專利名稱：：作為食欲肽拮抗劑的雜環(huán)類的制作方法作為食欲肽拮抗劑的雜環(huán)類本發(fā)明涉及式I化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物其中R'/I^相互獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；W是氳、卣素、低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被囟素取代的低級(jí)烷氧基，其不限于該取代基的數(shù)目；W是卣素、低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；雜芳基是連接于哌啶基團(tuán)上的碳原子的具有一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)件的雜芳環(huán)，其選自已發(fā)現(xiàn)式I化合物是食欲肽受體拮抗劑且相關(guān)的化合物可以用于治療涉及食欲肽通路的病癥，如睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂、不安腿綜合征、精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)如亨廷頓舞蹈或s7病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的成癮、發(fā)作性病癥(seizuredisorder),癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食性紊亂包括食欲缺乏和食欲過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、與精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的睡眠紊亂、神經(jīng)病性疼痛、對疼痛敏感性增強(qiáng)或擴(kuò)大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、腦卒中后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化療后疼痛、腸易激綜合征和與一般的食欲肽系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)的其它的疾病。食欲肽(下丘泌素)是一個(gè)下丘腦神經(jīng)肽家族，在調(diào)節(jié)攝食行為、能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)、醒睡周期中起重要作用(^/^e/，及ev.戶5"j;cAo/.，55，"5-74&20似)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A,33個(gè)^J^酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B,28個(gè)氨基酸)從相同的前體通過蛋白酶解加工130個(gè)氨基酸的前食欲肽原衍生而來(ffe丄"^！等人，/V(c7VW/爿cflrfS爿，95，322-327，S"A:"r"/Z:等人，CW/，"，79卯)。食欲肽水平表現(xiàn)出晝夜變化，在活性周期最高。已鑒定了稱為食欲肽-1受體(OX,R)和食欲肽-2受體(OX2R)的兩種受體亞型。這兩種受體在結(jié)合測定和功能測定中的特性顯示OX2R對于OX-A和-B是非選擇性受體，而OX,R對OX-A是選擇性的，反過來說，OX-A是非選擇性神經(jīng)肽且以相似的親和力結(jié)合于0&R和OX2R，而OX-B是選擇性的且對OX2R具有較高親和力(S"A:Mm;Z等/sCe"，"，7"S)。兩個(gè)受體都屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的A類家族，所述受體經(jīng)由Gq,n偶聯(lián)以活化磷脂酶C，從而導(dǎo)致磷酸肌醇(PI)水解和細(xì)胞內(nèi)Ca"水平升高。然而，已顯示OX2R還可以經(jīng)由Gi,。偶聯(lián)到cAMP通路(S"A;"ra/，Wegw/"too;尸e/ftVfey,726，3-70，2卵5)。對成年大鼠組織的RNA印跡分析顯示，只在大腦中檢測到了前食欲肽原mRNA(除在睪丸中的少量外)且OX，R和OX2R轉(zhuǎn)錄物也只在大腦中檢測到(S"A;Mra/7:等人Ce//，92，573-5S5，J9卯)。使用人類多種組織進(jìn)行RNA印跡得到了相似的結(jié)果。使用原位雜交和免疫組織化學(xué)的在大鼠大腦中的分布研究已顯示僅在下丘腦外側(cè)區(qū)發(fā)現(xiàn)了食欲肽神經(jīng)元，其突出物到達(dá)整個(gè)CNS(尸^/wi等人，/7Ve"rasc/，"96-J。W5，7Vfl附6w等人，5m/"及仏，27，2060，"m)。另外，ox，和ox2受體存在于大腦中對于睡目Ry覺醒調(diào)節(jié)重要的區(qū)域。基于下列證據(jù)提出食欲肽系統(tǒng)的破壞^JL作性睡眠的原因(a)前食欲肽原敲除的小鼠具有與發(fā)作性睡眠非常類似的特征的表型(C7^附e///等人，。//，卵，W745i，(b)發(fā)現(xiàn)破壞編碼OX2R的基因的突變(^^1"-/)是犬發(fā)作性睡眠的原因(""等人，0//，卵，165-376，/9")，(c)在人類發(fā)作性睡眠患者中觀測到了OX-A和OX-B的缺乏(A7sWm等人，t朋c"，355，J9-W,2卯。，.尸^raw等人，AWmmAfM/""e,6,9W-外7，2卵0)，(d)已顯示一種作用機(jī)制未知的抗發(fā)作性睡眠藥物莫達(dá)非尼激活食欲肽神經(jīng)元(A/7g"W等人，S/^/;，/2，"97/CAe附e〃/等人，CW/，9&W7"5/，/999)。在大鼠的腦室內(nèi)(/cv^)施用OX-A劑量依賴性地增加覺醒狀態(tài)并且還減少84。/。的總的快動(dòng)眼睡眠。(尸^;"等/s/.A^/wc/ewce，726-730，2卯。。綜合考慮，觀測到的這些現(xiàn)象符合食欲肽系統(tǒng)在調(diào)節(jié)醒/睡周期中的決定性作用。食欲肽通過與下丘腦中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)的相互作用在應(yīng)激和焦慮中起重要作用(&^i附oto等人，i^gw/尸印"1《，2^-97,2W力。腦室內(nèi)注射OX-A誘發(fā)理毛行為(應(yīng)激響應(yīng))，該行為部分地被CRF拮抗劑阻斷(/cffl等>^，fi/oc/ie肌Co附肌，270，WS-3Z，M卵)。OX2R在腎上腺髓質(zhì)中高度表達(dá)，然而OX!R在腎上腺皮質(zhì)中高度表達(dá)。OX-A和OX-B在血漿中均刺激皮質(zhì)酮釋放，且在下丘腦室旁核(PVN)中誘導(dǎo)c-Fos(A「"m等人7Vw/we^W，//，"77-"卵，2卯。。此外，投射于CRF神經(jīng)元的食欲肽神經(jīng)元主要表達(dá)OX2R(^7附Ay-S0附附eiw等入/A^"/wc/ewce，2《2W勺。因此，OX2R刺激激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。令人感興趣地，在這方面，據(jù)報(bào)道食欲肽A所誘導(dǎo)的血漿ACTH的增加4皮一個(gè)OX-2R的選擇性拮抗劑(N-((lS)-l-(6，7-二甲氧基一3，4-二氫-2(lH)-異壹啉基)羰基H，2-二甲基丙基)-N-H-吡錄甲基)胺所減弱(CA朋g等人7Ve"raw/2006年12月21日)。近來一份臨床前報(bào)道0S"^^/等A^，必m/w及ew""c/r，J似《776-7"，2。tf5)提出了OX-A的焦慮性作用。腦室內(nèi)注射OX-A在小鼠中引起焦慮樣行為。該作用類似于用于對照的在同時(shí)測試的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的那些作用。最近的研究也揭示了在人類脂肪組織中存在功能性O(shè)X1和OX2受體和它們在脂肪組織新陳代謝和脂肪形成中的作用(Z)/g等人，/.五mfocnVi0/.,JW，總之，考慮到食欲肽系統(tǒng)在覺醒、睡my覺醒、食欲調(diào)節(jié)所發(fā)揮的非常不同的功能和它們在焦慮和應(yīng)激響應(yīng)等中所起的作用，預(yù)期靶向食欲肽系統(tǒng)的藥物(或化合物)對治療以下疾病會(huì)具有有益的治療效果，如睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂、不安腿綜合征、精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、儋妄、驚恐發(fā)作病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的成癮、發(fā)作性病癥、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食性紊亂包括食欲缺乏和食欲過剩、哞喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、與精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的睡眠紊亂、神經(jīng)病性疼痛、對疼痛敏感性增強(qiáng)或夸大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、腦卒中后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化療后疼痛、腸易激綜合征和與一般的食欲肽系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)的其它的疾病。眾多文獻(xiàn)描述了對食欲肽通路的現(xiàn)有認(rèn)識(shí)，例如下列文獻(xiàn)-ExpertOpin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646-CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development,2006,9(5)，551-559-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765-NeurosciLett,(2003)，341(3)，256-25810式I化合物是新化合物。其超過文獻(xiàn)中所描述的食欲肽受體拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)是改善了物理化學(xué)/DMPK性質(zhì)，這在藥物開發(fā)中是一個(gè)重要的方面。無論所討論的術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，下列對本說明書中所使用的通用術(shù)語的定義均適用。本文所使用的術(shù)語"低級(jí)烷基"是指含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術(shù)語"低級(jí)烷氧基"是指其中的烷基如以上定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"是指氯、碘、氟和溴。術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3至6個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指非芳族烴基團(tuán)，例如氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋嘸基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基；吡咯烷基、哌咬基、。底臻基、嗎啉基、硫代嗎啉基。術(shù)語"芳基"是指一價(jià)的環(huán)狀芳族烴基，其由一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)組成，且其中至少有一個(gè)環(huán)本質(zhì)上是芳族的。芳基的實(shí)例非限制性地包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、2，3-二氫化茚基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。"雜芳基"是指具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的一價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，其在環(huán)內(nèi)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜芳基的實(shí)例非限制性地包括咪唑基、喁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡梵基、吡溱基、嘧梵基、歧,基、壹啉基、異會(huì)啉基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噴、唑基、苯并噻哇基、苯并吡喃基、吲唑基、吲咮基、異吲咮基、1，5-二氮雜萘基等。術(shù)語"任選地具有選自N、O或S的另外的環(huán)雜原子的雜環(huán)"是指含有一個(gè)N原子的非芳族碳環(huán)，其中另外有一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被O、N或S所替代，例如吡咯啉-l-基、哌咬-l-基、氮雜萆-l-基、哌溱-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。