專利名稱：對映選擇性制備光學(xué)活性4-羥基-2,6,6-三甲基環(huán)己-2-烯酮衍生物的方法
對映選擇性制備光學(xué)活性4-羥基-2,6，6-三曱基 環(huán)己-2-烯酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對映選擇性制備式(I)或(Ia)的光學(xué)活性4-羥基-2，6，6-三曱 基環(huán)己-2-烯-1-酮衍生物的方法以及包括制備式(I)化合物的方法的制備式 (III)的(3S,3'S)-蝦青素的方法。
由于其在3和3'位置的兩個(gè)手性中心，蝦青素(3，3'-二羥基-P，p'-胡蘿卜 素-4，4，-二酮)可以按下面構(gòu)型異構(gòu)體的形式存在:(3S，3'S)、 (3R，3，R)、 (3S，3'R)和(3R，3'S)。后兩種構(gòu)型異構(gòu)體相同并且構(gòu)成內(nèi)消旋形式(類胡蘿卜 素手冊(Carotenoids Handbook), 2004， Main List Nr. 405)。
所有三種形式均可在自然源中找到(Carotenoids Handbook, 2004， Main List No. 404, 405, 406)。從外消旋前體開始的化學(xué)全合成產(chǎn)生 (3S，3，S)-蝦青素、內(nèi)消旋蝦青素和(3R，3'R)-蝦青素的1:2:1混合物(The EFSA Journal, 2005， 291， 12， Deutsche Lebensmittel-Rundschau， 2004， 100, 437, Helvetica Chimica Acta, 1981, 64， 2436)。
然而，(3S,3，S)構(gòu)型異構(gòu)體特別重要。其由綠藻(雨生紅球藻 (Haematococcus Pluvialis))以對映體純的形式生物合成(J. Applied Phycology， 1992， 4， 165; Phytochemistry， 1981， 20， 2561)。
來自綠藻的(S，S)-蝦青素用作對人體健康具有積極作用的食品增補(bǔ)劑 (J. Nat. Prod.， 2006， 69， 443)。此外，其適合于完全阻止羅非考昔 (rofecoxib)(Vioxx)的不利助氧化作用(J. Cardiovasc. Pharmacol.， 2006， 47Suppll，第7頁)。
然而，鑒于綠藻中(S，S)-壞青素的低濃度(J. Agric.FoodChem.， 1998， 46， 3371)，這種活性成分的可獲得性非常有限。另外，藻類中的該活性成 分以單脂肪酸酯和二脂肪酸酯及游離壞青素的混合物存在，這對分離和純 化造成相當(dāng)大程度的復(fù)雜性(特別參見Phytochemistry, 20， 11 ， 2561 (1981); J. Applied Phycology, 4， 2， 165 (1992))。為了能夠提供較大量和高純度 的(S，S)-蚱青素，化學(xué)全合成是所選技術(shù)。
文獻(xiàn)中描述了(s，s)-壞青素的各種合成方法。 一種策略在于使用非對映
鹽(HelveticaChimica Acta, 1981， 64， 2447)或非對映酯(Helvetica Chimica Acta, 1981， 64, 2419)將外消旋前體拆分成光學(xué)對映體。還報(bào)導(dǎo)了外消旋 前體的微生物光學(xué)拆分。這些方法的特別不利之處在于產(chǎn)生(R，R)-蝦青素 的對映體是不可用的或者可僅非常困難地進(jìn)行再循環(huán)。
另一合成策略在于通過微生物法或酶法獲得對映體純的合成單元 (Helvetica Chimica Acta, 1978， 61, 2609， Helvetica Chimica Acta, 1981， 64， 2405)。因?yàn)檫@些單元具有過低的氧化態(tài)，因此必須在多步合成中將它 們轉(zhuǎn)化為(S，S)-蚱青素前體。
首先，WO 2006/039685在圖II中描述了將酮異佛爾酮兩步對映選擇 性氫化為對映體純的C9-二醇，由該C9-二醇基于Helv. Chim. Acta, 1978， 61， 2609中描述的方法再氧化一個(gè)羥基后在多步合成中獲得(S，S)-蝦青素 前體。此外，WO 2006/039685描述了將式(II-a)的C9-烯醇醚對映選擇性 催化轉(zhuǎn)移氬化為相應(yīng)式(I-b)的對映體純的醇。
(H"3) 、CH3 (l-b) 、CH;
