專利名稱：作為11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的N-金剛烷基苯甲酰胺的制作方法
作為11 P-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的N-金剛烷基苯甲酰胺
本發(fā)明涉及新的基于取代苯甲酰胺的抑制劑，其在療法中的應用，包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物在制備藥劑中的用途和包括給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明的化合物調節(jié)lip-羥基類固醇脫氫酶1型(11 13HSD1)的活性且由此用于治療其中這類調節(jié)為有益的疾病，諸如代謝綜合征。
背景技術：
代謝綜合征為主要的全球性的健康問題。在美國，目前據估計成年人群中的發(fā)生率約為25%并且在美國和全世界內持續(xù)增加。代謝綜合征的特征在于胰島素抵抗，血脂異常，肥胖和高血壓的組合，從而導致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率上升。具有代謝綜合征的人發(fā)生直接的2型糖尿病的風險增加，其發(fā)生率等同地逐步升高。
在2型糖尿病中，肥胖和血脂異常也非常普遍并且約70%具有2型糖尿病的人還再次具有高血壓，導致心血管疾病的死亡率增加。
在臨床環(huán)境中，長期以來已知糖皮質激素類能夠誘發(fā)代謝綜合征和2型糖尿病的所有主要特征。
IIP-羥基類固醇脫氫酶1型(11 PHSD1)催化活性糖皮質激素在幾種組織和器官，主要包括肝和脂肪組織，還包括例如骨骼肌，骨，胰腺，內皮，眼組織和某些中樞神經系統組成部分中的局部產生。因此，11 pHSDl用作糖皮質激素在表達它的組織和器官中的作用的局部調節(jié)劑(Tannin等，J. Biol. Chem.，巫，16653 (1991); Bujalska等，Endocrinology,雄，3188 (1999); Whorwood等，J Clin EndocrinolMetab. ， M， 2296 (2001); Cooper等，Bone, 12， 375 (2000); Davani等，J. Biol. Chem., 121， 34841 (2000); Brem等，Hypertension,31， 459 (1998); Rauz等，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，化，2037 (2001); Moisan等，Endocrinology,里，1450 (1990))。
11 P HSD1在代謝綜合征和2型糖尿病中的作用得到幾方面證據支持。在人體中，使用非特異性11PHSD1抑制劑甘珀酸治療改善了瘦型健康志愿受試者和具有2型糖尿病的人中的胰島素敏感度。同樣，11PHSD1敲除小鼠耐受肥胖和應激誘導的胰島素抵抗。另外，敲除小鼠存在減少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-膽固醇的抗動脈粥樣硬化脂質分布。相反，超表達脂肪細胞中11 PHSD1的小鼠發(fā)生胰島素抵抗，高脂血癥和內臟肥胖，即類似于人代謝綜合征的表型(Andrews等，J.Clin. Endocrinol. Metab. ， M， 285 (2003); Walker等，J. Clin.Endocrinol. Metab. ， ^， 3155 (1995); Morton等，J. Biol. Chem.,276， 41293 (2001); Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，ii， 14924 (1997); Masuzaki等，Science, 1^1， 2166 (2001))。
已經在幾種嚙齒動物模型和不同細胞系統中研究了 11PHSD1調
節(jié)的更多的機理方面和由此對活性糖皮質激素的胞內水平調節(jié)。11 PHSD1通過增加糖原異生中的限速酶，即磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡糖-6-磷酸酶的肝表達，促進前脂肪細胞分化成脂肪細胞，由此有利于肥胖，直接和間接刺激肝VLDL分泌，減少肝LDL攝取和增加血管收縮力，促進了4戈謝綜合征的特征(Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 21， 14924 (1997); Morton等，J. Biol. Chem. ■， 41293 (2001);Bujalska等，Endocrinology, ，， 3188 (1999); Souness等，Steroids,紅，195 (2002)， Brindley & Salter, Prog. Lipid Res. ， R，349 (1991))。
WO 01/90090， WO 01/90091， WO 01/90092, WO 01/90093和WO01/90094中披露了各種瘞唑-磺胺類作為人ll P-羥基類固醇脫氫酶I型酶的抑制劑，并且進一步描述了所述的化合物可以用于治療糖尿病，肥胖，青光眼，骨質疏松癥，認知障礙，免疫病變和抑郁癥。WO2004/089470披露了各種取代的酰胺類及其在刺激lip-羥基類固醇脫氫酶1型中的應用。WO 2004/089415和WO 2004/089416中披露了使用lip-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑和相應的糖皮質激素受體激
19動劑或抗高血壓藥的各種聯合療法。
我們目前發(fā)現基于取代的苯甲酰胺的抑制劑，它們調節(jié)11 P HSD1 的活性，導致活性糖皮質激素的胞內濃度改變。更具體地說，本發(fā)明 的化合物抑制11 PHSD1活性，導致活性糖皮質激素的胞內濃度下降。 因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療各種病癥，所述病癥中胞內活性 糖皮質激素的水平下降是理想的，諸如，例如代謝綜合征，2型糖尿 病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)，血脂異常，肥胖，高血 壓，糖尿病晚期并發(fā)癥，心血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，肌 病，肌肉消瘦，骨質疏松癥，神經變性和精神病，和使用糖皮質激素 受體激動劑治療或療法的不良反應。
本發(fā)明的一個目的在于提供調節(jié)11 P HSD1活性的化合物，藥物組 合物和調節(jié)11 P HSD1活性的化合物的用途。
定義
術語"一價基團"應意旨通過單鍵連接的化學基團。
術語"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"意旨氟，氯，溴或碘。
術語"羥基"應意旨基團-OH。
術語"羧基"應意旨基團-(C-0)OH。
作為本文使用的術語"Ci-C6烷基"表示具有1-6個碳原子的飽 和，支鏈或直鏈烴基，例如d-C2烷基，C廣C3烷基，d-C—烷基，d-C6 烷基，C廣C6烷基，C廣C6烷基等。有代表性的實例為甲基，乙基，丙基 (例如丙-l-基，丙-2-基(或異-丙基))，丁基(例如2-曱基丙-2-基(或 叔-丁基)，丁-l-基，丁-2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-甲基丁-l-基，3-曱基丁-l-基，己基(例如己-l-基)等。作為 本文使用的術語"d-G烷基"表示具有1-4個碳原子的飽和，支鏈 或直鏈烴基，例如C廣C2烷基，C廣C3烷基，C「C-,烷基等。有代表性的 實例為甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基，丙-2-基(或異-丙基))，丁基 (例如2-甲基丙-2-基(或叔-丁基)，丁-l-基，丁_2-基)等。
作為本文使用的術語"橋"表示在飽和或部分飽和環(huán)中兩個原子之間的連接，所述兩個原子之間不是通過1 - 3個選自碳，氮，氧和硫 的原子的鏈相鄰。這類連接鏈的有代表性的實例為-CH廣，-CH2CH2-， -CH2NHCH2-， -CH2CH2CH「， -CH2OCH2-等。在本發(fā)明的一個實施方案中， 連接鏈選自-CH2-， -CH2CH2-或-CH20CH廣。
作為本文使用的術語"螺原子"表示在飽和或部分飽和環(huán)中的碳 原子，它連接3-7個選自碳，氮，氧和硫的原子鏈的兩端。有代表性 的實例為-(CH2) 5-, — (CH2) 3-， — (CH2)廣，-CH2NHCH2CH2-， -CH2CH2NHCH2CH「， -CH2NHCH2CH2CH「， -CH2CH2OCH「， -OCH2CH20—等。
作為本文使用的術語"C3-C,。環(huán)烷基"表示具有3 - 10個碳原子的 飽和單環(huán)碳環(huán)，例如C^-烷基，Cw-烷基，Cw。-烷基等。有代表性的 實例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。C「d。 環(huán)烷基還用以表示具有4 - 10個碳原子的飽和雙環(huán)碳環(huán)。有代表性的 實例為十氫萘基，二環(huán)[3. 3. O]辛基等。C3-d。環(huán)烷基還用以表示具有 3-10個碳原子并且包含1或2個碳橋的飽和碳環(huán)。有代表性的實例 為金剛烷基，降冰片烷基(norbornanyl) ， nortricyclyl， 二環(huán)[3. 2. 1〗 辛基，二環(huán)[2.2.2]辛基，三環(huán)[5.2. 1.0/2，6]癸基，二環(huán)[2.2.1]庚 基等。C「d。環(huán)烷基還用以表示具有3 - 10個碳原子并且包含一個或多 個螺原子的飽和碳環(huán)。有代表性的實例為螺[2. 5]辛基，螺[4. 5]癸基 等。
作為本文使用的術語"芳基"用以包括單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的 芳族環(huán)。有代表性的實例為苯基，萘基(例如萘-1-基，萘-2-基)，蒽 基(例如蒽-l-基，蒽-9-基)，菲基(例如菲-l-基，菲-9-基)等。芳基 還用以包括被碳環(huán)芳族環(huán)取代的單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)的芳族環(huán)。有 代表性的實例為聯苯基(例如聯苯-2-基，聯苯-3-基，聯苯-4-基)，苯 基萘基(例如1-苯基萘-2-基，2-苯基萘-l-基)等。芳基還用以包括具 有至少一個不飽和結構部分的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)(例如苯并 結構部分)。有代表性的實例為茚滿基(例如茚滿-l-基，茚滿-5-基)， 茚基(例如茚-l-基，茚-5-基)，1,2，3，4-四氫萘基(例如1，2，3，4-四 氫萘-l-基，1，2，3，4-四氫萘-2-基，1，2，3，4-四氫萘-6-基)，1， 2-二氫萘基(例如1，2-二氫萘-1-基，1,2-二氫萘-4-基，1，2-二氫萘-6-基)，芴基(例如芴-l-基，藥-4-基，藥-9-基)等。芳基還用以包括包 含一個或兩個橋的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實 例為苯并降冰片基(benzonorbornyl)(例如苯并降冰片-3-基，苯并降 水片-6-基)，1,4-橋亞乙基-1，2， 3，4-四氫萘基(例如1，4-橋亞乙基 -1， 2， 3， 4-四氫萘-2-基，1， 4-橋亞乙基-1, 2， 3， 4-四氫萘-10-基)等。 芳基還用以包括包含一個或多個螺原子的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán) 芳族環(huán)。有代表性的實例為螺[環(huán)戊烷-1，1'-茚滿]-4-基，螺[環(huán)戊烷 -l，l'-茚]-4-基，螺[哌啶-4，r-茚滿]-l-基，螺[哌啶-3，2'-茚滿]-l-基，螺[哌啶-4，2'-茚滿]-l-基，螺[哌啶-4，r-茚滿]-3'-基，螺[吡咯 烷-3， 2'-茚滿]-l-基，螺[吡咯烷-3， l' - (3、 4' -二氫化萘)]-l-基，螺[哌 啶-3， 1'-(3\4'-二氫化萘)]-1-基，螺[哌啶-4， l'-(3、4'-二氫化 萘)]-l-基，螺[咪唑烷-4,2'-茚滿]-l-基，螺[哌啶-4，1'-茚]-1-基等。 作為本文使用的術語"C3-d。雜環(huán)基"表示包含一個或多個選自氮， 氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子的飽和3-10元單環(huán)。有代表性的
實例為氮雜環(huán)丙烷基(例如氮雜環(huán)丙烷-l-基)，氮雜環(huán)丁烷基(例如氮 雜環(huán)丁烷-l-基，氮雜環(huán)丁烷-3-基)，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基(例如 吡咯烷-l-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基)，咪唑烷基(例如咪唑烷-l-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基)，p惡唑烷基(例如喁唑烷-2-基，喁唑 烷-3-基，喁唑烷-4-基)，噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基， 漆唑烷-4-基)，異瘞唑烷基，哌啶基(例如哌啶-l-基，哌啶_2-基，哌 啶-3-基，哌啶-4-基)，高哌啶基(例如高哌啶-l-基，高哌啶-2-基， 高哌啶-3-基，高哌啶-4-基)，哌溱基(例如哌溱-l-基，哌溱-2-基)， 嗎啉基(例如嗎啉-2-基，嗎啉-3-基，嗎啉-4-基)，疏代嗎啉基(例如 硫代嗎啉-2-基，硫代嗎啉-3-基，硫代嗎啉-4-基)，1-氧代-硫代嗎啉 基，1, l-二氧代-硫代嗎啉基，四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基，四氫 呋喃-3-基)，四氫噻吩基，四氫-1， 1-二氧代噻吩基，四氫吡喃基(例 如2-四氬吡喃基)，四氫石克代吡喃基(例如2-四氫石克代吡喃基)，1， 4-二嚙烷基，1,3-二嚙烷基等。Cfd。雜環(huán)基還用以表示包含一個或多個選自氮，氧，疏，S(-O)和S(-0)2的雜原子的飽和6-10元雙環(huán)。有 代表性的實例為八氬p引咮基(例如八氫p引咪-l-基，八氬吲咮-2-基，八 氫吲哚-3-基，八氫吲哚-5-基)，十氫喹啉基(例如十氫喹啉-l-基，十 氫奮啉-2-基，十氫喹啉-3-基，十氫喹啉-4-基，十氫喹啉-6-基)，十 氫喹喔啉基(例如十氫喹喔啉-l-基，十氫喹喔啉-2-基，十氫喹喔啉-6-基)等。C3-C。雜環(huán)基還用以表示包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(=0) 和S(-0)2的雜原子并且具有一個或兩個橋的飽和6- IO元環(huán)。有代表 性的實例為3-氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬基，2-氮雜二環(huán)[2. 2. l]庚基，3-氮 雜二環(huán)[3. 1. 0]己基，2， 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. l]庚基，阿托品基，托品 基，奎寧環(huán)基，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛基等。C3-d。雜環(huán)基還用以 表示包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-O)和S0=0)2的雜原子并且 具有一個或多個螺原子的飽和6-10元環(huán)。代表性的實例為1,4-二氧 雜螺[4. 5]癸基(例如1， 4-二氧雜螺[4. 5]癸-2-基，1， 4-二氧雜螺[4. 5〗 癸-7-基)，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸基(例如1，4-二氧雜-8-氮雜 螺[4. 5]癸-2-基，1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸-8-基)，8-氮雜螺 [4. 5]癸基(例如8-氮雜螺[4.5]癸-l-基，8-氮雜螺[4. 5]癸-8-基)， 2-氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)，2， 8-二 氮雜螺[4. 5]癸基(例如2，8-二氮雜螺[4. 5]癸-2-基，2， 8-二氮雜螺 [4. 5]癸-8-基)，2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2，8-二氮雜螺 [5. 5]十一烷-2-基)，1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸基(例如1， 3， 8-三氮雜 螺[4. 5]癸-l-基，1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基，1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基)等。
作為本文使用的術語"雜芳基"用以表示包含一個或多個選自氮， 氧，硫，SO和S(-0)2的雜原子的雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實例為吡咯 基(例如吡咯-l-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基)，呋喃基(例如呋喃-2-基，呋喃-3-基)，噻吩基(例如噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噁唑基(例如 p惡哇-2-基，噍唑-4-基，-惡唑-5-基)，噢唑基(例如噢唑-2-基，噢唑 -4-基，噻唑-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基)，吡唑基(例如吡唑-l-基，吡唑-3-基，吡唑-5-基)，異喁唑基(例
23如異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異鳴唑-5-基)，異噻唑基(例如異瘞唑 -3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基)，1,2, 3-三唑基(例如1，2，3-三 唑-l-基，1， 2， 3-三唑-4-基，1， 2， 3-三唑-5-基)，1，2，4-三唑基(例 如1，2，4-三唑-l-基，1，2,4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基)，1， 2， 3-喁二唑基(例如1， 2， 3-喁二唑-4-基，1，2，3-喁二唑-5-基)，1，2，4-喁 二唑基(例如1， 2， 4-喁二唑-3-基，1， 2， 4-喁二唑-5-基)，1， 2， 5-嗜，二 唑基(例如1， 2， 5-嗜,二唑-3-基，1， 2， 5-噁二唑-4-基)，1， 3， 4-噁二唑 基(例如1， 3,4-喁二唑-2-基，1,3,4-p惡二唑-5-基)，1，2，3-噻二唑基 (例如1， 2， 3-噻二唑-4-基，1， 2， 3-瘺二唑-5-基)，1， 2， 4-噢二唑基(例 如1， 2， 4-噻二唑-3-基，1， 2， 4-噻二唑-5-基)，1， 2， 5-噻二唑基(例如 1，2，5-瘞二唑-3-基，1，2，5-瘞二唑-4-基)，1， 3，4-噻二唑基(例如 1， 3， 4-嚷二唑-2-基，1， 3, 4-塞二唑-5-基)，四唑基(例如四唑-l-基， 四哇-5-基)，吡喃基(例如吡喃-2-基)，吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶 -3-基，吡啶-4-基)，噠嗪基(例如噠嗪-2-基，噠嗪-3-基)，嘧啶基(例 如嘧咬-2-基，嘧咬-4-基，嗜啶-5-基),吡溱基，1， 2， 3-三嗪基，1， 2， 4-三溱基，1，3，5-三噪基，噻二溱基，吖庚因基，azecinyl等。雜芳基 還用以包括包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S(-0)2的雜原 子的雙環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實例為吲哚基(例如吲哚-l-基，吲 哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，異吲哚基，苯并呋喃基(例如苯并 呋喃-2-基，苯并[b]呋喃-3-基，苯并[b]呋喃-5-基，苯并[c]呋喃 -2-基，苯并[c]呋喃-3-基，苯并[c]呋喃-5-基)，苯并噻吩基(例如苯 并[b]噻吩-2-基，苯并[b]噻吩-3-基，苯并[b]噻吩-5-基，苯并[c] 漆吩-2-基，苯并[c]痿吩-3-基，苯并[c]噻吩-5-基)，吲唑基(例如吲 唑-l-基，吲唑-3-基，吲唑-5-基)，吲溱基(例如吲溱-l-基，吲嗪-3-基)，苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基，苯并[b]吡喃-6-基，苯并 吡喃-l-基，苯并[c]吡喃-7-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-l-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-5-基)，苯并異噻唑基，苯并喁唑基，苯并異鳴唑基， 苯并喁嗪基，苯并三唑基，萘啶基(例如1，8-萘啶-2-基，1，7-萘啶-2-基，1，6-萘啶-2-基)，酞嗪基(例如酞嗪-l-基，酞嗪-5-基)，蝶啶基， 嘌呤基(例如噤呤-2-基，嘌呤-6-基，噪呤-7-基，嘌呤-8-基，嘌呤-9-基)，奮唑啉基(例如喹唑啉-2-基，會唑啉-4-基，喹唑啉-6-基)，噌 啉基，喹啉基(例如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基)， 異喹啉基(例如異喹啉-l-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基)，喹喔啉基 (例如壹喔啉-2-基，會喔啉-5-基)，吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2， 3-b] 吡啶基，吡咯并[2， 3-c]吡啶基，p比咯并[3， 2-c]吡咬基)，呔喃并p比咬 基(例如呋喃并[2， 3-b]吡啶基，呋喃并[2, 3-c]吡啶基，呋喃并[3, 2-c] 吡啶基)，噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2， 3-b]吡啶基，噻吩并[2， 3-c] 吡啶基，噻吩并[3， 2-c]吡啶基)，咪唑并吡咬基(例如咪唑并[4， 5-b] 吡啶基，咪唑并[4， 5-c]吡啶基，咪唑并[1， 5-a]吡啶基，咪唑并[1， 2-a] 吡淀基)，咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[l，2-a]嘧啶基，咪唑并[3，4-a] 嘧咬基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基，吡唑并[3，4-c〗 吡啶基，吡唑并[1， 5-a]吡啶基)，吡唑并嘧啶基(例如p比哇并[1， 5-a] 嘧啶基，吡唑并[3， 4-d]嘧啶基)，漆唑并吡咬基(例如瘞唑并[3， 2-d] 吡淀基)，^唑并嘧啶基(例如噻唑并[5，4-d]嘧啶基)，咪哇并噢哇基 (例如咪唑并[2， l-b]瘞唑基)，三唑并吡p定基(例如三唑并[4， 5-b]吡啶 基)，三唑并嘧啶基(例如8-氮雜嘌呤基)等。雜芳基還用以包括包含 一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S(=0)2的雜原子的多環(huán)雜環(huán)芳 族環(huán)。有代表性的實例為啼唑基(例如咔唑-2-基，咔唑-3-基，咔唑-9-基)，吩噁嗪基(例如吩喁嗪-lO-基)，吩嗪基(例如吩嗪-5-基)，吖啶 基(例如吖啶-9-基，吖啶-10-基)，吩噻溱基(例如吩噻嗪-lO-基)，呼 啉基(例如吡啶并[3，4-b]吲哚-l-基，吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)，菲 咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。雜芳基還用以包括包含一個或多個選自 氮，氧，硫，S(-0)和S(=0)2的雜原子的部分飽和的單環(huán)，雙環(huán)或多 環(huán)雜環(huán)。有代表性的實例為吡咯啉基，吡唑啉基，咪唑啉基(例如4，5-二氫咪唑-2-基，4， 5-二氫咪唑-1-基)，二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲 咪-l-基，2,3-二氫吲味-5-基)，二氫苯并呋喃基(例如2，3-二氫苯并 [b]呋喃-2-基，2, 3-二氫苯并[b]呋喃-4-基)，二氫苯并噻吩基(例如2， 3-二氬苯并[b]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)，4， 5， 6， 7-四氫苯并[b]呋喃-5-基)，二氫苯并吡喃基(例如3，4-二氫苯并[b]吡 喃-3-基，3，4-二氫苯并[b]吡喃-6-基，3，4-二氫苯并[c]吡喃-l-基， 二氫苯并[c]吡喃-7-基)，噁唑啉基(例如4，5-二氫喁唑-2-基，4，5-二氫喁唑-4-基，4，5-二氫喁唑-5-基)，異喁唑啉基，噁吖庚因基 (oxazepinyl)，四氬丐l哇基(例如4， 5， 6, 7-四氬口引喳-1-基，4， 5， 6， 7-四氬巧l唑-3-基，4， 5， 6， 7-四氬丐l唑-4-基，4， 5， 6， 7-四氫吲唑-6-基)， 四氫苯并咪唑基(例如4， 5， 6， 7-四氫苯并咪唑-l-基，4， 5， 6， 7-四氫苯 并咪嗤-5-基)，四氬咪唑并[4， 5-c]吡咬基(例如4， 5， 6， 7-四氫咪唑并 [4，5-c]吡咬-l-基，4， 5， 6, 7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基， 4， 5， 6, 7-四氫咪唑并[4， 5-c]吡啶-6-基)，四氫會啉基(例如1， 2， 3， 4-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫喹啉基)，四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四 氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基)，四氫喹喔啉基(例如1，2， 3，4-四氫喹喔啉基，5,6，7，8-四氫喹喔啉基)等。雜芳基還用以包括包含一 個或多個螺原子的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。有代表性的實例為螺 [異喹啉-3， l'-環(huán)己烷]-l-基，螺[哌啶-4， r-苯并[c]噻吩]-i-基，螺 [哌啶-4， r-苯并[c]呋喃]-l-基，螺[哌啶-4， 3'-苯并[b]呋喃]-l-基，螺[哌啶-4， 3'-香豆素]-l-基等。
作為本文使用的術語"單環(huán)雜芳基"用以包括如上述定義的單環(huán) 雜環(huán)芳族環(huán)。
作為本文使用的術語"雙環(huán)雜芳基，，用以包括如上述定義的雙環(huán) 雜環(huán)芳族環(huán)。
作為本文使用的術語"4-6元環(huán)"表示包含一個氮的飽和3-6 元單環(huán)，并且它還可以包含選自氧，硫，S卜0)和S(-0)2的雜原子且 用以包括吡咯烷基(例如吡咯烷-l-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基)， 哌啶基(例如哌啶-l-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，派咬-4-基)，嗎啉 基(例如嗎啉-2-基，嗎啉-3-基，嗎啉-4-基)，硫代嗎啉基(例如硫代 嗎啉-2-基，硫代嗎啉-3-基，疏代嗎啉-4-基)，l-氧代-硫代嗎啉基， 1，1-二氧代-硫代嗎啉基，氮雜環(huán)丙烷基(例如氮雜環(huán)丙烷-l-基)，氮雜環(huán)丁烷基(例如氮雜環(huán)丁烷-l-基，氮雜環(huán)丁烷-3-基)，氮雜環(huán)丁烷 等。
作為本文使用的術語d-C,烷基羰基意旨基團d-C—烷基-C (=0)-。
定義的術語中的某些可以在所述的結構式上出現一次以上并且在 這類出現時，術語各自應彼此獨立地定義。
定義的術語中的某些可以以組合方式出現并且應理解第一次提及 的基團未隨后提及的基團上的取代基，其中取代點，即與分子另一部 分的連接點位于最后提及的基團上。
將術語"治療"定義為處理和護理患者，目的在于抗擊或緩解疾 病，疾患或病癥，并且該術語包括給予活性化合物以便預防癥狀或并 發(fā)癥發(fā)作，或緩解癥狀或并發(fā)癥，或消除疾病，疾患或病癥。
將術語"藥學上可接受的"定義為適合于對人體給藥而無不良反應。
將術語"前體藥物"定義為活性藥物的化學修飾形式，所述的前 體藥物被給予患者并且隨后被轉化成活性藥物。研發(fā)前體藥物的技術 為本領域眾所周知的。
發(fā)明概述
在本發(fā)明的一個方面中，提供了調節(jié)導致胞內活性糖皮質激素濃
度改變的11PHSD1活性的基于取代的苯甲酰胺的抑制劑。更具體地 說，本發(fā)明的化合物抑制11 PHSD1活性，從而導致活性糖皮質激素的 胞內濃度降低。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療胞內活性糖皮質 激素水平下降為理想的病癥，諸如，例如代謝綜合征，2型糖尿病， 糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)，血脂異常，肥胖，高血壓， 糖尿病晚期并發(fā)癥，心血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，肌病， 肌肉消瘦，骨質疏松癥，神經變性和精神病，和使用糖皮質激素受體 激動劑治療或療法的不良反應。
本發(fā)明的一個目的在于提供調節(jié)11 PHSD1活性的化合物，藥物組 合物和化合物的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在療法中的應用，包含所述化合物的 藥物組合物，所述化合物在制備藥劑中的用途和包括給予所述化合物 的治療方法。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了式(I)的化合物
o
R4 (I)
其中R'選自氫，曱基，乙基，異丙基和環(huán)丙基和^選自具有下式 之一的一價基團，其中符號*表示連接點
或W和R2與連接它們的氮一起選自下式之一，其中符號*表示連
QQ選自羥基，羧基，-3(=0)21(6和S(=0)2NH2; P選自-S(-0)2R6,羧基和-3(=0)2匪2;
116選自C,-。烷基，苯基，吡咬和Cfd。環(huán)烷基，其中所述的CrC4 烷基，苯基，吡啶和C廣d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立選擇的IT取
代；
R'選自氫，甲基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙基，-O-異丙 基，羥基和鹵素，其中所述的甲基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3, -0-環(huán)丙 基和-O-異丙基任選被一個選自羥基和卣素的取代基取代；
R"選自氫，被R"和R"取代的C廣C4烷基，被R"和R"取代的-0- (d-C4 烷基)，三氟甲基，-CN，鹵素，-S(-0)2甲基，-S(-0)2乙基，-S(-0)2 環(huán)丙基，-S (=0) 2NITR11和-C (=0) NR1。1(1、
R"選自C「C6烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己 基，其中所述的d-Ce烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán) 己基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代；
R"選自鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C廣C6烷基和-S(-0)2曱基；
R"選自氫和d-G烷基；
R"和R"各自獨立地選自氫，-0-(C廣C,烷基)，卣素，羧基和羥基；
Rs選自氫，被R"取代的d-C,烷基，三氟曱基，-CN,面素，被R18 取代的C廣C,烷基羰基，-S(-0)2R17， -S(-0)2NR"R"和-S-R";
IT和Rn各自獨立地選自氬和C，-C,烷基；或R"和Rn與連接它們 的氮一起構成4 — 6元環(huán)，其中所述的d-G烷基和所述4 - 6元環(huán)上的 碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和囟素的取代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氫和d-C4烷基；或R"和R"與連接它們 的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的d-G烷基和所述4 - 6元環(huán)上的 碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，-0-甲基，甲基，環(huán)丙基，卣素， -S(-O)廣曱基，-SM)2-乙基，-C(-0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3，羧基和羥
基；R"選自氫和C廠C6烷基，其中所述的d-C6烷基任選被一個或兩個
選自羥基和卣素的取代基取代；
Y選自-Xi-X'-X3-R3, -X1。， -CR72R"-0-CR7。R"-R3 ， -CR72R"-S-CR7°R71-R3 ， -CR72R73-S (-0) 2-CR7。R71—R3， -CR72R"-NR25-S (=0) 2-R3， -CR72R73-CR70R71-S (=0) 2-R3， -CR72R"-CR7°R71-0-R3 ，-CR72R73-CR7°R71-S-R3 ，-CR72R"-CR7°R71-NR25-R3 ， -0-CR44R"-S (=0) 2-R3 ， —CR72R"-0-R3 ， —CR"R"-S-R3 ， -CR72R"-S (=0) 2-R3 ， -CR"R"-NR25-R3, -CR72R73-S (=0) 2-R3, -0-R1。3 ， -O-CR"R45 ， -0-OTR45-111。3 ，
-crir-cirir-ir3 ， -o-crr-crt71-]^3, -cr72r"-citr45-cr7。r71-r1。3和
-CM103;
X,選自-S-， -S (=0)-和-S (=0)廣；
X2不存在或選自-0-, -CR"R"-， -S-， -S(-O)-， -S (=0) 2-和-NR25-； 乂3不存在或選自-0-， -CR7°R71-， -S-， -S(-O)-， -S (=0)廣和-NR125-; Xlfl選自被R19取代的C3-d。環(huán)烷基和被R22取代的苯基； R"各自獨立絲自"CN， -C(-O)R46， "CH(OH)-R47， -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(CR44R45) m-OR49， - (CR44R45) ra-SR49， - (CR"R45) m-S (=0) 2R5°， - (CR44R45) m-S H)) 2NR48R49， —(CR44R") ra—NR48S (=0) 2R5° ， — (CR44R") m-NR48C (-0) -NR48R49 ， - (CR44R45) m~C=C-R51R52 ， -(CR44R45)m-feC-R53，被R55取代的-(CRH-C3-d。環(huán)^J^4皮R"和R"取代的 ") -芳基；
R"各自獨立地選自卣素，-CN,羥基，-C(-O)OH， -C(-O)r, -CH(OH)-R47， 羥基，-(CR44R45) m-C (=0) -NlTir ， - (CR"R45) m-NR48C (=0) R46 ， - (CR"R45) OR49 ， -(CR"R45) m-SR49 ， - (CR44R45) m-S (-0) 2R5° , - (CR4 Y5) m-S (=0) 2NR4 Y9 ， -(CR44R45) m-NR48S (=0) 2R5° ， - (Crr) m—NR48R49 ， - (CR44R45) NR48C (=0) -NR48R49, - (CR44R45) m-C=C-R51R52, - (CR44R45) ra-feC-R53，被R"取代的-(CR"R45)rC廠d。雜環(huán) 基，被R55取代的-(CRH-C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CRH-芳 基和被R"和R"取代的-(CR"R";L-雜芳基；
R"選自-C(-O)-R26， -S(-0)2-R",被1128取代的雜芳基和被1129取代 的芳基；
R"選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基； R"選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；R3選自被R3°和R31取代的C3-d。雜環(huán)基，被R9°和R"取代的C「d。環(huán)烷基， 被R"和R"取代的芳基，被r和R"取代的雜芳基，-C(-0)R32, -CH(OH)-R33， -(CR44R45)n—C(=0)-NR"R35 ，-(CR44R45)n—NR36C(=0)R37 ，- (CR4Y5) n—OR38 ， -(CR44R45) n-SR38 ，- (CR44R45) n-S (=0) 2R39 ，- (CR44R45) n-S H) 2NR34R35 ，