本文所使用的術(shù)語"被卣素所取代的低級(jí)烷基"是指如以上定義的烷基，其中至少一個(gè)氫原子被卣素所替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF^。本文所使用的術(shù)語"雜芳基"是指是連接于哌咬基團(tuán)上的碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)件的雜芳環(huán)，其選自以下基團(tuán)術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的式I化合物是其中R1或R2中的一個(gè)是氫且另一個(gè)是低級(jí)烷基的那些化合物。這些化合物中優(yōu)選的一組是其中雜芳基是v《的那些化合物，例如下列化合物N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2<吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2《吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-曱基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-^甲基-2-笨基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2—{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c或s吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2<吡啶國5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2-0|吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)。物，例:ftn以下^f匕合物2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-511-1，6二氮雜萘-6-基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基卜N畫甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-l，6二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{5-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氫-5H-l，6]二氮雜萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)N畫甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜7，8-二氫-5H-l，61二氮雜萘-6-基}-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)或2畫(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l,6]二氮雜萘-6-基)-N-甲基誦2國苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)。這些化合物中另外優(yōu)選的一組是其中雜芳基是ss的那些化合物，例如化合物N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氫-5H-噻吩并2，3-c]吡咬-6-基卜乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式IA化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光這些化合物中另外優(yōu)選的一組是其中雜芳基是的那些化合13學(xué)純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物:IA其中Ri/R2相互獨(dú)立地是氫、^f氐級(jí)烷基、凈皮閨素取代的j氐級(jí)烷基、-(CH2)。-0-低級(jí)烷基、-(12)。-^(低級(jí)烷基)2、(CH2)p-環(huán)烷基、(CH2)p-雜環(huán)烷基、(CH2)P-芳基、(CH2)p-雜芳基，所述各環(huán)可以被R所取代，或W和112可以與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)，其任選地具有選自N、O或S的另外的環(huán)雜原子；R是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素或被卣素取代的低級(jí)烷基；W是低級(jí)烷基、被面素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，且其中芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基所取代羥基、卣素、低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被卣素取代的低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、SCV低級(jí)烷基或R"是氫或低級(jí)烷基；115/116相互獨(dú)立地是一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基羥基、卣素、低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被閨素取代的低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、S02-低級(jí)烷基或-NR11^Ar是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，且其中芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)如由RS/RS所定義的取代基取代；X是-(CR7RV;R7/R8相互獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；ii是O、1、2或3;o是2或3jp是0、l或2。式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下描迷的方法制備，該方法包括用活化劑將式V化合物和式VI化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物I其中各取代基如以上所述，且如果需要，則將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。本發(fā)明式I化合物的制備可以以順次或匯聚式合成路線進(jìn)行。本發(fā)明化合物的合成如以下流程所示。實(shí)施該反應(yīng)及純化所得到的化合物所需要的技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。除非有相反的說明，否則在以下方法的闡述中所用的取代基和符號(hào)具有在上文所給出的含義。更詳細(xì)地說，式I化合物可以通過下文所給出的方法制備，通過實(shí)施例中所給出的方法制備，或通過類似的方法制備。用于單個(gè)的反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。反應(yīng)順序不限于流程1中所顯示的順序，而是依據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)性，反應(yīng)步驟的順序可以自由地15改變。原料可以商購得到或可以通過類似于下文所給出的方法制備，通過說明中所引用的文獻(xiàn)中或?qū)嵤├兴枋龅姆椒ㄖ苽洌蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。流程l式II化合物可以商購得到或可以通過步驟a)或b)制備。各取代基如以上所述。胺矛;t生物n可以商購得到或可以通過如文獻(xiàn)中所述的多種方法合成。對于文獻(xiàn)中所述的影響該類反應(yīng)的反應(yīng)條件參見，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化官能團(tuán)制備指南)，第二版,RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999。歩驟a)然而，在堿性條件下用硝基甲烷便于將適合的醛轉(zhuǎn)化為ot，p-不飽和硝基-矛斤生物。步驟b)在適合的條件下，即依據(jù)硝基衍生物的性質(zhì)，可以將該硝基衍生物還原為相應(yīng)的胺衍生物II。步驟c)胺衍生物II與適合的酸的偶聯(lián)反應(yīng)可以通過多種方法完成。然而，胺衍生物II與酸衍生物在偶聯(lián)試劑、堿和溶劑的存在下便于反應(yīng)。例如偶聯(lián)試劑如N，N，-羰二。米唑(CDI)、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基氨基)亞甲基I-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b吡啶錯(cuò)-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-l，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三峻-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣好地用于影響所述轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)便于在溶劑如二曱基曱酰胺(DMF)中和在堿存在下進(jìn)行。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二鳴烷、THF等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應(yīng)中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所逸喊的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，且精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在由環(huán)境溫度加熱至回流時(shí)便于進(jìn)行。該反應(yīng)所需要的時(shí)間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地;L^應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以得到酰胺衍生物III。步驟d)可以在多種條件下環(huán)化酰胺衍生物III以得到二氬化合物IV。然而，我們發(fā)現(xiàn)在POCl3的存在下、在溶劑存在或不存在時(shí)便于環(huán)化酰胺衍生物。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括乙腈、二噁烷、THF等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，且精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在由環(huán)境溫度加熱至回流時(shí)便于進(jìn)行。該反應(yīng)所需要的時(shí)間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地pl^應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以得到二氫衍生物IV。步驟e)可以在還原^ft下將二氬衍生物IV轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四氬衍生物V。還原反應(yīng)可以通過文獻(xiàn)中所描述的多種方法完成。然而，在溶劑的存在下二氫衍生物IV和還原劑便于反應(yīng)。例如硼氫化鈉(NaBH4)等可以同樣好地用于影響所述轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)在溶劑如乙醇中便于進(jìn)行該反應(yīng)。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，且精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在由環(huán)境溫度加熱至回流時(shí)便于進(jìn)行。該反應(yīng)所需要的時(shí)間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地A^應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以得到四氫衍生物V。步驟f)可以在多種條件下將四氫衍生物V轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雜環(huán)衍生物I。在溶劑和堿存在下，及4壬選地存在其它活化劑的情況下，四氫^f生物V與相應(yīng)的Br-乙酰胺衍生物VI(商購或由商購可得的原料合成，酌情而定)反應(yīng)直接得到雜環(huán)衍生物I。我們發(fā)現(xiàn)在溶劑如乙腈或DMF、二哺、烷等中便于進(jìn)行該反應(yīng)。