專利名稱：：制備左西替利嗪及其中間體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備左西替利嗪及其中間體，以及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯的新方法。
背景技術(shù)：
：已知左旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸的通用名為左西替利^^(levocetirizine)，其被證明能夠作為藥物治療過(guò)敏性疾病。左西替利嗪及包括其二鹽酸化物的鹽是已知的，且在過(guò)敏性疾病的治療中有效。過(guò)敏性疾病包括但不限于，慢性和急性的過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性結(jié)膜炎，搔癢癥，蕁麻疹以及類似疾病。左西替利嗪屬于第二代的Hl組胺受體拮抗體，其被認(rèn)為相對(duì)于第一代化合物能夠表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。研究表明，左西替利嗪能夠安全有效地減輕周期性過(guò)敏的癥狀。左西替利嗪也用于治療慢性特發(fā)性蕁麻疹。GB2，225，321中描述了一種制備左旋型西替利嗪、右旋型西替利嗪或其混合物的方法，其包括水解光學(xué)純的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙腈。在酸或堿的引發(fā)下，水解在水、乙醇或水-乙醇介質(zhì)中發(fā)生，由此獲得的酸被轉(zhuǎn)化為其二鹽酸化物。通過(guò)拆分相應(yīng)的外消旋化合物獲得具有旋光性的起始原料l-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，優(yōu)選用酒石酸轉(zhuǎn)化為其非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。拆分的產(chǎn)率是相當(dāng)?shù)偷?，即只?2.7%。獲得的旋光性中間體用氯乙氧基乙腈進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率為69%。EP0617028和EP0955295公開(kāi)了一種制備旋光性l-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪及將其轉(zhuǎn)化為左旋型或右旋型西替利嗪或其衍生物的方法。該制備方法見(jiàn)下圖公開(kāi)反應(yīng)的缺點(diǎn)在于其需要對(duì)N,N-二(2-卣乙基)胺進(jìn)行保護(hù)，因此需要對(duì)獲得的介質(zhì)進(jìn)行脫保護(hù)。左旋型西替利嗪的制備是用光學(xué)純的l-[(4-氯苯基沐甲基]哌嗪通過(guò)公知的合成方法進(jìn)行的。因此，為制備具有改善的光學(xué)純度和良好產(chǎn)率的對(duì)映異構(gòu)體提供新的路線看起來(lái)是非常值得的。西替利噪的左旋二氫氯鹽晶體的多晶型I及其非結(jié)晶形式在WO2004/050647和WO2004/065360中都被公開(kāi)了。晶形是從含酮溶劑，如丙酮、丁酮、二甲基酮、2-戊酮及其混合物中通過(guò)結(jié)晶制備的。非結(jié)晶形式是通過(guò)溶劑蒸發(fā)制備的。因此就需要一種左西替利嗪的高效合成方法及在該方法中使用的新的中間體，以適于大規(guī)模制備。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種左西替利嗪及其藥學(xué)上可接受的鹽的新的高效合成方法，以及在該方法中使用的新的中間體。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種制備左西替利嗪的方法，包括下述步驟i)使式n的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>的二甘醇酸衍生物或X-CO-CH2-0-CH2-R進(jìn)行反應(yīng)，其中X是OH或鹵素基團(tuán)，而R是COOH或能被轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)，優(yōu)選R選自COOH;COX,其中的X是卣素；COOM,其中的M是堿金屬或堿土金屬或N(RD4;CONH2;CONRiR2,COORbCN，CHO，CH2OH或CH(OR,)2，其中的R!和R2獨(dú)立地選自H，低級(jí)烷基，芳基，從而獲得式IV的中間體其中的R與上述相同；ii)如果獲得了其中R是COOH的式(IV)中的中間體，其可以任意轉(zhuǎn)化為其中R是可轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)的式(IV)的化合物，；iii)用選擇性還原劑還原式(IV)中的中間體，獲得式(V)中其中的R與上述的相同；iv)如果R不是COOH，將中間體(V)轉(zhuǎn)化為左西替利嗪；和V)任選地將左西替利嗪轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。二甘醇酸衍生物可以是下式的二甘醇酐，的產(chǎn)物。或是通式為X-CO-CH2-0-CH2-R的衍生物，其中X是OH或鹵素，且R是COOH或可以被轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)。