專利名稱：氨基-吡啶衍生物作為s1p1/edg1受體激動劑的制作方法
專利說明氨基-吡啶衍生物作為S1P1/EDG1受體激動劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動劑，及其在制備藥物組合物中作為活性成份的用途。本發(fā)明還涉及有關(guān)的方面，包括制備所述化合物的方法，含有式(I)化合物的藥物組合物，及其作為改善血管功能的化合物與作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途，單獨使用或與其它活性化合物或療法結(jié)合使用。

背景技術(shù)：
人類免疫系統(tǒng)被構(gòu)造成能夠使機體能夠抵抗外來微生物及能夠抵抗會造成感染或疾病的物質(zhì)。復雜調(diào)節(jié)機制確保了免疫應(yīng)答是以抵抗侵入物質(zhì)或生物體為標的，而不是以抵抗宿主作為標的。在一些情況中，這些控制機制是不可調(diào)節(jié)的，且自身免疫應(yīng)答可以逐漸形成。失控性炎癥反應(yīng)的結(jié)果為器官、細胞、組織或關(guān)節(jié)的嚴重損傷。在現(xiàn)有的治療中，整體免疫系統(tǒng)經(jīng)常被抑制，且身體對感染反應(yīng)的能力也嚴重地被危害。在這類治療中所用的典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或氨甲喋呤。能夠降低發(fā)炎與抑制免疫應(yīng)答的皮質(zhì)類固醇，當被用于長期治療時，可導致副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發(fā)炎，但是，其表現(xiàn)出相當大的副作用。替代治療藥品包括能夠活化或阻斷細胞因子信號傳導的藥劑。
具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)、不會危害免疫應(yīng)答并具有減少副作用的口服活性化合物，將顯著地改善失控的炎癥疾病的現(xiàn)行治療法。
在器官移植領(lǐng)域中，宿主免疫應(yīng)答必須被抑制以防止器官排斥。器官移植接受者可能歷經(jīng)若干排斥，即使當其服用免疫抑制藥物時也是如此。排斥最頻繁地發(fā)生在移植后的最初數(shù)周內(nèi)，但排斥偶爾也可在移植后數(shù)個月或甚至數(shù)年發(fā)生。通常使用高達三種或四種藥物的組合，以最大程度地抵抗排斥，同時使副作用降至最低。用以治療移植的器官排斥的現(xiàn)行標準藥物，會干擾T型或B型白細胞活化作用中的分離的胞內(nèi)途徑。此種藥物的實例為環(huán)孢素、達克利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506，它們能夠干擾細胞因子的釋出或信號傳導；硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)，其能夠抑制核苷酸的合成；或15-去氧去氧精胍啉(deoxyspergualin)，一種白細胞分化的抑制劑。
廣義免疫抑制療法的有益效果是涉及其作用；但是，此等藥物所產(chǎn)生的一般化免疫抑制，會降低免疫系統(tǒng)抵抗感染與惡性腫瘤。而且，標準免疫抑制藥物經(jīng)常以高劑量使用，因而可能造成或加速器官傷害。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎的式(I)化合物，該化合物為G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體S1P1/EDG1的激動劑，它具有強大的且長效的免疫調(diào)節(jié)作用，這是通過降低循環(huán)的和浸潤的T-淋巴細胞與B-淋巴細胞的數(shù)目，并不影響其成熟、記憶或擴增而實現(xiàn)。由于S1P1/EDG1激動作用所造成的循環(huán)T-/B-淋巴細胞的減少，且可能伴隨觀察到與S1P1/EDG1活化作用有關(guān)聯(lián)的內(nèi)皮細胞層功能的的改善，使得此種化合物可用于治療失控的炎癥疾病，及改善血管功能。
本發(fā)明化合物可單獨使用或與抑制T-細胞活化的標準藥物結(jié)合使用，以提供新穎的免疫調(diào)節(jié)療法，該療法比標準免疫抑制療法具有降低感染的傾向。而且，本發(fā)明化合物可與減少制療劑量的傳統(tǒng)免疫抑制劑結(jié)合使用，一方面提供有效免疫調(diào)節(jié)活性，同時另一方面降低與較高劑量的標準免疫抑制藥物有關(guān)聯(lián)的末端器官傷害。觀察到與S1P1/EDG1活化作用有關(guān)聯(lián)的改善的內(nèi)皮細胞層功能，提供化合物改善血管功能的另外的益處。
關(guān)于人類S1P1/EDG1受體的核苷酸順序與氨基酸順序，在本領(lǐng)域中是已知的，且被發(fā)表在例如Hla，T.and Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公開的WO 91/15583；1999年9月16日公開的WO 99/46277中。式(I)化合物的藥效與功效，通過在大鼠口服藥后，使用GTPγS檢測測定EC50值，以及測量循環(huán)淋巴細胞分別評估(參閱實施例)。
i)本發(fā)明涉及新穎的式(I)氨基吡啶化合物，
式(I) 其中， A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵； R1表示氫或C1-3-烷基； R2表示C1-4-烷基；或 R1與R2和與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，譬如尤其是吡咯烷環(huán)； R3表示C1-4-烷基或氯； R4表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素； R5表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素； R6表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NR61R62、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、-CO-NHR61、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-NR61R62、-NHCO-R61或-SO2NHR61； R61表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-氨基乙基； R62表示氫、甲基或乙基； R63表示C1-3-烷基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基； R64表示羥基-C1-2-烷基或R65R66N-C1-2-烷基； R65與R66獨立地表示氫或甲基； k表示整數(shù)1，2或3； m表示整數(shù)1或2； n表示0，1或2；且 R7表示氫、C1-4-烷基或鹵素。
在本公開內(nèi)容中的前文與后文中所使用的一般術(shù)語除非另有指明，優(yōu)選具有下述意義 Cx-y-烷基一詞，x與y為整數(shù)，意謂具有x至y個碳原子的飽和的、枝鏈或直鏈烷基。同樣地，C1-5-烷基一詞意謂具有一至五個碳原子的飽和的、枝鏈或直鏈烷基。C1-5-烷基的實例為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異丁基、正-戊基及異戊基(優(yōu)選為甲基、乙基、正-丙基、異丙基或異丁基)。同樣地，C1-4-烷基一詞意謂具有一至四個碳原子的飽和的、枝鏈或直鏈烷基。C1-4-烷基的實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基(優(yōu)選為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基或異-丁基)。同樣地，C1-3-烷基一詞意謂具有一至三個碳原子的飽和的、枝鏈或直鏈烷基。C1-3-烷基的實例為甲基、乙基、正-丙基及異-丙基(優(yōu)選為甲基或乙基)。同樣地，C1-2-烷基一詞表示甲基或乙基。
Cx-y-烷氧基一詞，x與y為整數(shù)，意謂R-O基團，其中R為具有x至y個碳原子的飽和的、枝鏈或直鏈烷基。同樣地，C1-4-烷氧基一詞意謂R-O基團，其中R為C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異-丙氧基及異-丁氧基(優(yōu)選為甲氧基)。同樣地，C2-5-烷氧基一詞意謂R-O基團，其中R為C2-5-烷基。C2-5-烷氧基的實例為乙氧基、丙氧基、異-丙氧基、異-丁氧基及異-戊氧基(優(yōu)選為乙氧基)。
鹵素一詞意指氟、氯、溴或碘(優(yōu)選為氟或氯；尤其優(yōu)選為氯)。
ii)本發(fā)明的進一步具體實施方式
涉及具體實施方式
i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵。
iii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
是涉及具體實施方式
i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵。
iv)本發(fā)明的另一個具體實施方式
是涉及具體實施方式
i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵。
v)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施例i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示
vi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至v)中的任意一項的氨基吡啶衍生物，其中R1表示氫、甲基或乙基。
vii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至v)中的任意一個的氨氨基吡啶衍生物，其中R1表示甲基或乙基。
viii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至vii)中的任意一個的氨氨基吡啶衍生物，其中R2表示C1-3-烷基。
ix)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至vii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R2表示乙基或異丙基。
x)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至ix)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R3表示C1-4-烷基。
xi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至ix)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R3表示C1-2-烷基。
xii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至ix)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R3表示甲基。
xiii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R4表示甲氧基，且R5與R7表示氫。
xiv)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R4表示氫；R5表示C1-3-烷基或甲氧基；且R7表示C1-2-烷基或氯。
xv)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R4表示氫；R5表示甲基或乙基；且R7表示甲基。
xvi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xii)中的任意一個的氨基氨基吡啶衍生物，其中R4表示氫；R5表示甲氧基或甲基；且R7表示氯。
xvii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基氨基吡啶衍生物，其中R6表示氫、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64或-NR61R62。
xviii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示氫、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64或-NR61R62。
xix)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示2，3-二羥基丙基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xx)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xxi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xxii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xxiii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62。
xxiv)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xvi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R6表示2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xxv)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xxiii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R61表示氫、2-羧乙基或2-氨基乙基。
xxvi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xxiii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R62表示氫。
xxvii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xxi)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R63表示甲基或甲氨基。
xxviii)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xxii)和xxiv)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中R64表示羥甲基。
xxix)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xx)與xxii)至xxiii)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中n表示整數(shù)1。
xxx)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)至xix)中的任意一個的氨基吡啶衍生物，其中k表示整數(shù)1或2。
xxxi)本發(fā)明的另一個具體實施方式
涉及具體實施方式
i)的氨基吡啶衍生物，其中 A表示
其中星號表示連結(jié)至式(I)的吡啶基的鍵； R1表示C1-3-烷基； R2表示C1-4-烷基；或 R1與R2和與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)； R3表示C1-4-烷基； R4表示氫； R5表示C1-4-烷基； R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羥基、2，3-二羥基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64； R61表示氫、2-羧乙基或2-氨基乙基； R62表示氫； R64表示羥基-C1-2-烷基； n表示1；且 R7表示C1-4-烷基。
xxxii)本發(fā)明的進一步具體實施方式
涉及具體實施方式
i)的氨基吡啶衍生物，其中 A表示
其中星號表示連結(jié)至式(I)的吡啶基的鍵； R1表示氫或C1-3-烷基； R2表示C1-4-烷基；或 R1與R2和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷或嗎啉環(huán)，譬如尤其是吡咯烷環(huán)； R3表示C1-4-烷基或氯； R4表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素； R5表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素； R6表示氫、羥基-C1-5-烷基(譬如羥甲基或2-羥乙基)、-CH2-(CH2)k-NR61R62、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、-CO-NHR61、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基(譬如2-羥基-乙氧基)、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基(譬如1-羥甲基-2-羥基-乙氧基或2-羥甲基-3-羥基-正-丙氧基)、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基(譬如2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-乙氧基)、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基(譬如2-[(吡咯烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-乙氧基)、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基(譬如3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-2-羥基丙氧基)、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基(譬如2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-丙氧基)、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基(譬如2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸甲酯)-1-基]-丙氧基)、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-NR61R62或-NHCO-R61； R61表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基(譬如(乙基羧基)甲基)、2-羧乙基或2-氨基乙基； R62表示氫； R63表示C1-3-烷基或二甲氨基； R64表示羥基-C1-2-烷基或R65R66N-C1-2-烷基； R65與R66獨立地表示氫或甲基； k與m表示整數(shù)1； n表示0或1；且 R7表示氫、C1-4-烷基或鹵素。
式(I)化合物可含有一個或多個立體中心(stereogenic centre)或不對稱中心，譬如一個或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可以為立體異構(gòu)體的混合物，或優(yōu)選為純立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體的混合物可以本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方式分離。
在對化合物、鹽、藥物組合物、疾病等使用復數(shù)形式的情況下，它們也包括單一的化合物、鹽或其類似物。
為了方便起見，在前文或后文任意處提及的式(I)化合物的，視情況而定應(yīng)當理解為包括其鹽，尤其是式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
″藥學上可接受的鹽″一詞，是指無毒性的、無機酸或有機酸及/或堿加成鹽?？蓞⒖肌鍓A性藥物的鹽選擇″(Salt selection for basic drugs)，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
優(yōu)選的化合物的實例選自 (R)3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；及 (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇。
優(yōu)選的化合物的其它實例選自 4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚； 3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙?；被鵠-丙酸； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； 1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(S)-羧酸； 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(R)-羧酸； (3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙?；被?-乙酸； 3-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰基氨基)-丙酸； (R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (R)3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； {4-[3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺； (R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-1-氨基-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙-2-醇； N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (S)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； 3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； 2-羥基-N-[(S)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺； (R)3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (R)1-氨基-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇； (S)-1-氨基-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇； N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； (R)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； 2-羥基-N-[(R)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺； 2-羥基-N-[(S)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺； (R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺； (S)-3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (R)-3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇； (S)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；及 (R)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如以經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥的藥物組合物的形式，，并且適用于降低循環(huán)淋巴細胞的數(shù)目，及預防和/或治療與活化的免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。
藥物組合物的制造可以按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的的方式進行(參閱，例如Remington，制藥科學與實務(wù)(The Science and Practice ofPharmacy)，第21版(2005)，第5部份，″醫(yī)藥制造″(“PharmaceuticalManufacturing”)[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，其方式是將所述的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽任選地與其它治療上有價值的物質(zhì)結(jié)合成為蓋倫(galenical)給藥形式，伴隨著適當?shù)臒o毒性惰性藥學上可接受的固體或液體載體物質(zhì)，及若需要則包含常用藥物佐劑。
包含式(I)化合物的藥物組合物可用于預防和/或治療與活化的免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。
此種疾病或病癥包括移植器官、組織或細胞的排斥；因移植所導致的移植物抗宿主疾?。蛔陨砻庖呔C合癥，包括風濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)紅斑狼瘡；抗磷脂綜合癥；橋本甲狀腺炎；淋巴細胞甲狀腺炎；多發(fā)性硬化癥；重癥肌無力；I型糖尿?。黄咸涯ぱ?；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎氏病(Kawasaki’s disease)、葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；后葡萄膜炎；與貝切特氏綜合征(Behce’s disease)有關(guān)聯(lián)的葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎綜合癥；變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎；慢性同種異體移植血管??；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱與感染后腎小球腎炎；炎性與高增生性皮膚病；牛皮癬；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；異位性皮炎；肌??；肌炎；骨髓炎；接觸性皮膚炎；濕疹性皮膚炎；脂溢性皮炎皮炎；扁平苔蘚；天皰瘡；大泡性類天皰瘡；大泡性表皮松懈癥；蕁麻疹；血管神經(jīng)性水腫；血管炎；紅斑；皮膚嗜伊紅細胞增多；粉刺；硬皮?。淮貭疃d發(fā)；角膜結(jié)膜炎；春季結(jié)合膜炎；角膜炎；皰疹角膜炎；角膜上皮營養(yǎng)不良；角膜白斑?。谎劬μ彀挴?；蠶蝕性角膜潰瘍(Mooren’s ulcer)；潰瘍性角膜炎；鞏膜炎；格雷武司(Graves)氏眼?。籚ogt-Koyanagi-Harada綜合癥；肉狀瘤??；花粉過敏癥；可逆阻塞氣道疾??；支氣管性哮喘；過敏性哮喘；內(nèi)因性哮喘；外因性哮喘；粉塵哮喘；慢性或痼疾哮喘；晚期哮喘與氣道高反應(yīng)性；細支氣管炎；支氣管炎；子宮內(nèi)膜組織異位癥；睪丸炎；胃潰瘍；缺血性腸疾??；炎性腸疾病；壞死性小腸結(jié)腸炎；與熱灼傷有關(guān)聯(lián)的腸損傷；腹腔疾??；直腸炎；嗜伊紅胃腸炎；肥大細胞增生病(mastocytosis)；克隆氏病(Crohn′s disease)；潰瘍性結(jié)腸炎；因缺血性疾病與血栓癥所造成的血管傷害；動脈粥樣硬化；多脂肪心臟(fatty heart)；心肌炎；心梗；主動脈炎綜合癥；由于病毒疾病所致的惡病質(zhì)；血管血栓癥(vascularthrombosis)；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質(zhì)性腎炎；IgA-所導致的腎??；肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture syndrome)；溶血-尿毒癥綜合癥；糖尿病腎?。荒I小球硬化；腎小球腎炎；腎小管間質(zhì)性腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；多發(fā)性肌炎；Guillain-Barre綜合癥；美尼爾氏疾病(Meniere’s disease)；多發(fā)性神經(jīng)炎(polyneuritis)；多神經(jīng)炎(multiple neuritis)；脊髓炎；單神經(jīng)炎；神經(jīng)根??；甲狀腺機能亢進；巴塞杜氏病(Basedow′s disease)甲狀腺毒癥；純紅細胞再生障礙性貧血；再生障礙性貧血；發(fā)育不全貧(hypoplasticanemia)；原發(fā)性血小板減少紫癜??；自身免疫溶血性貧血；自身免疫血小板減少癥；粒細胞缺乏癥；惡性貧血癥；巨胚紅血球性貧血；紅細胞發(fā)生不能；骨質(zhì)疏松癥；纖維性肺；自發(fā)性間質(zhì)性肺炎；皮肌炎；尋常白斑病(leukoderma vulgaris)；尋常魚鱗癬(lichthyosis vulgaris)；敏感光過敏性(photoallergicsensitivity)；皮膚T細胞淋巴瘤；節(jié)結(jié)性多動脈炎；亨丁頓氏(huntington)舞蹈癥；Sydenham氏舞蹈病；心肌病(myocardosis)；心肌炎；硬皮?。籛egener氏肉芽腫；Sjogren氏綜合癥；肥胖??；嗜伊紅筋膜炎；齒齦、齒周膜、齒槽骨、和齒骨質(zhì)(substantia osseadentis)的損害；雄性型式禿發(fā)或老年禿發(fā)；肌肉營養(yǎng)不良；膿皮?。籗ezary綜合癥；垂體炎；慢性腎上腺機能不全；阿狄森氏??；發(fā)生在保存時的器官缺血-再灌注損傷；內(nèi)毒素休克；假膜性結(jié)腸炎；因藥物或輻射所造成的結(jié)腸炎；缺血性急性腎機能不全；慢性腎機能不全；肺癌；淋巴起源的惡性腫瘤；急性或慢性淋巴細胞白血??；淋巴瘤；肺氣腫；白內(nèi)障；鐵質(zhì)沉著癥；色素性視網(wǎng)膜炎；老年性黃斑變性；玻璃狀體傷疤(vitreal scarring)；角膜堿灼傷；皮炎紅斑；大泡性皮炎；泥狀皮炎(cementdermatitis)；齒齦炎；齒周膜炎；敗血??；胰腺炎；外周動脈疾??；致癌作用；實體癌癥腫瘤；癌轉(zhuǎn)移；低氣壓病；自身免疫肝炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；部份肝臟切除；急性肝臟壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發(fā)性肝衰竭；遲發(fā)性肝衰竭；及慢加急性″肝衰竭(acute-on-chronic failure)。使用式(I)化合物治療和/或預防的優(yōu)選的疾病或病癥為移植器官的排斥，譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細胞移植所導致的移植物-抗宿主疾?。蛔陨砻庖呔C合癥，包括風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本甲狀腺炎、葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結(jié)合膜炎、皮膚炎；哮喘；I型糖尿??；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱與感染后腎小球腎炎；實體癌與腫瘤轉(zhuǎn)移。
使用式(I)化合物治療和/或預防尤其優(yōu)選的疾病或病癥為移植器官的排斥，所述器官選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因干細胞移植所導致的移植物抗宿主疾?。蛔陨砻庖呔C合癥，選自風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本甲狀腺炎；及異位性皮炎。使用式(I)化合物治療和/或預防的疾病或病癥，更優(yōu)選為多發(fā)性硬化癥與牛皮癬。
本發(fā)明還涉及預防或治療本文中所提及的疾病或病癥的方法，該方法包括對受試者給予藥物活性量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物也可以與一或數(shù)種免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合使用，用于預防和/或治療本文中所提及的疾病與病癥。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方式
，所述藥劑選自免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、NSAID’s、細胞毒性藥物、黏連分子抑制劑、細胞因子、細胞因子抑制劑、細胞因子受體拮抗劑及重組的細胞因子受體。
本發(fā)明還涉及利用式(I)化合物以制備藥物組合物，任選地與一或數(shù)種免疫調(diào)制劑結(jié)合使用，以預防或治療本文中所提及的疾病與病癥。
式(I)化合物可通過下文所述的方法，實例中的方法，或通過類似方法制備。最適宜反應(yīng)條件可隨著所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但這些種條件可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)的最佳化方法確定。
本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)下文所概述的反應(yīng)的概括的順序制備。只描述幾個可以得到式(I)化合物的合成途徑。