- (CR44R") n-NR34S (=0) 2-R4° ， - (CR4Y5) n-NR34R35 ， - (CR"R") n-NR34C (=0) -NR34R35 ， -(CR44R45) n-C=C—R41R42和-(CR"R45) n-CsC-R43 ，
n選自0, 1和2;
R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，C廣C6烷基和C廣C。環(huán)烷基，其
中所述的d-C6烷基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自面
素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起
構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，C廣&烷基和C廣d。環(huán)烷基，其
中所述的C廣C6垸基和C3-d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自卣
素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起
構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；
R"和R"各自獨立地選自氬，卣素，C廣C6烷基和C廣d。環(huán)烷基，其 中所述的d-C6烷基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵 素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起 構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或囟素取代；
R3°, R31， R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，-CN， -C(-O)OH， -C(-O)R46， -CH(0H)-R47，三氟曱基，羥基，-(CR4Y5)m-C(=0)-NR48R49，
- (CR"R") m-NR48C (=0) R46 ， -(CR"R")m-OR49 ， - (CR"R45) m-SR49 ， -(CR44R45) -S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR"R") m-NR48S (-0) 2R5° ， -(CR44R45) m-NR48R49 ， - (CR44R45) m-NlTC (=0) -NR48R49 ， - (CR44R45) m-C=CR51R52,
-(crH-c三c-r53,被r"取代的-(cr"r":l-C3-c:。雜環(huán)基，被r"取代
的-(cR"r":l-C3-d。環(huán)烷基，被r和r"取代的-(cr"r":l-芳基和被r56
和R"取代的-(CR"R")m-雜芳基；
R"和R"各自獨立地選自氬，卣素，=0， -CN， -C(-O)OH， -C(-0)R46, -CH(OH)-R47 ，羥基，三氟曱基，-(CR"R") ra-C (-0)-NR48R49 ，
31-(CR44R45)m-NR48C(=0)R46 ， - (CR"R45) ffl-OR49 ， - (CR4Y5) -SR49 ， - (CR"r) m-S (=0) 2R5。， - (CR"R45) m-S (-O) 2NR48R49， - (CR"R") m-NR48S (-0) 2R5。， -(CR"R") -NR48R49 ， - (CR44R45) ra-NR48C (-0) -NR48R49 ， - (CR4Y5) m-C=CR51R52 ， -(CR"R45)n-CsC-R53，被R"取代的-(CR"R"h-C3-d。雜環(huán)基，被R"取代
的-(cr"r";l-c廣d。環(huán)烷基，被r和r"取代的-(cr"r";l-芳基和被r56
和R"取代的-(CR"R":l-雜芳基; m為0或1;
R32， R33， R37， R38, R"，IT和R"各自獨立地選自氬，C廣C6烷基，C3-C10 雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的d-C6烷基，C3-C10 雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立選 擇的R58取代；
R"， R"和R"各自獨立地選自氫，d-C,烷基，C3-d。環(huán)烷基和雜芳 基，其中所述的d-G烷基，C廠d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個 或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基和羥基的取代基取代；或R"和 1135與連接它們的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被 一個或兩個獨立地選自羥基或卣素的取代基取代；
R26， R27， R46， R47, R"， R5。， R51， R52和R"各自獨立地選自氬，C「C6 烷基，雜芳基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的C廣C6烷基，雜芳基和C3-d。 環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基，甲氧 基，乙氧基，-OCH2CH2OH,羧基和羥基的取代基取代；
R54， R55, R"和R"各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，三氟甲基， -OCH2CH2OH，羥基，d-C6烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的 d-C6烷基，雜芳基和Cfd。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選 自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，_OCH2CH2OH，羧基和羥基的取 代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，C廣C6烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán) 戊基，其中所述的C廣C6烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個 或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們 的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；
Rss各自獨立地選自面素，-CN，羥基，氧代，-C(-O)OH， -S(=0)2R59， -S-NR6。R61， S (=0) 2NR6°R61，環(huán)丙基，-OR59, -SR59, C「C6烷基，-C (=0) NR6。R61, -NR6°C (=0) NR61R6°, -NR6°S (-0) 2R59和-NC (=0) R59;
R59選自氬，d-C6烷基，C「d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述 的C廣C6烷基，C廣d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個 獨立地選自卣素，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，-CN和 羥基的取代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氬，d-C6烷基，C廣C。雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷 基和雜芳基，其中所述的d-C6烷基，C廣d。雜環(huán)基，C廣C,。環(huán)烷基和雜 芳基任選被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R6° 和R"與連接它們的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選 被一個或兩個獨立地選自羥基和囟素的取代基取代；
R^選自被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的C3-d。雜環(huán)基， 被R"和R"取代的C廣d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基，被兩個獨立 地選自R"和R63的取代基取代的雜芳基，-C(-O)R93， -CH(OH)-R33, -C(-O)-NR"R95， -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38， -S(=0)2R39， -S (=0) 2NR"R35, -NR34S(=0)2-R4°， -NR24R25-, -NR"C (=0)-NR34R35，被R"和R"取代的-OC， W和被R"取代的-CsC;
W選自吡咯烷酮，四氫吡喃，1，4-二喁烷，氮雜環(huán)丙酮，氮雜環(huán) 丁酮，p底淀酮，塞喳，咪喳，四氫吹喃和氧雜環(huán)庚烷；
R"選自氫，C廣d。雜環(huán)基，C3-d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所 述的C廣d。雜環(huán)基，C「d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個或兩個獨 立選擇的R"取代；
r"和r"各自獨立地選自氫，c廣c,。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的
C廣do環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，甲基， 乙基和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4 - 6 元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或鹵素 的取代基取代；R"選自卣素，C「。烷基，-C(=0)OH， -CH(OH)-R47, -C (=0)-NR48R49， -NR48C (=0) R" ， -SR49， -S(-0)2R5°， -S (=0) 2NR48R49 ， -NR48S (=0) 2R5° ， -NR48C(=0)-NR48R49， -C=C-R51R52， -C三C-R53， CH2CH2OH, -CH2C,，被R" 取代的C3-C,。雜環(huán)基，被R"取代的C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳 基和被R"和R"取代的雜芳基；
R"選自氫，=0，卣素，羥基，三氟甲基，-CN，氧代，-C(-O)OH， -S(=0)2R59， -S(-0)2NR6°R61， -S (=0) NR6°R61環(huán)丙基，-OR59, -SR59， -C「C6 烷基，-C(=0)NR6°R61， -NR6°C(=0)NR61R6°， -NR6°S (=0) 21159和^ (C=0) R59;
其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構體或旋
光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變體形式。
下列方面意旨屬于式I范圍內的化合物 在一個方面中，Y為-X^X2-X3-R3。
在一個方面中，xi選自-s-和-s—o)廣。 在一個方面中，xi為-s(-o)廣。
在一個方面中，X2不存在或選自-CR"R"-和-NR25-。 在一個方面中，^不存在或為-CR"R45。
在一個方面中，xs不存在或為-cirt"-。
在一個方面中，mm自-S-R3， -S (=0) 2-R3, -S (=0)廣NR25R3， -S (-0) 2-CR"R"-R3。
在一個方面中，-XLX2-X3-R3選自-S-R3， -S(-O)廣R3。
在 一 個方面中，-X^X2-X3-R3選自-S (=0)廣NR"R3 ， -S (=0) 2-CR"R45-R3。
在一個方面中，Y選自-CR72R"-0-CR7。R71-R3 ， -CR72R"-S-CR7°R"-R3 ， -CR"R"-S (=0) 2-CR7°R"-R3， -CR72R73-NR25-S (=0) 2-R3， 一CR"R73-CR7°R"-S (=0) 2-R3， -CR72R"-CR7°R71-0-R3 ， -CR72R73-CR7°R7I-S-R3 , -CR72R"-CR7°R71-NR25-R3 , -0-CR"R45—S(=0)2—R3 , -CR72R"-0—R3 ， —CR"R"-S-R3 ， -CR72R73-S (=0) 2-R3 ， -CR72R"-NR25-R3, -CR72R"-S (=0)廣R3 ， -O-R1。3 ， -0-CR44R" ， -0-ClTR45-R103 ， -CR"R"-CR"R"-R1。3 ， -0-CR"R"-CR7。R"-R1。3 , -C^r-CirRC-CRMR71-^3和
34_cr72r73_r1M。
在一個方面中，Y選自-CR72R73-0-CR7。R71-R3 ， -CR72R"-S-CR7。R71-R3 ， -CR"R73-S (=0) 「CR7°R71-R3， -CR72R"-NR25-S (=0)廣R3， -CR72R73-CR7°R"-S (-0) 2-R3， -CR"R"-CR7。R"-0-R3和-CR72R73-CR7°R71-NR25-R3。
在一個方面中，Y選自-CR72R"-0-CR7°R71-R3 ， -CR72R"-S-CR7°R71-R3 ， -CR72R73-CR7。R"-0-R3和-CR72R"-CR7。R"-NR"-R3。
在一個方面中，Y選自-CR"R"-S (=0) 2-CR7°R71-R3， -CR72R"-CR7°R71-S (=0) 2-R3 和-CR"R"-NR"-S (=0) 2-R3。
在一個方面中，Y選自-CR72R"-0-CR7°R71-R3, -CR72R"-CR7°R71-0-R3和 -CR72R73-CR7°R"-NR25-R3。
在一個方面中，Y選自被R"取代的C3-d。環(huán)烷基和被R"取代的苯基。
在一個方面中，Y為被R"取代的C廣d。環(huán)烷基； 在一個方面中，Y為被R22取代的苯基。
在一個方面中，113選自被R"和R"取代的C「d。雜環(huán)基被IT和R91 取代的，Cfd。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基，被r和R"取代的雜 芳基。
在一個方面中，113選自-C(-O)R32 ,-CH(OH)-R"， -(CR"R45) n-C (=0) -NR"R35 ， - (CR4 Y5) n-NR36C (=0) R" ， - (CR44R45) n-OR38 ， -(CR"R45) n-SR38 ， - (CR44R") n-S (-0) 2R39 ， - (CR44R45) n-S (=0) 2NR34R35 ， -(CR44R45) n-NR34S (=0) 2-R4°, - (CR44R") n-NR34R35， - (CR"R45) n-NR34C (-0) -NR"R35， -(CR"R") n-C-C-R"R"和-(CR"R") n-C三C-R"。
在一個方面中，f選自被R"取代的C3-d。雜環(huán)基，被IT取代的 C廣C,。環(huán)烷基，被R3°取代的芳基，被R9°取代的雜芳基， - (CR"R45) n-C (=0) -NR"R35, - (CR44R45) n-NR36C (-0) R" ， - (CR"R45)廣OR38 ， -(CR44R45) n-S (-0) 2R39, — (CR44R45) n—S (=0) 2NR34R35， - (CR4Y5) n—NR34S (=0) 2-R40， -(CR4Y5) n-NR34C (=0) —NR34R35, - (CR44R") 。-(>^1"1142和-(CR"R") n-feC-R"。
在一個方面中，f選自被R"取代的C廣d。雜環(huán)基，被R"取代的 C廣d。環(huán)烷基，被R"取代的芳基；被R"取代的雜芳基，-C(=0)-NR34R35,-NR36C (-0) R37 ， -OR38, -S(-0)2R39， -S (=0) 2NR34R35 ， -NR34S (=0) 2-R40 ， -NR34C (=0) -NR34R35, -OCR"R42和-CsC-R43。
在一個方面中，113選自被113°取代的C廣d。雜環(huán)基，被R"取代的 C3-d。環(huán)烷基，被R"取代的雜芳基，-C (=0) -NR"R35， -NR"C (-0) R37， -OR38， -S (-0) 2R39 , -S (-0) 2NR34R35 ， -NR"S (=0) 2_R4° , -NR34C 0=0) -NR34R35 , -C-CR"R"和-CsC-R"。
在一個方面中，113選自被R"取代的哌咬，被R"取代的吡咯烷， 被"取代的嗎啉，被R"取代的四氫吡喃基，被"取代的環(huán)己基，被 r取代的環(huán)丙基，被R"取代的環(huán)丁基，被R"取代的環(huán)戊基，被R3" 取代的苯基；被R"取代的噠嗪基，被R"取代的吡溱基，被R"取代的 吡咬，被R"取代的咪唑基，被R"取代的吡唑基和被R"取代的嘧啶基， 被R"取代的異p惡唑基，被R"取代的吡啶基，-C (=0) -NR34R35 ， -NR36C (=0) R" ， -0R3S， -S(=0)2R39， -S (=0) 2NR34R35 ， -NR"S (=0) 2-R40 ， -NR"C (=0) -NR"R35和-C三C-R"。
在一個方面中，R3選自被IT取代的哌啶，被R"取代的吡咯烷，
被R"取代的嗎啉，被『取代的四氫吡喃基，被R"取代的環(huán)己基，被
R"取代的環(huán)丙基，被R"取代的環(huán)丁基，被R"取代的環(huán)戊基，被R3°
取代的苯基；被R"取代的噠嗪基，被R"取代的吡嗪基，被R"取代的
吡啶，被R"取代的咪唑基，被R"取代的吡唑基和被R"取代的嘧啶基，
被R"取代的異p惡唑基，被R"取代的吡啶基。
在一個方面中，W選自-NR36C (=0) R" ， -NR34S(=0)2-R"和
-NR"C(-O) -NITR35。
在一個方面中，r選自-C (-0) -NR34R35， -OR38， -S (=0) 2R39， -S (=0) 2NR34R35 和-CsC-R43。
在一個方面中，n選自0或1。
在一個方面中，n為0。
在一個方面中，R^選自-C(-0)R93, -CH,-R33， -C(-0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38， -S (=0)2R39, -S (=0) 2NR34R35， -NR"S (-0) 2-R4°， -NR24R25-， -NR"C(-O)-NR34R35，被R"和R"取代的-C-C， W和被R"取代的-c三c。
在一個方面中，R^選自被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代 的C廣d。雜環(huán)基，被113°和R"取代的C「d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的 芳基，被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的雜芳基。
在一個方面中，R^選自被一個或兩個獨立地選自R"和R"的取代 基取代的C3-d。雜環(huán)基和被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的雜 芳基。
在一個方面中，R^選自被R"和R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己 基和環(huán)戊基和被R"和R"取代的苯基，被兩個獨立地選自R"和R"的 取代基取代的四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基和被兩個獨立 地選自R"和R"的取代基取代的咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠嗪基， 吡-秦基，嘧咬基和吡"定基。
在一個方面中，R^選自被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代 的四氬吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基和被兩個獨立地選自R" 和R"的取代基取代的咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠嗪基，吡嗪基，
嗜咬基和吡p定基。
在一個方面中，R^包含至少一個R"基團。
在一個方面中，Rm選自被R"和R"取代的C「d。環(huán)烷基和被R3° 和R"取代的芳基；
在一個方面中，Rm選自被R"和R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己 基，苯基和環(huán)戊基；
在一個方面中，R^選自-C (=0) -NR"R95， -NR36C (=0) R37， -OR38， -SR38， -S(-0)2R39， -S(=0)2NR34R35， -NR"S(=0)2-R4°, -NR"C (-0)-NR"R35， W和 被R"取代的-CsC。
在一個方面中，R'。3選自-C(-0)-NR941195 ， -NR36C (=0)R37， -0R3S， -S(=0)2R39， -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4。， -NR"C (=0)-NR"R"和W。
在 一 個方面中，R1。3選自-NR36C (=0) R37 ， -NR34S (=0) 2-R4°和 -NR34C(=0)-NR34R35。
在一個方面中，R1。3選自-C (=0)-NR94R95 ， -OR38, -S(=0)2R39,-S (=0)廁3135和w。
在一個方面中，Rw為選自吡咯烷酮，四氫吡喃，1，4_二哺烷，哌
咬酮，噢峻，n米峻和四氬P夫喃的W。
在一個方面中，Ri。3為選自吡咯烷酮，四氫吡喃，哌啶酮和咪唑的
<formula>formula see original document page 38</formula>
在一個方面中，^選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基且R'選 自具有下式之一的一價基團，其中符號*表示連接點
在一個方面中，R'選自氫和甲基。 在一個方面中，W為氫。 在一個方面中，W為甲基。 在一個方面中，112選自<formula>formula see original document page 38</formula>在一個方面中，R2選自
<formula>formula see original document page 38</formula>在一個方面中，112為
在一個方面中，W為
在一個方面中，R2為
在一個方面中，R2為
在一個方面中，R2為
在一個方面中，R2為
在一個方面中，^和R2與連接它們的氮一起選自:
Q
39在一個方面中，r和R2與連接它們的氮一起選自
在一個方面中，Q為羥基。 在一個方面中，Q為羧基。 在一個方面中，Q為-S(-0)2R6。 在一個方面中，Q選自-S(-0)肌。 在一個方面中，P為-S(-0)2R6。 在一個方面中，P為羧基。 在一個方面中，P為-S(-0)具。
在一個方面中，R"選自甲基，異丙基，乙基，苯基，吡啶，環(huán)丙 基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的曱基，異丙基，乙基，苯 基，吡啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立 選擇的f取代。
在一個方面中，W選自曱基，乙基，異丙基，苯基，吡啶，環(huán)丙 基和環(huán)己基，其中所述的甲基，異丙基，苯基，吡啶，環(huán)丙基和環(huán)己 基任選被W取代。
在一個方面中，R7選自氫，甲基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙基， -O-異丙基，羥基，氟和氯，其中所述的甲基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3， -0-異丙基和-0-環(huán)丙基任選被一個選自羥基和面素的取代基取代。
在一個方面中，f選自氫，甲基，環(huán)丙基，-0-環(huán)丙基，-0-異丙 基，羥基，氟和氯，其中所述的乙基，環(huán)丙基和-o-環(huán)丙基任選被一個 選自羥基和卣素的取代基取代。
在一個方面中，R4選自氫，甲基，異丙基，乙基，-O-甲基，-0-異丙基，-O-乙基，三氟甲基，CN，氟，氯，-S(-0)2甲基，-S(-0)2 乙基，-S(-0)2環(huán)丙基，-S(-0)2NHR"和-C(-0)NHR1。，其中所述的曱基， 異丙基，乙基，-O-曱基，-O-異丙基，-0-乙基被R"和R"取代。在一個方面中，R4選自氫，曱基，異丙基，乙基，-O-甲基，-0-
異丙基，-0-乙基，三氟甲基，氟，氯，-S(-0)2(甲基)2， -SH))2甲基，
-S (-0) 2乙基，-S (=0) 2環(huán)丙基，-S (=0) 2N甲基，-S (=0) 2N異丙基，-C (=0) N異丙基，-C(-0)N(甲基)2和-C(-0)N甲基，其中所述的甲基，異丙基，乙基，-O-曱基，-O-異丙基，-O-乙基被R"取代。
在一個方面中，R4選自氫，曱基，異丙基，-O-甲基，-O-異丙基，-O-乙基，三氟曱基，氟，氯，-S(-Oh曱基，-S(-0)2乙基，-S(=0)2環(huán)丙基，-S(-0)2N曱基，-S(-0)2N異丙基，-C(-0)N異丙基和-C(-O)N甲基。
在一個方面中，R 立于鄰位上。在一個方面中，114位于間位上。
在一個方面中，R"選自曱基，異丙基，乙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的乙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。
在一個方面中，R"選自甲基，異丙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基和環(huán)己基，其中所迷的乙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基和環(huán)己基任選被一個R"取代。
在一個方面中，R"選自氟，氯，羥基，氧代，三氟甲基，甲基，異丙基，乙基和-S(-0)2甲基。
在一個方面中，R"選自氟，氯，羥基，三氟甲基，甲基，異丙基和-S (-0)2曱基。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，異丙基和乙基。
在一個方面中，R"選自氫，甲基和異丙基。
在一個方面中，R"選自氫，-O-(甲基，異丙基，乙基)，氟，氯，羧基和羥基。
在一個方面中，R'2選自氫，-0-甲基，-O-異丙基，氟和羥基。在一個方面中，R"選自氫，-O-(甲基，異丙基，乙基)，氟，氯，羧基和羥基。
在一個方面中，R"選自氫，-0-曱基，-O-異丙基，氟和羥基。在一個方面中，R5選自氫，甲基，異丙基，乙基，三氟曱基，CN，氟，氯，乙?；?，乙基(ethy)，羰基，-S(=0)2R17， S (=0) 2NR4R15, S-甲基，S-異丙基和S-乙基；其中所述的甲基，異丙基，乙基被R"取代，且其中所述的乙基和羰基被R'8取代。
在一個方面中，Rs選自氫，甲基，異丙基，乙基，三氟曱基，氟，氯，乙?；?，-S(-0)2曱基,-S(-0)2異丙基，S(-O)肌，S(=0)2N(CH3)2,S-甲基，S-異丙基和S-乙基；其中所述的曱基，異丙基和乙基任選被氟或羥基取代。
在一個方面中，Rs選自氫，曱基，異丙基，三氟甲基，氟，氯，乙?；?，-S—0)2甲基和-S(-0)2異丙基。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫和d-C烷基。在一個方面中，IT和R11各自獨立地選自氫，甲基，乙基和異丙基。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和
氟的取代基取代。
在一個方面中，R"和R11與連接它們的氮一起構成哌啶基環(huán)，其
中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫和d-C4烷基。在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基和異丙基。
在一個方面中，R"和R15與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。
在一個方面中，R"和R15與連接它們的氮一起構成哌啶基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氬-O-甲基，甲基，環(huán)丙基，氟，氯，-S(-0)2-曱基，-S(-O)廣乙基，-C(=0)NH2， -C(=0)N-CH3CH3，羧基和羥基。
在一個方面中，R"選自氫，曱基，環(huán)丙基，氟，-S(-O)廣甲基，-c (=0) n-(ch》2和羥基。
在一個方面中，R"選自氫-0-甲基，甲基，環(huán)丙基，氟，氯，-S(-0)廣甲基，-s(-0)2-乙基，-c(=0)nh2， -c(-0)n-ch3ch3，羧基和羥基。
在一個方面中，r選自氫，甲基，環(huán)丙基，氟，-S(-O)r"甲基，-c (-0) n- (ch》2和羥基。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，乙基和異丙基，其中所述的乙基和異丙基任選被一個或兩個選自羥基，氟和氯的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，乙基和異丙基，其中所述的乙基任選被一個選自羥基和氟的取代基取代。
在一個方面中，r選自卣素，-CN， ， "C(-0)R46, "ch(oh)-r47，-(CR44R45)ra"C(-0)-NR48R49， -(CRH-OIT， -(CR44R45)m-SR, - (CR，5)ra-S(=0)2R5°，-(CR"R45) ra-S (-0) 2NR48R49, - (CITR45) m-NR48S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) ra-NR48C (=0) -NR4V9 ，-(CR"R45) m~C-C-R51R52和-(CR44R45) m-feC-R53。
在一個方面中，R"選自被R"取代的-(CR"R")fC廣d。環(huán)烷基和被
r"和r"取代的-(cm-芳基。
在 一 個方面中，R"選自-CN ， -(CR"R45)m-C(-0)-NR"R49 ，
-(cr44r45) m-oR49 ， - (crr45) ra-s (=0) 2r5。 ， - (err5) ra-s (=o) 2nr48r49 ,
-(CR44R45) m-NR48S (-0) 2R5°， - (CR44R45) m-NR48C (-0) -NlTR49。
在一個方面中，R"選自被R"取代的-C廣d。環(huán)烷基和被R"取代的-苯基。
在一個方面中，R"選自-CN, -C(=0)-NR48R49， -NR"C(-O)R"， -OR49,-S(=0)2R5°， -S(-0)2NR"lT, -NR4SS(=0)2R5°， -NR48C (=0) -NR48R49。
在一個方面中，r"選自囟素，-cn，羥基，~c (=0) oh， "c (=0) r化，-ch (oh)-r4'，羥基，-(CR44R45) m~C (=0) -NR48R49 ， - (CR44R45) m-NR48C (=0) R46 , - (CR4Y5) m-OR49 ，-(CR"R45) ra-SR" ， - (CR"R45) m-S (-0) 2R5。 ， - (CR"R45) m-S (-0) 2NR48R49 ，-(CR44R45)m-NR48S(=0)2R5° ， -(ClTR45)m-NR48R49 ， - (CR44R45) m-NR48C (=0) -NR48R49 ，-(CITR") m-C=C-R51R52 ， - (CR4V5) ra"feC-R53。
在一個方面中，R"選自被R"取代的-(CR44R")m-C3-d。雜環(huán)基，被R55取代的-(cr"r"h-c廣c,。環(huán)烷基，被r"和r"取代的-(cr"r")「芳基
43和被R"和R"取代的-(CR"R"h-雜芳基。
在一個方面中，R22選自氟，氯，-CN，羥基，-C(-O)OH，-(CR"R45) ra-C (=0) -NR48R49 ， - (CR"R") m-NR48C (=0) R46 ， - (CR"R45) ra-0R49 ，- (CR44R45) ra-S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) ra-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR44R45) ffl-NR48S (-0) 2R50,-(CRU-NITCH))-NR48R49。
在一個方面中，R"選自被R"取代的-C3-d。雜環(huán)基，被R"取代的-C3-d。環(huán)烷基，被R"取代的-苯基和被R"取代的-雜芳基。
在 一 個方面中，R22選自氟，氯，-CN ，輕基，-C (-0) OH ，-C (=0)-NR48R49 ， -NR48C (=0) R" ， -OR49 ， -S(=0)2R5°， -S (=0) 2NR48R49 ，-NR48S (=0) 2R5。， -NR48C (=0) -NR"lT。
在一個方面中，R"選自被R"取代的四氬吡喃基，哌咬基，吡咯烷基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"取代的-苯基和被R"取代的咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠噪基，吡喚基，嘧啶基和吡啶基。
在一個方面中，R"選自被R"取代的四氫吡喃基，哌啶基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"取代的苯基和被R"取代的噠噪基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基。
在一個方面中，R"選自C=C-R51R52， -feC-R5XH2CH20Ho
在一個方面中，R"選自-C(-0)-R26, -SH))2-R27，被R"取代的咪唑基，吡唑基，異嚙唑基，噠溱基，吡"秦基，嘧啶基和吡啶基和被R29取代的苯基。
在一個方面中，R"選自-C(-0)-R26， -S(-0)2-R"，被R"取代的噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基和被R"取代的苯基。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基。
在一個方面中，R"選自氫，曱基，異丙基和環(huán)丙基。
在一個方面中，1(125選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基。
在一個方面中，R"5選自氫，曱基，異丙基和環(huán)丙基。在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個獨立地選自氟， 氯，羥基和氧代的取代基取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，曱基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個取獨立地選自氟和幾基 的代基取代。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丁基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個獨立地選自氟， 氯，羥基和氧代的取代基取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個獨立地選自氟和羥基的 取代基取代。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丁基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氟，甲基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個獨立地選自氟， 氯，羥基和氧代的取代基取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，甲基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個獨立地選自氟和羥基的<formula>formula see original document page 46</formula>
取代基取代。
在 一個方面中，R72和R"與連接它們的碳原子 一起構成環(huán)丙基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丁基環(huán)， 其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立M自氫，卣素，CN， -C(-O)OH, -C(-O)R46 ，-CH(OH)-R47 ，羥基，-(CrR") m-C (=0)-NR48R -(CR44R45)ra-NR48C(-0)R46 , - (Cm-OR49 ， - (CR"R")加-SR -(CR44R45) m-S H) 2R5。 ， - (Crr) m-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR44R45) m-NR48S (=0) 2R -(CR"R") NR48R49 ， - (CR4 Y5) ra-NR48C (-0)-NR48R49 , - (CR"R45) m-C-C-R51R52和
