專利名稱：氮雜金剛烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜金剛烷酯和氨基曱酸酯衍生物，包含所述化合物 的組合物，以及使用所述化合物和組合物預(yù)防或治療疾病的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述
屬于配體門控離子通道(LGIC)超家族的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR) 廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)各處，并且門控 由乙酰膽堿(ACh)控制的陽(yáng)離子的流動(dòng)。nAChR可以分為肌肉關(guān)節(jié) (NMJ)的煙堿受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙堿受體(NNR)。據(jù)理解， NNR在調(diào)節(jié)CNS功能以及4艮多神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用，所述神經(jīng) 遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和 GABA。結(jié)果，煙堿受體介導(dǎo)非常多的生理作用，并且已被針對(duì)性用于 治療性治療與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛、炎癥、精神 病和感覺(jué)門控、情緒和感情等病癥有關(guān)的疾病。
許多NNR亞型存在于CNS和周圍。每種亞型在調(diào)節(jié)整體生理功 能方面具有不同的作用。
通常，NNR是由亞單位蛋白的五聚體組裝構(gòu)成的離子通道。迄今 為止已經(jīng)報(bào)道了 nAChR的16個(gè)亞單位，筌定為a2-a10、 pi-(34、 y、 S 和s。在這些亞單位當(dāng)中，9個(gè)亞單位，a2-a7和(32-p4主要存在于哺乳 動(dòng)物腦中。還存在多個(gè)功能不同的nAChR復(fù)合物，例如5個(gè)a7亞單位 可以形成作為同聚功能五聚體的受體，或者不同亞單位的組合可以一 起復(fù)合，就象在a4f32和a3(34受體中(參見(jiàn)例如，Vincler, M., Mclntosh， J. M., Targeting the a9al0 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain，五平0一. 77^化，"，2007, 11 (7): 891-897; Paterson， D. 和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain ， /Vog. 臉腳&o/. 2000, 61: 75-111; Hogg, R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Aev.尸/zj^io/.,尸/2arwac0/. ,2003, 147: 1-46; Gotti， C., Clementi,F., Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology, /Vog. A^wraho/., 2004, 74: 363-396)。這些亞單位提供了多種同聚和雜聚 組合，這是不同受體亞型的原因。
NNR—般涉及多種認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶、注意力，并因此 涉及CNS障礙，即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 動(dòng)癥(ADHD)、唐氏綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙 草依賴(參見(jiàn)例如Keller, J丄，Keller, A.B., Bowers, B丄，Wehner, J. M. ， Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, _5e/z"v. SrazT Aes., 2005, 162: 143-52; Gundish, D., Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics, Ex/ eW Qpz'". 7Tze/:尸她她，2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V, Likhodi, O., VanTol， H. H.， Kennedy, J. L., Wong ， A. H. , Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7國(guó)like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, Jcfa尸57c/n'"^ Scawd., 2006, 114: 211-5)。
同聚a7受體與a鄰2受體一起是人腦中最豐富的煙堿受體之一，其 主要在海馬、皮層、丘腦核、被蓋前區(qū)域和黑質(zhì)(參見(jiàn)例如Broad, L. M., Sher, E.， Astles, P. C., Zwart, R.， O'Neill, M. J., Selective ot7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, T^Wwre, 2007, 32(2): 161-170)。
oc7 NNR在CNS內(nèi)的神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)中的作用也已經(jīng)被積極地研 究(參見(jiàn)例如Couturier, S., Bertrand, D., Matter, J.M., Hernandez, M.C.， Bertrand, S., Millar, N.， Valera， S., Barkas, T., Ballivet, M., A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmentally regulated and forms a homo畫oligomeric channel blocked by alpha-BTX, A^wra", 1990, 5: 847-56)。已經(jīng)證實(shí)了a7NNR調(diào)節(jié) 中間神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)興奮和抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并且在細(xì)胞損 害的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?dǎo)致神經(jīng)保護(hù)效果(參見(jiàn)例如Alkondon, M., Albuquerque, E.X., The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex,尸rag. 5ra/" , 2004, 145: 109-20)。生物物理研究已經(jīng)表明，由a7亞單位組成的離子通道，當(dāng)在異源 表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)時(shí)，迅速激活和脫敏，并且此外，與其他NNR組合相 比，表現(xiàn)出相對(duì)較高的釣滲透性(參見(jiàn)例如Dajas-Bailador, F.， Wonnacott, S., Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, Tyewds尸/zarwacc /. ， 2004, 25: 317-24)。
已經(jīng)表明NNR配體涉及戒煙、體重控制和作為可能的鎮(zhèn)痛劑(參 見(jiàn)例長(zhǎng)口Balbani, A. P. S,, Montovani, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Q/ /". TTze/: 尸a加"，2003, 13 (7): 287-297; Gurwitz, D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, Ex/ . O/ /". /肌饑 1999, 8(6): 747-760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, ￡"平<9/ /w. /"veW. Z>wgs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Bunnelle, W. H., Decker, M. W. ， Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Ex/ . (9/ /". 7V2er. 尸afe"&, 2003, 13 (7): 1003-1021; Decker, M. W.， Meyer, M. D., Sullivan, J. P., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Exp. /"v饑Dn/gs, 2001, 10 (10):
1819-1830; Vincler， M.， Mcintosh, J. M., Targeting the (X9a10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Ex/ . Op/". TTzer. r"rg他,2007， 11 (7): 891-897)。
ct7和a4卩2 NNR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的認(rèn)知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640， 2002)。 例如，a7NNR已經(jīng)關(guān)耳關(guān)到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺 陷障礙、ADHD、 AD、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、路易體相關(guān)性癡 呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、AIDS癡呆、皮克病以及與精神分裂癥(CDS) 有關(guān)的認(rèn)知缺陷和其他系統(tǒng)活動(dòng)。a4J32受體亞型涉及注意力、認(rèn)知、 癲、癇和疼痛4空制(Paterson, D.和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain， 尸rag.臉wra&'o/, 2000， 61:, 75-111)。
一些^:合物，例如才直物生物石咸煙石咸與nAChR的所有已知亞型相互 作用，這是該化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用時(shí)，煙堿 提供增強(qiáng)的注意力和認(rèn)知效能，減輕焦慮，提高感覺(jué)門控，以及止痛 和神經(jīng)保護(hù)作用。這樣的作用是通過(guò)煙堿在多種煙堿受體亞型上的非選擇性作用而介導(dǎo)的。然而，煙堿還產(chǎn)生了不利后果，例如在治療劑 量產(chǎn)生的心血管和胃腸道問(wèn)題，并且其成癮性質(zhì)和急性毒性是眾所周 知的。因此，需要鑒定亞型選擇性化合物，其引起煙堿的有益效果， 同時(shí)消除或降低副作用。
配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑性質(zhì)，并且因此具有治
療各種i人知病癥的〉替力。
雖然在一定范圍的煙堿受體亞型，包括a4(32和a7 NNR上非選擇 性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含 有a7的神經(jīng)元NNR、 a4|32 NNR或者a7和a4(32 NNR選擇性地相互作 用的化合物是有益的。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及含有氮雜金剛烷的酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物以 及包含所述化合物的組合物，以及使用它們的方法。 本發(fā)明的 一個(gè)方面涉及式(I)化合物
Y11 A、 -N(RX)-A或-C(RY)=C(RZ)-A;條件是Y1不是未被取 代的苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；
A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；
并且
Rx、 RY和RZ在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫、烷基或鹵代烷基； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明另 一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組 合物可根據(jù)本發(fā)明方法給藥，通常作為治療方案的一部分，用于治療 或預(yù)防與NNR活性，且更特別是a7 NNR活性、a邗2 NNR活性或者a7 NNR活性和a4|32 NNR兩種活性有關(guān)的疾病和病癥。調(diào)控。
其中本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)a7NNR活性、a鄰2NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR兩種活性的方法。所述方法可用于治療、預(yù)防 或者既治療又預(yù)防與a7 NNR活性、a邗2 NNR活性或者a7 NNR活性 和a4p2NNR兩種活性有關(guān)的哺乳動(dòng)物中的疾病和病癥。更特別是，所 述方法可用于疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、 ADHD、 AD、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂癥、精神分裂癥相關(guān) 認(rèn)知缺陷(CDS)、輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)、老年 性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性 癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功 能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、 戒煙、缺血、膿毒癥、傷口愈合和其它糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，以及其 它全身性和神徑免疫調(diào)節(jié)活性。
本文進(jìn)一步描述了化合物，包含化合物的組合物，以及通過(guò)施用 4b合物來(lái)治療或預(yù)防疾病和病癥的方法。
發(fā)明詳述
術(shù)語(yǔ)定義
以上的變量，i變量ii次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)i于:每一其他^現(xiàn)時(shí)的定義
的。只有當(dāng)這樣的組合帶來(lái)穩(wěn)定化合物時(shí)，取代基的組合才是容許的。 穩(wěn)定化合物是可以以有用純度從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的化合物。
在用于本說(shuō)明書和權(quán)利要求書時(shí)，除非有相反說(shuō)明，否則下列術(shù)
語(yǔ)具有下列含義
本文所用術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指含有2-10個(gè)碳且含有至少一個(gè)通過(guò)脫 除2個(gè)氫所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的代表性實(shí)例 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯 基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 鏈，包括低級(jí)烷基、d-6烷基和d.3烷基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"或"d-6烷 基，，是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"是指含有 1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
術(shù)語(yǔ)"亞烷基，，指由1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-ch2- 、 -ch2ch2-、
-ch2ch2ch2-、《112012(:112(:112國(guó)和國(guó)(:1^01((^13)0^-。
本文所用術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基、與單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的苯基。雙環(huán)芳基的代表性實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。三環(huán)芳基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)芳基，或者與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于蒽、菲、二氫蒽基、藥基和四氫菲基。本發(fā)明芳基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在該環(huán)系內(nèi)的任何碳原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于節(jié)基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"氰基"是指-cn基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"氰基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基是含有3-8個(gè)碳原子、0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的單環(huán)碳環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。二環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)環(huán)烷基，或橋連單環(huán)環(huán)系，其中單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過(guò)含有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。二環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不限于二環(huán)[3丄1 ]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的環(huán)烷基或橋連二環(huán)環(huán)烷基，其中二環(huán)環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子通過(guò)含有1-4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不限于八氫
-2,5-亞甲基并環(huán)戊二烯(三環(huán)[3.3丄03'7]壬烷或去甲金剛烷)和三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷(金剛烷)。單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基曱基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基曱基和環(huán)己基曱基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴，，是指單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基具有4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。4元環(huán)系具有一個(gè)雙4建，5或6元環(huán)系具有1或2個(gè)雙4建，并且7或8元環(huán)系具有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。二環(huán)環(huán)烯基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烯基，或者與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)環(huán)烯基。單環(huán)或二環(huán)環(huán)烯基可含有1或2個(gè)亞烷基橋，分別由1、 2、 3或4個(gè)碳原子構(gòu)成，并且分別連接環(huán)的兩個(gè)不相鄰的碳原子。二環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于4,5,6,7-四氫-3aH-茚、十氫萘和1，6-二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或者取代的，并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的環(huán)烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"亞乙二氧基"是指-0(CH2)20-基團(tuán)，其中亞乙二氧基的氧原子與苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接，形成6元環(huán)，其中苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接于該6元環(huán)上。
本文所用術(shù)語(yǔ)"卣代"或"鹵素，，是指Cl、 Br、 I或F。
本文所用術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"是指如本文所定義的烷基，其中1、 2、 3、4、 5或6個(gè)氫原子被閨素替代。卣代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、二氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是5或6元環(huán)。5元環(huán)包含2個(gè)雙鍵。5元環(huán)可含有一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子；或4個(gè)氮原子；或1、 2或3個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧或硫原子。6元環(huán)包含3個(gè)雙鍵和1、 2、 3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異-惡唑基、異噻唑基、p惡二唑基、1,3-哺
唑基、p比口定基、p達(dá)。秦基、嘧口定基、p比n秦基、p比哇基、p比咯基、四唾基、
噻二唑基、噻唑基、p塞吩基、三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基包括與苯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并咪唑基、苯并鵬二唑基、
6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b〗吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-c]他啶基和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)雜芳基可以是取代的或者未取代的，并且經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子而與母分子部分連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)，，或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)環(huán)系，條件是雜環(huán)不是1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯、萘并[2,3-d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯或2,3-二氫萘并[2,3-b][1,4]二氧雜環(huán)己烯。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的雜原子的3、 4、 5、 6或7元環(huán)。3或4元環(huán)包含0或1個(gè)雙4建和1個(gè)選自0、 N和S的雜原子。5元環(huán)包含0或1個(gè)雙4建和1、 2或3個(gè)選自0、N和S的雜原子。6元環(huán)包含0、 1或2個(gè)雙4建和1、 2或3個(gè)選自0、N和S的雜原子。7元環(huán)包含0、 1、 2或3個(gè)雙鍵和1、 2或3個(gè)選自0、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二哺烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異喝唑啉基、異喝唑烷基、嗎啉基、哺二唑啉基、嗜二唑烷基、喝唑啉基、-惡唑烷基、哌。秦基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、p比咯烷基、四氫p夫喃基、四氫p塞吩基、四氫他喃基、p塞二哇啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、l,l-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的
單環(huán)雜環(huán)或橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)非相鄰環(huán)原子通過(guò)含有1、 2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氳苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基和2,3-二氫-lH-吲哚基。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或
與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)或橋連雙環(huán)雜環(huán)，其中雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰環(huán)原子通過(guò)含有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是氮雜金剛烷例如1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷。單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)和三環(huán)雜環(huán)經(jīng)由包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的碳原子或氮原子而與母分子部分連接，并且可以是未取代的或者取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指通過(guò)如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"亞甲二氧基"是指-OCH20-基團(tuán)，其中亞曱二氧基的氧原子與苯基或萘基環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子連接，形成5元環(huán)，其中苯
基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接于該5元環(huán)上。本文所用術(shù)語(yǔ)"氧代"是指=0部分。
本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸外"是指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注。
本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"是指非毒性、惰性固體、半固體或液體的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔劑。可充當(dāng)可藥用載體的材料的一些實(shí)例是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和栓蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤(rùn)滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，和根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，著色劑、脫才莫?jiǎng)聞?、甜味劑、矯味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物內(nèi)。本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱，并且對(duì)于其預(yù)期應(yīng)用是有效的。
術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱。可藥用鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中在原位制備或者通過(guò)使游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)從而單獨(dú)制備。
代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、
己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦i朱酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、石克氰酸鹽、-粦酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
術(shù)語(yǔ)"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時(shí)，代表本發(fā)明化合物的那些前藥，所述前藥在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱，并有效于其預(yù)期用途。
本文所用術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從化合物的一個(gè)原子移動(dòng)至同 一化合物的另 一個(gè)原子，其中兩種或多種結(jié)構(gòu)不同的化合物彼此相互平衡。
除非另有說(shuō)明，否則關(guān)于作為取代基或取代基部分的本發(fā)明芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或雜芳基部分而在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"未取代的或取代的，，分別獨(dú)立地表示是未取代的或者被1、 2、 3、 4或5個(gè)如下所述的取代基取代。任選取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-G1、 -N02、 -ORla、 -OC(0)Rla、 -OC(0)N(Rb)(R3a)、 -SRla、 -S(O)2R2a、 -S(0)2N(Rb)(R3a)、 -C(0)Rla、 -C(0)ORla、 -C(0)N(Rb)(R3a) 、 -N(Rb)(R3a)、 -N(Ra)C(0)Rla、 -N(Ra)S(0)2R2a、 -N(Ra)C(0)0(Rla)、 -N(Ra)C(O)N(Rb)(R"、 -(CR4aR>a)m-N02、 -(CR4aR5a)m-ORla、 -(CR4aR5a)m-OC(0 )Rla、 -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a) 、 -(CR4aR5a)m-SRla 、 -(CR4aR5a)m-S( 0)2R2a、 -(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-C(0)Rla、 -(CR4aR5a) m-C(0)ORla、 -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a) 、 -(C R4aR5a)m-N(Ra)C(0)Rla 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)S(0)2R2a 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra) C(0)0(Rla)、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CI^RSaXn-G1 、氰基烷 基和卣代烷基；其中
Rla和R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氬、烷基、卣代烷基、G1 或畫(CR6R7)n-G"
R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、卣代烷基、G、戈-(CI^R"n-G15 R4a、 R5a、 116和R 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氬、卣素、烷基或卣 代烷基；
Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氬、烷基或卣代烷基； m和n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、 2、 3、 4或5; Gi是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中每一個(gè)G^蟲(chóng) 立地未被取代或者被l、 2、 3、 4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、 鏈烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亞曱基二氧基、亞乙基二氧 基、-N02、 -ORlb、 -OC(0)Rlb、 -OC(0)N(Rb)(R3b)、 -SRlb、 -S(0)2R2b 、-S(0)2N(Rb)(R3b)、 -C(0)Rlb、 -C(0)ORlb、 -C(0)N(Rb)(R3b) 、 -N(Rb)( R3b)、 -N(Ra)C(0)Rb、 -N(Ra)S(0)2R2b、 -N(Ra)C(0)0(Rlb)、 -N(Ra)C(0) N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-N02、 -(CR4bR5b)m-ORlb 、 -(CR4bR5b)m-OC(0)R lb、 -(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-SRlb、 -(CR4bR5b)m-S(0) 2R2b、 -(CR4bR5b)m-S(0)2N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-C(0)Rlb、 -(CR4bR5b)m-C(0)ORlb、 -(CI^bRS^m-CCC^lS^RbXR315:^ -(CR4bR5b)m-:N(;Rb)(R3b)、 -(CR 4bR5b)m-N(Ra)C(0)Rlb 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)S(0)2R2b 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C (0)0(Rlb)、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b)、氰基烷基和囟代烷基； R化和R化在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氬、烷基或卣代烷基； R化在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基或卣代烷基；且 R樸和R化在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、卣素、烷基或閨代烷基。
本發(fā)明化合物
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中
Y1是A、 -N(RX)-A或-C(Ry)=C(Rz)-A;條件是Y1不是未取代的 苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；
A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；
及
Rx、 RY和RZ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氬、烷基或面代烷基； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是上述定義的化合物，其中A是未取 代的或者取代的芳基或雜芳基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案的具體實(shí)例包括式I化合物，其中芳基是苯 基或萘基，條件是如果yi是A,那么A不是4-氯苯基，或者其可藥用 鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案的具體實(shí)例包括式I化合物，其中雜芳基是 未取代的或取代的吡咬基、嘧咬基、吡。秦基、p塞吩基、吹喃基、吡咯 基、嗯唑基、噻唑基、嚼噻唑基、異P惡唑基、異噻唑基、吡唑基、咪 唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻 吩并[2,3-c]吡啶基、喹啉基和異喹啉基基，條件是如果yi是A,那么 A不是未取代的苯并噻吩-3-基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)中的Y是雙環(huán)芳基或雙環(huán) 雜芳基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基 的具體實(shí)例包括但不限于萘基、巧|咮、苯并噻吩和苯并呋喃。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中A是未取代的或取 代的雜環(huán)。該實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)例包括式I化合物，其中A是未取代 的或者取得的2,3-二氬苯并呋喃基或2,3-二氫苯并噻吩基，或者其可藥 用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明還另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物，其中A是未取代的或者 取代的芳基烷基或雜芳基烷基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。該實(shí)施方案的一個(gè)具體實(shí)例是式I化合物，其中A是千基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式i化合物，其中yi是A,或者其可藥 用鹽、酰胺、酯或前藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式I化合物，其中Y是-N(RX)-A，或者
其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
Y〗
曰
疋
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是式I化合物，其中 -C(RY)=C(RZ)-A,或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，A的任選取代基的具體實(shí)例包括未 取代的或取代的烷基、芳基、卣代烷基、雜芳基、卣代烷基、卣素和 羥基。烷基的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于甲基、乙基和丙基。卣代烷基的 優(yōu)選實(shí)例包括但不限于三氟曱基或二氟甲基。卣代烷基的優(yōu)選實(shí)例是 三氟曱基。
作為A的任選取代基的芳基和雜芳基的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于未 取代的或取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡溱基、p塞吩基、呋 喃基、吡咯基、囉唑基、噻唑基、嗯噻唑基、異嗯唑基、異噻唑基、 吡唑基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、 吲唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、喹啉基、異喹啉基基、2,3-二氫苯并呋
喃基、2,3-二氫苯并噻吩基和六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(l/Z)-基。 本發(fā)明不同實(shí)施方案的典型化合物包括但不限于 (^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷； (^，(6-氯煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； (^」_(6-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷； ~([6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^」_[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； ~^)_(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； W小(5-溴煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； (^H5-苯基煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； ~([5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； 〈會(huì)」-[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷； (^H呋喃-2-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷； (^」-(呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^」_(5-溴呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；1^>(5-溴呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
(^入(4,5-二甲基呋喃-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
P^(4,5-二曱基呋喃-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；
「^」(塞吩-2-曱?；趸?-1 -氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；
(^>(噻吩-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
「^」-(噻吩-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
(^>(噻吩-3-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
(^」-(5-氯噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
^K5-氯噻吩-2-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；
〈勿-(5-曱基噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；
(^」_(5-曱基噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
05)_(5-溴噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；
(^;_(5-溴噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
(^」-(3-溴噻吩-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
~043-溴噻吩-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；
(^>(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸
坑;
〈勿-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸
坑;
2-(瘞吩-2-基)噻唑-4-甲酸(^>1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-曱酸(^入1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；
^^)_(2-萘甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；
(^;-(苯并噻吩-5-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；
(^;-(苯并噻吩-5-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3,3丄13'7]癸烷；
(^H噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸
玩;
(^H噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸
坑;
(4s)-(5-溴吲哚-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷； (^」_(4-溴吲哚-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； f^」-(吲哚-3-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； (^」-(吲哚-6-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；~((苯并呋喃-5-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^^-(5-曱氧基-2-甲基苯并呋喃-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán) [3.3.1.13'7情烷；
(^」-(苯并噻吩-5-基氨基甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸
坑;
〈勿-(苯并噻吩-5-基氨基曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸
坑;
(^」-(4-溴苯基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^」-(4-溴苯基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； 1^」-(2-羥基苯基氨基甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷； (^s」-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基氨基甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)癸烷；
卩勿-(芐基氨基甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^」-(芐基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； 5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基)煙酸f^j-l-氮雜三環(huán)癸-4-基酯；
5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基)煙酸氮雜三環(huán)癸-4-基酯；
2-溴噻唑-4-曱酸~^)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-4-基酯；
5-氟煙酸(^H-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸-4-基酯；
5-(lH-吡咯-l-基)煙酸f^;-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸-4-基酯；
3,4'-聯(lián)吡啶-5-曱酸(^;-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；
5-(4-氯苯基)煙酸(^^-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；
5-(4-(三氟曱基)苯基)煙酸f^)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸-4-基酯；
5-(吡啶-2-基)噻吩-2-曱酸(^>1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；
和
煙酸~5;-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，具體實(shí)例包括但不限于， (^)_(2-萘?xí)貂；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^;-(苯并噻吩-5-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； f^」-(吲哚-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；「A」-(吲哚-6-曱酰基氧基)-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^j-(苯并呋喃-5-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
本文公開(kāi)的化合物可以含有不對(duì)稱取代的碳或硫原子，因此可以 以單一立體異構(gòu)體(例如單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體)、立體異構(gòu)體混合 物(例如對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存 在以及分離出來(lái)。單獨(dú)旋光形式的化合物可以通過(guò)例如以下方法制得 由旋光原料合成，手性合成，酶拆分，生物轉(zhuǎn)化，或色譜分離。應(yīng)當(dāng) 理解，本發(fā)明包括具有用于調(diào)節(jié)NNR活性，特別是a7NNR, a4(32, 或a7和a4(32的性質(zhì)的任何外消旋、旋光、立體異構(gòu)體形式，或其各種 比例的混合物。當(dāng)本文顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué) 沒(méi)有具體說(shuō)明時(shí)，則化學(xué)結(jié)構(gòu)包括含有每一手性中心的立體異構(gòu)體及 其混合物的化合物。
例如，式(Ia)和(Ib)代表式(I)化合物所具有的一些立體異構(gòu)形式
異構(gòu)體式(Ia)和異構(gòu)體(Ib)的氮雜金剛烷部分不是手性的，然而其 中連接氧的C-4碳被認(rèn)為是假不對(duì)稱的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是 非對(duì)映體。根據(jù)Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D.L, 中所述且按照Stereochemistry of Organic Compounds, E丄.Eliel, S.H Wilen; John Wiley和Sons, Inc. 1994中規(guī)定，將式(Ia)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排 布指定為合。此外，應(yīng)用相同的方法將式(Ib)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排布指定為合。
本發(fā)明化合物中可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由于在碳-碳雙 鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基周圍的取代基布置而導(dǎo)致的各種幾何 異構(gòu)體及其混合物。在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍的取代基被指定為Z
或E構(gòu)型，在環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基被指定為順式或反式構(gòu) 型。
應(yīng)當(dāng)理解，本文公開(kāi)的化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式當(dāng)中的僅一種來(lái)表示。然而，本發(fā)明包 括任何可能的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式及其混合物， 并不僅限于化合物命名或結(jié)構(gòu)式中使用的任一種互變異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式。
酰胺、酯和前藥
前藥是活性藥物的沒(méi)有藥理活性的衍生物，其設(shè)計(jì)用來(lái)改善某些 鑒定的、不希望的物理或生物性質(zhì)。物理性質(zhì)通常是溶解性(太高或者 不足的脂質(zhì)或水溶解性)或相關(guān)穩(wěn)定性，而有問(wèn)題的生物性質(zhì)包括太快 的代謝或不良生物利用度，而其自身可能與物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。
前藥一般是通過(guò)以下方法制備的a)形成前藥的酯、半酯、碳酸酯、 硝酸酯、酰胺、異羥肟酸、氨基曱酸酯、亞胺、Mannich堿和烯胺，b) 用偶氮基、苷、肽和醚官能團(tuán)將藥物官能化，c)使用藥物的聚合物、鹽、 絡(luò)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛和縮酮形式。例如參見(jiàn)Andrejus Korolkovas、s , "Essentials of Medicinal Chemistry" , John Wiley畫Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118，其全文引入本文以供參考。
酯可以由含有輕基或羧基的式(I)的反應(yīng)物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的常用方法制得。這些化合物的典型反應(yīng)是用另一原子替代一個(gè)雜 原子的取^反應(yīng)，例如
反應(yīng)方案1
ft 1f CHj-C-CI - e。C CHj ~CHj-C-OCHtCHa C產(chǎn)
酰氯 醇鹽 酯
酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的反應(yīng)物以類似方式制得。酯 也可以與胺或氨反應(yīng)以形成酰胺。
反應(yīng)方案2〔嗎 ^
A-f H-O-A.
由式(I)化合物制備酰胺的另一方法是將羧酸與胺一起加熱。
反應(yīng)方案3 o 力口熱 9
R丄OH + HN(R')2 -^ R丄N(R')2
在反應(yīng)方案2和3中，R和R'獨(dú)立地為式(I)的反應(yīng)物、烷基或氫。 是用于前藥、酰胺和酯的反應(yīng)物的本發(fā)明式(I)的各個(gè)不同實(shí)施方案包 括^f旦不限于實(shí)施例6、 7、 11、 12、 40、 41、 42、 43、 51、 55和56。
本發(fā)明組合物
本發(fā)明還提供了包含與 一種或多種可藥用載體一起配制的本發(fā)明 化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、前藥或前藥的鹽的藥物組合物。
通過(guò)上述方法鑒定的化合物可以作為單獨(dú)藥劑給藥，或者與一種 或多種其他藥劑聯(lián)合給藥，其中這樣的聯(lián)合給藥不引起任何不可接受 的不利作用。例如，本發(fā)明化合物可以與非典型抗精神病藥組合。合 適的非典型抗精神病藥的具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧 氮平、喹硫平(quietapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。因此，本 發(fā)明還包括藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的通過(guò)本文所述 方法鑒定的化合物或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽， 一種或多種上文 公開(kāi)的藥劑，以及一種或多種可藥用載體。
可將本發(fā)明的藥物組合物口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、 腹膜內(nèi)、局部(如通過(guò)粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或經(jīng)口或經(jīng)鼻 噴霧給人及其它哺乳動(dòng)物施用。用于口服給藥的藥物組合物可以配制
，成固體、半固體或液體形式。
胃腸外注射的藥物組合物包含可藥用無(wú)菌水性或非水性溶液、分 散液、混懸液或乳液，以及用于重新配制為無(wú)菌注射液或分散液的無(wú) 菌粉劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的合適實(shí)例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它們合適的混合物)、植物 油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯，或其合適的混合物。例如 通過(guò)應(yīng)用涂布如卵磷脂、在分散液的情況下通過(guò)維持所需粒度和通過(guò) 用表面活性劑，可維持組合物適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。 通過(guò)多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等可確保對(duì)微生物的預(yù)防作用。還可預(yù)期地包括等滲劑，例如糖 類、氯化鈉等。通過(guò)用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可延長(zhǎng)注 射藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌肉 注射的藥物的吸收。這可通過(guò)用低水溶'性的結(jié)晶或無(wú)定形材料的液體 混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率可取決于其溶出率，其又可取決于晶粒 大小和晶形?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式可通過(guò)將藥物溶解或懸浮 于油性載體中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、 膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如果需要，為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物摻入至緩釋或 定向遞送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？蓪⑺鼈儨缇?通過(guò)防菌濾器過(guò)濾或者通過(guò)在無(wú)菌固體組合物形式中加入滅菌劑，可 在使用前立即使其溶于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
通過(guò)在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯類中形成藥物的微
嚢基質(zhì)可制備注射貯庫(kù)(depot)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所用具 體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的 實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過(guò)將藥物包埋在與機(jī)體組織相容 的脂質(zhì)體或微乳液中制備貯庫(kù)注射制劑。
可將注射制劑滅菌，例如通過(guò)防菌濾器過(guò)濾或者通過(guò)在無(wú)菌固體 組合物形式中加入滅菌劑，可在使用前立即使其溶于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌注射介質(zhì)中。
注射制劑例如無(wú)菌注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)用合適 的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制。無(wú)菌注射制劑也可以是在非毒性、 胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液、混懸液或乳液，如
在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水，林格氏 液，美國(guó)藥典(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)油常用 作溶劑或懸浮介質(zhì)。包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無(wú)刺激 性不揮發(fā)油都可用于這種目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。 在此類固體劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少 一種無(wú)活性的 可藥用載體如檸檬酸鈉或磷酸二4丐和/或下列成分混合a)填充劑或膨 脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，如 羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠； c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鉀、馬鈴薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑， 如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如 高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠嚢劑、片劑和九劑的情況 下，劑型還可包含緩沖劑。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇將 相似類型的固體組合物作為填充物用在軟填充明膠膠嚢劑和硬填充明 膠膠嚢劑中。
片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用包衣和外殼 如腸溶衣及制藥配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來(lái)制備。它們可任選包 含遮光劑，也可以是只釋放活性成分或者優(yōu)選以延遲的方式在腸道某 部分釋放的組合物。用于活性劑延遲釋放的材料實(shí)例可包括聚合物質(zhì) 和蠟。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，所述栓劑可通過(guò)將本發(fā)明 化合物與合適的非刺激性載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓蠟混合制備， 栓劑在環(huán)境溫度下為固體，但在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔 內(nèi)融化，并且釋放活性化合物?？诜o藥的液體劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、混懸液、 糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的 惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、
碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸節(jié)酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲 基曱酰胺、油類(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸 酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑如濕潤(rùn)劑、乳化 劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無(wú)菌條件下 將所需本發(fā)明化合物與可藥用載體和可能必需的任何所需防腐劑或緩
沖劑混合。眼部制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范 圍之內(nèi)。
除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑可 包含動(dòng)物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
除了本發(fā)明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸4丐和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外 包含常用拋射劑如氯氟烴。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體通 常衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單-或多 層含水液體晶體形成。可使用能夠形成脂質(zhì)體的任何非毒性、生理學(xué) 上可接受和可代謝的脂類。除了本發(fā)明化合物之外，采用脂質(zhì)體形式 的本發(fā)明組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類是單獨(dú)或一起 使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知。參閱例如Prescott編，Methods in Cell Biology, XIV巻，Academic Press, New York, N.Y., (1976)，第 33頁(yè)以及以下等等。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入 劑。在無(wú)菌條件下將活性化合物與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩 沖劑或拋射劑混合。眼部制劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的水性液體組合物也是特別有用的。
本發(fā)明化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的可藥用鹽形式使用。
而且，可將堿性含氮基團(tuán)用試劑季銨化，所述試劑如低級(jí)烷基囟