結(jié)構(gòu)1 表示5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物，是通過使結(jié)構(gòu)1化合物，在溶劑中，譬如二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等，在室溫或高溫度下，在輔助劑存在或不存在下反應(yīng)而制備的，所述輔助劑為譬如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、堿(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)、四烷基銨鹽或水移除劑(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子篩、甲氧羰基氨磺?；一鶜溲趸@(Burgess試劑)等)(文獻例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F(xiàn).J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，無機化學(inorganicChemisty)27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

結(jié)構(gòu)2 結(jié)構(gòu)3 結(jié)構(gòu)1化合物可通過使結(jié)構(gòu)2化合物與結(jié)構(gòu)3化合物在溶劑中，譬如DMF、THF、DCM等，于一種或多種偶合劑存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、PyBOP等，且于堿譬如三乙胺、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反應(yīng)而制備(文獻例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文獻)。

結(jié)構(gòu)4結(jié)構(gòu)5 表示3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物是以類似方式制成(文獻例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，TetrahedronLett.40(1999)3275-3278)，其方式是使結(jié)構(gòu)4化合物與結(jié)構(gòu)5化合物反應(yīng)，并隨后環(huán)化相應(yīng)的羥基瞇(hydroxyamidine)酯中間物。結(jié)構(gòu)5化合物是可市購的，或根據(jù)本文中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。

結(jié)構(gòu)6結(jié)構(gòu)7 結(jié)構(gòu)3與4的化合物可通過使結(jié)構(gòu)6與7的化合物分別與羥胺或其鹽之一，在溶劑中，譬如甲醇、乙醇、吡啶等，于堿譬如Na2CO3、K2CO3、三乙胺、KOtBu等存在或不存在下反應(yīng)而制備(文獻例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y. Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y. Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F(xiàn).Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck公司，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
結(jié)構(gòu)2化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)7化合物或結(jié)構(gòu)7化合物轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)2化合物的方法，為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知的。

結(jié)構(gòu)8 結(jié)構(gòu)9 表示2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑或2-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑衍生物的式(I)化合物是以類似方式制備的，即使結(jié)構(gòu)2化合物與肼反應(yīng)(利用偶合試劑，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成結(jié)構(gòu)8化合物，然后，使結(jié)構(gòu)8化合物與結(jié)構(gòu)5化合物偶合，獲得結(jié)構(gòu)9化合物。結(jié)構(gòu)9化合物也可按照逆反應(yīng)順序制成，即首先通過使結(jié)構(gòu)5化合物與肼偶合，接著使其相應(yīng)的肼中間物與結(jié)構(gòu)2化合物反應(yīng)。結(jié)構(gòu)9化合物的脫水作用以形成所需要的2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑衍生物是通過以試劑譬如POCl3、CCl4或CBr4，并結(jié)合使用三苯膦、P2O5、Burgess試劑等，在溶劑中，譬如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl3等，在20℃到120℃間的溫度下，于微波照射存在或不存在下，處理結(jié)構(gòu)9化合物而實現(xiàn)(文獻例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F(xiàn). Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同樣地，2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑衍生物是通過使結(jié)構(gòu)9化合物用Lawesson氏試劑，任選結(jié)合使用P2S5，在溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高溫下，使用或未使用微波照射，進行環(huán)化而獲得(文獻例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。
取決于存在于結(jié)構(gòu)1、3、5及6中的殘基R4至R7中的官能團性質(zhì)，此等官能團可能需要暫時保護。適當保護基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，它們包括例如用于保護醇的芐基或三烷基硅烷基，用于保護二醇的縮酮等。此等保護基可根據(jù)標準操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有機合成的保護基(Protective Group in OrganicSynthesis)，第3版，Wiley，New York，1999；P.J.Kocienski，保護基(Protecting Group)，Thieme Stuttgart，1994)采用?；蛘?，所需要的殘基R4至R7，特別是R6，也可在吡啶與苯環(huán)間的A-環(huán)形成后根據(jù)本文中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，在后續(xù)步驟中引進。結(jié)構(gòu)3、5及6的苯基化合物或其前體為可市購的，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。

結(jié)構(gòu)10 表示5-吡啶-4-基-噁唑或5-吡啶-4-基-噻唑衍生物的式(I)化合物是以下述方式制備的，將結(jié)構(gòu)10化合物以POCl3、PCl5、I2以及三苯膦與三乙胺、三氟乙酸酐、Burgess試劑等，在溶劑中，譬如甲苯、苯、二噁烷、THF等，于20℃與120℃間的溫度下進行處理；或結(jié)構(gòu)10化合物以Lawesson氏試劑，任選結(jié)合使用P2S5，在溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高溫下，使用或未使用如上文所提及的微波照射進行處理(文獻例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.&Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。結(jié)構(gòu)10化合物是使結(jié)構(gòu)11化合物與結(jié)構(gòu)5化合物反應(yīng)而制備的。結(jié)構(gòu)11的氨基酮可由結(jié)構(gòu)2化合物通過文獻上所予的方法制備(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F(xiàn).Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。表示2-吡啶-4-基-噁唑或2-吡啶-4-基-噻唑衍生物的式(I)化合物是以類似方式通過結(jié)構(gòu)12化合物與結(jié)構(gòu)2化合物制備的。結(jié)構(gòu)12化合物是通過類似文獻的方法制備的(例如W.A.Loughlin，L.C.Henderson，K.E.Elson，M.E.Murphy，Synthesis 2006，1975-1980；L.Widler，J.Green，M.Missbach，M.Susa，E.Altmann，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters11(2001)849-852；J.M.Holub et al.，Molecules 9(2004)135-157)。

結(jié)構(gòu)11 結(jié)構(gòu)12 或者，在吡啶或苯環(huán)與中心5-員雜芳環(huán)間的鍵也可通過使用鈀催化的交叉偶合反應(yīng)而形成。

結(jié)構(gòu)13 結(jié)構(gòu)14結(jié)構(gòu)15 結(jié)構(gòu)2化合物可以下述方式制備，即使2，6-二氯-異煙酸酯(結(jié)構(gòu)13，其中R表示C1-4-烷基，優(yōu)選為異丙基或叔丁基；結(jié)構(gòu)13化合物為可市購的，或可按本文中所述方法制備或通過標準方法制備)與適當胺NHR1R2，在另一種溶劑存在或不存在下，譬如THF、二噁烷、乙醇等，優(yōu)選在高于50℃的溫度下反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)14化合物。然后，可使結(jié)構(gòu)14化合物與適當烷基-Zn試劑(例如Me2Zn、MeZnCl、Et2Zn等)，于Negishi反應(yīng)條件(文獻例如H.Matsushita，E.Negishi，J.Org.Chem.47(1982)4161-4165)下反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)15化合物，結(jié)構(gòu)15化合物可被水解成結(jié)構(gòu)2化合物。此外，結(jié)構(gòu)15化合物可通過使結(jié)構(gòu)14化合物與烷基Grignard試劑，在Fe(acac)3存在下，在溶劑中，譬如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其組合，在溫度范圍為-78℃至25℃下反應(yīng)而制備(Fürstner條件，文獻例如A.Fürstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause，J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Fürstner，A.Leitner，Angew.Chem.114(2002)632-635)。在R3表示C2-4-烷基的情況下，其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)15化合物也可通過使結(jié)構(gòu)14化合物與烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-環(huán)三硼氧烷)，在Suzuki條件下反應(yīng)而制備(文獻例如F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)。所獲得的2-氨基-6-烯基-異煙酸衍生物被氫化成其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)15化合物。