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應(yīng)中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所述堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。對在此階段的任何任選地使用的活化劑的性質(zhì)沒有特別限制，且任何該類型反應(yīng)通常使用的試劑可以同樣地用在這里。該類試劑的實(shí)例包括碘化鈉等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，且精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在由環(huán)境溫度加熱至回流時(shí)便于進(jìn)行。該反應(yīng)所需要的時(shí)間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地M應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以得到雜環(huán)衍生物I。任選地，可以通過以下方式得到雜環(huán)衍生物I:將四氬衍生物V與例如溴代苯乙酸乙酯反應(yīng)，得到作為中間體的相應(yīng)的酯衍生物，可以將該酯衍生物在酸性或堿性水性條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸衍生物，接著可以將該酸衍生物在偶聯(lián)條件下通過與胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為最終的雜環(huán)衍生物。羧酸類與胺類的偶聯(lián)在文獻(xiàn)中有眾多描述且其操作為本領(lǐng)域所知(對于文獻(xiàn)中所描述的影響該類反應(yīng)的反應(yīng)#"^參見,例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(綜合有才幾轉(zhuǎn)化官能團(tuán)制備指南)，第二版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,紐約，NY.1999)。通知的方法得到；酌情而定)偶聯(lián)，作為中間體的酸可以被方便地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。例如偶聯(lián)試劑如N，N，-羰二咪唑(CDI)、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并4,5-b]吡啶鏘-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、l-羥基-l，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，陽四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等可以同樣好地用于影響所述轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)便于在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中和在堿存在下進(jìn)行。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是其對該反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良作用且至少在某種程度上可以溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括DMF、二氯曱烷(DCM)、二5悉烷、THF等。在此階段對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，且任何在該類反應(yīng)中通常使用的堿可以同樣地用在這里。所述堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，且精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在由環(huán)境溫度加熱至回流時(shí)便于進(jìn)行。該反應(yīng)所需要的時(shí)間范圍也可以非常寬，其依賴于多種因素，顯著地;U1應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以得到雜環(huán)衍生物I。流程2其中雜芳基是吡咬基團(tuán)的式I化合物可以依據(jù)流程2制備。步驟a)可以將被取代的6-千基-[l，6]二氮雜萘-6-鏘溴化物衍生物VII(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)與格氏試劑反應(yīng)得到6-千基-5，6-二氫-[l，6]二氮雜萘Vin。步驟b)可以用4&^在氫氣下氫化VIII得到5，6，7，8-四氫-[l,6二氮雜萘V-l。步驟c)可以用以上流程1中所述的式VI化合物烷基化式V-l化合物得到式I化合物。依據(jù)下文所給出的試驗(yàn)研究所述化合物細(xì)胞內(nèi)Ca"動(dòng)員試驗(yàn)將穩(wěn)定表達(dá)人類食欲肽-1(hOXl)或人類食欲肽-2(hOX2)受體的中國倉鼠卵巢(dHFr-)突變細(xì)胞系與GlutaMaxTMl、4500mg/LD-葡萄糖和丙酮酸鈉(目錄號(hào)31966-021,Invitrogen，Carlsbad,加拿大)、5%經(jīng)透析的胎牛血清(目錄號(hào)26400-044)、100照/ml青霉素和100照/ml鏈霉素一起保持于達(dá)爾伯克改良的伊格爾培養(yǎng)基(1X)中。將細(xì)胞以5xl(^細(xì)胞/孑L接種于聚-D-賴氨酸處理過的、96-孔、黑/透明底的板(目錄號(hào)BD356640,BD20Biosciences,PaloAUo，加拿大)中。24小時(shí)后，在37°C將細(xì)胞用在FLIPR緩沖液(lxHBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)中的4|iiMFlou畫4乙酰氧基曱基酯(目錄號(hào)F-14202,MolecularProbes,Eugene,OR)負(fù)載達(dá)1小時(shí)。Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(10X)(目錄號(hào)14065-049)和HEPES(1M)(目錄號(hào)15630-056)購自加拿大卡爾斯巴德的Invitrogen公司。丙磺舒(250mM)(目錄號(hào)P8761)來自瑞士Buchs的Sigma公司。用FLIPR緩沖液將細(xì)胞洗滌5遍以除去過量的染料，并且如前所述(J/a/Z^Me等人,Mo/.尸Aw附a"/.,6《2卵3)使用熒光成像讀板儀(FLIPR-96，MolecularDevices,MenloPark,加拿大)測定細(xì)胞內(nèi)的鉀動(dòng)員、[Ca2、。將食欲肽A(目錄號(hào)1455，TorisCooksonLtd，Bristol,英國)用作激動(dòng)劑。用FLIPR緩沖液十0.1%BSA稀釋食欲肽A(在DMSO中的50mM儲(chǔ)備溶液)。由CHO(dHFr-)-OXlR和-OX2R細(xì)胞系的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑濃度-效應(yīng)曲線每日測定食欲肽A的ECso和EC卯值。將所有的化合物溶于100%DMSO中。通過加入ll個(gè)濃度(O.OOOl-lOinM)的抑制化合物并使用EC訓(xùn)值的作為激動(dòng)劑的食欲肽-A(得到最大拮抗效應(yīng)80%的濃度，每日測定)確定抑制曲線。在應(yīng)用激動(dòng)劑前25分鐘(在37°C孵育)應(yīng)用拮抗劑。將響應(yīng)測定為用熒光值減去基線值計(jì)算的峰的增加，將其對由EC訓(xùn)值的食欲肽-A或食欲肽-B誘導(dǎo)的最大刺激效應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。使用Excel-fit4軟件(微軟)依據(jù)抑制希爾方程y-100/(l+(x/IQo)nH)擬合抑制曲線，其中nj^J^因子。依據(jù)以下方程Kb=IC5o/(l+[Al/ECsn)計(jì)算Kb值，其中A是非常接近于激動(dòng)劑ECso值的所添加激動(dòng)劑的濃度，且IC50和EC50值分別由拮抗劑抑制曲線和食欲肽-A或B激動(dòng)劑曲線得出。優(yōu)選的化合物在人食欲肽受體所顯示的Kb值(pM)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。所述藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、糖衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，施用還可以經(jīng)直腸進(jìn)行，例如以栓劑的形式施用，或經(jīng)胃腸外進(jìn)行，例如以注射溶液的形式施用?？梢詫⑹絀化合物與制藥上惰性的無機(jī)的或有機(jī)的栽體一起加工用于藥物制劑的制備?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如，用于片劑、糖衣片、糖錠劑和硬明皿嚢的載體。用于軟明膠膠嚢的適合的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，軟明^m嚢的情況下，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適合的載體是例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、徘朱劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。還可以含有其它的有治療價(jià)值的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，其制備方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽，如果需要的話還有一種或多種其它的有治療價(jià)值的物質(zhì)，與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖施用形式。依據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)證是包括以下的那些睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂、不安腿綜合征、精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的成癮、發(fā)作性病癥、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食性紊亂包括食欲缺乏和食欲過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、與精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的睡眠紊亂、神經(jīng)病性疼痛、對疼痛敏感性增強(qiáng)或夸大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、腦卒中后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化療后疼痛、腸易激綜合征和與一般的食欲肽系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)的其它的疾病。劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，且當(dāng)然必須針對各特定情況中的個(gè)體需要而調(diào)整。口服施用的情況下，用于成人的劑量可以在每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或其可藥用鹽的相應(yīng)的量的范圍變化。日劑量可以作為單次劑量施用或以分開的劑量施用，且另外，當(dāng)指明時(shí)也可以超出所述上限。片劑成分(濕法制粒)項(xiàng)目組分5mg25mg100mg500mg1.式I化合物251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta國Rx1500666304.樣t晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111總量167167167831制造工序1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并用純凈水制粒。2.在50°C干燥顆粒。3.使顆粒通過適合的粉碎設(shè)備。4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)壓片。膠嚢成分項(xiàng)目成分ms/膠囊5mg25mg綱mg5001.式I化合物251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225總量200200300600制造工序1.將項(xiàng)目1、2和3在適合的混合器混合30分鐘。2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。3.填充到適合的膠嚢中。