專利名稱：：通過選擇性催化環(huán)氧化反應(yīng)制備埃坡霉素衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備式I之埃坡霉素衍生物的新型選擇性環(huán)氧化法。本發(fā)明的方法能夠以高的化學(xué)純度和非對映異構(gòu)體純度以及良好的產(chǎn)率得到式I的目標(biāo)化合物，而且能夠進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)。例如在Angew.Chem.1996，108,1671-1673中，H6fle等人描述了天然產(chǎn)物埃坡霉素A(R=氫)以及埃坡霉素B(R=甲基)的細(xì)胞毒性作用。埃坡霉素是一類非常有前途的抗腫瘤藥物的代表，人們已針對多種癌系測試其是有效的。例如，J.Mulzer在M謹(jǐn)威C7謂.2000，205-238中已描述了多種合成法的綜述。這些藥物表現(xiàn)出與紫杉醇或其他紫杉烷類藥物相同的生物作用機(jī)制(對于紫杉醇，參見D.G.I.Kingston,Ozem,Com,mm.2001，867-880)。埃坡霉素與后者的不同之處在于對多種抗性細(xì)胞系也是有活性的(參見S丄Stachel等，Cw/r.i^arwaceW.2001,7,1277-1290;K,H.Altmann，C釘.一".C/zem.編.2001，5，424-431)。由于與紫杉醇相比，相對于乳腺細(xì)胞系和腸細(xì)胞系，對形成p-糖蛋白的多抗性腫瘤系具有體外選擇性，并具有明顯更高的活性，而且與紫
背景技術(shù)：
：埃坡霉素A(R=H)，埃坡霉素B(R=CH3)4杉醇相比它們具有經(jīng)改善的物理性質(zhì)，如在水中的溶解度高30倍，所以該新的結(jié)構(gòu)類別對于研發(fā)用于治療惡性腫瘤的藥物而言是特別令人感興趣的。人們已經(jīng)制得整個(gè)系列的經(jīng)合成改性的埃坡霉素衍生物，包括在1位具有芳香及雜芳香基團(tuán)而不是甲基噻唑-甲基乙烯基側(cè)鏈的衍生物。在1位具有稠合雜環(huán)的埃坡霉素衍生物在專利文獻(xiàn)中已有公布，例如ScheringAG的WO00/66589以及Novartis的WO2000/037473。因?yàn)檫@些化合物是非常有效的抗腫瘤劑，所以能夠經(jīng)濟(jì)且有效地合成該結(jié)構(gòu)類別是非常令人感興趣的。在Schering之申請WO00/66589中描述的化合物中，化合物(I)是特別引人注意的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>由于在動物實(shí)驗(yàn)中突出的數(shù)據(jù)結(jié)果，人們選擇該化合物用于進(jìn)一步的研發(fā)。該化合物目前正經(jīng)歷臨床試驗(yàn)。其合成描述在以下文獻(xiàn)中AngewandteChemie,Int.Ed.(2006),45(47),7942。對于使12、13位處的三取代雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化的選擇性方法仍有很大的需要，這是因?yàn)槭紫扔^察到現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法(如下所示)具有相對中等的選擇性(平均7-10:1a/p環(huán)氧化物)，以及環(huán)氧化試劑對外側(cè)雙鍵的額外攻擊。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>外側(cè)雙鍵的環(huán)氧化導(dǎo)致緊接下來的反應(yīng)形成非所希望的如下所述的雜質(zhì)(Ilia+IIIb)。這些雜質(zhì)有可能來自于式I的產(chǎn)物(由于過度氧化)或者甚至來自于烯n:由于所述環(huán)氧化法具有中等的選擇性，反應(yīng)混合物除了目標(biāo)化合物I之外還包含P異構(gòu)體(Ia)，由該異構(gòu)體按照類似的方式也產(chǎn)生相應(yīng)的雜質(zhì)。除去所有的這些副產(chǎn)物是耗時(shí)的，而且需要困難的、精細(xì)的且昂貴的色譜法。人們已公開了多種用于環(huán)氧化埃坡霉素的方法。文獻(xiàn)中描述的用于環(huán)氧化埃坡霉素衍生物的環(huán)氧化劑基本上都是如下所示者<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>TetrahedronLett.2001，6785JACS,1999，7050AngewandteChemie，1998,2821JOC，1999，684100%80%98%78%2-三氟甲基-2-甲基二氧雜環(huán)Chem.Comun.1997，2343丙烷Chem.Eur.J.,1997,1971對該試劑的綜述Acc.Chem.Rev.2004,37,497-JACS，2001,5249505Org.Lett.2001，3607JACS，1997，797420%/55%76%(8:1)60%(2:1)60%56%85%(5:1)MCPBA(間氯過苯甲酸)JACS,1997,7974Chem.Europ.J.1997,1971Org.Biomol.Chem.2004，127