優(yōu)選地，R選自COOH;COX，其中X是卣素；COOM，其中M是堿金屬或堿土金屬或N(R4)4;CONH2;CONR!R2，COOR,，CN，CHO，CH2OHorCH(OR4)2,其中R！或R2獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和芳基。術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)，如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等；或者是指直鏈或支鏈的芳基取代烷基(akyl)，如苯甲基或三苯甲基。術(shù)語(yǔ)芳基是指取代或未取代的芳基基團(tuán)。為了制備式(IV)的化合物，使用過(guò)量或基本上等摩爾量的二甘醇酸衍生物，優(yōu)選使用超過(guò)1.5摩爾，最優(yōu)選使用超過(guò)l.l摩爾。反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑、水或其混合物中進(jìn)行。如果用水作為溶劑，該方法可以在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。適宜的有機(jī)溶劑包括，極性或非極性的有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈；鹵烴如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醚如二乙醚、二惡烷、四氫呋喃、1,3-二甲氧基乙烷等等；芳烴如苯、甲苯、二甲苯。該反應(yīng)也可以在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行。反應(yīng)也可以在下列物質(zhì)存在的情況下進(jìn)行氯化四丁銨、氰化四丁銨、氟化四丁銨、碘化四丁銨、四丁基氫氧化銨、氯化四丁基膦、氯化三辛基甲基銨、氯化四乙銨、溴化四甲銨、溴化三辛基乙基膦、氯化三辛基甲基銨、氯化三辛基丙基銨、溴化四丙基銨、氯化四苯基砷、溴化四苯基膦、氯化四苯基膦、芐基三甲基氫氧化銨、18-冠醚-6(18-crown-6)、二苯并-18-冠醚-6(dibenzo-18-crown-6)、二環(huán)己基并-18-冠醚-6(dicyclohexyl-18-crown-6)或它們的混合物。優(yōu)選使用溴化正丁銨或碘化正丁銨。反應(yīng)的溫度可以是從約0度至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，優(yōu)選的范圍在從約60°C至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間應(yīng)足夠使反應(yīng)完全進(jìn)行，通常是從lh至24h。在反應(yīng)過(guò)程中使反應(yīng)物充分混合，優(yōu)選在攪拌的同時(shí)將溶解在溶劑中的二甘醇酸或二甘醇酸衍生物溶液分批加入到也是溶解在溶劑中的式n中的胺溶液中，在加熱或不加熱的條件下繼續(xù)攪拌足夠的時(shí)間，以使反應(yīng)進(jìn)行完全而在反應(yīng)混合物中形成式(IV)中的所期望的產(chǎn)物。產(chǎn)物可以回收或以常規(guī)方法純化，例如提取法、色譜法或用傳統(tǒng)方法蒸發(fā)全部或部分溶劑并回收分離出來(lái)的或作為殘留物剩下的固體或油。用選擇性還原劑進(jìn)一步還原式(IV)中的化合物得到式(V)中的產(chǎn)物。選擇性還原劑可以選自任選在有羧酸的情況下或是在有磺酸的情況下的NaBH4，羧酸如乙酸、三氟乙酸甲酸；任選在有羧酸的情況下的NaBH3CN,羧酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸；NaBH3OCOR3或NaBH(COOR3)3，其中113是甲基、三氟甲基等等；硼烷如硼垸-溶劑復(fù)合物，其中的溶劑選自四氫吹喃(H3B-THF)，二甲基硫醚(H3B-SMe2,BMS),二乙醚(H3B-diethylether);(R4)3OBF4/NaBH4，其中R4是甲基、乙基、丙基等。適于在還原相中使用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑，其可以選自醚如二惡烷(dioxane)、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二乙醚、二異丙醚、2-甲基四氫呋喃；羧酸如乙酸；鹵代烴；芳烴。優(yōu)選的溶劑為T(mén)HF和二惡烷。由于乙硼烷的相對(duì)活性與羧酸和酰胺相似，優(yōu)選用酯基或酸性卣代基團(tuán)來(lái)保護(hù)羧基。因此，如果將硼烷用作選擇性還原劑，優(yōu)選式(IV)的化合物中的R是除COOH以外的基團(tuán)。一般地，還原劑與式(IV)化合物的比例是從6:1至1:1,優(yōu)選3:l至l:1,更優(yōu)選1.75:1至1:1,最優(yōu)選1.2:1至1:1。反應(yīng)一般以以下方式進(jìn)行，將式(IV)的酰胺在溶劑中的溶液，在0。C到室溫的溫度下加入到硼烷溶浪中。將得到的混合物加熱到從室溫到反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度，并保持0.5h至幾個(gè)小時(shí)以使反應(yīng)基本完成。在反應(yīng)完成之后，釆用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物，例如萃取和結(jié)晶。