在下文所述的實(shí)施例中使用了下列縮寫CDI=N，N，-羰二咪唑DCC=N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺EDCI=1-(3-二曱基#^丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATU=l-[雙(二甲基^i^)亞甲基]-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b]吡咬鎮(zhèn)-3-氧化物六氟磷酸鹽HOBT=l-羥基-l,2，3-苯并三唑24TBTU=O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲四氟硼酸鹽DMF=二甲基甲酰胺DCM=二氯甲烷實(shí)施例12-{6-曱氧基-l-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-l，3，4，9-四氫-p-咔啉-2-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)a)步驟l:N-『2-(5-曱氧基-1!1-巧|咮-3-基)-乙基l-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺在室溫下將0.3g(1.57mmol)5-甲氧色胺、0.34g(1.57mmol)4-(三氟曱基)氫化肉桂酸(商購可得)、0.6g(1.8mmol)TBTU和0.6g(4.6mmol)DIPEA在6mLDMF中的混合液振蕩3小時(shí)。加入50mL水并用DCM萃取該混合液。用水洗滌合并的有糾目，經(jīng)MgS04干燥并濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。MS(m/e):391.1(MH+)。b)步驟2:6-甲氧基-l-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4,9-二氫-3H-B-咔啉將0.61g(1.57mmol)N-[2-(5-甲氧基-lH-吲味-3-基)-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和1mLPOCI3在2.5mL乙腈中的混合液加熱至回流達(dá)16小時(shí)。加入水并將該混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到0.09g(15%)黃色晶體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):373.1(MH、c)步驟3:6-甲氧基-l-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜2,3，4,9-四氬-lH-B-咔啉在室溫下將91mg(0.24mmol)6-甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基一4，9-二氫-3H-P-啼啉和27.7mg(0.73mmol)硼氫化鈉在5mL乙醇中的混合液攪拌2小時(shí)。將該混合液過濾并蒸發(fā)至干燥。用乙酸乙酯研磨，干燥后得到90mg(98%)淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):375.4(MH+)。{6-曱氧基畫l-12隱(4-三氟甲基-苯基)-乙基l畫l,3，4,9-四氫-B-咔啉-2隱基l苯基畫乙酸乙酯f非對映異構(gòu)體1和非對映異構(gòu)體2)將90mg(0.24mmol)6-曱氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-2，3，4，9國四氫-lH-p-啼啉、59mg(0.24mmol)溴代苯基乙酸乙酯和28.8mg(0.27mmol)Na2C03&4mL甲醇中的混合液加熱至回流達(dá)16小時(shí)。過濾后加入DMF并將該混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到21mg(16%){6-甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，3，4，9-四氫-卩-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體l)。(MS(m/e):537.3(MH+))d)步驟4:26和10mg(7%)(6-甲氧基國H2畫(4陽三氟曱基國苯基)曙乙基]-l，3，4，9-四氫-p-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)(MS(m/e):537.3(MH+))。e)步驟5:{6-甲氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-l，3，4,9-四氫-咔#~2-基}-苯基-乙酸(非對映異構(gòu)體1)將21mg(0.03mmol){6-甲|^畫1-[2畫(4-三氟甲基-苯基)-乙基]國1，3，4，9-四氫-卩-啼啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)、2.3mg(0.09mmol)LiOHH20在水、甲醇和THF中的混合液在40。C攪拌16小時(shí)。加入50pL4NKOH水溶液并在45°C繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將該混合液用HCL水溶液酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和曱酸形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到19.6mg(98。/。)灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):509.1(MH+)。f)步驟6:246-曱氧基-l-〖2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-l，3,4,9-四氫-(3-咔啉-2-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺f非對映異構(gòu)體1)在室溫下將9.8mg(0.02mmol){6-甲|^-1-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氫—卡啉-2-基}-苯基-乙酸(非對映異構(gòu)體1)、在THF中的196jiL2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mLDMF中的混合液振蕩16小時(shí)。加入甲酸并將該混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到2.2mg(22%)灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):522.5(MH+)。實(shí)施例22-{6-甲氧基-l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-l，3，4，9-四氫-P-咔啉-2-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)a)步驟l:{6-甲氧基-l-『2-(4-三氟曱基-苯基、-乙基l-l,3,4,9-四氫-咔啉-2-基卜苯基-乙酸f非對映異構(gòu)體2)將10mg(0.018mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟曱基-苯基)曙乙基H，3,4，9-四氫-p-^啉-2-基卜苯基-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)、1.1mg(0.04mmol)LiOHH20在水、甲醇和THF中混合液在40。C攪拌16小時(shí)。加入50nL4NKOH水溶液并在45°C進(jìn)行攪拌4小時(shí)。將該混合液用HC1水溶液酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和曱酸形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):509.3(MH+)。2-{6-甲氧基-l-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-l,3,4,9-四氫-B-咔啉-2-基VN-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)在室溫下將IOmg(0.02mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3,4，9-四氫—呼啉-2-基}-苯基-乙酸(非對映異構(gòu)體2)、在THF中的196jiL2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mLDMF中的混合液振蕩16小時(shí)。加入甲酸并將該混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液進(jìn)4亍梯度洗脫。將合并的產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到1.1mg(11%)灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):522.4(MH"。b)步驟2:實(shí)施例3和實(shí)施例4N-甲基-2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體l)和N-曱基-2-{2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)將10.3g(80mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛(商購可得)和13.5mL硝基甲烷在160mL甲醇中的溶液冷卻至-5。C。滴加50。/。的氫氧化鈉溶液(80mL)，使溫度保持在5至10。C之間(形成黃色沉淀)。完全加入后將混合液在10。C攪拌1小時(shí)。將該混懸液傾入冰冷的HC137%(340mL)和7jC(560mL)的溶液中。分離黃色固體狀的粗制產(chǎn)物，將其過濾并溶于二氯甲烷中，經(jīng)Na2S04干燥該溶液，過濾并在真空下濃縮。將該粗制產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅純化，用庚烷和乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫。將產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)，得到6.9g(51。/。)黃色固體狀的標(biāo)題化合物。b、步驟2:2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙胺在20至25。C、在氮?dú)庀孪?.9g(40.78mmol)LiAlH4在70mL乙醚中的混懸液中滴加6.9g(175mmol)2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-蓉吩在150mL乙醚中的溶液。完全加入后將該混合液加熱至回流達(dá)5小時(shí)。將該混合液冷卻至0°C并加入28mL水和7mL5NNaOH。過濾白色固體，用實(shí)施例3:非對映異構(gòu)體l實(shí)施例4:非對映異構(gòu)體2a)步驟l:2一曱基-5-((尼)-2-硝基-乙烯基)-噻吩乙酸乙酯洗滌并將濾液在真空下濃縮。減壓蒸餾殘余物，得到4.98g(86%)無色液體狀的標(biāo)題4匕合物。MS(m/e):142.2(MH+)。c)步驟3:N-『2-(5-甲基-參吩-2-基)-乙基l-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺0在氬氣下向3g(13mmol)4-(三氟甲基)氫化肉桂酸(商購可得)在30mLDMF中的溶液中加入4.7g(14.37mmol)TBTU和11.2mL(65.3mmol)N-乙基二異丙基胺。歷經(jīng)2分鐘的時(shí)間滴加1.85g(13mmol)2-(5-曱基-漆喻-2-基)-乙胺在5mLDMF中的溶液。將該混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。用水和飽和NaHC03溶液洗涂該溶液，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。在30mL乙醚中攪拌該固體，過濾并干燥。將母液在真空下濃縮并經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)。得到3.75g(84%)白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):342.0(MH+)。d)步驟4:2-甲基-442-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6,7-二氫-噢汾并『3，2-cl吡啶F向762mg(2.23mmol)N-[2-(5-甲基-塞吩-2-基)-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺在10mL乙腈中的混懸液中加入460jiL(4.91mmol)POCl3。將該混合液加熱至回流達(dá)l小時(shí)并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于甲苯中并在真空下濃縮。將得到的油狀物溶于二氯曱烷中并用飽和NaHC03堿化。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。分離出740mg標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。MS(m/e):324.2(MH+)。