲得血樣用于穩(wěn)態(tài)藥代動力學(PK)分析。為了評價化合物對LPS誘導的TNFa的影響，所有小鼠在第28天的最后給藥后接受腹膜內(nèi)注射LPS(Salmonellatyphosa，L-7895;Sigma-Aldrich，St.Louis,)2.5小時。在LPS給藥后90分鐘將小鼠處死。使用多路試驗(LincoResearch,Inc，St.Charles,MO;L認inex100，Austin,TX)定量表示血清樣品的骨鉀蛋白和TNFa。將樣品以l:20稀釋并根據(jù)廠商說明書進行試驗。骨鈣蛋白標準品單獨購買獲得(BiomedicalTechnologiesInc.，Stoughton，MA)。小鼠在收集血清用于TNFa和骨鈣蛋白水平之前禁食4小時。對于每個實驗，通過計算與每組的平均數(shù)相偏離的標準偏差發(fā)現(xiàn)逸出值。如果被考察值與平均數(shù)的標準偏差高于2.5,則將其從其余的計算值中排除。然后使用媒介物和10毫克/千克潑尼松龍對照組的平均數(shù)計算每只小鼠的抑制％值。使用每組的劑量平均數(shù)將個體的鼠抑制％值擬合到四參數(shù)邏輯模型中。因為所有的四個參數(shù)是估計值并且更低的平臺期不固定在0%以及更高的平臺期不固定在100%，因此通過使用用于等于50%或80%抑制或活化的應答的反向校準式計算EDso值和EDs。值。EDs。值和EDw值是分別在特定的終點達到50%或80%效果所需的劑量(用毫克/千克表示)。使用四參數(shù)邏輯擬合提供了關(guān)于不同終點的EDs。值和EDs。值。對于經(jīng)過多次測試的化合物，采用得自多次試驗的合并數(shù)據(jù)的四參數(shù)邏輯擬合獲得EDs。值和EDs。值。對于未實現(xiàn)80%效果的化合物，將ED8。值指定為M0毫克/千克或〉20毫克/千克，根據(jù)供試的最高劑量的不同而異。哮喘的室內(nèi)塵螨模型使用三個劑量的實施例1(0.1、1和10毫克/千克，口服，每天兩次)或潑尼松龍(O.1、l和10毫克/千克，口服，每天兩次)對小鼠進行治療。單獨組的動物用各自的媒介物進行處理，并顯示了沒有有效的炎性細胞流入室內(nèi)塵螨誘導的BAL炎性細胞內(nèi)流。實施例1以劑量依賴性方式緩和了細胞滲透進入BAL流。使用流式細胞光度術(shù)評價BAL流細胞類型顯示了嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞和T細胞顯著減少。相比之下，潑尼松龍在類似劑量下賦予類似的BAL流細胞滲透減小(數(shù)據(jù)未示出)。實施例1(毫克/千克)總細胞(抑制％)嗜酸性粒細胞(抑制％)嗜中性粒細胞(抑制％)淋巴細胞(抑制wT-細胞(抑制％)0,12242293439172979794881083991009796解離常數(shù)選擇解離常數(shù)(DI)作為量度，用于在抗炎效力的生物標志物和副作用方面定量表示化合物的解離相對于潑尼松龍的解離。采用在早期臨床開發(fā)中被采用的臨床相關(guān)生物標志物計算解離常數(shù)。對于骨形成和抗炎效力，血清骨鈣蛋白和LPS誘導的血清TNFa在臨床上分別是可接受的。解離常數(shù)基于以下原則1)解離要求在炎癥生物標志物和副作用之間的劑量-差數(shù)并由下式定義DI=副作用終點抗炎終點例如，DI-骨鈣蛋白抑制(0C)EDs。(或EAUC5。)TNFa抑制(TNFa)ED5。(或EAUC5。)2)化合物的DI可相對于采用潑尼松龍(其臨床比較物)所觀察的DI進行考慮。經(jīng)校正或歸一的DI被定義為化合物的DI除以潑尼松龍的DI。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例1、比較物I、比較物J具有的校正DI對于0C/TNFa(ED50)大于5，實施例1具有的校正DI對于0C/TNFa(EDj大于1.50。EAUCs。和EAUC80使用藥物暴露(定義為是經(jīng)時積分的藥物血漿濃度(AUC))在潑尼松龍和實施例1之間進行藥效比較。由于潑尼松龍和實施例1在小鼠中的半衰期短，AUC(。—4小時)值占AUC(。-M小時)值的超過95%。由于在小鼠中的血量抽樣限制，使用AUC(?！?,j、時)進行藥效比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>a在相同模型的小鼠中進行比較的數(shù)據(jù)。b在使用要歸一的血漿暴露的不同模式的小鼠中進行比較的數(shù)據(jù)。BFR，骨形成速率。EAUCs。和EAUCs。數(shù)據(jù)背景2<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實施例1是解離的化合物。實施例1具有的關(guān)于EAUCs。和EAUC8。