通過(guò)萃取的純化優(yōu)選包括幾個(gè)步驟。在第一步萃取中，優(yōu)選在pH9-12時(shí)進(jìn)行堿性萃取。為此，將反應(yīng)混合物與水混合，然后用卣化的或非鹵化的水不混溶溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取。在第二步萃取中，pH優(yōu)選調(diào)節(jié)到pH4-5，更優(yōu)選是4.2-4.8。該步驟可以通過(guò)使用與第一步中相同的溶劑系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，例如水/鹵化的或非卣化的水不混溶溶劑，如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。如果式(V)產(chǎn)物中的R基團(tuán)不是OH,就通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將中間體(V)轉(zhuǎn)化成左西替利嗪。根據(jù)本發(fā)明，用作起始化合物的式(II)化合物可以按照本發(fā)明中公開(kāi)的方法或任何其他已知方法，如2,225,321，EP0617028，IN501/MUM/04中公開(kāi)的方法制備。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種新的式(IV)化合物，o其中的R是如上所定義的。式(IV)的中間體可以用作制備制備左西替利嗪的中間體。特別優(yōu)選的是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)沐基)甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸，序號(hào).位置[°26面間距[A相對(duì)強(qiáng)度[%117.112.4819214.26.2232316.55.3717418.24.883319.24.63100619.94.4671721.14.2146823.13.8620起始化合物(n),(-)-i-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪可以有效方式通過(guò)將R+)-4-氯二苯甲胺(chlorobenzhydryamine)和二(2-鹵乙基)胺的鹽酸鹽反應(yīng)制備。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在該反應(yīng)中沒(méi)有外消旋發(fā)生。反應(yīng)顯示在下述的反應(yīng)式1中。反應(yīng)式1:可以使用二(2-鹵乙基)胺鹽酸鹽，其中的X是氯、溴或碘原子。反應(yīng)一般是在有機(jī)堿存在的情況下進(jìn)行的，有機(jī)堿同時(shí)作為溶劑和氯化氫清除劑。有機(jī)堿可以選自伯烷胺、仲烷胺、叔烷胺，如n-乙基二異丙基胺，三乙胺，二乙胺，丁基環(huán)己胺，二異丙胺，二丁胺，或雜環(huán)胺，如吡咯烷、哌啶，或其烷基取代衍生物或它們的混合物。各種堿的混合物可以以任意比例混合，優(yōu)選使用n-乙基二異丙基胺和二乙胺的混合物，其體積比為l:l至l:0.01，最優(yōu)選l:0.08。反應(yīng)通常在50°C至反應(yīng)混合物的回流點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選是80°C至反應(yīng)混合物的回流點(diǎn)。反應(yīng)可以持續(xù)2小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選6至8小時(shí)。兩種反應(yīng)物，即-(-)-4-氯代二苯甲胺(cholobenzhydryamine)和二(2-卣乙基)胺鹽酸鹽的摩爾比例可以在1:l至1:2間變化，優(yōu)選1:1.4至l:1.7。據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用過(guò)量的二(2-鹵乙基)胺鹽酸鹽能夠提高產(chǎn)率。通常，在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物濃縮。向殘留物中加入水和乙酸乙酯。用氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值至堿性，然后用色譜柱純化。純化前的反應(yīng)混合物的pH值應(yīng)當(dāng)大于9，優(yōu)選在10至11之間。優(yōu)選地，反應(yīng)是在有二乙胺存在的情況下，通過(guò)將-(-)-4-氯二苯甲胺與二(2-卣乙基)胺鹽酸鹽在n-乙基二異丙基胺中，，回流反應(yīng)幾個(gè)小時(shí)來(lái)進(jìn)行的，可以通過(guò)在含有水和有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯，氯仿、二氯甲烷的溶劑系統(tǒng)中提取而進(jìn)行分離，以提供粗(-)-l-[(4-氯苯基)苯甲基]—4-[(4-甲苯基)磺?；鵠呢P秦。獲得的產(chǎn)物可以通過(guò)使用硅膠色譜的分離方法而被進(jìn)一步純化，并最終從己烷中結(jié)晶獲得HPLC純度高于98%的產(chǎn)物。