e)步驟5:2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基V乙基卜4,5,6,7-四氫-噻吩并f3,2-cl吡啶在室溫下向740mg2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氬-噻吩并[3，2-c吡啶在7.4mL甲醇中的溶液中分批加入82mg(2.17mmol)NaBH4。將該混合液在室溫下攪拌30分鐘，在水浴中冷卻并用水和INHC1淬滅。在真空下除去甲醇并將殘余物在水中攪拌。用2MNa2C03溶液堿化該混合液并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，得到630mg(87。/。；經(jīng)兩個(gè)步驟)黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):326.1(MH+)。f)步驟6:N-曱基-2-〖2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-6,7-二氫-4H-噻吩并『3,2-cl吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體l)和N-甲基-2-{2-甲基-4-『2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6,7-二氫-4H-瘞吩并『3.2-cl吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)向300mg(0.92mmol)2-甲基-4畫[2-(4-三氟甲基畫苯基)畫乙基-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-cj吡啶在13mL乙腈中的溶液中加入210.3mg(0.92mmol)2-溴-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(商購可得)、473pL(2.76mmol)N-乙基二異丙基胺和138mg(0.92mmol)碘化鈉。將該溶液在60°C攪拌18小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水和Na2C03水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將首先洗脫的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物(由含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)后得到)溶于甲醇中，用Norit處理，加熱至回流，過濾并濃縮至干燥，得到46mg(11%)淡黃色油狀的N-甲基-2-(2-甲基31-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基卜2-苯基畫乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)(MS(m/e):472.9(MH+))。將第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物(由含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)后得到)再經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，得到73mg(17%)黃色油狀的N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-411-噻吩并3，2<]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)(MS(m/e):473.0(MH4))。N-曱基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c吡啶_5-基}-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例5:對映異構(gòu)體l實(shí)施例6:對映異構(gòu)體2將N-曱基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2《1吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)經(jīng)手性色i脊柱分離，得到淡黃色泡沫狀的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡淀-5-基V2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1,第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)MS(m/e):472.9(MH"和淡黃色泡沫狀的N-甲基-2-{2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2,第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)實(shí)施例5和實(shí)施例6MS(m/e):472.9(MH十)。實(shí)施例72-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(實(shí)施例3/4;步驟3)的合成所描述的方法，由3-(4-曱氧基苯基)丙酸(商購可得)和2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺制備了黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):304.0(MH+)b)歩驟2:4-2-(4-甲絲畫苯基V乙基l-2-曱基-6,7-二氬畫參吩并3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟4)的合成所描述的方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-^[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-丙酰胺制備了標(biāo)題化合物。MS(m/e):286.0(MH+)。a)步驟l:3-(4-曱f^-苯基)-N-2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基l-丙酰胺33c)步驟3:4-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并『3,2-cl吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4,5，6，7-四氫-噻吩并3,2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟5)的合成所描述的方法，由4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6,7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶制備了色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):288.0(MH+)。2-{442-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-2-曱基-6,7-二氫-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對實(shí)施例3N-曱基-2-《2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基卜6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)和實(shí)施例4N-曱基-2-(2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基卜2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)的合成所描述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商購可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2-c]吡啶制備了黃棕色泡沫狀的標(biāo)題化合物(經(jīng)二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體MS(m/e):435.0(MH+))。2陽{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基口-曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)d)歩驟4:實(shí)施例8和實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>實(shí)施例8:對映異構(gòu)體l實(shí)施例9:對映異構(gòu)體2將2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-曱基-6，7-二氫-4H-瘞吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)經(jīng)手性色鐠柱分離，得到黃色泡沫狀的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并3,2-cI吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1，第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):435.2(MH+))和黃色泡沫狀的2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2，第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):435.2(MH+))。2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)實(shí)施例IO和實(shí)施例11實(shí)施例10:非對映異構(gòu)體1實(shí)施例ll:非對映異構(gòu)體26-芐基-5-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-5,6-二氫-l,61二氮雜萘向581mg(23.9mmol)鎂在24mLTHF中的混懸液中加入5.3g(23.9mmol)4-甲氧基苯乙基溴化物。將該混合液回流2小時(shí)然后在冰浴中冷卻，并且立即加入2.4g(7.97mmol)6-千基-[l，6二氮雜萘-6-鏘溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)。將該混合液在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至0。C并用20。/oNH4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取該混合液。將合并的萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)將殘余物經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，得到2.57g(卯％)黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):357.3(MH+)。b)步驟2:5-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-5,6,7，8-四氫-『l,61二氮雜萘向2.1g(5.85mmol)6國千基-5-2-(4-甲錄隱苯基)陽乙基-5，6-二氬-[1，6二氮雜萘在70mL甲醇和7mL乙酸中的溶液中加入210mgPd/C10%,并在55。C、在大氣壓下氫化4小時(shí)。用氬氣凈化裝置，過濾催化劑并在真空下濃縮濾液。將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中并將該溶液用飽和NaHC03溶液洗滌一次。用乙酸乙酯將水層萃取兩次并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04千燥，過濾并在真空下濃縮，得到1.47g(93。/。)黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):269.2(MH+)。c)步驟3:向615mg(2.29mmol)5-2-(4畫曱猛-苯基)-乙基-5，6，7，8-四氫國1，6二氮雜萘在25mL乙腈中的溶液中加入682mg(2.98mmol)2-溴-N-曱基-2-苯基畫乙酰胺、1.2mL(6.87mmol)N-乙基二異丙基胺和343mg(2.29mmol)碘化鈉。將該溶液60°C攪拌6小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。將該混合液用水洗涂一次并用2MNa2C03溶液洗滌一次，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)二氧化硅純化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，得到330mg(35%)黃色泡沫狀的2-(5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l,6二氮雜萘-6-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1，第一次洗脫的非對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.4MH+))。