專利名稱：制備(2r,3s)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成紫杉烷類、特別是涉及制備(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸 曱酯乙酸鹽(I)，
(I)
其為合成紫杉醇和多西他賽的有用的結(jié)構(gòu)單元。
背景技術(shù)：
紫杉醇(II)是一種天然存在的二萜類化合物紫杉烷，其以低濃度存 在于緩慢生長(zhǎng)的幾種紫杉樹(shù)(紫杉屬(Taxus genus)，紅豆杉科(Taxaceae family))中，其已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、乳腺癌和卡波 氏肉瘤。
多西他賽(III)是一種合成三薛類化合物紫杉烷，其已經(jīng)被批準(zhǔn)用于 治療乳腺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(與順鉑聯(lián)合用藥)和前列 腺癌(與強(qiáng)的松聯(lián)合用藥)。<formula>formula see original document page 4</formula>
(I")
由于紫杉烷核的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，紫杉醇和多西它賽的全合成是非常漫 長(zhǎng)和昂貴的，因此不適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。迄今為止，這些化合物的大規(guī) 模制備從合適的起始材料通過(guò)半合成方法完成，其中所述的合適起始材
料為諸如10-脫乙酰巴卡丁 III(IV)(本文此后稱為10-DABIII)
其為紫杉醇的生物起源的前體，和位于C-13的3-苯基-乙絲氨酸基側(cè)鏈 的對(duì)映體純前體。US 2005/0049297 (以申請(qǐng)者的名義)披露了在7位受 到保護(hù)的10-DAB與式(V)化合物之間的反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 4</formula>(V)
后者由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽(I)依次制備<formula>formula see original document page 5</formula>① 。
化合物(V)包含易于除去的氮保護(hù)基團(tuán)(2-硝基苯基硫烷基部分)，因 此可用于合成紫杉醇和多西他賽，從工業(yè)角度著眼該方法確實(shí)便利。 合成對(duì)映體純(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯的方法在文獻(xiàn)中報(bào)道。 7V","/vi/尸fw/"〃丄e"e/^第6巻第147-152頁(yè)披露，苯曱醛與氯乙酸 甲酯在曱醇鈉存在下反應(yīng)生成外消旋反式3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯，后者通 過(guò)在苯中用氣態(tài)HC1環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)并且接著通過(guò)用Amberlite 400 (OIT) 處理關(guān)閉環(huán)氧化物環(huán)轉(zhuǎn)化為外消旋順式異構(gòu)體。然后所述外消旋順式環(huán) 氧化物在乙醇中用KOH處理生成鉀鹽，在其中加入HC1以解放外消旋 順式-苯基環(huán)氧丙酸。用D-(+)-麻黃素處理生成非對(duì)映異構(gòu)鹽的混合物， 由此通過(guò)用丙酮分級(jí)結(jié)晶可以30。/。的收率回收順式-(2R，3S)-3-苯基環(huán)氧 丙酸(+)-麻黃素鹽。酸處理所述麻黃素鹽能夠獲得光學(xué)活性的苯基環(huán)氧 丙酸，其用氨處理獲得(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸。該方法擴(kuò)大規(guī)模比較 困難，原因在于，正如該作者所報(bào)道，順式-苯基環(huán)氧丙酸是不穩(wěn)定的， 而且其光學(xué)拆分只有迅速實(shí)施才能成功，這在工業(yè)規(guī)模上通常非常困 難。