結(jié)構(gòu)16 或者，結(jié)構(gòu)15化合物也可通過使結(jié)構(gòu)16化合物與適當胺NHR1R2，在Buchwald-Hartwig條件下反應(yīng)而制備(文獻J.P.Wolfe，H.Tomori，J.P.Sadighi，J.Yin，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.65(2000)1158-1174；S.Wagaw，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.61(1996)7240-7241；M.C.Harris，O.Geis，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.64(1999)6019-6022；S.R.Stauffer，S.Lee，J.P.Stambuli，S.I.Hauck，J.F.Hartwig，Org.Letters 2(2000)1423-1426)。結(jié)構(gòu)16化合物或其相應(yīng)酸為可市購的，或可通過使2，6-二氯-異煙酸酯(結(jié)構(gòu)13)與烷基Grignard試劑，在Fürstner條件(參閱上文)下，或與烷基-Zn試劑，在Negishi條件下反應(yīng)而制備。使結(jié)構(gòu)13化合物與烯基硼衍生物，在Suzuki條件下反應(yīng)，以胺NHR1R2在Buchwald-Hartwig條件下處理其相應(yīng)的烯基-氯-異煙酸酯，及后續(xù)氫化作用，也可獲得結(jié)構(gòu)15化合物。殘基R1與R2也可由結(jié)構(gòu)17化合物的后續(xù)的烷基化作用和/或還原氨化作用引入(文獻例如N.Finch，T.R.Campbell，C.W.Gemenden，H.J.Povalski，J.Med.Chem.23(1980)1405-1410)，該結(jié)構(gòu)17化合物可通過使結(jié)構(gòu)16化合物與氨，在溶劑中，譬如水、甲醇、乙醇、THF等，在高溫下反應(yīng)而制備。

結(jié)構(gòu)17結(jié)構(gòu)18 在R1表示氫的情況下，其可在式(I)化合物的合成過程中出現(xiàn)的相應(yīng)的單烷氨基吡啶衍生物，可能需要在仲胺官能團上暫時保護。
允許引進兩個殘基R3與-NR1R2的上述反應(yīng)順序，也可被用于其中骨架已被進一步制成的化合物。例如，Buchwald反應(yīng)也可被用于結(jié)構(gòu)18化合物，結(jié)構(gòu)18化合物可從適當?shù)?-氯-異煙酸衍生物根據(jù)上文所述的方法活得。
實施例 下述實施例用于說明本發(fā)明，但絕非限制其范圍。
所有溫度均以℃表示?；衔锏奶卣饕?H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化學位移以相對于所使用溶劑的ppm表示；多重性s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，偶合常數(shù)以Hz表示)；通過LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵與DAD，柱4.6×50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米，