將其它的粗制的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物(由含產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)后得到)溶于甲醇中，加入Norit，加熱至回流，冷卻至室溫，過濾并蒸發(fā)，得到280mg(29%)淺棕色泡沫狀的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氬-5H-[l,61二氮雜萘-6-基》-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2,第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.4MH+))。2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-1\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶_5-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)實(shí)施例12和實(shí)施例13實(shí)施例12:非對映異構(gòu)體1實(shí)施例13:非對映異構(gòu)體2a)步驟l:N-2誦(4，5-二甲基-噻吩-2-基)畫乙基l-3-(4誦甲氧基-苯基)畫丙酰胺依據(jù)類似于對N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(實(shí)施例3/4;步驟3)的合成所述的方法，由3-(4-曱氧基苯基)丙酸(商購可得)和2-(4，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙胺(商購可得)制備了黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):318.0(MH+)。b)步驟2:4-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6，7-二氫-噻吩并3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基I-6,7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟4)的合成所述的方法，由N-[2-(4，5-二曱基-噻吩-2-基)-乙基1-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺制備了黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):300.1(MH+)。c)步驟3:4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-4,5,6,7-四氫-噻吩并3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟5)的合成所述的方法，由4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氫-噻吩并3，2-cl吡啶制備了黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):302.2(MH十)。d)歩驟4:2-{4-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6,7-二氫-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)2-{4-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-2,3-二曱基-6,7-二氫-4H-噻吩并3，2-cl吡啶-5-基l-N-甲基-2-苯基-乙酰胺f非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對實(shí)施例3N-曱基-2-口-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜6,7-二氫-411-噻吩并[3，2-(:吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)和實(shí)施例4]\-甲基-2畫{2畫甲基誦4畫[2-(4畫三氟甲基誦苯基)國乙基]-6，7-二氬-411腸蓉吩并[3，2《]吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)的合成所述的方法，標(biāo)題化合物2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-cl吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1，經(jīng)二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，第一個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)(MS(m/e):449.2(MH+))和2-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2,經(jīng)二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)(MS(m/e):449.1(MH、)由^溴-N-甲基-:2-苯基-乙酰胺(商購可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2,3-二甲基-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-c吡啶制備得到，兩個(gè)標(biāo)題化合物均為淡棕色固體。2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-《4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c]吡啶-5-基}-1^-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例14:對映異構(gòu)體1實(shí)施例15:對映異構(gòu)體2將2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]實(shí)施例14和實(shí)施例1539吡吱-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)經(jīng)手性色譜柱分離，得到白色泡沫狀的2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1，第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):449.1(MH+))和白色泡沫狀的2-H-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜2，3-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2,第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):449.1(MH+))。實(shí)施例16N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-cI吡梵-6-基}-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)a)步驟l:^(2-瘞吩-3-基-乙基)-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺依據(jù)類似于對N-2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基卜3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(實(shí)施例3/4;步驟3)的合成所述的方法，由3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(商購可得)和2-噻吩-3-基-乙胺(商購可得)制備了灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):327.1(MlT)。b)步驟2:7-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基l-4，5-二氫-噻吩并『2,3-cl吡啶40依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟4)的合成所述的方法，由N-(2-噢汾-3-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺制備了淡紅色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):309.9(MH+)。c)步驟3:7-2-(4-三氟甲基-苯基V乙基l-4，5，6，7-四氫-噻吩并2，3-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氬-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟5)的合成所述的方法，由7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氫-噻吩并[2，3-cl吡啶制備了黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):311.9(MH+)。N-曱基-2-苯基-2-r7-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4,7-二氫-5H-噻吩并『2,3-cl吡咬-6-基}-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對實(shí)施例3N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2-(:]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)和實(shí)施例4N-甲基-2-(2-曱基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-蓉吩并[3，2-c吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)的合成所述的方法，由入溴-N-甲基-:2-苯基-乙酰胺(商購可得)和7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶制備了標(biāo)題化合物N-甲基-2-苯基-2-(7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基)-乙d)步驟4:41酰胺(非對映異構(gòu)體2)(經(jīng)二氧化珪使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)。MS(m/e):459.2(MH+)。實(shí)施例172-口-氯-4畫[2畫(4-甲氧基-苯基)畫乙基-6，7-二氫畫4H-噻吩并[3，2誦c]吡啶隱5畫基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)a)步驟l:^『2"5-氯-噻汾-2畫基)-乙基卜3-"國甲氧基國苯基)國丙酰胺依據(jù)類似于對N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基卜3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(實(shí)施例3/4;步驟3)的合成所述的方法，由3-(4-曱氧基-苯基)-丙酸(商購可得)和2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙胺(商購可得)制備了淡棕色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):324.2(MH+)。b)步驟2:2-氯-4-『2-f4-甲氧基-苯基V乙基l-6,7-二氫-噻吩并『3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟4)的合成所述的方法，由N-[2-(5-氯-瘞吩-2-基)-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制備了棕色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):306.2(MH+)。c、步驟3:2-氯-4-12"4-甲氧基-苯基)-乙基卜4,5,6,7-四氫-噻吩并『3,2-cl吡啶7依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-cl吡夂(實(shí)施例3/4;步驟5)的合成所迷的方法，由2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-噻吩并[3,2-c吡啶制備了黃色油狀的標(biāo)題化合物MS(m/e):308.2(MH4)。