通過(guò)本發(fā)明中的方法獲得的式II的中間體可以通過(guò)任何已知方法轉(zhuǎn)化成左西替利嗪以及其任選地藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種制備純左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽方法，其包括下述步驟a)在疏質(zhì)子溶劑中將式II的中間體與式III的中間體或其鹽反應(yīng)，其中的X定義為-C(=0)-CHrO-CH2-R,其中R是COOH或可以被轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)，或-CH2CHrO-CH2-CN,b)將中間體III或其鹽轉(zhuǎn)化為粗左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，c)將粗左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽純化獲得純的左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地，通過(guò)形成溶劑化物。優(yōu)選，基團(tuán)R是上面那些在本發(fā)明的第一方面中定義的。優(yōu)選地，純左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽含有少于0.2%的式n的中間體。剛才在上文中描述的方法里的X基團(tuán)是-C(K))-CH2-0-CH2-R，步驟(b)—般包括用如上所述的選擇性還原劑還原所述基團(tuán)。左西替利嗪，任選地以藥學(xué)上可接受的鹽，如二鹽酸化物的形式，也可以通過(guò)以反應(yīng)式2中所示反應(yīng)為特征的方法制備。反應(yīng)式2:左西替利嗪二鹽酸鹽在酸性清除劑，如堿金屬碳酸鹽存在的條件下，任選地，在存在少量堿金屬碘化物的條件下使式II的(-)-l-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-哌嗪與2-(2-氯乙氧基)乙腈反應(yīng)以提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行，如醇，如乙醇，正丁醇，芳經(jīng)，如甲苯，二甲苯，卣代烴，如二氯甲烷，腈，如乙腈。特別優(yōu)選疏質(zhì)子溶劑。最優(yōu)選的溶劑是乙腈。通過(guò)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)以其鹽酸鹽的形式分離式IIIa的產(chǎn)物[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈而大大提高該反應(yīng)的產(chǎn)率。二鹽酸鹽形式優(yōu)選通過(guò)以下方式制得向反應(yīng)混合物中引入氣態(tài)的HC1，或向該混合物中加入溶于反應(yīng)溶劑的氣態(tài)HC1溶液，直到pH值達(dá)到3至0.5，優(yōu)選低于l，最優(yōu)選l。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的該反應(yīng)得到的產(chǎn)率超過(guò)90%，優(yōu)選95%。'該反應(yīng)并不會(huì)引起外消旋作用，因此如果使用光學(xué)純的起始化合物，其光學(xué)純度將保持不變。就這點(diǎn)而言，發(fā)現(xiàn)疏質(zhì)子溶劑具有顯著的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是根據(jù)本發(fā)明的方法制得[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二鹽酸鹽的多晶型形式，且其特征在于X射線粉末衍射圖在下述處出現(xiàn)峰。序號(hào)位置[°28d值[A相對(duì)強(qiáng)度[%18.510.451218.54.7910019.14.6431422.73.933524.93.5831625.73.4663725.93.4444828.73.1130據(jù)發(fā)現(xiàn)，式IIIa的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的純度可以通過(guò)在O"C至沸騰溫度下在醇或酮中浸漬而得以提高。用于浸漬的醇可以是Q"C5的醇，優(yōu)選甲醇和乙醇。用于浸漬的酮可以是丙酮，甲基乙基酮(MEK)或甲基異丁酮。一般而言，完成浸，單種雜質(zhì)含量低于0.2%。如果使用超過(guò)摩爾量的2-(2-氯乙氧基)乙腈，該反應(yīng)會(huì)有更好的產(chǎn)率。式II的中間體與2-(2-氯乙氧基)乙腈之間的最佳摩爾比例可以在l:1.1至l:4間變化，優(yōu)選從l:1.5至1:3,最優(yōu)選從1:1.5至1:2。該反應(yīng)是在60至200。C之間的溫度下，優(yōu)選在80至120。C之間的溫度下，如反應(yīng)式2中所示的那樣進(jìn)行大約7至24小時(shí)。2-(2-氯乙氧基)乙腈可以用本領(lǐng)域任何已知的方式制得，如SuomenKemistilehti(1944)，17B，17-19，CroaticaChemicaActa(1986),59(19),307-11。參與反應(yīng)的2-(2-氯乙氧基)乙腈的HPLC純度至少應(yīng)當(dāng)為95%。式nia的腈中間體是通過(guò)堿或酸水解，或通過(guò)酶催化水解。