專利名稱：穩(wěn)定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物，更詳細(xì)而言，涉及含有至少一種叔胺和磷酸氯甲酯衍生物、保存穩(wěn)定性被改善的組合物及其制備方法，以及磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化方法。

背景技術(shù)：
作為水溶性前藥之一例，已知下述式表示的化合物(例如參見專利文獻(xiàn)1)。該化合物是對嚴(yán)重的全身性真菌感染的治療有用的水溶性唑化合物。

另外，還已知該水溶性唑化合物可以通過下述方案制備(參見上述的專利文獻(xiàn)1)。

如上述方案所示，為了制備水溶性前藥，需要使磷酸氯甲酯類(相當(dāng)于上述方案的Y)和例如具有羥基的活性藥物(相當(dāng)于上述方案的X)反應(yīng)。此處，用語“前藥”是指某藥物的衍生物，在生物體內(nèi)恢復(fù)至原來的藥物。需要說明的是，由于藥物的有用性受到其水溶性程度的限制，所以某活性藥物的水溶性前藥化經(jīng)常成為研究·開發(fā)的對象。
但是，根據(jù)上述反應(yīng)方案制備水溶性唑化合物時(shí)，預(yù)測會(huì)發(fā)生以下情況(1)作為磷酸氯甲酯(Y)的原料的化合物二叔丁基磷酸四丁基銨在穩(wěn)定供給方面會(huì)有問題；(2)由于使用具有高毒性的氯碘甲烷，所以尤其難以工業(yè)制備水溶性唑化合物。
另一方面，還已知磷酸氯甲酯衍生物(Y)的其它制備方法(例如參見非專利文獻(xiàn)1)。在該非專利文獻(xiàn)1中公開了可以使用磷酸二烷基或二芐基酯和氯磷酸氯甲酯作為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在水-氯代甲烷混合溶劑中制備二烷基或二芐基氯甲基磷酸酯衍生物。
但是，在非專利文獻(xiàn)1的制備方法中，由于必須使用鹵素類溶劑，所以在進(jìn)行工業(yè)制備時(shí)，對環(huán)境的負(fù)荷大，并且廢液處理繁瑣。因此，就可使用性(workability)、操作性及節(jié)省能源性方面而言，非專利文獻(xiàn)1中公開的制備方法不能說是一種優(yōu)異的制備方法，作為磷酸氯甲酯衍生物的工業(yè)制備方法是不現(xiàn)實(shí)的。
專利文獻(xiàn)1特表2004-518640號 非專利文獻(xiàn)1Antti Mantyla et al.，Tetrahedron Letters 43(2002)3793-3794

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題涉及對制備水溶性前藥有用的磷酸氯甲酯衍生物，并且提供不使用高毒性的試劑、且可使用性、操作性及節(jié)省能源性優(yōu)異的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法等。
本發(fā)明人等鑒于上述情況，深入研究了磷酸氯甲酯衍生物的制備方法，結(jié)果確定了可使用性等優(yōu)良的制備方法，實(shí)際上發(fā)明人發(fā)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物自身是不穩(wěn)定的，得到通過向磷酸氯甲酯中添加胺，穩(wěn)定該磷酸氯甲酯的知識(shí)，從而完成了本發(fā)明。另外，在向磷酸氯甲酯中添加胺所得的組合物中添加具有特定沸點(diǎn)的胺，使得即使在該組合物的處理中包括濃縮等操作，胺等也不揮發(fā)，這有助于磷酸氯甲酯自身的穩(wěn)定化，基于上述知識(shí)完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的第一方案提供下述組合物 [1]一種組合物，含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺；
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) [2]如前項(xiàng)[1]所述的組合物，其中，還含有與上述第一叔胺不同的第二叔胺； [3]如前項(xiàng)[1]或[2]所述的組合物，其中，上述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三鏈烷醇胺； [4]如前項(xiàng)[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，上述第一叔胺是三正丁基胺或三乙醇胺； [5]如前項(xiàng)[2]～[4]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，上述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基嗎啉； [6]如前項(xiàng)[2]～[5]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，上述第二叔胺是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉； [7]如前項(xiàng)[1]～[6]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，相對于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第一叔胺； [8]如前項(xiàng)[1]～[7]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，相對于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第二叔胺； [9]如前項(xiàng)[1]～[8]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，上述R1及R2相同或不同，為正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基； [10]如前項(xiàng)[1]～[9]中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，上述R1及R2相同或不同，為叔丁基、烯丙基或芐基。