d)步驟4:242-氯-4-2-(4-甲氣基-苯基)-乙基1-6,7-二氫-411-噻吩并『3,2-(:1吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙跣胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對實(shí)施例3N-曱基-2-(2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2<]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)和實(shí)施例4N-甲基-2-(2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-塞吩并[3，2-c吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商購可得)和2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-c吡啶制備了淡棕色油狀的標(biāo)題化合物2-{2-氯_4一[2_(4-曱氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2<吡啶-5-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)(經(jīng)二氧化珪使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，第二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)。MS(m/e):455.2(MH+)。實(shí)施例18和實(shí)施例192-(2-氯-4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-(2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶隱5-基}-]\-曱基-.2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例18:對映異構(gòu)體1實(shí)施例19:對映異構(gòu)體2將2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-1\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)經(jīng)手性色i普柱分離，得到白色泡沫狀的2-{2-氯-4-2-(4-甲^&-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c吡咬-5-基^N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1，第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):455.1(MH")和白色泡沫狀的2-{2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜6，7-二氫-411-緣吩并[3，2-c吡咬-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2，第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):455.2(MH十))。實(shí)施例202-(3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5陽基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對L甲基-5-((E)-:2-硝基-乙烯基)-噻吩(實(shí)施例3/4，步驟1)的合成所述的方法，由4-氯-蓉汾-2-甲醛(JournalofHeterocyclicChemistrya)步驟l:4-氯-2-((￡)-2-硝基-乙烯基V噻吩(1976)，13(2)，393-4)和硝基甲烷制備了黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。b)步驟2:2-"-氯-噻汾-2-基)-乙胺依據(jù)類似于對2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙胺(實(shí)施例3/4，步驟2)的合成所述的方法，由4-氯-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-逸汾制備了無色液體狀的標(biāo)題化合物。bp:卯。C，2.1毫巴。c)步驟3:N42-f4-氯-噻吩-2-基V乙基1-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺依據(jù)類似于對N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(實(shí)施例3/4;步驟3)的合成所述的方法，由3-(4-曱IU&苯基)丙酸(商購可得)和2-(4-氯-噻吩-2-基)-乙胺制備了白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):324.2(MH+)。d)步驟4:3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-6，7-二氫-噻吩并3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6,7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶(實(shí)施例3/4;步驟4)的合成所述的方法，由N-[2-(4-氯-瘞吩-2-基)-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制備了標(biāo)題化合物MS(m/e):306.1(MH)。e)步驟5:3-氯-4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜4,5,6,7-四氫-噻吩并3,2-cl吡啶依據(jù)類似于對2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基H，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-c吡啶(實(shí)施例3/4;步驟5)的合成所述的方法，由3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c吡啶制備了黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):308.2(MH+)。f)步驟6:2-{3-氯-4-12-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-6,7-二氫-4H-噻吩并3,2-cl吡啶-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對實(shí)施例3N-甲基-2-(2-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并3，2《]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體1)和實(shí)施例4N-甲基-2-口-甲基-4-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-蓉吩并[3，2-cI吡咬-5-基)-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商購可得)和3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2-c吡啶制備了橙色泡沫狀的標(biāo)題化合物2-{3-氯一4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2-<0吡啶-5-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)(經(jīng)二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脫，笫二個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)。MS(m/e):455.2(MH+)。實(shí)施例21和實(shí)施例222-{5-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氬-511-[1，6二氮雜萘-6-基}-^曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-(5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基卜N-甲基畫2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例21:對映異構(gòu)體l實(shí)施例22:對映異構(gòu)體2將2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氫-5H-[l，61二氮雜萘-6-基)-N畫甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例ll)經(jīng)手性色譜柱分離，得到白色泡沫狀的2-{5-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-511-[1，6二氮雜萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1，第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.3(MH+))和白色泡沫狀的2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氫-511-[1，6二氮雜萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2,第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.3(MH+))。實(shí)施例232-(5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基)-N-曱基畫2畫苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對2-《5-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例ll)的合成所述的方法，由6-節(jié)基-[l，6二氮雜萘-6-^"溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和3-甲氧基苯乙基溴化物制備了白色固體狀的標(biāo)題化合物MS(m/e):416.1(MH+)。47實(shí)施例24和實(shí)施例252-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-511-[1，61二氮雜萘-6-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基I-7，8-二氫-5H-l，6二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例24:對映異構(gòu)體l實(shí)施例25:對映異構(gòu)體2將2-{5-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基卜N畫甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例23)經(jīng)手性色鐠柱分離，得到白色泡沫狀的2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-511-[1,6二氮雜萘-6畫基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1,第一個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.3(MH+))和白色泡沫狀的2-{5-2-(3-曱氧基-苯基)-乙基1-7，8-二氫-511-[1，6二氮雜萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2，第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):416.3(MH+))。實(shí)施例26N-曱基-2-苯基-2-(5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙基]-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基}-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>依據(jù)類似于對2-{5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基》-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例ll)的合成所述的方法，由6-千基-[l，6二氮雜萘-6-錯(cuò)溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和4-三氟甲基苯乙基溴化物制備了白色固體狀的標(biāo)題4匕合物。MS(m/e):454.2(MH+)。