Synthetic Communications, 31(23)， 3609-3615(2001)披露了類似的 獲得外消旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯的方法。該方法包括用氨處理外消 旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸曱酯獲得外消旋蘇型-3-苯基異絲氨酸酰胺,后者 用氫氧化鋇水解為外消旋蘇型-3-苯基異絲氨酸并且苯甲酰化得到外消 旋蘇型-N-苯曱?；?3-苯基異絲氨酸。通過(guò)用S-(-)-甲基千胺分級(jí)結(jié)晶拆 分該外消旋混合物，生成(2R，3S)-N-苯曱酰基-3-苯基異絲氨酸。該化合 物不適用于生產(chǎn)(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯(I)，因?yàn)槌ケ郊柞；鶊F(tuán) 需要苛刻的條件(即6N HC1，回流，48小時(shí))，而且可能影響分子的立 體化學(xué)。在US 6,025,516中，外消旋反式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯與氨反應(yīng)生成 外消旋赤型-3-苯基異絲氨酸酰胺，后者用拆分劑諸如酒石酸、二苯甲酰 酒石酸、乳酸、扁桃酸或樟腦磺酸處理獲得非對(duì)映異構(gòu)鹽的混合物。經(jīng) 過(guò)由合適溶劑重結(jié)晶，可以對(duì)映體純的形式獲得(2S，3S)-3-苯基異絲氨酸 酰胺。但是，C-2立體中心仍然是S-構(gòu)型，而且轉(zhuǎn)化構(gòu)型必須進(jìn)行進(jìn)一 步的步驟氨基必須用乙?；糠直Ｗo(hù)，而且2-OH必須轉(zhuǎn)化為甲磺酰 衍生物以生成噴、唑啉化合物，后者在乙醇中用HC1處理以得到所需的 (2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯。
因此，仍然需要一種克服了上述缺陷的改進(jìn)了的制備(2R，3S)-3-苯 基異絲氨酸曱酯的方法。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及制備(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽(I)的方法，
亂 Q
OMex AcOH
j OH (I)
該方法包括以下步驟
a) 用對(duì)映體純的有機(jī)酸拆分外消旋蘇型3-苯基異絲氨酸酰胺(VI),
_ CONH2
OH (VI)
生成相應(yīng)的(2R， 3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺酸鹽；
b) 在質(zhì)子溶劑中用無(wú)機(jī)強(qiáng)酸處理(2R， 3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺的有機(jī)酸 鹽以生成(2R， 3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺無(wú)機(jī)酸鹽；
c) 在質(zhì)子溶劑中用鹽酸處理(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺無(wú)機(jī)酸鹽，接著 用乙酸處理以使(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸曱酯乙酸鹽(I)結(jié)晶。
6說(shuō)明書(shū)第5/8頁(yè)
步驟(a)優(yōu)選使用對(duì)映體純(+)-酒石酸或其衍生物諸如(-)-二苯甲?；?石酸在回流溫度下于作為溶劑的乙醇中進(jìn)行。(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺 鹽酸鹽和(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺與酒石酸或二苯甲?；剖岬柠} 是新穎的，因此是本發(fā)明的另外目的。
步驟(b)優(yōu)選使用硫酸或鹽酸在作為溶劑的乙醇中于40-45。C的溫度下 進(jìn)行。步驟c)中用鹽酸或石克酸的處理優(yōu)選在作為溶劑的曱醇中于室溫下進(jìn) 行，而且最終產(chǎn)物的結(jié)晶優(yōu)選^f吏用乙酸乙酯與庚烷的混合物作為溶劑進(jìn)行。 (2R，3S)-3-苯基異絲氨酸曱酯乙酸鹽(I)具有超過(guò)99.0%的對(duì)映體純度和色 譜純度。
外消旋蘇型3-苯基異絲氨酸酰胺(VI)可依照例如Synthetic Communications, 31 (23)， 3609-3615 (2001)所述，通過(guò)在甲醇中用氣態(tài)氨 處理外消旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯(VIIa)而制備。
外消旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯(VIIa)可依照公知方法依次制備，例 如如Natural Product Letters笫6巻第147-152頁(yè)中所述。依照本發(fā)明的 優(yōu)選實(shí)施方式，在苯甲醛與氯乙酸甲酯進(jìn)行Darzen反應(yīng)形成外消4^式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯(VIIb)之后，
在芳族非質(zhì)子溶劑中用無(wú)水氬卣酸處理化合物(VIIb)，生成外消旋蘇型 鹵代醇(VIII),
7<formula>formula see original document page 8</formula>
(vm)
其中X代表鹵素原子，