Org.Lett.2001,222166%(5:1)34%/38%55%65%Shi催化劑/過硫酸氫鉀制劑綜述synthesis,2000,No.14，1979-2000Acc.Chem.Res.2004,37,488-496Angew.Chem.2005，117，7636ApplicationtoZKEPOstartingfromdialkeneII65%(5:1)63%(5:1)7甲基三氧化錸(methyltrioxo錸)(MTO)Angew.Chem.2005，117，7636and9-10:1BioorganicMed.Chem.10(2000),2765所有這些試劑的缺陷是除了對環(huán)氧化物上的CX/P選擇性差以外，還對外側(cè)雙鍵形成廣泛攻擊(有時(shí)>>5%)，這意味著區(qū)域選擇性也是不令人滿意的。其結(jié)果是在該合成的最后一步收率有非常大的損失。因?yàn)樵摱?II)本身是非常有價(jià)值的，經(jīng)過許多步驟方被制得，所以在最后一步中每百分之一產(chǎn)物的損失都是不經(jīng)濟(jì)的。已轉(zhuǎn)化為工廠中試級別的唯一可實(shí)用的方法是在低溫下使用高稀釋度的二甲基二氧雜環(huán)丙烷(在丙酮中的DMDO):+外側(cè)雙鍵攻擊產(chǎn)生的雜質(zhì)雖然在許多出版物中描述為相對較高的產(chǎn)率(見上)，但是該方法對于我們的底物而言仍是不能令人滿意的。該方法所能達(dá)到的選擇性為7-7.6:1(oc/(3)，而在實(shí)驗(yàn)室(小批量)中分離純化合物之后的產(chǎn)率為理論值的71%(色譜及結(jié)晶之后)，但在可操作級別時(shí)僅為理論值的64%。使用MTO作為環(huán)氧催化劑，以及與各種吡啶衍生物組合使用，在本領(lǐng)域已早為人知Chem.Eur.J.2002，8，No.13,3053Chem.Commun.200,1165TetrahedronLetters40(1999),3991JACS1997,119，115368JACS1997,119,6189Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30(1991)No,12,1638JOC2000,65,5001and8651J.OrganometallicChemistry555(1998)，293JACS1998，120，11335Monograph:"AziridinesandEpoxidesinOrganicSynthesis",AndreiK.Yudin，Wiey-VCHVerlagGmBH&Co.KGaA2006,pp.185-228,andtheliteraturecitedtherein.然而，該反應(yīng)在大多數(shù)情況下是在室溫下進(jìn)行的。用該方法環(huán)氧化三取代的、雙取代的以及單取代的雙鍵都是有可能的。但是，都沒有描述具有高選擇性的非對映異構(gòu)選擇性環(huán)氧化反應(yīng)(如在埃坡霉素類型的天然產(chǎn)物上)。Altmann的兩個(gè)出版物(Angew.Chem.2005,117,7636禾BBioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)，2765)描述了與吡啶和過氧化氫(作為氧源)組合使用催化量的甲基三氧化錸(MTO)。Altmami的這些出版物描述了MTO試劑在選擇性制備埃坡霉素上的首次應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>這些出版物中描述的例子不包括式I化合物之類型的外側(cè)雙鍵，但對于埃坡霉素B，其卻有與噻唑環(huán)結(jié)合的額外雙鍵。然而已知的是，該雙鍵不會受到其他環(huán)氧化試劑的攻擊，這是因?yàn)槠漭^低的電子密度(貧電子雙鍵，因?yàn)榕c芳香環(huán)系連接)。所達(dá)到的選擇性在中等范圍9-10:1，產(chǎn)率為理論值的37-72%。這些反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行，而且反應(yīng)時(shí)間的延長會導(dǎo)致產(chǎn)率的損失。在現(xiàn)有技術(shù)中沒有描述在低于-10。C的低溫下與H202水溶液的反應(yīng)，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該試劑在這些條件下被冷凍并且不能再反應(yīng)。然而我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，雖然該試劑在溶液中處于冷凍狀態(tài)，但反應(yīng)甚至在低至-60。C的溫度下仍然進(jìn)行。因?yàn)樵谒星闆r下選擇性<10:1(cc/p),試圖使用Altmann方法通過例如降低溫度來制備式I化合物仍是不能令人滿意的。另外，上述雜質(zhì)(約2-4%)也能觀察到。下表顯示了所得的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果表明，現(xiàn)有技術(shù)的方法對于合成式I的埃坡霉素衍生物仍是不能令人滿意。