-(crr)m-fec-R53。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，CN， -C(=0)OH，羥 基，-(ClTR45) m-C (-0) -NR48R49 ， - (CR4 Y5) ra-NR4SC (=0) R46 ， - (CR"R45) m-OR49 ，
-(cr44r45) m-sr ， - (err) ra-s (-o) 2r50 ， - (err) m-s (=o) 2nr48r49 ，
-(CR4Y5) ra-NR4SS (-0) 2R5°， - (CR4Y5) ra-NR48C (-0) -NR48R49和- (CR44R45) m-feC—R53。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，CN, -C(-O)OH, 羥基，-C(-O)-NR48R49， -NR48C(=0)R"， -OR49, -S(-0)2R5。， -S (-0) 2NR48R49, -NR"S (=0) 2R5°， -NR"C (=0) -NR48R49和-CsC-R53。
在一個方面中，IT和R"各自獨立地選自氫，卣素，CN， -C(-O)OH， 羥基，-C(=0)-NR48R49， -SH))2R5。和-S(=0)2NR4SR49。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，CN, -C(-O)OH， 羥基，-NR"C(-O)R46， -OR49, -NlTS(-0)2R5。和-NirC(-0)-Nr8R49。
在一個方面中，IT和R"各自獨立地選自氫，氯，氟，CN， -C (=0) OH, 羥基，-NHC(-O)C卜4烷基，-OCH烷基，-OCH2CH2OH， -NHS (=0) 2d—4烷基 和-NHC (-0) -N (Cw烷基)2。
在一個方面中，R3°， R31， R"和R"各自獨立地選自被R"取代的 -(CR4Y5)m-C3-d。雜環(huán)基，被R55取代的-(CR"R")m-C3-d。環(huán)烷基，被R56 和R"取代的-(CR"R45) r芳基和被R56和R"取代的-(CR"R45) 雜芳基。
在一個方面中，R3°， R31， R"和R"各自獨立地選自被R"取代的-Cs-d。雜環(huán)基，被R"取代的-C廣C,。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-苯基和被R56 和R"取代的-雜芳基。
在一個方面中，R3°， R31, R"和R"各自獨立地選自被R"取代的四 氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的咪唑基， 吡唑基，異噁唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧咬基和吡咬基。
在一個方面中，R3°， R31， R"和R"各自獨立地選自被R"取代的四 氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基 和環(huán)己基，被R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的噠溱基，吡嘹 基，嘧咬基和吡咬基。
在 一個方面中，R9°和R91各自獨立地選自氫，卣素，=0, -CN ， -C (=0) OH ， -C(-O)R46， -CH(OH)-R47，羥基，三氟甲基，-(CR"R45)m-C(=0)-NR48R49 ， -(CR4 Y5) ra-NR48C (=0) R46 ， -(CR44R45)m-OR49 ， - (CR"R") m-SR49 ， -(CHI45) -S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR"R") -NR4SS (=0) 2R5。， -(CR4Y5) m-NR4Y9 ， - (CR"R") m-NR48C (=0)-NR4Y9 , - (CR44R45) m-C-CR51R52和 -(CR44R45)m-feC-R53。
在一個方面中，JT和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，=0， -CN， -C(-O)OH, 羥基，-(CR"R")m-C(-0)-NR48R49， -(CR"R45)m-NR48C(-0)R46， - (CR"R4VOR49 ， -(CR"R45)m-SR49 , -(CR4Y5)m-S(=0)2R5° ， 一 (CR"R") m-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR"R45) m-NR"S (=0) 2R5。 ， - (CR4Y5) ra-NR48C (-0) -NR48R49 ， - (CR44R45) m-C-CR51R52
和-(crrvc三c-R53。
在一個方面中，IT和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，-CN， -C (-0) 0H， -NR48C (-0) R46 ， -NR"S (-0) 2R5。和-NR"C (-0) -NR48R"。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，氟，氯，=0， -CN, -C(-O)OH， -C(-0)-NR48R49, -OR49， -SR49， -S(=0)2R5°， -S (-0) 2NR"R49, -C-CR"R52和-CsC-R53。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，被R"取代的 -(CR"R":L-C3-d。雜環(huán)基，被R"取代的-(CR"R")m-C廣d。環(huán)烷基，被R56 和R"取代-(CR"R":L-芳基的和被R"和R"取代的-(CR"R";L-雜芳基。在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，被R"取代的四氫吡 喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán) 己基和環(huán)戊基，被R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的-咪唑基， 吡唑基，異喁唑基，噠嚷基，吡嚷基，嘧咬基和p比咬基。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，被R"取代的四氬吡 喃基，哌啶基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，被 R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的噠溱基，吡溱基，嘧咬基和吡 啶基。
在一個方面中，m為0。 在一個方面中，m為1。
在一個方面中，R32， R33， R37， R38， R39, r和R"各自獨立地選自 氬，d-。烷基和C「d。環(huán)烷基，其中所述的d-Cs垸基和C廠d。環(huán)烷基 任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。
在一個方面中，R32， R33, R37， R38, R39， R"和R"各自獨立地選自 氬，d-Ce烷基和C3-Cw環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基和C廣d。環(huán)烷基 任選被一個R"取代。
在一個方面中，R32， R33， R37, R38, R39, r和R"各自獨立地選自 氫，曱基，乙基和異丙基，三氟甲基和環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán) 戊基，其中所述的甲基，乙基和異丙基，三氟甲基和環(huán)丙基，環(huán)丁基, 環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個R"取代。
在一個方面中，R32， R33， R37， R38, R39， r。和R"各自獨立地選自 氫，Crd。雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述的Cfd。雜環(huán)基，芳基和
雜芳基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。
在一個方面中，R32， R"， R"， R38， R39， IT和R"各自獨立地選自 氫，C廣d。雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述的C3-C。雜環(huán)基，芳基和
雜芳基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。
在一個方面中，R32， R33， R37， R3S， R39， r和R"各自獨立地選自 氫，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基，咪唑基，吡唑 基，異喁唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的四氫
48說明書第32/103頁
吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基，咪唑基，吡唑基，異嚙 唑基，噠溱基，吡*基，嘧啶基和吡啶基任選被一個或兩個獨立選擇 的R58取代。
在一個方面中，R32， R33， R37， R38， R39， r和R"各自獨立地選自 氫，四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，噠溱基，吡溱基，嘧啶基 和吡啶基，其中所述的四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，噠溱基， 吡溱基，嘧啶基和吡啶基任選被一個R"取代。
在一個方面中，R34， R"和R"各自獨立地選自氫，d-C6烷基，C廠d。 環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的d-Ce烷基，C廣d。環(huán)烷基和雜芳基任選 被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基和羥基的取代基取 代。
在一個方面中，R"和R35與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯 烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或 氟的取代基取代。
在一個方面中，R34， R"和R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異嚙' 唑基，噠噪基，吡"秦基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的甲基，乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異喁 唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三個獨 立地選自氟，曱基，乙基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"， R"和R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異喁 唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的曱基，乙基， 異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異嚙 唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個獨立地選自氟， 曱基，乙基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R26， R27， R46, R47, R49， R5。， R51， R"和R"各自獨 立地選自氫，d-Ce烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-Cs烷 基，雜芳基和Cfd。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R54, R55， R56和R"各自獨立地選自氫，d-Ce烷基, 雜芳基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的C廣G烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷 基任選被一個，兩個或三個獨立地選自面素，曱基，乙基，曱氧基， 乙氧基，-OCH2CH2OH,羧基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R26， R"， R46， R47， R49， R5。， R51， R53和R52各自獨 立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊 基，咪唑基，吡唑基，異嚙唑基，噠嚷基，吡溱基，嗜咬基和吡咬基， 其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基， 咪唑基，吡唑基，異嚙唑基，噠溱基，吡溱基，嘧咬基和吡淀基任選 被一個，兩個或三個獨立地選自選自氟，氯，甲基，乙基，甲氧基， 乙氧基，-OCH2CH2OH,羧基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R54, R55， R56和R"各自獨立地選自氫，鹵素，-CN， 三氟曱基，-OCH2CH2OH，羥基。
在一個方面中，R54， R55， R"和R"各自獨立地選自氫，甲基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基， 異喁唑基，噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的曱基，乙 基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基， 異噍唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三 個獨立地選自氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧 基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，曱基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán) 己基和環(huán)戊基，其中所述的甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基 和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，曱基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán) 己基和環(huán)戊基，其中所述的甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基 和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"為H且IT選自氫，甲基，乙基和異丙基，四
氬吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的曱基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自氟和幾基的取代基 取代。
在一個方面中，R"為H且R"選自氫，甲基，乙基和異丙基，四 氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的曱基，乙基和異丙基，四氫吡 喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自氟和羥基的取代基 取代。
在一個方面中，R"和R49與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯 烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和 氟的取代基取代。
在一個方面中，R58各自獨立地選自卣素，-CN，羥基，氧代， -C(-O)OH， -S(=0)2R59， -S-NRT， S(=0)2NR6。R61,環(huán)丙基，-OR59， -SR59， d-C6烷基，-C(-0)NR6。R" ， -NR6°C (=0) NR61R6° ， -NR6°S (=0) 2R59和 -NC (-0) R59。
在一個方面中，R"選自氟，氯，-CN，羥基，氧代，-C(-O)OH， -S(-0)2R59， -S(=0)2NR60R61，環(huán)丙基，-OR59, -SR59，甲基，乙基，異丙 基，-C(-0)NR6°R", -NR6°C(=0)NR61R6Q， -NR6°S (=0) 2R59和-NC (=0) R59。
在一個方面中，R"各自獨立地選自氟，氯，-CN，羥基，氧代， -CH))OH, -S(=0)2R"，環(huán)丙基，-OR59,甲基，乙基，異丙基和 -C (-0) NR6°R61。
在一個方面中，R58各自獨立地選自-S(=0)2NR6°R61, -SR59, -NR6。C (-0) NR"R6。， -NR6。S (=0) 2R59和-NC (=0) R59。
在一個方面中，R"選自氬，C「"烷基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述 的C「Ce烷基，CV"C。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素， 甲基，乙基，曱氧基，乙氧基，三氟甲基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，苯基和雜芳基，其中所述的苯基和雜 芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，甲基，乙基，甲氧基， 乙氧基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，乙基和異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)己基，環(huán)戊基，苯基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的甲基，乙基和異丙基，環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，苯基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠溱 基，吡,基，嘧淀基和P比咬基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣 素，曱基，乙基，曱氧基，乙氧基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，四 氫吡喃基，哌梵基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基， 環(huán)戊基和雜芳基，其中所述的甲基，乙基，異丙基，四氫吡喃基，哌 啶基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳 基任選被一個或兩個獨立地選自氟，氯和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán) 丙基，其中所述的曱基，乙基，異丙基和環(huán)丙基任選被被一個或兩個 獨立地選自氟，氯和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"各自獨立地選自氫，C廣C6烷基，C3-d。雜環(huán)基， C廣d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C廣Ce烷基，C廠d。雜環(huán)基，C3-C10 環(huán)烷基和雜芳基任選被被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基 取代。
在一個方面中，R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，四 氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基， 環(huán)戊基和雜芳基，其中所述的曱基，乙基，異丙基，四氫吡喃基，哌 咬基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳 基任選被被一個或兩個獨立地選自氟，氯和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"選自氫，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯 基，咪唑基，吡唑基，異鳴唑基，喊噪基，吡喚基，嘧啶基和吡啶基， 其中所述的曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基， 四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基，咪唑基，吡唑基， 異"惡唑基，噠噪基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三 個獨立選擇的R58取代。
在一個方面中，R"選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁
52基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，嘧咬基 和吡啶基，其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己 基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，嗜啶基和吡啶基 任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R"取代。
在一個方面中，R"和R"各自獨立地選自氫，環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，噠溱基，吡溱基，嘧 啶基和吡啶基，其中所述的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑 基，吡唑基，異嚙峻基，噠療基，吡嚷基，嘧吱基和吡咬基任選被一 個，兩個或三個獨立地選自氟，氯，曱基，乙基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，R"為氫且R"選自氫，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基， 環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡 啶基，其中所述的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑 基，異噁唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個 或三個獨立地選自氟，氯，甲基，乙基和羥基的取代基取代。
在一個方面中，IT和IT與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯 烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或 氟的取代基取代。
在一個方面中，R"和R95與連接它們的氮一起構成哌啶基和吡咯 烷基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或氟的取代 基取代。
在一個方面中，R"選自氟,氯，曱基，-C(-0)0H， -CH(OH)-R47， -C(=0)-NR4Y9， -NR"C (=0) R46, -SFT， -S(=0)2R5。， -S (=0) 2NR4SlT ， -NR48S(=0)2R5°, -NR"CH))-NITR49， -C=C-R51R52， -CsC-R"和CH2CH2OH， -CH2CH20H。
在一個方面中，R"選自被R"取代的C3-d。雜環(huán)基，被R"取代的 Cfd。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基和被R"和R"取代的雜芳基。
在一個方面中，R62選自氟，氯，甲基，-CH卿)-環(huán)丙基，"CH))-NRT, -NR48C(-0)R46， -S(=0)2R5fl, -S(=0)2NR48R49， —NR48S (=0) 2R5°, -NR4SC (=0)-NR4V9 ， CH纖H， —CH2C,。在一個方面中，R"選自被R"取代四氫吡喃基，旅咬基，吡咯烷 基，嗎啉基的，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，被 R"和R"取代的苯基和被R56和R"取代的咪唑基，吡唑基，異嚙唑基， 峻-秦基，吡"秦基，嘧淀基和吡咬基。
在一個方面中，R"選自氫，氟，氯，羥基，氧代，-S(=0)2R59， -S(=0)2NR6°R61， -S (-0) NR6°R61環(huán)丙基，-OR59,甲基，乙基，異丙基， -C(=0)NR6°R61， -NR6°C(-0)NR61R6°， -NR6°S (-0) 2R59和-N (C=0) R59。
在一個方面中，R"選自氫，氟，氯，羥基，氧代，-S(=0)2R59， -S(=0)2NR6°R61， -S (-0) NR6°R61環(huán)丙基，-OR59，甲基，乙基，異丙基和 -C (=0) NR6。R61。
在一個方面中，R"選自氫，氟，氯，三氟曱基，羥基，氧代，-S(=0)2 環(huán)丙基，-3(=0)2曱基，環(huán)丙基，-OR59,甲基，乙基和異丙基。 在一個方面中，本發(fā)明的化合物選自 N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3-苯乙氧基-笨曱酰胺， N- (5-幾基-金剛烷-2-基)-3-苯乙氧基-苯甲酰胺， 3-環(huán)己基曱氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯曱酰胺， N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3- (1-甲基-丁氧基)-苯甲酰
胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， N- (5-雍基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3- (2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯 甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯甲酰胺，
3- 芐氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺，
4- {2- [3- (5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-乙基} -哌
啶-l-甲酸異丙基酰胺，
3- [2- (1-環(huán)丙烷磺?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-N- (5-羥基-金剛烷
-2-基)-苯甲酰胺，
3- (6-氯-吡咬-3-基曱氧基)(5-羥基-金剛烷-2-基)_苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苯甲酰
胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯 曱酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯 甲酰胺，
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. l]辛-8-基)-[3-(四氫-吡喃-4-基曱
氧基)-苯基]-甲酮，
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-{3-[2-(四氫-吡喃-4-
基)-乙氧基]-苯基)-曱酮，
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-[3- (4-羥基-環(huán)己基甲氧
基)-苯基]-甲酮。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，防止和/或預防 其中調節(jié)或抑制11 PHSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的活性 劑(agent)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，防止和/或預防 受胞內糖皮質激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，防止和/或預防 選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病 癥和疾病的活'l"生劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，防止和/或預防 2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的活性劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于延緩或防止IGT發(fā)展 成2型糖尿病的活性劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于延緩或防止代謝綜合
55征發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，防止和/或預防 糖皮質激素受體激動劑治療或療法不良反應的活性劑。
在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明的化合物具有如標題"藥理學方 法"中所述測試的低于1000 nM的ICs。值，在另一個方面中，該值低 于500 nM，在另一個方面中，該值低于300 nM且在另一個方面中， 該值^f氐于200 nM。
本發(fā)明的化合物具有不對稱中心并且可以作為外消旋物，外消旋 混合物和單獨的對映異構體或非對映異構體出現，其中所有的異構體 形式及其混合物均包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。這類鹽包括藥 學上可接受的酸加成的鹽，藥學上可接受的堿加成的鹽，藥學上可接 受的金屬鹽，銨和烷基化銨鹽。酸加成的鹽包括無機酸和有機酸的鹽。 合適的無機酸的有代表性的實例包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸， 硫酸，硝酸等。合適的有機酸的有代表性的實例包括甲酸，乙酸，三 氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，乙醇 酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，丙酮 酸，水楊酸，琥珀酸，曱磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗壞血酸，樸酸， 雙亞甲基水楊酸，乙二磺酸，葡糖酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸， 棕櫚酸，EDTA，乙醇酸，對-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，對-曱苯 磺酸，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，苯曱 酸鹽，羥基萘甲酸鹽，甘油磷酸鹽，酮戊二酸鹽等。藥學上可接受的 無機酸或有機酸的酸加成的鹽的其它實例包括J. Pharm. Sci. ， 66， 2 (1977)中所列的藥學上可接受的鹽，將該文獻引入本文作為參考。金 屬鹽的實例包括鋰，鈉，鉀，鋇，鈣，鎂，鋅，鈣鹽等。胺類和有機 胺類的實例包括銨，曱胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺， 丁胺，四曱胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，葡甲胺，乙二胺，膽 堿，N,r-二苯甲?；叶?，N-苯甲?；交野罚琋-甲基-D-葡萄 糖胺，胍等。陽離子氨基酸的實例包括賴氨酸，精氨酸，組氨酸等。此外，本發(fā)明的某些化合物可以與水或常用有機溶劑形成溶劑合 物。這類溶劑合物包括在本發(fā)明范圍內。
通過使本發(fā)明的化合物與1-4當量的堿，諸如氫氧化鈉，甲醇鈉， 氫化鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鉤，氫氧化鎂等在溶劑，如乙醚，THF，甲 醇，叔丁醇，二喁烷，異丙醇，乙醇等中反應制備藥學上可接受的鹽。 可以使用溶劑混合物。還可以使用有機堿，如賴氨酸，精氨酸，二乙 醇胺，膽堿，胍及其衍生物等?？蛇x擇地，通過在溶劑中用酸處理制 備任何可應用的酸加成的鹽，所述的酸為諸如鹽酸，氬溴酸，硝酸， 硫酸，磷酸，對-曱苯磺酸，甲磺酸，乙酸，檸檬酸，馬來酸，水楊酸， 羥基萘甲酸，抗壞血酸，棕櫚酸，琥珀酸，苯甲酸，苯磺酸，酒石酸 等，所述的溶劑為諸如乙酸乙酯，乙醚，醇類，丙酮，THF， 二噁烷等。 還可以使用溶劑混合物。
體如果可能，在方法中使用單一對映異構體形式的反應劑，或在有 試劑或催化劑存在下以其單一對映異構體形式進行反應，或通過常規(guī) 方法拆分立體異構體混合物。優(yōu)選方法中的某些包括使用微生物拆分， 酶促拆分，拆分由手性酸或手性堿形成的非對映異構體鹽，如果施用， 那么所述的手性酸為諸如扁桃酸，樟腦磺酸，酒石酸，乳酸等，所述 的手性堿為諸如不魯生(brucine)， (R)-或(S)-苯基乙胺，金雞納生物 堿類及其衍生物等。常用的方法由Jaques等在"Enant iomers ， Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)中編輯。 更具體地說，可以通過用手性胺類，氨基酸，衍生自氨基酸的氨基醇 類處理將本發(fā)明的化合物轉化成非對映異構體酰胺類的1: 1混合物； 常規(guī)的反應條件可以用于轉化成酰胺；可以通過分級結晶或色譜法分 離非對映異構體，并且可以通過水解純的非對映異構體酰胺制備式I 的化合物的立體異構體。
可以通過在不同條件下使所述的化合物結晶制備構成本發(fā)明組成 部分的化合物的各種多晶型物。例如，使用不同的常用重結晶用溶劑 或其混合物；在不同溫度下結晶；不同冷卻方式，在結晶過程中的極快到極慢冷卻范圍。還可以通過加熱或熔化化合物，隨后逐步或快速
冷卻獲得多晶型物?？梢酝ㄟ^固體探針nmr光謙法，ir光鐠法，差示 掃描量熱法，粉末X-射線衍射或這類其它技術確定存在多晶型物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，在給藥時，它們通過代 謝過程進行化學轉化，此后變成藥理學活性物質。 一般而言，這類前 體藥物為本發(fā)明化合物的官能衍生物，它們易于在體內被轉化成本發(fā) 明所需的化合物。用于選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)操作 描述在例如"Design of Prodrugs" ， ed. H. Bundgaard， Elsevier, 1985中。
在藥物研發(fā)中眾所周知化合物，諸如酶抑制劑在生化試驗中可能 極為有效并且具有選擇性，而在體內無活性。這種所謂的生物利用度 缺乏可以歸因于許多不同的因素，諸如在腸中缺乏吸收或吸收性差， 在肝中的首過代謝和/或在細胞中難以吸收。盡管決定生物利用度的因 素尚未得到完全了解，但是在本領域技術人員眾所周知的科學文獻中 存在許多如何將化合物(它們在生化試驗中極為有效并且具有選擇性 但是在體內表現出活性低或無活性)修飾成為生物活性的藥物的實例。
在本發(fā)明范圍內通過連接改善所述化合物的生物利用度的化學基 團修飾本發(fā)明稱作"原始化合物"的化合物，按照這類方式在細胞或 哺乳動物中的吸收有利。
所述的修飾的實例包括將一個或多個羧基改變成酯類(例如甲基 酯類，乙基酯類，叔-丁基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基酯類或其 它酰氧基曱基酯類)，但它們不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。這類通 過連接化學基團修飾的本發(fā)明的化合物，即原始化合物稱作"修飾的 化合物"。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明的化合物改變且更具體地說降低了胞內活性糖皮質激素的 水平且由此用于治療，防止和/或預防其中這類調節(jié)或降低是有益的病
癥和疾病o
因此，本發(fā)明的化合物可以適用于治療，防止和/或預防代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓，肥胖，2型糖尿病，糖耐量減 低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)，成人潛伏性自身免疫型糖尿病(LADA)， 1型糖尿病，糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病，心血管疾患，脂 質代謝紊亂，神經變性和精神病，眼內壓失調，包括青光眼，免疫病 癥，不適當的免疫應答，肌肉骨骼病癥，胃腸道病癥，多嚢卵巢綜合 征(PCOS)，毛發(fā)生長減少或其它疾病，受胞內糖皮質激素水平影響的 病癥或疾患，活性內源性或外源性糖皮質激素血中濃度增加的不良反 應及其任意的組合，內源性活性糖皮質激素血漿水平增加的不良反應， 庫欣病，庫欣綜合征，糖皮質激素受體激動劑治療自身免疫疾病的不 良反應，糖皮質激素受體激動劑治療炎性疾病的不良反應，糖皮質激 素受體激動劑治療具有炎性成分的疾病的不良反應，糖皮質激素受體 激動劑治療作為癌癥化療組成部分的不良反應，糖皮質激素受體激動 劑治療手術/術后或氣體創(chuàng)傷的不良反應，器官或組織移植中糖皮質激 素受體激動劑療法的不良反應或糖皮質激素受體激動劑治療其它疾 病，病癥或疾患的不良反應，在所述的其它疾病，病癥或疾患中，糖 皮質激素受體激動劑提供臨床有益作用。