化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基 硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長(zhǎng)鏈卣化物， 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳 基烷基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。從而得到可溶解或可分 散在水或油中的產(chǎn)物。
特別可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括此類無(wú)機(jī)酸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及此類有機(jī)酸如苯石黃酸、檸檬酸、葡糖 酸、馬來(lái)酸、草酸和琥珀酸。
堿加成鹽可通過(guò)將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽(yáng)離子的 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在 本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備?？伤幱名}包括但不 限于以堿金屬或堿土金屬為基礎(chǔ)的陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁 的鹽等，和非毒性季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、 二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其 它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本發(fā)明化合物可以作為前藥存在。本發(fā)明的前藥可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn) 化為母體式(I)化合物，例如通過(guò)在血液中水解。全面的討論提供于
T.Higuchi和V Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本發(fā)明也考慮包括可藥用化合物，所述化合物在給有需要的患者 施用時(shí)可以通過(guò)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)換成式(I)化合物。
本發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)NNR,更特別是a7 NNR、 a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4p2 NNR的作用。特別是，本發(fā)明化合物和組 合物可用于治療或預(yù)防通過(guò)a7 NNR或a4p2 NNR或者a7 NNR和a4p2NNR調(diào)節(jié)的疾病和病癥。典型地，這樣的病癥可通過(guò)在哺乳動(dòng)物中選 擇性地調(diào)節(jié)a7 NNR, a鄰2 NNR或者a7 NNR和a4|32 NNR 二者來(lái)得 到改善，優(yōu)選通過(guò)單獨(dú)或者與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施用本發(fā)明 化合物或組合物，例如作為治療方案的一部分。
用于本發(fā)明方法的化合物，包括但不限于實(shí)施例中指定的或另外 具體提到的化合物，都可調(diào)節(jié)且通常對(duì)NNR,更特別是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a4(32 NNR具有親和力。作為a7 NNR、 a鄰2 NNR 或者a7 NNR和a鄰2 NNR配體，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防多種 a7NNR、 a4(32NNR或者a7NNR和a4(32NNR介導(dǎo)的疾病或病癥。
可用于治療或預(yù)防a7 NNR、 a4(32 NNR或者a7 NNR和a鄰2 NNR
中描述的化合物以及在實(shí)施例中描述的化合物。
I，等人.J. Molec. Struct.1999, 509, 105; Flynn, D. L.,等人.Bioorg. Med. Chem. Lett 1992, 2, 1613; U.S.專利4,816,453; WO 94/00454; U.S.專利5,280,028; U.S.專利5,399,562; WO 92/15593; U.S.專利 5，260,303; U.S.專利5,591,749; U.S.專利5,434,151;和U.S.專利 5,604,239。
例如，a7NNR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的i人知功能上 已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D,， J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。 這樣，a7配體適用于治療與記憶和/或認(rèn)知有關(guān)的疾病和病癥，所述疾 病和病癥包括例如注意力缺陷障礙、ADHD、 AD、輕度i人知缺損、老 年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆和唐氏綜合征相關(guān) 性癡呆以及CDS。
此外，包含a7的NNR已經(jīng)顯示涉及煙堿體外(Jonnala, R. B.和 Buccafusco， J丄，J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001)和體內(nèi)(Shimohama, S.等，BrainRes. 779: 359-363， 1998)的細(xì)胞保護(hù)作用。更具體而言， 神經(jīng)變性是幾種進(jìn)行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森 病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、路易體相關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性 腦損傷引起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的P-淀粉樣蛋白肽引起a7 NNR的功能缺陷已祐j見(jiàn)為與疾病有關(guān)的認(rèn)知缺 陷發(fā)病的關(guān)4定因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K.， PNAS 98:4734-4739, 2001)。 a7選擇性配體可影響神經(jīng)保護(hù)途徑，導(dǎo)致T蛋白磷 ?；档?，此高度磷酸化為多種i;相關(guān)的病理學(xué)如阿爾茨海默病和多種 其它癡呆中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)所必需的(Bitner等，Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6)。已經(jīng)顯示a7 NNR的活化會(huì)阻斷這種神經(jīng)毒性 (Kihara, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。這樣，提高a7 活性的選擇性配體可抵抗阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。
a7 NNR還涉及神經(jīng)發(fā)育方面，如腦的神經(jīng)發(fā)生(Falk, L.等人.， Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H.,等人.， J. Physiol. (London) 547: 169-179, 2003; Adams, CE.,等人.， Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002)。這樣，a7 NNR可 用于預(yù)防或治療與神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)的疾病或病癥，如精神分裂癥 (SawaA.， Mol. Med. 9: 3-9, 2003)。
對(duì)a4|32 NNR具有高親和性的幾種化合物在與注意力缺陷/多動(dòng)障 礙(ADHD)相關(guān)的臨床前模型中已顯示能改善注意力和認(rèn)知行為，所述 ADHD病特征在于過(guò)動(dòng)、不專注和沖動(dòng)的核心征狀。例如，a鄰2NNR 的完全激動(dòng)劑ABT-418在多種臨床前認(rèn)知;f莫型中有效。經(jīng)皮給予 ABT-418,在32位成人的臨床對(duì)照試驗(yàn)中顯示出有效于一般性治療 ADHD,和特別有效于治療注意力/認(rèn)知缺陷(Wilens， T.E.; Biederman, J.; Spencer, T.J.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux， M.C.; Soriano, J.; Fince, C.; Abrams， A.; Rater, M.; Polisner， D. The American Journal of Psychiatry (1999)156(12)， 1931-1937.)。同樣，ABT-418在阿爾茨海 默病試行試驗(yàn)中顯示出有效信號(hào)作用。(x4p2選擇性部分激動(dòng)劑 ABT-089已在嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型顯示出改善注意力、學(xué)習(xí)和 記憶缺陷。ABT-089和另一 a4p2激動(dòng)劑ispronicline在試行臨床試驗(yàn)中 已顯示出有效(Wilens, T.E.; Verlinden, M.H.; Adler， L.A.; Wozniak, P丄；West, S.A. Biological Psychiatry (2006), 59(11), 1065-1070. Geerts, H. Curr. Opin. Invest. Drugs (2006), 7(1), 60-69)。除了認(rèn)知 外，與a4p2 NNR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛 的臨床前和臨床才莫型中已顯示出有效。因此，調(diào)節(jié)a7和a鄰2兩種活 性的配體可在疾病狀態(tài)例如涉及認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神經(jīng) 退行性疾病等中具有更廣譜的治療效果。
精神分裂癥是一種復(fù)雜的疾病，其特征在于感知、認(rèn)知和情感異常。有重要證據(jù)提示a7NNR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測(cè)量 到這些受體的缺乏(SawaA., Mol. Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S.Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242， 2000)。感覺(jué)歷程(門控)的缺乏是精神分裂 癥的標(biāo)志之一。這些缺乏可由作用于a7NNR的煙堿配體標(biāo)準(zhǔn)化(Adler L. E.等人,Schizophrenia Bull, 24: 189-202, 1998; Stevens， K. E.等人， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究顯示刺激 a4卩2煙堿受體還有助于煙堿在感覺(jué)門控DBA/2小鼠模型中的作用 (Radek等人，Psychopharmacology (Berl). 2006 187: 47-55)。因此，a7 和a7/a4p2配體在治療精神分裂癥中證實(shí)有潛力。
脊髓中的a7或a4p2 NNR群體調(diào)節(jié)與煙堿化合物的緩解疼痛作用 相關(guān)的神經(jīng)傳遞(Cordero國(guó)Erausquin, M. and Changeux, J.國(guó)P. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 2803-2807, 2001)。 a7 NNR或和a7/a鄰2配體證實(shí) 有治療疼痛狀態(tài)包括急性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛狀態(tài)(包括炎性疼 痛和神經(jīng)病性疼痛)的治療潛能。
本發(fā)明化合物特別有用于治療和預(yù)防影響記憶、認(rèn)知、神經(jīng)變性、 神經(jīng)發(fā)育和精神分裂癥的疾病或病癥。
精神分裂癥相關(guān)性認(rèn)知缺損(CDS)通常限制患者正常功能的能力， 常規(guī)可用治療(如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療的癥狀 (Rowley, M.等人，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此類認(rèn)知缺陷 與煙堿膽堿能系統(tǒng)功能障礙、特別是a7受體活性下降有關(guān)(Friedman, J. I.等人，Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002)。因此，a7受體的激 活劑可提供有效的治療，用于提高正在用非典型抗精神病藥治療的精 神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此，a7NNR配體與一種或多種非典型抗 精神病藥的組合會(huì)提供改善的治療功效。合適的非典型抗精神病藥的 具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平(quietapine)、 齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用或者與 一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施 用(共同施用)。聯(lián)合治療包括施用含有一種或多種本發(fā)明化合物與 一種 或多種另外藥劑的單一藥物制劑，以及在其各自單獨(dú)藥物制劑中施用 本發(fā)明化合物以及各種另外藥劑。例如，式(I)化合物和一種或多種另 外的藥劑可以在具有固定比例的各種活性組分的單一 口服組合物例如 片劑或膠嚢中一起對(duì)患者給藥；或者，每一藥劑可以在單獨(dú)的口服制劑中給藥。
當(dāng)使用單獨(dú)的藥物制劑時(shí)，本發(fā)明化合物與一種或多種另外藥劑 可以基本上同時(shí)(例如并行)給藥或者在單獨(dú)交錯(cuò)的時(shí)間(例如順序)給 藥。
活性組分在本發(fā)明藥物組合物中的實(shí)際劑量水平是可變化的，以 便獲得活性化合物對(duì)具體患者、組合物和給藥方式而言有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期 治療反應(yīng)的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途 徑、要治療疾病的嚴(yán)重程度和要治療患者的身體狀況和既往醫(yī)療史。 然而，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用所需水平的化 合物劑量開(kāi)始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
當(dāng)用于以上或其它治療時(shí)，治療有效量的 一種本發(fā)明化合物可以 以純的形式或者以可藥用鹽的形式(當(dāng)此類形式存在時(shí))應(yīng)用。本發(fā)明化 合物還可以以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與一種或多種可 藥用載體組合的所關(guān)注化合物。短語(yǔ)"治療有效量"的本發(fā)明化合物指治 療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險(xiǎn)比率適用于醫(yī)學(xué)治療。 然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫(yī)生在合 理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對(duì)任何具體患者而言，具體的治療有效劑
量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所用 具體化合物的活性；所用具體的組合物；患者的年齡、體重、 一般狀 況、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率； 療程；與所用具體化合物組合或同時(shí)使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所 周知的類似因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù) 期治療作用所需水平的化合物劑量開(kāi)始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí) 現(xiàn)預(yù)期的作用。
給予人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榧s0.10 pg/kg體 重至約10 mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量可為約0.10 pg/kg體重至約1 mg/kg體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因此， 單劑量組合物可包含這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。
制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括通過(guò)合成方法或通過(guò)代謝方法制得的本發(fā)明化合物。 通過(guò)代謝方法制備本發(fā)曰7法發(fā)生的那些。
在反應(yīng)方案4-6中舉例說(shuō)明了式(I)化合物的合成，其中基團(tuán)G1、 Yi和A如本發(fā)明詳細(xì)描述和術(shù)語(yǔ)定義中所定義，除非另有說(shuō)明。
如在反應(yīng)方案和實(shí)施例的描述中所用，某些縮寫具有以下含義 BSS代表平衡鹽溶液，dba代表二亞千基丙酮，DMAP代表4-二(甲基 氨基)吡啶，dppf代表l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵，MeOH代表甲醇， OAc代表乙酸鹽，Ph代表苯基，Tris代表三(羥基曱基)氨基曱烷，HPLC 代表高壓液相色譜法，并且TLC代表薄層色譜法。
反應(yīng)方案4
O
G1-B(OR102)2 (2)
餅
0丫、
(1)
(3)
如反應(yīng)方案4中所示，通過(guò)與式(2)的硼酸或酯(其中。1是芳基或
雜芳基，并且R1G2是氫或烷基)反應(yīng)，可以將式(i)化合物(其中yi是
A、 -N(RX)-A或-C(RY)=C(RZ)-A, A是芳基或雜芳基，并且R則是卣 素或三氟曱磺酸酯)轉(zhuǎn)化為式(3)化合物。該反應(yīng)通常需要使用堿和催化 劑。石咸的實(shí)例包括4旦不限于K2C03、 ^又丁醇鉀、Na2C03、 Cs2C03和CsF。 催化劑的實(shí)例包括但不限于Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf>CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd(OAc)2和PdCl2(PPh3)2。任選使用配體例如但不限于二環(huán)己基(2'6，-二曱氧基聯(lián)苯-2-基)膦或N,N，-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基。該反 應(yīng)可以在溶劑如但不限于水、二氧雜環(huán)己烷、二曱氧基乙烷、N,N-二 曱基曱酰胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃或者其混合物中，并且在室溫或 高溫下進(jìn)行。
式(3)化合物(其中G1是在與Y1連接的環(huán)中具有氮原子的雜環(huán))可以 在鈀催化劑、配體和堿存在下，通過(guò)將式(l)化合物(其中R皿是卣素或 三氟曱磺酸酯)用式GLH的雜環(huán)胺(其中質(zhì)子與環(huán)中的氮原子連接)處理 來(lái)制備。堿的實(shí)例如前段所列。鈀催化劑的實(shí)例是三(二亞卡基丙酮) 二鈀(O)。配體的實(shí)例是4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基咕噸。該反應(yīng)可 以在前段所描述的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)方案5
如反應(yīng)方業(yè)5在所示，l-氮雜金剛烷-4-醉N-硼烷絡(luò)合物(4)(實(shí)施 例1A中制備的)在用式("的異氰酸酯處理時(shí)將獲得式(6)的氨基曱酸 酯。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于曱苯、四氬呋喃、二氯曱烷、N,N-二曱基曱酰胺和乙醚中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在室溫或高溫下進(jìn)行?？梢?將式(6)化合物在堿存在下進(jìn)一步用式RX-R皿化合物(其中RX是烷基或 卣代烷基，并且R1G3是離去基團(tuán)例如鹵化物、三氟曱磺酸酯或曱苯磺 酸酯)處理，獲得式(7)化合物。適宜的堿的實(shí)例包括但不限于氫化鈉或 井又丁醇鈉。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于四氫呋喃、N,N-二曱基甲 酰胺和二甲基亞砜中，在室溫或高溫下進(jìn)行。
反應(yīng)方案5中還顯示，通過(guò)采用類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法，用式ACOOH的羧酸處理，可以將l-氮雜金剛烷-4-醇N-硼烷絡(luò)合 物(4)轉(zhuǎn)化為式(8)的酯。例如，該反應(yīng)可以在4-二甲基氨基吡啶(DMAP) 和偶聯(lián)試劑例如但不限于1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-(3-二曱基 氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)存在下進(jìn)行。所述試劑通常 在0。C加入，然后將化合物加熱至室溫。
在該階段如果需要，可以采用常規(guī)技術(shù)例如但不限于硅膠色譜法， 將形成的酯或氨基曱酸酯的立體異構(gòu)體分離。
或者，可以3安照實(shí)施例36A和37A中所例證說(shuō)明那樣獲得式(4) 化合物的單一立體異構(gòu)體，并且可以采用反應(yīng)方案5中所述的一般方 法，用于制備非對(duì)映純的酯和氨基曱酸酯。
<formula>formula see original document page 34</formula>反應(yīng)方案6
如反應(yīng)方案6中所示，通過(guò)在溶劑例如^f旦不限于丙酮、二氧雜環(huán) 己烷或其混合物存在下，用酸例如但不限于HC1處理，可以除去式(9) 化合物的硼烷保護(hù)基以制備式(I)化合物。通常將該混合物冷卻至0°C， 然后加入酸，然后溫?zé)嶂潦覝??？梢詫⑺杌衔镆訦C1鹽和游離胺 形式分離?；蛘撸梢詫⑹?9)化合物在溶劑例如但不限于曱醇中用Pd/C 處理，獲得式(I)化合物。
應(yīng)當(dāng)理解，合成實(shí)施例部分中舉例說(shuō)明的合成方案和具體實(shí)例是 示例性的，并且不是限制如權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明范圍。合成 方法和具體實(shí)施例的所有可替代方案、變型和等同方案都包括在權(quán)利 要求書范圍內(nèi)。
反應(yīng)方案7
如反應(yīng)方衆(zhòng)7中所示，當(dāng)將1-氮雜金剛烷-4-醇(10)(按照 Fernandez, M.J.; Galvez, E.; Lorente, A.; Iriepa, I.; Soler， J.A. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, 307-312中制備的)用式(5)的異氰酸酯(其中A如式(I)中所定義)處理時(shí)，可以獲得式(ll)的氨基曱酸酯。 該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于曱苯、四氫呋喃、二氯曱烷、N,N-二 曱基曱酰胺和乙醚中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在室溫或高溫下進(jìn)行?？梢栽?堿存在下將式(ll)化合物進(jìn)一步用式RX-R^化合物(其中RX是烷基或 鹵代烷基并且R1Q3是離去基團(tuán)例如卣化物、三氟曱磺酸酯或甲苯磺酸 酯)處理，獲得式(12)化合物。適宜的堿的實(shí)例包括但不限于氫化鈉或 ，敘丁醇鉀。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于四氳呋喃、N,N-二曱基曱 酰胺和二曱基亞石風(fēng)中，在室溫或高溫下進(jìn)行。
反應(yīng)方案7中還顯示，通過(guò)采用類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類 似方法，用式A-COOH的羧酸處理，可以將l-氮雜金剛烷-4-醇(10)轉(zhuǎn) 化為式(13)的酯。例如，該反應(yīng)可以在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和偶 聯(lián)試劑例如但不限于1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-(3-二曱基氨基 丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)存在下進(jìn)行。所述試劑通常在 0。C加入然后加熱至室溫?；蛘撸ㄟ^(guò)用試劑例如^f旦不限于亞石危酰氯或 草酰氯(純的或者在水中)處理，然后與l-氮雜金剛烷-4-醇在堿例如二 異丙基乙基胺在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，可以將羧酸A-COOH轉(zhuǎn)化 為酰氯A-COCl 。
有關(guān)每一獨(dú)立步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所用具體 反應(yīng)物和所用反應(yīng)物中存在的取代基而改變。除非另有說(shuō)明，否則溶 劑、溫度和其他反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。合成實(shí) 施例部分中提供了具體操作。反應(yīng)可以通過(guò)常規(guī)方式進(jìn)行后處理，例 如從殘余物中除去溶劑，并且根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法，例如^f旦不 限于結(jié)晶、蒸餾、萃取、研制和色譜法來(lái)進(jìn)一步純化。除非另有說(shuō)明，
材料使;,化學(xué)丄:中:述-方:制、得。'-' 、 二 、A '、
常規(guī)實(shí)驗(yàn)，包括反應(yīng)條件的適當(dāng)操縱，試劑和合成路線的順序， 可能與反應(yīng)條件不相容的任何化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)，以及在方法的反應(yīng) 順序中的適當(dāng)點(diǎn)的脫保護(hù)，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。合適的保護(hù)基以及 使用這樣合適的保護(hù)基的不同取代基的脫保護(hù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所 周知的；其實(shí)例可參見(jiàn)T. Greene和P, Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999),其全文引實(shí)施例中描述的合成方案中描述的方法來(lái)完成。
如果不能商夠獲得，原料可以通過(guò)選自下列的方法來(lái)制得標(biāo)準(zhǔn) 有機(jī)化學(xué)技術(shù)，類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物的合成的技術(shù)，或類似于 在上面反應(yīng)方案或合成實(shí)施例部分中描述的方法的技術(shù)。
當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，其可以通過(guò)以下方法來(lái)獲得 使用旋光原料(通過(guò)例如不對(duì)稱引入合適的反應(yīng)步驟而制備的)進(jìn)行一 種本文所述方法，或者使用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如色譜分離、重結(jié)晶或酶拆分) 來(lái)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體混合物。
類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可以通過(guò)以 下方法來(lái)獲得使用純的幾何異構(gòu)體作為原料來(lái)進(jìn)行一種上述方法， 或者使用標(biāo)準(zhǔn)方法例如色譜分離來(lái)拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體 混合物。
通過(guò)參考下列實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明化合物和用本發(fā)明方法 制備化合物的過(guò)程，所述實(shí)施例旨在作為舉例說(shuō)明，不限制本發(fā)明的 范圍。
實(shí)施例
方法A: l-氮雜金剛烷-4-醇iV-硼烷(異構(gòu)體混合物)的酯化 將^—和^^-l-氮雜金剛烷-4-醇AMi烷(l.O當(dāng)量)、合適的羧酸(1.2 mmol)和4-二曱基氨基吡啶(0.1當(dāng)量；Aldrich)在二氯曱烷(0.2 M的醇 溶液)中的混合物冷卻至0。C，并且用N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽(EDAC; 1.3當(dāng)量；Aldrich)處理。l小時(shí)后，將該反應(yīng)混 合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌過(guò)夜。將該溶液用1 MHC1快速洗滌，然 后用飽和碳酸氬鈉洗滌，并且用硫酸鎂干燥。通過(guò)快速色譜(Analogix 硅膠柱，乙酸乙酯-己烷)分離異構(gòu)體產(chǎn)物。通常，較高Rf產(chǎn)物是(A)立 體異構(gòu)體，并且較低Rf產(chǎn)物是(會(huì))立體異構(gòu)體。
方法B:立體異構(gòu)體純的l-氮雜金剛烷-4-醇W-硼烷的酯化 將f^;-或(^M-氮雜金剛烷-4-醇TV-硼烷(l.O當(dāng)量)、合適的羧酸(1.2 mmol)和4-二曱基氨基吡啶(0.1當(dāng)量；Aldrich)在二氯曱烷(0.2 M的醇 溶液)中的溶液冷卻至0。C,并且用N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽(EDAC; 1.3當(dāng)量；Aldrich)處理。l小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌過(guò)夜。將該溶液用1 MHC1快速洗滌，然后 用飽和碳酸氫鈉洗滌，并且用硫酸鎂干燥，并且通過(guò)快速色語(yǔ)(Analogix 硅膠柱，5-95%梯度的乙酸乙S旨-己烷)純化。
方法C:無(wú)水HCl-介導(dǎo)的去硼烷化以生成鹽 將l-氮雜金剛烷AM朋烷絡(luò)合物(l當(dāng)量)在丙酮-乙酸乙酯(1:1, 0.5 M)中的溶液冷卻至0。C，并且用HC1-二氧雜環(huán)己烷(4M;4當(dāng)量；Aldrich) 處理。15分鐘后，移除水浴，并且將該混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾 收集所得固體沉淀，用乙酸乙酯洗滌，并且真空干燥，獲得了鹽酸鹽。
方法D: HC1水溶液-介導(dǎo)的去硼烷化以生成游離石威 將1-氮雜金剛烷W-硼烷絡(luò)合物(l當(dāng)量)在丙酮中的溶液( 0.5 M)冷 卻至0。C,并且用3NHC1(4當(dāng)量)處理。15分鐘后，移除水浴，并且 將該混合物攪拌裝置通過(guò)TLC表明不再有原料(硼烷絡(luò)合物可以用堿 性KMn04染色來(lái)顯影)。然后將該溶液用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗 滌(3x),并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將所得材料通過(guò)快速色譜[Analogix 預(yù)填充硅膠柱，5-50%梯度的氫氧化銨-曱醇-氯仿(2:20:78)在氯仿中的 混合物]或制備HPLC [Waters XTerra RP18柱，530x100 mm, 流速40 mL/分鐘，經(jīng)由22分鐘5-95%梯度的乙腈在緩沖液(O.l M碳酸 氫銨水溶液，用氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH IO)中的混合物]純化，獲得了作為 其游離石咸的所需產(chǎn)物(Stotter, P. L.; Friedman, M. D.; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W.; Williams, R. F.; Minter, D. E. Z/Wera i ^ 1987, 25, 251)。
方法E: Suzuki偶寫關(guān) 向具有隔膜蓋的燒瓶中加入合適的卣化物(l當(dāng)量)、合適的硼酸或 硼酸酯(2當(dāng)量)、碳酸鉀(4當(dāng)量)和四(三苯基膦)釔(0)(0.04當(dāng)量；Strem Chemical)。將該燒瓶密封，抽空，用氮?dú)獯祾?，并且?jīng)由隔膜加入溶 劑混合物1,4-二氧雜環(huán)己烷-水(3:1; 0.1M鹵化物)。然后將該混合物 溫?zé)嶂?0。C并保持3-8小時(shí)。反應(yīng)完全后，將該混合物用乙酸乙酯稀 釋，并且用水洗滌，用硫酸鎂將萃取液干燥，并且過(guò)濾。通過(guò)制備HPLC [Waters XTerra RP18柱，5 30x100 mm,流速40mL/分鐘，5-95%梯度的乙腈在緩沖液(O.l M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH 10) 中的混合物，在254 nm進(jìn)行UV檢測(cè)]純化所得材料。合并含有所需產(chǎn) 物的級(jí)份，真空濃縮，用曱醇或乙酸乙酯稀釋，并且過(guò)濾，獲得了所 需產(chǎn)物。