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種能夠以高的a/p選擇性、高的區(qū)域選擇性、高的粗產(chǎn)物純度、以及高的試驗(yàn)規(guī)模產(chǎn)率制備式I之埃坡霉素衍生物的新方法，使得避免使用如上所述的用精細(xì)色譜來去除副產(chǎn)物。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了該目的并描述了一種制備式I之埃坡霉素衍生物的新方法，其由文獻(xiàn)中已知的式n的二烯化合物起始，ooho(II).其是在非質(zhì)子溶劑中于低溫、特別是-60°0:至-20°€的溫度下用甲基三氧化錸環(huán)氧化三取代的雙鍵而高選擇性地制得的。在組合使用甲基三氧化錸(MTO)和取代的吡啶化合物、特別是4-氰基吡啶時(shí)，該反應(yīng)令人驚奇地進(jìn)行得特別好。過氧化氫水溶液，特別是在非質(zhì)子溶劑中于-60。C至-20。C的溫度下，特別適合用作環(huán)氧化劑。式(I)的化合物是由式II的二烯化合物得到的，該反應(yīng)如下進(jìn)行-在非質(zhì)子溶劑，特別是氯代烴，優(yōu)選二氯甲烷，或其與低沸點(diǎn)垸烴、三氟甲苯或甲苯的混合物作為溶劑，-濃度為5倍("5倍"是指1g二烯在5ml溶劑中)至50倍(lg二烯在50ml溶劑中)，優(yōu)選5-20倍，特別優(yōu)選10倍，-使用6-36mo1。/。，優(yōu)選10-25mol%，特別優(yōu)選18mol。/。經(jīng)取代的吡啶，優(yōu)選貧電子的取代吡啶，特別優(yōu)選4-CN-吡啶，-和l-7mo1。/。，優(yōu)選1-5%，特別優(yōu)選3mol。/。的甲基三氧化錸，及-2-5當(dāng)量(eq.)，優(yōu)選3-4eq.，特別優(yōu)選3叫.的濃度為10-60%、優(yōu)選30-35%的過氧化氫水溶液，-反應(yīng)溫度為-60。C至-20。C，優(yōu)選為-55。C至-35。C，特別優(yōu)選為-50°C，-反應(yīng)時(shí)間為20-120小時(shí)，優(yōu)選40-100小時(shí)，特別優(yōu)選50-90小時(shí)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案代表了所有上述條件組合在一起的方法-氯代烴或其與低沸點(diǎn)垸烴或甲苯或三氟甲苯的混合物作為溶劑，-二烯的濃度為1g/5ml-50ml，-6-36moP/。經(jīng)取代的吡啶，-l-7mol%甲基三氧化錸，以及12-2-5當(dāng)量的濃度為10-60°/。的過氧化氫水溶液。另一個(gè)實(shí)施方案涉及組合以下條件的方法-氯代烴或其與低沸點(diǎn)烷烴或甲苯或三氟甲苯的混合物作為溶劑，-二烯的濃度為1g/5ml-50ml,-6-36moP/。經(jīng)取代的吡啶，-l-7mol%甲基三氧化錸，以及-2-5當(dāng)量濃度為10-60%的過氧化氫水溶液，-反應(yīng)溫度為-60。Cto-20。C，以及-反應(yīng)時(shí)間為20-120小時(shí)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是將以下優(yōu)選條件組合在一起的上述方法-二氯甲垸或其與低沸點(diǎn)垸烴或甲苯或三氟甲苯的混合物作為溶劑，-二烯的濃度為1g/5ml-20ml-10-25moiy。貧電子的取代吡啶，-1-5%甲基三氧化錸，-3-4當(dāng)量濃度為30-35%的過氧化氫水溶液。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是將以下優(yōu)選條件組合在一起的上述方法-二氯甲垸或其與低沸點(diǎn)烷烴或甲苯或三氟甲苯的混合物作為溶劑，-二烯的濃度為1g/5ml-20ml-10-25moin/。貧電子的取代吡啶，-1-5%甲基三氧化錸，-3-4當(dāng)量濃度為30-35°/。的過氧化氫水溶液-反應(yīng)溫度為-55。C至-35。C，以及-反應(yīng)時(shí)間為40-100小時(shí)。13本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是如上所述的方法，其中所有特別優(yōu)選的條件都組合在一起，如果沒有特別優(yōu)選的范圍，則組合優(yōu)選的范圍-二氯甲烷或其與低沸點(diǎn)烷烴或甲苯或三氟甲苯的混合物作為溶劑，-二烯的濃度為1g/10ml-18mol。/。的4-CN-吡啶，-3mol%甲基三氧化錸，-3當(dāng)量濃度為30-35%的過氧化氫水溶液，-反應(yīng)溫度為-50。C以及-反應(yīng)時(shí)間為50-卯小時(shí)。本發(fā)明特別的實(shí)施方案是制備式(I)化合物的方法，其中使用18mol%4-CN-吡啶、禾卩3%甲基三氧化錸、以及3eq濃度為10-60%的過氧化氫水溶液，使式(II)的二烯在二氯甲垸溶劑中反應(yīng)，該二烯在溶劑中的濃度為1g/10ml溶劑，反應(yīng)溫度為-60。至-20。C，以及反應(yīng)時(shí)間為50-90小時(shí)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法精確地按照施例1的條件來實(shí)施。