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分離方法

文檔序號(hào):3574128閱讀:658來源:國(guó)知局
專利名稱:分離方法
分離方法發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于從雜質(zhì)分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法、用于 進(jìn)行所述方法的裝置和用于這樣裝置的可更換的盒。還提供了用于使用 該目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法,其中所述放射性標(biāo)記的化合物是通 過包括本發(fā)明的分離方法的方法獲得的。發(fā)明背景放射性標(biāo)記的化合物在醫(yī)學(xué)成像中具有應(yīng)用,例如"F放射性標(biāo)記的 化合物在正電子放射斷層攝影術(shù)(PET)中的應(yīng)用。目前特別令人感興趣的一個(gè)放射性標(biāo)記的化合物家族是放射性標(biāo)記 的胸苷,特別是3,-脫氧-3,-[18巧氟胸苷(18FLT)用于PET成像,特別是 在癌癥領(lǐng)域中??梢詮?,-0-(4,,4,-二甲氧基三苯曱基)胸苷合成18FLT,其如方案1 所示通過在3'位使用18F進(jìn)行親核取代(立體化學(xué)的倒位(inversion ))。/ o5' -0-(4' ,4' -二曱氧基三笨曱基)胸苷卜1_ l d4T方案i在該氟化作用程序中,通常以高產(chǎn)率形成需要消除的產(chǎn)物d4T,這 是由于OH-和"F之間的竟?fàn)幉⑶乙虼顺蔀樵摲磻?yīng)中的主要雜質(zhì)。d4T傾 向于以比18FLT高得多的速率形成,并可能以d4T: 18FLT比例為 100-10000: 1而存在。"FLT與d4T的分離可能是有問題的。可以使用不同的固定相完成高效液相色語法分離這兩種化合物,然 而HPLC是昂貴并且復(fù)雜的,并且在臨床環(huán)境例如醫(yī)院中不是優(yōu)選的純 化方法。HPLC方法還可能是耗時(shí)的,這對(duì)于使用半衰期短的放射性核素(18F的半衰期為大約IIO分鐘)而言特別有問題。另一種嚴(yán)重的問題是HPLC不能使其利用商業(yè)上可購(gòu)得的合成模塊以簡(jiǎn)化放射性標(biāo)記化合物的制備 和純化。WO 2005/025519描述了用于自動(dòng)合成18FLT的方法和裝置,其中分 離程序是使用Sep-Pak C-18固相萃取(SPE)柱進(jìn)行的。WO 2006/133732也公開了用于制造["F]-FLT的方法,其中分離是使 用Oasis HLB SPE柱進(jìn)行的。不幸的是,之前描述的用于制造["F]-FLT的SPE方法不能得到足夠 好的分離,因此不能總是適于臨床應(yīng)用。本發(fā)明的目的是解決上面所提到的問題,其通過提供與HPLC相比 相對(duì)簡(jiǎn)單、不太昂貴的分離方法,這得到了優(yōu)異的分離,并且使其特別 是在臨床環(huán)境中應(yīng)用。本發(fā)明的詳細(xì)描述因此,在第一方面中,本發(fā)明提供了用于分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物以及一種或者多種雜質(zhì)的方法,該方法包括提供包含該目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物和一種或多種雜質(zhì)的混 合物;使該混合物通過固相萃取柱以吸附目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物 并且吸附所述一種或多種雜質(zhì),所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸 附劑;使用第一洗脫溶液洗脫所述一種或多種雜質(zhì);和 使用第二洗脫溶液洗脫目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物。 "雜質(zhì)"應(yīng)該以其傳統(tǒng)的含義理解,即任何來自化學(xué)或》文射化學(xué)方法 的雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法是有利的,因?yàn)槠湓试S相對(duì)簡(jiǎn)單、有成 本效益的耐用且快速地從一種或者多種雜質(zhì)種分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物。這也是有利的,因?yàn)榱己玫姆蛛x,可能由于目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物和雜質(zhì)都以不同的親和力被吸附在固相萃取柱上。使用第一和第二 洗脫溶液分別洗脫雜質(zhì)和目標(biāo)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)分離方法的精細(xì)調(diào)節(jié)控制。