更具體地說，本發(fā)明的化合物可以適用于治療，防止和/或預防代 謝綜合征，2型糖尿病，作為肥胖后果的糖尿病，胰島素抵抗，高血 糖癥，膳食高血糖癥，超高胰島素血癥，不適當低的胰島素分泌，糖 耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG),肝葡萄糖產生增加，1型糖尿 病，LADA，兒科糖尿病，血脂異常，糖尿病性血脂異常，高脂血癥， 高甘油三酯血癥，高脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，HDL膽固醇減少， 受損的LDL/HDL比，脂質代謝的其它紊亂，肥胖，內臟肥胖，作為糖 尿病后果的肥胖，食物攝取增加，高血壓，糖尿病晚期并發(fā)癥，微量 蛋白尿/巨白蛋白尿，腎病，視網膜病，神經病，糖尿病性潰瘍，心血 管疾病，動脈》更化，動脈粥樣硬化，冠狀動樂K疾病，心臟肥大，心肌 缺血，心功能不全，充血性心力衰竭，中風，心肌梗死，心律失常， 血流下降，勃起功能障礙(男性或女性)，肌病，肌肉組織缺失，肌萎 縮，肌肉分解代謝，骨質疏松癥，直線性生長減少，神經變性和精神病，阿爾茨海默病，神經元死亡，認知功能受損，抑郁癥，焦慮，進 食障礙，食欲調節(jié)，偏頭痛，癲癇，化學物質成癮，眼內壓紊亂，青
光眼，多嚢卵巢綜合征(PCOS)，不適當的免疫應答，不適當的T輔助 -l/T輔助-2極化，細菌感染，分支桿菌感染，真菌感染，病毒感染， 寄生蟲感染，對免疫接種的最適度以下應答，免疫功能障礙，部分或 完全失明，或其它受胞內糖皮質激素水平影響的疾病，病癥或疾患及 其任意的組合，糖皮質激素受體激動劑治療過敏性炎性疾病，諸如津 喘和特應性皮炎的不良反應，糖皮質激素受體激動劑治療呼吸系統疾 病，諸如哞喘，囊性纖維化，肺氣腫，支氣管炎，超敏反應，肺炎， 嗜曙紅細胞性肺炎，肺纖維化的不良反應，糖皮質激素受體激動劑治 療炎性腸病，諸如克羅恩病和潰瘍性結腸炎的不良反應；糖皮質激素 受體激動劑治療免疫系統，結締組織和關節(jié)的病癥，例如反應性關節(jié) 炎，類風濕性關節(jié)炎，斯耶格侖綜合征，系統性紅斑狼瘡，狼瘡性腎 炎，亨-舌紫癜，韋格納肉芽腫，顳動脈炎，全身性硬化，脈管炎，結 節(jié)病，皮肌炎-多肌炎，尋常型天皰瘡的不良反應；糖皮質激素受體激 動劑治療內分泌疾病，諸如甲狀腺機能亢進，醛固酮減少癥，垂體功 能減退癥的不良反應；糖皮質激素受體激動劑治療血液病，例如溶血 性貧血，血小板減少，發(fā)作性睡眠性血經蛋白尿的不良反應；糖皮質 激素受體激動劑治療癌癥，例如脊髓疾病，脊髓瘤形成壓迫，腦瘤， 急性成淋巴細胞性白血病，何杰金病，化療-誘發(fā)的惡心的不良反應， 糖皮質激素受體激動劑治療肌肉疾病和神經-肌肉關節(jié)上的疾病，例如 重癥肌無力和遺傳性肌病(例如迪謝納肌營養(yǎng)不良癥)的不良反應，手 術和移植過程中糖皮質激素受體激動劑治療術后或氣體創(chuàng)傷的不良反 應，器官或組織移植，例如創(chuàng)傷，術后應激，手術應激，腎移植，肝 移植，肺移植，胰島移植，血液干細胞移植，骨髓移植，心臟移植， 腎上腺移植，氣管移植，腸移植，角膜移植，皮膚移植，角膜成形術， 晶狀體移植和使用糖皮質激素受體激動劑免疫抑制為有益的其它操作 中糖皮質激素受體激動劑療法的不良反應；糖皮質激素受體激動劑治 療腦膿腫，惡心/嘔吐，感染，血鈣過多，腎上腺肥大，自身免疫性肝炎，脊髓疾病，嚢狀動脈瘤的不良反應；或糖皮質激素受體激動劑治 療其它疾病，病癥或疾患的不良反應，在所述的其它疾病，病癥或疾 患中，糖皮質激素受體激動劑提供臨床有益作用。
因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及本發(fā)明化合物作為藥物組合物 的用途。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物作為 活性成分和一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
所述的藥物組合物優(yōu)選為單位劑型形式，其包含約0. 05 mg/天-約2000 mg/天，優(yōu)選約1 mg/天-約500 mg/天的本發(fā)明化合物。
在另一個實施方案中，用本發(fā)明的化合物將患者治療至少約1周， 至少約2周，至少約4周，至少約2個月或至少約4個月。
在另一個實施方案中，所述的藥物組合物用于口服，鼻部，透皮， 肺部或非腸道給藥。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療，防止和/或預 防其中調節(jié)或抑制活性110HSD1為有益的病癥和疾病的藥物組合物
中的用途。
本發(fā)明還涉及治療，防止和/或預防其中調節(jié)或抑制活性11 P HSD1為有益的病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給 予有效量的本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治 療，防止和/或預防如上所述受胞內糖皮質激素水平影響的任意疾病和
疾患的藥劑。
因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于 制備治療，防止和/或預防疾患和病癥的藥劑，在所述的疾患和病癥中， 活性胞內糖皮質激素水平降低為期望的，諸如上述疾患和疾病。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治 療，防止和/或預防代謝綜合征，包括胰島素抵抗，血脂異常，高血壓 和肥胖的藥劑。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備
61治療，防止和/或預防2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損 (IFG)的藥劑。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備 延緩或防止IGT發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備 延緩或防止代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備 預防和/或防止糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病；動脈硬化；動脈 粥樣硬化的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備 預防和/或防止神經變性和精神病的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備 治療，防止和/或預防糖皮質激素受體激動劑治療或療法不良反應的藥 物組合物。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，給藥途徑可以為有效地將 本發(fā)明化合物轉運至適當或期望作用部位的任意途徑，諸如口服，鼻 部，口含，透皮，肺部或非腸道。
在本發(fā)明的另一個方面中，將本發(fā)明的化合物與一種或多種額外 的活性物質以任意適當的比例聯合給藥。這類額外的活性物質可以例 如選自減肥藥，抗糖尿病藥，改變脂質代謝的活性劑，抗高血壓藥， 糖皮質激素受體激動劑，治療和/或預防因糖尿病導致或與之相關的并 發(fā)癥的活性劑和治療和/或預防因肥胖導致或與之相關的并發(fā)癥和紊 亂的活性劑。
因此，在本發(fā)明的另一個方面中，可以將本發(fā)明的化合物與一種 或多種減肥藥或食欲調節(jié)劑聯合給藥。
這類活性劑可以選自CART(可卡因苯丙胺調節(jié)的轉錄物)激動劑， NPY (神經肽Y)拮抗劑，MC4 (黑皮質素4)激動劑，阿立新拮抗劑，TNF (腫 瘤壞死因子)激動劑，CRF(促腎上腺皮質素釋放因子)激動劑，CRF BP(促腎上腺皮質素釋放因子結合蛋白)拮抗劑，urocortin激動劑，p3激動劑，MSH(促黑激素)激動劑，MCH(黑素細胞濃縮激素)拮抗劑， CCK(膽囊收縮素)激動劑，5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺和去甲腎 上腺素再攝取抑制劑，混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物， 5HT(5-羥色胺)激動劑，鈴蟾肽激動劑，加蘭肽拮抗劑，生長激素，生 長激素釋放化合物，TRH (促甲狀腺激素釋放激素)激動劑，UCP 2或3 (解 偶聯蛋白2或3)調節(jié)劑，瘦素激動劑，DA激動劑(溴隱停，doprexin), 脂肪酶/淀粉酶抑制劑，PPAR (過氧化物酶體增生物激活受體)調節(jié)劑， RXR (類視色素X受體)調節(jié)劑，TR p激動劑，AGRP (野灰蛋白相關蛋白) 抑制劑，H3組胺拮抗劑，阿片樣物質拮抗劑(諸如納曲酮)，胰高血糖 素樣肽的抑制劑-4， GLP-1和睫狀神經營養(yǎng)因子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的減肥藥為瘦素；右苯丙胺或
苯丙胺；芬氟拉明或右芬氟拉明；西布曲明；奧利司他；馬吲哚或芬 特明。
合適的抗糖尿病藥包括胰島素，胰島素類似物和衍生物，諸如披
露在EP 792290 (Novo Nordisk A/S)中的那些,例如NEB29-十四酰去飽 和(B30)人胰島素，披露在EP 214826和EP 705275 (Novo Nordisk A/S) 中的那些，例如AspB28人胰島素，披露在US 5， 504，188(Eli Lilly) 中的那些，例如LysB28 ProB29人胰島素，披露在EP 368187 (Aventis) 中的那些，例如甘精胰島素注射劑，將所有這些文獻引入本文作為參 考，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)和GLP-1衍生物，諸如披露在Novo Nordisk A/S的W0 98/08871中的那些，將該文獻引入本文作為參考， 和口服活性降血糖藥。
口服活性降血糖藥優(yōu)選包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，糖 苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，諸如披露在Novo Nordisk A/S和 Agouron Pharmaceuticals, Inc.的W0 99/01423中的那些，GLP-1激 動劑，鉀通道開放劑，諸如披露在Novo Nordisk A/S的W0 97/26265 和WO 99/03861中的那些，將這些文獻引入本文作為參考，DPP-IV(二 肽酶-IV)抑制劑，涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制，葡萄 糖攝取調節(jié)劑，改變脂質代謝的化合物，諸如抗高血脂藥和抗脂血藥，劑，膽固醇吸收抑制劑，HSL(激素敏感 性脂肪酶)抑制劑和HMGCoA抑制劑(他汀類藥物)，煙酸，貝特類，陰 離子交換劑，減少食物攝取的化合物，膽汁酸樹脂，RXR激動劑和對 P-細胞ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑。
在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與胰島素或胰島素類似物 或衍生物，諸如N""-十四酰去飽和(B30)人胰島素，Asp^人胰島素， Lys^ProB"人胰島素，Lantus 或包含它們中的一種或多種的混合制 劑聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與磺酰脲，例如甲苯磺 丁脲，格列本脲，格列吡溱或格列齊特聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與雙胍，例如二甲雙胍 聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸，例如瑞格 列奈或色那列奈聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與噻唑烷二酮，例如曲 格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮，羅格列酮或披露在WO 97/41097中的 化合物，諸如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2-喹唑啉基]曱氧基] 苯基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選鉀鹽聯合給 藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與披露在W0 99/19313 中的胰島素致敏物，諸如(-)3- [4- [2-吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選精氨酸鹽聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與a-糖苷酶抑制劑，例 如米格列醇或阿卡波糖聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與對p-細胞的ATP-依 賴性鉀通道起作用的活性劑，例如例如曱苯磺丁脲，格列本脲，格列 吡溱，格列齊特或瑞格列奈聯合給藥。
此外，可以將本發(fā)明的化合物與那格列奈聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與抗高血脂藥或抗脂血
64藥，例如考來烯胺，考來替泊，氯貝丁酯，吉非貝齊，非諾貝特，苯
扎貝特，替格列扎，EML-4156， LY-818, MK-767,阿托伐他汀，氟伐 他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿昔莫司，普羅布考，依折 麥布或右曱狀腺素奈聯合給藥。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與多于一種的上述化合 物聯合給藥，例如與磺酰脲和二曱雙胍，磺酰脲和阿卡波，瑞格列奈 和二甲雙胍，胰島素和磺酰脲，胰島素和二甲雙胍，胰島素，胰島素 和洛伐他汀等聯合給藥。
此外，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗高血壓藥聯合給藥。 抗高血壓藥的實例為p-阻滯劑，諸如阿普洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾， p引咮洛爾,普萘洛爾，美托洛爾，富馬酸比索洛爾(bisoprololfumerate)， 艾司洛爾，醋丁洛爾(acebutelol),美托洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾， 塞利洛爾，奈必洛爾，特他洛爾，氧烯洛爾，arausolalul，卡維地洛， 拉貝洛爾，P2-受體阻滯劑，例如S-阿替洛爾，OPC-1085, ACE(血管 緊張素轉化酶)抑制劑，諸如喹那普利，賴諾普利，依那普利，卡托普 利，貝那普利，培哚普利，群多普利，福辛普利，雷米普利，西拉普 利，地拉普利，咪達普利，莫昔普利，螺普利，替莫普利，佐芬普利， S-5590，法西多曲，Hoechst-MarionRoussel: 100240 (EP 00481522)， 奧馬曲拉，格莫曲拉(gemopatrilat)和GW-660511，鈣通道阻滯劑， 諸如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地爾硫 卓，氨氯地平，尼群地平，維拉帕米，拉西地平，樂卡地平，阿雷地 平，西尼地平，氯維地平，阿折地平，巴尼地平，依福地平 (efonodipine)，拉西地平(iasidipine),來米地平(iemildipine), 樂卡地平(iercanidipine)，馬尼地平，尼伐地平，普拉地平，呋尼地 平，a-阻滯劑，諸如多沙唑嗪，烏拉地爾，哌唑嗪，特拉喳溱，布那 哇溱和OPC-28326 ，利尿藥，諸如噻溱類/磺酰胺類(例如芐氟噻嗪 (bendrof lumetazide)，氯瘞酮，氫氯瘞溱和氯帕胺)，髓袢利尿劑(例 如布美他尼，呋塞米和托拉塞米)和留鉀利尿藥(例如阿米洛利，螺內 酯)，內皮縮血管肽ET-A拮抗劑，諸如ABT-546，安立生坦(ambrisetan)，阿曲生坦，SB-234551, Cl-1034, S-0139和YM-598, 內皮縮血管肽拮抗劑，例如波生坦和J-104133,腎素抑制劑，諸如阿 利吉侖，加壓素V1拮抗劑，例如OPC-21268，加壓素V2拮抗劑，諸 如托伐普坦，SR-121463和OPC-31260， B-型利鈉肽激動劑，例如奈西 立肽，血管緊張素II拮抗劑，諸如厄貝沙坦，坎地沙坦西酯，氯沙坦， 纈沙坦，替米沙坦，依普羅沙坦，坎地沙坦，CL-329167,依普羅沙坦， 依奧沙坦，奧美沙坦，普拉沙坦，TA-606和YM-358, 5-HT2激動劑， 例如非諾多泮和酮色林，腺苷A1拮抗劑，諸如萘哌地爾，N-0861和 FK-352，血栓烷A2拮抗劑諸如KT2-962，內肽酶抑制劑，例如依卡 曲爾， 一氧化氮激動劑，諸如LP-805，多巴胺D1拮抗劑例如MYD-37， 多巴胺D2激動劑，諸如nolomirole， n-3脂肪酸，例如復方co-3不 飽和脂肪酸，前列環(huán)素激動劑諸如曲羅尼爾，貝前列素，PGE1激動 劑，例如依克前列素，Na+/K+ ATPase調節(jié)劑，例如PST-2238，鉀通 道激活物，例如KR-30450，疫苗，諸如PMD-3117，吲達帕胺， CGRP-unigene，鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，肼屈嗪，甲基多巴，多卡巴胺， 莫索尼定，安博諾，MondoBiotech-811。
額夕卜的參考文獻參見Remington: The Science和Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro， Ed. ， Mack Publishing Co.， Easton， PA， 1995。
此外，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種糖皮質激素受體激動 劑聯合給藥。這類糖皮質激素受體激動劑的實例為倍他米松，地塞米 松，氫化可的松，曱潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松，倍氟米松，步替可 特(butixicort)，氯倍他索，氟尼縮松，氟替卡松(flucatisone)(和 類似物)，莫米松，曲安奈德，已曲安縮松，GW-685698, NXC-1015, NXC-1020， NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858和T-25系列。
應理解本發(fā)明化合物與上述化合物中的一種或多種和任選的一種 或多種額外藥理活性物質的任意適當的組合均被視為屬于本發(fā)明的范 圍。藥物組合物
可以單獨或與藥學上可接受的載體或賦形劑以單一或多種劑量的 形式給予本發(fā)明的化合物?？梢允褂盟帉W上可接受的栽體或稀釋劑和 任意其它公知的佐劑和賦形劑，按照常規(guī)的技術，諸如披露在
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Geimaro， Ed. ， Mack Publishing Co. ， Easton， PA, 1995中的那些 配制本發(fā)明的藥物組合物。
特別可以為通過任意合適的途徑給藥的藥物組合物，諸如口服， 直腸，鼻部，肺部，局部(包括口含和舌下)，透皮，腦池內，腹膜內， 陰道和非腸道(包括皮下，肌內，鞘內，靜脈內和真皮內)途徑，優(yōu)選 口服途徑?？梢岳斫鈨?yōu)選的途徑取決于所治療受試者的一般情況和年 齡，所治療疾患的性質和選擇的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，諸如硬或軟膠嚢，片 劑，藥片，錠劑，丸劑，錠劑，粉末和顆粒。如果合適，可以使用包 衣材料，諸如腸溶衣制備它們，或可以按照本領域眾所周知的方法將 它們配制成可控釋活性成分，諸如緩釋或延長釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液，乳劑，混懸液，糖漿劑和酏劑。
用于非腸道給藥的藥物組合物包括無菌水和非水可注射溶液，分 散液，混懸液或乳劑以及在使用前用無菌可注射溶液或分散液再溶解 的無菌粉末。本發(fā)明范圍內還關注長效可注射制劑。
其它合適的給藥劑型包括栓劑，噴霧劑，軟骨劑，乳青，凝膠， 吸入劑，皮膚貼劑，植入物等。
典型口服劑量為約0. OOl-約100 mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01 -約50 mg/kg體重/天且更優(yōu)選約0. 05 -約10 mg/kg體重/天，以一 次或多次劑量給藥，諸如1 - 3次劑量。確切的劑量取決于給藥頻率和 方式，所治療受試者的性別，年齡，體重和一般情況，所治療疾患的 性質和嚴重性以及所治療的任何夾雜癥和對本領域技術人員而言顯而 易見的其它因素。
67W齊,l
型。用于每天一次或多次，諸如1 - 3次/天口服給藥的典型單位劑型 可以包含0. 05-約2000 mg,例如約0. 1 -約1000 mg，約0. 5 mg-約500 mg，約1 mg -約200 mg,例如約100 mg。
就非腸道途徑，諸如靜脈內，鞘內，肌內和類似給藥而言，劑量 一般約為用于口服給藥的劑量的一半。
本發(fā)明的化合物一般作為游離物質或作為其藥學上可接受的鹽使 用。實例為具有游離堿的化合物的酸加成的鹽和具有游離酸的化合物 的堿加成的鹽。術語"藥學上可接受的鹽"意旨本發(fā)明應用的化合物 的無毒性鹽， 一般通過使游離堿與合適的有機酸或無機酸反應或通過 使酸與合適的有機堿或無機堿反應制備。當用于本發(fā)明的化合物包含 游離堿時，通過用化學當量的藥學上可接受的酸處理化合物的溶液或 混懸液，以常規(guī)方式制備這類鹽。當用于本發(fā)明的化合物包含游離酸 時，通過用化學當量的藥學上可接受的堿處理化合物的溶液或混懸液， 以常規(guī)方式制備這類鹽。具有羥基的化合物的生理學可接受的鹽包括 所述的化合物的陰離子與合適的陽離子，諸如鈉或銨離子的組合。并
構成本發(fā)明的另一個方面。
就非腸道給藥而言，可以使用本發(fā)明化合物在無菌水溶液，含水 丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，這類水溶液應適當緩 沖，并且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水溶液特別 適合于靜脈內，肌內，皮下和腹膜內給藥。所用的無菌介質均易于通 過本領域技術人員公知的標準技術得到。
合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液和各 種有機溶劑。合適的栽體的實例為水，鹽溶液，醇類，聚乙二醇類， 聚羥基乙^J^化蓖麻油，花生油，M油，糖漿，磷脂類(phosphorlipids)， 明膠，乳糖，石骨粉，蔗糖，環(huán)糊精，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉， 明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸或纖維素的低級烷醚類，硅酸， 脂肪酸，脂肪酸胺類，脂肪酸單酸甘油酯類和二脂酰甘油酯類，季戊四醇脂肪酸酯類，聚氧乙烯，羥曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似 地，栽體或稀釋劑可以包括本領域公眾的任意緩釋材料，諸如單獨或 與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。制劑還可以包括濕潤 劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或矯味劑。
然后易于以適合于披露的給藥途徑的各種劑型給予通過合并本發(fā) 明化合物與藥學上可接受的載體形成的藥物組合物?？梢酝ㄟ^制藥領 域公知的方法便利地將制劑制成單位劑型。
可以將適合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成分散單位，諸如膠嚢或 片劑，它們各自包含預定量的活性成分并且可以包括合適的賦形劑。 這些制劑可以為粉末或顆粒，在水或非水液體中的溶液或混懸液或水 包油型或油包水型乳劑的形式。
可以按照任意公知的方法制備用于口服應用的組合物，并且這類 組合物可以包含一種或多種選自甜味劑，矯味劑，著色劑和防腐劑的 試劑，以便提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑可以包含活性成分與 無毒性藥學上可接受的適合于制備片劑的賦形劑的混合物。這些賦形 劑可以為，例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或
磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉， 明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉?？梢?給片劑包衣或通過公知技術給它們包衣以便延緩在胃腸道中崩解和吸 收，且由此在延長時間期限內提供持續(xù)作用。例如，可以使用延時物 質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可以通過美國專利 US4， 356，108; 4,166, 452;和4， 265， 874中所述的技術給它們包衣， 以便形成用于控釋的滲透性治療片劑，將這些文獻引入本文作為參考。
還可以將用于口服應用的制劑制成硬膠嚢，其中將活性成分與惰 性固體稀釋劑，例如碳酸4丐，砩酸鈣或高嶺土混合，或將用于口服應 用的制劑制成軟膠囊，其中將活性成分與水或油介質，例如花生油， 液體石蠟或橄欖油混合。
含水混懸液可以包含活性化合物與適合于制備含水混懸液的賦形 劑的混合物。這類賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉
伯樹膠；分散劑或濕潤劑可以為天然存在的磷脂，諸如卵磷脂，或環(huán) 氧烷烴與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與 長鏈脂族醇類的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與 衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯類的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨醇單 油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐類的偏酯類。含水 混懸液還可以包含一種或多種著色劑， 一種或多種矯味劑和一種或多 種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
可以通過將活性成分懸浮于植物油，例如花生油，橄欖油，芝麻 油或椰子油或礦物油，T者如液體石蠟中配制油混懸液。油混懸液可以 包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?，諸如上 述那些和矯味劑以便提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加抗氧化劑， 諸如抗壞血酸對這些組合物防腐。
適合于通過添加水制備含水混懸液的可分散粉末和顆粒提供了活 性化合物與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。 合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑以上述那些為典型。還可以存在額外 的賦形劑，例如甜味劑，矯味劑和著色劑。
包含用于本發(fā)明的化合物的藥物組合物還可以為水包油型乳劑的 形式。油相可以為4直物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液 體石蠟，或其混合物。合適的乳化劑可以為天然存在的樹膠，例如阿 拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂類，例如大豆卵磷脂和衍生自 脂肪酸和己糖醇酸酐類的偏酯類，例如失水山梨糖醇單油酸酯和所述 的偏酯類與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸
酯。乳劑還可以包含甜味劑和矯味劑。
可以使用，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。 這類制劑還可以包含緩和劑，防腐劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物 可以為無菌可注射水或油混懸液的形式?？梢园凑展椒ǎ褂蒙?述合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌可注射制劑還 可以為在無毒性非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1， 3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水，林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油便利地用作溶劑或懸浮介質。為了該目的，可以使用合成單酸甘油酯類或二脂酰甘油酯類應用任意溫和的固定油。此外，脂肪酸，諸如油酸應用于制備注射劑。
組合物還可以為用于本發(fā)明化合物直腸給藥的栓劑形式?？梢酝ㄟ^混合所述的藥物與合適的無刺激性賦形劑制備這些組合物，所述的無刺激性賦形劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，且由此在直腸中熔化以便釋放藥物。這類材料包括，例如可可脂和聚乙二醇類。
就局部應用而言，關注包含本發(fā)明化合物的霜劑，軟骨劑，膠凍劑，溶液或混懸液等。為了這種應用的目的，局部施用應包括口腔洗劑和含漱液。
還可以以脂質體遞送系統的形式給予用于本發(fā)明的化合物，諸如小單層脂質體，大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可以由各種磷脂類，諸如膽固醇，十八酰胺或磷脂酰膽堿類形成。
此外，用于本發(fā)明的某些化合物可以與水或常用有機溶劑形成溶劑合物。這類溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內。
因此，在另一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含用于本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物和一種或多種藥學上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
如果固體載體應用于口服給藥，那么可以將制劑壓片，以粉末或顆粒形式放入硬膠囊或可以為藥片或錠劑形式。固體載體的量廣泛改變，但通常約為25 mg-約1 g。如果使用液體載體，那么制劑可以為糖漿劑，乳劑，軟膠嚢或無菌可注射液體，諸如水或非水液體混懸液或i^液的形式。
可以通過常規(guī)壓片技術制備的典型片劑可以包含
活性化合物(作為游離化合物或其鹽) 5.0 mg乳糖Ph. Eur. 67. 8 mg微晶纖維素(Avicel) Amber lite IRP88* 硬脂酸鎂Ph. Eur. 包衣層
31.4 mg 1. 0 mg
適量
羥丙基甲基纖維素 Mywacett 9—40 T**
約9 mg 約0. 9 mg
*波爾阿克里林鉀鹽NF，片劑崩解劑，Rohm and Haas。 **?；瘑嗡岣视王ビ米鞅∧ぐ碌脑鏊軇?。
可以將本發(fā)明的化合物對有此需要的患者給藥，所述的患者為哺乳 動物，尤其是人。這類哺乳動物還包括動物，既可以為家養(yǎng)動物，例如 家庭寵物，也可以為非家養(yǎng)動物，諸如，野生動物。
本發(fā)明還涉及下面的制備本發(fā)明化合物的方法。
上述描述中披露的特征既可以為單獨的，也可以為其任意組合形 式的材料，以便實現本發(fā)明的不同形式。
將本文引述的所有參考文獻，包括公開文獻，專利申請和專利引 入本文作為參考，就如同將每篇參考文獻各自和特別引入作為參考的 程度相同并且以完整的形式列出。
使用所有的標題和小標題僅為了便利的目的，但不應視為以任何 方式限制本發(fā)明。
除非本文另有指示或另外在上下文中有明顯相反的描述，否則本 發(fā)明包括上述要素所有可能變化形式的任意組合。
除非本文另有指示或另外上下文中有明顯相反的描述，否則描述 本發(fā)明的上下文中所用的術語"一種(a)"和"一種(an)"和"所述的 (the)"和類似的指示物被視為包括單數和復數形式。
除非另有描述，否則本文引述的數值范圍僅用于用作各自涉及屬 于該范圍的單獨數值的速記法。并且將每個單獨的數值引入本說明書， 就如同將它們各自引入本文一樣。除非另作陳述，否則本文提供的所 有確切的數值均為相應近似值的代表(例如相對于特定的因素提供所 有確切的典型數值或測量值可以被視為也提供相應的近似測量值，如果合適，以"約"修飾)。
除非本文另有指示或上下文中有相反的描述，否則可以以任意合 適的次序實施本文所述的所有方法。
除非另作陳述，否則本文提供的任意和所有實施例或典型語言(例 如"諸如")的應用僅用以更好地闡明本發(fā)明，但不構成對本發(fā)明范圍 的限定。除非有更多明確的描述，否則不應將本說明書中的語言視為 任何實施本發(fā)明所必需的任何要素。
本文引述和引入的專利對比文件僅為了便利目的，但不反映出這 類專利對比文件具有有效性，專利性和/或強制性的任何見解。
除非另作陳述或上下文中有明顯相反的描述，否則本文使用涉及 要素或多種要素的術語，諸如"包含"，"具有"，"包括"或"含 有"描述本發(fā)明的任意粉末或實施方案的目的是為了提供對本發(fā)明 "由......組成"，"主要由……組成"或"基本上包含"的類似粉末或
實施方案的支持(例如，除非另作陳述或上下文中有明顯相反的描述，
成的制劑)
和等效方案，其程度達到適用法律允許的最大程度。
在下列有代表性的實施例中進一步例證本發(fā)明，然而，它們并非 以任何方式用來限定本發(fā)明的范圍。
下列實施例和一般操作設計中間體化合物和式(I)的終產物。
實施例
下列實施例和 一般搡作涉及在本說明書和合成方案中鑒定的中間 體化合物和式(I)的終產物。使用下列實施例詳細描述本發(fā)明式(I)的 化合物的制備。有時，反應并非適用于描述本發(fā)明披露范圍內包括的 各化合物。發(fā)生這種情況的化合物易于由本領域技術人員識別。在這 些情況中，反應可以成功地通過本領域技術人員公知的常規(guī)改進進行， 即通過適當保護干擾基團，改變成其它常規(guī)試劑，或對反應條件進行常規(guī)改進?？蛇x擇地，本文披露的其它反應，否則就是常規(guī)的反應可以應用于制備本發(fā)明相應的化合物。在所有這些制備方法中，所有的原料物質均為已知的或易于由公知的原料物質制備。通過元素分析或
核磁共振(NMR)證實化合物的結構，其中如果合適，提供指定為標題化合物中的特征質子的峰。以來自四甲基硅烷作為內部參比標準的低場的每百萬中的份數(ppm)給出！H NMR位移(5h)。 M. p.:為熔點并且以1C給出且未校準。使用W. C. Stm等，J. Org. Chem. 43: 2923 (1978)所述的4支術，應用Merck珪膠60(Art. 9385)進行柱色語。如實驗部分中所述，使用5jum C18 4 x 250 mm柱進行HPLC分析，用水和乙腈的不同混合物洗脫，流速=1 ml/min。
制備型HPLC:柱1. 9 x 15 cm Waters XTerra RP-18。緩沖液線性梯度在水中5 - 95%MeCN， 15 min內，0. 1%TFA，流速15 ml/min。在真空中將采集的級分蒸發(fā)至干，或在真空中蒸發(fā)至除去MeCN且然后冷凍和凍千。
作為實施例中使用的縮寫具有如下含義
ADDP:i， r-(偶氮二羰基)二哌啶
CDC13:氘代氯仿
DCM:二氯甲烷
DEAD:偶氮二甲酸i，r-二乙基酯
DIAD:偶氮二甲酸i, r-二異丙基酯
DIC:N，N'-二異丙基碳二亞胺
DMAP:4-二甲氨基吡啶
腳N,N-二甲基曱酰胺
DMS0-d6:六氘4戈二曱亞砜
DMSO:二曱亞砜
DIPEA:二異丙基乙胺
EDC:1- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc:乙酸乙酯
HOBT:l-羥基-苯并三唑hrs: 小時
MeCN: 乙腈
min: 分鐘
醒P: N-甲基吡咯烷酮
TBAF: 氟化四丁基銨
TEA: 三乙胺
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氬呋喃
TLC: 薄層色i普法
通過使酸(I)，其中R4， f和Y如上述所定義與胺(II)，其中R1 和R2如上述所定義，在標準酰胺鍵形成條件下，使用偶聯試劑(例如 在干DMF中的HOBT, EDC和DIPEA)偶聯，得到酰胺(III)，其中R1， R2， R4, r和Y如上述所定義。將胺(II)以單一異構體或以兩種異構體 的混合物來使用，因此，以兩種異構體的混合物或以單一異構體分離 酰胺(III)。
一般方法B:
<formula>formula see original document page 75</formula>
偶聯試劑 溶劑
<formula>formula see original document page 75</formula>通過使酸(I),其中R4, R5和Y如上述所定義，與亞硫酰氯反應形
成相應的?；龋胰缓笫顾龅孽；扰c胺(n)，其中r'和r2如上
述所定義，在堿性條件下(例如三乙胺，DIPEA，〖2(:03等)的溶劑(DCM，,，THF, NMP等)中反應，得到酰胺(ni)，其中R1， R2， R4， W和Y如上述所定義。將胺(II)以單一異構體或以兩種異構體的混合物來使用，因此，以兩種異構體的混合物或以單一異構體分離酰胺(III)。