另外，本發(fā)明的第二方案提供下述制備方法 [11]含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的組合物的制備方法，該方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺的步驟；
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) [12]如前項(xiàng)[11]所述的制備方法，其中，還包括添加與上述第一叔胺不同的第二叔胺的步驟； [13]如前項(xiàng)[11]或[12]所述的制備方法，其中，相對于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第一叔胺； [14]如前項(xiàng)[11]～[13]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，相對于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第二叔胺； [15]如前項(xiàng)[11]～[14]所述的制備方法，其中，上述式(I)表示的化合物如下得到 (i)在亞硫酰氯共存下，使低聚甲醛和氯磺酸反應(yīng)，得到氯磺酸氯甲酯， (ii)在含有相轉(zhuǎn)移催化劑及堿的溶劑中，使下述式(II)表示的化合物與上述氯磺酸氯甲酯反應(yīng)得到上述式(I)表示的化合物；
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)，M表示氫原子或堿金屬。) [16]如前項(xiàng)[15]所述的制備方法，其中，上述溶劑是醚類溶劑； [17]如前項(xiàng)[16]所述的制備方法，其中，上述醚類溶劑是環(huán)戊基甲基醚或叔丁基甲基醚； [18]如前項(xiàng)[15]～[17]中任一項(xiàng)中所述的制備方法，其中，上述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基硫酸氫銨，上述堿是磷酸氫二鉀或碳酸氫鈉。
進(jìn)而，本發(fā)明的第三方案提供下述穩(wěn)定化方法 [19]下述式(I)表示的化合物的穩(wěn)定化方法，該方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺的步驟，
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) [20]如前項(xiàng)[19]所述的穩(wěn)定化方法，其中，相對于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第一叔胺。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，能夠在不使用高毒性的試劑或鹵素類溶劑的情況下，通過可使用性和操作性、節(jié)省能源方面優(yōu)異的方法制備磷酸氯甲酯衍生物，所以是工業(yè)上有用的制備方法。另外，根據(jù)本發(fā)明，通過向可適用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能實(shí)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化，并能穩(wěn)定供給該衍生物，有利于水溶性前藥的工業(yè)制備。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)施方案是用于說明本發(fā)明的示例，本發(fā)明不限定于以下實(shí)施方案。本發(fā)明在不脫離其要點(diǎn)的提前下可以以各種方案實(shí)施。
本發(fā)明在深入討論不使用高毒性的試劑且可使用性等優(yōu)異的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法時(shí)，獲知磷酸氯甲酯衍生物自身對熱不穩(wěn)定，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定磷酸氯甲酯衍生物自身的方法。即，磷酸氯甲酯衍生物通過制成本發(fā)明的組合物的構(gòu)成，能實(shí)現(xiàn)其穩(wěn)定化。
本發(fā)明的組合物含有(A)下述式(I)表示的化合物與(B)在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) 在上述式(I)表示的化合物中，本發(fā)明中使用的用語“C1-C6烷基”是指碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基。具體可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，優(yōu)選舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等，較優(yōu)選舉出正丁基、異丁基、叔丁基。
本發(fā)明中使用的用語“C2-C6鏈烯基”是指碳原子數(shù)為2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的鏈烯基，具體可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基等，優(yōu)選舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基，較優(yōu)選舉出乙烯基、烯丙基。