優(yōu)選,目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物是放射性標(biāo)記的胸普或胸苷衍生物。 更優(yōu)選,目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物是放射性標(biāo)記的3,-脫氧-3,-胸苷或其 書亍生物。放射性標(biāo)記的胸普或其衍生物是有利的,因?yàn)樗鼈兛梢杂糜赑ET或 單光子放射計(jì)算機(jī)輔助斷層攝影術(shù)(SPECT),發(fā)現(xiàn)其可以用于各種領(lǐng) 域包括癌癥。目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物可以被各種放射性核素所放射性標(biāo)記。特別適于本發(fā)明的是適于SPECT成像的發(fā)射y射線的放射性卣素,或者適 于PET成像的正電子發(fā)射體。發(fā)射y射線的放射性卣素的例子包括1231、 '"I和"Br, '231是優(yōu)選的。對(duì)于PET成像,適當(dāng)?shù)姆派湫院怂匕?C、 18F、 75Br、 ^Br和1241,其中優(yōu)選"C和"F,最優(yōu)選18F。獲得這些放射 性沖示i己的4匕合物的方法描述在Handbook of Radiopharmaceuticals (Wiley; 2003: Welch and Redvanly, Eds.)中。本發(fā)明優(yōu)選的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物是"F-標(biāo)記的FLT (3,-脫氧 -3,-。8F]氟胸苷)??梢酝ㄟ^Hamacher爭(zhēng)乂(1986 J. Nuc. Med.;27; 235)所描 述的方法獲得"F-標(biāo)記的FLT。用于生產(chǎn)FLT的方法可能由于副反應(yīng)而產(chǎn)生雜質(zhì)。特別的,雜質(zhì)可 能是胸苷或胸苷衍生物。特別關(guān)注的一種雜質(zhì)是2,,3,-雙脫氫-3,-脫氧胸 苷。在第一方面中,進(jìn)行本發(fā)明的方法,其中固相萃取柱含有聚合物表 面改性的吸附劑。表面改性的吸附劑是包含載體(其可以是例如二氧化 硅或聚合物)的吸附劑,其可以通過在吸附劑顆粒的表面(通常包括所 有孔的內(nèi)表面)上引入化學(xué)官能團(tuán)而被改性??梢允褂枚喾N可能的化學(xué) 基團(tuán)用于表面改性吸附劑,這在一定程度上依賴于載體的性質(zhì)。聚合物 表面改性的吸附劑是特別有利的,因?yàn)檩d體吸附劑可能選自大量具有各 種性質(zhì)的聚合物,特別是表面積、孔隙度和粒度,進(jìn)而提供在一種吸附 劑內(nèi)不同的選擇性(例如疏水性、親水性、pi-pi相互作用)以及在大pH 范圍(1-14)內(nèi)的優(yōu)異穩(wěn)定性。對(duì)于聚合物表面改性的吸附劑,優(yōu)選聚合物表面改性的吸附劑包括 表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。這是有利的,因?yàn)榭梢缘玫搅6取⒈?面面積和孔隙度在一定范圍內(nèi)的聚(苯乙烯二乙烯基苯),并且可以通過引 入各種化學(xué)基團(tuán)而被相對(duì)容易地表面改性。 一種可以對(duì)聚(苯乙烯二乙烯 基苯)表面改性的路線描述于WO-A-03/064478中,包括自由基引發(fā)的對(duì)酮衍生物表面改性,更優(yōu)選2-吡咯烷酮或者2-哌口定酮衍生物。 這是有
液分離目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物和雜質(zhì),特別地對(duì)于放射性標(biāo)記的 胸苷或者胸苷衍生物。
考慮到待分離混合物的體積,固相萃取柱通??梢允侨魏芜m當(dāng)尺寸
的。然而,在臨床環(huán)境中,固相萃取柱通常具有的有效體積在l-10ml (cm3) 范圍內(nèi),通常為2-8cn^或3-6 cm 。
固相萃取柱通常負(fù)載充分的聚合物表面改性的吸附劑,以確保目標(biāo) 放射性標(biāo)記的化合物與雜質(zhì)的良好分離。通常,基于固相萃取柱的有效 體積,固相萃取柱負(fù)載10 200mg/cn^的表面改性的吸附劑。優(yōu)選,固相 萃取柱負(fù)載20 mg/cm3 145 mg/cm3,更優(yōu)選50 100 mg/cm3,最優(yōu)選50~ 約90mg/cm3。典型地,優(yōu)選,對(duì)于3cm3柱,固相萃取柱的負(fù)載為60 mg (相當(dāng)于20 mg/cm3),對(duì)于6 cm3柱為850 mg(相當(dāng)于約142 mg/cm3)。
吸附劑的量同樣會(huì)影響負(fù)載到柱上的樣品的量。通常,其為吸附劑 量的5-10%。
優(yōu)選,第一和/或第二洗脫溶液含有一種或多種選自乙腈、烷醇和水 的溶劑。優(yōu)選的烷醇包括乙醇。
通常,第一和第二洗脫溶液各自包含水和乙腈或者乙醇,這兩種系統(tǒng) 在它們的乙腈或者乙醇比例方面不同。這是有利的,因?yàn)樗?jiǎn)化了將洗 脫溶液供給到柱,以便洗脫雜質(zhì)或者目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物,因?yàn)橄疵?雜質(zhì)或者目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物將依賴乙腈或者乙醇在水中變化的比