方法F:鹽形成
在室溫將該游離堿在乙酸乙酯-乙醇或乙醇中的快速攪拌著的溶液 用對(duì)曱苯石黃酸一水合物(l當(dāng)量；Aldrich;作為在乙酸乙酯中溶液加入) 或HCl-二氧雜環(huán)己烷(l-2當(dāng)量；4M; Aldrich)處理。攪拌2-16小時(shí)后， 通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，并且干燥，獲得了對(duì)曱苯磺酸 鹽或鹽酸
方法G:氨基甲酸酯形成 將(^;-或(^>)-1-氮雜金剛烷-4-醇N-硼烷(l.O當(dāng)量)與合適的的 異氰酸酯(l.O當(dāng)量)在曱苯這的溶液于100。C攪拌過(guò)夜。減壓除去揮發(fā) 物，并且將殘余物用二氯曱烷稀釋，用飽和碳酸鈉洗滌(3x)，用辟u酸鎂 干燥。通過(guò)快速色譜(Analogix硅膠柱，5-60%梯度的乙酸乙酯-己烷) 純化所得材料。
實(shí)施例1
(^;_(4-氯苯曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例1A
l-氮雜金剛烷-4-醇N-硼烷絡(luò)合物
將l-氮雜金剛烷國(guó)4國(guó)酮(29 g, 190 mmol;按照Becker, D, R; Flynn, D. L. 1992, 1080中的描述制備的)在無(wú)水四氫呋喃(200 mL)
中的溶液在水水中冷卻，并滴加硼烷-四氫吹喃絡(luò)合物(1.0M在四氫p夫 喃中；200 mL， 200 mmol; Aldrich)處理。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混 合物用甲醇(IOOO mL)稀釋，并小心地用硼氫化鈉(8.8 g， 230 mmol; Aldrich)處理，將混合物的內(nèi)部溫度保持在5-7 。C。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)， 然后移去水浴，并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)組分， 把殘余物溶解在氯仿( 500 mL)中，并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。水層用氯仿萃取，并且合并的有機(jī)相用疏酸鎂干燥。所得材料通過(guò)快速色
語(yǔ)法純化(Analogix 400 g 65x220 mm硅膠柱，經(jīng)由50分鐘5-95%梯度 的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得不可分離的異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例1B
(^>(4-氯苯曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合物和 (^H4-氯苯曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
按照方法A，由實(shí)施例lA(28g, 170mmo1)、 4-氯苯曱酸(28.0g, 179 mmol; Aldrich)、 4隱二曱基氨基吡咬(4.2 g, 34 mmol; Aldrich)、 N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC; 42.0 g, 219mmol; Aldrich)在二氯甲烷(700 mL)中的溶液制得。將粗產(chǎn)物以 5 g的批次通 過(guò)快速色譜純化(Analogix 400 g 65x220 mm硅膠柱，經(jīng)由45分鐘 5-55%梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
(^一立體異構(gòu)體TLCR尸0.49(硅膠，3:1己烷-乙酸乙酯)。！H NMR (300 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.76 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 1 H), 2.16陽(yáng)2.33 (m, 4 H), 3.12陽(yáng)3.32 (m, 6 H), 5.26 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.45 (dt， J:8.7, 2.4, 2.1Hz, 2H)， 8.00 (dt, J=8.7, 2.4, 2.1 Hz， 2 H)。 MS (DCI/NH3) m/z=321 (M+16)+,323 (M+16)+。 C16H21BC1N02的分析計(jì)算值C, 62.88; H， 6.93; N, 4.58;實(shí)測(cè)值C, 63.00; H, 6.80; N, 4.50。 ^d立體異構(gòu)體TLCR尸0.34(硅膠，3:1己烷-乙酸乙酯)。力NMR (300 MHz,氯仿-d) S ppm 1.84 - 2.11 (m, 5 H)， 2.24 (s, 2 H)， 3.03 (d， J=12.5 Hz, 2H), 3.14 (s， 2H), 3,46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.16 (t, Hz， 1 H), 7.39-7.51 (m, 2 H), 7.89 - 8.05 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 321 (M+16)+, 323 (M+16)+。 C16H21BC1N02的分析計(jì)算值C， 62.88; H， 6.93; N, 4.58;實(shí)測(cè)值C, 62.83; H, 6.95; N, 4.53。
實(shí)施例1C
^y」-(4-氯苯曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
才姿照方法D,由實(shí)施例1B(210mg, 0.69mmol)的(^ 」異構(gòu)體制得。 !HNMR(300 MHz,甲醇-(14) 5 ppm 1.73 (s, 1 H), 1.93 (d, J42.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H)， 2.33 (d, /=12.9 Hz， 2 H), 3.10-3.22 (m， 4 H), 3.24-3.31 (m, 2 H)， 5.32 (t,月.2 Hz， 1 H), 7.46 - 7.59 (m， 2 H),7.98-8.13 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 292 (M+H)+， 294 (M+H)+。 實(shí)施例ID
(^H4-氯苯曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例1C(175mg, 0.60mmol)和HCl-二氧雜環(huán)己 烷(4.0 M, 0.15 mL, 0.60 mmol)制得，為鹽酸鹽形式?！紿 NMR (300 MHz, 甲醇-d4)Sppm2.00(d,戶13.6Hz, 2 H), 2.23 (s， 2 H), 2.37 (d, /=13.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 4 H)， 5.43 (t, /=3.2Hz， 1 H),7.51 - 7.58 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m,2H). MS (DCI/NH3) m/z= 292 (M+H)+, 294 (M+H)+ C16H18C1N02'HC1的分析計(jì)算值C, 58.55; H， 5.83; N, 4.27;實(shí)測(cè)值C, 58.72; H, 5.80; N, 4.26。
實(shí)施例2
「勿-(4-氯苯曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例2A
(^」-(4-氯苯曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法D,由實(shí)施例lB(79mg, 0.26mmol)的f^;異構(gòu)體制得。 ^NMR(300 MHz，曱醇畫d4) S ppm 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2 H)， 3.05 (dd, /=12.9, 1.4 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.48 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=3.4 Hz, 1 H)， 7.49 - 7.55 (m， 2 H)， 8.02畫8.08 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 292 (M+H)+, 294 (M+H)+。
實(shí)施例2B
「勿-(4-氯苯曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法F，由實(shí)施例2A(50mg, 0.17 mmol)的產(chǎn)物和HCl-二氧 雜環(huán)己烷(4.0M, 0.043 mL, 0.17mmol)制得，為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz,甲醇醫(yī)d4)5ppm2.06-2.17(m, 2 H)， 2.20 - 2.30 (m, 3 H), 2.47 (s, 2 H)， 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.83 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5,32 (t， J:3.4Hz, 1 H)， 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 8.06 - 8.13 (m, 2 H), MS (DCI腿3) m/z= 292 (M+H)+, 294 (M+H)+C16H18ClNO2.HC1.0.1H2O的分析計(jì)算值:C, 58.23; H, 5.86; N, 4.24; 實(shí)測(cè)值C, 57.99; H, 5,84; N, 4.20。
實(shí)施例3
(^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例3A
(^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷]^-硼烷絡(luò)合物和(^0)-(6-氯煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.lW]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
4姿照方法A,由實(shí)施例1A(668 mg, 4.00 mmol)的產(chǎn)物和6-氯煙酸 (756 mg， 4.80mmol; Aldrich)制得。
(^y」立體異構(gòu)體.& NMR (300 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.53 (s, 3 H), 1.70 -1.86(m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2 H)， 2.13-2.41 (m, 4 H), 3.15-3,43 (m， 5H)， 5.30 (t, 7=3.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, </=8.1 Hz, 1 H), 8.26 (dd, 7=8.3, 2.5 Hz， 1 H)， 9.03 (d, J:1.7Hz, 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 307 (M+H)+, 309 (M+H)+。
〈會(huì))立體異構(gòu)體.力NMR (300 MHz,氯仿-d) S ppm 1.83 - 2.12 (m, 5 H), 2*18-2,39 (m, 2H)， 2,91陽(yáng)3*24 (m, 4H), 3,33 - 3,55 (m， 2 H), 5.20 (t， J=3.4Hz, 1 H), 7.46 (d,月.l Hz, 1 H)， 8.23 (dd,風(fēng)3, 2.5 Hz, 1 H), 9.02 (d， Hz, 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 307 (M +H)+,
309 (M+H)+。
實(shí)施例3B
(^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法C, 3A (730 mg, 2.38 mmol)的(^j異構(gòu)體制得，為鹽酸 鹽。力NMR (300 MHz,甲醇國(guó)d4)Sppm 1.90-2.11 (m， 2 H)， 2.17-2.29 (m, IH)， 2,32 - 2.47 (m, 2 H), 2.47 -2.58 (m， 2 H)， 3.53 - 3.82 (m, 6H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 7.63 (d， 《/=8.4 Hz, 1 H), 8.41 (dd, /=8.4, 2.37 Hz, 1 H), 9.02 (d, /:2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z- 293 (M+H)+, 295 (M+H)+。 C15H17ClN2O2'HC1.0.5H2O的分析計(jì)算值C, 53.27; H, 5,66; N， 8.28;實(shí)測(cè)值C, 53.04; H, 5.36; N， 8.02。實(shí)施例4
(^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法C,由實(shí)施例3A(320 mg, 1.04 mmol)的(^;異構(gòu)體制得。 iH麗R(300MHz,甲醇國(guó)d4)5ppm2.10畫2.16(m, 2 H), 2.18-2.33 (m, 3H), 2.43 -2.57 (m, 2H), 3.45 - 3.63 (m, 4 H), 3.77隱3.92 (m, 2 H), 5.36 (t，月.4Hz, 1 H)， 7.62 (d,風(fēng)5 Hz, 1 H)， 8.44 (dd, J:8.5, 2.4 Hz, 1 H), 9.04 (d, /=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 293 (M+H)+， 295 (M+H)+。 C15H17C1N202.2.2HC1.1.3H20的分析計(jì)算值C, 45.45;
H, 5.54; N, 7.07;實(shí)測(cè)值C, 45.06; H, 5.20; N, 6.87。
實(shí)施例5
(^」_(6-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例5A
「會(huì)>(6-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法E，由實(shí)施例4(150mg, 0.456 mmol)的產(chǎn)物和苯基硼酸 (83 mg, 0.68 mmol; Aldrich)制得。!H畫R (300 MHz，曱醇誦d4)Sppm
I. 71-1.86 (m, IH)， 1.95-2.14 (m, 4 H), 2.17-2.31 (m, 2 H), 2.99 -3.14(m， 2H), 3.16-3.27 (m, 2 H), 3.44 - 3.63 (m, 2 H)， 5.23-5.47 (m, 1 H)， 7.42 - 7.59 (m, 3 H), 8.02 (d， 《/=7.5 Hz, 1 H)， 8.05 - 8.14 (m， 2 H), 8.47 (dd,J-8.3,2.2 Hz, 1 H),9.24 (d,聲2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z= 335 (M+H)+。
實(shí)施例5B
,會(huì)」-(6-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例5A(80 mg, 0.24 mmol)的產(chǎn)物和HCl-二氧 雜環(huán)己烷(4 M; 0.2 mL， 0.80 mmol)制得，為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz, 曱醇誦d4) S ppm 2.05隱2.19 (m， 2 H), 2.22國(guó)2.41 (m, 3 H), 2.46國(guó)2.65 (m, 2H), 3.46 - 3.77 (m, 4 H), 3.84-4.21 (m, 2 H), 5.44 (t, Hz, 1
H), 7.54 - 7.82 (m, 3 H)， 7.96 - 8.19 (m, 2 H), 8.35 (d,月.5 Hz, 1 H), 8.96 (dd, ^8.5, 2.37 Hz, 1 H), 9.38 (d, J:2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 335 (M+H)+。 C21H22N2O2.2HC1.0.5H2O的分析計(jì)算值C, 60.58;H, 6.05; N, 6.73;實(shí)測(cè)值C， 60.79; H, 5.91; N， 6.69。 實(shí)施例6
(^」_[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例6A
(^」-[6-(p引哚-5-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷
按照方法E,由實(shí)施例3B (150 mg, 0.456 mmol)的產(chǎn)物和吲哚畫5-基硼酸(110 mg， 0.683 mmol)制得。& NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 ppm
I. 52 - 1.66 (m, 1H), 1.79- 1.90 (m， 2 H), 1.91-1.98 (m, 2 H), 2.20 -2.36(m, 2H), 2.96 - 3.09 (m, 4 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 5.28 (t, 月.2 Hz, 1 H)， 6.56 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m， 1 H), 7.51 (d， 7=8.8 Hz， 1 H)， 7.97 (dd,1.7 Hz, 1 H)， 8.12 (d, J=7.8 Hz， 1 H), 8.34 (dd, </=8.3, 2.2 Hz， 1 H), 8.42 (d, J=1.7Hz, 1 H), 9.18 (d， J-2.4Hz, 1H)， 11.30 (s， 1H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+。
實(shí)施例6B (^>[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例6A(90mg， 0.24 mmol)的產(chǎn)物和HCl-二氧 雜環(huán)己烷(4M; 0.2 mL, 0.8mmol)制得。NMR (300 MHz,曱醇-d" S ppm 1.95-2.16 (m, 2 H), 2,21 - 2.33 (m, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 3.56 - 3.86 (m, 6 H), 5.57 (t,月.l Hz, 1 H)， 6.72 (dd, J=3.4， 0.7 Hz, 1 H)， 7.45 (t, /=1.5Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=6.4, 2.1Hz, 1 H), 8.38 (d, ^2.0 Hz， 1 H), 8.49(d, 7=8.5 Hz， 1 H), 8.96 (dd, J:8.8, 2.0 Hz， 1 H)， 9.19(d， 《/=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/麗3) m/z= 374 (M+H)+。 C23H23N3O2.2HC1.0.8H2O 的分析計(jì)算值C, 59.95; H, 0.82; N, 9.12;實(shí)測(cè)值C, 59.93; H, 5.68; N， 9.05。
實(shí)施例7
~小[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷實(shí)施例7A
r會(huì)」-[6-(吲咮-5-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷
按照方法E,由實(shí)施例4(150mg, 0.456 mmol)的產(chǎn)物和吲咮-5-基 硼酸(110mg， 0.683 mmol)制得。力NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.52 - 1.66 (m, 1H)， 1.80 - 1.90 (m, 2 H)， 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 國(guó)2.16(m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.35-3.48 (m, 2 H), 5.16 - 5.48 (m, 1 H), 6.56 (d, J:2.4 Hz, 1 H), 7.37畫7.46 (m, 1H), 7.51 (d， J=8.5Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.11 (d， ■7=8.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=8.3, 2.2 Hz， 1 H)， 8.42 (d, J=1.4Hz, 1 H), 9.19 (d, J=2.0Hz, 1 H), 11.30 (s, 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+。
實(shí)施例7B
(^」-[6-(吲咮-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照3安照方法F將實(shí)施例7A(80 mg, 0.21 mmol)的產(chǎn)物用HCl-二 氧雜環(huán)己烷(4M; 0.2 mL, 0.8 mmol)處理，獲得本標(biāo)題化合物，為鹽 酸鹽。^NMR(300 MHz，曱醇國(guó)cU) 5 ppm 2,05國(guó)2.39 (m, 5 H), 2.45-2.72 (m, 2 H), 3.46畫3.71 (m, 4 H)， 3.83 - 4.02 (m， 2 H)， 5.44 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J:3.4Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.4 Hz, 1 H)， 7.66 (d, 7=8.5 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8,7, 1.9 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.41 (d， J=8.8Hz, 1 H)， 8.91 (dd, 2.0 Hz, 1 H), 9.26 (d,
J=1.4 Hz ，1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+ 。 C23H23N302'2HC1.1.1H20的分析計(jì)算值C, 59.26; H, 5.88; N， 9.01; 實(shí)測(cè)值C, 59.09; H, 5.87; N, 8.74。
實(shí)施例8
r^)-(5-溴煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例8A
(^」-(5-溴煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物 和(^,(5-溴煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
按照方法A,由實(shí)施例lA(668 mg, 4.00 mmol)的產(chǎn)物和5-溴煙酸(969 mg， 4.80 mmol; Aldrich)制得。
f^y」ji謬7f溝謬.^NMR(300 MHz,氯仿陽(yáng)d) 5 ppm 1.57 (s， 3H), 1.68 一1.88(m, 2H)， 2.01-2.17 (m, 1 H)， 2.16-2.39 (m, 4 H)， 3.11-3.42 (m, 6H)， 5,21 - 5*38 (m, 1 H)， 8,37國(guó)8,53 (m， 1 H)， 8,88 (d, >/=2,4 Hz， 1 H), 9.16 (d,凡7Hz， 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 351 (M+H)+, 353 (M+H)+。
(^r」ji沐7f種伴.^NMR(300MHz,氯仿畫d) S ppm 1.54(s, 3H)， 1.82 -2.15(m, 5H), 2.23 - 2.34 (m， 2 H), 2.97-3.11 (m， 2 H), 3.10-3.18 (m, 2H)， 3.33-3.61 (m, 2 H), 5.20 (t, /=3.2 Hz, 1 H), 8.40 (t， J:2.0 Hz， 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.14 (s， 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 351 (M+H)+, 353 (M+H)+。
實(shí)施例8B
(^」-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法C,由實(shí)施例8A(920mg, 2.62 mmol)的f^;異構(gòu)體制得， 為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz，曱醇-cU) S ppm 1.90 - 2.12 (m， 2 H), 2.19-2.31 (m， 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2H), 2.45陽(yáng)2.68 (m, 2 H)， 3.50 -3.82(m, 6H), 5.49 (t, /=3.2 Hz, 1 H), 8.67 (t, J=1.9Hz, 1 H)， 8.99 (d, J:2.4Hz， 1 H), 9.20 (d,凡70Hz, 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 337 (M+H)+， 339 (M+H)+。 C15H17BrN202'2HCl'2.1H20的分析計(jì)算值C, 40.22; H， 5.22; N， 6.25;實(shí)測(cè)值C, 39.92; H, 4.87; N, 6.06。
實(shí)施例9
(^,」-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法C，由實(shí)施例8A的(^d異構(gòu)體(300 mg, 0.855 mmol )制 得，為鹽酸鹽。^NMR(300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.84 - 2.04 (m, 2 H)， 2.04-2.17 (m, 3 H), 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 3.30 - 3.49 (m, 4 H)， 3.68畫3.89 (m, ^12.2 Hz, 2 H), 5.22 (t, /=3.2 Hz, 1 H), 8.61 - 8.73 (m, 1 H), 9.00 (d, /=2.4 Hz, 1 H), 9.21 (d, Hz, 1 H)， 10.43 (s， 1 H)。
MS (DCI/NH3) m/z= 337 (M+H)+ , 339 (M+H)+ 。 C15H17BrN202.2HCl'1.4H20的分析計(jì)算值C, 41.38; H, 5.05; N, 6.43; 實(shí)測(cè)值C, 41.24; H, 4.66; N, 6.17。實(shí)施例10
(^」_(5-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例10A
(^;-(5-苯基煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法E，由實(shí)施例9(150mg, 0.401 mmol)的產(chǎn)物和苯基硼酸 (73mg, 0.60mmol; Aldrich)制得。^畫R(300 MHz,曱醇國(guó)d4)Sppm 2.07 - 2.20 (m， 2 H), 2.20 -2.36 (m， 3 H), 2.44 - 2.67 (m， 2 H)， 3.46 一3.72(m, 4H)， 3.79 -4.03 (m, 2 H)， 5.40 (t, J=3.4 Hz, 1 H)， 7.36-7.62 (m, 3H)， 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.65 (t, /:2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, 7=2.4 Hz, 1 H), 9.20 (d, /:2.0 Hz, 1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 335 (M+H)+。
實(shí)施例10B
(^」-(5-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例10A (130 mg, 0.389 mmol)的產(chǎn)物和HC1-二氧雜環(huán)己烷(4M; 0.5 mL， 2.0 mmol)制得。& NMR (300 MHz，曱 醇誦cU) Sppm 2.04-2.41 (m, 5 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 3.46 - 3.73 (m， 4H), 3,84-4,18 (m, 2 H), 5*46 (t, /=3*2 Hz, 1 H), 7*50國(guó)775 (m, 3 H), 7.80 - 7.98 (m, 2 H), 9.30 (t, ^1.9 Hz, 1 H), 9.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.50 (d， J:1.7Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 335 (M+H)十
實(shí)施例11
~([5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例11A
(^」_[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法E,由實(shí)施例8B (150 mg, 0.401 mmol)的產(chǎn)物和吲哚-5-基硼酸(97 mg, 0.60 mmol)制得。丄H NMR (300 MHz,曱醇國(guó)(14) 5 ppm 1.95 畫2.19(m, 3H), 2.32 - 2.53 (m， 4 H), 3.40畫3.69 (m, 6H)， 5.29-5.75 (m， 1H), 6.57 (d, J=3.0 Hz， 1 H), 7.32 (d, /=3.0 Hz, 1 H)， 7.45 (dd, 7=6.1， 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, /=8.5 Hz, 1 H), 7.91 (s， 1 H), 8.63 (t, /=2.2 Hz, 1 H), 9.08 (dd, J-6.1, 2.0 Hz， 2 H)。 MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+。
實(shí)施例11B
(^」-[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法F，由實(shí)施例11A(30mg, 0.08 mmol)的產(chǎn)物和HCl-二氧 雜環(huán)己烷(4M; 0.1 mL, 0.4mmol)制得。！1! NMR (300 MHz,曱醇-cU) 5ppm 1,96誦2,12(m, 2 H), 2,20 - 2,33 (m, 1 H)) 2,39 - 2,52 (m, 2 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 3.55 - 3.86 (m, 6 H), 5.46 - 5.75 (m, 1 H), 6.62 (d, 7=3.0 Hz, 1 H), 7.37 (d， 《/=3.4 Hz, 1 H, ) 7.51 - 7.74 (m, 2 H), 8.08 (s, 1H), 9.12-9.18 (m, 1 H), 9.25 (d, 7=1.7 Hz, 1 H)， 9.31 (d, 7=1.7 Hz ,1H). MS (DCI腿3) m/z= 374 (M+H)+ 。 C23H23N302'2HC1'2.5H20的分析計(jì)算值C, 56.22; H， 6.15; N， 8.55; 實(shí)測(cè)值C， 55.82; H, 5.85; N， 8.15。
實(shí)施例12
^^[S-(吲哚-S-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例12A
(^」—[S-(吲哚-S-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法E，由實(shí)施例9(150mg, 0.401 mmol)的產(chǎn)物和吲咮-5-基 硼酸(97mg, 0.60mmol)制得。!H麗R(300 MHz，曱醇國(guó)cU) 5 ppm 1,85 畫1.97(m, 1 H), 2.05-2.18 (m， 2 H), 2.25 - 2.38 (m， 4 H), 3.18-3.28 (m, 4 H)， 3.55 - 3.73 (m, 2 H), 5.31 - 5.51 (m, 1 H), 6.56 (d, </=3.4 Hz， 1H)， 7.32 (d,月,4Hz, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.51-7.59 (m, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 8.63 (t， 7=2.0 Hz, 1 H), 9.07 (m, 2 H). MS (DCI腿3) m/z= 374 (M+H)+.