實(shí)施例272-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基卜7,8-二氫-511-[1，6二氮雜萘-6-基}->[-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)依據(jù)類似于對2-(5-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基卜7，8-二氫-5H-[l,6二氮雜萘-6-基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例ll)的合成所述的方法，由6-千基-l,6二氮雜萘-6-镥溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin,32(7)，2522-9;1984)和4-氟甲基苯乙基溴化物制備了白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(m/e):404.5(MH+)。實(shí)施例282-{5-[2誦(4-氟-苯基)畫乙基]陽7，8-二氫-511-[1，6二氮雜萘畫6誦基}-]\-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例28:對映異構(gòu)體2將2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-l，6]二氮雜萘-6-基)-N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2，實(shí)施例27)經(jīng)手性色譜柱分離，得到白色泡沫狀的2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2，第二個(gè)洗脫的對映異構(gòu)體)(MS(m/e):404.4(MH+))。權(quán)利要求1.式I化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物其中R1/R2相互獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基，其不限于該取代基的數(shù)目；R4是鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；雜芳基是連接于哌啶基團(tuán)上的碳原子的具有一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)件的雜芳環(huán)，其選自2.依據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中Ri或RZ中的一個(gè)是氬且另一個(gè)是低級(jí)烷基。3.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中雜芳基是V3。4.依據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中所述化合物是N-甲基-2-口-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-<:吡咬-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡咬-5-基卜2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)其中:或s2-(4-[2-(4-甲氧基-笨基)-乙基-2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并3，2-c吡啶-5-基}-^甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-(4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-cl吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2-甲基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基}-^曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-{4-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6，7-二氬-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基卜N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-2，3-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c吡啶-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二曱基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c吡啶-5-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-{2-氯-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-6，7-二氫-411-噻吩并[3，2《]吡啶-5-基}-!^-甲基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基j-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡咬-5-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體1)。5.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中雜芳基是^4。6.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中所述化合物是2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-7，8-二氫-511-[1,6]二氮雜萘-6-基}-]\-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基l-7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基卜N畫甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基卜N-曱基-2-苯基-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6]二氮雜萘-6-基卜N畫甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)N曙甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-7，8-二氬-5H-[l,6二氮雜萘-6-基}-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)或2-(5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-7，8-二氫-5H-[l，6二氮雜萘-6-基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(對映異構(gòu)體2)。7.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中雜芳基是s\8.依據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中所述化合物是N-甲基-2-苯基-2-(7-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c吡咬-6-基)-乙酰胺(非對映異構(gòu)體2)。9.制備式I化合物的方法，所述方法包括用活化劑將式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>轉(zhuǎn)化為式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，各取代基如權(quán)利要求l中所述，并且如果需要，則將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。10.依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，無論何時(shí)其通過如權(quán)利要求9中所述的方法或通過等價(jià)的方法來制備。11.包含一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。12.用于治療以下病癥的如權(quán)利要求ll中所述的藥物，所述病癥包括睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂、不安腿綜合征、精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、儋妄、驚恐發(fā)作病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的成癮、發(fā)作性病癥、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食性紊亂包括食欲缺乏和食欲過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、與精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的睡眠紊亂、神經(jīng)病性疼痛、對疼痛敏感性增強(qiáng)或夸大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、腦卒中后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化療后疼痛或腸易激綜合征。13.用于治療睡眠紊亂的如權(quán)利要求12中所述的藥物，其中所述睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征以及與神經(jīng)精神疾病有關(guān)的睡眠紊亂。14.依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療以下病癥的藥物中的應(yīng)用，所述病癥包括睡眠紊亂包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂、不安腿綜合征、精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、讒妄、驚恐發(fā)作病癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、i人知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)失調(diào)如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的成癮、發(fā)作性病癥、癲癇、代謝性疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食性紊亂包括食欲缺乏和食欲過剩、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、與精神疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的睡眠紊亂、神經(jīng)病性疼痛、對疼痛敏感性增強(qiáng)或夸大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、腦卒中后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化療后疼痛或腸易激綜合征。15.依據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物的應(yīng)用，其中睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、飛行時(shí)差反應(yīng)綜合征、晝夜節(jié)律紊亂或與神經(jīng)疾病有關(guān)的睡眠紊亂，16.如前述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R¹/R²相互獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R³是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基，其不限于該取代基的數(shù)目；R⁴是鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；雜芳基是連接于哌啶基團(tuán)上的碳原子的具有一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)件的雜芳環(huán)，其選自(II)、(II)、(IV)或(V)，或涉及其適于藥用的酸加成鹽、光學(xué)純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物。已發(fā)現(xiàn)式I化合物是食欲肽受體拮抗劑且相關(guān)的化合物可以用于治療涉及食欲肽通路的病癥，如睡眠紊亂。文檔編號(hào)C07D471/04GK101646668SQ200880010269公開日2010年2月10日申請日期2008年3月26日優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日發(fā)明者E·皮那德,H·柯納斯特,L·戈比,M·內(nèi)特科文,M·羅格斯-艾溫斯,O·羅切,P·馬勒布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