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是如上所述的方法之一，其中反應(yīng)溫度為-60。C至-20。C。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在-55至-35。C的溫度下進(jìn)行。再一個(gè)實(shí)施方案是如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)時(shí)間為20-120小時(shí)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間為40-80小時(shí)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，甲基三氧化錸的量為l-5mol°/。，該量是基于所述二烯。再一個(gè)實(shí)施方案是上述方法之一，其中式II化合物的濃度為1g/5ml溶劑-lg/50ml溶劑。再一個(gè)實(shí)施方案是上述方法之一，其中所述二烯的濃度為1g/5ml溶劑-1g/20ml溶劑。替代二氯甲烷，還可使用其他的溶劑，如1，2-二氯乙烷、氯仿以及它們與戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷或其他低沸點(diǎn)烷烴按照各種比例的混合物，以及芳香溶劑(芳基烷烴)，如甲苯、三氟甲苯。還可使用與上述垸烴和芳基垸烴混合的二氯甲垸。低沸點(diǎn)烷烴是指沸點(diǎn)約為35°C-100°C的直連或支鏈烷烴和環(huán)烷烴。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該溶劑選自以下組中二氯甲烷、1，2-二氯乙垸、氯仿、以及它們與戊垸、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯或三氟甲苯的混合物，或者甲苯或三氟甲苯本身。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自以下組中二氯甲烷與戊烷、己烷、庚垸、環(huán)己烷、甲苯或三氟甲苯的混合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自以下組中二氯甲烷、以及二氯甲烷與戊烷、己烷、庚垸、環(huán)己烷、甲苯或三氟甲苯的混合物。除了4-氰基吡啶外，還可例如使用以下化合物作為可選擇的吡啶催化劑15其中優(yōu)選在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可使用被以下基團(tuán)2-或4-取代的貧電子吡啶衍生物CN、Br、Cl、F、CF3、S02(C，-C4)烷基、S02NH2、S02N[(C,-C4)垸基]2、COOH、COO(C廣C4)烷基，特別是被CN、Cl、F、S02CH3、COOH、COO(d-C4)烷基取代的吡啶化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使用被以下基團(tuán)4-取代的貧電子吡啶衍生物CN、Br、Cl、F、CF3、S02(C,-C4)烷基、S02NH2、S。2N[(C'-C4)烷基]2、COOH、COO(CrC4)烷基，特別是被CN、Cl、F、S02CH3、COOH、COO(C,-C4)烷基取代的吡啶化合物。2_和4-CN-吡啶是特別優(yōu)選的，而4-CN-吡啶是特別優(yōu)選的。術(shù)語d-C4-烷基是指直連或支鏈的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，基于所述二烯，取代吡啶化合物的量為10-20mol%。16在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用濃度為30-35°/。的過氧化氫水溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，基于所述二烯，使用3-4當(dāng)量的過氧化氫。在一些情況下，用脲-過氧化氫復(fù)合物(UHP)替代過氧化氫被證明是有利的(Lit.Angew.Chemie1991,03，1706andAngew.Chemie,1996,108,578)。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及權(quán)利要求1定義的方法，其中使用UHP作為環(huán)氧化劑。在后處理時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原劑，例如硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、維生素C等來破壞過量的過氧化氫，然后用水，以及例如KHS04、H2S04、HC1、磷酸、甲磺酸、TFA、擰檬酸在水中的酸性水溶液(用于萃取除去吡啶催化劑)洗滌。如果需要，可用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行最后的洗漆，然后在硫酸鎂或硫酸鈉上干燥，接著通過真空蒸餾除去溶劑。殘留物通過色譜法進(jìn)行純制，最后通過結(jié)晶法純制式(I)的化合物，然后分離。