可選擇地，可以將相當于酸(I)，其中R4， R5和Y如上述所定義的?；戎苯佑糜谂c胺(II),其中^和R2如上述所定義，在類似堿性條件下反應。
一般方法C:
YH +
(I)
通過使醇(I),其中Y如上述所定義，與苯甲酸酯(II)，其中R為d-C,烷基且W和R'如上述所定義在標準Mitsunobu條件下，使用膦試劑(例如三苯膦或三丁膦)與重氮羰基試劑(例如DEAD, DIAD， ADDP)在溶劑(例如THF， 二"惡烷，DCM)中偶聯，隨后進行標準堿水解(使用強堿，諸如NaH， NaOH等)得到酸(III)，其中R4， RS和Y如上述所定義。
IUPAC 分子 LC-MS (m/z)
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-苯乙氧基-苯曱自
OH
術(M+1)N- (5-輕基-金剛烷-2-基)-3-苯乙lL^-苯甲自<formula>formula see original document page 77</formula>3-環(huán)己基甲ll^-N- (5-羥基-金剛烷-2- 基)-N-曱基-苯曱ife^<formula>formula see original document page 77</formula>N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-
3- (l-甲基-丁IU&)-苯曱 <formula>formula see original document page 77</formula>
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-曱氧J:N-曱基-苯甲S5t^<formula>formula see original document page 77</formula>
N_ (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-T^^-S-<formula>formula see original document page 77</formula>
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-吡咬-2-基-乙MO -苯曱 <formula>formula see original document page 77</formula>
3_芐|^-^ (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲,
<formula>formula see original document page 77</formula>
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)—3- (2-嗎 fr-4-基-乙I^J0 -苯曱 <formula>formula see original document page 77</formula>4- {2- [3- (5-幾基-金剛烷-2-基M曱-苯liJJ -乙基}-哌咬一l一曱酸異丙基,
3- [2- (l-環(huán)丙^tg-艱咬-4-基) 一 乙錄]-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱it^
3- (6-氯-吡。定-3-基曱^J0 -N-(5-羥_^-金剛烷-2--苯曱自
N- (5-輕基-金剛烷-2-基)-3-(四氫-吡喃-4-基曱-苯曱
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- [2-(四氬-吡喃-4-J0 -乙^U -苯曱
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- [2- (2-氧代-吡p各烷-i-基)_乙lL^]-苯甲^
N- (5-羥2-基)-N-甲基-3-(四氬-吡喃-4-基氣基)-苯甲i^
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2.1]辛-8-基)-[3-(四氬-吡喃-4-基曱MO -
485 (M+l)
504 (M+l)
413 (M)
386 (M)
400 (M)
400 (M+l)
387(M+l)
346 (M+l)
苯基]-曱酮(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2.1]辛-8-基)-{3- [2-(四氬-p比喃+基)-乙g]-苯基)-曱酮
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. l]辛-8-基)-[3- (4-幾基-環(huán)己基甲M0 -苯基]-甲酮
實施例1
3-環(huán)己基曱氧基-苯甲酸乙酯
將環(huán)己基曱醇(2. 0 g， 17.5 mmol)， 3-幾基苯甲酸乙酯(2. 6 g， 15.8mmo1)，三-正-丁基膦(5. 3 g， 26 mmol)和ADDP (6. 6 g， 26mmoi) 溶于干THF(IOO ml)并且在20。C和&下攪拌過夜。加入水(IOO ml)并 且用DCM(3 X 100 ml)萃取所得溶液。用水(IOO ml)洗滌合并的有機 層，干燥(MgS04)并且蒸發(fā)。通過制備型HPLC純化粗混合物得到1.8g 標題化合物。LC-MS(m/z): 264 (M+2)。
3-環(huán)己基曱氧基-苯甲酸
將3-環(huán)己基甲氧基苯甲酸乙酯(1. 8 g,6. 7 ramol)溶于乙醇(50ml) 和THF(50 ml)，此時加入Na0H(4 N， 10 ml)并且將該溶液在20"C下 攪拌過夜。相該反應混合物中加入HC1 (2 N，200 ml)并且用DCM(3X 100 ml)萃取所得溶液。用水(100ml)洗滌合并的有機萃取物，千燥(MgS04) 并且蒸發(fā)至得到1.6 g標題化合物。LC-MS(m/z): 236 (M+2)。
通過與實施例1類似的方法制備下列化合物。
3-苯乙氧基-苯曱酸
由2-苯乙醇和3-羥基苯甲酸乙酯制備。LC-MS(m/z): 265 (M+22(Na))。
3-(四氫-吡喃-4-基曱氧基)-苯曱酸 由四氫-2H-吡喃-4-基-甲醇和3-羥基苯甲酸乙酯制備。 3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯曱酸 由四氫-2H-吡喃-4-基-乙醇和3-羥基苯甲酸乙酯制備。 3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯曱酸由4-羥基-四氫吡喃和乙基3-羥基苯甲酸乙酯制備。LC-MS(m/z):245 (M-23(Na))。
實施例2-甲醇將叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基氯(8. 8 g， 58 mmol)加入到4-羥基環(huán)己烷曱酸乙酯(10 g， 58 mmol)和咪唑(4. 3 g， 64 mmol)在DCM(300ml)中的溶液中并且將該混合物在20。C下攪拌過夜。在用水(2 X 100ml)洗滌后，干燥有機相(MgSOJ并且蒸發(fā)至干。將殘余物溶于干THF(300ml)并且冷卻至-10。C。在60min期限內滴加Dibal-H(在曱苯中1. 0 M，174 ml， 174 mmol)，同時將溫度保持在-10X:。在攪拌2 hrs后，通過緩慢添加飽和氯化銨溶液(30ml)使反應停止。過濾所得懸浮液并且在真空中濃縮濾液而得到13 g標題化合物，為兩種異構體的混合物。LC-MS(m/z): 245 (M+l)。
3- [4-(叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-環(huán)己基曱氧基]-苯曱酸通過與實施例1類似的方法，由[4-(叔-丁基-二曱基-甲硅烷氧基)-環(huán)己基]-甲醇和3-羥基笨甲酸乙酯制備。'
實施例3
N-Boc-3- (2-哌咬-4-基-乙氧基)-苯曱酸乙酯
將N-Boc-4-哌咬乙醇(15 g， 65ramol)和3-羥基苯甲酸乙酯(11 g，65 mmol)在&環(huán)境中溶于干THF(750 ml)。向其中加入三-正-丁基膦(24 ml， 98 mmol)和ADDP(25 g， 98 mmol)，得到懸浮液，將其在20匸下攪拌過夜。在真空中將該混合物濃縮至~ 100 ml，過濾并且將濾液與硅膠一起蒸發(fā)。進行快速色譜法(EtOAc/庚烷1: 4)而得到24 g標題化合物。LC-MS(m/z): 401(M+23)。
3- (2-哌啶-4-基-乙氧基) -苯甲酸乙酯
將TFA(25 ml)加入到N-Boc-3-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(8.5 g， 22 ramol)在DCM(IOO ml)中的溶液中。攪拌過夜，隨后蒸
80發(fā)溶劑而得到10 g標題化合物，為TFA鹽。LC-MS(m/z): 279 (M+l)。 3- [2- (l-異丙基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酸乙酯 將3- (2-哌啶-4-基-乙氧基) -苯甲酸乙酯(1. 0 g TFA鹽，2. 6 mmo 1) 溶于DCM(1Q ml)，此時加入DIPEA(l. 3 ml， 7.7 mmol)和異氰酸異丙 酯(O. 33g, 3. 8inmo1)。將該反應混合物在20。C下振搖過夜。加入硅 膠(1Q ml)并且在真空中除去溶劑。進行快速色鐠法(EtOAc/庚烷 35:65 口 55:45)而得到0. 67 g標題化合物。LC-MS(m/z): 364 (M+2)。 3- [2- (l-異丙基氨基曱?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-苯曱酸 將3- [2- (1-異丙基氨基曱?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酸乙 酯(0.67g， 1. 8 mmol)溶于乙醇(25 ml)，此時加入NaOH(lN， 10 ml) 并且將該溶液在20。C下攪拌過夜。在真空中濃縮該反應混合物，溶于 HCl(l N， 25 ml)并且用EtOAc(3 X 25 ml)萃取所得溶液。干燥合并 的有機萃取物(MgSOJ并且蒸發(fā)至得到0. 62標題化合物。LC-MS(m/z): 336 (M+2)。
通過與實施例3類似的帶有所述的變化的方法制備下列化合物。 3- [2- (l-環(huán)丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯曱酸 由N-Boc-4-哌咬乙醇和3-羥基苯甲酸乙酯制備，但如下所述將 3- (2-哌啶-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯轉化成其相應的磺酰胺，此后進 行最終的堿水解而得到標題化合物。LC-MS(m/z): 377 (M+23 (Na))。 磺酰胺形成
將DIPEA(1.3 ml， 7.7 mmol)加入到3-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(l. 0 g TFA鹽，2. 6 mmol)在DCM(IO ml)中的溶液中。在 振搖5 min后，加入環(huán)丙烷磺?；?0. 54 g， 3.8 mmol)并且將該反 應混合物在20。C下振搖過夜。在添加硅膠(IO ml)后，在真空中除去 溶劑并且進行快速色謙法(EtOAc/庚烷30: 70 口 50: 50)而得到0.71 g 所需磺酰胺。
實施例4
3- (6-氯-吡啶-3-基曱氧基)-苯曱酸將NaH(S"/。在礦物油中的懸浮液，1.2 g， 28 mmol)緩慢加入到 2-氯-5-氯甲基吡啶(3. 0 g， 19 mmol)， 3-羥基苯甲酸乙酯(3. 1 g, 19 mmol)和碘化鉀(600 mg， 3.7 mmol)在薩(20 ml)中的懸浮液中。 在20"C下攪拌2天后，加入水(IO ml)和NaOH(32. 5% ， 2 ml)。將深 色混合物在8(TC下攪拌過夜，此時在真空中將其濃縮。通過制備型 LC-MS純化殘余物而得到0. 80 g標題化合物。LC-MS (m/z): 264 (M+l)。
通過與實施例4類似的方法制備下列化合物。
3- (5-氯-吡咬-2-基氧基)-苯甲酸
由2，5-二氯吡咬和3-羥基苯甲酸乙酯制備。力NMR(40Q MHz， DMSO-(U 5 13. 17(br.s.， 1 H) ， 8.22(d， 1 H) ， 8.00(dd, 1 H), 7.81(dd， 1H), 7.60-7.64 (m， 1 H) , 7.58(t， 1 H) ， 7.43(dd， 1 H)， 7. 18(d, 1 H)。
3- (6-溴-吡啶-3-基氧基)-苯曱酸
由2-溴-5-氟吡啶和3-羥基苯曱酸乙酯制備。'H NMR(400 MHz, DMSO-(U 5 13. 12(br. s. ， 1 H) ， 8. 28(d， 1 H) ， 7. 78(d， 1 H) ， 7. 69 (d， 1 H)， 7. 56(t， 1 H), 7.48-7. 54 (m， 2 H) ， 7. 39(dd, 1 H)。
實施例5
4- 氨基-l-羥基金剛烷
如Tetrahedron 1968， 24, 5369中所述制備。 實施例6
(5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
將甲酸銨(IO g, 0.15 mol)加入到5-羥基金剛烷-2-酮(4. 5 g， 0. 027 mol，如Tetrahedron 1968， 24， 5369中所述制備)在MeOH (50ml) 中的溶液中。然后謹慎加入10 % Pd-C (500 mg)并且在回流狀態(tài)下將該 溶液加熱1小時。然后通過C鹽過濾并且向0。C下的該濾液中加入三 乙胺(11.2 ml， 0.081 mol)和Boc酸酐(7. 06 g， 0.0324 mol)。將該 溶液在20。C下攪拌4小時且然后在減壓下濃縮。用水稀釋殘余物并且
82用EtOAc萃取。干燥有機層并且濃縮至得到(5-羥基金剛烷-2-基)氨基 甲酸叔丁酯(7 g， 96%)。 LC-MS(m/z): 168(M+l)。力NMR(300 MHz， DMSO-d6): 5 6. 8(d, 1H) ， 6. 7(brs, 1H) ， 3. 45(d， 1H) ， 2.0(s, 1H), 1.75-1. 95 (m， 4H)， 1.5-1.7(m， 6H) ， L35(s， 9H) ， 1.25(t， 2H)。 1-羥基-4-曱基氨基-金剛烷
在O'C下和氮氣環(huán)境中將氫化鋁鋰(O. 711 g， 0.018 mol)加入到 (5-羥基-金剛烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(l g，O. 0037 mol)在THF(50ml) 中的溶液中。將該淤漿在回流狀態(tài)下加熱5小時。然后將其冷卻至0 r并且用30。/。NaOH溶液(12 ml)猝滅且過濾。濃縮濾液至得到2-曱氨 基金剛烷-5-醇，為白色固體(O. 6g， 90%) 。 LC-MS(m/z): 181.9(M+l)。 ^NMR(30QMHz， DMSO-(U : 5 4. 3(s， 1H) ， 4. 2(s， 1H) ， 2. 4(s， 0. 7H), 2. 3(s， 0. 3H) ， 2. 2(s， 3H) ， 1.8-2.0(m, 5H) ， 1.5-1. 6 (m， 5H)， 1.4-1.5(m, 2H)， 1.2(m， 2H)。
實施例7
3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-曱酸叔丁酯
將降托品酮(IO g， 0.062 raol)溶于DCM(IOO ml)并且加入三乙胺 (13.5 ml, 0.13 mol),隨后加入Boc酸酐(21.8 g, 0.10 mol)。將 該反應混合物在20。C下攪拌3小時。然后用DCM(60 ml)稀釋并且用 1NHC1洗滌，隨后用水洗滌兩次并且最終用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉 干燥有機層并且在真空中濃縮而得到15 g(86%) 3-氧代-8-氮雜二環(huán) [3. 2. 1]辛-8-甲酸叔丁酯。^NMR(300 MHz， DMSO-(U: 5 4.2(1H， s), 2. 3(2H， brs), 2.2(2H, d) ， 2.0(2H， brs)， 1.6(2H， d) ， 1.4(9H， m)。
3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-曱酸叔丁酯
將NaBH4(8. 8 g， 0.23 mol)加入到0'C的3-氧代-8-氮雜二環(huán) [3. 2. 1]辛-8-甲酸叔丁酯(35 g， 0.16 mol)在乙醇(200 ml)中的溶液 中。將該反應混合物在0。C下攪拌45 min，此時使其達到WC。在攪 拌過夜后，將該懸浮液蒸發(fā)至干。加入EtOAc(350 ml)并且過濾出沉淀。將水(200 ml)加入到濾液中并且分離各層。用EtOAc(lOO ml)萃 取水層并且千燥合并的有機層(Na2S04)且在真空中濃縮而得到29.5 g 油狀物，在穩(wěn)定時結晶。通過快速色語法分離兩種異構體(EtOAc/庚烷 1:5口1:1)，得到5 g標題化合物。LC-MS(m/z): 250 (M+ 23(Na))。 (1R， 3S， 5S) -8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-醇
將HC1(濃，10ml)加入到3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-甲酸 叔丁酯(2. 1 g, 9.2 mmol)在乙醇(30 ml)中的溶液中。在攪拌5小時 后，在真空中除去溶劑而得到1.4 g標題化合物。LC-MS(m/z): 127(M+l)。
實施例8
3- 環(huán)己基甲氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-苯曱酰胺 將3-環(huán)己基甲氧基-苯甲酸(300 mg， 1.3 mfflol)， H0BT(294 mg，
1.9mmo1)， EDC(245 mg， 1. 3 mmol)和1-羥基-4-甲基氨基金剛烷(232 mg, 1.28 mmol)懸浮于,(2.5 ml)中，此后加入DIPEA(O. 44 ml， 2. 6 mmol)。將該反應混合物在20。C下攪拌過夜。直接通過制備型HPLC 純化該反應混合物而得到199 mg標題化合物，為兩種異構體的混合物。
^ NMR(400 MHz， CDC13): 5 7.24-7.32 (m， 1 H) ， 6.88-6. 98 (m， 3H)， 4. 10-4.24(m， 1 H) ， 3. 76(d， 1 H) ， 3. 10(s， 3 H) ， 2'51(br. s.， 2 H)， 2. 23(br. s. ， 2 H) ， 1.63-2. 02 (m， 14 H) ， 1.57(d， 2 H)， 1.16-1. 36 (m， 3H), 0. 98-1. 11 (m， 2 H)。
通過與實施例8類似的方法制備下列化合物。
4- {2- [ 3- (5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；? -苯氧基]-乙基}-哌 啶-l-甲酸異丙基酰胺
由3- [2- (1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酸和 4-氨基-1-羥基金剛烷制備。'H NMR(400 MHz ， CDCU: 5 7. 31-7.37(m， 2 H) , 7. 23-7. 26 (m， 1 H) ， 7. 04(dd， 1 H) ， 6. 37 (d，
1 H) ， 4. 18-4. 24 (ra， 1 H), 4. 06 (t， 2 H) ， 3. 98 (septet， 1 H) ， 3. 90(d，
2 H) ， 2. 82(t， 2 H) , 2.17-2.29(m， 3 H) , 1.92-1. 99 (m， 2 H)，1.73-1. 86 (m， 11 H)， 1.59(d， 2 H) ， 1.19-1. 30 (m， 2 H) ， 1.16(d， 6 H)。
3- [2- (l-環(huán)丙烷磺?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-N- (5-羥基-金剛烷 -2-基)-苯曱酰胺
由3-[2-(1-環(huán)丙烷磺?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-苯甲酸和4-氨 基-l-羥基金剛烷制備。'H NMR(400 MHz， CDC13): 5 7. 32-7. 38 (m， 2 H) ， 7. 24-7. 26 (m， 1 H) ， 7. 03 (dd， 1 H) ， 6. 32 (d, 1 H) ， 4. 19-4. 24 (m, 1H), 4. 07(t， 2H), 3. 78-3. 85 (m， 2 H) , 2. 81 (td， 2 H), 2.61(br. s.， 2 H) ， 2.22-2. 29 (m， 3 H) , 2.18-2.22(m， 1 H) ， 1.95(d, 2 H)， 1.73-1. 89 (m， 11 H)， 1.65-1. 73 (m, 1 H) ， 1.59(d， 2 H), 1. 41 (dd， 1 H)， 1. 35(dd， 1 H)， 1.14-1. 20 (m， 2 H) ， 0.94-1. 00 (ra， 2 H)。
3- (6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺
由3-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酸和4-氨基-l-羥基金剛烷 制備。^ NMR(400 MHz， CDC13): 5 8.49(d， 1 H) ， 7.78(dd， 1 H)， 7.42-7.44 (m， 1 H) ， 7.38(t， 2 H) , 7.32(d， 1 H) ， 7.10(dd, 1 H)， 6. 32(d， 1 H)， 5.12(s， 2 H) ， 4. 19-4.24 (m， 1 H) ， 3. 13(br.s.， 2 H) , 2. 26 (br. s. , 2 H), 2. 21 (br. s. , 1 H), 1. 95 (d， 2 H), 1. 73-1. 85 (m, 6 H)， 1.59(d， 2 H)。
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-(四氫-吡喃-4-基曱氧基)-苯曱酰胺
由3-(四氫-吡喃-4-基曱氧基)-苯甲酸和4-氛基-1-羥基金剛烷 制備。LC-MS(m/z): 386 (M+l)。
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯 甲酰胺
由3-(四氫-吡喃-4-基乙氧基)-苯曱酸和4-氨基-l-羥基金剛烷 制備。LC-MS(m/z): 400 (M)。
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙氧 基]-苯甲酰胺
由吡咯烷酮乙氧基-苯甲酸和4-氨基-l-羥基金剛烷制備。 LC-MS(m/z): 400 (M+l)。
85N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯 甲酰胺
由3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸和l-幾基-4-曱基氨基金剛 烷制備。LC-MS(m/z): 387 (M+2)。
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-[3-(四氫-吡喃-4-基曱 氧基)-苯基]-曱酮
由3-(四氫-吡喃-4-基-甲氧基)-苯曱酸和8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-醇制備。LC-MS(m/z): 346 (M+l)。
(3-鞋基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-{3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯基}-曱酮
由3-(四氫-吡喃-4-基-乙氧基)-苯甲酸和8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-醇制備。LC-MS(m/z): 360 (M)。
3- (4-氟-芐氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺
由3-(4-氟-節(jié)氧基)-苯甲酸和4-氨基-1-羥基金剛烷制備。 LC-MS(m/z): 296 (M+l)。
3- (5-氯-吡啶-2-基氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺
由3-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸和4-氨基-1-羥基金剛烷制 備。^ NMR(400 MHz, CDCh): 5 8. ll(s, 1 H) ， 7. 68(d， 1 H)， 7. 51-7.61(m， 2 H) ， 7. 47(t， 1 H), 6. 94(d, 1 H) ， 6. 23-6. 36 (m， 1 H)， 4. 08-4. 25 (m， 1 H) ， 2. 24(t, 3 H) ， 1.51-2. 03 (m， 13 H)。
3- (6-溴-吡咬-3-基氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺
由3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸和4-氨基-l-羥基金剛烷制 備。LC-MS(m/z): 444 (M+l)。
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-[3-(4-羥基-環(huán)己基甲氧
基)-苯基]-甲酮
通過與實施例8類似的方法，由3-[4-(叔-丁基-二曱基-曱硅烷 氧基)-環(huán)己基甲氧基]-苯甲酸和8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-醇制備， 隨后脫曱硅烷基化
脫曱硅烷基化將來自偶聯反應的部分脫曱硅烷基化的產物溶于干THF(20 ml),并且在添加TBAF(在THF中1. 0 M, 0. 83 ml)后，將該溶液在20T下攪拌過夜。添加檸檬酸(在水中5%， 25 ffll)并且用EtOAc(3 X 25 ml)萃取，隨后干燥(MgSO,)并且蒸發(fā)合并的有機層而得到粗產物。將其通過制備型HPLC純化而得到170 mg標題化合物，為四種異構體的混合物。HNMR(400 MHz， CDCU: 5 7. 27-7. 33 (m, 1 H), 6. 93-7.03 (m，3H)， 4. 78-4.90 (m， 1 H) ， 4. 03-4. 24 (m， 2 H), 3.75-3. 85 (m， 2 H),2.81(br.s. , 4 H) ， 1.07-2. 36 (m， 19 H)。
實施例9
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-苯乙氧基-苯曱酰胺將3-苯乙氧基-苯曱酸(4. 2 g， 17 mfflol)溶于亞硫酰氯(30 ml)并且將該混合物在20。C下攪拌過夜。除去溶劑并且將108 mg(O. 41 mmol)該?；燃尤氲?-羥基-4-甲基氨基金剛烷(75 mg, 0.41 mmol)和DIPEA(O. 14 ml， 0.83 mmol)在DCM/DMF(1:1， 4 ml)中的溶液中。在將該反應混合物在2(TC下攪拌過夜后，在真空中濃縮該溶液并且通過制備型LC-MS純化而得到95 mg標題化合物，為兩種異構體的混合物。力NMR(400 MHz， CDC1》5 7.21-7.36(m， 6 H) ， 6. 89-7.00 (m, 3 H)，4.10-4. 23 (m， 3 H) ， 3.05-3. 16 (m, 5 H) ， 2. 54(d， 2 H) ， 2. 24 (d，1 H), 1.49-2. 04 (ra， 11 H)。
通過與實施例9類似的方法制備下列化合物。N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-苯乙氧基-苯曱酰胺由3-苯乙氧基-苯甲酸和4-氨基-1-羥基金剛烷制備而得到標題化合物，為兩種異構體的混合物。)H NMR(300 MHz, CDC13): 57. 20-7. 39 (m, 8 H) ， 7. 13(dd， 0. 3 H) ， 7. 02 (dd， 0. 7 H) ， 6. 22-6. 38 (m，1H)， 4.09-4. 28 (m， 3 H) ， 3. ll(t， 2 H) ， 2.24(t， 2 H) ， 1.47-2. 00 (m，9 H)。
3-芐氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺
由3-(千氧基)苯甲酸和4-氨基-1-羥基金剛烷制備而得到標題化
87合物，為兩種異構體的混合物。^ NMR(300 MHz， CDCU: 5 7. 69—7. 74 (ra， 1 H) ， 7. 29—7. 48 (m， 7 H) , 7. 20-7. 24 (m， 0.5 H)， 7.09-7. 13 (m, 0. 5 H) ， 6. 27(d， 1 H) ， 5.12(s, 2 H) , 4. 18-4.23(m， 1H)， 2. 16-2. 27(m， 3 H) , 1. 91-1. 98 (m, 2 H) ， 1.71-1. 84 (m， 6 H)， 1.54-1. 61 (m, 2 H)。
如上所述按照類似的方式制備實施例10-12中的化合物。
實施例10
3- (6-溴吡啶-3-基氧基)-N- (5-羥基金剛烷-2-基)苯甲酰胺
實施例11
4-二甲氨基-N-(1， 7， 7-三曱基二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)苯甲酰胺
實施例12
4-二甲氨基-N-(1， 7， 7-三曱基二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)苯曱酰胺
藥理學方法11 PHSD1酶試驗 材料
3H-可的松和抗-家兔Ig包被的閃爍親近測定(SPA)珠購自 Amersham Pharmacia Biotech, p-NA訓來自Sigma且家兔抗-可的 松抗體來自Fitzgerald。將用h-110HSDl轉化的酵母提取物(Hult 等，FEBS Lett,仝H， 25 (1998))用作酶源。將測試化合物溶于DMSO(IO mM)。用包含50 mM TRIS-HC1 (Sigma Chemical Co) , 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co) ， 0. 1 % BSA (Sigma Chemical Co) ， 0. 01 %吐溫-20 (Sigma Chemical Co)和0. 005 %桿菌肽(Novo Nordisk A/S), pH=7. 4的緩沖 液進行所有稀釋。96孔平板由Packard提供。用TopCount NXT，Packard 測定與SPA珠結合的3H-可的松的量。
方法
將h-IIPHSDI， 120nM3H-可的松，4mMp-NADPH，抗體(1: 200), 測試化合物的順序稀釋液和SPA顆粒(2 mg/孔)加入到各孔中。通過混 合不同成分啟動反應并且在3(TC下振搖60 min進行。通過添加10倍 過量的包含500jiM甘珀酸和1 jLiM可的松的終止緩沖液終止反應。使 用GraphPad Prism軟件分析數據。
盡管參照某些優(yōu)選的實施方案描述和例證了本發(fā)明，但是本領域
技術人員可以理解可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下進行各種
改變，變型和替代，例如，非本文所述的優(yōu)選劑量的有效劑量可以適
合于作為治療哺乳動物的反應性的變化形式的結果。同樣，觀察到的 具體藥理學反應可以根據選擇的具體活性化合物或是否存在本發(fā)明的
藥用載體以及制劑的類型和所用的給藥方式而改變并且取決于它們， 并且這類預計的結果的變化或差別為本發(fā)明目的和實施中所關注的。 因此，本發(fā)明并非限于待批權利要求。
上述描述和/或權利要求中披露的特征可以為單獨和以其任意的 組合方式的材料，以便用于實現本發(fā)明的不同形式。
本發(fā)明的優(yōu)選特征1.式(I)的化合物
R4 (I) 其中I^選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基且W選自具有下式
之一的一價基團，其中符號*表示連接點
<formula>formula see original document page 90</formula>
或W和W與連接它們的氮一起選自下式之一，其中符號*表示連
接點:<formula>formula see original document page 90</formula>
Q選自羥基，羧基，一S(-0)2R6和S(=0)2NH2; P選自-S(-0)2R6，羧基和-S(-0)2冊2;
R'選自C廣C4烷基，苯基，吡啶和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C4 烷基，苯基，吡啶和C「d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立選擇的R'取
代；
R7選自氫，甲基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙基，-O-異丙 基，羥基和鹵素，其中所述的曱基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙 基和-O-異丙基任選被一個選自羥基和面素的取代基取代；R4選自氫，被R^和R"取代的d-C4烷基，被R"和R"取代的-0- (d-C4 烷基)，三氟甲基，-CN,卣素，-SH))2甲基，-S(-0)2乙基，-S(-0)2 環(huán)丙基，-S (=0) 2NRT和-C (-0) NRl11;
R"選自d-Ce烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己 基，其中所述的C廣C6烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán) 己基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代；
R"選自鹵素，羥基，氧代，三氟曱基，C廣"烷基和-S(-0)2曱基；
R"選自氬和d-Ce烷基；
R"和R"各自獨立地選自氫，-0-(C,-C,烷基)，卣素，羧基和羥基；
Rs選自氫，被R"取代的C廣C,烷基，三氟曱基，-CN，鹵素，被R18 取代的C]-C4烷基羰基，-S(=0)2R17, -S(-0)2NR"R"和-S-R";
R"和R"各自獨立地選自氬和C廣C烷基；或R"和Ru與連接它們 的氮一起構成4 一 6元環(huán)，其中所述的C廣仏烷基和所述4 一 6元環(huán)上的 碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自幾基和卣素的取代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氫和d-C4烷基；或R"和R"與連接它們 的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的d-(^烷基和所述4 - 6元環(huán)上的 碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，-O-曱基，曱基，環(huán)丙基，鹵素， -S(-0)2-甲基，-S(-O)廣乙基，-C(-0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3，羧基和羥
基；
R"選自氫和C廣"烷基，其中所述的d-"烷基任選被一個或兩個
選自羥基和卣素的取代基取代；
Y選自-X1-X2-X3-R3， -X1。， -CR"R"-0-CR7。R71-R3， -CR72R"-S-Crt"-R3， —CR72R"-S (-0) 2-CR7°R71-R3， -CR"R"-NR"-S (=0) 2-R3, -CR72R73-CR7°R71-S (=0) 2-R3， -CR72R73-CR7°R71-O-R3 ， -CR72R"-CR7°R71-S-R3 ， -CR72R73-CR7°R"-NR25-R3 ， -0-CR44R"-S(=0)2-R3 ， -CR72R"-0-R3 ， -CR"R"-S-R3 , -CR72R73-S (=0) 2-R3 , -CR"R"-NR25-R3, -CR72R"-S (=0) 2-R3， -0-R1。3， -O-Cim1, -CR72R"-CR44R45-R103， -O-ClTr-Crt"-^3, -CR"R"-dTR"-CR7。R"-lT3和-CH2-R朋；
X'選自-S-， -S (=0)-和-S (=0) 2-;X2不存在或選自-0-， -CRT-， -S-, -S(-O)-， -S (=0) 2-和-NR"-;
X3不存在或選自-0-， -CR7。R"-, -S-， -S(-O)-， -S (=0) 2-和-NR"5-;
X"選自被R"取代的C「d。環(huán)烷基和被R"取代的苯基；
R"各自獨立艇自"CN， -C(-O)R46， "CH(OH)-R47， -(CR44R45)m~C(=0)-NR48R49，-(CR44R45;L-OR49， -(CR44R45)m-SR49， - (CR4Y5)m-S(=0)2R5°， -(CR44R45)ffl-S(=0)2NR48r，一 (CR"R45) m-NR48S (=0) 2R5° ， - (CR44R45) -NR4sC (=0) -NR48R49 ， - (CR4Y5) H>C-R51R52 ，-(CR44R45)m~feC-R53，被R"取代的-(CR44R45) rC3-C。環(huán)^JJN皮R"和R"取代的-(01441145) -芳基；