梯度水中的5-95％乙腈，1分鐘，具有0.04％三氟乙酸，流量4.5毫升/分鐘)，tR以分鐘表示；以*表示的滯留時間或LC-MS是指在堿性條件下操作的LC，即用含有13mM氫氧化銨的在水中的MeCN梯度液溶洗脫，在其它方面為相同條件)；通過TLC(TLC-板，得自Merck，硅膠60F254)；或通過熔點作特征鑒定?；衔锿ㄟ^制備型HPLC(柱X-terra RP18，50×19毫米，5微米，梯度液含有0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)，或通過MPLC(Labomatic MD-80-100泵，線性UVIS-201檢查器，柱350×18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液水中的10％甲醇至100％甲醇)純化。外消旋物可通過制備型HPLC(柱ChiralPaKAD 20×250毫米，5微米，己烷中的15％乙醇)分離成其對映異構(gòu)體。
縮寫(本文中使用的) aq. 水溶液 atm 大氣壓 BSA 牛血清白蛋白 BOC 叔-丁氧羰基 Bu 丁基 CC 柱層析 CDI 羰基二咪唑 dba 二苯亞甲基丙酮 DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIPEA二異丙基-乙胺，Hünig氏堿，乙基-二異丙基胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 dppf 1，1′-雙(二苯基膦基-κP)二戊鐵(1，1′-bis(diphenylphosphino-κP)ferrocene) DPPP 1，3-雙-(二苯基膦基)-丙烷 EA 乙酸乙酯 EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺 Et 乙基 FC 急驟式層析 Fe(acac)3鐵(III)乙酰丙酮-復合物 h小時 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空條件 KOtBu叔-丁醇鉀 LC-MS液相層析法-質(zhì)譜法 Lit. 文獻 Me 甲基 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 NaOAc乙酸鈉 NMP N-甲基吡咯烷-2-酮 OAc 乙酸鹽 org. 有機的 Ph 苯基 PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-膦 prep.制備型 rt 室溫 sat. 飽和 S1P 神經(jīng)鞘胺醇1-磷酸鹽 TBME 叔-丁基甲基醚 TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層層析法 tR 滯留時間 雙磷配體(Xantphos)4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽 2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸 a)在80℃下，將2-氯-6-甲基-異煙酸(7.55克，44.0毫摩爾)懸浮在甲苯(150毫升)中，接著，用N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基乙縮醛(50毫升，209毫摩爾)處理。將混合物于80℃下攪拌3小時，然后在室溫下保持72小時。將透明溶液用乙醚(250毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(4×50毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用庚烷∶醋酸乙酯洗脫，獲得2-氯-6-甲基-異煙酸叔-丁酯(8.57克)，為褐色油，該褐色油慢慢固化；LC-MStR＝0.99分鐘，[M+H]+＝213.24(-15)；1H NMR(D6-DMSO)δ1.56(s，9H)，2.54(s，3H)，7.59(s，1H)，7.66(s，1H)。
b)在氬氣下，將2-氯-6-甲基-異煙酸叔-丁酯(625毫克，2.75毫摩爾)、叔-丁基Na(396毫克，4.10毫摩爾)、雙磷配體(xantphos)(173毫克，0.30毫摩爾)及Pd(OAc)2(83毫克，0.37毫摩爾)至于THF中的2M二甲胺(35毫升)內(nèi)的溶液，在110℃下攪拌18小時。將暗色反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用6N HCl水溶液稀釋，并用乙醚(4×60毫升)萃取。濃縮有機萃取液，將殘留物溶于6N HCl水溶液中，并加熱至100℃，歷經(jīng)18小時。將橘色懸浮液濃縮，溶于1N NaOH水溶液(40毫升)中，并再一次濃縮。將殘留物溶于1N NaOH水溶液(3毫升)與甲醇中，并在RP-C18硅膠上通過MPLC分離，獲得2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸(1.1克)，為淺褐色油；LC-MStR＝0.44分鐘，[M+H]+＝181.07。
2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2-氯-6-甲基-異煙酸叔-丁酯(730毫克，3.21毫摩爾)與乙基-甲基胺開始，獲得黃色晶體標題化合物(420毫克)；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+H]+＝195.05；1H NMR(D6-DMSO)δ1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.03(s，3H)，3.60(q，J＝6.8Hz，2H)，6.85(s，2H)。
2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸 a)將2，6-二氯異煙酸(20.0克，104毫摩爾)在乙醇(250毫升)與H2SO4(5毫升)中的溶液于80℃下攪拌28小時。在真空中移除溶劑，并將殘留物溶于EA中，用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，并用MgSO4干燥，過濾，及蒸發(fā)，獲得2，6-二氯異煙酸乙酯(17.7克)，為褐色固體；LC-MStR＝1.31分鐘。
b)將2，6-二氯異煙酸乙酯(14.0克，63.6毫摩爾)在二乙胺(25毫升)中的溶液于100℃下攪拌7小時。蒸發(fā)揮發(fā)性化合物，并將殘留物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為9∶1的溶液洗脫，獲得2-氯-6-二乙氨基-異煙酸乙酯(10.1克，包含2-氯-6-二乙氨基-異煙酸甲酯，2-氯-6-二乙氨基-異煙酸甲酯將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶期間在使用甲醇形成)；LC-MStR＝1.09分鐘. c)向2-氯-6-二乙氨基-異煙酸乙酯(10.1克，31.6毫摩爾)在二噁烷(120毫升)中的溶液內(nèi)，加入Pd(dppf)(262毫克，0.322毫摩爾)。將MeZnCl(8.40克，72.4毫摩爾)逐滴添加至混合物中，然后，將在75℃下攪拌18小時。小心地用水稀釋混合物，接著用EA萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為9∶1的溶液洗脫，獲得2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸乙酯(6.39克，含有一些甲酯)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.70分鐘，[M+H]+＝237.11。
d)將2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸乙酯(6.39克，27.0毫摩爾)在6NHCl水溶液(100毫升)中的溶液于80℃下攪拌72小時，然后在真空中移除溶劑。將殘留固體于高真空下干燥，獲得2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽(6.96克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.53分鐘，[M+H]+＝209.09；1H NMR(D6-DMSO)δ1.17(t，J＝6.8Hz，6H)，2.51(s，3H)，3.68(q，J＝6.3Hz，4H)，6.96(s，1H)，7.15(s br，1H)。
2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸 按照類似制備2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸鹽酸鹽的方法，使用異丙基甲胺制備標題化合物；LC-MStR＝0.54分鐘，[M+H]+＝209.09；1H NMRδ1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，2.64(s，3H)，3.17(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，7.16(s，1H)，7.62(s，1H)。
2-甲基-6-吡咯烷-1-基-異煙酸 將2-氯-6-甲基-異煙酸(1.03克，5.98毫摩爾)在吡咯烷(5毫升)中的溶液在85℃下攪拌6天。用1N NaOH水溶液(40毫升)稀釋混合物，并在真空中移除溶劑。將粗產(chǎn)物再一次溶于1N NaOH水溶液(3毫升)與甲醇(1毫升)中，并在RP-C18-硅膠上通過MPLC純化，獲得2-甲基-6-吡咯烷-1-基-異煙酸(1.18克)，為淺褐色固體；LC-MStR＝0.52分鐘，[M+H]+＝207.06；1H NMR(D6-DMSO)δ1.89-1.94(m，4H)，2.27(s，3H)，3.33-3.38(m，4H)，6.61(s，1H)，6.77(s，1H)。
2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2-氯-6-甲基-異煙酸開始，及使用異丁基-甲基-胺制備標題化合物；LC-MStR＝0.61分鐘，[M+H]+＝223.10。
2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸 a)在80℃下，將2，6-二氯-異煙酸(11.2克，57.1毫摩爾)懸浮于甲苯(150毫升)中，接著，用N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基乙縮醛(50毫升，209毫摩爾)處理。將暗色混合物于80℃下攪拌12小時，然后在室溫下保持16小時。用乙醚(400毫升)稀釋暗色溶液，用飽和NaHCO3水溶液(3×100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用庚烷∶乙酸乙酯洗脫，獲得2，6-二氯-異煙酸叔-丁酯(14.2克)，為褐色油，該褐色油慢慢固化；LC-MStR＝1.05分鐘；1H NMR(D6-DMSO)δ1.56(s，9H)，7.85(s，2H)。
b)將2，6-二氯-異煙酸叔-丁酯(1.49克，6.0毫摩爾)在THF中的2M二甲胺(20毫升)內(nèi)的紅色至褐色溶液在高壓鍋中，在65℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌2小時，及最后于110℃下攪拌12小時。濃縮混合物，獲得粗產(chǎn)品2-氯-6-二甲氨基-異煙酸叔-丁酯(2.0克)，為褐色殘留物；LC-MStR＝1.08分鐘，[M+H]+＝257.32；1H NMR(D6-DMSO)δ1.54(s，9H)，3.06(s，6H)，6.85(s，1H)，6.92(s，1H)。
c)向2-氯-6-二甲氨基-異煙酸叔-丁酯(770毫克，3.00毫摩爾)在二噁烷(45毫升)中的溶液內(nèi)，加入Cs2CO3(1270毫克，3.90毫摩爾)，接著加入P(叔-Bu)3(30毫克，0.15毫摩爾)及2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復合物(722毫克，3.00毫摩爾，根據(jù)F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制成)。將混合物脫氣，并置于氬氣下，然后添加Pd2(dba)3(82毫克，0.09毫摩爾)。將混合物在100℃下攪拌15小時，接著，使其冷卻至室溫，并在短硅膠墊上過濾，用DCM洗脫。濃縮濾液，并在制備型TLC板上，用DCM純化，獲得2-二甲氨基-6-乙烯基-異煙酸叔-丁酯(885毫克)，為紅色至褐色樹脂；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝249.37。
d)向2-二甲氨基-6-乙烯基-異煙酸叔-丁酯(877毫克，3.53毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(150毫克，10％Pd)，并將混合物在2個大氣壓的H2及室溫下攪拌3小時。濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)品2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸叔-丁酯；LC-MStR＝0.76分鐘，[M+1]+＝251.10。將這些物質(zhì)溶于6N HCl水溶液(60毫升)中，并將混合物在80℃下攪拌72小時，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物在RP-C18-硅膠上通過MPLC純化，獲得2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸(332毫克)，為橘色油；LC-MStR＝0.51分鐘，[M+1]+＝195.10。
2-二乙氨基-6-乙基-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸的方法，使用二乙胺制備標題化合物；LC-MStR＝0.55分鐘，[M+1]+＝223.37。
2-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸的方法，使用異丙基甲胺制備標題化合物；LC-MStR＝0.54分鐘，[M+1]+＝223.37。
2-二甲氨基-6-異丁基-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸的方法，使用2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-環(huán)三硼氧烷吡啶復合物，在Suzuki偶合反應(yīng)中制備標題化合物；LC-MStR＝0.54分鐘，[M+1]+＝223.37。
2-異丙基氨基-6-甲基-異煙酸 按照類似制備2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2-氯-6-甲基-異煙酸與異丙胺開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.52分鐘，[M+1]+＝195.09。
2-甲基-6-嗎啉-4-基-異煙酸 按照類似制備2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2，6-二氯-異煙酸與嗎啉開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.47分鐘，[M+1]+＝223.08。
2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-異煙酸 按照類似制備2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2，6-二氯-異煙酸與N-乙基-N-甲胺開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.56分鐘，[M+1]+＝209.09；1H NMR(D6-DMSO)δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz， 3H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.76(q，J＝6.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.23(s，1H)。
2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸 按照類似制備2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸的方法，從2，6-二氯-異煙酸與N-異丁基-N-甲胺開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.50*分鐘，[M+1]+＝223.28。
2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-異煙酸 將2，6-二氯-異煙酸(572毫克，2.98毫摩爾)在異丙基-甲基胺(2.18克，29.8毫摩爾)中的混合物在80℃下攪拌10天。將混合物冷卻至室溫，用水(50毫升)稀釋，并用乙醚(6×50毫升)萃取。將水相酸化，并用乙醚(3×50毫升)萃取。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用EA在庚烷中的梯度液洗脫，獲得標題化合物(461毫克)，為黃色粉末；LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1]+＝229.01；1H NMR(CD3OD)δ1.19(d，J＝6.7，Hz，6H)，2.88(s，3H)，4.78-4.87(m，1H)，6.94(s，1H)，7.01(s，1H)。
2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙酸脒(isonicotinamidine) a)在0℃下，向2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸(2.03克，8.80毫摩爾)與DIPEA(3.41克，26.4毫摩爾)在DMF(80毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(5.00克，9.61毫摩爾)。將混合物攪拌15分鐘，接著添加在二噁烷中的0.5M NH3(52毫升)。在室溫下持續(xù)攪拌2小時，然后，將混合物再一次冷卻至0℃。小心地添加吡啶(4.35克，44.8毫摩爾)，接著添加三氟乙酸酐(9.29克，44.2毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時，同時溫熱至室溫。然后，將混合物在70℃下攪拌15小時，冷卻至室溫，用DCM稀釋，并用10％檸檬酸水溶液洗滌，接著用飽和Na2CO3水溶液洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為4∶1的溶液洗脫，獲得2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙脒(257毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.58分鐘，[M+1]+＝176.09。
b)向叔-丁醇鉀(K)(574毫克，5.11毫升)在甲醇(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加羥胺鹽酸鹽(304毫克，4.38毫摩爾)。向攪拌的懸浮液中，添加2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙腈(256毫克，1.46毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液，并將所形成的混合物在60℃下攪拌15小時。過濾此混合物，并濃縮濾液。將殘留物用1N HCl水溶液處理，用DCM洗滌，接著通過添加1N NaOH水溶液堿化。將混合物用EA萃取三次，將合并的EA萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，及干燥，獲得標題化合物，為淡黃色油；LC-MStR＝0.45分鐘，[M+1]+＝209.10；1H NMR(D6-DMSO)δ1.06(t，J＝6.5Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.98(s，3H)，3.56(q，J＝6.3Hz，2H)，5.82(s，2H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)，9.74(s，1H)。
2-(二乙氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙脒 按照類似制備2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙脒的方法，從2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸制備標題化合物；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+1]+＝223.12。
N-羥基-2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙脒 按照類似制備2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙堿酰胺的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸制備標題化合物；LC-MStR＝0.50分鐘，[M+1]+＝223.13。
4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒 根據(jù)文獻方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，從可市購的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲腈制備標題化合物；1H NMR(CD3OD)δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。
4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒 在室溫下，將可市購的4-羥基-3，5-二甲基-苯甲腈，在異丙醇中的NaOH存在下，用3-溴丙烯進行烯丙基化而制備標題化合物。然后，根據(jù)文獻方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，將腈轉(zhuǎn)變成羥基脒；1H NMR(CD3OD)δ7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H)。
3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒 按照文獻方法(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，從可市購的2-乙基-6-甲基-酚制備標題化合物；LC-MStR＝0.55分鐘；1H NMR(D6-DMSO)δ9.25(sbr，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒 通過烯丙基化3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛制備標題化合物，所述3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛是從2-乙基-6-甲基-酚按照文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)制備的。然后，根據(jù)文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，將醛轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的羥基脒；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝235.09；1H NMR(CD3OD)δ7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(s br，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H)。
4，N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒 按照類似文獻方法(例如B.Roth等人J.Med.Chem.31(1988)122-129；與關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用的文獻)，從可市購的2-甲基-6-丙基-酚制備標題化合物；LC-MStR＝0.54分鐘；[M+1]+＝209.43；1H NMR(D6-DMSO)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H)。
3，5-二乙基-4，N-二羥基-苯甲脒 按照文獻方法(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；與關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用的文獻)，從可市購的2，6-二乙基苯胺制備標題化合物。
3-氯-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒 按照類似文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，從可市購的3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛制備標題化合物；LC-MStR＝0.49分鐘；[M+1]+＝216.96；1H NMR(D6-DMSO)δ3.84(s，3H)，5.78(s，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s br，1H)。
4-烯丙氧基-3-氯-N-羥基-5-甲氧基-苯甲脒 標題化合物是以下述方式制備的，將市購可得的3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛進行烯丙基化(參閱4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒)；然后，根據(jù)文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，將醛轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的羥基脒；LC-MStR＝0.69分鐘；[M+1]+＝257.26。
4，N-二羥基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒 按照類似文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，從市購可得的2-甲氧基-6-甲基-酚制備標題化合物；LC-MStR＝0.50分鐘；[M+H]+＝197.23。
3-氯-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒 按照類似文獻方法(例如B.Roth等人J.Med.Chem.31(1988)122-129；與關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用的文獻)，從市購可得的2-氯-6-甲基-酚制備標題化合物；3-氯-4-羥基-5-甲基-苯甲醛LC-MStR＝0.49分鐘；[M+1]+＝201.00；1H NMRδ2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒1H NMR(D6-DMSO)δ2.21(s，3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(s br，1H)，9.48(s br，1H)。
4-烯丙氧基-3，5-二氯-N-羥基-苯甲脒 按照類似制備2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙脒所述的方法，將市購可得的3，5-二氯-4-羥基-苯甲酸乙酯烯丙基化，接著，將在皂化作用后所獲得的苯甲酸轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的N-羥基苯甲脒而制備標題化合物；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝260.92。
4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒 按照類似文獻方法(參閱3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒)，從市購可得的4-羥基-2-甲氧基苯甲醛制備標題化合物；LC-MStR＝0.41分鐘；[M+1]+＝183.06；1H NMR(D6-DMSO)δ3.74(s，3H)，5.47(s，2H)，6.35(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(s，2H)。
N-羥基-2，4-二甲氧基-苯甲脒 按照類似文獻方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)從市購可得的2，4-二甲氧基-苯甲腈制備標題化合物；LC-MStR＝0.59分鐘；[M+1]+＝197.52；1H NMR(D6-DMSO)δ3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，5.50(s，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，9.27(s，1H)。
N-羥基-2，3-二甲氧基-苯甲脒 按照類似文獻方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，從市購可得的2，3-二甲氧基-苯甲腈制備標題化合物；LC-MStR＝0.58*分鐘；[M+1]+＝197.25。
2-氯-4，N-二羥基-苯甲脒 按照類似文獻方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，從市購可得的2-氯-4-羥基-苯甲腈制備標題化合物；LC-MStR＝0.29分鐘；[M+1]+＝186.98。
4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒 a)向4-溴-3-甲基-酚(4.68克，25毫摩爾)在異丙醇(60毫升)與3NNaOH水溶液(20毫升)中的暗黃色溶液內(nèi)，添加3-氯丙烯(8.18克，107毫摩爾)。將混合物在70℃下攪拌3小時，然后，將其冷卻至室溫，用乙醚稀釋，并用1N NaOH水溶液(275毫升)與1M HCl水溶液(70毫升)洗滌，接著用鹽水(70毫升)洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并干燥，獲得粗制4-烯丙氧基-1-溴-2-甲基-苯(5.67克)，為黃色油；LC-MStR＝0.59分鐘；[M+1]+＝不可測得；1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，4.52(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，5.29-5.34(m，1H)，5.39-5.46(m，1H)，，6.00-6.11(m，1H)，6.65(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)。
b)在-75℃下，向4-烯丙氧基-1-溴-2-甲基-苯(10.87克，47.9毫摩爾)在THF(125毫升)中的溶液內(nèi)，添加正-丁基鋰溶液(45毫升，1.5M，在乙醚中)。將混合物在-75℃下攪拌30分鐘，然后，通過雙尖端針頭(double-tip needle)將其轉(zhuǎn)移至冷卻(0℃)的碳酸二甲酯(12.93克，144毫摩爾)在THF(45毫升)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下保持20小時，然后在真空中移除溶劑。將殘留油從乙醇(100毫升)蒸發(fā)兩次，接著，將其溶于2MLiOH水溶液(75毫升)與乙醇(100毫升)中。將混合物在室溫下攪拌2天，并在60℃下攪拌1小時。蒸發(fā)有機溶劑，并用0.5M NaOH水溶液稀釋殘留溶液，且用乙醚(100毫升)萃取。用1M NaOH水溶液(150毫升)洗滌有機萃取液。將所合并的堿性含水萃取液用乙醚(100毫升)洗滌，用25％HCl水溶液酸化，并用DCM(2×100毫升)萃取。合并DCM萃取液，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并在高真空下干燥，獲得4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酸(5.83克)，為橘色固體；LC-MStR＝0.87分鐘；[M+1]+＝不可測得；1H NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，4.62(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，5.34(dq，J＝10.5，1.5Hz，1H)，5.45(dq，J＝17.1，1.5Hz，1H)，6.03-6.13(m，1H)，6.79-6.83(m，2H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)。
c)按照類似制備2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙酰胺的方法，將上述4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酸轉(zhuǎn)變成標題化合物；LC-MStR＝60分鐘；[M+1]+＝207.09。
4-氨基-3-氯-N-羥基-5-甲基-苯甲脒 按照類似制備4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒的方法，從市購可得的4-氨基-3-氯-5-甲基苯甲腈制備標題化合物；LC-MStR＝0.50分鐘；[M+1]+＝200.01。
N-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酰胺 按照類似制備4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒的方法，從市購可得的N-(4-氰基-2-乙基-苯基)-乙酰胺制備標題化合物；LC-MStR＝0.52分鐘；[M+1]+＝222.21。
4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲氧基-苯甲脒 按照文獻方法(關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用的參考資料)，從市購可得的4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛制備標題化合物；LC-MStR＝0.64分鐘；[M+1]+＝223.24；1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H)。
4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰肼 向4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(文獻參閱美國專利US3,262,946)(5.26克，25.5毫摩爾)在CHCl3(75毫升)中的溶液內(nèi)，添加二氯亞砜(7.5毫升)，并將混合物在回流下加熱2小時。蒸發(fā)混合物，并將殘留物溶于DCM(50毫升)中，且添加至在THF中的1M肼(75毫升)在DCM(250毫升)內(nèi)的冷卻(0℃)的溶液中。在15小時內(nèi)將混合物慢慢溫熱至室溫，用乙醚(150毫升)稀釋，并用1M HCl水溶液(5×50毫升)洗滌。用乙醚(50毫升)洗滌含水萃取液，并棄去有機相。將含水萃取液用33％KOH水溶液堿化，并用DCM(5×50毫升)萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，及蒸發(fā)，而得標題化合物(5.39克)，為白色固體；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝221.20。
3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯 a)向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(7.52克，41.7毫摩爾)在DCM(250毫升)與吡啶(10毫升)中的冰冷溶液內(nèi)添加三氟甲烷磺酸酐(13.0克，45.9毫摩爾)，歷經(jīng)20分鐘。在添加完成時，移去冰浴，并將反應(yīng)物在室溫下再攪拌1小時。將混合物用DCM(150毫升)稀釋，用10％檸檬酸水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，及蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過FC純化，用庚烷∶EA為9∶1的溶液洗脫，獲得3，5-二甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸甲酯(11.8克)，為無色微細針狀物；LC-MStR＝1.08分鐘。
b)在氮氣下，向上述三氟甲烷磺酸酯(triflate)(11.8克，37.8毫摩爾)在無水DMF(155毫升)中的攪拌下的溶液內(nèi)，相繼添加三乙胺(7.6克，75.6毫摩爾)、丙烯酸叔-丁酯(48.4克，378毫摩爾)、DPPP(779毫克，1.89毫摩爾)及Pd(OAc)2(424毫克，1.89毫摩爾)。將混合物在115℃下攪拌18小時，接著，添加另一份DPPP(160毫克，0.39毫摩爾)與Pd(OAc)2(80毫克，0.36毫摩爾)。在115℃下持續(xù)攪拌4小時，然后，將混合物冷卻至室溫，用乙醚(350毫升)稀釋，并用1N HCl水溶液洗滌，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過FC純化，用庚烷∶EA為4∶1的溶液洗脫，獲得4-(2-叔-丁氧羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(11.21克)，為無色固體；LC-MStR＝1.09分鐘。
c)向4-(2-叔-丁氧羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(11.2克，38.6毫摩爾)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(1.0克，10％Pd)。將混合物在室溫下，并在2.5巴的H2下攪拌16小時。濾出催化劑，并濃縮濾液，及在HV下干燥，獲得4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(10.8克)，為無色油；LC-MStR＝1.08分鐘。
d)在0℃下，向4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(10.8克，37.0毫摩爾)在乙醇(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加2M LiOH水溶液(50毫升)。將混濁混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時。用10％檸檬酸水溶液稀釋混合物，并用乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將固體殘留物懸浮于乙醚/庚烷中，在室溫下攪拌，及過濾。在乙醚/庚烷中重復此漿液步驟。收集固體物質(zhì)，并在HV下干燥，獲得4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(5.09克)，為白色結(jié)晶性粉末；LC-MStR＝0.95分鐘，[M+1]+＝279.14；1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.30-2.40(m，2H)，2.39(s，6H)，2.94-3.03(m，2H)，7.75(s，2H)。
e)向4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(8.00克，28.7毫摩爾)在異丙醇(100毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加HOBt(4.27克，31.6毫摩爾)，接著添加EDC鹽酸鹽(6.34克，33.1毫摩爾)。在室溫下攪拌1小時后，添加25％氨水溶液(16.1毫升)。持續(xù)攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)異丙醇。用乙酸異丙酯(200毫升)稀釋殘留溶液，用大約0.5N NaHCO3水溶液(100毫升)洗滌三次，接著用水(50毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，及干燥，獲得3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(7.5克)，為灰白色固體。
f)向3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(7.00克，25.2毫摩爾)與三乙胺(7.66克，75.7毫摩爾)在DCM(100毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，慢慢添加三氟乙酸酐(6.06克，28.8毫摩爾)，以將反應(yīng)溫度保持低于15℃。將透明黃色溶液在室溫下攪拌1小時，然后，將其用水(100毫升)洗滌兩次，及濃縮。將粗產(chǎn)物通過在甲醇中再結(jié)晶純化，獲得3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(4.2克)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.33-2.37(m，2H)，2.38(s，6H)，2.94-3.01(m，2H)，7.31(s，2H)。
g)將3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(4.1克，15.8毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(1.65克，23.7毫摩爾)及三乙胺(3.20克，31.6毫摩爾)在甲醇(40毫升)中的溶液回流2小時，然后在真空中移除溶劑。將殘留物溶于乙酸異丙酯(50毫升)中，并用水(50毫升)洗滌兩次。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并干燥，獲得3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(4.4克)，為白色固體。
3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯制備標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34-2.41(m，5H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，2.94-3.01(m，2H)，4.85(s br，1H)，7.28(s，1H)，7.32(s，1H)。
4-(N-羥基甲脒基)-苯甲酸乙酯 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)，從4-氰基苯甲酸乙酯開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.55分鐘，[M+1]+＝209.05；1H NMR(D6-DMSO)δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，5.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，2H)，9.91(s，1H)。
[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酸 a)[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯是按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)的方法，從(4-氰基苯基)乙酸甲酯制備；LC-MStR＝0.59分鐘，[M+1]+＝209.06。
b)將上述[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯(2.0克，9.61毫摩爾)在2M HCl水溶液中的溶液在65℃下攪拌16小時，接著在80℃下攪拌24小時，然后，將其濃縮，并干燥，獲得足夠純的標題化合物(2.0克)，為白色固體；LC-MStR＝0.34分鐘，[M+1]+＝195.07。
N-羥基-4-羥甲基-苯甲脒 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)的方法，從4-羥甲基-苯甲腈開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.21分鐘，[M+1]+＝167.04。
N-羥基-4-(2-羥基-乙基)-苯甲脒 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)的方法，從-(2-羥基-乙基)-苯甲腈開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.50*分鐘，[M+1]+＝181.27。
N-羥基-4-丙氧基-苯甲脒 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)的方法，從4-丙氧基-苯甲腈開始而制備標題化合物；LC-MStR＝0.71*分鐘，[M+1]+＝195.28。
N-羥基-4-乙烯基-苯甲脒 按照類似制備3-[4-(N-羥基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步驟g)的方法，從4-乙烯基-苯甲腈開始制備標題化合物；LC-MStR＝0.66*分鐘，[M+1]+＝162.92。
3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸 a)向H2SO4(150毫升)在水(250毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩爾)。將溶液用冰(150克)處理，然后逐滴添加NaNO2(10.7克，155毫摩爾)在水(150毫升)與冰(50克)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加50％H2SO4水溶液(200毫升)，并在室溫下持續(xù)攪拌18小時。用DCM萃取混合物，將有機萃取液用MgSO4干燥，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為9∶1的溶液洗脫，獲得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，為深紅色油；LC-MStR＝0.89分鐘；1H NMR(CDCl3)δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)將2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩爾)與六亞甲基四胺(12.97克，92.5毫摩爾)在乙酸(60毫升)與水(14毫升)中的溶液加熱至115℃。在117℃下蒸餾出水，并用Dean-Stark裝置收集。接著用回流冷凝器置換水分離器，并將混合物回流3小時。將混合物冷卻至室溫，用水(100毫升)稀釋，并用EA萃取，用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機萃取液，用MgSO4干燥，及蒸發(fā)。將殘留固體溶于EA中，并用庚烷處理，以引發(fā)結(jié)晶。收集固體物質(zhì)，并干燥，獲得3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，為無色結(jié)晶性粉末，1H NMR(CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
c)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩爾)在DMSO(585毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaH2PO4二水合物(17.3克，0.144摩爾)在水(160毫升)中的溶液，歷經(jīng)13分鐘。將混合物在室溫下攪拌，并添加NaClO2(65.17克，0.577摩爾)在水(160毫升)中的溶液，同時，將混合物用冰浴冷卻。將混合物攪拌1小時，然后添加第二份NaClO2(43.44克，0.480摩爾)在水(100毫升)中的溶液，同時，將溫度用冰浴保持在25℃與40℃之間。將黃色懸浮液在室溫下攪拌24小時，接著，將其用32％HCl水溶液酸化至pH 2-3。用TBME(250毫升)萃取混合物，用水洗滌有機萃取液，并用TBME逆萃取洗滌液。蒸發(fā)合并有機萃取液的溶劑，獲得粗制3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，為黃色固體。
4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼 a)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(34.9克，0.213摩爾，根據(jù)關(guān)于3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用的文獻，從2-乙基-6-甲基-酚制備)在MeCN(350毫升)中的溶液內(nèi)，添加K2CO3(58.7克，0.425摩爾)與溴化芐(36.4克，0.213摩爾)。將混合物在60℃下攪拌2小時，然后，將其冷卻至室溫，用水稀釋，并用EA萃取兩次。用水洗滌有機萃取液，及濃縮，而得粗制4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45克)，為橘色油。1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H)。
b)向4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132克，0.519摩爾)與2-甲基-2-丁烯(364克，5.19摩爾)在叔-丁醇(1500毫升)中的混合物內(nèi)，添加NaH2PO4二水合物(249克，2.08摩爾)在水(1500毫升)中的溶液。在此混合物中，分次添加NaClO2(187.8克，2.08摩爾)。將反應(yīng)混合物的溫度保持低于30℃，且發(fā)現(xiàn)氣體釋出。在添加完成時，將橘色兩相混合物充分攪拌3小時，然后，將其用TBME(1500毫升)稀釋。分離有機層，并用20％NaHS水溶液(1500毫升)與水(500毫升)洗滌。接著，將有機相用0.5N NaOH水溶液(1000毫升)萃取三次，將水相用25％HCl水溶液(500毫升)酸化，并用TBME(1000毫升)萃取兩次。合并這些有機萃取液，并蒸發(fā)至干燥，獲得4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；1H NMR(D6-DMSO)δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H)。
c)按照制備4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰肼的步驟c)，將4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸轉(zhuǎn)化成4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼；LC-MStR＝0.82分鐘，[M+1]+＝285.44。
甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲酯 標題化合物是按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的方法制備的。
實施例1 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 a)向2-二甲氨基-6-甲基-異煙酸(331毫克，1.64毫摩爾)在DCM(40毫升)與Hünig氏堿(2.85毫升，16.4毫摩爾)中的懸浮液內(nèi)，添加PyBOP(1.16克，2.22毫摩爾)，接著加入4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒(225毫克，0.96毫摩爾)。將淺褐色懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后，將其用DCM(150毫升)稀釋，用1N KHSO4水溶液與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用EA洗脫，獲得羥基脒酯中間物；LC-MStR＝0.85分鐘；[M+1]+＝397.17。將此物質(zhì)溶于二噁烷(30毫升)中，并將所形成的溶液在95℃下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用EA洗脫，獲得{4-[3-(4-烯丙氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二甲基-胺(81毫克)，為淺褐色樹脂；LC-MStR＝0.95分鐘；[M+1]+＝379.15。
b)向{4-[3-(4-烯丙氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二甲基-胺(81毫克，0.193毫摩爾)在丙酮(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加4-甲基嗎啉-4-氧化水合物(oxyde hydrate)(114毫克，0.845毫摩爾)在水(3毫升)中的溶液，接著加入OsO4(15毫克，0.06毫摩爾)。將混合物在45℃下攪拌16小時，然后在真空中移除溶劑。首先，將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有25％甲醇的DCM純化，接著通過制備型HPLC，獲得外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(7毫克)，為無色樹脂；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝413.20；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.05(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.53(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20(s，6H)，3.81-4.00(m，4H)，4.13-4.20(m，1H)，7.08(s，1H)，7.16(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例2 4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚 a)向4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒(1.12克，6.19毫摩爾)、2-氯-6-甲基-異煙酸(1.06克，6.19毫摩爾)及Hünig氏堿(1.20克，9.29毫摩爾)在DCM(30毫升)中的冷卻的溶液(0℃)內(nèi)，添加PyBOP(3.55克，6.81毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌，并溫熱至室溫過夜。用EA(200毫升)稀釋白色懸浮液，用1N KHSO4水溶液(50毫升)洗滌四次，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮，獲得羥基脒酯中間物，為淺褐色固體；LC-MStR＝0.91分鐘；[M+1]+＝334.01。將此物質(zhì)溶于二噁烷(60毫升)中，并將所形成的溶液在95℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，并在真空中移除溶劑。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，獲得4-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(935毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝1.03分鐘；[M+1]+＝316.20。
b)向4-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(549毫克，1.74毫摩爾)與叔-丁基鈉(Na)(346毫克，3.60毫摩爾)在乙基-甲基胺(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加雙磷配體(xantphos)(106毫克，0.18毫摩爾)與Pd(OAc)2(47毫克，0.21毫摩爾)。將混合物在高壓鍋中，在80℃下攪拌24小時。將暗色混合物冷卻至室溫，用EA(200毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌三次，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，用含有20％甲醇的EA洗脫，獲得4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚(119毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.83分鐘；[M+1]+＝339.10；1H NMR(D6-DMSO)δ1.12(m，3H)，2.26(s，6H)，2.43(s，3H)，2.88-2.98(m，2H)，3.07(s，3H)，7.00(s，1H)，7.08(s，1H)，7.67(s br，1H)，7.68(s，1H)，8.94(s br，1H)。
實施例3 (R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 向4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚(55毫克，0.163毫摩爾)在異丙醇(3毫升)與3NNaOH水溶液(0.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫摩爾)。將混合物在65℃下攪拌72小時，接著添加另一份(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫摩爾)。在65℃下持續(xù)攪拌4天，然后添加第三份(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫摩爾)。再攪拌48小時后，將混合物用EA(50毫升)稀釋，并用1N NaOH水溶液(10毫升)洗滌，接著用鹽水(10毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有10％在甲醇中的7N NH3與5％甲醇的DCM純化，獲得(R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇(25毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝413.14。
實施例4 (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照類似制備(R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇的方法，使用(S)-3-氯-1，2-丙二醇制備的；LC-MStR＝0.75分鐘；[M+1]+＝413.18。
實施例5 2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚 向3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(420毫克，2.16毫摩爾)、2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸(420毫克，2.16毫摩爾)及Hünig氏堿(1.40克，10.8毫摩爾)在DCM(30毫升)中的冷卻的溶液(0℃)內(nèi)，添加PyBOP(1.13克，2.16毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌1小時。用EA(200毫升)稀釋混合物，用飽和NaHCO3水溶液(50毫升)洗滌三次，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮，獲得羥基脒酯中間物，為淺褐色固體；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝371.09。將此物質(zhì)溶于二噁烷(60毫升)中，并將所形成的溶液在95℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，并在真空中移除溶劑。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過MPLC純化，獲得2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚(420毫克)，為褐色固體；LC-MStR＝0.85分鐘；[M+1]+＝353.12。
實施例6與7
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚開始制備的
實施例8(參考實施例) 3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸 在0℃下，向2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸(106毫克，0.459毫摩爾)與DIPEA(178毫克，1.38毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(253毫克，0.486毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后添加3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(140毫克，0.459毫摩爾)。在0℃下持續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水(2毫升)與飽和NaHCO3水溶液稀釋，并用乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮，獲得粗制羥基脒酯中間物；LC-MStR＝0.92分鐘；[M+1]+＝483.22。將此物質(zhì)溶在二噁烷中，接著在80℃下攪拌15小時。在真空中移除溶劑，獲得粗制3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯；LC-MStR＝1.03分鐘；[M+1]+＝463.31。將粗制酯溶于6N HCl水溶液(10毫升)中，并在65℃下攪拌18小時。濃縮混合物，并將粗產(chǎn)物通過制備型的TLC純化，使用含有11％甲醇的DCM作為洗脫劑，獲得3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(5毫克)，為黃色樹脂；LC-MStR＝0.89分鐘；[M+1]+＝409.19。
實施例9 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(519毫克)是按照類似實施例5的方法，從2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸(479毫克，2.30毫摩爾)與4，N-二羥基-3，5-二甲基-苯甲脒(435毫克，2.42毫摩爾)開始制備的，獲得的為淺褐色粉末；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝353.12。
實施例10與11
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚開始制備的
實施例12 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(309毫克)是按照類似實施例5的方法，從2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸(865毫克，4.15毫摩爾)與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(962毫克，4.91毫摩爾)開始制備的；LC-MStR＝0.87分鐘；[M+1]+＝367.46。
實施例13與14
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚開始制備的