例。這同樣是有利的,因?yàn)檫@能夠?qū)崿F(xiàn)分離方法的精確控制,其是通過 精密調(diào)節(jié)水和乙腈或者乙醇的比例。典型地,需要較高的乙腈或者乙醇的 比例以便洗脫目標(biāo)化合物,對(duì)于雜質(zhì)則相反。 乙腈或者乙醇在水中的 典型的比例是3-5%(用于洗脫雜質(zhì)),最高達(dá)到12-20%(用于洗脫目標(biāo) 化合物)。
乙醇是優(yōu)選的溶劑,作為產(chǎn)品溶液可以被直接為患者注射(當(dāng)稀釋 到最大值7(v/v)。/。時(shí))。在注射前不需要額外的溶劑交換步驟。
本發(fā)明的益處之一是可以使用相對(duì)低的壓力,以便達(dá)到使用固相萃 取柱分離。典型的壓力在環(huán)境壓力附近,盡管如果必要可以使用更高的 壓力,例如最高達(dá)到大約800kPa [8 bar]。
通常,在本發(fā)明的第一方面中,洗脫包括使第一或第二洗脫溶液以0.5 20ml/min"的流速通過固相萃取柱。更優(yōu)選,流速為0.5 15 ml/min, 1.0 5.0ml/min,最優(yōu)選,可以使用1.0 3.0 ml/min。通常較低的流速可以 得到較高的分離。
在使用固相萃取柱用于本發(fā)明的方法之前,需要進(jìn)行"調(diào)節(jié)"。簡(jiǎn)單 地,這包括使用有機(jī)溶劑進(jìn)行起始清洗,其中所述有機(jī)溶劑通常是在方 法的其余部分中使用的有機(jī)溶劑。
本發(fā)明的方法包括許多進(jìn)一步的步驟,包括干燥步驟,通過該步驟 對(duì)固相萃取柱的吸附劑進(jìn)行干燥,可能在柱上負(fù)載待分離的樣品之后但 在洗脫之前的干燥步驟。在分離方法中可以包括的其他步驟是沖洗步驟 或清洗步驟以清洗固相萃取柱,通常是在程序中的任何適當(dāng)階段。
本發(fā)明的分離方法是非常有利的,因?yàn)槠湓试S從雜質(zhì)中有效地分離 目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物。典型地,使用第一洗脫溶液系統(tǒng)雜質(zhì)產(chǎn)生一 種或者多種級(jí)分,其總共含有低于10%的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物,更 優(yōu)選5%或更低的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物,最優(yōu)選2%或更低的目標(biāo)放 射性標(biāo)記的化合物。
此外,本發(fā)明的方法是有利的,因?yàn)?,通常使用第二洗脫溶液洗?目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物會(huì)產(chǎn)生一種或者多種級(jí)分,其目標(biāo)化合物的純 度大于90%。更優(yōu)選,第二洗脫溶液產(chǎn)生了一種或者多種級(jí)分,其目標(biāo) 化合物的純度大于94、 95或96%。
在第二方面中,本發(fā)明提供了用于合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的 方法,其包括本發(fā)明第一方面的分離方法。
目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和分離的方法的優(yōu)選和最優(yōu)選實(shí)施方式是 如本發(fā)明第 一方面所提供的。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中,合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法是 自動(dòng)的。例如,US-B-6172207描述了用于合成["F]-FDG的方法,其使用 多活栓歧管和一次性無菌水注射器。這對(duì)應(yīng)可商業(yè)購(gòu)得的GE Healthcare 銷售的TRACERlab MXnx^裝置。
在第三方面中,本發(fā)明提供了用于自動(dòng)合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合 物的裝置,其中所述合成包括分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和至少一種 雜質(zhì),該裝置包括
固相萃取柱用于吸附目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物和吸附所述至
少 一種雜質(zhì),所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸收劑;將第一洗脫溶液供給到所述柱以洗脫雜質(zhì)的部件;和 將第二洗脫溶液供給到所述柱以洗脫目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合 物的部件。