的DI和校正DI對于0C/TNFa、BFR/TNFa、BFR/發(fā)病率和BFR/疾病嚴重性大于7。測定BFR的皮層骨組織形態(tài)計量學在每個研究的存活(in-life)部分，小鼠在第l天和第26天接受兩次腹膜內(nèi)(i.p.)注射(20mg/kg,100ml/小鼠)的鈣黃綠素(C-0875;Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)用于骨組織形態(tài)計量學測量。4丐黃綠素并入骨礦物質(zhì)中并允許測量骨形成速率。鈣黃綠素溶于2%碳酸氫鈉中，在組織收獲期間，切除左側(cè)脛骨并進行清洗用于皮層組織形態(tài)計量學測量。在除去所有的皮膚和肌肉之后，將脛骨置于70%乙醇(4匸)中在黑暗中保持至少24小時。使用經(jīng)過研磨的橫截面用于進行皮層骨的組織形態(tài)學計量分析。使用裝備有菱形薄刀片的低速鋸(Isomet，Buehler，LakeBluff，IL)將骨進行切割。除去靠近脛骨-腓骨骨結(jié)合處的每個脛骨的端部并切割75毫米的切片。使用粗糙的玻璃板和軟木，將切片研磨至~25毫米直到透明并且在熒光顯微鏡下所有標記都是可識別的。采用以下溶液對切片各自進行脫水處理至少2分鐘1)70%乙醇，2)95%乙醇，3)100%乙醇，4)50/50乙醇/二甲苯，和5)二甲苯(兩次)(#534056;Sigma-Aldrich,St.Louis,M0)。將切片4吏用EukittQuick固定介質(zhì)(#03989,Sigma-Aldrich，St.Louis,M0)進行固定，然后蓋上蓋玻片。使用Osteomeasure骨分析程序(Osteometries,Inc.，Decatur,Georgia)，通過追蹤第一和第三熒光標記以及骨的內(nèi)周長和外周長計算骨形成速率。通過下式計算骨形成速率(內(nèi)標記寬度/標記間隔)*(標記的周長/骨周長)。在每次研究中測量得自每個處理組的至少5個樣品。權(quán)利要求1.式I的化合物或其鹽其中R1是-P(O)(OH)2。2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中該化合物是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物是4.權(quán)利要求1的化合物的鈣鹽。5.權(quán)利要求1的化合物的鈉鹽。6.組合物，包括權(quán)利要求1的化合物或其鹽和載體。7.包括使糖皮質(zhì)激素受體接觸權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法。8.治療受試者的由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況的方法，包括對受試者給予式I的化合物或其鹽其中W是-P(O)(OH)2。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是炎癥相關(guān)病況。10.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默病、重型精神病性抑郁癥、神經(jīng)病、移植排斥、多發(fā)性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病。11.權(quán)利要求8的方法，其中所迷病況是類風濕性關(guān)節(jié)炎。12.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是皮炎。13.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是哮喘。14.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是阿爾茨海默病。15.權(quán)利要求8的方法，其中所述病況是炎性腸病。16.緩和與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的副作用的方法，包括對受試者給予權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽，其是糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物及其鹽可用于治療由糖皮質(zhì)激素受體活性介導的病況。文檔編號C07F9/58GK101616925SQ200880005295公開日2009年12月30日申請日期2008年1月25日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者G·A·德克雷森佐,K·D·杰羅米,L·奧爾森,M·G·奧巴考維克茲,P·V·拉克爾,R·K·韋伯,R·V·德弗拉耶,X·胡申請人:輝瑞產(chǎn)品公司