R"各自獨立地選自卣素，-CN，羥基，-CH)OH， -C(=0)R46, -CH(OH)-R47，羥基，-(CR44R45) m-C (=0) -NR48r ， - (CR"R45) m-NR48C (=0) R46 ， - (CR44R") -OR49 ，
- (CR"R45) m-SR49 ， - (CR"R") ra-S (=0) 2R5。 ， - (CR4Y5) m-S (=0) 2NR48R49 ，
- (CR"R45) m-NR48S (=0) 2R5° ， - (CR44R") m-NR48R49, - (CR4 Y5) m-NR48C (=0) -NR48R49 ，-(CR44R45) m-C=C-R51R52 ， — (CR44lO m-feC-R53，被R"取代的—(CR"R45) m-C3—d。雜環(huán)基，被R55取代的-(CRH-C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CRH-芳基和被R56和R57取代的-(CR，5) f雜芳基；
R"選自-C(-O)-R"， -S(=0)2-R27，被R"取代的雜芳基和被R"取代
的芳基；
R"選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；IT"選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；R3選自被R3。和r取代的C廣d。雜環(huán)基，被lT和R"取代的C3-d。環(huán)絲，被R3。和R"取代的芳基，被IT和R"取代的雜芳基，-C(-O)R32， -CH(OH)-R33，
- (CR"R45) n-C H) -Nrt35， - (CRl45) n-NR36C (=0) R37, - (CR4V5) n-0R3S， - (CR44R") n-SR38，
-(crr)n-s(-o)2r39 ， - (art vs (=0) 2nr34r35 ， - (crm n-Nrs (=o) 2-r ，
-(CR44R45)n—NR3V ， -(CR44R45)n-NR34C(-0)-NR34R35 , - (CR"R45) n~C=C-R41R"和-(CR4Y5)n-feC-R43，
n選自0， 1和2;
R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，C廣Cs烷基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-G烷基和Cr"d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起
92構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，d-C6烷基和C「d。環(huán)烷基，其中所述的C-C6垸基和C3-d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自面素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；
R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，C廣C6烷基和Cr"C。環(huán)烷基，其中所述的d-Cs烷基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自卣素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；
R3。, R31， R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，"CN, -C(-O)OH， "C(-0)R46,"CH(OH)-R47，三氟甲基，羥基，-(CR44R45) "C(=0)-Nrt49， -(CR44R45)m-NR48CH))R46，-(CR44R45)m-OR49， -(ClTR45)m-SR49， -(CR4Y5)m-S(-0)2R5°， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ，
- (CR44R45) -NR48S (=0) 2R5。 ， - (CR"R") m-NR48R49 ， - (CR4Y5) ra-NR48C (=0) -NR48R49 ，-(CR4t45)m-C=CR51R52， -(CR"R45)m-feC-R53，被R"取代的-(CRH-C「d。雜環(huán)基，被R"取代的-(CR4Y5)m-C廣d。環(huán)絲，被R"和R"取代的-(CRH-芳基和被R"和R"取代的-(CR44R45)m-雜芳基；
r"和r"各自獨立地選自氫，卣素，=0， -cn， -c(=0)0H， -ch)r46,-CH(OH)-R47，羥基，三氟甲基，-(CFrR45;L"CH))-NR48R49， -(CR44R45)ra-NR48C(=0)R46,
-(crr)m-0R49, -(crtvsr， -(crr)m-sH)2r5°， -(crushxr,
- (CR4Y5) ra-NR48S (-0) 2R5。 ， - (CR4Y5) m-NlTR49, - (CR"R45) m-NR48C (-0) -NlTR49 ，
- (CR44R45) m-C=CR51R52, - (CR44R45) m-feC-R53 ，被R54取代的-(ClTR45) m-C3-d。雜環(huán)基，被R55取代的-(CRH-C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CRH-芳基和被R"和R"取代的-(CR"R45) ra-雜芳基；
m為0或1;
R32, R33， R37， R38， R"，R"和R"各自獨立地選自氫，d-Ce烷基，C3-C10雜環(huán)基，C「d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C,-C6烷基，C3-d。雜環(huán)基，C3-C,。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R"取代；
R"， R"和R"各自獨立地選自氫，C廣C6烷基，C「d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的d-Ce烷基，Cr"d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個
或三個獨立地選自卣素，甲基，乙基和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或卣素的取代基取代；
R26， R"， R"， R47， R49， R5。， R51, R"和R"各自獨立地選自氬，C"6烷基，雜芳基和C「C,。環(huán)烷基，其中所述的C「C6烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；
R54， R55， R"和R"各自獨立地選自氬，卣素，-CN，三氟甲基，-OCH2CH2OH，羥基，d-C6烷基，雜芳基和C廣仏。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，雜芳基和C3-C,。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；
R"和IT各自獨立地選自氫，d-Ce烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所迷的C,-Ce烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個
或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨
立地選自羥基和卣素的取代基取代；
R58各自獨立地選自卣素，-CN,羥基，氧代，-C(-O)OH， -S(=0)2R59，-S-NR6°R6'， S (=0)2NR6。R61,環(huán)丙基，-OR59， -SR59， C廣Ce垸基，-C (=0) NR6°R6，-NR6°C (=0) NR61R6°， -NR6°S (=0) 2R59和-NC (-0) R59;
R"選自氬，d-C6烷基，C3-d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C,-C6烷基，Crd。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基，三氟甲基，-CN和羥基的取代基取代；
IT和R"各自獨立地選自氫，C廣C6烷基，C廣d。雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的d-C6烷基，C廠d。雜環(huán)基，C3-d。環(huán)烷基和雜
芳基任選被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R6°
和R"與連接它們的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；
R^選自被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的C廣d。雜環(huán)基， 被R"和R"取代的C廣d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基，被兩個獨立 地選自R"和R63的取代基取代的雜芳基，-C(-O)R", -CH(OH)-R33， -C(-O)-NR"R95， -NR36C(=0)R37， -OR38, -SR38， -S(=0)2R39, -S (=0) 2NR"R35， -NR"S(-0)廣FT， -NR24R25-， -NR34C(=0)-NR34R35,被R"和R"取代的-C-C， W和被R"取代的-CsC;
W選自吡咯烷酮，四氫吡喃，1，4-二喁烷，氮雜環(huán)丙酮，氮雜環(huán) 丁酮，派啶酮，參唑，n米唑，四氫呋喃和氧雜環(huán)庚烷；
R"選自氫，C廣d。雜環(huán)基，C廣C。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所 述的C3-C,。雜環(huán)基，C3-d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個或兩個獨 立選擇的R"取代；
r"和r"各自獨立地選自氬，C「d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所迷的 C「d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，甲基， 乙基和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4 - 6 元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選^皮一個或兩個獨立地選自羥基或鹵素 的取代基取代；
R"選自卣素，-C(-O)OH， -CH(OH)-R47， -C(-0)-NR化R49, -NR48C(=0)R46， -sr49， -s(=0)2r5°， -s(=0)2nr4Y9, -nr48sh))2r5°， -nr48c (=0)-nr48r49， -C-C-R51R52， -C三C-R53， CH2CH2OH， -CH2CH2OH，被R"取代的Cfd。雜環(huán) 基，被R"取代的C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基和被R"和R" 取代的雜芳基；
R"選自氫，-0，鹵素，羥基，三氟甲基，-CN，氧代，-C(-O)OH， -S(-0)2R59， -S(=0)2NR6。R61， -S (=0) NR6。R61環(huán)丙基，-0R59， -SR59, -C〗-C6 烷基，-C(=0)NR6。R61， -NR6。C(=0)NR61R6。, -NR6°S (-0) 2R"和-N (00) R59;
其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構體或旋 光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變體形式。
2. 條款l的化合物，其中Y為-X^X2-X3-R3。
3. 條款2的化合物，其中X!選自-S-和-S(-0)廣。4. 條款3的化合物，其中X'為-S(-0)廣。
5. 條款2-4的化合物，其中f不存在或選自-CR"R"-和-NR"-。
6. 條款5的化合物，其中乂2不存在或為-CR"R"。
7. 條款2-6中任意一項的化合物，其中X3不存在或為-CR"R"-。
8. 條款2-7中任意一項的化合物，其中-XLx2-X3-R3選自-S-R3， -S(-0)廣R3, -S(-0)廣NR"R3, -S(-O)廣CR"R"-R3。
9. 條款8的化合物，其中-XLX2-X3-R3選自-S-R3， -SH))「R3。
10. 條款8的化合物，其中一XLX2-X3-R3選自-S(-0)廣NR25R3， -S (=Oh-CR44Il45-R3。
11. 條款1的化合物，其中Y選自-CR72R"-0-CR7°R71-R3 ， -CR72R"-S-CR7°R71-R3 ， -CR72R73-S (-0) 2—CR7°R"-R3 ， -CR72R"-NR25-S (-0)廠R3 ， -CR72R"-CR7°R71-S (=0) 2-R3， -CR72R73-CR7°R71-0-R3， -CR72R"_CR7°R71-S-R3， -CR72R"—CR7。R"-NR25-R3， 一O-CR"R"-S (-0) 2-R3 ， —CR72R73-0-R3, -CR72R"-S-R3 ， -CR72R73-S (=0) 2-R3， -CR72R"-NR25-R3， -CR72R"-S (=0) 2-R3， -O-R1。3， -0-CR4Y5-R103， -CR"R"-CITR"-R1。3 ， -0-CR44R45-Crt"-R1。3 ， -CR72R"-ClTR"-Crt"-R1。3和 -CR"R"-R1。3。
12. 條款11的化合物，其中Y選自-CR72R"-0-CR7°R71-R3 ， —CR72R73-S-CR7°R71-R3 ， -CR72R"-S (=0) 2-CR7°R71-R3 ， -CR72R73-NR25-S (=0) 2-R3 , -CR72R"-CR7°R71-S (=0) 2-R3， -CR72R"-CR7°R71-0-R3和-CR"R73-CR7°R71-NR25-R3。
13. 條款12的化合物，其中Y選自-CR72R"-0-CR7°R"-R3, -CR72R"-S-CR7°R71-R3， -CR72R"-CR7°R71-0-113和-CR72R"-CR7°R71-NR25-R3。
14. 條款11的化合物，其中Y選自-CR"R"-S(-0)2-CR7。R"-R3， -CR72R"-CR7°R71-S (=0) 2-R3和-CR72R"-NR25-S (=0)廣R3。
15. 條款11的化合物，其中Y選自-CR"R"-0-CR7°R"-R3 ， -CR72R"-CR7°R"-0-R3和-CR"R"-CR"R"-NR"-R3。
16. 條款l的化合物，其中Y選自被IT取代的C「d。環(huán)烷基和被 R22取代的苯基。
17. 條款16的化合物，其中Y為被R"取代的C「d。環(huán)烷基。
18. 條款16的化合物，其中Y為被R"取代的苯基。
9619. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自被R"和R"取代 的C廣d。雜環(huán)基,被R"和R"取代的Cfd。環(huán)烷基，被r。和R"取代的 芳基，被R"和R"取代的雜芳基。
20. 條款1-15中任意一項的化洽物，其中R3選自"C(-0)R32， "CH(OH)-R33， -(CR44R45) n"C (=0) -NR34R35， - (CR44R45) n-NR36C (-0) R37， - (CR44R45) n-OR38， - (CR4Y5) n-SR38， _(CR4Y5)n-S(=0)2R39 ， -(CR44R45)n-S(=0)2NRMR35 ， - (CR4V5) n-NR34S (=0) 2-R4° ， -(CR"R45) n-NR34R35, - (CR4 Y5) n-NR34C (=0) -NR"R35 ， - (CR"R") n-C-C-R"R42和 -(CrR45)n"(kC-R43。
21. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自被I^取代的C3-d。雜 環(huán)基，被RM取代的C廣d。環(huán)烷基，被R"取代的芳基，被R'。取代的雜芳基， - (CR"R") n-C (-0) -NR"R35, - (CR"R") n-NR36C (=0) R" ， - (CR44R45) n-OR38 ，
-(CR4Y5) n—S (=0) 2R39 ， — (CR44R45) n-S (=0) 2NR34R35 ， - (CR"R45) n-NR34S (=0) 2-R40 ， -(CR"R45) n-NR34C (-0) -NR34R35 ， - (CR44R45) n-C=CR"R42和-(CR44R45) n-feC-R43。
22. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自被R"取代的 C廠d。雜環(huán)基，被R"取代的C3-d。環(huán)烷基，被R"取代的芳基，被R9fl 取代的雜芳基，-C(-0)-NR"R35, -NR36C (=0) R" ， -OR38, -S(=0)2R39， -S (=0) 2NR34R35 , -NR"S (=0) 2-R4° ， -NR"C (=0) -NR"R35 ， -C-CR"R"和 -C三C-R43。
23. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自被R"取代的 C「d。雜環(huán)基，被IT取代的C「d。環(huán)烷基，被R"取代的雜芳 基，-C(-O)-NR"R35， -NR36C(=0)R"， -OR38， -S(=0)2R39， -S (=0) 2NR34R35, -nr34s(-0)HT， -nr"c(=0)-nr34r35， -c-cr"r"和-c三c-r"。
24. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自被R"取代的哌 啶，被IT取代的吡咯烷，被R"取代的嗎啉，被R"取代的四氫吡喃基， 被R"取代的環(huán)己基，被R"取代的環(huán)丙基，被R"取代的環(huán)丁基，被R" 取代的環(huán)戊基，被R"取代的苯基，被R"取代的噠嗪基，被R"取代的 吡溱基，被R"取代的吡啶，被R"取代的咪唑基，被R"取代的吡唑基 和被R"取代的嘧啶基，被R"取代的異喁唑基，被R"取代的吡啶基， -C (=0)-NR"R35, -NR36C (=0) R" ， -OR38, -S (=0) 2R39 ， -S (=0) 2NR34R35 ，-NR34S (=0) 「R4。， -NR"C (=0) -NR"R35和-C三C-R43。
25. 條款1-15中任意一項的化合物，其中113選自被113°取代的哌 啶，被R3。取代的吡咯烷，被R"取代的嗎啉，被R"取代的四氬吡喃基， 被R"取代的環(huán)己基，被R"取代的環(huán)丙基，被R"取代的環(huán)丁基，被R39 取代的環(huán)戊基，被R"取代的苯基，被R"取代的噠嗪基，被R"取代的 吡"秦基，被R"取代的吡啶，被R"取代的咪唑基，被R"取代的吡唑基 和被R"取代的嘧啶基，被R"取代的異喁唑基，被R"取代的吡啶基。
26. 條款1-15中任意一項的化合物，其中R3選自-NR36C—0)R37， -NR34S (=0) 2-R4。和-NR"C (=0) -NR34R35。
27. 條款1-15中任意一項的化合物，其中！^選自-C(-0)-NR"R35， -OR38， -S(=0)2R39， 一S(-0)2NR"R35和-C三C-R"。
28. 條款1-15中任意一項的化合物，其中n選自0或l。
29. 條款28的化合物，其中n為0。
30. 條款11的化合物，其中IT選自-C(-0)R93, -CH(OH)-R33， -C(-0)-NR"R95, -NR36C(=0)R37， -OR38, -SR38， -S(=0)2R39， -S (=0) 2NR"R35， -NR34S(=0)2-R4°, -NR"R25-, -NR"C (=0)-NR"R35，被R"和R"取代的-C-C, W和被R"取代的-CsC。
31. 條款ll的化合物，其中1^°3選自被兩個獨立地選自R"和R" 的取代基取代的C廣d。雜環(huán)基，被R"和R"取代的C廣d。環(huán)烷基，被R" 和R31取代的芳基，被兩個獨立地選自R62和R63的取代基取代的雜芳基。
32. 條款11的化合物，其中R"3選自被兩個獨立地選自R"和R" 的取代基取代的C廠d。雜環(huán)基，被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取 代的雜芳基。
33. 條款ll的化合物，其中R^選自被"和R"取代的環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基和被R"和R"取代的苯基，被兩個獨立地選 自R"和R"的取代基取代的四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基 和被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的咪唑基，吡唑基，異噁 唑基，噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡咬基。
34. 條款ll的化合物，其中IT選自被兩個獨立地選自R"和R63的取代基取代的四氫吡喃基，哌咬基，吡咯烷基和嗎啉基，被一個或
兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的咪唑基，吡唑基，異嚙唑基， 噠噢基，吡漆基，嗜咬基和p比咬基。
35. 條款31-34中任意一項的化合物，其中R'"包含至少一個R62 基團。
36. 條款11的化合物，其中R'"選自被R"和R"取代的C廣d。環(huán) 烷基和被R3°和R31取代的芳基。
37. 條款ll的化合物，其中R^選自被R3。和R"取代的環(huán)丙基， 環(huán)丁基，環(huán)己基，苯基和環(huán)戊基。
38. 條款11的化合物，其中『選自-C (=0) -NR"R95， -NR"C (=0) R37， -OR38 ，-SR38 ， -S(=0)2R39 ，-S (=0) 2NR34R35 ，-NR34S (=0) 2-R40 , -NR"C (=0) -NR"R35, W和被R"取代的-CsC。
39. 條款11的化合物，其中n自-C (=0) -NR94R95， -NR36C (-0) R37, -OR38， -S(=0)2R39， -S(=0)2NR34R35， -NR"S (=0) 2-R4°， -NR"C (=0)-NR"R35 和W。
40. 條款ll的化合物，其中IT選自-NR36C(=0)R37，-NR"S(-0)2-R4° 和-NR"C(-0) -NR34R35。
41. 條款11的化合物，其中R1。3選自-C(-0)-NR"R95， -OR38, -S(=0)2R39， -S(-0)2NR"R"和W。
42. 條款ll的化合物，其中R"3為W，其選自吡咯烷酮，四氫吡 喃，1，4-二嚙烷，p底咬酮，噢唑，咪峻和四氫吹喃。
43. 條款ll的化合物，其中RW為W,其選自吡咯烷酮，四氫吡 喃，p底咬酮和p米喳。
44. 條款1-43中任意一項的化合物，其中！^選自氫，曱基，乙 基，異丙基和環(huán)丙基且^選自具有下式之一的一價基團，其中符號* 表示連接點45. 條款44的化合物，其中R'選自氫和甲基。
46. 條款44的化合物，其中I^為氫。
47. 條款44的化合物，其中I^為曱基。
48. 條款44-47中任意一項的化合物，其中R2選自
49.條款48的化合物，其中R2選自
50.條款48的化合物，其中^為
51.條款48的化合物，其中f為52.條款48的化合物，其中f為
53.條款48的化合物，其中W為
54.條款48的化合物，其中112為
55.條款48的化合物，其中W為
56.條款1-43的化合物，其中！^和R2與連接它們的氮一起選自:
Q
57.條款56的化合物，其中！^和R2與連接它們的氮一起為:58. 條款"-51和53-57中任意一項的化合物，其中Q為羥基。
59. 條款44-51和53-57中任意一項的化合物，其中Q為羧基。
60. 條款44-51和53-57中任意一項的化合物，其中Q為-S (=0) 2R6 基團。
61. 條款44-51和53-57中^f壬意一項的化合物，其中Q為選擇的 -S (=0)2冊2基團。
62. 條款44-52中任意一項的化合物，其中P為-S(-0)W基團。
63. 條款44-52中任意一項的化合物，其中P為羧基。
64. 條款44-52中任意一項的化合物，其中P為-S(-0)2NH2基團。
65. 條款60或62的化合物，其中R6選自甲基，異丙基，乙基， 苯基，吡啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的曱基， 異丙基，乙基，苯基，吡啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選 被一個或兩個獨立選擇的R'取代。
66. 條款60或62的化合物，其中R6選自曱基，乙基，異丙基， 苯基，吡啶，環(huán)丙基和環(huán)己基，其中所述的曱基，異丙基，苯基，吡 啶，環(huán)丙基和環(huán)己基任選被R'取代。
67. 條款65或66的化合物，其中IT選自氫，曱基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙基，-O-異丙基，羥基，氟和氯，其中所述的曱基，乙基，環(huán) 丙基，-0-CH3， -O-異丙基和-0-環(huán)丙基任選被一個選自羥基和卣素的 取代基取代。
68. 條款65或66的化合物，其中R7選自氫，甲基，環(huán)丙基，-O-環(huán)丙基，-0-異丙基，羥基，氟和氯，其中所述的乙基，環(huán)丙基和-o-環(huán)丙基任選被一個選自鞋基和卣素的取代基取代。
69. 條款1-68中任意一項的化合物，其中W選自氫，甲基，異丙基， 乙基，-O-曱基，-O-異丙基，-O-乙基，三氟曱基，CN，氟，氯，-S(=0)2 曱基，-S(-0)2乙基,-S(-0)2環(huán)丙基，-S(-0)2冊RU和-CH))冊R'。,其中所述的甲基，異丙基，乙基，-O-甲基，-O-異丙基，-0-乙基被^和R13 取代。
70. 條款1-68中任意一項的化合物，其中R4選自氫，曱基，異丙 基，乙基，-O-甲基，-O-異丙基，-O-乙基，三氟曱基，氟，氯，-S(-0)2(甲 基)2， -S(-0)2甲基，-S(-0)2乙基，-S(-0)2環(huán)丙基，-S(=0)2N甲基， -S(-0)2N異丙基，-C(-O)N異丙基，-C(-0)N(甲基)2和-C(-0)N甲基， 其中所述的甲基，異丙基，乙基，-o-曱基，-0-異丙基，-O-乙基被 R"取代。
71. 條款1-68中任意一項的化合物，其中R4選自氫，甲基，異 丙基，-o-甲基，-O-異丙基，-O-乙基，三氟曱基，氟，氯，-S(=0)2 曱基，-S(-0)2乙基,-S(-0)2環(huán)丙基，-S(=0)2N甲基，-SdN異丙 基，-C(-O)N異丙基和-C(-O)N甲基。
72. 條款69-71中任意一項的化合物，其中RM立于鄰位上。
73. 條款69-71中任意一項的化合物，其中R4位于間位上。
74. 條款44-48和69-73中任意一項的化合物，其中R"選自甲基， 異丙基，乙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中 所述的乙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選被一 個或兩個獨立選擇的R"取代。
75. 條款44-48和69-73中任意一項的化合物，其中R"選自甲基， 異丙基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基和環(huán)己基，其中所述的乙基，苯 基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基和環(huán)己基任選被一個R"取代。
76. 條款74或75的化合物，其中R"選自氟，氯，羥基，氧代， 三氟甲基，甲基，異丙基，乙基和-SM)2甲基。
77. 條款74或75的化合物，其中R"選自氟，氯，羥基，三氟曱 基，曱基，異丙基和-S(-0)2曱基。
78. 條款44-48和69-73中任意一項的化合物，其中R"選自氫，
曱基，異丙基和乙基。
79. 條款44-48和69-73中任意一項的化合物，其中R"選自氫，
曱基和異丙基。80. 條款l-79中任意一項的化合物，其中R"選自氬，-O-(甲基， 異丙基，乙基)，氟，氯，羧基和羥基。
81. 條款1-79中任意一項的化合物，其中R"選自氬，-0-曱基， -O-異丙基，氟和羥基。
82. 條款1-81中任意一項的化合物，其中R"選自氫，-O-(甲基， 異丙基，乙基)，氟，氯，羧基和羥基。
83. 條款1-79中任意一項的化合物，其中R"選自氫，-O-曱基， -O-異丙基，氟和羥基。
84. 條款1-83中任意一項的化合物，其中R5選自氫，甲基，異 丙基，乙基，三氟甲基，CN，氟，氟，乙酰基，乙基(ethy)，羰基， -S(=0)2R17， S(=0)2NR14R15， S-曱基，S-異丙基和S-乙基;其中所述的 曱基，異丙基，乙基被R"取代，且其中所述的乙基和羰基被R"取代。
85. 條款1-83中任意一項的化合物，其中R5選自氫，甲基，異 丙基，乙基，三氟曱基，氟，氯，乙?；?，-3(=0)2甲基，-3(=0)2異 丙基，S(-O)具,S(=0)2N(CH3)2， S-甲基，S-異丙基和S-乙基;其中 所述的甲基，異丙基和乙基任選被氟或羥基取代。
86. 條款1-83中任意一項的化合物，其中R5選自氫，甲基，異 丙基，三氟曱基，氟，氯，乙?；?，-S(-0)2曱基和-S(-0)2異丙基。
87. 條款1-86中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地選 自氫和d-C,烷基。
88. 條款1-86中任意一項的化合物，其中R'。和R"各自獨立地選 自氫，曱基，乙基和異丙基。
89. 條款1-86中任意一項的化合物，其中R'。和R"與連接它們的 氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個 或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。
90. 條款1-86中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們的 氮一起構成哌啶基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥 基和氟的取代基取代。
91. 條款1-90中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地選說明書第88/103頁
自氫和d-C4烷基。
92. 條款1-90中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地選 自氫，甲基，乙基和異丙基。
93. 條款1-90中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們的 氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個 或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。
94. 條款1-90中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們的 氮一起構成哌啶基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥 基和氟的取代基取代。
95. 條款1-94中任意一項的化合物，其中R"選自氫，-0-曱基， 甲基，環(huán)丙基，氟，氯，-S(-O)廣甲基，-S(-O)廣乙基，-C(=0)NH2， -C(=0)N-CH3CH3，羧基和輕基。
96. 條款1-94中任意一項的化合物，其中R"選自氫，曱基，環(huán) 丙基，氟，-SH))2-甲基，-C(-0)N-(CH3)2和羥基。
97. 條款1-96中任意一項的化合物，其中R"選自氫，-O-甲基， 甲基，環(huán)丙基，氟，氯，-S(-O)廣甲基，-S(-O)廣乙基，-C(=0)NH2， -C(=0)N-CH3CH3，羧基和羥基。
98. 條款1-96中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基，環(huán) 丙基，氟，-S(-O)廣曱基，-C(-0)N-(CH3)2和羥基。
99. 條款1-98中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基，乙 基和異丙基，其中所述的乙基和異丙基任選被一個或兩個選自羥基， 氟和氯的取代基取代。
100. 條款1-98中任意一項的化合物，其中R"選自氫，曱基，乙 基和異丙基，其中所述的乙基任選被一個選自羥基和氟的取代基取代。
101. 條款1-100中任意一項的化合物，其中R"選自鹵素，-CN， -C(-O)R46 ， -CH(OH)-R47 ， _ (CR"R") m-C (=0)-NR48R49 ， - (CR44R45) ra-OR49 ， -(CRH-SR49 ， -(CR"R45)m-S(=0)2R5° ， - (CR"R45)m-S(=0)2NR48R49 , -(CR"R45) m-NR48S (=0) 2R5° ， - (CR44R45) m—NR48C (=0) -NR48R49 ， - (CR"R45) ra-C=C-R51R52 和-(CRH-C三C-R53。102. 條款1-100中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的
- (CR"R45) m-C3-C,。環(huán)烷基和被R56和R"取代的-(CR"R45) -芳基。
103. 條款1-100中任意一項的化合物，其中R"選自-CN，
- (crr45) m-c (-o) -nr"r" ， - (crr45) m-or ， - (crr") m-s (=o) 2r5。，
- (CR44R45) m-S (=0) 2NR4SR49， - (CR44R45) m-NR48S (-0) 2R5°， - (CR"R45) m-NR48C (-0) -NR48R49。
104. 條款1-100中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的 -C3-d。環(huán)烷基和被R"取代的-苯基。
105. 條款1-100中任意一項的化合物，其中R"選自-CN， -C (=0) -NIT R" ， -NR48C (=0) R46, -OR49, -S (=0) 2R5。 ， -S (=0) 2NR48R49 ， -NR"S (=0) 2R5°, -NR4SC (=0) -NR48R"。
106. 條款1-105中任意一項的^^，其中R22選自鹵素，"CN,羥基， "C(-0)0H ， "C(-O)R46 ， -CH(0H)-R47 ，羥基，-(CR44R")m~C(=0)-NR48R49 ， -(CR44R45)ra-NR48C(-0)R46, -(CRH-OR49， -(CR44R45)m-SR49， - (CR4YVS (=0) 2R5。， -(CR"R45)m-S(=0)2NR48R49 ，- (CR44R45) ra-NR48S (=0) 2R5° ，- (CR44R") m-NR48R49 ，
- (CRY5) -NR48C (-0) -NR48R49, - (CR4Y5) m~C=C-R51R52 ， - (CR44R45) -(kC-R53。
107. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的 -(CR"R45)m-C3-C,。雜環(huán)基，被R"取代的-(CR"R")fCfd。環(huán)烷基，被R56 和R"取代的-(CR4Y5) m-芳基和被R56和R"取代的-(CR"R45) 雜芳基。
108. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氯，-CN, 羥基，-C(-O)OH， -(CR44R45)m-C(=0)-NRT， - (CR"R") m-NR"C (=0) R46， -(CR"R") m-0R49 ， - (CR"R45) m-S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ， -(CR"R45) m-NR48S (=0) 2R5° ， - (CR44R45) m-NR48C (=0) -NR"R49 。
109. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的 -C3-d。雜環(huán)基，被取R"代的-C3-d。環(huán)烷基，被R"取代的-苯基和被R56 取代的-雜芳基。
110. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氯，-CN， 羥基，-C(-0)0H， -C(-0)-NR48R49， -NR48C(=0)R46， -0R"， -S(=0)2R5。， -S(=0)2NR48R49， -NR48S(=0)2R5°， -NR"C (=0)-NR48R49。
111. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自被R54取代的四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"取代的-苯基和被R"取代的咪唑基，吡唑 基，異噁唑基，噠溱基，吡溱基，嘧淀基和吡淀基。
112. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的 四氫吡喃基，哌啶基和嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基 和環(huán)戊基，被R"取代的苯基和被R"取代的噠溱基，吡溱基，嘧啶基 和吡咬基.