本發(fā)明第三方面的特征通常與涉及本發(fā)明第一方面的相關(guān)特征的那 些相同(具有適當(dāng)?shù)母淖?。
在本發(fā)明的第四方面中,本發(fā)明提供了可更換盒,其用于自動(dòng)合成 目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的裝置,所述盒包括固相萃取柱,其含有聚合 物表面改性的吸附劑。這類可更換盒被設(shè)計(jì)成插入到適當(dāng)改造的自動(dòng)合
成儀裝置TRACERlab ??筛鼡Q盒是非常有利的,因?yàn)樗鼈兲岣叻蛛x的 成本效益、效率和速度。它們還確保設(shè)置時(shí)間最小化,而且簡(jiǎn)化設(shè)置, 這都是非常重要的,特別是在臨床環(huán)境中(例如醫(yī)院)??筛鼡Q盒通常 可以具有在關(guān)于本發(fā)明前述方面中所描述的特征,其具有適當(dāng)?shù)母淖儭?br> 除了固相提取柱外,可更換盒還可以包含含有前體化合物的容器; 柱,以除去任何不期望的放射性離子;以及適當(dāng)?shù)娜萜?,其被連接成容 許反應(yīng)混合物蒸發(fā),并容許根據(jù)需要配制產(chǎn)物。也可以包含合成所需要 的試劑和溶劑以及其他消耗品,連同攜帶軟件的壓縮光盤,其中所述軟 件使得自動(dòng)合成儀能夠以滿足用戶對(duì)放射性濃度、體積、遞送時(shí)間等需 求的方式運(yùn)行。通常,可更換盒的所有組分都是一次性的以使批次之間 污染的可能性最小化,并可以是無菌的和保證質(zhì)量的。
用于自動(dòng)合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的可更換盒可以包括
(i) 含有前體化合物的容器;
(ii) 用于利用期望來源的核素洗脫容器的部件;
(iii) 用于除去過量核素的離子交換筒(cartridge);
(iv) 用于使所得到的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物去保護(hù)的筒;以及
(v) 用于分離所述目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和一種或多種雜質(zhì)的 筒,所述筒包含固相萃取柱,其含有聚合物表面改性的吸附劑。
在本發(fā)明的第五方面中,本發(fā)明提供了生成圖像的方法,其包括
(i) 提供對(duì)象,該對(duì)象已經(jīng)被給藥可檢測(cè)量的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合 物,所述化合物是通過本發(fā)明第一方面所述的方法的方法獲得的。
(ii) 使目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物在所述對(duì)象中生物分布;
(iii) 通過體內(nèi)成像方法檢測(cè)所述目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物發(fā)射的信 號(hào);和
10(iv)生成圖像,其表示所述信號(hào)的位置和/或數(shù)量。
本發(fā)明第五方面的方法是以"提供"對(duì)象開始的,其中所述對(duì)象已 經(jīng)被給藥以可檢測(cè)量的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物。由于該方法的最終目 標(biāo)是提供圖像,因此為對(duì)象給藥所述目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物可以被理 解為輔助生成所述圖像所必要的預(yù)備步驟。
本發(fā)明的"對(duì)象"優(yōu)選是哺乳動(dòng)物,最優(yōu)選未經(jīng)處理(intact)的哺 乳動(dòng)物的體內(nèi)身體。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中,本發(fā)明的對(duì)象是人類。
方法的"檢測(cè)"步驟包括檢測(cè)核素所發(fā)射的信號(hào),其利用對(duì)所述信 號(hào)敏感的4企測(cè)器,例如SPECT和PET 4全測(cè)器。
本發(fā)明方法的"生成"步驟是通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行的,其對(duì)所獲取的信 號(hào)數(shù)據(jù)應(yīng)用重建算法以產(chǎn)生數(shù)據(jù)組。接著對(duì)該數(shù)據(jù)組進(jìn)行處理以生成顯 示對(duì)象內(nèi)感興趣區(qū)域的圖像。
分離方法和目標(biāo);故射性標(biāo)記的化合物的優(yōu)選和最優(yōu)選實(shí)施方式是如 本發(fā)明第一方面所提供的。
在第六方面中,本發(fā)明提供了診斷方法,其包括
(i) 向?qū)ο蠼o藥以目標(biāo)放射性同位素標(biāo)記的化合物的預(yù)備步驟,其中 所述化合物是通過包含本發(fā)明的第 一 方面的方法的方法獲得的;