在堿性水解時(shí)，在選自水或醇，如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇或其混合物的溶劑中有無(wú)機(jī)堿，如堿金屬氫氧化物存在的情況下將式Ilia的腈中間體加熱到20°C至110。C的溫度，優(yōu)選加熱到60至90°C。優(yōu)選使用作為堿金屬的氫氧化物如KOH或NaOH和作為溶劑的甲醇或乙醇的混合物。最優(yōu)選，在甲醇/水混合物中使用KOH。我們?cè)诠ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)，過(guò)量的堿金屬氫氧化物會(huì)導(dǎo)致外消旋作用。因此，堿金屬氫氧化物與式IIIa的中間體的最佳重量比是從l:l至4:1,優(yōu)選1.5:1至3:1。形成的左西替利嗪以堿金屬鹽的形式存在于反應(yīng)混合物中，，通過(guò)無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸酸化混合物使酸從中游離出來(lái)。然后，用有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷，來(lái)提取左西替利嗪酸。我們發(fā)現(xiàn)，提取前的水溶液的pH值可以影響提取率。故其應(yīng)該保持在4和5之間，優(yōu)選在4.2和4.8之間。在提取完成之后，可以通過(guò)將HC1氣體引入二氯甲烷提取物而將左西替利嗪轉(zhuǎn)化為左西替利嗪的二鹽酸化物。為了獲得更好的產(chǎn)率以及更好的產(chǎn)物質(zhì)量，可蒸發(fā)掉二氯甲烷，并將殘留物溶解到另一種溶劑中，如醇，芳烴，酯或酮。優(yōu)選的溶劑是甲苯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯和丙酮。最優(yōu)選的溶劑是丙酮。為了使其沉淀，將鹽酸氣體或用鹽酸氣體飽和的丙酮引入該溶液。通常，公開(kāi)的堿水解的方法能獲得高于90%的產(chǎn)率，獲得產(chǎn)物的HPLC(面積)純度高于98%或者甚至高于99%。在酸性水解時(shí)，在存在無(wú)機(jī)酸如鹽酸的條件下，優(yōu)選在水性介質(zhì)中，將式IIIa的中間體加熱到60°C至反應(yīng)混合物的回流溫度之間。然后用有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，優(yōu)選用二氯甲烷，將左西替利嗪酸從反應(yīng)混合物中提取出來(lái)。然后通過(guò)將游離的左西替利嗪酸溶解到酮溶劑中，并引入氣態(tài)的HC1形成反應(yīng)混合物和/或通過(guò)向反應(yīng)溶劑中引入HC1氣體溶液，直到pH值達(dá)到0.5至3，優(yōu)選0.5至1，將游離的左西替利嗪酸轉(zhuǎn)化為二鹽酸化物。酮溶劑可以選自丙酮，丁酮，二異丁基甲酮，二異丙基酮，優(yōu)選丙酮。得到的鹽可以以WO2004/050647或IPCOM000146553D中公開(kāi)的多晶形式存在。左西替利嗪的二鹽酸化物可以重結(jié)晶形成溶劑/抗溶劑混合物?？梢允褂敏人峄蛩鳛槿軇┖腿缤?，酯或醚作為抗溶劑。優(yōu)選的溶劑是乙酸或水，而優(yōu)選的抗溶劑是丙酮、乙酸乙酯，乙酸異丙酯或乙酸丁酯。最優(yōu)選，使用乙酸作為溶劑，使用丙酮作為抗溶劑。獲得的產(chǎn)物的純度高于99.5%。由此獲得的左西替利嗪二鹽酸化物的乙酸溶劑化物的X-射線粉末衍射圖在下述處出現(xiàn)峰<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>控制左西替利嗪二鹽酸化物顆粒的大小在其制備過(guò)程中是很重要的。制得顆粒的平均粒度為5至200iim，優(yōu)選20至150iam。如果不經(jīng)過(guò)攪動(dòng)，有機(jī)溶劑中的結(jié)晶也可能產(chǎn)生較大的顆粒，例如，平均直徑超過(guò)200nm，其在應(yīng)用于藥物成分中之前，需要經(jīng)過(guò)研磨或任何其他能夠減小粒度的方法處理。通過(guò)研磨，可以產(chǎn)生平均直徑小于3pm的顆粒。基于該目的，空氣噴射碾磨機(jī)，球磨機(jī)或錘碾磨機(jī)均是通常使用的碾磨設(shè)備，但是，僅僅控制顆粒的平均粒度是不夠的，還需要控制粒度分布。平均粒度和粒度分布對(duì)于確保工藝方法適宜于工業(yè)制備是十分重要的，即，如果在制備壓片混合物之后其未經(jīng)壓片/壓縮，不會(huì)導(dǎo)致壓片混合物的成分出現(xiàn)分離。圖1是左西替利嗪的二鹽酸化物的乙酸溶劑化物的X射線粉末衍射圖2是左西替利嗪的二鹽酸化物的乙酸溶劑化物的FT-IR光譜圖3是左西替利嗪的二鹽酸化物的乙酸溶劑化物的DSC熱譜圖。圖4是[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二鹽酸化物的X射線粉末衍射圖5是[2-[4-[(4-氯苯基沐甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二鹽酸化物的FT-IR光譜圖6是[2-[4-[(4-氯苯基沐甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈的二鹽酸化物的DSC熱譜圖；圖7是^2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基)乙酸的X射線粉末衍射圖8是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-l-基-2-氧代乙氧基)乙酸的FT-IR光譜圖9是R-2-(2-(4-((4-氯苯基)(苯甲基)哌嗪-l-基-2-氧代乙氧基)乙酸的DSC熱譜圖。