所述由代醇通過(guò)用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿、優(yōu)選碳酸鈉水溶液處理轉(zhuǎn)化為化合物 (VIIa)。
從工業(yè)角度著眼，本發(fā)明方法是特別有利的，原因在于其能夠以比現(xiàn) 有技術(shù)方法，特別是US6， 025， 516的方法(該方法需要在2-位進(jìn)行立體中 心構(gòu)型轉(zhuǎn)換)簡(jiǎn)單的方式直接進(jìn)行蘇型-苯基異絲氨酸酰胺的拆分。
下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例
制備1-外消旋3-溴-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(參考實(shí)施例)
在氮?dú)夥障聦⒈郊兹?212. 0g， 2. 0摩爾)與氯乙酸曱酯(282. 0 g， 2.6 摩爾)于甲醇(320. 0 g)的混合物冷卻到0° C。在2小時(shí)內(nèi)加入甲醇鈉 (466. 0 g于甲醇的30重量%溶液，2. 5摩爾)并且在0。 C進(jìn)一步攪拌混合 物60分鐘。然后使混合物升溫到22。 C并且在該溫度下攪拌2小時(shí)。在緩 慢加入乙酸(30.0g， 0. 5摩爾)后,連續(xù)加入甲苯(465. 0 g)和水(670. Og)。 分離水相，蒸餾有機(jī)層以除去水和甲醇。在除去170. 0 g蒸餾物后，使混 合物冷卻到25。 C。在4小時(shí)內(nèi)加入HBr(120. 0 g， 1.5摩爾)，期間溫度 保持在25。 C。在添加完成后，滴加15. 0 g碳酸氫鈉于300. 0 g水的混合 物，期間保持溫度在25和30。 C之間。然后分離7jC層，加入甲苯(175. 0 g)， 并且蒸餾除去115.0 g甲苯以除去水分。將混合物冷卻到20。 C，連續(xù)加 入曱苯(115.0 g)和庚烷(260.0 g)。在放入O. 5 g外消旋3-溴-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯晶種后，將混合物緩慢地冷卻到O。 C并且再攪拌3小時(shí)。 過(guò)濾除去沉淀產(chǎn)物，用200. 0 g庚烷洗滌并且在45。 C下真空干燥。產(chǎn)物 234. 0 g(O. 9摩爾，45%)。
匪R CDC13 3.23 (1H)， 3.79 (3H)， 4.40 (1H), 5.31 (1H)， 7.22(3H)， 7.48 (2H)。
制備2—外消旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸甲酯(參考實(shí)施例)
將外消旋3-溴-2-羥基-3-苯基-丙酸曱酯(Vn) (259.1 g， l.O摩爾)懸浮于 水(700,0g)中并將混合物加熱到50。C。在1小時(shí)內(nèi)緩慢地加入碳酸鈉(112.4 g)于水(660.0 g)的溶液。再攪拌混合物60分鐘，加入甲苯(365.0 g)，并且 使該混合物冷卻到室溫。分離水層并且用水(180.0 g)洗滌有機(jī)殘留物。分 離有機(jī)層并且真空濃縮，獲得油狀產(chǎn)物。產(chǎn)物157.4 g(0，88摩爾，88%)。
力NMR CDC13 3.58 (3H)， 3.83 (1H)， 4.290 (1H)， 5.01 (3H)， 7.39 (5H)。
制備3—外消旋蘇型-3-苯基異絲氨酸酰胺(參考實(shí)施例)
將外消旋順式-3-苯基環(huán)氧丙酸曱酯(VHI) (430.0 g， 2.41摩爾)溶于甲 醇(2000.0g)中，然后緩慢地加入400.0 g氣態(tài)氨(23，5摩爾)，同時(shí)溫度保持 在25°C，將該混合物加熱到60。C并且再攪拌18小時(shí)。然后將獲得的混懸 液冷卻到10°C并且進(jìn)一步攪拌60分鐘。過(guò)濾除去產(chǎn)物，用200.0 g甲醇 洗滌并且在55°C下真空干燥。產(chǎn)物324.4 g(2，1摩爾，75%)。
^ NMR d6-DMSO (8): 1.79 (2H)， 3.88 (1H)， 4.12 (1H), 5.35 (1H)， 7.25 (7H)。
制備4-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺二苯甲酰基-酒石酸鹽
將外消旋蘇型-3-苯基異絲氨酸酰胺(IX) (120.0 g， 0，67摩爾)和(-)-二苯 甲酰酒石酸(240.1 g，0.67摩爾)懸浮于乙醇(1080.0g)中?；亓髟摶鞈乙?小 時(shí)，然后冷卻到室溫并且再攪拌60分鐘。過(guò)濾除去產(chǎn)物，用乙醇(400.0g) 洗滌并且在50°C下真空干燥。產(chǎn)物180.6 g((K34摩爾，50%)。
&匪R CD3OD 4.36 (1H)， 4.55 (1H)， 5.92 (2H)， 7.42 (91H)， 7.63 (2H)， 8.15 (4H)。
9制備5-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺鹽酸鹽