(ii) 本發(fā)明第五方面的圖像生成方法的步驟(i)-(iv);和
(iii )評(píng)估在所述圖像生成方法的步驟(iv)中生成的圖像以診斷病理 的癥^1犬。
分離方法和目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的優(yōu)選和最優(yōu)選實(shí)施方式是如 在本發(fā)明第一方面中所討論的。


本發(fā)明是通過附圖進(jìn)行描述的,其中
圖l是顯示使用共聚合吸附劑(OASIS HLB),作為粗FLT洗脫液 (5%乙醇水溶液)體積的函數(shù)的洗脫的圖表。
圖2是顯示使用圖1的洗脫劑,作為粗FLT的洗脫液(7%乙醇水溶 液)體積函數(shù)的洗脫的圖表。
圖3是顯示使用表面改性的吸附劑(Strata X),作為粗FLT的洗 脫液(7%乙醇水溶液)體積函凄t的洗脫的圖表。
實(shí)施例
還通過下列非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明。實(shí)施例1 3
在實(shí)施例1~3中,使用固相萃取柱研究模型化合物19FLT和d4T。使 用天然過量的19F代替核素18F對(duì)19FLT進(jìn)行氟化。
使用HPLC (Luna CI8(2) 5pm柱(從Phenomenex獲得),4.6 x 250mm A) 0.1% TFA/H20, B) 0.1% TFA/MeCN.等強(qiáng)度9% B 15分鐘流速1 ml/min)對(duì)SPE分離之后的級(jí)分進(jìn)行分析。
通常的程序如下
1. 柱活化lx6mlMeCN
2. 柱清洗lx6mlH20
3. 加樣d4T:19FLT 100:1
4. 雜質(zhì)洗脫例如4x6ml2%MeCN
5. 目標(biāo)洗脫例如1x6 ml 12% MeCN
6. 最終清洗1x6 ml 100% MeCN
或者
1. 柱活化lx6mlEtOH
2. 柱清洗lx6mlH20
3. 加樣d4T:19FLT 100:1
4. 雜質(zhì)洗脫例如5x6 ml 5% EtOH和例如1x6 ml 8% EtOH
5. 目標(biāo)洗脫1x6 ml 20% EtOH (注射體積7% EtOH的17 ml)
6. 最終清洗100% EtOH
所使用的吸附劑是表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯),其被N-連接 2-哌。定酮基團(tuán)改性,并可以從Phenomenex以商標(biāo)Strata X獲得。實(shí)施 例1 3中的柱體積6ml/500mg吸附劑;溫度環(huán)境溫度;壓力環(huán)境壓 力。
在每種情況中加樣之前進(jìn)行對(duì)柱的調(diào)節(jié),例如對(duì)于實(shí)施例l,加入 1x6ml乙腈,之后加入1x6ml水。 實(shí)施例1 l.加樣
將d4T (6 mg) 19FLT (0.060 mg)溶解在300 jil水中。將270 pi
施加到Strata X柱上。 2.清洗柱
i)將4x6 ml 2%乙腈用于洗掉d4T。在最終清洗級(jí)分中觀察到了少量的"FLT。沒有進(jìn)行精確的定量。
3. 洗脫
將1 x 6 ml 12%乙腈用于洗脫19FLT, HPLC純度是96%。
4. 控制
使用100%乙腈清洗柱,并通過HLPC分析級(jí)分。d4T和"FLT 都沒有被檢測(cè)到。 實(shí)施例2
將d4T (10 mg)溶解在H20 (200 pl)中,并加入100 [il 1 mg/ml 19FLT 溶液。提取30 pl用于HPLC分析。將剩余的270 |il施加到柱。對(duì)柱進(jìn)行 活化(MeCN),并用水進(jìn)行清洗。使用下列程序 5x6 ml5% EtOH線O 2x6 ml8% E認(rèn)線O 1x6 ml 20%EtOH/H2O 該實(shí)驗(yàn)是成功的,其顯示"FLT的純度(20。/。EtOH級(jí)分中)為96.5%。 在所有8%EtOH/H20級(jí)分中都沒有檢測(cè)到"FLT漏過。 實(shí)施例3
將d4T (10 mg)溶解在H20 (200 |^1)中。加入19FLT (100 |al 1 mg/ml H20溶液)。提取30 (il進(jìn)行HPLC分析。將270 |al施加到Strata X (500 mg/6ml)柱。使用MeCN對(duì)柱活化,在加樣之前用H20進(jìn)行清洗。 程序5x6 ml6% EtOH/H20 2x6 ml8% EtOH/H20 1x6 ml 20% EtOH/H20 1x6 ml 100%EtOH 使用HPLC對(duì)樣品進(jìn)行分析。
20% EtOH級(jí)分的19FLT純度為96.4%。然而,級(jí)分7也含有某些 19FLT,這樣級(jí)分7和8總共得到19FLT純度為96%。 實(shí)施例4
研究使用不同的吸附劑分離FLT和雜質(zhì)。 測(cè)試1
在每種情況中,將從商業(yè)合成儀獲得的"FLT(衰減的)粗產(chǎn)品與2mg 19FLT混合以提供總體積10ml的分析物。將分析物捕獲在含有吸附劑 Oasis HLB (從Waters Corporation獲得的)的SPE筒上。Oasis HLB是共聚合吸附劑,其具有特定比例的單體N-乙烯基吡咯烷酮和二乙烯基苯。