本發(fā)明中使用的用語“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”中的“C6-C14芳基C1-C6烷基”是指上述C1-C6烷基的任意氫原子被C6-C14芳基取代得到的基團(tuán)。此處，“C6-C14芳基”是指由6～14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳基，包括單環(huán)性環(huán)式基團(tuán)、二環(huán)性或三環(huán)性環(huán)式基團(tuán)等縮合環(huán)式基團(tuán)。作為“C6-C14芳基”中的具體例，可以舉出苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、聯(lián)苯基、苯并二茚基(indacenyl)、苊基、芴基、1，8-苯嵌萘基(Phenalenyl)、菲基、蒽基、苯并環(huán)辛烯基等。作為該“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的具體例，可以舉出可以具有取代基的芐基、可以具有取代基的苯乙基、可以具有取代基的萘甲基、可以具有取代基的萘乙基、可以具有取代基的蒽甲基、可以具有取代基的蒽乙基等，優(yōu)選舉出芐基、苯乙基、萘甲基等，較優(yōu)選舉出芐基。
另外，作為上述“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的“可以具有取代基”中的該取代基的具體例，在沒有特別明確說明的情況下，可以舉出包括下述基團(tuán)的取代基組， (1)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(2)羥基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氧基(oxo group)；(7)氨基；(8)C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、正己基等)；(9)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基等)；(10)C2-C6鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基等)；(11)C2-C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等)；(12)C3-C8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)；(13)C3-C8環(huán)烯基(例如環(huán)丙烯-1-基、環(huán)丙烯-3-基、環(huán)丁烯-1-基、環(huán)丁烯-3-基、1，3-環(huán)丁二烯-1-基、環(huán)戊烯-1-基、環(huán)戊烯-3-基、環(huán)戊烯-4-基、1，3-環(huán)戊二烯-1-基、1，3-環(huán)戊二烯-2-基、1，3-環(huán)戊二烯-5-基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)己烯-3-基、環(huán)己烯-4-基、1，3-環(huán)己二烯-1-基、1，3-環(huán)己二烯-2-基、1，3-環(huán)己二烯-5-基、1，4-環(huán)己二烯-3-基、1，4-環(huán)己二烯-1-基等)；(14)C2-C7?；?例如乙?；?、丙?；?、丁酰基等)；(15)甲?；龋翱梢跃哂腥〈笔侵缚梢跃哂?～5個(gè)選自上述取代基組中的1種以上基團(tuán)作為取代基。
本發(fā)明中使用的用語“R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)”是指形成含有磷原子的5～8元環(huán)(可以具有取代基，可以為飽和、部分飽和或不飽和。)。作為用語“R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)”的具體例，可以舉出下述式表示的部分結(jié)構(gòu)等。

需要說明的是，從本發(fā)明所使用的磷酸氯甲酯衍生物與活性藥物反應(yīng)后，水解變成水溶性前藥方面考慮，優(yōu)選R1及R2表示的基團(tuán)是羥基的保護(hù)基。
本發(fā)明中使用的用語“叔胺”是指氨的3個(gè)氫都被氫原子以外的基團(tuán)取代的化合物。本發(fā)明的組合物含有上述式(I)表示的化合物和在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺。此處，作為第一叔胺所具有的沸點(diǎn)，考慮到組合物中含有的叔胺的不揮發(fā)性，優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為160℃以上，較優(yōu)選為180℃以上。除此之外，在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選含有與上述第一叔胺不同的第二叔胺。
在本發(fā)明中，作為在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺，可以舉出三(C4-C6)烷基胺和三鏈烷醇胺。此處，三(C4-C6)烷基胺中的“C4-C6烷基”是指碳原子數(shù)為4至6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基。具體可以舉出正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，優(yōu)選舉出正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等，較優(yōu)選舉出正丁基、叔丁基。
作為本發(fā)明中使用的三(C4-C6)烷基胺的具體例，可以舉出三正丁基胺、三叔丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺，優(yōu)選三正丁基胺、三正戊基胺。需要說明的是，三正丁基胺在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為216℃。
另外，本發(fā)明中使用的“三鏈烷醇胺”的“鏈烷醇”是指碳原子數(shù)1至6的烴(烷)的1個(gè)或多個(gè)氫被羥基取代得到的醇化合物。作為鏈烷醇的具體例，可以舉出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇等。作為本發(fā)明中使用的三鏈烷醇胺的具體例，可以舉出三甲醇胺、三乙醇胺等，優(yōu)選三乙醇胺。需要說明的是，三乙醇胺在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為193℃。