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)下列的不起限定作用的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例l取300mL的N-乙基二異丙基胺，30g的-(-)-4-氯代二苯甲胺(chlorobenzhydryamine)(Clemo,J.Chem.Soc.(1939)1958-1969;Ingold，J.Chem.Soc.(1933)1493-1505),和42g的二(2-氯乙基)胺的鹽酸鹽投入反應(yīng)容器，攪拌加熱并回流3小時(shí)。冷卻至60。C，加入24mL的二乙胺，然后再將混合物加熱到回流溫度持續(xù)5小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空蒸發(fā)溶劑，加入水和乙酸乙酯的混合物(1:1)，用30。/。的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相的pH值至10-11。用乙酸乙酯分離有機(jī)相并萃取水相。用純凈水洗滌合并的有機(jī)相，用活性炭使有機(jī)相脫色，并真空蒸發(fā)濾液。使用硅膠色譜，通過(guò)用乙酸乙酯/乙醇(7:1)和/或之后的乙酸乙酯/乙醇/氨水(7:1:0.25)洗脫來(lái)分離雜質(zhì)。收集洗脫液并真空蒸發(fā)溶劑，而獲得油性殘留物，將其進(jìn)一步溶解到己烷中，用活性炭處理，加熱并過(guò)濾。將濾液冷卻至1(TC保持l小時(shí),收集沉淀并在40-45V下真空干燥5-8小時(shí)，以得到產(chǎn)物。HPLC(面積)為98-99%.實(shí)施例2fl;A體翥,D^"伊i7小裙湊崖7乙囊崖7-乙應(yīng)二^虔盆取2400mL的乙腈投入反應(yīng)容器，在攪拌條件下，依次加入400g的(-)-l-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-哌嗪，300g的Na2CO3,20g的KI和300g的2-(2-氯乙氧基)乙腈。攪拌并逐漸升溫至110-115°C。保持溫度20小時(shí)，在反應(yīng)完成之后，將混合物冷卻至80-90°C,并加入25g的活性炭，攪拌20分鐘。濾去碳并用適量的乙腈洗滌濾餅。向合并的濾液中引入干燥的HC1氣體至pH值達(dá)到0.5-1。繼續(xù)攪拌漿液20分鐘然后過(guò)濾。用適量的乙醇洗滌濾餅，并在50-55°C下干燥10小時(shí)，獲得520g的標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率是95%，HPLC(面積)為95%。獲得的[2-[4_[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二鹽酸鹽在X-射線粉末衍射圖中在28.7±0.2。26下的約8.5;18.5;19.1;22.7;24.9;25.7;25.9處有峰。6J蕃/^A4K^C^)^n7小裙湊^7乙^^7-乙應(yīng)二益麼益^浸承將10g的[2-[4-[(4-氯苯基沐甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二鹽酸鹽懸浮在30mL的甲醇中。將懸浮液加熱至沸騰溫度，并在該溫度下攪拌至少20分鐘。之后，將懸浮液冷卻至O'C并在該溫度下攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，用冷的甲醇洗滌并干燥。HPLC(面積)為98%.實(shí)施例3將3000mL的甲醇和300g的[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪]乙氧基]-乙腈二鹽酸鹽加入到反應(yīng)容器中，在攪拌保持反應(yīng)溫度低于40°C的條件下向其中加入600g的KOH和600mL的純凈水制成的KOH溶液和。將溫度逐漸升高至70-76°C,并保持24小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至40-45。C,并在減壓下蒸餾去除甲醇。然后，加入1000mL的純凈水和3000mL的CH2C12，并將溫度降低到20-30。C。用37%的HCl調(diào)節(jié)pH值至4.2-4.8。分離有機(jī)層，用2000mL的CH2Cl2提取水層兩次。合并有機(jī)相并用200g的無(wú)水硫酸鈉干燥1小時(shí)并過(guò)濾。濃縮有機(jī)相，直至獲得油性殘留物，將其溶解到3L的丙酮中。向丙酮溶液中引入干燥的HC1氣體，直至pH值小于l。將反應(yīng)混合物加熱至60°C，并回流20分鐘。將其冷卻至30-35。C，然后過(guò)濾，并用1L的丙酮洗滌濾餅。之后，再將其在50-55。C下減壓(-0.08-0.1MPa)干燥8小時(shí)。獲得280g的左西替利嗪二鹽酸鹽。實(shí)施例4及-^2-"-^-蕭H)廣宏D伊D裙漆；盧-2-囊/七乙囊產(chǎn))乙麼A選擇將2gR-l-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪和0.88g二甘醇酸酐溶解到107mL乙腈中。將反應(yīng)混合物回流12h。在反應(yīng)完成之后，將溶劑蒸出，并將獲得的殘留物溶解到加入了2mL,lM的NaOH的水中，再加入10mL的二氯甲烷。