所述氬化催化劑是具有手性配體的金屬，優(yōu)選具有光學(xué)活性胺作為配 體的釕催化劑。這種方法的不利之處在于使用式(II-OH)的工業(yè)中間體的氧 受保護(hù)的衍生物，其帶來額外的合成復(fù)雜性。本發(fā)明的目的是由工業(yè)上可獲得的起始材料開始開發(fā)制備用于(s，s')-
蝦青素或(R，R')-蝦青素合成的盡可能為對映體純形式的光學(xué)活性中間體的 簡單且經(jīng)濟(jì)有效的方法，其可無任何問題地并入"外消旋"蝦青素的現(xiàn)有 工業(yè)全合成中(類胡蘿卜素(Carotenoids)第2巻，1996， 259;純粹和應(yīng)用 化學(xué)(Pureand Applied Chemistry), 2002， 74， 2213)。
該目的通過在還原劑RA和手性過渡金屬催化劑存在下使式(II)的三 甲基環(huán)己-2-烯-l，4-二酮衍生物反應(yīng)產(chǎn)生式(I)或(Ia)化合物而對映選擇性制 備式(I)或(Ia)的光學(xué)活性4-羥基-2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯-l-酮衍生物的方法 得以實(shí)現(xiàn)
其中在式(I)、 (Ia)和(II)中
Ri為堿金屬M(fèi)，或堿土金屬片段M、/2或(M2)+X-，其中JV^為Li、 Na、 K、 Rb或Cs， M2為Mg、 Ca、 Sr或Ba， X-為單電荷陰離子，式(II)化合物1 位的羰基在手性過渡金屬催化劑存在下優(yōu)先氫化為式(I)的仲(4S)-醇或優(yōu) 先氫化為式(Ia)的仲(4R)-醇，并且如果合適，從反應(yīng)平衡中至少部分地除 去被氧化的還原劑RA。
在本發(fā)明方法中，使用式(II)化合物并且制備式(I)或(Ia)化合物，其中Ri為堿金屬M(fèi)!或堿土金屬片段M、2或(M2)+X-，其中Mi為Li、 Na、 K、 Rb或Cs，優(yōu)選Na或K,特別為Na， M2為Mg、 Ca、 Sr或Ba，特別為 Mg， X"為單電荷陰離子如鹵離子、乙酸根或磷酸二氫根。W優(yōu)選為Na 或K,特別為Na。
在本發(fā)明方法中，在手性過渡金屬催化劑存在下將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為 式(I)或(Ia)化合物。
適合于將碳原子4上的酮基還原成仲醇的手性過渡金屬催化劑優(yōu)選包 含過渡金屬原子和至少一個(gè)光學(xué)活性手性配體。有用的過渡金屬原子原則 上是所有過渡金屬，例如Ti、 Zr、 Hf、 V、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Mn、 Re、 Fe、 Ru、 Os、 Co、 Rh、 Ir、 Ni、 Pd、 Pt、 Cu、 Ag或Au，其可形成 合適的手性過渡金屬催化劑。
在本發(fā)明方法中，特別優(yōu)選是使用包含過渡金屬原子和至少一個(gè)光學(xué) 活性手性配體的手性過渡金屬催化劑，其中所述過渡金屬原子為釕?？衫?如通過使合適的釕化合物如RuX2(ii6-Ar)2與合適的手性配體反應(yīng)獲得優(yōu) 選的手性釕催化劑，其中X是卣素原子例如氟、氯、溴或碘，Ar是苯或
取代的苯衍生物，特別是被CVC4烷基取代的苯衍生物。
在手性釕催化劑中，光學(xué)活性手性配體優(yōu)選為光學(xué)活性胺或光學(xué)活性 氨基酸?？膳c合適的釕化合物，特別是[RuX2(ii、Ar)2反應(yīng)產(chǎn)生催化活性配 合物的光學(xué)活性胺的實(shí)例例如為H2N-CHPh-CHPh-OH 、 H2N-CHMe-CHPh-OH、 MeHN國CHMe國CHPh-OH或TsNH-CHPh-CHPh-NH2，特別 為(1S，2S)-N-對曱苯磺?；?l，2-二苯基乙二胺或(lR，2R)-N-對甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺。
特別優(yōu)選其中光學(xué)活性手性配體可通過H2N-CHPh-CHPh-OH 、 H2N-CHMe-CHPh-OH、 MeHN隱CHMe畫CHPh-OH或TsNH-CHPh畫CHPh-NH2的單去質(zhì)子化，特別是通過(lS，2S)-N-對甲笨璜酰基-l，2-二苯基乙二胺 或(lR，2R)-N-對甲苯磺?；?l，2-二苯基乙二胺的單去質(zhì)子化獲得的手性釕 催化劑。