實施例15 外消旋-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.81分鐘；[M+1]+＝441.27；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.85(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)，3.94-3.99(m，2H)，4.14-4.20(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例16 (R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇 a)向4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(500毫克，1.36毫摩爾)在異丙醇(15毫升)與3N NaOH水溶液(6毫升)中的溶液內(nèi)，添加(S)-環(huán)氧氯丙烷(378毫克，4.09毫摩爾)。將橘色溶液在室溫下攪拌24小時，然后添加另一份(S)-環(huán)氧氯丙烷。持續(xù)攪拌24小時，將混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為4∶1的溶液洗脫，獲得二乙基-{4-[3-((R)-3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(430毫克)，為黃色油；LC-MStR＝0.96分鐘；[M+1]+＝423.21。
b)將上述環(huán)氧化物溶于甲醇中的7N NH3(20毫升)內(nèi)，并將溶液在45℃下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用含有5％在甲醇中的7N NH3的DCM洗脫，獲得(R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(310毫克)，為黃色油；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝440.26。
實施例17 N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺 向(R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(310毫克，0.705毫摩爾)、乙醇酸(59毫克，0.776毫摩爾)及HOBt(114毫克，0.846毫摩爾)的溶液中，添加EDC鹽酸鹽(149毫克，0.776毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后，將其用飽和NaHCO3水溶液稀釋，并用EA萃取兩次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有12％甲醇的DCM純化，獲得N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(296毫克)，為灰白色粉末；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝498.19。
實施例18 (S)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇 a)向4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(110毫克，0.30毫摩爾)在THF(9毫升)中的溶液內(nèi)，添加PPh3(150毫克，0.57毫摩爾)與(R)-縮水甘油(42毫克，0.57毫摩爾)。將混合物冷卻至0℃，然后添加DEAD(248毫克，0.57毫摩爾)。將混合物攪拌1小時，并將其溫熱至室溫。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為7∶3的溶液洗脫，獲得二乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(119毫克)，為黃色油；LC-MStR＝0.95分鐘；[M+1]+＝423.21。
b)將上述環(huán)氧化物溶于甲醇中的7N NH3(20毫升)內(nèi)，并將溶液在45℃下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，獲得粗制(S)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(129毫克)，為黃色油；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝440.30。
實施例19 N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(S)-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺 N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(S)-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺是按照類似制備N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺的方法，從(S)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇開始制備的；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝498.20；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83(s br，1H)，3.44(s br，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.62(q，J＝6.8Hz，4H)，3.75-3.94(m，3H)，4.17-4.25(m，3H)，7.00(s，1H)，7.05(t，J＝4.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例20 外消旋-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-二乙氨基-6-乙基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝455.30；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(q，J＝7.3Hz，6H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，4H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.84(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.88-3.99(m，3H)，4.14-4.20(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例21 4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚 4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚是按照類似實施例2的方法，使用異丙基甲胺制備的；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝353.12。
實施例22 (S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 (S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例3的方法，使用(S)-3-氯-1，2-丙二醇，從4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚制備的；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝427.08。
實施例23 2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚 2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚是按照類似實施例5的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的，以黃色結(jié)晶性固體獲得；LC-MStR＝0.88分鐘；[M+1]+＝367.49。
實施例24 (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例3的方法，從2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚與(S)-3-氯-1，2-丙二醇制備的；LC-MStR＝1.07分鐘；[M+1]+＝441.37；1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.05(t，J＝5.1Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，2.73(d，J＝5.5Hz，1H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.81-4.00(m，4H)，4.12-4.21(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例25(參考實施例) 3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸 3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(85毫克)是按照類似實施例8的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸(102毫克，0.416毫摩爾)與3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(128毫克，0.416毫摩爾)開始制備的，以淡黃色固體獲得；LC-MStR＝0.88分鐘；[M+1]+＝423.20；1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m，9H)，2.34-2.44(m，5H)，2.55(s，3H)，2.68-2.77(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.02(s，3H)，4.82-4.94(m，1H)，7.22(s，1H)，7.33(s，1H)，7.74(s，2H)。
實施例26 3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸 在0℃下，向3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(43毫克，0.101毫摩爾)與DIPEA(40毫克，0.304毫摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(58毫克，0.111毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后添加β-丙胺酸叔-丁酯(20毫克，0.111毫摩爾)，并在0℃下持續(xù)攪拌1小時。用2毫升水使結(jié)束反應(yīng)，并將混合物在飽和NaHCO3水溶液中稀釋，且用乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，并干燥，獲得粗制3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙?；被鵠-丙酸叔-丁酯(46毫克)。將此物質(zhì)溶于二噁烷中的4N HCl(5毫升)內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有18％在甲醇中的7N NH3的DCM純化，獲得3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙?；被鵠-丙酸(37毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝494.24。
實施例27 N-(2-氨基-乙基)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰胺 在0℃下，向3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(41毫克，0.097毫摩爾)與DIPEA(38毫克，0.291毫摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(56毫克，0.107毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后添加N-BOC-乙二胺(17毫克，0.107毫摩爾)，并在0℃下持續(xù)攪拌1小時。用2毫升水結(jié)束反應(yīng)，并將混合物在飽和NaHCO3水溶液中稀釋，且用乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4脫水干燥，過濾，并干燥，獲得粗制{2-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯(44毫克)。將此物質(zhì)溶于二噁烷中的4NHCl(5毫升)內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有6％在甲醇中的7N NH3的DCM純化，獲得N-(2-氨基-乙基)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰胺(23毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝465.32。
實施例28 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.85分鐘；[M+1]+＝455.25。
實施例29 外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-甲基-6-吡咯烷-1-基-異煙酸與4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝425.25；1H NMRδ1.92-2.02(m，4H)，2.35(s，6H)，2.43(s，3H)，3.42-3.54(m，6H)，3.71-3.79(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.96(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.77(s，2H)。
實施例30 外消旋-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-甲基-6-吡咯烷-1-基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.77分鐘；[M+1]+＝439.24；1H NMR(D6-DMSO)δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.94-2.02(tm，4H)，2.36(s，3H)，2.43(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，3.43-3.53(m，6H)，3.71-3.79(m，1H)，3.80-3.89(m，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.78(s，2H)。
實施例31 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-二甲氨基-6-乙基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的；LC-MStR＝0.79分鐘；[M+1]+＝427.16。
實施例32 外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺 在0℃下，向外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(78毫克，0.183毫摩爾)與DIPEA(47毫克，0.365毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加甲基磺酰氯化(23毫克，0.201毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌3小時(甲磺酸酯LC-MStR＝0.88分鐘；[M+1]+＝505.12)，然后，將其添加至甲醇中的7N NH3(10毫升)內(nèi)。將混合物在65℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用含有5％甲醇與10％在甲醇中的7N NH3的DCM純化，獲得外消旋-1-氨基-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇，為黃色樹脂。將此物質(zhì)溶于DCM中，并向溶液中，添加乙醇酸(29毫克，0.375毫摩爾)與DIPEA(70毫克，0.540毫摩爾)。將混合物冷卻至0℃，然后添加TBTU(71毫克，0.221毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著，將其用EA(100毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(25毫升)洗滌兩次，用Na2SO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用庚烷∶EA為7∶3的溶液純化，獲得外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(32毫克)，為黃色樹脂；LC-MStR＝0.76分鐘；[M+1]+＝484.19。
實施例33 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-異丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-二甲氨基-6-異丁基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝455.22。
實施例34 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照類似實施例1的方法，從2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4-烯丙氧基-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒；LC-MStR＝0.85分鐘；[M+1]+＝455.26；1H NMR(CDCl3)δ0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.08-2.19(m，1H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.45(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.97(m，4H)，4.13-4.20(m，，1H)，7.02(s，1H)，7.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例35與36
下述實施例是按照類似實施例16中的方法，從實施例5的化合物開始制備的。