然而，也可通過短的薄層硅膠進(jìn)行過濾(除去吡啶催化劑)，接著直接進(jìn)行結(jié)晶。所達(dá)到的產(chǎn)率為80-卯％。令人驚奇的是可以省略色譜純制并在最后結(jié)晶中直接使用粗產(chǎn)物。由此，本發(fā)明還涉及權(quán)利要求1中描述的方法，其中在后處理后直接進(jìn)行結(jié)晶。按照上述方式得到的粗產(chǎn)物已具有非常高的純度。所發(fā)生的反應(yīng)顯著地具有非常高的選擇性。在反應(yīng)溫度為-50。C時(shí)，可以得到的選擇性最高為57:1(oc/p)(見實(shí)施例1)。由于外側(cè)攻擊雙鍵而導(dǎo)致形成的副產(chǎn)物實(shí)際上沒有再觀察到(該類型的雜質(zhì)的總量<0.1%，在粗產(chǎn)物中)。以此方式制得的式I化合物中錸含量《7ppm(LOD*:7ppm)(*檢測水平，方法ICP-OES)。低于7ppm的量的可檢測性取決于可用于檢測的埃坡霉素衍生物的量有多大。埃坡霉素衍生物的量越大，就意味著低于7ppm的錸含量越有可能可被檢出。根據(jù)Rutherfordonline2006，地殼中錸的豐度為0.0004ppm。因?yàn)楸景l(fā)明方法的最終產(chǎn)物有可能仍含有錸，所以本發(fā)明的再一個(gè)方面是仍包含錸的本發(fā)明方法的產(chǎn)物。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含0.0004ppm以上的錸的式I產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該最終產(chǎn)物包含>0.0004ppm-7ppm的錸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該最終產(chǎn)物包含>0,0004ppm-lppm的錸。本發(fā)明的一個(gè)方面是錸含量為0.01ppm-30ppm的式I產(chǎn)物。本發(fā)明的再一個(gè)方面是錸含量為0.1ppm-30ppm的式I產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)產(chǎn)物包含1ppm-30ppm錸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最終產(chǎn)物包含S7ppm-30ppm錸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最終產(chǎn)物包含O.Olppm-7ppm錸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最終產(chǎn)物包含0.01ppm-lppm錸。在某些情況下，替代經(jīng)色譜純制的較純的二烯II，在環(huán)氧化反應(yīng)中使用該化合物II的粗產(chǎn)物也被證明是有利的，由此可以出人意料的方式增加兩個(gè)步驟的總產(chǎn)率。該新的方法能夠以高的非對映異構(gòu)選擇性和產(chǎn)率以及純度制備式(I)化合物。該方法操作簡單，并能夠在規(guī)模上升級為多kg范圍。與現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法不同，本發(fā)明方法的最大優(yōu)點(diǎn)在于，不會由于對外側(cè)雙鍵的攻擊而造成有價(jià)值物質(zhì)的損失。因此，該方法可以被歸類為非常實(shí)用且經(jīng)濟(jì)上有價(jià)值的方法。以下實(shí)施例用于更為詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是對其范圍的限制。實(shí)施例1將1.000kg式II的二烯(根據(jù)WO00/66589制備)、14.17g(3mol%)甲基三氧化錸和35.5g(18mol.。/。)4-氰基吡啶溶解在10升的二氯甲烷中，然后冷卻至-50。C。添加579ml濃度為30%的過氧化氫水溶液(3eq.)，接著在-50。C下攪拌該混合物約70小時(shí)。該反應(yīng)用HPLC進(jìn)行跟蹤直至結(jié)束。一旦前體物質(zhì)(式II的化合物)低于1%，則添加580ml濃度為20%的硫代硫酸鈉水溶液，由此使反應(yīng)停止。接著添加另外7000ml的硫代硫酸鈉溶液，然后溫?zé)嶂?10。C。該混合物在+10。C下18攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)相，而含水相用5000ml的二氯甲烷重新萃取。合并的有機(jī)相用5000ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相真空濃縮。殘留物通過硅膠層進(jìn)行過濾(流動相二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)。產(chǎn)率877g(理論值的85%，oc/p=57:1)的式(I)化合物由己烷/甲苯中重結(jié)晶，得到824.3g(理論值的80%,基于II)無色晶體。HPLC純度(100%方法)100%，沒有>0.05°/。的雜質(zhì)被檢測到。卩異構(gòu)體已被完全除去。