使筒干燥,接著使用5%的乙醇水溶液以5ml/min的流速洗脫。結(jié) 果描述在圖1中,并顯示出FLT和兩種雜質(zhì)的分離差。 測(cè)試2
重復(fù)測(cè)試l,只是使用7%的乙醇水溶液作為洗脫劑外。結(jié)果表示在 圖2中,也顯示出分離差。 測(cè)試3
重復(fù)測(cè)試2,只是所使用的吸附劑是StrataTM X (從Phenomenex獲得)。 Strata X是表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)共聚物,其被2-哌啶酮表 面改性。結(jié)果表示在圖3中,并顯示出分離良好。
實(shí)施例4顯示吸附劑和洗脫溶液在分離FLT和雜質(zhì)分離中是重要的。
權(quán)利要求
1.一種用于分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和一種或多種雜質(zhì)的方法,該方法包括提供包含該目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和一種或多種雜質(zhì)的混合物;使該混合物通過固相萃取柱以吸附目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物并且吸附所述一種或多種雜質(zhì),所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸附劑;使用第一洗脫溶液洗脫所述一種或多種雜質(zhì);和使用第二洗脫溶液洗脫目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物是放射 性標(biāo)記的胸普或者胸苷衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法,其中目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物是放射性標(biāo)記的3'-脫氧-3'-胸苷,或其衍生物。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物 被"F放射性標(biāo)記。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2~4中任一項(xiàng)所述的方法,其中目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物是3'-脫氧-3'-["F]氟胸苷。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述一種或多種雜質(zhì)是胸 苦或者胸苷衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中雜質(zhì)是2',3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中聚合物表面改性的吸附劑
9 包括表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。
10 吡咯烷酮或者2-哌啶酮衍生物。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中固相萃取柱的有效體積 是2-8cm3。
12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中基于固相萃取柱的有效 體積,固相萃取柱負(fù)載20mg/cm3-140mg/cm3的聚合物表面改性的吸附劑。
13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中第一和/或第二洗脫溶液包含一種或多種選自乙腈、鏈烷醇和水的溶劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法,其中鏈烷醇包括乙醇。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中第一和第二洗脫溶液,各自包含水和乙腈或者乙醇,這兩種系統(tǒng)在它們的乙腈或者乙醇比例方面不 同。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中洗脫包括使第一或者第 二洗脫溶液以O(shè)^JOmL/min-1的流速通過固相萃取柱。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其進(jìn)一步包括在使混合物通 過萃取柱之前調(diào)節(jié)固相萃取柱的步驟。
18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)固 相萃取柱清洗步驟。
19. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中使用第一洗脫溶液洗脫 雜質(zhì)產(chǎn)生一種或多種級(jí)分,其包含總計(jì)低于10%的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物。
20. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中使用第二洗脫溶液洗脫 目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物產(chǎn)生一種或多種目標(biāo)化合物的純度大于90%的 級(jí)分。
21. 用于合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法,其包括權(quán)利要求1 20 中任一項(xiàng)所述的方法。
22. 權(quán)利要求21的方法,其是自動(dòng)的。
23. 用于自動(dòng)合成目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的裝置,其中所述合成包 括分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和至少一種雜質(zhì),該裝置包括固相萃取柱用于吸附目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物和吸附所述至少一種雜質(zhì),所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸附劑;將第一洗脫溶液供給到所述柱以洗脫雜質(zhì)的部件;和 將第二洗脫溶液供給到所述柱以洗脫目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的部件。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置,其中聚合物表面改性的吸附劑包括 表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所述的裝置,其中吸附劑表面被 吡咯烷酮或者哌,定酮衍生物改性。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的裝置,其中吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物是2-吡咯烷酮或者2-派咬酮衍生物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求23~26中任一項(xiàng)所述的裝置,其中固相萃取柱的有 效體積是2 - 8 cm3。
28. 根據(jù)權(quán)利要求23 27中任一項(xiàng)所述的裝置,其中基于固相萃取柱 的有效體積,固相萃取柱負(fù)載20mg/cm3-140mg/cm3的聚合物表面改性的吸附劑。
29. 用于權(quán)利要求23~28中任一項(xiàng)所述裝置的可更換盒,所述盒包含所述固相萃:f又柱。
30. 生成圖像的方法,其包含(i) 提供對(duì)象,該對(duì)象已經(jīng)被給藥以可檢測(cè)量的目標(biāo)放射性標(biāo)記的化 合物,所述化合物是通過包含權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所述的方法的方法 獲得的;(ii) 使目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物在所述對(duì)象中生物分布;(iii) 通過體內(nèi)成像方法檢測(cè)所述目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物發(fā)射的信 號(hào);和(iv) 生成圖像,其表示所述信號(hào)的位置和/或數(shù)量。
31. 診斷方法,其包括(i) 向?qū)ο蠼o藥以目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的預(yù)備步驟,其中所述化 合物是通過包含權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)所述的方法的方法獲得的;(ii) 本發(fā)明第五方面的圖像生成方法的步驟(i) - (iv);和(iii) 評(píng)估在所述圖像生成方法的步驟(iv)中生成的圖像以診斷病理的癥狀。
32. 根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法,其中使用PET或者SPECT生成圖像。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于從雜質(zhì)分離目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法、用于進(jìn)行所述方法的裝置和用于這樣裝置的可更換的盒。還提供了用于使用該目標(biāo)放射性標(biāo)記的化合物的方法,其中所述放射性標(biāo)記的化合物是通過包括本發(fā)明的分離方法的方法獲得的。
文檔編號(hào)C07B59/00GK101636368SQ200880007644
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日
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