當(dāng)例如在本發(fā)明的方法中使用(1S，2S)-N-對曱苯磺?；?l，2-二苯基乙 二胺作為光學(xué)活性手性配體時(shí)，以高對映體純度獲得式(I)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>v
而在使用(lR，2R)-N-對甲苯磺?；?l，2-二苯基乙二胺在的情形中，所得光 學(xué)活性手性配體是式(Ia)化合物。
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(la)
在本發(fā)明方法中，所用還原劑RA原則上可以是無機(jī)或有機(jī)化合物， 例如氫氣或醇。在本發(fā)明方法中，所用還原劑RA優(yōu)選是包含至少一個(gè)伯 醇或仲醇官能團(tuán)CH(OH)的有機(jī)化合物，例如異丙醇、2-丁醇、2-戊醇、 2-己醇或3-己醇，特別是異丙醇?？蓪⒃诒景l(fā)明方法中形成的被氧化的還 原劑RA(例如在使用異丙醇作為還原劑RA的情形中的丙酮)至少部分地從 反應(yīng)介質(zhì)或者從反應(yīng)平衡中除去。當(dāng)還原劑RA是仲醇時(shí)，通常還將其稱 作犧牲醇，并且將相應(yīng)形成的氧化產(chǎn)物稱作犧牲酮。
通常在液相中即在至少一種溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行本發(fā)明方法。液 相優(yōu)選包含至少一種有機(jī)溶劑，此時(shí)液相通常包含大于50體積％的有機(jī)溶 劑。作為無機(jī)溶劑，液相特別可包含水。根據(jù)不同溶劑的液相組成，液相 可以是單相、雙相或多相系統(tǒng)。優(yōu)選在單相系統(tǒng)中進(jìn)行本發(fā)明方法，此時(shí) 所用溶劑特別是仲醇(特別是異丙醇)與水的混合物。
在本發(fā)明方法中，可將形成的氧化產(chǎn)物至少部分地從反應(yīng)介質(zhì)或者從 反應(yīng)平衡中除出。在仲醇如異丙醇作為還原劑(RA)的情形中，形成的所謂 犧牲酮(在異丙醇作為犧牲醇的情形中為丙酮)的除去可按各種方式進(jìn)行， 例如通過選擇性膜或者通過萃取或蒸餾方法。
本發(fā)明方法有利地在0C-150X:，優(yōu)選10。C-85。C，更優(yōu)選15C-75'C 的溫度下進(jìn)4于。
在本發(fā)明方法中，將光學(xué)活性化合物理解為指表現(xiàn)出對映體富集的對映體。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選獲得至少70。/。ee,優(yōu)選最小80。/。ee,更優(yōu) 選最小90% ee,最優(yōu)選最小98% ee的對映體純度。
本發(fā)明方法制備的式(I)或(Ia)化合物可通過酸化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二醇， 例如(4S)-3，4-二羥基-2，6，6-三曱基環(huán)己-2-烯酮，其可通過已知的方法如萃取 或沉淀獲得。 一種分離酸化后可獲得的式(I-OH)或(Ia-OH)的二醇的方法原 則上可按Helv， Chim.Acta64， 2436， 1981中所述進(jìn)行。
在除去有機(jī)溶劑或者在用水稀釋后，可首先將產(chǎn)物溶液調(diào)節(jié)到1-3的pH， 優(yōu)選pHl。優(yōu)選用無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，更優(yōu)選用硫酸進(jìn)行酸化。產(chǎn)物一 般沉淀析出并且可取出，或者用與水不混溶的有機(jī)溶劑反復(fù)萃取酸性產(chǎn)物 溶液。這里的合適溶劑是氯代烴，特別是二氯甲烷，醚，例如MTBE或二 異丙基醚，以及乙酸乙酯。該萃取可分批或連續(xù)進(jìn)行。通過在酸化前濃縮 水相或者通過"鹽析，，來支持產(chǎn)物的萃??；然而，這些操作對于從反應(yīng)溶 液中取出產(chǎn)物并非是必需的。
在本發(fā)明方法中，可以基于反應(yīng)中所用式(II)底物(例如其中R、Na)為 60%-大于95%,優(yōu)選80。/。-大于95。/。的產(chǎn)率制備式(I)或(Ia)產(chǎn)物，并且在 后處理后可以式(I-OH)或(Ia-OH)二醇將其分離。該二醇可以大于98% ee 的對映體純度獲得。如果需要，其可通過根據(jù)Helv. Chim.Acta 64， 2436， 1981的結(jié)晶法進(jìn)行純化，但在根據(jù)Helv. Chim. Acta 64， 2447, 1981的 S，S'-壞青素的進(jìn)一步合成中，優(yōu)選不進(jìn)行進(jìn)一步純化操作而進(jìn)行使用。