113. 條款1-105中任意一項的化合物，其中R"選自OC-R51R52， -(^C-R53和-CH2CH20H。
114. 條款1-113中任意一項的化合物，其中R"選自-C(-0)-R26, -S(=0)2-R27，被R"取代的咪唑基，吡唑基，異嗜唑基，噠嚷基，吡溱 基，嗜啶基和吡啶基和被R"取代的苯基。
115. 條款1-113中任意一項的化合物，其中R"選自-C(-0)-R26， -S(-0)2-R",被R28取代的噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基和被R" 取代的苯基。
116. 條款1-115中任意一項的化合物，其中R"選自氫，曱基，
乙基，異丙基和環(huán)丙基。
117. 條款1-115中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基，
異丙基和環(huán)丙基。
118. 條款1-117中任意一項的化合物，其中R"5選自氫，甲基，
乙基，異丙基和環(huán)丙基。
119. 條款1-118中任意一項的化合物，其中R"5選自氫，甲基， 異丙基和環(huán)丙基。
120. 條款1-119中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和 環(huán)戊基，其中所述的乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊 基任選被一個獨立地選自氟，氯，羥基和氧代的取代基取代。
121. 條款1-119中任意一項的化合物，其中IT和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被 一個獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
122. 條款1-121中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們 的碳原子一起構成環(huán)丙基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
123. 條款1-122中任意一項的化合物，其中IT和R"與連接它們 的碳原子一起構成環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被幾基或氟取代。
124. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氬，氟，氯，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和 環(huán)戊基，其中所述的乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊 基任選被一個獨立地選自氟，氯，羥基和氧代的取代基取代。
125. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和 環(huán)戊基，其中所述的乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被 一個獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
126. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們 的碳原子一起構成環(huán)丙基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
127. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們 的碳原子一起構成環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
128. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和 環(huán)戊基，其中所述的乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊 基任選被一個獨立地選自氟，氯，羥基和氧代的取代基取代。
129. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和 環(huán)戊基，其中所述的乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被 一個獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
130. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們 的碳原子一起構成環(huán)丙基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
131. 條款1-123中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們的碳原子 一起構成環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或氟取代。
132. 條款1-131中任意一項的化合物，其中R3。和R"各自獨立地選自氫， 卣素，CN， "C(-0)OH, -C(-O)R46， -CH(OH)-R47，羥基，-(ClTR45) m~C (-0)-NR48R49，
-(cR44r)m-NR48cH))r， -(crr)"oR49， -(cm-sr， -(cR44r)m-s(=o)2R5。，
-(CR4Y5)m-S(-0)2NR48R49 ，- (CRH-NR48S (=0) 2R5° ,- (CR44R45) ra-NR48R49 ， -(CR44R45) m-NR48C (-0) -NR48R49, - (CR44R45) m~C=C-R51R52和-(CR44R45) m"feC-R53。
133. 條款l-131中任意一項的4^^，其中R3。和R"各自獨立絲自氬， 卣素，CN, ~C(=0)0H，羥基，-(CR44R45) "C(=0)-NR48R49， -(CR44R45) -NR48C(=0)ir，
-(cr44r4vor49， -(crr)m-sr， -(cr44r4vs(=0)2r5。， -(cr44r4vs(=0)2nr48r49，
-(CR44R45) ra-NR48S (=0) 2R5°， - (CR"R45) m-NR48C (=0) -Nrt49和-(CR44R45) ra~feC-R53。
134. 條款1-131中任意一項的化合物，其中IT和R"各自獨立地 選自氫，卣素，CN， -C(-O)OH，羥基，-C(=0)-NR48IT， -NR48C(=0)R46， -OR, -S(-0)2R5°， -S(=0)2NR48lT， -NR48S(=0)2R5°， -NR"C (-0)-NR"R49 和-CsC-R53。
135. 條款1-131中任意一項的化合物，其中『和R"各自獨立地 選自氫，卣素，CN, -C(-O)OH，羥基，-C (=0)-NR4SR49, -S (=0) 2R5°和 -S (=0)2NR48R49。
136. 條款1-131中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，卣素，CN， -C(-O)OH，羥基，-NR"C(-O)R46， -OR49, -NR48S (=0)2R5° 和-NlTC(-0) -NR48R49。
137. 條款1-131中任意一項的化合物，其中R"和R3'各自獨立地 選自氫，氯，氟，CN， -C(-O)OH，羥基，-NHC(-O)Cw烷基，-OCh烷 基，-OCH2CH2OH， -NHS(-0hd—4烷基和-NHC(-0)-N(d—4烷基)2。
138. 條款1-137中任意一項的化合物，其中R3°， R31， R"和R"
各自獨立地選自被r"取代的-(cr"r":l-C3-d。雜環(huán)基，被r"取代的
-(C!TR":L-C3-d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CR"R"h-芳基和被R56 和R"取代的-(CR"R":L-雜芳基。
139. 條款1-137中任意一項的化合物，其中R3°, R31， R"和R" 各自獨立地選自被R"取代的-C廣d。雜環(huán)基，被R"取代的-C廣d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-苯基和被R"和R"取代的-雜芳基。
140. 條款1-137中任意一項的化合物，其中R3e, R31, R"和R43 各自獨立地選自被R"取代的四氬吡喃基，哌咬基，吡咯烷基和嗎啉基， 被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"和R"取代的苯 基和被R"和R"取代的咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠溱基，吡溱基， 嘧咬基和他咬基。
141. 條款1-137中任意一項的化合物，其中R3°， R31， R"和R43 各自獨立地選自被R54取代的四氬吡喃基，哌咬基，吡咯烷基和嗎啉基， 被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，被R"和R"取代的苯基和被R56 和R"取代的噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基。
142. 條款1-141中任意一項的^^，其中l(wèi)T和R"各自獨立g自氫， 卣素，=0， -CN， -C(-0)0H， "C(-O)R46， "C歸H)-r，羥基，三氟甲基， - (CR44R45) ~C (-0) -NR48R49， - (CR44R45) m-NR48C H) R46， - (CR4Y5) m-OR49, - (CR4Y5) ra-SR49， -(CR44R45:L-S(=0)2R5° ， 一(CR"R45)m—S(=0)2NR48R49 ， 一 (CR"R") m-NlTS (=0) 2R50 ， -(CR44R45)m-NR48R49 ,- (CR"R") m-NR48C (=0)-NR48R49 ，- (CR"R45) m-C=CR51R52和
-(crr)m-c=c-R53。
143. 條款l-141中任意一項的^^，其中R9。和R"各自獨立M自氫， 氟，氯，=0 ， ~CN ， ~C(=0)0H ，羥基，-(CR"lOm-C(=0)-NR48R49 ， -(CR44R45)ra-NR48C(=0)R46， - (ClTR45)m-OR49， -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R -S (=0)2R5°， -(CR"R45) m-S H)) 2NR48R49 ， - (CR"R45) m-NR4SS H) 2R5。， - (CR4Y5) ra-NR48C H)) -NR48R49， -(CR"R") m-C=CR51R52和-(CR"R45) f(kC-R53。
144. 條款1-141中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，-CN， -C(=0)0H， -NR48C (=0) R"， -NR"S (=0) 2R5°和 -NR48C(=0) -NR"R49。
145. 條款1-141中任意一項的化合物，其中IT和R"各自獨立地 選自氫，氟，氯，-0， -CN， -C(-O)OH， -C(=0)-NR48R49, -OR49， -SR"， -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49， -C-CR"R52和-C三C-R53。
146. 條款1-141中任意一項的化合物，其中IT和R"各自獨立地 選自氫，被R54取代的-(CR"R")m-Cfd。雜環(huán)基，被R"取代的-(cR"ir)ra-c廣d。環(huán)烷基，被r和r"取代的-(cr"r";l-芳基和被r56
和R"取代的-(CR"R")m-雜芳基。
147. 條款1-141中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氬，被R"取代的四氫吡喃基，旅咬基，吡咯烷基和嗎啉基，被 R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基，被R"和R"取代的苯基 和被R"和R"取代的-咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，噠。秦基，吡溱基，
嘧咬基和吡咬基。
148. 條款1-141中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，被R"取代的四氫吡喃基，哌啶基和嗎啉基，被R"取代的環(huán) 丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，被R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的 鈦"秦基，吡溱基，嘧咬基和吡啶基。
149. 條款1-148中任意一項的化合物，其中m為O。
150. 條款1-148中任意一項的化合物，其中ffl為l。
151. 條款1-150中任意一項的化合物，其中R32， R"， R37, R38, R39， 1t和R"各自獨立地選自氫，d-Ce烷基和C廠d。環(huán)烷基，其中所述 的C廣C6烷基和C3-d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。
152. 條款150的化合物，其中R32， R", R"， R38， R39， R"和R" 各自獨立地選自氫，C廣C6烷基和Cfd。環(huán)烷基，其中所述的C廣Cs烷基 和C「d。環(huán)烷基任選被一個R"取代。
153. 條款150的化合物，其中R32, R"， R"， R38, R39， R"和R" 各自獨立地選自氫，甲基，乙基和異丙基，三氟甲基和環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的甲基，乙基和異丙基，三氟甲基和 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個R"取代。
154. 條款150的化合物，其中R32， R"， R"， R38， R39, R"和R41 各自獨立地選自氫，C「C。雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述的Cfd。 雜環(huán)基，芳基和雜芳基任選被一個或兩個獨立選擇的取代R58。
155. 條款150的化合物，其中R32， R", R"， R38， R39， R"和R41 各自獨立地選自氫，Cfd。雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述的C3-C10 雜環(huán)基，芳基和雜芳基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代。156. 條款150的化合物，其中R32， R33， R37， R38, R39， T和R" 各自獨立地選自氫，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基， 咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠溱基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基，其 中所述的四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基，咪唑基， 吡唑基，異喁唑基，噠喚基，吡溱基，嗜咬基和吡咬基任選被一個或 兩個獨立選擇的R58取代。
157. 條款150的化合物，其中R32， R"， R37, R38， R39， lT和R" 各自獨立地選自氫，四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基，苯基，噠溱基， 吡,基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的四氫吡喃基，哌啶基，嗎啉基， 苯基，噠嗪基，吡嚷基，嘧啶基和吡啶基任選被一個R58取代。
158. 條款1-157中任意一項的化合物，其中R", R35和R"各自獨 立地選自氫，c廣a烷基，C廣d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C「C6烷 基，C廣d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素， 甲基，乙基和羥基的取代基取代。
159. 條款1-158中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們 的氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一 個或兩個獨立地選自羥基或氟的取代基取代。
160. 條款1-157中任意一項的化合物，其中R34， R"和R"各自獨 立地選自氫，曱基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊 基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，峻-秦基，吡溱基，嘧咬基和吡咬基， 其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基， 咪唑基，吡唑基，異嗜唑基，噠溱基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選 被取代任選被一個，兩個或三個獨立地選自氟，甲基，乙基和羥基的 取代基取代。
161. 條款1-157中任意一項的化合物，其中R34, R35和R"各自獨 立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊 基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠溱基，吡溱基，嘧咬基和p比咬基， 其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基， 咪唑基，吡唑基，異噁唑基，噠溱基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個獨立地選自氟，曱基，乙基和羥基的取代基取代。
162. 條款1-161中任意一項的化合物，其中R26， R"， r， R47， r， R5。， R51， R53和R"各自獨立地選自氫，C廣C6烷基，雜芳基和C廣d。 環(huán)烷基，其中所述的C廣C6烷基，雜芳基和C廠C,。環(huán)烷基任選被一個， 兩個或三個獨立地選自離素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH20H， 羧基和羥基的取代基取代。
163. 條款1-162中任意一項的化合物，其中R54， R55， R"和R57 各自獨立地選自氫，d-Ce烷基，雜芳基和C廣C,。環(huán)烷基，其中所述的 d-C6烷基，雜芳基和C廣C,。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選 自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH,羧基和羥基的取 代基取代。
164. 條款1-163中任意一項的化合物，其中R26， R27， R46, R47, R49, R5°， R51, R"和R"各自獨立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異嗜唑基，噠嗪 基，吡噪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠嗪 基，吡溱基，嘧啶基和吡吱基任選被一個，兩個或三個獨立地選自氟， 氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，_OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基 取代。
165. 條款1-164中任意一項的化合物，其中R54, R55， R"和R57 各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，三氟甲基，-OCH2CH2OH，羥基。
166. 條款1-164中任意一項的化合物，其中R54, R55, R"和R" 各自獨立地選自氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基， 環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧咬基和吡 啶基，其中所述的甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基， 環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基,鈦溱基，吡嚷基，嘧啶基和吡 啶基任選被一個，兩個或三個獨立地選自氟，氯，甲基，乙基，曱氧 基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代。
167. 條款1-166中任意一項的化合物，其中IT選自氫，甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的甲基，乙基 和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自 氟和羥基的取代基取代。
168. 條款1-167中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基， 乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所迷的曱基，乙基 和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自 氟和羥基的取代基取代。
169. 條款1-167中任意一項的化合物，其中R"為H且和R"選自 氫，甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的 甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個 獨立地選自氟和羥基的取代基取代。
170. 條款1-167中任意一項的化合物，其中R"為H且R"選自氫， 甲基，乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的曱基， 乙基和異丙基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地 選自氟和羥基的取代基取代。
171. 條款1-167中任意一項的化合物，其中r和R"與連接它們 的氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一 個或兩個獨立地選自羥基和氟的取代基取代。
172. 條款1-171中任意一項的化合物，其中R58各自獨立地選自 鹵素，-CN，羥基，氧代，-C (=0) 0H， -S (=0)2R59， -S-NR6°R61， S(=0)2NR6°R61， 環(huán)丙基，-OR59， -SR59, C「C6烷基，-C(=0)NR6°R61， -NR6°C (=0) NR61R6°, -NR60S (=0)2R，-NC (=0) R59。
173. 條款1-171中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氯，-CN， 羥基，氧代，-C(-0)0H， -S(=0)2R59， -S(=0)2NR6。R61，環(huán)丙基，-OR59， -SR59,曱基，乙基，異丙基，-C (=0) NR6。R61 ， -NR6°C (-0) NR61R6° ， -NR6。S (-0)2R"和-NC (-O)R59。
174. 條款1-171中任意一項的化合物，其中R"各自獨立地選自 氟，氯，-CN，羥基，氧代，-C(-O)OH， -S(=0)2R59,環(huán)丙基，-OR59, 甲基，乙基，異丙基和-C(-0)NR"R"。175. 條款1-171中任意一項的化合物，其中R58各自獨立地選自 -S(=0)2NR6°R61， -SR59， -NR6°C(=0)NR61R6°， -NR6°S (=0) 2R59和-NC (=0) R59。
176. 條款1-175中任意一項的化合物，其中R"選自氫，d-C6烷 基和C廠d。環(huán)烷基，其中所述的C廣G烷基，C3-d。環(huán)烷基任選被一個， 兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基，曱氧基，乙氧基，三氟曱 基和羥基的取代基取代。
177. 條款1-175中任意一項的化合物，其中R"選自氬，苯基和 雜芳基，其中所述的苯基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選 自鹵素，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基和羥基的取代基取代。
178. 條款1-175中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基， 乙基和異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，苯基，咪唑基， 吡唑基，異噁唑基，噠溱基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的 曱基，乙基和異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，苯基，咪 唑基，吡唑基，異嚙唑基，噠嚷基，吡溱基，嘧啶基和吡啶基任選被 一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基和 羥基的取代基取代。
179. 條款1-178中任意一項的化合物，其中R6。各自獨立地選自 氫，曱基，乙基，異丙基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳基，其中所述的甲基，乙基， 異丙基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳基任選被一個或兩個獨立地選自氟，氯和羥基 的取代基取代。
180. 條款1-178中任意一項的化合物，其中R"各自獨立地選自 氫，甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基，其中所述的曱基，乙基，異丙基 和環(huán)丙基任選被一個或兩個獨立地選自氟，氯和羥基的取代基取代。
181. 條款1-180中任意一項的化合物，其中R"各自獨立地選自 氬，d-C6烷基，C3-d。雜環(huán)基，Cfd。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的d-C6 烷基，Cfd。雜環(huán)基，C廠Cw環(huán)烷基和雜芳基任選被一個或兩個獨立地 選自卣素和幾基的取代基取代。182. 條款1-181中任意一項的化合物，其中R"各自獨立地選自 氫，甲基，乙基，異丙基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳基，其中所述的曱基，乙基， 異丙基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)己基，環(huán)戊基和雜芳基任選被一個或兩個獨立地選自氟，氯和羥基 的取代基取代。
183. 條款1-182中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基， 乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌 啶基，吡咯烷基，嗎啉基，苯基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠溱 基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的曱基，乙基，異丙基，環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基， 嗎啉基，苯基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶 基和吡梵基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R58取代。
184. 條款1-182中任意一項的化合物，其中R"選自氫，甲基， 乙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌 啶基，嗎啉基，苯基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的曱基，乙基，異 丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，四氫吡喃基，哌啶基，嗎 啉基，苯基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R58 取代。
185. 條款1-184中任意一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地 選自氫，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異噁 唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的環(huán)丙基，環(huán)丁 基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，噠嗪基，吡嗪基， 嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三個獨立地選自氟，氯，曱基， 乙基和羥基的取代基取代。
186. 條款1-184中任意一項的化合物，其中IT為氫且R"選自氫， 環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異喁唑基，噠 嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基，其中所述的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己 基，環(huán)戊基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基和吡啶基任選被一個，兩個或三個獨立地選自氟，氯，甲基，乙基和羥基的取代基取代。
187. 條款1-184中任意一項的化合物，其中R"和R"與連接它們的氮一起構成哌啶基，吡咯烷基和嗎啉基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或氟的取代基取代。
188. 條款1-184中任意一項的化合物，其中R94和R"與連接它們的氮一起構成哌啶基和吡咯烷基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或氟的取代基取代。
189. 條款1-188中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氯，-C (=0) 0H， -CH (OH) -R47， -C (=0) -NR48R49， -NR48C (=0) R"， -SR, -S (=0) 2R5°，-S (=0)2NR4SR49, -NR4SS(=0)2R5°, -NR48C (-0)-NR48R49， -C=C-R51R52， -feC-R53和CH2CH2OH， -CH2CH2OH。
190. 條款1-188中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的C「d。雜環(huán)基，被R"取代的C「d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基和被R"和R"取代的雜芳基。
191. 條款1-188中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氟，-CH (0H)-環(huán)丙基，-C (=0) -NR"R49 ， -NR"C (=0) R" , -S (=0) 2R5。,-S(=0)2NlTR49， -NR48S(-0)2R5°, -NR"C(-0)-NR"R49， CH2CH2OH， -CH2CH2OH。
192. 條款1-188中任意一項的化合物，其中R"選自被R"取代的四氫吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，被R"取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，被R"和R"取代的苯基和被R"和R"取代的咪唑基，吡唑基，異嚙喳基，噠溱基，吡噪基，嘧啶基和吡啶基。
193. 條款1-192中任意一項的化合物，其中R"選自氫，氟，氯，羥基，氧代，-S(=0)2R59, -S(=0)2NR6°R61, -S (=0) NR6。R61環(huán)丙基，-OR59,曱基，乙基，異丙基，-C(-0)NR6°R61， -NR6°C(=0)NR61R6°， -NR6。S (-0) 2R59和-N (C-O)R59。
194. 條款1-192中任意一項的化合物，其中R"選自氫，氟，氯，羥基，氧代，-S(=0)2R59, -SH))2NR6°R61, -S (-0) NR"R"環(huán)丙基，-OR59，曱基，乙基，異丙基和-C(-0)NlTR"。195. 條款1-192中任意一項的化合物，其中R"選自氫，氟，氯，三氟曱基，羥基，氧代，-S(-Oh環(huán)丙基，-S(-0)2曱基，環(huán)丙基，-OR59,甲基，乙基和異丙基。
196. 條款1-195中任意一項的化合物，其中所述的化合物選自N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-苯乙氧基-苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-苯乙氧基-苯甲酰胺，
3-環(huán)己基曱氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3- (1-曱基-丁氧基)-苯曱酰
胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-苯曱酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3- (2-吡啶-2-基-乙氧基) -苯曱酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯曱酰胺，
3- 芐氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺，
4- {2- [3- (5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-乙基} -哌
啶-l-甲酸異丙基酰胺，
3- [2- (1-環(huán)丙烷磺?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，
3- (6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰
胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-(四氫-吡喃-4-基曱氧基)-苯甲酰
胺，
N- (5-鞋基-金剛烷-2-基)-3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基] -苯曱酰胺，
N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙氧基]-苯曱酰胺，
N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-(四氫-吡喃-4-基氧基) -苯曱酰胺，氧基)-苯基]-曱酮，
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-{3-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯基卜曱酮，
(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-[3- (4-羥基-環(huán)己基甲氧基)-苯基]-曱酮。
197. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和/或預防其中調節(jié)或抑制11 PHSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。
198. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和/或預防受胞內糖皮質激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。
199. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和/或預防選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥和疾病的活性劑。
200. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和/或預防2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的活性劑，
201. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于延緩或防止IGT發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。
202. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于延緩或防止代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。
203. 條款1-196中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和/或預防糖皮質激素受體激動劑治療或療法的不良反應的活性劑。
204. 藥物組合物，包含條款1-196中任意一項的至少一種化合物作為活性成分和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
205. 條款204的藥物組合物，其用于口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非腸道給藥。
206. 條款204或205的藥物組合物，其為單位劑型形式，包含0. 05 mg - 2000 mg/天，0. 1 mg - 1000 rag或0. 5 mg - 500 mg/天的條款1-196中任意一項的化合物。207. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和/或預防其中調節(jié)或抑制11 P HSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的藥物組合物中的用途。
208. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和/或預防受胞內糖皮質激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的藥物組合物中的用途。
209. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和/或預防選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥和疾病的藥物組合物中的用途。
210. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和/或預防2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的藥物組合物中的用途。
211. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于延緩或防止IGT發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物中的用途。
212. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于延緩或防止代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物中的用途。
213. 條款1-196中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和/或預防糖皮質激素受體激動劑治療或療法的不良反應的藥物組合物中的用途。
214. 治療，防止和/或預防其中調節(jié)或抑制11^HSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的條款1-196中任意一項的化合物。
215. 條款214的方法，其中所述的疾患，病癥或疾病選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖。
權利要求