實(shí)施例12B
(^;_[5_(吲咮_5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例12A (140 mg, 0.375 mmol)的產(chǎn)物和HC1-二氧雜環(huán)己烷(4M; 0.5 mL， 2.0 mmol)制得。NMR (300 MHz，曱 醇畫(14) 5 ppm 2.10-2.18 (m, 2 H), 2.22 -2.38 (m, 3 H), 2.52-2.58 (m， 2 H)， 3.93 -4.04 (m, 2 H)， 5.47 (t, </=3.4 Hz, 1 H)， 6.62 (d, J=3.4 Hz， 1H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H)， 7,61 (s， 2 H), 8.12 (s, 1 H), 9.28(d, J=1.7 Hz， 1H)， 9.35 (d, M4Hz， 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+, C23H23N302'2.9HC1的分析計(jì)算值C, 57.65; H， 5.45; N， 8.77;實(shí) 測(cè)值C, 57.68; H, 5.34; N, 8.57.
實(shí)施例13
「^H呋喃-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2-糠酸(Aldrich)制得，為 鹽酸鹽。HNMR(300 MHz,曱醇-(14) S 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.44 (s, 2 H)， 3.46國(guó)3.58 (m, 4H), 3.78 (d, J=12.5 Hz， 2 H), 5.29 (t， J=3.6Hz， 1 H)， 6.64 (dd， J=3.4， 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (dd， J=3.4, 0.7 Hz， 1 H)， 7.79 (dd, J=1.7， 1.0 Hz， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+. C14H17N03.HC1.1.25H20的分析計(jì)算值C, 54.卯；H, 6.75; N, 4.57;實(shí)測(cè)值C， 54.77; H, 6.35; N, 4.56.
實(shí)施例14
(^」-(呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
:接照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2-糠酸(Aldrich)制得，為 鹽酸鹽。iHNMR(300 MHz,曱醇-cU) 5 1.95 (s, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 2.21 (s, IH)， 2.33 (s, 1 H), 2.37 (s， 1 H), 2.46 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H)， 3.60 - 3.75 (m， 4 H), 5.39 (t, J=3,4 Hz， 1 H), 6.65 (dd, J=3.7, 1.7 Hz， 1 H)， 7.36 (dd, J=3.6, 0.8 Hz， 1 H), 7.79 (d, J=1.7Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+ C14H17NO3.HC1.0.3H2O的分析計(jì)算 值C, 58.15; H, 6.48; N, 4.84;實(shí)測(cè)值C, 58.18; H, 6.28; N， 4.80.
實(shí)施例15
(^」-(5-溴呋喃-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-溴-2-糠酸(Aldrich)制得，為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz,甲醇-(14) 5 2.04陽(yáng)2.14 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 3H), 2.44 (s, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 4 H), 3.77 (d, J=12.9 Hz, 2 H)， 5.28 (t, J=3.4Hz， 1 H), 6.67 (d, J=3.7 Hz, 1 H)， 7.38 (d， J=3.7 Hz , 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+ , 327 (M+H)+ C14H16BrN03'HCl的分析計(jì)算值C, 46.37; H, 4.72; N, 3.86;實(shí)測(cè) 值C, 46.41; H， 4.47; N, 3.84.
實(shí)施例16
「樸」-(5-溴呋喃-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例lA的產(chǎn)物和5-溴-2-糠酸(Aldrich)制得， 為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz,曱醇-(14) 5 1.97 (d, J=12.5 Hz， 2 H), 2.21 (s, 1H), 2.34 (d, J=13.6Hz, 2 H), 2.46 (s， 2 H)， 3,58 (s, 2 H), 3.60 - 3.75 (m， 4 H)， 5.39 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=3.7Hz， 1 H)， 7.35 (d, J=3.7 Hz， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+, 327 (M+H)+. C14H16BrNO3.HC1.0.33H2O的分析計(jì)算值C, 45.62; H, 4.83; N, 3.80; 實(shí)測(cè)值:C，； 45.54 H， 5.08; N, 3.54.
實(shí)施例17
(^y」-(4,5-二曱基呋喃-2-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和4,5-二曱基-2-糠酸 (Maybridge)制得，為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz,曱醇-ck) 5 2.00 (s, 3 H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 (s， 2H), 3.44 -3.59 (m, 4 H), 3.76 (d， J=12.5 Hz, 2 H), 5.23 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7.19 (s , 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+ C16H21NO3'HCl'0.3H2O的分析計(jì)算值:C， 60.58; H， 7.18; N, 4.42; 實(shí)測(cè)值C, 60.59; H, 7.05; N， 4.34.
實(shí)施例18
(^」_(4,5-二曱基呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和4,5-二曱基-2-糠酸 (Maybridge)制得，為鹽酸鹽。力NMR (300 MHz，曱醇-cU) S 1.89 - 2.09 (m, 5H), 2.20 (s, 1 H)， 2,26 - 2.37 (m， 5 H), 2.43 (s, 2 H), 3.57 (s，2 H), 3.60 - 3.74 (m， 4 H)， 5,33 (t, J=3.4 Hz, 1 H)， 7.15 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+ C16H21N03.HC1的分析計(jì)算值C, 61.63; H, 7.11; N, 4.49;實(shí)測(cè)值C, 61.30; H, 7.04; N， 4.48.
實(shí)施例19
(^」-(噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2-漆吩曱酸(Aldrich)制得， 為鹽酸鹽。NMR (300 MHz,曱醇誦(14) S 2.07漏2.17 (m，2 H),2.18國(guó)2.31 (m, 3H), 2.46 (s, 2 H), 3.47國(guó)3.62 (m， 4H), 3.77 (d， J=12.9 Hz, 2 H), 5.28 (t， J=3.6Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1 H), 7.81 (dd， J=5.1， 1.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd， J=3.9, 1.2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+. C14H17NO2S.HC1.0.6H2O)的分析計(jì)算值C, 54.13; H, 6.23; N， 4.51;實(shí)測(cè)值C, 54.11; H, 6.35; N, 4.39.
實(shí)施例20
(^」-(噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2-p塞吩曱酸(Aldrich)制 得，為鹽酸鹽。!H固R(300 MHz，曱醇國(guó)d4)3 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.23 (s, 1H), 2.35 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 3,58 (s， 2 H), 3.63 - 3.80 (m, 4 H), 5.39 (t， J=3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1 H)， 7.82 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H)， 7.91 (dd, J=3,9, 1.2 Hz， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+ C14H17NO2S.HC1.0.15H20的分析計(jì)算值 C, 55.58; H， 6.10; N, 4.63;實(shí)測(cè)值C, 55.58; H, 6.10; N， 4.59.
實(shí)施例21
(^」-(噻吩-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A和C，由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和瘞吩-3-曱酸(Alfa Aesar) 制得，為鹽酸鹽。NMR (300 MHz,曱醇-(14) 5 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.18 - 2,30 (m, 3 H), 2.44 (s， 2 H), 3.44 - 3.61 (m, 4 H), 3.82 (d, J=12.9 Hz, 2H), 5.27 (t, J=3.4Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s， 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+ C14H17N02S.HC1的分析計(jì) 算值C, 56.08; H, 6.05; N, 4.67;實(shí)測(cè)值C, 56.10; H, 6.14;N, 4.56.
實(shí)施例22
(^」-(噻吩-3-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照A和C，由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和瘞吩-3-曱酸(AlfaAesar)制得， 為鹽酸鹽。HNMR(300 MHz,曱醇-cU) S 1.99 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.23 (s, 1H), 2.38 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 2 H)， 3.59 (s, 2 H), 3.68 (s, 4H)， 5.37 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m， 1 H), 7.55-7.61 (m, 1 H)， 8.35 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+ C14H17N02S.HC1的分析計(jì)算值C, 56.08; H, 6.05; N， 4.67;實(shí)測(cè) 值C, 55.89; H, 6.04; N, 4.61.
實(shí)施例23
(^」-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-氯噻吩-2-曱酸(Aldrich) 制得，為鹽酸鹽。力NMR(300 MHz，甲醇-山)5 2.04 - 2.15 (m, 2 H)， 2,17畫2,29 (m, 3 H), 2,44 (s， 2 H), 3,45陽(yáng)3,59 (m， 4 H), 375 (d, J=12,5 Hz， 2H)， 5.27 (t, J=3.6Hz, 1 H)， 7.12 (d, J=4.1 Hz， 1 H)， 7.77 (d, J=4.1 Hz， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)+, C14H16C1N02S.HC1 的分析計(jì)算值C, 50.31; H, 5.13; N, 4.19;實(shí)測(cè)值C, 50.15; H, 4.98; N, 4.15.
實(shí)施例24
^會(huì)」-(5-氯噻吩-2-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-氯噻吩-2-曱酸(Aldrich) 制得，為鹽酸鹽。^畫R(300 MHz,甲醇畫d4)5 1.97(s, 1 H), 2.01 (s， 1H), 2.22 (s， IH)， 2.30 (s, 1 H), 2.34 (s, 1 H), 2.46 (s， 2 H), 3.58 (s, 2H), 3.61-3,74 (m, 4 H), 5.38 (t， J=3.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)+. C14H16C1N02S'HC1的分析計(jì)算值C, 50.31; H， 5.13; N, 4.19;實(shí) 測(cè)值C, 50.24; H, 4.98; N, 4.11.實(shí)施例25
(^」-(5-曱基噻吩-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-曱基p塞吩-2-曱酸(Aldrich)制得，為鹽酸鹽。iHNMR(300MHz，曱醇-(14) 5 1.99 - 2.15 (m， 2 H),2.17 - 2.29 (m, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.54 (s， 3 H)， 3.41 - 3.66 (m, 4 H),3.75 (d, J=12.5Hz, 2 H)， 5.24 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=3.7 Hz,1 H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+C15H19NO2S'HCl'0.25H2O的分析計(jì)算值C, 56.59; H, 6.49; N， 4.40;實(shí)測(cè)值C， 56.88; H, 6.67; N, 4.12.
實(shí)施例26
r會(huì)」-(5-甲基噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例lA的產(chǎn)物和5-甲基噻吩-2-曱酸(Aldrich)制得，為鹽酸鹽。力N匿(300 MHz,曱醇國(guó)dt)S 1.96(s, 3 H), 2.00 (s，1H), 2.22 (s, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.36 (s, 1 H)， 2.45 (s， 2 H), 2.55(s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 4 H)， 5.35 (t, J=3.4 Hz, 1 H),6.90 (dd， J=3,7, 1.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3)m/z278 (M+H)+ C15H19N02S.HC1的分析計(jì)算值C, 57.41; H, 6.42;N， 4,46;實(shí)測(cè)值C， 57.56; H, 6.68; N， 4.38.
實(shí)施例27
W((5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法A和C，由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-溴噻吩-2-曱酸(Lancaster)制得，為鹽酸鹽。'H麗R(300 MHz，曱醇-(14)3 1.98-2.16(m, 2 H),2.17 - 2.30 (m, 3 H), 2.44 (s, 2 H)， 3.43 - 3.61 (m, 4 H), 3.75 (d, J=12.5Hz, 2H), 5.27 (t, J=3.6Hz, 1 H), 7.25 (d, J=4.1 Hz, 1 H)， 7.72 (d,J=4.1 Hz， 1 H). MS (DCI扁3) m/z 341 (M+H)+, 343 (M+H)+C14H16BrN02S'HCl的分析計(jì)算值C, 44.40; H, 4.52; N, 3.70;實(shí)測(cè)值C, 44.47; H, 4.26; N, 3.49,
實(shí)施例28
^^-(5-溴噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷按照方法A和C,由實(shí)施例lA的產(chǎn)物和5-溴瘞吩-2-曱酸(Lancaster)制得，為鹽酸鹽。!H麗R(300 MHz,曱醇-d4)5 1.97(s, 1 H), 2.01 (s,1H), 2.22 (s, 1H), 2.30 (s, 1 H)， 2.34 (s, 1 H), 2.46 (s, 2 H)， 3.58(s, 2H), 3.60 - 3.75 (m， 4H), 5.37 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=4.1Hz, 1 H)， 7.69 (d， J=4.1 Hz， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+,343 (M+H)+C14H16BrN02S.HCl的分析計(jì)算值C, 44.40; H， 4.52;N， 3.70;實(shí)測(cè)值C， 44.47; H, 4.45; N， 3.58.
實(shí)施例29
(^>(3-溴噻吩-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照A和C,由實(shí)施例lA的產(chǎn)物和3-溴p塞吩-2-曱酸(Aldrich)制得，為鹽酸鹽？H NMR (300 MHz,曱醇-山)3 2.05國(guó)2.16 (m，2 H)，2.19 2.32(m, 3H), 2.47 (s, 2 H), 3.48 - 3.62 (m， 4 H), 3.83 (d, J=12.5 Hz, 2H)， 5.35 (t, J=3.4Hz, 1 H), 7.21 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=5.4Hz , 1 H)MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+ ， 343 (M+H)+ 。C14H16BrNO2S.HC1.0.4H2O的分析計(jì)算值C， 43.57; H， 4.65; N, 3.63;實(shí)測(cè)值C， 43.52; H, 4.38; N, 3.59.
實(shí)施例30
^^_(3-溴噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和3-溴噻吩-2-甲酸(Aldrich)制得，為鹽酸鹽。^NMR(300MHz，甲醇-山)5 2.00 (d, J=13.6 Hz,2H), 2.23 (s, 1 H), 2.44 (d, J=21.7Hz, 4H)， 3.58 (s, 2 H), 3.63-3.75(m, 4H), 5.44 (t， J=3.2 Hz, 1 H)， 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.81 (d,J=5.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+, 343 (M+H)+C14H16BrN02S.HCl的分析計(jì)算值C, 44.40; H, 4.52; N, 3.70;實(shí)測(cè)值C, 44.60; H, 4.33; N, 3.47.
實(shí)施例31
(^>(5-(2-噻吩基)噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2，2'-聯(lián)噻吩-5-曱酸(Maybridge)制得，為鹽酸鹽。力NMR (300 MHz,甲醇-(14) 5 2.04 - 2.17(m, 2H), 2.18-2.32 (m, 3 H), 2.47 (s, 2H)， 3.47 - 3.62 (m, 4 H),3.79 (d, J=12.5Hz, 2 H)， 5.29 (t, J=3.4 Hz, 1 H)， 7.11 (dd, J=5.1,3.7 Hz， 1 H), 7.30 (d, J=3.7Hz， 1 H)， 7.41 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.48(d, J=5.4Hz, IH)， 7.85 (d, J=4.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 346(M+H)+. C18H19NO2S2.HC1.0.1H2O的分析計(jì)算值C, 56.34; H， 5.31;N, 3.65;實(shí)測(cè)值C, 56.26; H, 5.44; N, 3.37,
實(shí)施例32
(^」-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2,2，-聯(lián)噻吩-5-曱酸(Maybridge)制得，為鹽酸鹽。力NMR (300 MHz,甲醇-cU) 5 1.98 (s,IH)， 2.02 (s, 1H), 2.23 (s, 1 H), 2.34 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.48(s, 2H)， 3.58 (s, 2H)， 3.60 - 3.76 (m, 4 H), 5.39 (t, J=3.6 Hz， 1 H),7.11 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1 H), 7.31 (d， J=4.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=3.7,1.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=5.1， 1.0 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=3.7 Hz, 1 H).MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+. Ci8H19N02S2'HCl的分析計(jì)算值C,56.60; H, 5.28; N, 3.67;實(shí)測(cè)值C, 56.63; H, 5.33; N, 3.58.
實(shí)施例33
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-曱酸(^;-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸-4-基酯
按照方法A和C,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和2-(2-噻吩基)-l,3-噻唑隱4誦甲酸(Maybridge)制得，為鹽酸鹽。& NMR (300 MHz,曱醇-山)52.00(d, J=12.2Hz, IH)， 2.24 (s, 1 H), 2.43 (d, J=14.2 Hz， 2 H), 2.52 (s,2H)， 3.59 (s, 2H), 3.64誦3.77 (m, 4 H)， 5.45 (t, J=3.4 Hz, 1 H),7.17 (dd, J=5,l, 3.7 Hz， 1 H), 7.64 (dd, J=5.1, 1.0 Hz， 1 H), 7.72 (dd,J=3.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.47 (s， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+C17H18N2O2S2.HC1.0.5H2O的分析計(jì)算值C, 52.10; H, 5.14; N， 7.15;實(shí)測(cè)值C, 51.98; H, 4,80; N, .6.93.
實(shí)施例34
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(^>1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基酯
按照方法A和C,由實(shí)施例1A和2-(2-噻吩基)-l,3-噻唑-4-甲酸(Maybridge)制得，為鹽酸鹽。H NMR (300 MHz,曱醇-(14) S 1.98 (s,1H)， 2.02 (s, 1H), 2.24 (s, 1 H)， 2.41 (s， 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.52(s， 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 4 H), 5.45 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=5.1, 3.7 Hz， 1 H)， 7.64 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1 H)， 7.72 (dd,J=3.7, 1.0 Hz， 1 H), 8.48 (s， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+C17H18N2O2S2'HCl'0.5H2O的分析計(jì)算值:C， 52.10; H, 5.14; N, 7.15;實(shí)測(cè)值C, 52.08; H, 4.98; N, 7.04.
實(shí)施例35
(^」-(2-萘?xí)貂；趸?-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷實(shí)施例35A
「^;-(2-萘甲?；趸?-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合物and(^」-(2-萘甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
按照方法A,由實(shí)施例1A(200 mg， 1.20mmo1)的產(chǎn)物和2-萘酸(220 mg, 1.28mmol; Aldrich)制得。
(^s」立體異構(gòu)體.TLC R尸0.44 (硅膠，3:1己烷-乙酸乙酯).& NMR(300 MHz,甲醇畫cU) 5 ppm 1.83 (d, /=12.9 Hz, 2 H), 2.05 (s, 1 H),2.26 - 2.39 (m, 4 H), 3.16畫3.27 (m, J:14.9 Hz, 6 H)， 5,34 (t, /=3.4 Hz，1 H)， 7.54 - 7.68 (m, Hz, 2 H)， 7.92畫8.11 (m， 4 H), 8.66 (s, 1 H). MS(DCI腿3) m/z 337 (M+16)+
(^^)ji傳尋y々傳.TLC R尸0.31 (石圭月交，3:1己烷-乙酸乙酯).NMR(300 MHz，曱醇國(guó)d4)5ppm 1.92-2.12(m, 5 H), 2.28 (s, 2 H)， 3.06 (d, 7=12.9 Hz， 2H), 3.13 (s， 2 H), 3.48 (d， J=13.2 Hz, 2 H)， 5.23 (t, 7=3.4 Hz, 1 H)， 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 7.93 - 8.08 (m, 4 H), 8.64 (s, 1H). MS (DCI應(yīng)3) m/z 337 (M+16)+.
實(shí)施例35B
W^)-(2-萘甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
:接照方法D,由實(shí)施例35A的(^W異構(gòu)體(210mg,0.65 mmol)制得。^NMR(300 MHz，曱醇畫cU) S ppm 1.76 (s， 1 H), 1.97(d, J42.2 Hz,2H), 2.11(s, 2H)， 2.42 (d, J=12.5 Hz, 2 H)， 3.13-3.25 (m, 4 H),3.27 - 3.37 (m， 2 H), 5.38 (t, /=3.4 Hz, 1 H), 7.54國(guó)7.67 (m, 2 H),7.91-8.11 (m, 4H), 8.65 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+
實(shí)施例35C
(^」-(2-萘甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法F,由實(shí)施例35 B (175 mg, 0.569 mmol)的產(chǎn)物和HC1-二氧雜環(huán)己烷(4 M; 0.14 mL, 0.57 mmol )制得，為鹽酸鹽。^ NMR (300MHz,曱醇-d4) S ppm 2.04 (d, M2.2 Hz, 2 H), 2.28 (s， 1 H), 2.41 - 2.60(m, 4H), 3.62 (s， 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 4 H), 5.49 (t, /=3.2 Hz, 1 H),7.56 - 7.69 (m, /=16.2, 8.1, 7.0, 1.7 Hz, 2 H), 7.93-8.12 (m, 4 H)，8.69 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+ C20H21NO2.HCl的分析計(jì)算值:C， 69.86; H, 6.45; N, 4.07;實(shí)測(cè)值C， 69.90; H, 6.47;N, 4,02.