作為本發(fā)明中使用的第二叔胺的具體例，可以舉出三(C1-C3烷基)胺、N-烷基嗎啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶等。此處，三(C 1-C3烷基)胺中的“C1-C3烷基”是指碳原子數(shù)為1至3個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基。具體可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基。作為本發(fā)明中使用的三(C 1-C3烷基)胺的具體例，可以舉出三甲基胺、三乙胺、三(甲氧基乙基)胺、三丙基胺、N，N-二異丙基甲基胺、N，N-二異丙基乙基胺等，優(yōu)選三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺。需要說明的是，N，N-二異丙基乙基胺在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為127℃。
N-烷基嗎啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶中的“烷基”是指可以具有取代基的上述C1-C6烷基或C1-C6環(huán)烷基。優(yōu)選舉出N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二(N-甲基)哌嗪、二(N-乙基)哌嗪、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷等，較優(yōu)選舉出N-甲基嗎啉。需要說明的是，N-甲基嗎啉的沸點(diǎn)為115-116℃/750mmHg。
從本發(fā)明的組合物的長期保存的觀點(diǎn)考慮，作為根據(jù)需要添加的第二叔胺，特別優(yōu)選N，N-二異丙基乙基胺和N-甲基嗎啉等。
在本發(fā)明的組合物中，相對于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第一叔胺，優(yōu)選至少3.0mol％，較優(yōu)選至少4.0mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少5.0mol％。另外，在本發(fā)明的組合物中，相對于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第二叔胺，優(yōu)選至少3.0mol％，較優(yōu)選至少4.0mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少5.0mol％。如上所述，通過存在上述量的第一叔胺，雖然其機(jī)理不明確，但能確保磷酸氯甲酯衍生物保存時(shí)的穩(wěn)定性，可以根據(jù)需要用于水溶性前藥的制備。特別是，本發(fā)明的組合物即使經(jīng)過濃縮等操作，由于含有在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的叔胺，所以叔胺從本發(fā)明的組合物中揮發(fā)的可能性低，能長時(shí)間維持穩(wěn)定化。需要說明的是，為了即使在叔胺共存的情況下也不對磷酸氯甲酯衍生物自身與活性藥物的反應(yīng)性產(chǎn)生影響，可以根據(jù)活性藥物所具有的官能團(tuán)適當(dāng)?shù)剡x擇叔胺。
本發(fā)明的組合物可以利用包括下述方案所示的各步驟的制備方法進(jìn)行制備。

需要說明的是，上述方案中，R1及R2與上述定義相同。另外，M表示氫原子或鈉、鉀等堿金屬。并且，以下所述的“室溫”是指15～30℃左右。
關(guān)于步驟(a) 步驟(a)是使用化合物(1)、(2)及(3)制備化合物(4)的步驟。具體而言，可以使低聚甲醛(化合物(1))和氯磺酸(化合物(2))反應(yīng)，制備氯磺酸氯甲酯(化合物(4))。由于低聚甲醛在常溫下為固體，所以添加到加熱狀態(tài)下的反應(yīng)溶液中是危險(xiǎn)的。因此，該步驟通過使亞硫酰氯(化合物(3))共存，可以以溶液狀態(tài)進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)，并能夠在約80℃的反應(yīng)溫度下得到提高收率等理想的結(jié)果。需要說明的是，該步驟中使用的原料可以直接使用市售品。
該步驟(a)的反應(yīng)溫度沒有特別限定，為室溫～85℃，優(yōu)選為室溫～80℃，反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為1～20小時(shí)，優(yōu)選為1～10小時(shí)，較優(yōu)選為1～5小時(shí)。需要說明的是，作為該步驟的反應(yīng)條件，可以在加入化合物(1)及(2)后滴入化合物(3)亞硫酰氯，也可以向化合物(1)中滴入亞硫酰氯后加入化合物(2)?？梢栽诓襟E(a)的反應(yīng)結(jié)束后，利用常規(guī)方法進(jìn)行后處理，得到化合物(4)。
關(guān)于步驟(b) 步驟(b)是使步驟(a)中得到的化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)，得到磷酸氯甲酯衍生物即化合物(6)的步驟。特別是，該步驟中使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)且能在某種程度上溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出水和乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷(Dioxane)、二乙氧基乙烷、環(huán)戊基甲基醚、叔丁基甲基醚等醚類有機(jī)溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溶劑，從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選水和環(huán)戊基甲基醚的混合溶劑或水和叔丁基甲基醚的混合溶劑。如上所述，在步驟(b)中，不必使用鹵素類溶劑，所以用于工業(yè)制備時(shí)，對環(huán)境的負(fù)荷小，可使用性優(yōu)異。需要說明的是，該步驟中使用的原料可以直接使用市售品，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由市售品制備。作為化合物(5)的具體例，磷酸二丁酯及磷酸二芐基酯可以直接使用市售品，磷酸二烯丙基酯可以根據(jù)Muller，E.In Methoden DerOrganischen Chemie(Houben-Wely)；Georg ThiemeStuttgart，Germany，1964；Vol.12/2，pp.286-90所述的方法進(jìn)行制備，磷酸二叔丁基酯可以根據(jù)Zwierzak，A.；Kluba，M.Tetraherdon 1971，27，pp.3163-3170所述的方法由市售品制備。