攪拌懸浮液20分鐘并分離出有機(jī)相。向水相中加入另一部分的lOmL的二氯甲烷，調(diào)節(jié)懸浮液的pH至4.5至5。用2xl0mL的二氯甲烷提取水相兩次。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。獲得的粗產(chǎn)物可以在下個(gè)步驟中使用而不用進(jìn)一步純化。B選擇將2g的R-l-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪和0.88g的二甘醇酸酐溶解到10ml的二甲亞砜中。向溶液中加入20ml的四丁基溴化銨。將溶液再攪拌10小時(shí)，直至反應(yīng)完成。用67ml的水稀釋溶液，并加入15ml的乙酸異丙酯。使相分離，水層用乙酸異丙酯再提取。有機(jī)層與去礦質(zhì)水(40ml)混合，并用2M的NaOH將懸浮液的pH調(diào)節(jié)到10。使層分離，并向水相中加入40ml的乙酸異丙酯。調(diào)節(jié)懸浮液的pH至3.5。將層分離，并將水相用乙酸異丙酯再提取兩次。有機(jī)相用水沖洗并蒸發(fā)至干燥。2.5g的產(chǎn)物(HPLC(面積)為98.5%)結(jié)晶出來(lái)，在50。C下真空干燥該產(chǎn)物。實(shí)施例5左i泰^/湊二益虔益將前面步驟中的油性產(chǎn)物溶解到20mL的二惡垸中，向溶液中加入1.3g的NaBH4。將懸浮液冷卻到10'C，并在強(qiáng)烈攪拌的同時(shí)加入2.1g溶于7mL二惡烷的乙酸。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，并冷卻到室溫，再過(guò)濾出固態(tài)物質(zhì)。蒸發(fā)濾液，向殘留物中加入20mL的水并調(diào)節(jié)pH至5。用10mL的二氯甲烷提取水相三次。合并有機(jī)提取物并用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓去除溶劑。將獲得的粗左西替利嗪溶解到10mL的丙酮中，并加入2mL，36°/。的HC1，攪拌1小時(shí)。濾出產(chǎn)物并干燥。實(shí)施例6將igi-2畫(huà)p-「4-^-翥,差x,^)^^)殮鎮(zhèn)-7-盧；裒/e乙糞差」乙酸產(chǎn)物在0。C下溶解到10ml的四氫呋喃中。在強(qiáng)烈攪拌的同時(shí)逐滴加入0.23ml的草酰氯。半小時(shí)后，當(dāng)酸向酰基氯的轉(zhuǎn)化完成時(shí)，分三批加入0.8ml二甲基硫化物硼烷復(fù)合物(IOM，以BH3計(jì)算)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物倒入水(250ml)中，再攪拌半小時(shí)。向懸浮液中加入100ml的乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH至lO，并進(jìn)行相分離。向水相中加入100ml的氯甲烷，用濃縮鹽酸調(diào)pH至4.2，并進(jìn)行相分離用水沖洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥。將油性殘留物溶解在30ml的丙酮中，引入HC1氣體直至pH值小于1。將反應(yīng)混合物加熱至6(TC，并回流20分鐘。將其冷卻至30-35'C，然后過(guò)濾并用20ml丙酮洗滌濾餅。再將其在50-55。C下減壓(-0.08-0.1MPa)干燥8小時(shí)。獲得720mg的左西替利嗪二鹽酸鹽。實(shí)施例7左西蕃游湊二益麼益游厚碧^在80'C下將75g含有0.17%的式II化合物的左西替利嗪二鹽酸鹽溶解在225mL的乙酸中。將溶液冷卻至50'C，并在該溫度下，在1.5小時(shí)內(nèi)，逐漸加入562mL的丙酮。加入丙酮之后，將懸浮液冷卻至0'C,并在該溫度下攪拌至少l小時(shí)。將產(chǎn)物左西替利嗪二鹽酸鹽濾出。在50。C下對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行真空干燥。獲得58g的產(chǎn)物，其HPLC純度(面積)為99.9%。式II化合物的含量低于檢測(cè)限度，為0.005%。分析方法HPLC;柱RP18;磷酸緩沖液(pH7)，乙腈/甲醇；梯度方法；紫外檢測(cè)器，230nm。實(shí)施例8左^#^/鎮(zhèn)二盜鑀益教乙^,^/論參游##將50g的左西替利嗪二鹽酸鹽懸浮于100mL的乙酸中，并加熱至物質(zhì)溶解。然后，在攪拌下將其慢慢冷卻至50。C，直至出現(xiàn)懸浮，之后在該溫度下向懸浮液中加入100mL的丙酮。丙酮加入之后，將懸浮液冷卻至室溫，過(guò)濾出沉淀并用丙酮洗滌產(chǎn)物。用真空干燥器在50°C下干燥產(chǎn)物。獲得43.lg的產(chǎn)物，其HPLC純度(面積)為99.9%。分析方法HPLC;柱RP18;磷酸緩沖液(pH7),乙腈/甲醇；梯度方法；紫外檢測(cè)器，230nm。實(shí)施例9A左i眷^/湊二益凌益教乙^溶身眾參^^吝左^泰^/鎮(zhèn)二益艦將10g左西替利嗪二鹽酸鹽和乙酸的溶劑化物懸浮在60mL的丙酮中，在室溫下攪拌l小時(shí)。l小時(shí)之后，過(guò)濾懸浮液并用丙酮洗滌濾餅，在真空干燥器中干燥。干燥產(chǎn)物的重量為8.9g。HPLC純度(面積)為99.9°/。。