實施例37與38
下述實施例是按照類似實施例17的方法，從先前實施例的化合物開始制備的。

實施例37 1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，2.71(q，J＝7.3Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71-3.89(m，3H)，4.13-4.22(m，3H)，6.98(s，1H)，7.07(s，1H)，7.39(t，J＝5.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)。
實施例39 2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-酚 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(260毫克，1.44毫摩爾)與2-(乙基-甲基-氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙脒(305毫克，1.46毫摩爾)，以黃色油(267毫克)獲得；LC-MStR＝0.84分鐘；[M+1]+＝353.17。
實施例40至45
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例39的化合物開始制備的。

實施例41 1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81-4.00(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)。
實施例46 1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯 將氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.355毫摩爾)與二乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(300毫克，0.71毫摩爾，實施例18步驟a))在甲醇(5毫升)與三乙胺(0.1毫升)中的溶液在60℃下攪拌2天。將混合物用EA溶解，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。收集有機萃取液，及濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，獲得標題化合物(60毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.79分鐘；[M+1]+＝538.04；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.71-2.80(m，4H)，3.06(s br，1H)，3.35-3.46(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.58-3.72(m，6H)，3.75(s，3H)，3.81-3.86(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例47 1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸 將1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯(60毫克，0.113毫摩爾)在甲醇(2毫升)、THF(2毫升)及2M LiOH水溶液(1毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時，然后通過添加甲酸使反應(yīng)混合物中和。濃縮混合物，并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，接著將產(chǎn)物從EA/庚烷中沉淀，獲得標題化合物(7毫克)，為淡黃色固體；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝524.24。
實施例48 (S)-1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯 標題化合物是按照類似實施例46的方法，使用(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯制備的；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝552.38。
實施例49 (S)-1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸 標題化合物是按照類似實施例47的方法，從實施例48的化合物制備的；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝538.32。
實施例50 1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯 標題化合物是按照類似實施例46的方法，使用吡咯烷-3-羧酸甲酯制備的；LC-MStR＝0.76分鐘；[M+1]+＝552.28。
實施例51 1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吡咯烷-3-羧酸 標題化合物是按照類似實施例47的方法，從實施例50制備的；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝538.21。
實施例52 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇 按照實施例18步驟a)中所述的Mitsunobu條件，將4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(100毫克，0.273毫摩爾，實施例12)與2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-醇(54毫克，0.409毫摩爾)反應(yīng)，獲得(4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(65毫克)，為黃色油；LC-MStR＝0.97分鐘；[M+1]+＝481.27。將此物質(zhì)(65毫克，0.135毫摩爾)溶于25％HCl水溶液(3毫升)中，并將所形成的混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，獲得標題化合物(23毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.80分鐘；[M+1]+＝441.24；1H NMR(CD3OD)δ1.22(t，J＝7.0Hz，6H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，4H)，3.78(dd，J＝11.3，4.8Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.5，5.0Hz，2H)，4.11-4.18(m，1H)，7.02(s，2H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)。
實施例53 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇 標題化合物是按照類似實施例52的方法，使用(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇制備的；LC-MStR＝0.81分鐘；[M+1]+＝455.28；1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(s br，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.26(t br，J＝4.3Hz，1H)，3.64(q，J＝6.8Hz，4H)，4.00(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05(d，J＝5.5Hz，4H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例54 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇 標題化合物是按照類似實施例3的方法，通過用2-溴乙醇烷基化實施例12的化合物而制備的；LC-MStR＝0.90分鐘；[M+1]+＝411.01；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.79(q，J＝7.3Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.97-4.05(m，4H)，7.01(s，1H)，7.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例55 (4-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺 a)向2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇(850毫克，2.07毫摩爾)與DIPEA(401毫克，3.11毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液內(nèi)，慢慢添加甲磺酰氯(285毫克，2.49毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后，將其用EA稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將洗液用EA逆萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并干燥，獲得粗制甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙酯(925毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.94分鐘；[M+1]+＝489.18。
b)向上述甲烷磺酸酯(300毫克，0.614毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaN3(200毫克，3.07毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2天，然后，將其用EA稀釋，并用水洗滌，接著用鹽水洗滌。將合并的洗液用EA逆萃取三次，將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并干燥，獲得粗制(4-{3-[4-(2-疊氮基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(285毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝1.00分鐘；[M+1]+＝436.19。
c)向上述疊氮化物(285毫克，0.654毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加三苯膦(251毫克，0.982毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1天，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得粗制標題化合物。將一份(30毫克)通過制備型HPLC純化，獲得純標題化合物，為淡黃色油；LC-MStR＝0.70分鐘；[M+1]+＝410.13；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.75(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，4.02-4.09(m，2H)，4.77(s br，2H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。
實施例56 N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺 標題化合物是按照類似實施例17的方法，從實施例55的化合物制備的；LC-MStR＝0.82分鐘；[M+1]+＝468.23；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.79(q，J＝5.3Hz，2H)，3.96(t，J＝4.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例57 2-氨基-N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-乙酰胺 a)[(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基氨甲?；?-甲基]-氨甲酸叔-丁酯(110毫克)是按照實施例17中所示的方法，從實施例55的化合物(140毫克，0.342毫摩爾)與叔-丁氧羰基甘胺酸(120毫克，0.684毫摩爾)開始，以黃色油獲得；LC-MStR＝0.92分鐘；[M+1]+＝567.31。
b)向[(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基氨甲酰基)-甲基]-氨甲酸叔-丁酯(65毫克，0.115毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加三氟乙酸(262毫克，2.29毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然后，將其用EA稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌。將有機萃取液用Na2SO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，使用含有10％在甲醇中的7N NH3的DCM純化，獲得標題化合物(32毫克)，為黃色樹脂；LC-MStR＝0.70分鐘；[M+1]+＝467.19；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.01(s br，2H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.73-3.80(m，2H)，3.95(t，J＝5.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s br，1H)。
實施例58 N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺 標題化合物是按照類似實施例57的方法，使用BOC-肌胺酸制備的；LC-MStR＝0.72分鐘；[M+1]+＝481.29。
實施例59 N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲烷磺酰胺 向粗制(4-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(70毫克，0.17毫摩爾)與DIPEA(44毫克，0.342毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加甲磺酰氯(23毫克，0.205毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后，將其用EA稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將洗液用EA逆萃取三次。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上使用庚烷∶EA為1∶1的溶液純化，，獲得標題化合物(34毫克)，為淡黃色油；LC-MS*tR＝1.12分鐘；[M+1]+＝488.05；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.57-3.67(m，6H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，4.91(t，J＝5.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例60 N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-N′，N′-二甲基-氨基磺酸酰胺 標題化合物是通過類似實施例59的方法，使用二甲胺基磺酰氯制備的；LC-MS*tR＝0.96分鐘；[M+1]+＝517.06。
實施例61 二乙基-(4-{3-[3-乙基-5-甲基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-胺 將粗制甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙酯(110毫克，0.225毫摩爾，實施例55步驟a))在甲醇中的8M甲胺(4毫升)內(nèi)的溶液，在密封小玻璃瓶中，在70℃下攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，使用含有10％在甲醇中的7N NH3的DCM純化，獲得標題化合物(93毫克)，為淡黃色油；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝424.19。
實施例62 2-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-乙醇 標題化合物是按照類似實施例61的方法，使用乙醇胺制備的；LC-MStR＝0.70分鐘；[M+1]+＝454.24。
實施例63 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯 標題化合物是按照類似實施例61的方法，使用氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯制備的；LC-MStR＝0.76分鐘；[M+1]+＝508.27；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.92(t，J＝5.5Hz，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.70-3.75(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(t，J＝5.5Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。
實施例64 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸 標題化合物是按照類似實施例47的方法，從實施例63的化合物制備的；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝494.32。
實施例65 外消旋-1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯 標題化合物是按照類似實施例61的方法，使用吡咯烷-3-羧酸甲酯制備的；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝522.20。
實施例66 外消旋-1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-羧酸 標題化合物是按照類似實施例47的方法，從實施例65的化合物制備的；LC-MStR＝0.74分鐘；[M+1]+＝508.25。
實施例67(參考實施例) 3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸 標題化合物是按照類似實施例8的方法，從2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸與3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯開始制備的；LC-MStR＝0.88分鐘；[M+1]+＝423.17。
實施例68 3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺 標題化合物是按照實施例26中所述的方法并省略用HCl處理的步驟，通過將3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸與乙醇胺偶合而制備的；LC-MStR＝0.80分鐘；[M+1]+＝466.26。
實施例69至73
下述實施例是按照實施例26中所示的方法，通過將3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸與適當氨基酸偶合而制備的。