1.式(I)的化合物其中R1選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基且R2選自具有下式之一的一價基團，其中符號*表示連接點或R1和R2與連接它們的氮一起選自下式之一，其中符號*表示連接點Q選自羥基，羧基，-S(＝O)2R6和S(＝O)2NH2；P選自-S(＝O)2R6，羧基和-S(＝O)2NH2；R6選自C1-C4烷基，苯基，吡啶和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C4烷基，苯基，吡啶和C3-C10環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立選擇的R7取代；R7選自氫，甲基，乙基，環(huán)丙基，-O-CH3，-O-環(huán)丙基，-O-異丙基，羥基和鹵素，其中所述的甲基，乙基，環(huán)丙基，-O-CH3，-O-環(huán)丙基和-O-異丙基任選被一個選自羥基和鹵素的取代基取代；R4選自氫，被R12和R13取代的C1-C4烷基，被R12和R13取代的-O-(C1-C4烷基)，三氟甲基，-CN，鹵素，-S(＝O)2甲基，-S(＝O)2乙基，-S(＝O)2環(huán)丙基，-S(＝O)2NR10R11和-C(＝O)NR10R11；R95選自C1-C6烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的C1-C6烷基，苯基，吡啶，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選被一個或兩個獨立選擇的R96取代；R96選自鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-C6烷基和-S(＝O)2甲基；R97選自氫和C1-C6烷基；R12和R13各自獨立地選自氫，-O-(C1-C4烷基)，鹵素，羧基和羥基；R5選自氫，被R16取代的C1-C4烷基，三氟甲基，-CN，鹵素，被R18取代的C1-C4烷基羰基，-S(＝O)2R17，-S(＝O)2NR14R15和-S-R17；R10和R11各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或R10和R11與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的C1-C4烷基和所述4-6元環(huán)上的碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和鹵素的取代基取代；R14和R15各自獨立地選自氫和C1-C4烷基；或R14和R15與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的C1-C4烷基和所述4-6元環(huán)上的碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和鹵素的取代基取代；R16和R18各自獨立地選自氫，-O-甲基，甲基，環(huán)丙基，鹵素，-S(＝O)2-甲基，-S(＝O)2-乙基，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N-CH3CH3，羧基和羥基；R17選自氫和C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任選被一個或兩個選自羥基和鹵素的取代基取代；Y選自-X1-X2-X3-R3，-X10，-CR72R73-O-CR70R71-R3，-CR72R73-S-CR70R71-R3，-CR72R73-S(＝O)2-CR70R71-R3，-CR72R73-NR25-S(＝O)2-R3，-CR72R73-CR70R71-S(＝O)2-R3，-CR72R73-CR70R71-O-R3，-CR72R73-CR70R71-S-R3，-CR72R73-CR70R71-NR25-R3，-O-CR44R45-S(＝O)2-R3，-CR72R73-O-R3，-CR72R73-S-R3，-CR72R73-S(＝O)2-R3，-CR72R73-NR25-R3，-CR72R73-S(＝O)2-R3，O-R103，-O-CR44R45，-O-CR44R45-R103，-CR72R73-CR44R45R103，-O-CR44R45-CR70R71-R103，-CR72R73-CR44R45-CR70R71-R103和-CH2-R103；X1選自-S-，-S(＝O)-和-S(＝O)2-；X2不存在或選自-O-，-CR44R45-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-和-NR25-；X3不存在或選自-O-，-CR70R71-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-和-NR125-；X10選自被R19取代的C3-C10環(huán)烷基和被R22取代的苯基；R19各自獨立地選自-CN，-C(＝O)R46，-CH(OH)-R47，-(CR44R45)m-C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-OR49，-(CR44R45)m-SR49，-(CR44R45)m-S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-S(＝O)2NR48R49，-(CR44R45)m-NR48S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-C＝C-R51R52，-(CR44R45)m-C≡C-R53，被R55取代的-(CR44R45)m-C3-C10環(huán)烷基和被R56和R57取代的-(CR44R45)m-芳基；R22各自獨立地選自鹵素，-CN，羥基，-C(＝O)OH，-C(＝O)R46，-CH(OH)-R47，羥基，-(CR44R45)m-C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)R46，-(CR44R45)m-OR49，-(CR44R45)m-SR49，-(CR44R45)m-S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-S(＝O)2NR48R49，-(CR44R45)m-NR48S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-C＝C-R51R52，-(CR44R45)m-C≡C-R53，被R54取代的-(CR44R45)m-C3-C10雜環(huán)基，被R55取代的-(CR44R45)m-C3-C10環(huán)烷基，被R56和R57取代的-(CR44R45)m-芳基和被R56和R57取代的-(CR44R45)m-雜芳基；R24選自-C(＝O)-R26，-S(＝O)2-R27，被R28取代的雜芳基和被R29取代的芳基；R25選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；R125選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；R3選自被R30和R31取代的C3-C10雜環(huán)基，被R90和R91取代的C3-C10環(huán)烷基，被R30和R31取代的芳基，被R90和R91取代的雜芳基，-C(＝O)R32，-CH(OH)-R33，-(CR44R45)n-C(＝O)-NR34R35，-(CR44R45)n-NR36C(＝O)R37，-(CR44R45)n-OR38，-(CR44R45)n-SR38，-(CR44R45)n-S(＝O)2R39，-(CR44R45)n-S(＝O)2NR34R35，-(CR44R45)n-NR34S(＝O)2-R40，-(CR44R45)n-NR34R35，-(CR44R45)n-NR34C(＝O)-NR34R35，-(CR44R45)n-C＝C-R41R42和-(CR44R45)n-C≡C-R43，n選自0，1和2；R44和R45各自獨立地選自氫，鹵素，C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，羥基和氧代的取代基取代；或R44和R45與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或鹵素取代；R70和R71各自獨立地選自氫，鹵素，C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，羥基和氧代的取代基取代；或R44和R45與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或鹵素取代；R72和R73各自獨立地選自氫，鹵素，C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基和C3-C10環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，羥基和氧代的取代基取代；或R44和R45與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或鹵素取代；R30，R31，R42和R43各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-C(＝O)OH，-C(＝O)R46，-CH(OH)-R47，三氟甲基，羥基，-(CR44R45)m-C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)R46，-(CR44R45)m-OR49，-(CR44R45)m-SR49，-(CR44R45)m-S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-S(＝O)2NR48R49，-(CR44R45)m-NR48S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-C＝CR51R52，-(CR44R45)m-C≡C-R53，被R54取代的-(CR44R45)m-C3-C10雜環(huán)基，被R55取代的-(CR44R45)m-C3-C10環(huán)烷基，被R56和R57取代的-(CR44R45)m-芳基和被R56和R57取代的-(CR44R45)m-雜芳基；R90和R91各自獨立地選自氫，鹵素，＝O，-CN，-C(＝O)OH，-C(＝O)R46，-CH(OH)-R47，羥基，三氟甲基，-(CR44R45)m-C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)R46，-(CR44R45)m-OR49，-(CR44R45)m-SR49，-(CR44R45)m-S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-S(＝O)2NR48R49，-(CR44R45)m-NR48S(＝O)2R50，-(CR44R45)m-NR48R49，-(CR44R45)m-NR48C(＝O)-NR48R49，-(CR44R45)m-C＝CR51R52，-(CR44R45)m-C≡C-R53，被R54取代的-(CR44R45)m-C3-C10雜環(huán)基，被R55取代的-(C44R45)m-C3-C10環(huán)烷基，被R56和R57取代的-(CR44R45)m-芳基和被R56和R57取代的-(CR44R45)m-雜芳基；m為0或1；R32，R33，R37，R38，R40，R40和R41各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C1-C6烷基，C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R58取代；R34，R35和R36各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基和羥基的取代基取代；或R34和R35與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或鹵素的取代基取代；R26，R27，R46，R47，R49，R50，R51，R52和R53各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；R54，R55，R56和R57各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，三氟甲基，-OCH2CH2OH，羥基，C1-C6烷基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；R48和R49各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的C1-C6烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素和羥基的取代基取代；或R48和R49與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和鹵素的取代基取代；R58各自獨立地選自鹵素，-CN，羥基，氧代，-C(＝O)OH，-S(＝O)2R59，-S-NR60R61，S(＝O)2NR60R61，環(huán)丙基，-OR59，-SR59，C1-C6烷基，-C(＝O)NR60R61，-NR60C(＝O)NR61R60，-NR60S(＝O)2R59和-NC(＝O)R59；R59選自氫，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，-CN和羥基的取代基取代；R60和R61各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C1-C6烷基，C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基和雜芳基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素和羥基的取代基取代；或R60和R61與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和鹵素的取代基取代；R103選自被兩個獨立地選自R62和R63的取代基取代的C3-C10雜環(huán)基，被R30和R31取代的C3-C10環(huán)烷基，被R30和R31取代的芳基，被兩個獨立地選自R62和R63的取代基取代的雜芳基，-C(＝O)R93，-CH(OH)-R33，-C(＝O)-NR94R95，-NR36C(＝O)R37，-OR38，-SR38，-S(＝O)2R39，-S(＝O)2NR34R35，-NR34S(＝O)2-R40，-NR24R25-，-NR34C(＝O)-NR34R35，被R41和R42取代的-C＝C，W和被R43取代的-C≡C；W選自吡咯烷酮，四氫吡喃，1，4-二噁烷，氮雜環(huán)丙酮，氮雜環(huán)丁酮，哌啶酮，噻唑，咪唑，四氫呋喃和氧雜環(huán)庚烷；R93選自氫，C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C3-C10雜環(huán)基，C3-C10環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個或兩個獨立選擇的R58取代；R94和R95各自獨立地選自氫，C3-C10環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C3-C10環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基和羥基的取代基取代；或R94和R95與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或鹵素的取代基取代；R62選自鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)OH，-CH(OH)-R47，-C(＝O)-NR48R49，-NR48C(＝O)R46，-SR49，-S(＝O)2R50，-S(＝O)2NR48R49，-NR48S(＝O)2R50，-NR48C(＝O)-NR48R49，-C＝C-R51R52，-C≡C-R53，CH2CH2OH，-CH2CH2OH，被R54取代的C3-C10雜環(huán)基，被R55取代的C3-C10環(huán)烷基，被R56和R57取代的芳基和被R56和R57取代的雜芳基；R63選自氫，＝O，鹵素，羥基，三氟甲基，-CN，氧代，-C(＝O)OH，-S(＝O)2R59，-S(＝O)2NR60R61，-S(＝O)NR60R61環(huán)丙基，-OR59，-SR59，-C1-C6烷基，-C(＝O)NR60R61，-NR60C(＝O)NR61R60，-NR60S(＝O)2R59和-N(C＝O)R59；其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變體形式。
2.權利要求1的式(I)的化合物:(l)其中Ri選自氫，甲基，乙基，異丙基和環(huán)丙基且W選自具有下式 之一的一價基團，其中符號*表示連接點或W和R2與連接它們的氮一起選自下式之一，其中符號*表示連Q選自羥基,羧基，-S(-0)2R> S(=0)2NH2; P選自-S(-0)2R6，羧基和-SH))2冊2;^選自d-G烷基，苯基，吡啶和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C4 烷基，苯基，吡啶和C廣d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立選擇的IT取代；R7選自氫，曱基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3, -O-環(huán)丙基，-O-異丙 基，羥基和卣素，其中所述的曱基，乙基，環(huán)丙基，-0-CH3， -O-環(huán)丙 基和-O-異丙基任選被一個選自羥基和g素的取代基取代；R4選自氫，被R"和R"取代的d-C4烷基，被R"和R"取代的-0- (d-C4 烷基)，三氟甲基，-CN,卣素，-S(-0)2甲基，-S(-Oh乙基，-S(=0)2 環(huán)丙基，-S (=0) 2NR10RU和-C (=0) NR10R";R"選自C]-"烷基，苯基，吡啶，嘧咬，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己 基，其中所述的d-。烷基，苯基，吡咬，嘧啶，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán) 己基任選被一個或兩個獨立選擇的R"取代；R96選自面素，羥基，氧代，三氟甲基，C廣C6烷基和-S(-0)2甲基；R"選自氫和C廣C6烷基;R"和R"各自獨立地選自氫，—0-(Cl—c,烷基)，卣素，羧基和羥基； R5選自氫，被R"取代的CfC4烷基，三氟曱基，-CN,囟素，被R18 取代的C廣C4烷基羰基，-S(=0)2R17， -S(-OhNR"R"和-S-R";IT和R"各自獨立地選自氫和d-(^烷基；或IT和R"與連接它們 的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的d-C4烷基和所述的4 - 6元環(huán)上 的碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；R"和R"各自獨立地選自氫和d-G烷基；或R"和R"與連接它們 的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的C廣C4烷基和所述的4-6元環(huán)上 的碳原子各自任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；R"和R"各自獨立地選自氫，-0-甲基，甲基，環(huán)丙基，鹵素， -S(-0)2-曱基，-S(-O)廣乙基，-C(=0)NH2， -C(-0)N-CH3CH3,羧基和羥基；R"選自氫和d-C6烷基，其中所述的C廣C6烷基任選被一個或兩個選自羥基和囟素的取代基取代；Y選自-X-X2-X3-R3， -X1。， -CR"R"-0-CR7。R"-R3， -CR72R"-S-CR7。R71-R3, -CR72R73-S (=0) 「CR7°R71-R3， -CR72R"-NR25-S (-0) 2-R3， —CR72R73-CR7°R71-S (=0)廣R3， -CR72R"-CR7°R71-0-R3 ，-CR72R73-CR7flR71-S-R3 ,-CR72R"-CR7°R"-NR25-R3 ， -O-CR"R"-S (=0) 2-R3 ， -CR72R"-0-R3 ， -CR72R73-S-R3 ， -CR72R73-S (=0) 2-R3 ， -CR72R"-NR25-R3， -CR72R73-S (-0) 2-R3， -O-R1。3， -0-ClTR"-R1。3， -CR72R73-CR4Y5-R103， -0-CR"R"-CR7。R"-R1。3， -CR"R"-ClTR"-Crt"-ir3和-CH2-ir3;Xi選自-S-， -S (=0)-和-S (=0)廣；X2不存在或選自-0-， -CR44R45-, -S-, -S(-0)-， -S (=0)廠和-NR25-;X3不存在或選自-0-， -CR7。R71-， -S-， -S(-O)-， -S (=0) 2-和-冊125-;X"選自被R"取代的C3-d。環(huán)烷基和被R"取代的苯基；R"各自獨立秘自"CN， -C(-0)R46, -CH(OH)-R47， - (Crt45)fC(-0)-NR48lT， -(CR44R45)ra-OR49， -(CR44R45h-SR49， - (CR44R45)m-S(-0)2R5。， -(CRU-S (=0)2NR48R49， -(CR44R45) -NR48S (-0) 2R5°, - (CR4Y5) ra-NR48C (=0) -NR4V ， - (CR"R") m~C=C-R51R52, -(CR44R45)m_feC-R53,被R55取代的-(CRH"Crd。環(huán)^N皮R"和R"取代的 -(CRH-芳基；R"各自獨立地選自卣素，-CN,羥基，-C(-O)OH， -C(-O)R46， -CH(OH)-R47，羥基，-(crr)m-cH)-nr48r, -(crRHc(-o)r46， -(cm-or49，-(CR4 Y5) m-SR49 ， - (CR44R45) m-S (-0) 2R5。
， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ， -(CR44R45) m-NR48S (-0) 2R5° ， - (CR"R") ra-NR48R49 ， - (CR4Y5) ra-NR48C (=0) -NR48R49 ， -(CR"R") m-C=C-R51R52， - (CR44R45) m-feC-R53，被R"取代的-(CR"R45) m-C3-d。雜環(huán) 基，被R"取代的-(CrR"h-C3-C,。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CRH-芳 基和被R"和R"取代的-(CR"R45) f雜芳基；R"選自-C(-0)-R26， -S(=0)2-R"，被R28取代的雜芳基和被R"取代 的芳基；R"選自氫，甲基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基； R"選自氬，曱基，乙基，異丁基，異丙基和環(huán)丙基；W選自被R"和R"取代的C3-d。雜環(huán)基，被lT和R"取代的C廠Co環(huán)烷基， 被IT和R"取代的芳基，被IT和R"取代的雜芳基，-C(-O)R32， -CH(OH)-R33， 一 (CR"R") n-C (=0)-NR34R35 ，- (ClTR45) n-NR36C (=0) R" ，- (CR"R") n-OR38 ,-(cr"r45) n-sR3s ， - (err5) n-s h) 2r39 ， - (err) n-s (=o) 2nr34r35 ,一 (CR44R45) n—NR34S (=0) 2-lT ， - (CR"R45) n-NR34R35, - (CR44R45) n-NR34C (-0) -NR34R35 ， 一 (CR"R") n-C=C-R"R42和-(CR44R45) n-feC-R43， n選自0， 1和2;R"和R"各自獨立地選自氫，卣素，d-。烷基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基和C「d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；R"和R'各自獨立地選自氫，卣素，d-Cs烷基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基和C3-d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵 素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起 構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或面素取代；R"和R"各自獨立地選自氬，卣素，C廣C6烷基和C廣C,。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基和C3-d。環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自鹵 素，羥基和氧代的取代基取代；或R"和R"與連接它們的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)，其中所述的環(huán)任選被羥基或卣素取代；R30， R31， R"和R"各自獨立地選自氫,鹵素，-CN, -C(-0)0H, -C(-O)R46，-c,)-r ,三氟甲基，羥基，-(crWc (=o)-nr48r49 ,-(en") -NR48C (=0) R46 , - (CR4 Y5) OR49 ， - (CR44R45) -SR49 , - (CR"R45) ra-S (=0) 2R5。 ， - (CR44R45) m-S (=0) 2NR48R49 ， - (CR44R45) m-NR48S (=0) 2R50 ， -(CR44R45)m-NR48R49 , -(CR44R")m-NR48C(=0)-NR48R49 ， - (CR44R45) 「C=CR51R52 ，-(crHc三c-r53，被r"取代的-(crH-c3-d。雜環(huán)基，被r"取代的-(crh-C3-c,。環(huán)烷基，被r"和r"取代的-(CnO「芳^jn皮1156和r"取代的-(CR44R45)m-雜芳基；r和R"各自獨立地選自氬，囟素，=0， -CN， -C(-O)OH， -C(-O)R"， -CH(OH)-R47 ,羥基，三氟曱基，-(CR"R45) m-C (=0)-NR化R49 ，-(CmNR48C(=0)R46， - (CR"R45) m-OR49, - (CR44R45) ra-SR49 ，-(CR"R") m-S (=0) 2R5° ， - (CR44R45) m-S (-0) 2NR48R49 ， - (CR44R") ra-NR48S (-0) 2R50 ，-(CR44R45h-NR48R49 ， -(CR4Y5) -NR48C(=0)-NR48R49 , -(CR4Y5)m-C=CR51R"，-(CRWfeC-R53,被R"取代的-(CRH-C廠d。雜環(huán)基，被R"取代的-(CR44R45)m-C3-C,。環(huán)烷基，被R"和R"取代的-(CRH-芳基和被R"和R57取代的-(CR"R":L-雜芳基；m為0或1;R32， R"， R"， R3S， R"，IT和R"各自獨立地選自氫,d-a烷基，C3-C10雜環(huán)基，C3-C,。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C廣"烷基，C廣d。雜環(huán)基，C廣C!。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R58取代；R34, R"和R"各自獨立地選自氬，C廣"烷基，Cfd。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的C廣C6烷基，C3-d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或卣素的取代基取代；R26， R27， r, R47， r， R5。, R51， R"和R"各自獨立地選自氫，C「C6烷基，雜芳基和C廠d。環(huán)烷基，其中所述的C廣"烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；R54, R55， R"和R"各自獨立地選自氫，囟素，-CN，三氟甲基，-OCH2CH2OH，羥基，C廣C6烷基，雜芳基和C廣C。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OCH2CH2OH，羧基和羥基的取代基取代；R"和R"各自獨立地選自氫，C廣G烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基，其中所述的C「Ce烷基，四氫吡喃，環(huán)己基和環(huán)戊基任選被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4-6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；Rss各自獨立地選自閨素,-CN，幾基，氧代，-CH))OH， -S(=0)2R59，-S-NR6。R61 ， S (=0) 2NR6。R"，環(huán)丙基，-OR59 ， -SR59, d-C6烷基，-C (=0) NR6°R61 ，-NR6°C (=0) NR61R6°， -NR6°S (=0) 2RS9和-NC (=0) R59;R"選自氫，d-C6烷基，C3-d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的d-C6烷基，Cfd。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自鹵素，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，-CN和羥基的取代基取代；R"和R"各自獨立地選自氬，d-C6烷基，C廣d。雜環(huán)基，C「d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的d-C6烷基，C廠d。雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R6°和R"與連接它們的氮一起構成4 - 6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基和卣素的取代基取代；R'"選自被兩個獨立地選自R"和R"的取代基取代的Cfd。雜環(huán)基，被R"和R"取代的C廣d。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基，被兩個獨立地選自R"和R63的取代基取代的雜芳基，-C(-O)R93， -CH(OH)-R33，-C(-0)-NR94R95， -NR36C(=0)R", -OR38, -SR38， -S(=0)2R39, -S (=0) 2NR"R35，-NR"S(-0)2-R4。, -NR"R25-, -NR"C (-0)-NR34R35,被R"和R"取代的-OC，W和被R"取代的-feC;W選自吡咯烷酮，四氫吡喃，1，4-二鳴烷，氮雜環(huán)丙酮，氮雜環(huán)丁酮，旅咬酮，鑲哇，咪喳，四氫呋喃和氧雜環(huán)庚烷；R"選自氫，C3-d。雜環(huán)基，C廣d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中所述的C3-C,。雜環(huán)基，C「d。環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立選擇的R"取代；r"和r"各自獨立地選自氬，c「d。環(huán)烷基和雜芳基，其中所述的Cfd。環(huán)烷基和雜芳基任選被一個，兩個或三個獨立地選自卣素，曱基，乙基和羥基的取代基取代；或R"和R"與連接它們的氮一起構成4-6元環(huán)，其中所述的4 - 6元環(huán)任選被一個或兩個獨立地選自羥基或鹵素的取代基取代；R62選自卣素，-C (=0) OH ， -CH (OH) -R47 ， -C (-0) -NR"R49 ，-NR48C (=0) R" ， -SR49, -S(-0)2R5°， -S (=0) 2NR48R" ， -NR48S (=0) 2R50 ，-NR"C(-O)-NlTlT, -OC-R"R52， -C三C-R53， CH2CH2OH, -CH2CH2OH，被R54取代的C廣C,。雜環(huán)基，被R"取代的C3-C,。環(huán)烷基，被R"和R"取代的芳基和被R56和R"取代的雜芳基；R"選自氫，=0,卣素，羥基，三氟曱基，-CN，氧代，-C(-O)OH，-S(=0)2R59， -S(=0)2NR6。R61， -S (=0) NR6°R6環(huán)丙基，-OR59, -SR59， -d-G烷基，-C(-0)NR6。R61， -NR6°C(=0)NR61R6。， -NR6。S (=0) 2R59和-N (C-0) R59;其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變體形式。
3. 權利要求1的化合物，其中Y選自-CR72R73-0-CR7eR71-R3 ，-CR"R73—S-CR7°R7I—R3 ， -CR72R"-S (=0) 2-CR7°R71-R3 ， —CR72R"-NR25-S (=0) 2—R3 ，-CR"R73-CR7°R71-S (=0) 2-R3 ， -CR72R73-CR7°R71-0-R3 ， -CR72R73-CR7°R71-S-R3 ，-CR"R"-CR7°R71-NR25-R3 ， -0-CR4Y5-S (=0)廠R3 ， -CR72R73-0-R3 ， -CR72R73-S-R3 ，-CR72R"-S(=0)2-R3， -CR72R"-NR25-R3, -CR72R73-S (=0) 2-R3， -0-R1。3， -0-CR44R45，-0-ClTR4S-Rm， -CR72R73-CR44R45-Rm， -0"CR44R45"CR7°R71-R)°3， "CR72R73-CR44R45"CR7°R71-R103和-CR72R"-R1。3。
4. 權利要求3的化合物，其中Y選自-CR72R73-0-CR7°R71-R3 ，-CR72R73-S-CR7°R71-R3 ， 一CR"R"-S (=0) 2-CR7°R71-R3 ， -CR72R73-NR25-S (-0) 2-R3 ，-CR72R"-CR7°R71-S (-0) 2-R3 ， -CR72R73-CR7°R71-0-R3 ， -CR72R73-CR7°R71-S-R3 ，-CR72R"-CR7。R71-NR25-R3 ， -0—CR4Y5-S (=0)廠R3 ， -CR72R73-0-R3 ， -CR72R73-S-R3 ，-CR72R"-S (-0) HI3, -CR72R73-NR25-R3， -CR72R"-S (-0) 2-R3， -O-R1。3， -O-CR44R45-R103，"CR72R"-ClTR"-ir，"0"CirR"-Crt"-R1。3,-CR"R"-CITR"-Crt"-R。3和"CR72R"-R1。3。
5. 權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R'選自氫和曱基。
6. 權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R2選自<formula>formula see original document page 15</formula>
7.權利要求5的化合物，其中112為
8.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中W和112與連接它們的氮一起為
9. 權利要求6-8中任意一項的化合物，其中Q為羥基。
10. 權利要求1-8中任意一項的化合物，其中R"選自氟，氯，d-C6烷基，-C(-O)OH， -CH(OH)-R47， -C(-0)-NR48R49， -NR48C (-0) R46， -SR49，-S(=0)2R5° ， -S(=0)2NR"R49 ， -NR48S (=0) 2R5° ， -NR48C (-0) -NR48R49 ，-C=C-R51R52， -CsC-R"和CH2CH2OH， -CH2CH2OH。
11. 權利要求10的化合物，其中R"選自氟，氯，-C(-O)OH，-CH(OH)-R47， -C(=0)-NR48R49 ， -NR"C(-O)R46， -SR49 ， -S(=0)2R5°，-S(-0)2NR48R49， -NR4SS(=0)2R5°， -NR48C (=0) -NR"R49， -C=C-R51R52， -CsC-R53和CH2CH2OH， -CH2CH2OH。
12. 權利要求l-ll中任意一項的化合物，其中所述的化合物選自N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-3-苯乙氧基-苯甲酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-苯乙氧基-苯曱酰胺，3-環(huán)己基曱氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-苯曱酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3- (1-曱基-丁氧基)-苯曱酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺， N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3- (2-吡啶-2-基- 乙氧基) -苯 甲酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯甲酰胺，3- 芐氧基-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯曱酰胺，4- {2- [3- (5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-苯氧基]-乙基} -哌 啶-l-曱酸異丙基酰胺，3- [2- (1-環(huán)丙烷磺?；?哌啶-4-基)-乙氧基]-N- (5-羥基-金剛烷 -2-基)-苯曱酰胺，3- (6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苯曱酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- [2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基] -苯 甲酰胺，N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙氧 基]-苯甲酰胺，N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-3-(四氫-吡喃-4-基氧基) -苯 曱酰胺，(3-幾基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-[3-(四氬-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-甲酮，(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)-{3-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯基)-曱酮，(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛_8-基)-[3- (4-羥基-環(huán)己基曱氧基)-苯基]-曱酮。
13. 權利要求1-12中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和 /或預防其中調節(jié)或抑制11 PHSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾 病的活性劑。
14. 權利要求1-12中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和 /或預防受胞內糖皮質激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的活性 劑。
15. 權利要求1-12中任意一項的化合物，其為用于治療，防止和 /或預防2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的活性劑。
16. 藥物組合物，包含權利要求1-12中任意一項的至少一種化合 物作為活性成分與一種或多種藥學上可接受的栽體或賦形劑。
17. 權利要求1-12中任意一項的化合物在制備用于治療，防止和 /或預防2型糖尿病，糖耐量減低(IGT),空腹血糖受損(IFG)的藥物組 合物中的用途。
18. 治療，防止和/或預防其中調節(jié)或抑制11 PHSD1活性為有益 的任意疾患，病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給 予有效量的權利要求1-12中任意一項的化合物。
全文摘要
描述了新的取代的基于苯甲酰胺的抑制劑，其在療法中的應用，包含這些化合物的藥物組合物，所述化合物在制備藥劑中的用途和包括給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明的化合物調節(jié)11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的活性且由此用于治療這類調節(jié)為有益的疾病，諸如代謝綜合征。
文檔編號C07C233/74GK101679217SQ200880005896
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月19日 優(yōu)先權日2007年2月23日
發(fā)明者S·雅布德魯普 申請人:高點制藥有限責任公司