實(shí)施例36
~"-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷實(shí)施例36A
(^」-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
將實(shí)施例IB的(^W異構(gòu)體(25.0 g, 81.8 mmol)在四氫呋喃(50 mL)中的溶液用5 M氫氧4b鈉(50 mL)處理。l小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至50。C3小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去大部分溶劑，并且殘余物通過(guò)快速色譜法純化(Analogix220 g 65x120 mm硅膠柱，5-95%梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得產(chǎn)物。力NMR(300 MHz,曱醇-d4)Sppm0.87 - 2.09 (brm, 3 H; BH3), 1,59 (d, J:12.5 Hz, 2 H), 1.78 - 1.98 (m,2 H), 2.22 (d, /=12.5 Hz, 2 H), 2.97 - 3.18 (m， 6 H), 3.96 (t， J=3.4 Hz，1 H). MS (DCI/NH3) m/e 183 (M+H)+
實(shí)施例36B
(^」-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
按照方法B,由實(shí)施例36A(100mg, 0.599 mmol的產(chǎn)物和苯并噻吩國(guó)5-甲酸(107mg， 0.599 mmol; Maybridge)制得。！H NMR (300 MHz,氯仿-d)Sppm 1.77(d, Hz， 2H)， 2.08 (s， 1 H), 2.26國(guó)2.36 (m,
4H), 3.18-3.34 (m, 6 H), 5.29 - 5.34 (m， 1 H), 7,45 (d, J=5.1 Hz,1 H)， 7.55 (d, J:5.4 Hz， 1 H), 7.93畫8.05 (m， 2 H), 8.55 (d, 7=1.0 Hz,1 H). MS (DCI應(yīng)3) m/e 343 CM+16)+
實(shí)施例36C
(^j-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法D和F,由實(shí)施例36B (160 mg, 0.49 mmol)的產(chǎn)物制得，為鹽酸鹽。^NMR(300 MHz,曱醇-(14) S ppm 2,03 (d, J=11.5 Hz, 2 H),2.26 (s, 1 H)， 2.45 (d, </=13.2 Hz， 2 H), 2.53 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H)，3.65 - 3.78 (m, 4 H)， 5.47 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, /=5.4 Hz, 1 H),7.72 (d, J二5.8Hz, 1 H)， 8,00 - 8.09 (m， 2 H), 8.61 (t, 7=1.0 Hz, 1 H).MS (DCI/NH3) m/e 314 (M+H)+ C18H19N02.HC1的分析計(jì)算值C，61.79; H, 5.76; N, 4.00;實(shí)測(cè)值C， 61.55; H, 5.58; N, 3.91.
實(shí)施例37
^d-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷實(shí)施例37A
Po)-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]務(wù)>烷N-硼烷絡(luò)合物
將實(shí)施例IB的Po)異構(gòu)體(lO.O g, 32.7 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的懸浮液用5 M氫氧化鈉(20 mL)處理，并將反應(yīng)混合物加熱至50 °C4小時(shí)。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用水洗滌，并將水相用另外的氯仿萃取。該產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法純化(Analogix 80 g 40x170 mm硅膠柱，10-95%梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得本標(biāo)題產(chǎn)物。！HNMR(300 MHz,曱醇-d4)5ppm 0,82 - 2.02 (brm, 3 H), 1.76 (d, J=11.9 Hz，2H)， 1.83 - 1.99 (m, 6H), 2.81 (d, J=12.2 Hz， 2 H)， 3.00 (s, 2 H),3.37 (d, J=12.9 Hz, 2 H)， 3.82 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 183(M+H)+
實(shí)施例37B(^」-(苯并噻吩-5-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合 物
按照方法B,由實(shí)施例37A(100mg, 0.599 mmol)的產(chǎn)物和苯并噻 吩-5-曱酸(117mg, 0.656 mmol; Maybridge )制得。^麗R(300 MHz, 氯仿-d)Sppm 1.89-2.10 (m, 5 H), 2.28 (s, 2H), 3.05 (dd, </=13.4, 0.8 Hz, 2H), 3.15 (s， 2 H)， 3.55 (d, J:12.9Hz, 2 H), 5.22 (t,月.2 Hz， 1 H), 7.44 - 7.48 (m， 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 8.52 (d,凡OHz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 343 (M+16)+
實(shí)施例37C
〈勿-(苯并噻吩-5-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
」換照方法D和F，由實(shí)施例37B(160mg, 0.49 mmol)的產(chǎn)物制得， 為鹽酸鹽。iHNMR(300 MHz,曱醇-(14) 5 ppm 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 2.21 - 2.32 (m， 3 H), 2.51 (s， 2 H), 3.49 - 3.62 (m, 4 H), 3.90 (d, J=12.5 Hz, 2H), 5.36 (t, H4Hz, 1 H)， 7.53 (d， 《/=5.4 Hz, 1 H)， 7.72 (d, 7=5,4 Hz， 1 H)， 8.05 (d， 7=1.0 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 314 (M+H)+. C18H19N02'HC1的分析計(jì)算值C, 61.79; H, 5.76; N, 4.00;實(shí)測(cè)值C， 61.70; H, 5.83; N, 3.94.
實(shí)施例38
(^H噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例38A
(^」-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷
按照方法B和D,由實(shí)施例36A(100 mg, 0.599 mmol)的產(chǎn)物和噻 吩并[2,3畫c]p比啶國(guó)5-甲酸(118 mg， 0.658 mmol; 7^ra/zet/raw 1999， 見(jiàn)7935 )制得。力麗R(300 MHz,氯仿畫d) 5 ppm 1.70 (s, 1 H)， 1.90 (d, J:12.2Hz， 2H), 2.13 (s， 2 H), 2.40 (d, h2.9 Hz, 2 H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.27 - 3.37 (m, 2 H)， 5.44 (t, </=3.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=5.4Hz， 1 H), 7.84 (d, /=5.4 Hz， 1 H), 8.58 (d, J=0.7 Hz， 1 H), 9.29 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 315 (M+H)+實(shí)施例38B
(^H噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法F，由實(shí)施例38A(61 mg, 0.19 mmol)的產(chǎn)物和HCl-二 氧雜環(huán)己烷(4M; 0.05 mL， 0.0002 mmol )制得，為鹽酸鹽。^ NMR (300 MHz,曱醇國(guó)d4) S ppm 2.05 (d, J=13.2 Hz， 2 H), 2.28 (s, 1 H), 2.47 ■ 2.65 (m, 4H)， 3.63 (s, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 4H), 5.61 (t, J=3.2 Hz， 1 H)， 7.97 (d, /=5.4Hz, 1 H), 8.65 (d, >/=5.4 Hz, 1 H)， 9.04 (s, 1 H)， 9.64 (s, 1 H). C17H18N2O2.2HCl'0,7H2O的分析計(jì)算值C, 51.05; H, 5.39; N, 7.00;實(shí)測(cè)值C, 50.96; H, 5.35; N, 6.90.
實(shí)施例39
(^」-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法B、 D和F,由實(shí)施例37A的產(chǎn)物(IOO mg, 0.599 mmol) 和p塞吩并[2,3畫c]吡咬-5-甲酸(118 mg， 0.658 mmol; 7^ra/zec/ra" 1999, W, 7935)制得本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。將產(chǎn)物從熱乙腈中再結(jié) 晶。丄H畫R(300 MHz,甲醇-d4)Sppm 2,08 - 2.39 (m， 5 H)， 2.58 (s, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 4 H), 4.07 (d, W2.5 Hz, 2 H)， 5.52 (t, J=3.4 Hz， 1H), 8.04 (d， J=5.4Hz， 1 H), 8.78 (d,聲5,4 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H)， 9.73 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 315 (M+H)+ C17H18N202.2HC1.H20 的分析計(jì)算值C, 50.37; H, 5.47; N, 6.91;實(shí)測(cè)值C, 49.97; H, 5.34; N, 6.85.
實(shí)施例40
^^U(5-溴吲哚-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷
才姿照方法B和D，由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(167mg, 1.00mmol)和5-溴-l-(叔丁氧基羰基)-lH-吲哚-3-曱酸(340 mg， 1.00 mmol; Maybridge); 然后通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerra 5 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中 的混合物，UV檢測(cè)在254 nm)，獲得本標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。& N證(300 MHz，曱醇國(guó)d4)5ppm2.01 (s, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 2,26 (s, 1H), 2.38 - 2.56 (m, 4 H), 3,57岡3J7 (m， 6 H)， 5.42 (t, </=3.2 Hz, 1 H)， 7.32 - 7.37 (m, 1 H)， 7.39國(guó)7.44 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8.22 (d,■7=2.0 Hz, 1 H).MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)十，377 (M+H)十. dsH^BrN2(VC2HF302的分析計(jì)算值:C, 49.10; H, 4.12; N, 5.73; 實(shí)測(cè)值C， 48.87; H, 4.13; N， 5.68.
實(shí)施例41
f^」-(4-溴吲哚-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法B和D,由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(167mg, 1.00mmol)和4-溴誦l-(炎T寞差羰基)-lH-吲咮曙3-曱酸(340 mg, 1.00 mmol; Maybridge) 制得，為三氟乙酸鹽；然后通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerm 5 |iim 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈在 0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物，UV檢測(cè)在254 nm)，獲得本標(biāo)題化 合物的三氟乙酸鹽。^NMR(300 MHz，曱醇-山)S ppm 1.96 (s, 1 H)， 2.00 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.39 (s, 1 H)， 2.44 (s, 1 H)， 2,53 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 5.35 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.11 (t, >8.0 Hz， 1H), 7.41 (d, J=7.1Hz, 1 H), 7.48 (d, J:8.1 Hz， 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+ , 377 (M+H)+ d8H^BrN2CVl.lC2HF302的分析計(jì)算值:C， 48,46; H, 4.05; N， 5.59. 實(shí)測(cè)值C, 48,52; H, 4.10; N, 5.43.
實(shí)施例42
「^)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
將實(shí)施例40的產(chǎn)物(62 mg, 0.127 mmol)在曱醇(2 mL)中的溶液在 氫氣嚢氣氛下用披鈀碳(10Q/oPd/C; 15 mg; Aldrich)處理48小時(shí)。過(guò)濾 除去催化劑后，殘余物通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerra 5 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈在 0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物，UV檢測(cè)在254 nm),獲得本標(biāo)題化 合物的三氟乙酸鹽。力NMR(300 MHz,曱醇-cU) 5 ppm 2.00 (s, 1 H), 2.04 (s, 1H), 2.25 (s， 1 H), 2.41-2.57 (m, 4 H)， 3.60 (s, 2 H), 3.70 (s, 4H)， 5.42 (t， J=3,2Hz, 1 H), 7.17-7.27 (m, 2 H)， 7.44 - 7.50 (m, 1 H)， 8.05畫8.11 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+ C18H20N2O2.l.lC2F3O2H的分析計(jì)算值C， 57.52; H, 5.04; N, 6.64.實(shí) 測(cè)值C, 57.31; H, 4.77; N, 6.59.實(shí)施例43
~((吲哚-6-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
在氮?dú)庀略跀嚢柘聦?//-吲哚-6-曱酸(161 mg, l.Ommol; Aldrich) 在無(wú)水四氫呋喃(5 mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(437 mg, 2.0mmol; Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP; 20 mg, 0.16mmol; Aldrich)處 理16小時(shí)。除去揮發(fā)物并在真空下將固體干燥1小時(shí)后，把殘余物溶 解在無(wú)水四氫呋喃(5 mL)中，并用實(shí)施例36A (334 mg, 2.0 mmol)和 N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(412 mg， 2.0mmol; Aldrich)處理。該混合物 于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后通過(guò)快速色譜法純化(80 g硅膠柱，3:1己 烷-乙酸乙酯)。按照方法D將所得A^硼烷絡(luò)合物脫保護(hù)，然后用三氟 乙酸(2 mL, Aldrich)處理以完成N-叔丁氧基羰基的除去。將產(chǎn)物通過(guò) 制備HPLC純化(Waters XTerra 5 pm 40x 100 mm柱，流速40 mL/分鐘， 經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物， UV檢測(cè)在254 nm),獲得本標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。^ NMR (300 MHz,甲醇國(guó)cU)Sppm2.00(s, 1 H), 2.05 (s， 1 H), 2.26 (s， 1 H), 2.40 -2.56 (m, 4 H), 3.56 - 3.77 (m， 6 H), 5.43 (t， J=3.2 Hz, 1 H), 6.55 (dd, /=3,2, 0.8 Hz， 1 H), 7.47 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H)， 7.76 (dd， J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, /=().7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+. C18H20N2O2.1.05C2HF3O2的分析計(jì)算值C, 58.02; H， 5.10; N, 6.73;實(shí)測(cè)值C, 57.93; H， 5.17; N， 6.65.
實(shí)施例44
(^;-(苯并呋喃-5-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法A,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物(0.167 g, 1.00 mmol)和苯并呋喃 -5-曱酸(162 mg, 1.0 mmol; Apollo)制得。按照方法D將所得W-硼烷 絡(luò)合物脫保護(hù)，并將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerra 5 |iim 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈在 0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物，UV檢測(cè)在254 nm)獲得本標(biāo)題化合 物的三氟乙酸鹽。& NMR (300 MHz,曱醇-山)S ppm 2.00 (s, 1 H)， 2.04 (s， 1H), 2.26 (s， 1 H), 2.39國(guó)2.56 (m， 4 H), 3.57 - 3.78 (m, 6H), 5.45 (t,月.2Hz, 1H), 6.99 (dd， </=2.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (d,風(fēng)5Hz, 1H), 7.89(d， J:2.4Hz, 1 H)， 8.08 (dd， J=8.5,丄7Hz, 1 H), 8.43 (d , J=l,7 Hz , 1H). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)+ dsHwN03.1.2C2HF302的分析計(jì)算值C， 56.43; H, 4.69; N, 3.23; 實(shí)測(cè)值C， 56.49; H, 4.59; N， 3.30.
實(shí)施例45
(^>(苯并噻吩-3-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
4姿照方法A,由實(shí)施例1A的產(chǎn)物(0.167 g, 1.00 mmol)和苯并[b〗 遂吩-3-甲酸(178 mg, l.Ommol; Maybridge)制得。4安照方法D將所得 A^-硼烷絡(luò)合物脫保護(hù)，并將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerra 5 |um 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90%梯度的乙腈 在0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物，UV檢測(cè)在254 nm),獲得本標(biāo) 題化合物的三氟乙酸鹽。^NMR(300 MHz，甲醇國(guó)cU) S ppm 2.10畫2.33 (m, 5H), 2.52 (s, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 4H), 3.87 (s, 1 H)， 3.91 (s, 1H), 5.37 (t，月.6Hz, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 2 H), 7.95 - 7.99 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1H)，8.76(s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+, C!sH!9N02S'1.15C2HF302的分析計(jì)算值C, 54.85; H, 4.57; N, 3.15; 實(shí)測(cè)值C, 54.84; H, 4.38; N， 3.13.
實(shí)施例46
(^」-(5-曱氧基-2-甲基苯并呋喃-3-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸 烷
按照方法A，由實(shí)施例1A的產(chǎn)物(0.167g， 1.00mmol)和5-曱氧基 -2-甲基苯并呋喃-3-曱酸(206 11^, 1.0mmol; Matrix)制得。按照方法D 將所得W-硼烷絡(luò)合物脫保護(hù)，并將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化(Waters XTerra 5 pm 40x100 mm柱，流速40 mL/分鐘，經(jīng)由25分鐘10-90% 梯度的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中的混合物，UV檢測(cè)在254 nm)， 獲得本標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。！HNMR(300 MHz,甲醇-(U)Sppm 2.04 (s, 1H), 2.09 (s, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H)， 2.44 (s, 1 H), 2.56 (s， 2H), 2.78 (s, 3 H)， 3.61 (s, 2 H), 3.72 (s， 4 H), 3.84 (s， 3H), 5.50 (t, 7=3.2 Hz， 1 H), 6.93 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 1 H)， 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+C2oH23N(V1.05C2HF302的分析計(jì)算值:C， 57.56; H， 5.26; N, 3.04; 實(shí)測(cè)值C, 57.56; H, 5.15; N, 3.02.
實(shí)施例47
(^;-(苯并噻吩-5-基氨基甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例47A
(^j-(苯并噻吩-5-基氨基曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼 烷絡(luò)合物
按照方法G，由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(101 mg, 0.63 mmol)和異氰酸 苯并噻吩-5-基酯(105 mg， 0.63 mmol; Acros)制得。力NMR (300 MHz, 曱醇-d4)5ppm 1.69(s， 1 H), 1.88 (d， /=11.8Hz， 2 H), 2.03 (s, 2 H), 2.34 (d, J=12.5Hz， 2 H)， 3.06-3.19 (m， 5 H), 3.26 (s, 1 H)， 5.05 (s， 1H), 7.28 (d， J=5.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H)， 7.54 (d, 7=5.4 Hz, 1 H), 7.71 - 7.86 (m， 1 H), 8.00 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 329 (M+H)+
實(shí)施例47B
(^>(苯并噻吩-5-基氨基甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法D和F，實(shí)施例47A的產(chǎn)物(180mg， 0.599 mmol)的產(chǎn)物 制得，為對(duì)甲苯磺酸鹽。^NMR(300 MHz,甲醇-cU) 5 ppm 1.95 (d, 7=12.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1 H)， 2.27 - 2.58 (m， 7 H)， 3.47 - 3.82 (m, 6H), 5,15 (s, IH)， 7.23 (d, /=7.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J:6.1 Hz， 1 H)， 7.39 (d, J,.5Hz, 1H), 7.56 (d, Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8.1 Hz，
2 H), 7.80 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 329 (M+H)+C18H20N2O2S.C7H8O3S的分析計(jì)算值C, 59.98; H, 5.64; N, 5.60;實(shí)測(cè)值C， 59.99; H, 5.56, H, 5.50.
實(shí)施例48
(^>(苯并噻吩-5-基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷 實(shí)施例48A^d-(苯并噻吩-5-基氨基甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼 烷絡(luò)合物
按照方法G,由實(shí)施例37A的產(chǎn)物(100 mg, 0.63 mmol)和異氰酸 苯并p塞吩-5畫基酯(104 mg， 0.63 mmol; Acros)制得。力NMR (300 MHz, 甲醇-d4)Sppm 1.74 (s, 1 H)， 1.89 -2.09 (m, 4 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H)， 3.01 (d, J:13.2Hz, 2H)， 3.15 (m， 2H), 3.48 (d， 《/=13.6 Hz, 2 H), 5.06 (s, 1H), 7.29 (d， 《/=5.4 Hz， 1 H)， 7.39 (dd,風(fēng)8， 2.0 Hz， 1 H), 7.55 (d, J=5.4Hz, 1 H), 7.79 (d, /=8.5 Hz, 1 H), 8.01 (s， 1 H). MS (DCI腿3) m/z= 329 (M+H)+
實(shí)施例48B
(^」-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷
按照方法D和F,由實(shí)施例48A的產(chǎn)物(178 mg, 0.599 mmol)制得， 為對(duì)甲苯石黃酸鹽。iHNMR(300 MHz，氯仿-d) S ppm 1.94 - 2.20 (m， 5 H)， 2.25 - 2.40 (m, 5 H)， 3.28 (d, /=12.9 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 4.00 (d, J=13.2Hz, 2H), 5.06 (s， 1 H), 7.18 (d, J二8.5 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.9 Hz， 1 H)， 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1 H)， 7.76 (d， 《/=8.5Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8,01 (s， 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 329 (M+H)+ C18H20N2O2S'C7H8O3S的分析計(jì)算值C, 59.98; H, 5.64; N, 5.60;實(shí)測(cè)值C, 59.93; H, 5.64, H, 5.39.