實施例69 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.43-2.48(m，5H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.12-4.17(m，2H)，6.04(s br，1H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.84(s，1H)，7.85(s，1H)。
實施例74 4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-酚 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸(504毫克，2.80毫摩爾)與2-(二乙氨基)-N-羥基-6-甲基-異煙脒(622毫克，2.80毫摩爾)，以黃色固體(589毫克)獲得；LC-MStR＝0.89分鐘；[M+1]+＝367.18。
實施例75至80
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例74的化合物開始而制備的。

實施例78 1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.94(dd，J＝12.5，7.0Hz)，3.05(dd，J＝12.8，4.0Hz)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.89(d，J＝5.0Hz，2H)，3.98-4.06(m，1H)，7.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)。
實施例81 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-酚 a)向2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸(1.50克，6.13毫摩爾)與DIPEA(2.38克，18.4毫摩爾)在DCM(25毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(2.16克，6.74毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后添加4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼(3.32克，6.13毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后，將其用DCM稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用EA在庚烷中的梯度液洗脫，獲得4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸N′-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(2.1克)，為膠質(zhì)；LC-MStR＝0.88分鐘，[M+1]+＝不可測得。將此物質(zhì)(2.10克，4.42毫摩爾)溶于THF(40毫升)中，并添加Burgess試劑(1.16克，4.87毫摩爾)。將混合物在110℃下，在微波照射下攪拌5分鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，并用水洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為4∶1的溶液洗脫，獲得{4-[5-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺(1.03克)，為淡黃色膠質(zhì)；LC-MStR＝0.99分鐘，[M+1]+＝457.27。
b)向上述物質(zhì)(1.03克，2.26毫摩爾)在THF/乙醇(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(200毫克，10％Pd)在乙醇中的懸浮液。將混合物在室溫下并在1巴的H2下攪拌5小時，然后濾出催化劑，并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過CC純化，用庚烷∶EA為4∶1的溶液洗脫，獲得標題化合物(530毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.84分鐘，[M+1]+＝367.18。
實施例82至87
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例81的化合物開始制備的。


實施例82 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.06(t br，J＝5.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.72(d，J＝4.0Hz，1H)，2.78(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(q，J＝6.5Hz，4H)，3.81-4.00(m，4H)，4.15-4.22(m，1H)，7.00(s，2H)，7.84(s，1H)，7.87(s，1H)。
實施例87 1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，3.38(s br，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.77-3.94(m，3H)，4.18-4.26(m，3H)，7.00(s，2H)，7.83(s，1H)，7.86(s，1H)。
實施例88 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-酚 a)向4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸N′-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(1.29克，2.72毫摩爾，從實施例81步驟a)獲得的中間物)在THF(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加Lawesson試劑(1.21克，2.99毫摩爾)。將混合物在110℃下，在微波照射(300W，外部冷卻)下攪拌15分鐘。將混合物冷卻至室溫，用EA(100毫升)稀釋，并用飽和Na2CO3水溶液(3×50毫升)，接著用鹽水(1×50毫升)洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并干燥，獲得粗制{4-[5-(4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺(2.43克)，為黃色油；LC-MStR＝1.01分鐘，[M+1]+＝473.20。
b)將上述粗制物質(zhì)(2.43克，2.72毫摩爾)在EA(15毫升)與乙酸中的33％HBr(6毫升)內(nèi)的溶液在室溫下攪拌16小時。將此懸浮液用EA(20毫升)與乙酸中的33％HBr(6毫升)稀釋，并在室溫下持續(xù)攪拌24小時，接著在45℃下攪拌16小時，接著在60℃再攪拌16小時。將混合物用EA(250毫升)稀釋，并用飽和Na2CO3水溶液洗滌。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過制備型MPLC純化，用EA在庚烷中的梯度液洗脫，獲得標題化合物(827毫克)，為黃色固體；LC-MStR＝0.90分鐘，[M+1]+＝383.00。
實施例89至94
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例88的化合物開始制備的。


實施例89 1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，2.12(s br，1H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.76(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62(q，J＝6.5Hz，4H)，3.82-3.98(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)。
實施例94 1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝6.8Hz，6H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.46(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.57(m，1H)，3.61(q，J＝6.8Hz，4H)，3.74-3.91(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，6.83(s，1H)，6.90(s，1H)，7.15(sbr，1H)，7.67(s，1H)，7.70(s，1H)。
實施例95 (S)-1-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-3-甲氧基-丙-2-醇 將二乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(100毫克，0.229毫摩爾)在甲醇中的5.4M NaOMe(5毫升)內(nèi)的溶液在70℃下攪拌72小時。將混合物用EA稀釋，并用水與鹽水洗滌。將有機萃取液用Na2SO4干燥，過濾，及濃縮。將粗產(chǎn)物在制備型TLC板上，用庚烷∶EA為1∶1的溶液純化，獲得標題化合物(91毫克)，為黃色固體；LC-MS*tR＝1.21分鐘，[M+1]+＝455.09；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.58(d，J＝5.0Hz，1H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.59-3.70(m，6H)，3.92(d，J＝5.3Hz，2H)，4.19-4.27(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H). 實施例96 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-酚 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從4，N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒(1.02克，4.90毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(1.00克，4.09毫摩爾)制備的，以黃色固體(775毫克)獲得；LC-MS*tR＝1.23分鐘；[M+1]+＝381.43；1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.74(h，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.50(s，3H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，4.97(s，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.84(s，1H)。
實施例97至102
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例96的化合物開始制備的。

實施例101 1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.78(m，2H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.47-3.57(m，4H)，3.62(q，J＝6.8Hz，4H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，7.00(s，1H)，7.06(t br，J＝5.0Hz)，7.09(s，1H)，7.86(s，2H)。
實施例103 2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-酚 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從3-氯-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(0.82克，4.09毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(1.00克，4.09毫摩爾)制備的，以黃色固體(991毫克)獲得；LC-MStR＝0.88分鐘；[M+1]+＝373.13；1H NMR(D6-DMSO)δ1.16(t，J＝6.5Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，3.58(q，J＝6.8Hz，4H)，6.98(s，1H)，7.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，1H)，9.97(s br，1H。
實施例104至109
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例103的化合物開始制備的。


實施例105 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.83-3.94(m，2H)，4.09-4.14(m，2H)，4.15-4.22(m，1H)，6.99(s，1H)，7.08(s，1H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)。
實施例109 1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，3.17(s br，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.72(s br，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.17-4.26(m，3H)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15(t br，J＝5.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。
實施例110 {4-[3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從4-氨基-3-氯-N-羥基-5-甲基-苯甲脒(1.21克，6.06毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(1.52克，5.77毫摩爾)制備的，以黃色固體(1.72克)獲得；LC-MStR＝0.90分鐘；[M+1]+＝372.09；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.37(s，2H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.81(s，1H)，8.01(s，1H)。
實施例111 2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-酚 標題化合物是按照類似實施例5中所示的方法，從3-氯-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒(785毫克，3.62毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(900毫克，3.43毫摩爾)，以黃色固體(675克)獲得；LC-MStR＝0.86分鐘；[M+1]+＝389.06；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.06(s，3H)，6.17(s br，1H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.60(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例112至117
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例111的化合物開始制備的。


實施例115 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.5Hz，6H)，2.49(s，3H)，2.89-3.01(m，2H)，3.62(q，J＝6.5Hz，4H)，3.94-4.10(m，5H)，4.22-4.30(m，1H)，6.99(s，1H)，7.08(s，1H)，7.63(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例116 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.72(s br，1H)，3.46-3.58(m，2H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，3.71-3.80(m，2H)，4.02(s，3H)，4.14(s br，1H)，4.18(s，2H)，4.24(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.08(s，1H)，7.64(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例118 外消旋-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 標題化合物是按照類似實施例1的方法，從4-烯丙氧基-3，5-二氯-N-羥基-苯甲脒與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝0.81分鐘；[M+1]+＝467.02；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.04(t br，J＝6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.88(d，J＝3.8Hz，1H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，3.82-3.96(m，2H)，4.17-4.26(m，2H)，4.27-4.34(m，1H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，8.18(s，2H)。
實施例119 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-酚 標題化合物(135毫克)是按照類似實施例的方法5，從4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒(123毫克，0.674毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(150毫克，0.613毫摩爾)開始制備，獲得標題化合物(135毫克)；LC-MStR＝0.75分鐘；[M+1]+＝355.12。
實施例120 (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 標題化合物是按照類似實施例4的方法，從實施例119的化合物制備的；LC-MStR＝0.71分鐘；[M+1]+＝429.18；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.62(q，J＝6.8Hz，4H)，3.78-3.86(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.00(s，3H)，4.14-4.22(m，3H)，6.63-6.69(m，2H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)。
實施例121 {4-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺 標題化合物(125毫克)是按照類似實施例5的方法，從N-羥基-2，4-二甲氧基-苯甲脒(110毫克，0.562毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(125毫克，0.511毫摩爾)開始而獲得；LC-MS*tR＝1.12分鐘；[M+1]+＝369.09；1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.61(q，J＝6.8Hz，4H)，3.90(s，3H)，4.00(s，3H)，6.62(s，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)。
實施例122 3-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚 標題化合物(122毫克)是按照類似實施例5的方法，從2-氯-4，N-二羥基-苯甲脒(800毫克，4.29毫摩爾)與2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸(1.13克，4.29毫摩爾)開始而獲得；LC-MStR＝0.82分鐘；[M+1]+＝359.04。
實施例123 (S)-3-{3-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 標題化合物是按照類似實施例4的方法，從實施例122的化合物制備的；LC-MStR＝0.75分鐘；[M+1]+＝427.13；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.03(s br，1H)，2.49(s，3H)，2.62(s br，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.77-3.84(m，1H)，3.86-3.93(m，1H)，4.12-4.22(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)。
實施例124 外消旋-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 標題化合物是按照類似實施例1的方法，從2-(二乙氨基)-6-甲基-異煙酸與4-烯丙氧基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒開始而制成；LC-MStR＝0.75分鐘；[M+1]+＝413.26；1H NMR(CD3OD)δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.46(s，3H)，2.64(s，3H)，3.64(q，J＝7.0Hz，4H)，3.67-3.77(m，2H)，3.99-4.09(m，2H)，4.16(dd，J＝9.5，4.3Hz，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)。
實施例125 外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺 標題化合物是按照類似實施例32的方法，從實施例124的化合物開始制備的；LC-MStR＝0.73分鐘；[M+1]+＝470.27；1H NMR(CD3OD)δ1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，2.45(s，3H)，2.64(s，3H)，3.44(dd，J＝13.8，6.5Hz，1H)，3.58-3.67(m，5H)，4.04(s，2H)，4.05-4.15(m，3H)，6.94-6.99(m，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)。
實施例126至130
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例23的化合物開始制備的。

實施例127 1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，2H)，2.48(s，3H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.14-3.33(m，2H)，3.84-3.92(m，3H)，3.99(s br，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.97(七重峰，J＝6.5Hz)，5.58(s br，1H)，7.00(s，1H)，7.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.82(s，1H)。
實施例130 1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.51(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93(s br，1H)，2.97(s，3H)，3.45-3.57(m，2H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，4.93-5.06(m，1H)，7.05(s，1H)，7.08(t br，J＝5.3Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。
實施例131至132
下述實施例是按照類似實施例68的方法，從實施例25的化合物開始制備的。

實施例131 1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34-2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，2.85(d，J＝4.5Hz，3H)，2.97(s，3H)，3.07-3.14(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，5.37(s br，1H)，7.06(s，1H)，7.14(s，1H)，7.84(s，1H)，7.86(s，1H)。
實施例133至139
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4，N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒開始制備的。

實施例133 1H NMR(D6-DMSO)δ0.94(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)，1.54-1.65(m，2H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，4.91-5.02(m，1H)，5.76(s，1H)，7.01(s，1H)，7.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.69(s，1H)。
實施例140至146
下述實施例是按照類似先前實施例，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與3-氯-4，N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。

實施例146 1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.96(s，3H)，3.04(s br，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.67(s br，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.96-4.03(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.19-4.26(m，3H)，4.93-5.04(m，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.12(t br，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。
實施例147至153
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與3-氯-4，N-二羥基-5-甲氧基-苯甲脒開始制備的。

實施例149 1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，2.21(t，J＝5.8Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.97(s，3H)，3.36(d，J＝3.5Hz，1H)，3.76-3.90(m，2H)，4.03(s，3H)，4.06-4.18(m，2H)，4.35(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，4.95-5.06(m，1H)，7.04(s，1H)，7.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例154至160
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4，N-二羥基-2-甲氧基-苯甲脒開始制備的。

實施例158 1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.91(dd，J＝12.8，7.0Hz，1H)，2.95(s，3H)，3.05(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.96-4.05(m，4H)，4.06-4.13(m，2H)，4.94-5.04(m，1H)，6.62-6.70(m，2H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)。
實施例161至167
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從N-羥基-2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙脒與3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸開始制備的。


實施例162 1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，2.07(s br，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.72(s br，1H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.82-4.01(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，5.00(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H)。
實施例168至174
下述實施例是按照類似先前實施例，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼開始制備的。