另外，在步驟(b)中，在上述混合溶劑中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和堿。作為本發(fā)明中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的具體例，沒有特別限定，可以舉出四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基氯化鏻、三辛基甲基氯化銨等，從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選舉出四丁基硫酸氫銨。進(jìn)而，作為本發(fā)明中與相轉(zhuǎn)移催化劑一同使用的堿的具體例，沒有特別限定，可以舉出磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，從堿自身的溶解性和反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選舉出磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉。
該步驟(b)的反應(yīng)溫度沒有特別限定，通常為冰冷～溶劑的回流溫度，優(yōu)選為冰冷～室溫。另外，該步驟(b)的反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為1～15小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)～10小時(shí)，較優(yōu)選為1小時(shí)～5小時(shí)。
關(guān)于步驟(c) 該步驟(c)是向步驟(b)得到的(化合物6)中添加叔胺的步驟。作為添加方法，沒有特別限定，可以在上述步驟(b)結(jié)束后，不取出化合物(6)，向由含有化合物(6)的有機(jī)層組成的反應(yīng)溶液中添加叔胺或向水洗后的有機(jī)層中添加叔胺，然后減壓濃縮有機(jī)層，可以得到本發(fā)明的組合物。此處，該步驟(c)中使用的叔胺是指上述的第一叔胺。需要說明的是，在上述步驟(b)結(jié)束后，用含有無機(jī)堿性物質(zhì)(可以是水合物，也可以是無水物)的水溶液洗滌含有化合物(6)的反應(yīng)溶液，然后向有機(jī)層中添加上述第二叔胺，水洗，向有機(jī)層中添加第一胺后減壓濃縮，這對化合物(6)的保存穩(wěn)定性而言是優(yōu)選的。作為無機(jī)堿性物質(zhì)的具體例，沒有特別限定，可以舉出磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀等。
如上所述，減壓濃縮有機(jī)層時(shí)，在減壓濃縮前添加的叔胺至少是本發(fā)明中使用的第一叔胺，可以降低濃縮時(shí)胺揮發(fā)的可能性。另外，水洗時(shí)添加的胺不一定是第二叔胺，也可以使用第一叔胺。
從確保保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，作為第一及第二叔胺的添加量，相對于得到的化合物(6)，添加至少2.0mol％，優(yōu)選至少3.0mol％，較優(yōu)選至少4.0mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少5.0mol％。
接下來，對本發(fā)明的穩(wěn)定化方法進(jìn)行說明。本發(fā)明的穩(wěn)定化方法包括向下述式(I)表示的化合物(6)中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺的步驟。第一叔胺的添加方法沒有特別限定，如上述化合物(6)的制備中所說明的，可以在濃縮含有化合物(6)的反應(yīng)溶液前，添加規(guī)定量的第一叔胺。

(式中，R1及R2與上述定義相同。) 從確保保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，第一叔胺的添加量相對于化合物(6)添加至少2.0mol％，優(yōu)選至少3.0mol％，較優(yōu)選至少4.0mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少5.0mol％。需要說明的是，保存穩(wěn)定性可以通過在保存前后利用氣相色譜法或高效液相色譜法計(jì)算出來自于化合物(6)的峰面積，或由利用1H-NMR、P-NMR測定的積分值計(jì)算，從而進(jìn)行評價(jià)。
根據(jù)本發(fā)明，通過向化合物(6)中添加第一及/或第二叔胺，能改善化合物(6)自身的保存穩(wěn)定性。
但是，如果叔胺的添加對化合物(6)作為反應(yīng)試劑的性質(zhì)有不良影響，則導(dǎo)致不能發(fā)揮作為反應(yīng)試劑的作用。但本發(fā)明的組合物中，即使相對于化合物(6)添加10mol％的量的叔胺，也不影響與具有羥基的活性藥物的反應(yīng)。具體而言，美國專利第5,648,372號公開的具有叔羥基的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁烷-2-醇(參見下述化學(xué)式)與含有作為化合物(6)之一的二叔丁基氯甲基磷酸酯和三正丁基胺的組合物之間能良好地進(jìn)行反應(yīng)，容易導(dǎo)入磷酸酯。