權(quán)利要求1、一種制備左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括步驟a)使式II的中間體與式III的中間體或其鹽發(fā)生反應(yīng)，其中的X是-C(＝O)-CH2-O-CH2-R，其中的R是COOH或能被轉(zhuǎn)化為COOH的基因，或-CH2CH2-O-CH2-CN；b)將中間體III或其鹽轉(zhuǎn)化為左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，包括下述步驟a)使式II的中間體在疏質(zhì)子溶液中與式III的中間體或其鹽發(fā)生反應(yīng),則其中的X是-C(=0)-CHrO-CHrR,其中的R是COOH或可被轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)，或"CH2CH2-0-CH2-CN;b)將中間體III或其鹽轉(zhuǎn)化為粗左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽；c)純化粗左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，以獲得純的左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地通過(guò)形成溶劑化物。3、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的純的左西替利嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽含有的式II的中間體少于0.2%。4、根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中的疏質(zhì)子溶劑是乙腈。5、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，包括下述步驟i)使式II的中間體與結(jié)構(gòu)式為的二甘醇酸衍生物或X-CO-CHrO-CH2-R發(fā)生反應(yīng)，其中的X是OH或鹵素基團(tuán)，且R是COOH或能被轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)，以獲得式IV的中間體，其中的R定義同上；ii)用選擇性還原劑還原式(IV)的中間體，獲得式(V)的產(chǎn)物，其中的R定義同上；iii)如果R不是COOH,則將中間體(V)轉(zhuǎn)化為左西替利嗪，iv)任選地，將左西替利嗪轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在步驟(i)中產(chǎn)生的中間體(IV)中的R是COOH，并且，其中的中間體(IV)被轉(zhuǎn)化為式(IV)的化合物，其中R是可以轉(zhuǎn)化為COOH的基團(tuán)。7、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的R是選自COOH;COX，其中X是卣素；COOM,其中M是堿金屬或堿土金屬或N(R4)4;CONH2;CONRiR2,COORt，CN,CHO，CH2OH或CH(OR4)2，其中的和R2獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和芳基。8、根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，選擇性還原劑選自NaBH4，任選在羧酸例如乙酸、三氟乙酸、甲酸存在的情況下，或在磺酸存在的情況下；NaBH3CN,任選在羧酸例如乙酸、丙酸、三氟乙酸存在的情況下；NaBH3OCOR3或NaBH(COOR3)3,其中R3是甲基，三氟甲基等等；硼烷如硼烷-溶劑復(fù)合物，其中的溶劑選自四氫呋喃(H3B-THF)，二甲基硫醚(H3B-SMe2,BMS)，二乙醚(H3B-二乙醚)；(R4)3OBF4/NaBH4,其中的R4是甲基、乙基、丙基等。9、一種式(IV)的化合物其中的R的定義同權(quán)利要求5中所述。10、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R是COOH，且其特征是X-射線粉末衍射圖在。26下，約7.1;14.2;16.5;18.2;19.2;19.9;21.1;和23.1處有峰。11、權(quán)利要求9或10的化合物在制備左西替利嗪中的應(yīng)用。12、根據(jù)權(quán)利要求1制備的[2-[4-[(4-氯苯基沐甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]-乙腈二鹽酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖在28.7±0.2。26下，約8.5;18.5;19.1;22.7;24.9;25.7;25.9處出現(xiàn)峰。全文摘要本發(fā)明涉及一種用二甘醇酸或其衍生物制備左西替利嗪及其藥學(xué)上可接受的酸式鹽的新方法，以及在該方法中使用的新的中間體。文檔編號(hào)C07D295/088GK101657437SQ200880008231公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年3月12日優(yōu)先權(quán)日2007年3月12日發(fā)明者伊凡卡·克蘭克,羅克·祖派特,達(dá)爾加·帕維林,阿妮卡·派卡瓦,雅羅斯拉夫·蒂希奇申請(qǐng)人:克卡制藥新梅斯托股份公司