實(shí)施例49
(^入(4-溴苯基氨基曱?；趸?小氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例49A
^^(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)小氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合 物
按照方法G,由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(IOO mg， 0.63 mmol)和異氰酸 4-溴苯基酯(118 mg， 0.63mmol; Aldrich)制得。& NMR (300 MHz,氯 仿-d)5ppm 1.70 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 1 H)， 2.13 (d， J=12.9 Hz， 2H)， 2.21 (s， 2H), 3.10-3.26 (m, 6 H), 5.02 (s， 1 H), 7.26國(guó)7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 363 (M+NH4)+實(shí)施例49B
(^H4-溴苯基氨基曱?；趸?小氮雜三環(huán)[3.3丄1"]癸烷
按照方法D和F，由實(shí)施例49A的產(chǎn)物(131 mg， 0.359 mmol)制得， 為對(duì)曱苯磺酸鹽。力NMR(300 MHz,曱醇-(14) S ppm 1.95 (d, /=12.9 Hz, 2H)， 2.18 (s, 1 H)， 2.27 - 2.58 (m, 7H), 3.47 - 3.82 (m, 6 H), 5.15 (s, 1H), 7.23 (m, 4 H), 7.70 (m, 4 H). MS (DCI/NH3) m/z= 351 (M+H)+C16H19BrN202.C7H803S的分析計(jì)算值C, 52.78; H, 5.20; N, 5.35;實(shí)測(cè)值C, 52.23; H， 5,13, H, 5.20.
實(shí)施例50
(^」-(4-溴苯基氨基甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例50A
^^_(4_溴苯基氨基曱?；趸?_1_氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷N-硼烷絡(luò)合 物
按照方法G,由實(shí)施例37A的產(chǎn)物(IOO mg, 0.63 mmol)和異氰酸 4-溴苯基酯(118mg， 0.63 mmol; Aldrich)制得。力NMR (300 MHz,氯 仿誦d)5ppm 1.80(s， 1 H), 1.92畫2.06 (m, 4 H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 3.05 (d, 7=12.6 Hz, 2H), 3.21 (d, 2 H), 3.54 (d, J:13.2Hz, 2 H), 5.09 (s， 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.37畫7.46 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 363 (M+NH4)+
實(shí)施例50B
(^勿_(4_溴苯基氨基曱酰基氧基)-1_氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法D和F,由實(shí)施例50A的產(chǎn)物(48 mg, 0.359 mmol)制得， 為對(duì)曱苯石黃酸鹽。力NMR(300 MHz,氯仿-d) S ppm 1.94 - 2.20 (m, 5 H), 2.25 - 2.40 (m, 5 H), 3.28 (d, 7=12.9 Hz， 2 H), 3.46 (s， 2 H), 4.00 (d, J二13.2Hz, 2H)， 5.06 (s, 1 H)， 7.23 (m, 4 H), 7.70 (m, 4 H). MS (DCI/NH3) m/z= 351 (M+H)+ C16H19BrN202'C7H803S的分析計(jì)算 值C, 52.78; H, 5.20; N, 5.35;實(shí)測(cè)值C, 52.60; H, 5.23， H, 5.34.實(shí)施例51
~((2-羥基苯基氨基甲酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷 實(shí)施例51A
(^」-(苯并P惡唑-2-基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
將實(shí)施例36A(103 mg， 0.616 mmol)和2-氯苯并嗯唑(100 mg, 0.86 mmol; Aldrich)在無(wú)水DMF (2 mL)中的溶液冷卻至0 。C,并用氬化鈉 (22mg， 0.90mmol; 95%, Aldrich)處理。15分鐘之后，移去冷卻浴， 并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。把黑褐色混合物倒入水中，攪拌1小時(shí)，并過(guò)濾 收集所得固體產(chǎn)物，用水洗滌，并通過(guò)快速色譜法純化(Analogix 34 g 硅膠柱，5-95%梯度的乙酸乙酯在己烷中的混合物)，獲得產(chǎn)物。^ NMR (300 MHz,氯仿-d)Sppm 1.74(d, J=12.2 Hz, 2 H)， 2.06 (s, 1 H)， 2.27 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 6 H)， 5.29 (t,月.4 Hz, 1H), 7.17-7,30 (m, 2 H), 7.35國(guó)7.40 (m， 1 H), 7.48 (dd， ^7.5, 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例51B
(^」-(2-羥基苯基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
按照方法D,由實(shí)施例51A的產(chǎn)物(141 mg, 0.496 mmol)制得。H 麗R(300 MHz,二甲基亞砜國(guó)d6)Sppm 1.51 (s， 1 H), 1.73 (d,J=11.9 Hz， 2H), 1.82 (s, 2H), 2.17 (d, J=11.9Hz, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 4 H)， 3.05-3.19 (m, 2 H), 4.89 (t, 7=3.2 Hz, 1 H), 6.75 (td, J:7.5, 2.0 Hz, 1H)， 6.81-6.94 (m， 2 H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H). MS (+ESI) m/z 289 (M+H)十
實(shí)施例51C
(^」-(2-羥基苯基氨基曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法F，由實(shí)施例51B的產(chǎn)物(64 mg, 0.22 mmol)和對(duì)曱苯磺 酸 一水合物(42 mg, 0.22 mmol; Aldrich)制得，為對(duì)曱苯石黃酸鹽。力 N進(jìn)(300 MHz，甲醇-d4)Sppm 1.92 (d,/=12.9 Hz, 2 H)， 2.15 (s， 1 H), 2,28國(guó)2,46 (m, 7 H)， 3,51-3,70 (m, 6 H), 5,12 (t, /=3,2 Hz, 1 H),6,76 - 6.86 (m, 2 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.23 (d, /=7.8 Hz, 2H), 7.67國(guó)7.74 (m ,2 H). MS (+ESI) m/z 289 (M+H)+ C16H20N2O3.C7H8O3S.0.4H2O的分析計(jì)算值C， 59.06; H， 6.21; N, 5.99;實(shí)測(cè)值C, 58.84; H， 6.32; N, 5.86.
實(shí)施例52
(^」-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸
坑
實(shí)施例52A
(^」-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸 烷N-硼烷絡(luò)合物
才姿照方法G,由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(100 mg, 0.63 mmol)和異氰酸 2,3-二氬苯并呋喃-5-基酯(98 mg, 0.63 mmol; Acros)制得。& NMR (300 MHz,曱醇國(guó)d4)Sppm 1.86-2.41 (m, 7H), 3.36國(guó)3.58 (m, 6H)， 3.68 (d, J:12.2 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 7.09 - 7.49 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H).
實(shí)施例52B
~^)-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基氨基曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸 坑
按照方法D和F,由實(shí)施例52A的產(chǎn)物(35 mg, 0.10mmol)制得， 為對(duì)曱苯磺酸鹽。力NMR(300 MHz,甲醇-d4) S ppm 1.95 (d, /=12.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1 H), 2.27 - 2.58 (m, 7H), 3.11-3.27 (m, 2H), 3.47畫3.82 (m, 6 H), 4.43國(guó)4.68 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 6.66畫6.77 (m, 2H), 6.96 (dd, /=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.8Hz， 2 H)， 7.79 (d, 7=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 351 (M+H)+
實(shí)施例53
「^」-(芐基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷 實(shí)施例53A-(芐基氨基曱?；趸?-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷N-絡(luò)合物 按照方法G,由實(shí)施例36A的產(chǎn)物(100 mg, 0.62 mmol)和異氰酸 節(jié)酯(0.070 mL, 0.60mmol)制得。H NMR (300 MHz,氯仿-D) S ppm 1.54 (s, 2H), 1.65 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 1.95 (s， 1 H), 2.01-2.21 (m, 3H), 3.06 - 3.22 (m, 5 H), 4.38 (d，月.1 Hz, 2 H)， 4.95 (s， 1 H)， 7.27 - 7.39 (m， 5 H). MS (DCI/NH3) m/z= 287 (M+H)+
實(shí)施例53B
(^」-(芐基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷
按照方法D和F，由實(shí)施例53A的產(chǎn)物(105 mg， 0.35 mmol)制得， 為對(duì)曱苯磺酸鹽。力NMR(300 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.95 (d, Hz， 2H), 2.18 (s, 1H), 2.27 - 2.58 (m, 5 H)， 3.11-3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.82 (m, 3 H), 4.30 (s, 2 H)， 4.43 - 4.68 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.24 - 7.43 (m, 5 H). MS (DCI/NH3) m/z= 287 (M+H)+,
實(shí)施例54
^勿-(千基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷 實(shí)施例54A
(^H千基氨基甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷N-硼烷絡(luò)合物
按照方法G,由實(shí)施例37A的產(chǎn)物(IOO mg， 0.62 mmol)和異氰酸 千酯(0.070 mL, 0.60mmol)制得。& NMR (300 MHz，氯仿-D) S ppm 1.80 (s, 2 H)， 1.92 - 2.06 (m, 4 H), 2.06國(guó)2.20 (m, 3 H), 3.05 (d， J=12.6 Hz, 2H), 3.21 (d, 2H), 3.54 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H). MS (DCI/NH3) m/z= 287 (M+H)十
實(shí)施例54B
〈勿_(千基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷
:換照方法D和F,由實(shí)施例54A的產(chǎn)物(180mg, 0.60mmol)制得， 為對(duì)曱苯石黃酸鹽。^NMR(300 MHz,氯仿-d) S ppm 1.94畫2.20 (m, 5 H), 2.25 - 2.40 (m, 4 H), 3.28 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H)， 4.00 (d， J二13.2 Hz, 2 H), 5.06 (s, 1 H)， 7.15 - 7.43 (m, 5 H). MS(DCI/NH3) m/z= 287 (M+H)十 實(shí)施例55
5國(guó)(六氫吡咯并[3,4<]吡咯-2(1//>基)煙酸(^/>-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸 -4-基酯
實(shí)施例55A
5-(5-乙氧基羰基吡啶-3-基)六氫吡咯并[3,4<]吡咯-2(1//)-曱酸叔丁酯吡咯畫2(l/Z)國(guó)曱酸叔丁酯(2.00g， 9.42mmol;參見(jiàn)Schrimpf， Michael R.; Tietje， KarinR.; Toupence, Richard B.; Ji， Jianguo; Basha, Anwer; Bunnelle, William H.; Daanen, Jerome F,; Pace, Jennifer M; Sippy, Kevin B. WO 2001081347)、 5畫溴煙酸乙酯(2.80 g, 12.0 mmol; Aldrich)。三(二亞芐基丙酮)二鈀(O) (259 mg, 0.283 mmol; Strem)、 4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基咕噸(491 mg, 0.848 mmol; Aldrich)和碳酸 銫(4.91 g, 15.1 mmol; Aldrich)在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(50 mL)中的懸浮 液于90 。C加熱72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并通過(guò)玻璃4分過(guò)濾。將濾 液濃縮，并且殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(50%乙酸乙酯在己烷中，Rf =0.15),獲得本標(biāo)題化合物。MS (APCI) m/z= 362 (M+H)+
實(shí)施例55B
5_(5_(炎7"真差羰基)六氫吡咯并[3,4^]吡咯-2(1//)-基)煙酸
將實(shí)施例55A(3.20g, 8.90mmol)溶解在乙醇(40mL)和水(20mL) 的溶劑混合物中。加入氬氧化鈉(2 M， 13 mL),并將反應(yīng)混合物于室 溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并在乙酸乙酯 (250 mL)和水(30 mL)之間分配。水層酸化至pH 4,并再在二氯曱烷(200 mL)和水(250 mL)之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮，獲得本標(biāo) 題化合物。^NMR(400 MHz,曱醇國(guó)(14) S ppm 1.45 (s, 9 H), 3.06-3.14 (bs, 2H), 3.27 - 3.34 (m, 4H), 3.61 (dd, J=10.0， 7.5 Hz， 2 H), 3.64 國(guó)3.71(m, 2H), 7.57 (dd, J:2.8, 1.8 Hz， 1 H), 8.04 (d, J:1.5 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS (APCI) m/z= 334 (M+H)+
實(shí)施例55Cf^」-l-氮雜三環(huán)[3.3丄lW]癸-4-基-N-硼烷5-(5-(叔丁氧基羰基)六氫吡 咯并[3,4-c]吡咯-2(lZ/)-基)煙酸酯
才要照方法B,由實(shí)施例55B的產(chǎn)物(110 mg, 0.33 mmol)和實(shí)施例 36A的產(chǎn)物(67 mg, 0.40 mmol)制得。MS (APCI) m/z= 469 (M-BH3+H)+
實(shí)施例55D
5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(l/Z)-基)煙酸(^;-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸 -4-基酯
將實(shí)施例55C的產(chǎn)物(110 mg, 0.23 mmol)在三氟乙酸(5 mL)中于 室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物按照方法D中的描述進(jìn) 行純化。然后把所得固體溶解在乙醚-曱醇(5 mL, 10:1)中，并用富馬 酸(2當(dāng)量；10 mg/mL在10:1乙醚-曱醇中的溶液)。將沉淀物干燥并 在真空下干燥，獲得本標(biāo)題化合物的富馬酸鹽。& NMR (300 MHz, D20)5ppm 1.87(d， 《/=13.9 Hz, 2 H), 2.13-2.33 (m, 3 H), 2.46 (bs， 2H), 3.13-3.34 (m, 4H), 3.35 - 3.70 (m, 12 H), 5.37 (t， J=3.1 Hz, 1 H), 6.49 (s, 3H; C4H404)， 7.71 (dd, J=1.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.11 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 369 (M+H)+ 的分析計(jì)算值 C21H28N4022C4H404 1.6H20: C, 55.34; H, 6.28; N， 8.90;實(shí)測(cè)值； C, 55.11; H, 6.56; N, 8.89.
實(shí)施例56
5-(六氫吡咯并[3,4<]吡咯-2(1//)-基)煙酸~0)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸 國(guó)4國(guó)基酯
實(shí)施例56A
^d-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]十二-4-基-N-硼烷5-(5-(叔丁氧基羰基)六氫 吡咯并[3,4-c]吡咯-2(li/)-基)煙酸酯
按照方法B,由實(shí)施例55B的產(chǎn)物(110 mg, 0.33 mmol)和實(shí)施例 37A的產(chǎn)物(67 mg, 0.40 mmol)制得。MS(APCI) m/z 469 (M-BH3+H)+
實(shí)施例56B
5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lZ/)-基)煙酸^o)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4誦基酯
將實(shí)施例56A (138 mg, 0.29 mmol)在三氟乙酸(5 mL)中于室溫?cái)?拌1小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物按照方法D中的描述進(jìn)行純化。 然后把所得固體溶解在乙醚-MeOH (5 mL, 10:1)中，并用富馬酸(2當(dāng) 量；10mg/mL在10:1乙醚-MeOH中的溶液)。將沉淀物過(guò)濾并在真空 下干燥，獲得本標(biāo)題化合物的富馬酸鹽。力NMR (300 MHz, D20) S ppm 2.05-2.15 (m, 2 H), 2.17-2,32 (m, 3 H), 2.54 (bs, 2 H), 3.26-3.41 (m, 4H), 3.46 - 3.73 (m, 10 H), 3.77畫3.88 (m, 2 H), 5.39 (t， J=3.4 Hz, 1 H)， 6.64 (s, 3H; C4H404)， 7.87 (dd, /=2.7, 1.7 Hz， 1 H)， 8,20 (d， 《/=2.7 Hz， 1 H), 8.56 (d, 7=1.4 Hz， 1 H). MS (ESI+) m/z= 369 (M+H)+. C21H28N4022C4H404 1H20的分析計(jì)算值C， 56.30; H， 6.19; N, 9,60;實(shí)測(cè)值；C, 56.04; H, 6.26; N, 8.89.
實(shí)施例57
2-溴瘞唑-4-曱酸(^」-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
實(shí)施例57A 2-溴噻唑-4-曱酸
將2-溴噻唑-4-曱酸曱酯(600 mg, 2.54 mmol)懸浮在乙醇(15 mL) 中。加入氫氧化鈉(7.5 mL, 1 M),并將反應(yīng)混合物于35 °C攪拌0.5 小時(shí)。反應(yīng)混合物用1 MHC1酸化至pH~3,然后用水(IOO mL)稀釋， 并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將有機(jī)萃取物合并，用鹽水(IOO mL) 洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，獲得本標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z =208/210 (M+H)+.
實(shí)施例57B
2-溴p塞唑-4-曱酸(^^-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸-4-基酯
按照方法D中的描述將實(shí)施例36A的產(chǎn)物處理，獲得脫保護(hù)的游 離堿，然后類似于方法F中描述的方法使用氫溴酸將其轉(zhuǎn)化為氫溴酸 酸鹽。然后按照方法B將該鹽與實(shí)施例57A的產(chǎn)物偶聯(lián)。將所得混合 物濃縮并通過(guò)制備HPLC純化[Waters XTerra RP18柱，5nm, 30 x 100 mm,流速40 mL/分鐘，經(jīng)由22分鐘5-95%梯度的乙腈在緩沖液(O.l M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調(diào)整至pH)]中的混合物，獲得所需產(chǎn)物， 為其游離堿。^麗R(400 MHz,曱醇國(guó)d4)Sppm 1.71 (brs, 1 H)， 1,85 畫1.97(m, 2H)， 2.06(brs, 2 H), 2.28國(guó)2.46 (m， 2 H), 3.11-3.17 (m, 4 H), 3.25國(guó)3.29 (m， 2 H), 5.32 (t, /=3.1 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 343/345 (M+H)+ C13H15BrN202S 0.25 H20的分析計(jì)算值 C， 44.9; H, 4.49; N， 8.06;實(shí)測(cè)值C, 44,73; H, 4.24; N, 8.27.
實(shí)施例58
5-氟煙酸(^;-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
按照方法B中的描述將實(shí)施例36A的產(chǎn)物(81mg, 0.49 mmol)和5-氟煙酸(82mg, 0.58mmol)處理，獲得本標(biāo)題化合物N-硼烷絡(luò)合物。 然后按照方法D中的描述將該中間體脫保護(hù)，并采用非法F的方法轉(zhuǎn) 化為鹽酸鹽力NMR(500 MHz,曱醇陽(yáng)山)S ppm 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.25 (br s, 1 H), 2.35誦2.45 (m， 2 H), 2.53 (br s, 2 H), 3.60 (br s, 2 H)， 3.64 - 3.77 (m, 4 H)， 5.49 (t, /=3.4 Hz, 1 H), 8.21 (ddd, /=8.8, 2.8, 1.5 Hz， 1 H), 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1 H)， 9.07 (t, J=1.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 277 (M+H)+ C15H17NFN202'1.2 HC1的分析計(jì)算值C, 56,29; H， 5.73; N, 8.75;實(shí)測(cè)值C, 56.6; H, 5.8, N, 8.83.