實(shí)施例 以下列舉實(shí)施例等更具體地說明本發(fā)明，但這些例子只是示例，在任何情況下，本發(fā)明都不限定于這些實(shí)施例。
制備例1 氯磺酸氯甲酯的合成
在100mL四頸燒瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中攪拌。在內(nèi)溫80℃以下滴入氯磺酸(24mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，滴入亞硫酰氯(22mL)。滴入結(jié)束后，在60℃下加熱3小時(shí)，進(jìn)行冷卻。將反應(yīng)液滴入冰水(400mL)中后，進(jìn)行分液。水洗后，在有機(jī)層中加入MgSO4，用與有機(jī)層等量的己烷進(jìn)行稀釋，過濾除去MgSO4。減壓濃縮濾液，減壓蒸餾得到的殘?jiān)玫?5g標(biāo)題化合物，為無色透明的液體。(BP50～60℃/18～20mmHg)(收率30％)。
制備例2 氯磺酸氯甲酯的合成
在200mL四頸燒瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中攪拌。滴入亞硫酰氯(22mL)，然后滴入氯磺酸(24mL)。室溫下攪拌4小時(shí)后，在60℃下加熱14小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)液滴入冰水(400mL)中，進(jìn)行分液。水洗后向有機(jī)層中加入MgSO4，用與有機(jī)層等量的己烷稀釋，過濾。減壓濃縮后，減壓蒸餾所得殘?jiān)玫?.9g標(biāo)題化合物，為無色透明的液體。(BP 54℃/15mmHg)(收率16％) 實(shí)施例1 二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
在2L四頸圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)，加入二叔丁基磷酸鉀(100g)、磷酸氫二鉀(561.2g)、四丁基硫酸氫銨(13.7g)、叔丁基甲基醚(400mL)和水(700mL)，在水浴中一邊冷卻一邊攪拌。在內(nèi)溫28℃以下，經(jīng)2小時(shí)滴加內(nèi)溫為23℃的氯磺酸氯甲酯(99.7g)。滴入結(jié)束后，攪拌2小時(shí)，加入水(300mL)，將下層分液，用5N氫氧化鈉水溶液(600mL)、2M磷酸氫二鉀水溶液(600mL)洗滌有機(jī)層。向有機(jī)層中加入N，N-二異丙基乙基胺(10.4g)，用水(200mL)洗滌。再加入N，N-二異丙基乙基胺(10.4g)，用水(200mL)洗滌后，加入三正丁基胺(1.49g)，用無水硫酸鈉(20g)干燥有機(jī)層。過濾硫酸鈉后，設(shè)定浴溫為35℃，進(jìn)行減壓濃縮后，加入三正丁基胺(0.75g)使其混合，得到92.6g標(biāo)題化合物(收率89％)。
需要說明的是，通過氣相色譜法分析，得到的標(biāo)題化合物中含有N，N-二異丙基乙基胺(3.1％)和三正丁基胺(2.0％)，相對于原料的二叔丁基磷酸鉀分別為5.5mol％和2.5mol％，作為叔胺共計(jì)為8.0mol％。進(jìn)而，相對于得到的二叔丁基氯甲基磷酸酯分別為6.6mol％和3.0mol％，作為叔胺共計(jì)為9.6mol％。
另外，剛得到標(biāo)題化合物后的含量(純度)為94％，在室溫下密封保存3周后的含量(純度)為92％。含量(純度)是利用以4-甲硫基苯乙酮為內(nèi)標(biāo)物的1H-NMR測定而計(jì)算得到的。
實(shí)施例2 <添加三正丁基胺的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)> 向安裝有溫度計(jì)的100mL雙頸圓底燒瓶中添加二叔丁基磷酸鉀(6g)、磷酸氫二鉀(16.6g)、四丁基硫酸氫銨(0.81g)、叔丁基甲基醚(28mL)和水(21mL)，在水浴中一邊冷卻一邊攪拌。在內(nèi)溫25℃以下經(jīng)2小時(shí)滴入在內(nèi)溫21℃下使氯磺酸氯甲酯(5.88g)溶解于叔丁基甲基醚(5.88mL)中得到的溶液。滴入結(jié)束后，攪拌2小時(shí)，加入水(21mL)和叔丁基甲基醚(28mL)，將下層分液，用2M磷酸氫二鉀水溶液(21mL)洗滌有機(jī)層。用水(21mL)洗滌2次后，設(shè)定浴溫為35℃，減壓濃縮得到5.38g標(biāo)題化合物(收率86％)。
向所得標(biāo)題化合物的半份量2.69g中加入三正丁基胺(0.11g)，剩余的2.69g半份量標(biāo)題化合物中不添加任何物質(zhì)，在40℃下密封保存12小時(shí)，進(jìn)而在50℃下密封保存12小時(shí)，確認(rèn)保管前后的含量(純度)后，繼續(xù)在50℃下密封保存10小時(shí)，確認(rèn)含量(純度)。需要說明的是，加入的三正丁基胺的添加量相對于原料的二叔丁基磷酸鉀為5mol％，相對于得到的二叔丁基氯甲基磷酸酯為6mol％。
結(jié)果，保存前含量分別為92％和96％(純度)的組合物，在40℃下密封保存12小時(shí)、進(jìn)而在50℃下密封保存12小時(shí)后含量為89％和70％，進(jìn)而在50℃下密封保存10小時(shí)后含量為87％和0％(完全分解)，添加有三正丁基胺的組合物穩(wěn)定。含量(純度)是利用以4-甲硫基苯乙酮為內(nèi)標(biāo)物的1H-NMR測定而計(jì)算得到的。
[表1]
*因?yàn)門BA的添加份量，所以含量降低。
*表中的TBA是指三正丁基胺。
如上所述，可以確認(rèn)通過使二叔丁基氯甲基磷酸酯中存在作為在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的叔胺的三正丁基胺，該磷酸酯自身的穩(wěn)定性得以顯著改善。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性 根據(jù)本發(fā)明的制備方法，能夠在不使用高毒性的試劑或鹵素類溶劑的情況下，以可使用性、操作性、節(jié)省能源方面優(yōu)良的方法制備磷酸氯甲酯衍生物，所以是工業(yè)上有用的制備方法。另外，根據(jù)本發(fā)明，通過向可適用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能實(shí)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化，并能穩(wěn)定供給該衍生物，有利于水溶性前藥的工業(yè)制備。