錸含量《7ppm(LOD:7ppm)元素分析計(jì)算值C66.27°/。H7.60%N2.58%S5.90%實(shí)測值C66.19°/。H7.71%N2.54%S5.85%旋轉(zhuǎn)[a〗D20:-73.2。(c=0,514,CHCI3).'HNMR(300MHz,CDC13)delta=0.98(3H),1.02(3H)，1.23(3H),1.25-1.78(7H)，1.31(3H)，2.15-2.31(3H)，2.44-2.68(4H),2.84(3H),2.91(1H),3.60(1H),3.70(1H),4.20(1H),4,40(IH)，5.01(1H),5.06(1H),5,73(IH)，6.19(1H),7.36(IH)，7.82(1H),7.94(1H)ppm.13C固R(300MHz,CDC13)delta=219.7(s，C-9),170.5(s，C-5),168.2(s,C-芳基)，153.5(s，C-芳基)，137.2(s，C-芳基)，135.8(d,=CH-烯丙基)，135.3(s，C-芳基)，122.7(d,C-芳基)，121.7(d，C-芳基)，119.7(d，C-芳基),117.1(t，=CH2-烯丙基)，77.0(d,C-ll),74.3(d,C-3),74.3(d，C-7),60.9(s，C-16),60.0(d，C-1),52.2(s,C-8),51.3(d,C-IO)，38.6(t，C-6)，34.8(d,C-12)34.3(t，C-2),34.1(t,CH2-烯丙基)，31.3(t,C-15),29.6(t,C-13),22.5(q,CH3C-8),22.1(t,C-14),22.1(q，CH3,C-16),20.2(q,CH3-芳基)，19.2(q,CH3，C-8)，17.9(q，CH3,C-12)ppm.19權(quán)利要求1、制備式(I)埃坡霉素衍生物的方法，其特征在于，用甲基三氧化錸，在非質(zhì)子溶劑中在-60℃至-20℃下用環(huán)氧化劑使式(II)的二烯環(huán)氧化2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)氧化劑是過氧化氫水溶液。3、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中進(jìn)一步添加取代吡啶衍生物。4、根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中使用6-36moP/。的取代吡啶、1-7mol。/。的甲基三氧化錸和2-5當(dāng)量的濃度為10-60%的過氧化氫水溶液，使所述式(11)的二烯在-60至-20。C下于作為溶劑的氯代烴或者其與低沸點(diǎn)垸烴或甲苯或三氟甲苯的混合物中反應(yīng)。5、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中反應(yīng)時(shí)間為20-120小時(shí)。6、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式(II)化合物的濃度范圍為1g/5ml溶劑至1g/50ml溶劑。7、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑選自以下組中二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、氯仿、以及其與戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯或三氟甲苯的混合物，或者甲苯或三氟甲苯本身。8、根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述取代吡啶選自以下組中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9、根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述取代吡啶是貧電子吡啶衍生物，其在4-位被以下基團(tuán)取代CN、Br、Cl、F、CF3、S02(C廣C4)垸基、S02NH2、S02N[(C廣C4)垸基]2、COOH,COO(C廣C4)烷基。10、根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的包含錸的式I埃坡霉素衍生物。11、根據(jù)權(quán)利要求10的埃坡霉素衍生物，其包含0.01-30ppm的錸。12、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所得的粗產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)晶。全文摘要本發(fā)明涉及使用取代吡啶化合物和甲基三氧化錸作為催化劑來制備埃坡霉素衍生物的新方法。文檔編號C07D417/04GK101652362SQ200880010388公開日2010年2月17日申請日期2008年3月27日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者J·普拉策克,O·彼得羅夫,S·普呂斯申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司