實(shí)施例59
5-(1//-吡咯-1-基)煙酸(^)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
才要照方法B中的描述將實(shí)施例36A的產(chǎn)物(83 mg, 0.49 mmol)和 5-(lH-吡咯-l-基)煙酸(93 mg, 0.49mmol)處理，獲得本標(biāo)題混合物的 N硼烷絡(luò)合物。按照方法D中的描述將該中間體脫保護(hù)，并采用方法 F的方法將其轉(zhuǎn)換為鹽酸鹽iHNMR(400 MHz,曱醇-cU) S ppm 1.98國(guó) 2.09 (m， 2H)， 2.27 (brs, 1 H)， 2.40 - 2.50 (m， 2 H), 2.58 (brs, 2 H), 3.62 (brs, 2 H), 3.67 - 3.80 (m, 4 H), 5.56 (brs, 1 H)， 6.31國(guó)6.54 (m, 2H), 7.39-7.61 (m, 2 H), 8.88 (dd， ^2.5, 1.5 Hz, 1 H), 9.17 (d, 7=1.2 Hz, 1 H)， 9.27 (d, J=2.5 Hz, 1 H). MS (DCI) m/z = 324 (M+H)+ C19H21NN302.1.55 HC1的分析計(jì)算值C, 60.07; H, 5.98; N, 11.06; 實(shí)測(cè)值C, 59.97; H; 5.91, N, 11.07.實(shí)施例60
3,4'-聯(lián)吡啶-5-甲酸(^>1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
將實(shí)施例8A的(A)異構(gòu)體(85 mg， 0.24 mmol)在2:1異丙醇-水(2.4mL)中的溶液與吡咬-4-基硼酸(38.7 mg, 0.30 mmol)在碳酸鈉(64 mg，0.59 mmol)和二氯二(三苯基膦)4巴(n) (6,8 mg)中于93。C反應(yīng)1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，在Waters Nova-Pak HR Cl 8 6um 60A Prep-Pak筒柱(40mm x 100mm)上通過(guò)制備HPLC純化殘余物，經(jīng)由12分鐘使用10%至100%梯度的乙腈在10 mM乙酸銨水溶液中的混合物以70 mL/分鐘的速度進(jìn)行洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物的N-硼烷絡(luò)合物。然后按照方法D中的描述脫保護(hù)，并采用方法F的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽丄HNMR(500 MHz，甲醇-d05ppm 1.98 - 2.10 (m， 2 H), 2.27 (brs, 1 H),2.41-2.53 (m, 2 H), 2.59(brs， 2 H), 3.62(brs， 2 H), 3.68畫3.84 (m，4H), 5.58(brs, 1 H), 8.62 (d， /=6.7Hz， 2 H)， 9.05 (d, </=6.4 Hz, 2H), 9.14 (s, 1 H), 9.51(brs, 2 H). MS (ESI) m/z = 336 (M+H)十
實(shí)施例61
5-(4-氯苯基)煙酸~^)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
按照方法E中的描述將實(shí)施例8A的(^)異構(gòu)體與4-氯苯基硼酸偶聯(lián)，獲得本標(biāo)題化合物的N-硼烷絡(luò)合物。按照方法D中的描述將該中間體脫保護(hù)，并采用方法F的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽NMR (500MHz,曱醇-d4)Sppm 2.00 - 2.07 (m, 2H)， 2.27 (br s， 1 H), 2.43-2.50(m， 2H), 2.59(brs, 2 H), 3.62(brs, 2 H), 3.67 - 3.87 (m， 4 H), 5.58(brs, 1 H)， 7.48 - 7.72 (m, 2 H), 7.77 - 7.97 (m, 2 H)， 9.16 (t,風(fēng)0Hz, 1 H), 9.35 (d, </=1.8 Hz， 1 H), 9.39 (d,凡5 Hz， 1 H). MS (ESI)m/z = 369 (M+H)+ C21H21C1N202 1.95 HC12.75H20的分析計(jì)算值C,51.53; H, 5.86; N， 5.72， Cl 21.37;實(shí)測(cè)值；C, 51.53; H, 5.8; N,5.71; Cl, 21.45.
實(shí)施例62
5-(4-(三氟曱基)苯基)煙酸(^>1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
在Na2C03 (61 mg, 0.58 mmol)和二氯二(三苯基膦)釔(II) (6.5 mg)存在下于105 。C將實(shí)施例8A的(A)異構(gòu)體(81 mg, 0.23 mmol)在10:1曱苯-水(6.6 mL)中的溶液與4-(三氟曱基)苯基硼酸(57 mg, 0.30 mmol)偶聯(lián)20分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1:1， Ri^0.4)洗脫，獲得本標(biāo)題化合物的N-硼烷絡(luò)合物。然后按照方法D中的描述將所得材料脫保護(hù)，并采用方法F的方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽力NMR(500 MHz,曱醇-(14) S ppm 1.97曙2.14 (m, 2 H),2.27 (br s, 1 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.62 (br s, 2 H),3.67 - 3.83 (m, 4 H)， 5.58(brs, 1 H), 7.91 (d， 《/=8.2 Hz, 2 H), 7.98-8.16 (m, 2H)， 9,14 (t, /=1.8Hz, 1 H), 9.37 (d, /=1.5Hz, 1 H), 9.42(br s, 1 H). MS (DCI) m/z = 403 (M+H)+ C22H21F3N202 1.9 HC1的分析計(jì)算值C， 56.02; H, 4.89; N, 5.94;實(shí)測(cè)值；C, 56.12; H, 4.77;N， 5,93.
實(shí)施例63
5畫(吡啶-2-基)噻吩-2-曱酸「會(huì)」-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯
按照方法A由實(shí)施例1A的產(chǎn)物和5-(他啶-2-基)噻吩-2-甲酸(Maybridge)制得本標(biāo)題化合物，并按照方法C中的描述轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽!HNMR(300 MHz,曱醇-cU) 5 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.25 (s， 1 H),2.38 (d, J=12,9Hz, 2 H), 2.51 (s, 2 H)， 3.60 (s, 2 H), 3.63 - 3.80 (m,4H)， 5.46 (t, J=3.4Hz, 1 H), 7.78畫7.91 (m, 1 H), 7.86-8.11 (m, 2H)， 8.27 - 8.34 (m, 1 H), 8.39 - 8.52 (m, 1 H), 8.75 (d, /=6.4 Hz, 1 H).MS (DCI腿3) m/z 341 (M+H)+.
實(shí)施例64
煙酸(^;-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基酯
按照方法B中的描述將實(shí)施例36A的產(chǎn)物(89 mg,0.53 mmol)和煙酸(72mg, 0.59mmol)處理，獲得本標(biāo)題化合物的N-硼烷絡(luò)合物。然后按照方法D中的描述將該中間體脫保護(hù)，并采用方法F的方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽NMR (500 MHz,曱醇-(14) S ppm 1.99 - 2.07 (m, 2 H),2.26 (br s, 1 H)， 2.41國(guó)2.48 (m, 2 H)， 2.56 (br s, 2 H), 3.62 (br s, 2 H),3.67 - 3.78 (m, 4 H), 5.57 (brs, 1 H), 8.22 (dd, J:7.9, 5.8 Hz, 1 H),9.09 (d, J二4.9Hz, 1 H), 9.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H). MS(ESI)m/z = 259 (M+H)+C15H18N202.2.15 HC1: C， 53.51; H, 6.03;N, 8.32;實(shí)測(cè)值C， 53.42; H, 6.04, N, 8.25.
生物學(xué)活性的測(cè)定為了測(cè)定本發(fā)明的代表性化合物作為a7 NNR配體的功效，根據(jù)[3H]-DPPB結(jié)合測(cè)定來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物。為了測(cè)定本發(fā)明的代表性化合物作為a4卩2 NNR配體的功效，根據(jù)卩H]-野靛堿結(jié)合測(cè)定來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物，所述測(cè)定如下描述進(jìn)行。
"Hl-野貧堿結(jié)合
根據(jù)從Pabreza L. A., Dhawan， S.， Kellar K. J.， [3H]-CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39:9-12, 1991中描述的方法進(jìn)行改動(dòng)而得到的條件來(lái)測(cè)定與a4(32NNR亞型的結(jié)合。將富含膜的去小腦的大鼠腦的部分(ABS Inc., Wilmington,DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30倍體積BSS-Tris緩沖液(120 mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris-Cl, pH7.4, 4。C)中。將包含100-200 (ig蛋白和0.75 nM [3H〗-野靛堿(30 d/mmol; PerkinElmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的樣品以終體積500 (xL在4°c培養(yǎng)75分鐘。對(duì)每種化合物以七種對(duì)數(shù)稀釋濃度進(jìn)行雙份測(cè)試。在10 ^M(-)-煙堿存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。用96孔過(guò)濾裝置(PackardInstruments, Meriden, CT)在預(yù)濕的玻璃纖維濾器濾板(Millipore,Bedford,MA)上真空過(guò)濾，然后迅速用2 mL水冷的BSS緩沖液(120 mMNaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCh)漂洗，分離結(jié)合放射性。將Packard MicroScint-20 閃爍合劑(40 ^L)加入各個(gè)孔內(nèi)，用PackardTopCoui^儀器測(cè)定放射性。通過(guò)Microsoft Exce產(chǎn)軟件的非線性回歸確定IC5o值。應(yīng)用Cheng-Prusoff公式由ICso計(jì)算IQ值，其中K尸ICso/(l+[配體]/Kd)。
"Hl-DPPB結(jié)合
按照Anderson, D.J.; Bunnelle, W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy,C.; Tribollet, E.; Marguemt, A.; Bertmnd, D.; Gopalakrishnan, M. J.Pharmacol. Exp. Ther. (2008)， 324， 179-187 (引入本文以供參考)中描述的方法，用富含膜的去小腦的大鼠大腦或人皮質(zhì)部分(ABS Inc.,Wilmington, DE)測(cè)定與a7 NNR亞型結(jié)合的[3H]-DPPB, [3H]-(S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏡-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物。簡(jiǎn)言之，將片狀沉淀物在4。C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS誦Tris緩沖液(120mMNaCl， 5mMKCl， 2 mM CaCl2, 2 mMMgCl2,和50mMTris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。將雙份七種對(duì)數(shù)稀釋濃度的包含100-200 jig蛋白的待測(cè)化合物和0.5 nM [3H]-DPPB (62.8Ci/mmol; R46V, Abbott Labs)以500 |nl終體積在4。C培養(yǎng)75分鐘。在10 曱基牛扁堿的存在下確定非特異性結(jié)合。用Packard細(xì)胞收集器將結(jié)合放射性收集在用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)浸漬的MilliporeMultiscreen㊣收集板FB上，用2.5 ml水冷緩沖液洗滌，用PackardTopCount微量板卩計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。用Microsoft Excel或AssayExplorer的非線性回歸確定ICso值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用1。50計(jì)算Ki值，其中IQ二IC5()/(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備過(guò)程獲得[3H]-DPPB。
r甲基-3H12，2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏡雙環(huán)r2.2.11庚
烷碘化物制備
根據(jù)以下所述操作制備用于以上^H]-DPPB結(jié)合測(cè)定的[甲基-3司2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮镥-雙環(huán)[2.2.1]庚烷；碘化物。
歩驟1:〖S,SV5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷-2-甲酸
叔丁酯的制備
向(S,S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3mmol, Aldrich Chemical Company)和3誦氯-6-苯基p達(dá),(3.30 g, 17.3mmol, Aldrich Chemical Company)于曱苯(50 mL)內(nèi)的混懸液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜?天。將黑色混合物冷卻至室溫，并將形成的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空干燥，得到本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。將濃縮濾液，將殘余物通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外的產(chǎn)物MS(DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。步驟2: (S,S)-2-曱基5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2,5-二氮雜-雙環(huán)「2.2.11庚烷
的制備
將步驟1所得的產(chǎn)物(3.41 g, 9.7mmol)溶于曱酸(20mL),用福爾馬林(37%重量，1.0 g, 12.3mmol)處理。將混合物在100。C加熱1小時(shí)，讓該椋色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用CH2Cl2-CH30H-NH40H(95:5:l)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物MS (DCI腿3) m/z 267 (M+H)+。
步驟3:『3Hl-〖S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基V5-氮雜-2-氮輸-雙環(huán)f2.2.1 l庚烷碘化物的制備(『3H1-DPPB)
將曱苯中的[3H]硤甲烷(250 mCi, 0.1 mL, 85 Ci/mmol, AmericanRadiolabeled Chemicals, Inc.)與步驟2所得產(chǎn)物的二氯曱烷溶液(0.788mg, 2.96pmol, 0.45mL)合并。將瓶蓋上，讓混合物在室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入曱醇，蒸發(fā)溶劑，得到42mCi。將產(chǎn)物置于曱醇中，以進(jìn)行HPLC純化。
步驟4:通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)純化
將約7 mCi卩H]-DPPB蒸發(fā)至干，將殘余物溶于總共約4.5 ml的乙腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。應(yīng)用Agilent HPLC系統(tǒng)，每次注射約0.9mL至Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm><4.6 mm ID)上。通過(guò)在20分鐘內(nèi)從10%B至20%B梯度的流動(dòng)相洗脫卩H]-DPPB,其中流動(dòng)相八=0.1%三氟乙酸水溶液，和流動(dòng)相8 = 0.1%三氟乙酸的乙腈溶液，流速約1 mL/min。用Agilent可調(diào)波長(zhǎng)UV檢測(cè)器固定在275nm獲得峰值檢測(cè)和色譜圖。用Agilent級(jí)份收集器在約14分鐘收集包含pH]-DPPB的級(jí)份。合并級(jí)份，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于200度(proof)乙醇(2mL)中，獲得0.7 mCi。
步驟5:純度和比活度的測(cè)定
用Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)測(cè)定pH]-DPPB,該系統(tǒng)包含四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器和光敏二極管陣列UV檢測(cè)器。將Packard Radiomatic A500放射性檢測(cè)器連接到HPLC系統(tǒng)上。放射性檢測(cè)時(shí)，使用500 nL流動(dòng)池和3:1比率的Ultima-Flo M閃爍合劑HPLC流動(dòng)相。使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm><4.6 mm ID)進(jìn)行分析。 流動(dòng)相梯度為以10% B開(kāi)始，20分鐘內(nèi)斜線上升到20% B,接著1 分鐘內(nèi)斜線上升到90% B,并在90% B保持9分鐘，其中流動(dòng)相A=0.1% 三氟乙酸水溶液，和流動(dòng)相B-0.P/。三氟乙酸的乙腈溶液。流速設(shè)定 為約1 mL/min, UV沖企測(cè)設(shè)定在275 nm。
在這些測(cè)定的一個(gè)或兩個(gè)(fH]-野靛堿或[SH]-DPPB結(jié)合)中，本發(fā) 明化合物通常表現(xiàn)出低于10微摩爾的結(jié)合值(Ki)。在一個(gè)或兩個(gè)結(jié)合 測(cè)定中，優(yōu)選的化合物具有0.01納摩爾至100納摩爾的Ki值。
本發(fā)明化合物是在a4(32、 ot7 NNR或者a4卩2和a7 NNR上的配體， 通過(guò)改變受體或信號(hào)傳導(dǎo)而調(diào)節(jié)a4(32、 a7 NNR或者a4(32和a7 NNR 的功能。本發(fā)明化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動(dòng)劑或者完 全阻斷受體活化激動(dòng)劑的作用的拮抗劑?；衔镞€可以是部分阻斷或 部分激活a4(32、 a7或者a4p2和a7NNR受體的部分激動(dòng)劑，或者激活 該受體的激動(dòng)劑。與oc4(32、 a7或者a4(32和a7受體的結(jié)合還啟動(dòng)了涉 及多種激酶和磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，這 些過(guò)程對(duì)于記憶、細(xì)胞保護(hù)、基因轉(zhuǎn)錄和疾病調(diào)節(jié)的影響很重要。
本發(fā)明化合物可以以放射標(biāo)記形式存在，；改射標(biāo)記形式含有一個(gè) 或多個(gè)具有與自然界中所富含的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)的原子。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的放射性同位 素分別包括但不限于311、 14C、 32P、 35S、 18F、 "C1和1251。含有這些和 /或其他原子的其他放射性同位素的化合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。含 有氚(^H)和"C放射性同位素的化合物通常是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥?br> 知的一般方法來(lái)制得。、這樣的放射標(biāo);己的化合物可^通過(guò)用易于獲^ 的放射標(biāo)記試劑替代非放射標(biāo)記試劑進(jìn)行上文實(shí)施例和反應(yīng)方案中公 開(kāi)的方法來(lái)方便地制得。放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以用作標(biāo)準(zhǔn)物來(lái) 在結(jié)合測(cè)定例如上述測(cè)定中確定a7 NNR配體的效力。
應(yīng)理解以上詳細(xì)描述和附屬實(shí)施例只用于舉例說(shuō)明，不應(yīng) 一見(jiàn)為限 制本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附屬權(quán)利要求書及其等同方案單獨(dú)限 定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對(duì)所公開(kāi)實(shí)施方案的各種更改和修飾。在 不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)及其范圍下可以進(jìn)行這樣的更改和修飾，包括但不 限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法相關(guān)的更改和修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物其中Y1是A、-N(RX)-A或-C(RY)＝C(RZ)-A；條件是Y1不是未取代的苯并噻吩-3-基或4-氯苯基；A是芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分各自獨(dú)立地是未取代的或取代的；并且RX、RY和RZ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基或鹵代烷基；或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中Yi是A，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中A是芳基、雜芳基或雜環(huán)，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中芳基或雜芳基被至少一個(gè)芳基、雜芳基或雜環(huán)取代，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中yi是-n(rx)a，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
6. 權(quán)利要求5的化合物用鹽、酰胺、酯或前藥。
7. 權(quán)利要求5的化合物，酯或前藥。
8. 權(quán)利要求5的化合物胺、酯或前藥。
9. 權(quán)利要求5的化合物,酰胺、酯或前藥。
10. 權(quán)利要求1的化合物,其中A是芳基或雜芳基，或者其可藥其中rx是氫，或者其可藥用鹽、酰胺、其中A是雜環(huán)，或者其可藥用鹽、酰其中A是芳基烷基，或者其可藥用鹽、其中所述化合物選自(^」-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；~0)-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；^小(6-苯基煙酰氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；(^」_[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；^^[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；「^」-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；~0>-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^>)-(5-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；^^4^(吲哚-S基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[Hl.l"]癸烷；(^」-[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷；(^」-(呋喃-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；(^」-(呋喃-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；~((5-溴呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(5-溴吹喃-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(4,5-二甲基呋喃-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(4,5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷；~((噻吩-2-曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^H噻吩-2-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷；(^」-(噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(噻吩-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(5-氯噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；〈會(huì)」-(5-氯噻吩-2-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；(^」-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；(^H5-曱基噻吩-2-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；f4s)-(5-溴噻吩-2-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；〈會(huì)」-(5-溴噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3，7]癸烷；(^>(3-溴噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸烷；(^」-(3-溴噻吩-2-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸坑；^小(5-(2-噻吩基)噻吩-2-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸坑;2-(噻吩-2-基)噻唑-4-曱酸(^」-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸~0)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；「^)-(2-萘?xí)貂；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^;-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷；f勿-(苯并噻吩-5-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷；(^」-(噻吩并[2，3<]吡啶-5-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸坑;PoK噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸坑;(4s)-(5-溴吲哚-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；(^」-(4-溴吲哚-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(吲哚-3-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(吲哚-6-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(苯并呋喃-5-曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^:」-(5-曱氧基-2-曱基苯并呋喃-3-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄1"情烷；P((苯并噻吩-5-基氨基曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸坑;^勿-(苯并噻吩-5-基氨基曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸坑;(^」-(4-溴苯基氨基曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；「勿-(4-溴苯基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^」-(2-羥基苯基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^;」-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氨基曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.l"]癸烷；卩勿-(芐基氨基曱?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；卩勿-(芐基氨基曱酰基氧基)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；5-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基)煙酸氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基酯；5-(六氬吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基)煙酸氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基酯；2-溴瘞唑-4-曱酸(^^-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；5-氟煙酸(^;-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；5國(guó)(lH-吡咯-l-基)煙酸f^;-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7]癸-4-基酯；,3,4'-聯(lián)吡啶-5-曱酸(^入1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；5-(4-氯苯基)煙酸(^;-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；5-(4-(三氟甲基)苯基)煙酸~^)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(^>)-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸-4-基酯；以及煙酸(^;_1_氮雜三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-4-基酯； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
11. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自 _(2-萘?xí)貂；趸?-1 -氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；(^;-(苯并噻吩-5-曱?；趸?-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷； (^」-(吲哚-3-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； (^>(吲哚-6-甲?；趸?-1-氮雜三環(huán)[3.3丄13'7]癸烷； ^W-(苯并呋喃-5-曱酰基氧基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l"]癸烷； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
12. 治療選自下列的病癥的方法輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)性記憶 缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、 唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分 裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、 急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括向有此需 要的個(gè)體施用權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥 的步驟。
13. 治療選自下列的病癥的方法注意力缺陷障礙、注意力缺陷多 動(dòng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂 癥以及精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS),所述方法包括向有此需要的個(gè) 體施用權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥的步驟。
14. 治療選自精神分裂癥和精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知缺陷(CDS)或其組 合的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求1的 化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥的步驟。
15. 藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥與一種或多種可藥用載體。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述組合物還包含一種或多 種非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及是氮雜金剛烷酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物，包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D471/18GK101641355SQ200880009459
公開(kāi)日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者D·L·涅爾謝相, K·B·西皮, M·R·施林普夫, 濤 李, 磊 石, 紀(jì)建國(guó) 申請(qǐng)人:艾博特公司