權(quán)利要求
1、一種組合物，含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，還含有與所述第一叔胺不同的第二叔胺。
3、如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三鏈烷醇胺。
4、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一叔胺是三正丁基胺或三乙醇胺。
5、如權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基嗎啉。
6、如權(quán)利要求2～5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第二叔胺是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。
7、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，相對于所述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％所述第一叔胺。
8、如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，相對于所述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％所述第二叔胺。
9、如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述R1及R2相同或不同，為正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基。
10、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述R1及R2相同或不同，為叔丁基、烯丙基或芐基。
11、一種含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的組合物的制備方法，所述制備方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的叔胺的步驟，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
12、如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，還包括添加與所述第一叔胺不同的第二叔胺的步驟。
13、如權(quán)利要求11或12所述的制備方法，其中，相對于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第一叔胺。
14、如權(quán)利要求11～13中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，相對于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第二叔胺。
15、如權(quán)利要求11～14所述的制備方法，其中所述式(I)表示的化合物是如下得到的，
(i)在亞硫酰氯共存下使低聚甲醛和氯磺酸反應(yīng)得到氯磺酸氯甲酯，
(ii)在含有相轉(zhuǎn)移催化劑及堿的溶劑中，使下述式(II)表示的化合物與所述氯磺酸氯甲酯反應(yīng)得到所述式(I)表示的化合物，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)，M表示氫原子或堿金屬。
16、如權(quán)利要求15所述的制備方法，其中，所述溶劑是醚類溶劑。
17、如權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，所述醚類溶劑是環(huán)戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
18、如權(quán)利要求15～17中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基硫酸氫銨，所述堿是磷酸氫二鉀或碳酸氫鈉。
19、下述式(I)表示的化合物的穩(wěn)定化方法，所述方法包括在下述式(I)表示的化合物中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的第一叔胺的步驟，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
20、如權(quán)利要求19所述的穩(wěn)定化方法，其中，相對于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第一叔胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及對制備水溶性前藥有用的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法，并提供可使用性、操作性及節(jié)省能源性方面優(yōu)良的制備方法等。本發(fā)明提供一種含有式(I)表示的化合物和叔胺的組合物的制備方法，該方法包括向所述式(I)表示的化合物中添加在1個(gè)大氣壓下的沸點(diǎn)為150℃以上的叔胺的步驟。式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
文檔編號C07F9/09GK101622263SQ20088000704
公開日2010年1月6日 申請日期2008年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日
發(fā)明者佐藤圭三, 阿部信也, 吉澤一洋, 若杉和紀(jì), 根木茂人, 宮澤守 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司