實施例174 1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s br，1H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.32(s br，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.77-3.95(m，3H)，4.19-4.27(m，3H)，4.96-5.05(m，1H)，6.98(s br，1H)，7.03(s，1H)，7.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.87(s，1H)。
實施例175至181
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4-芐氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼開始制備的。


實施例179 1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s br，1H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89-2.97(m，4H)，3.04(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.85-3.89(m，2H)，3.97-4.04(m，1H)，4.99(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，1H)。
實施例182至188
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-甲基-6-吡咯烷-1-基-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。


實施例188 1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，2.02-2.11(m，4H)，2.38(s，3H)，2.52(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.12(s br，1H)，3.48-3.61(m，6H)，3.75-3.93(m，3H)，4.16-4.24(m，3H)，6.90(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。
實施例189至192
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-乙基-6-(二甲氨基)-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。


實施例192 1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝8.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.70-2.83(m，4H)，3.19(s，6H)，3.47-3.55(m，1H)，3.74-3.92(m，4H)，4.16-4.23(m，3H)，7.06(s，1H)，7.14(s，1H)，7.22(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。
實施例193-196
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-乙基-6-(二乙氨基)-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。


實施例193 1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.30-1.39(m，6H)，2.36(s，3H)，2.70-2.81(m，4H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，5.00(s，1H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，7.85(s，2H)。
實施例197至204
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-甲基-6-(異丙基氨基)-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒或3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯開始制備的。


++參考實施例 實施例204 1H NMR(D6-DMSO)δ1.18(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36-2.43(m，8H)，2.74(q，J＝8.0Hz，2H)，2.90-2.98(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.74(s，1H)，12.28(s)。
實施例205至211
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-甲基-6-嗎啉-4-基-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。


實施例207 1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.08(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，2.73(s，1H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62-3.70(m，4H)，3.81-3.99(m，8H)，4.13-4.21(m，1H)，7.20(s，1H)，7.28(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)。
實施例212與213
下述實施例是按照類似實施例59的方法，從先前實施例的化合物開始制備的。

實施例214(參考實施例) 3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸 標題化合物是按照類似實施例8的方法，從2-甲基-6-嗎啉-4-基-異煙酸與3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯制備的；LC-MStR＝0.98分鐘；[M+1]+＝437.25。
實施例215至218
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例214的化合物開始制備的。

實施例216 1H NMR(D6-DMSO)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.23-2.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.93(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.39-3.44(m，2H)，3.54-3.61(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，4.60(s br，1H)，7.24(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(s，2H)，7.92(t，J＝5.3Hz，1H)。
實施例219至225
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。

實施例225 1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.37(m，6H)，2.36(s，3H)，2.68-2.81(m，4H)，3.13(s，3H)，3.51(m，2H)，3.68(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.90(m，3H)，4.14-4.21(m，3H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.34(t，J＝5.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.85(s，1H)。
實施例226至232
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-異煙酸與4，N-二羥基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒開始制備的。


實施例226 1H NMR(D6-DMSO)δ0.90(d，J＝6.5Hz，6H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.02-2.13(m，1H)，2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.44(d，J＝7.0Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，7.68(s，2H)，8.94(s br，1H)。
實施例233至235
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-異煙酸與4-烯丙氧基-N-羥基-3，5-二甲基-苯甲脒開始制備的。

實施例235 1H NMR(CD3OD)δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，2.37(s，6H)，2.96(s，3H)，3.47(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，3.66(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.90(m，2H)，4.04(s，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.84-4.93(m，1H)，7.12(s，1H)，7.14(s，1H)，7.76(s，2H)。
實施例236(參考實施例) 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸 標題化合物是按照類似實施例8的方法，從4-(N-羥基甲脒基)-苯甲酸乙酯與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的，但在最后步驟中，將乙酯在堿性條件(在THF中的3N NaOH水溶液)下分裂；LC-MStR＝0.77分鐘；[M+1]+＝353.09；1H NMR(D6-DMSO)δ1.16(t，J＝6.8Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.58(q，J＝6.5Hz，4H)，7.00(s，1H)，7.07(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)。
實施例237至240
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例236的化合物開始制備的。


實施例241(參考實施例) {4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酸 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酸與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝0.78分鐘；[M+1]+＝367.13。
實施例242至244
下述實施例是按照類似先前實施例的方法，從實施例241的化合物開始制備的。

實施例242 1H NMR(D6-DMSO)δ1.16(t，J＝6.8Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.15(q，J＝5.5Hz，2H)，3.42(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.58(q，J＝7.0Hz，4H)，4.69(s br，1H)，7.00(s，1H)，7.06(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，8.14(t br，J＝5.0Hz，1H)。
實施例245 {4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從N-羥基-4-羥甲基-苯甲脒與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝0.76分鐘；[M+1]+＝339.11。
實施例246 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從N-羥基-4-(2-羥基-乙基)-苯甲脒與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝1.07*分鐘；[M+1]+＝353.11；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.95(q，J＝6.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，8.15(d，J＝7.5Hz，2H)。
實施例247 (4-{3-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺 標題化合物是按照實施例55所述的方法，即通過甲磺?；?mesylation)，及被疊氮化物的取代反應(yīng)，和隨后通過的Staudinger反應(yīng)，從實施例246的化合物制備的；LC-MStR＝0.64分鐘；[M+1]+＝352.11；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.86(t，J＝6.5Hz，2H)，3.06(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，2H)。
實施例248與249
下述實施例是按照類似先前實施例，從實施例246的化合物開始制備的。

實施例249 1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.90(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.25(t br，J＝6.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)。
實施例250 2-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙醇 標題化合物是按照類似實施例55的方法，通過將甲烷磺酸酯中間物與乙醇胺而非疊氮化鈉反應(yīng)，從實施例246的化合物制備的；LC-MStR＝1.16*分鐘；[M+1]+＝396.11；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.90(s br，2H)，2.50(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.88-2.94(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，3.58-3.70(m，6H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)。
實施例251 (2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙酸乙酯 標題化合物是按照類似實施例55的方法，通過將甲烷磺酸酯中間物與甘胺酸乙酯而非疊氮化鈉反應(yīng)，從實施例246的化合物制備的；LC-MStR＝0.69分鐘；[M+1]+＝438.20。
實施例252 (2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙酸 在用二噁烷中的4N HCl處理實施例251時，標題化合物以鹽酸鹽的形式獲得；LC-MStR＝0.67*分鐘；[M+1]+＝410.11；1H NMR(D2O)δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，2.53(s，3H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，3.67(q，J＝7.0Hz，4H)，3.78(s，2H)，7.18(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)。
實施例253 二乙基-{6-甲基-4-[3-(4-丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從N-羥基-4-丙氧基-苯甲脒與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝1.41*分鐘；[M+1]+＝367.09。
實施例254 {4-[3-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從N-羥基-2，3-二甲氧基-苯甲脒與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝1.16*分鐘；[M+1]+＝369.03。
實施例255(參考實施例) 外消旋-1-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙烷-1，2-二醇 標題化合物是按照類似實施例1的方法，從N-羥基-4-乙烯基-苯甲脒與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝0.69分鐘，[M+1]+＝369.11。
實施例256 外消旋-1-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-(2-羥基-乙氨基)-乙醇 以類似實施例55中所示的方法，將實施例255的化合物轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲烷磺酸酯，接著與乙醇胺反應(yīng)，而得標題化合物；tR＝0.61分鐘，[M+1]+＝412.18。
實施例257 外消旋-N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羥基-乙基)-甲烷磺酰胺 以類似實施例55中所示的方法，將實施例255的化合物轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲烷磺酸酯，接著與甲烷磺酰胺鉀鹽反應(yīng)，而得標題化合物；tR＝0.73分鐘，[M+1]+＝446.14。
實施例258 N-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-苯基}-乙酰胺 標題化合物是按照類似實施例5的方法，從N-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-乙酰胺與2-二乙氨基-6-甲基-異煙酸開始制備的；LC-MStR＝0.81分鐘，[M+1]+＝394.15；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.50(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，7.01(s，1H)，7.08-7.16(m，2H)，8.03-8.09(m，2H)，8.13-8.21(m，1H)。
實施例259GTPγS檢測以測定EC50值 GTPγS結(jié)合檢測是在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中進行的，在最終體積為200微升，使用表達重組人類S1P1受體的CHO細胞的細胞膜制劑。檢測條件為20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM 35S-GTPγS(AmershamBiosciences，SJ1320)。pH值為7.4。將待測化合物溶解，并稀釋在100％DMSO中，并在150微升上述檢測緩沖劑中，在35S-GTPγS不存在下，在室溫下預孵育30分鐘。在添加50微升35S-GTPγS后，將檢測物在室溫下孵育1小時。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使檢測反應(yīng)終止，使用得自Packard Bioscience的細胞采集器，并將板用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗滌，干燥，在底部密封，并在添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，訂單#6013621)后，在頂部密封。細胞膜結(jié)合的35S-GTPγS用得自PackardBioscience的TopCount測量。
EC50為導致35S-GTPγS最高專一性結(jié)合50％的激動劑的濃度。專一性結(jié)合是通過從最高結(jié)合減去非專一性結(jié)合而確定。最高結(jié)合是在10μM S1P存在下，結(jié)合至Multiscreen板的化合物(cpm)的量。非專一性結(jié)合是在此檢測中，在激動劑不存在下的結(jié)合量。得自258種舉例化合物中的206種的激動劑的激動活性(EC50值)已被測量(實施例16，18，35，36，39，48，74，81，84，85，88，91，92，96，99，100，106，107，119，122，136，137，143，144，154，161，168，171，172，175，182，185，186，191，195，197，200，201，205，222，223，229，230及234的化合物尚未測量)。實施例34，90，176，178，179，208及209的化合物的EC50值大于10μM。所有其它測量的化合物EC50值在0.1至9180nM的范圍內(nèi)，平均值為344nM。一些式(I)化合物的激動劑的激動活性系列在表1中。
表1 實施例260活體內(nèi)功效的評估 式(I)化合物的功效是通過在血壓正常的雄性Wistar大鼠在口服3至30毫克/公斤式(I)化合物的后，測量循環(huán)淋巴細胞進行評估的。動物被飼養(yǎng)在氣候控制的條件中12小時-亮/暗循環(huán)，且自由獲取的大鼠的食物與自由飲水。在給藥前及給藥后3、6及24小時，收集血液。使用Advia血液學系統(tǒng)(Bayer診斷劑，Zürich，Switzerland)檢測全血的血液學。
所有數(shù)據(jù)均以平均值±SEM表示。統(tǒng)計分析是通過使用Statistica(StatSoft)與Student-Newman-Keuls程序進行的方差分析(ANOVA)，以進行多重比較。當p＜0.05時，消除零假設(shè)(null hypothesis)。
作為實例，表2是顯示血壓正常的雄性Wistar大鼠在口服10毫克/公斤的一些式(I)化合物6小時后，與僅用媒介物處理的動物組群比較時，對于淋巴細胞計數(shù)的影響。在口服6小時后的淋巴細胞計數(shù)，已對258種舉例化合物中的39種進行測量，且在-82％至-48％的范圍內(nèi)，平均為值為-65％。
表2
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，
式(I)
其中，
A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵；
R1表示氫或C1-3-烷基；
R2表示C1-4-烷基；或
R1與R2和與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)；
R3表示C1-4-烷基或氯；
R4表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素；
R5表示氫、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或鹵素；
R6表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NR61R62、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、-CO-NHR61、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙?；?、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-NR61R62、-NHCO-R61或-SO2NHR61；
R61表示氫、C1-3-烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-氨基乙基；
R62表示氫、甲基或乙基；
R63表示C1-3-烷基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；
R64表示羥基-C1-2-烷基或R65R66N-C1-2-烷基；
R65與R66獨立地表示氫或甲基；
k表示整數(shù)1，2或3；
m表示整數(shù)1或2；
n表示0，1或2；且
R7表示氫、C1-4-烷基或鹵素；
和它們的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵；
和它們的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物及其鹽，其中A表示
其中星號表示連結(jié)到式(I)的吡啶基的鍵；
和它們的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的式(I)化合物，其中R1表示甲基或乙基；
和它們的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的式(I)化合物，其中R2表示C1-3-烷基；
和它們的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式(I)化合物，其中R3表示C1-4-烷基；
和它們的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的式(I)化合物，其中R4表示氫；R5表示甲基或乙基；且R7表示甲基；
和它們的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的式(I)化合物，其中R6表示氫、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙?；?-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羥基、C1-4-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64或-NR61R62；
和它們的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的式(I)化合物，其中R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62、2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
和它們的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的式(I)化合物，其中R6表示2，3-二羥基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
和它們的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自
(R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；和
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
以及它們的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自
4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚；
3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙?；被鵠-丙酸；
N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；
1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(S)-羧酸；
1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(R)-羧酸；
(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙?；被?-乙酸；
3-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙?；被?-丙酸；
(R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
{4-[3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺；
(R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-1-氨基-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶4-基)-[1，2，4噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙-2-醇；
N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(S)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；
2-羥基-N-[(S)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；
(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(R)-1-氨基-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
(S)-1-氨基-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
(R)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
2-羥基-N-[(R)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；
2-羥基-N-[(S)-2-羥基-3-(4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；
(R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-異丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(異丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
(S)-3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；和
(R)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；
以及它們的鹽。
13.一種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其用作藥劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療與激活的免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，所述預防或治療的疾病或病癥選自移植器官的排斥，所述器官為譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細胞移植所導致的移植物抗宿主疾?。蛔陨砻庖呔C合征，包括風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本甲狀腺炎，葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結(jié)膜炎、皮膚炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括風濕熱與感染后腎小球腎炎；實體癌及腫瘤轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的氨基-吡啶衍生物，其制備，及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物特別是作為免疫調(diào)節(jié)劑。
文檔編號C07D413/04GK101627034SQ200880006910
公開日2010年1月13日 申請日期2008年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者馬丁·博利, 博里斯·馬蒂斯, 克勞斯·米勒, 奧利弗·內(nèi)勒, 比特·斯蒂內(nèi), 約爾格·韋爾克 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司