將(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺二苯甲?；?酒石酸鹽(X)(180.6 g， 0.34 摩爾)懸浮于乙醇(535.0g)中，并且將混合物加熱到42°C。然后將46.2g濃 鹽酸(32。/。)緩慢地加入該混懸液中，將溫度保持在約45。C左右。添加完成 后，在l小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻到0。C并且再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去產(chǎn)物， 用乙醇(IOO.O g)洗滌并且在80。C下真空干燥。產(chǎn)物60.5 g(0.28摩爾， 82.0%)。
力匪R d6-DMSO (8): 4.21 (1H)， 4.39 (1H)， 6.57 (1H)， 7.40 (5H)， 8.54 ,。
制備6-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽(I)
將(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯鹽酸鹽(XI) (20.0 g， 0.092摩爾)懸浮于 甲醇(140.0g)中。緩慢地加入7.0 g氣態(tài)HCl，溫度保持在25。C左右。添 加完成后，在回流溫度下再加熱混合物3小時(shí)。在蒸餾除去85.0 g甲醇后， 將混合物冷卻到室溫。在加入220.0 g乙酸乙酯后，加入20.0 g三乙胺(0.2 摩爾)，保持溫度在25。C左右。蒸餾除去195.0 g溶劑后，加入另外195.0 g 乙酸乙酯。在50°C下過(guò)濾該混懸液，殘留物用50.0 g乙酸乙酯洗滌。將 濾出物冷卻到40°C并且緩慢地加入9.0 g乙酸(0.15摩爾)直到形成沉淀。 將混合物冷卻到0°C并且再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾除去產(chǎn)物，用30.0 g乙酸乙 酯洗滌并且在50。C下真空干燥。產(chǎn)物20.3 g (0,08摩爾，87%)。
& NMR d6-DMSO 1.89 (3H)， 3.52 (3H)， 4.09 (2H), 5.01 (3H)， 7.31 (5H)。
10
權(quán)利要求
1.制備(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽(I)的方法，該方法包括以下步驟a)用對(duì)映體純有機(jī)酸處理外消旋蘇型3-苯基異絲氨酸酰胺(VI)，生成相應(yīng)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺酸鹽；b)在質(zhì)子溶劑中用無(wú)機(jī)強(qiáng)酸處理所述的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺酸鹽以生成(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺無(wú)機(jī)酸鹽；c)在質(zhì)子溶劑中用鹽酸處理(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺無(wú)機(jī)酸鹽，接著用乙酸處理以使(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽(I)結(jié)晶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的對(duì)映體純有機(jī)酸為(+)-酒石酸或(-)-二苯甲酰酒石酸且溶劑為乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟b)使用硫酸或鹽酸在作為溶劑的乙醇中進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟c)的質(zhì)子溶劑為甲醇，且(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸曱酯乙酸鹽(I)由乙酸乙酯與庚烷的混合物中結(jié)晶。
5. 以(-)-酒石酸鹽或(-)-二苯甲酰酒石酸鹽形式存在的(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺。
6. (2R，3S)-3-苯基異絲氨酸酰胺鹽酸鹽。
全文摘要
對(duì)映選擇地制備合成紫杉烷衍生物的有用結(jié)構(gòu)單元-式(I)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯乙酸鹽的方法。本方法涉及外消旋蘇型-苯基異絲氨酸酰胺的拆分和它向式(I)的轉(zhuǎn)化。
文檔編號(hào)C07C233/08GK101675028SQ200880005694
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2008年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日
發(fā)明者B·T·韋伯, B·加貝塔, D·西賽里, F·米策爾, N·維尼奧拉 申請(qǐng)人:因德納有限公司