本發(fā)明方法可分批、半分批或連續(xù)進(jìn)行。
(3S，3'S)-蝦青素的方法。(3R，3，R)-奸青素可類似地使用式(Ia)化合物進(jìn)行制備。 制備式(II)起始化合物的合成步驟和經(jīng)由幾個(gè)步驟將式(I)或式(Ia)的對 映體純化合物轉(zhuǎn)化為式(III)的(3S，3'S)-蝦青素或(3R，3'R)-蝦青素的合成步 驟原則上可從文獻(xiàn)獲知。如文獻(xiàn)(WO 2006/039685; Helv. Chim. Acta, 1981， 64， 2447; ibid., 1981， 64， 2405)中對于各種情形所述，沒有外消旋化地 將通過式(II)化合物(其中W優(yōu)選為Na)的對映選擇性還原獲得的式(I)或式 (Ia)的光學(xué)純化合物轉(zhuǎn)化為(3S，3，S)-壞青素或(3R，3'R)-壞青素。這些方法對 應(yīng)于工業(yè)奸青素合成(Carotenoids，第2巻，1996, 259; Pure and Appl. Chem.， 2002， 74， 2213)，并且提供至(3S，3'S)-奸青素的在技術(shù)和經(jīng)濟(jì)上 有利的路線。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于以高對映體純度簡便地獲得式(I)或(Ia)化合 物，同時(shí)這些化合物的產(chǎn)率良好。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)行描述，然而所述實(shí)施例不限制本發(fā)明。 實(shí)施例
實(shí)施例1化合物(I-OH)、 (Ia-OH)和(II-OH)的分析
反應(yīng)物和產(chǎn)物濃度可通過HPLC測定。根據(jù)固定相和流動相的選擇， 還有可能測定ee及濃度。
固定相ChiralpakAS國RH, 150*4.6mm， Daicel，加熱至40匸
流動相洗脫液A: 10mMKH2PO4 洗脫液B: CH3CN梯度時(shí)間[minl A[%B[%流速[ml/minl
090100.5
10卯100.5
1160400.5
2060400.5
流速0.5ml/min
檢測在260nm處進(jìn)行UV檢測
保留時(shí)間
(Ia-OH) (4R)-(+)-3，4-二羥基-2，6,6-三曱基環(huán)己-2-烯酮約9.3min (I誦OH)(4S)-(-)-3，4-二羥基-2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯酮約9.8min (II-OH) 2-羥基-3，5，5-三曱基環(huán)己-2-烯-l，4-二酮約17.6min
使用標(biāo)準(zhǔn)材料建立校正序列，借助于此可測定未知樣品的濃度并且能 夠歸屬對映異構(gòu)體。
實(shí)施例2: (4S)-4-羥基-2，6，6-三甲基-l-氧代環(huán)己-2-烯-3-醇鈉(I-Na)的制備
在氮?dú)鈿夥障?，首先加?0ml異丙醇和26.8mg (1S，2S)-(+)-N-對甲苯 磺?；?l，2-二苯基乙二胺及11.8mg 二氯(對異丙基苯)釕(II)二聚體。在氮 氣下將該混合物加熱至80X:并保持30min，然后冷卻至20C并與2.4ml 3,5，5-三曱基-l，4-二氧代環(huán)己-2-烯-2-醇鈉(II-Na)在2.4ml異丙醇中的脫氣水 溶液混合。在加入L8ml0.1M的氫氧化鉀的異丙醇溶液后，將該混合物在 40'C下攪拌24小時(shí)。在酸化后，通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)化合物(II-Na)已定 量地轉(zhuǎn)化并且手性醇(I-Na)具有大于90% ee的對映體純度。 實(shí)施例3: (4R)-4-幾基-2，6，6-三曱基-l-氧代環(huán)己-2-烯-3-醇鈉(Ia-Na)的制備0,了\ 異丙醇 ("-叫0、Na 訓(xùn)
類似于實(shí)施例2,通過使26.8mg(lR,2R)-(-)-N-對甲苯磺?；?l，2-二苯 基乙二胺與11.8mg 二氯(對異丙基苯)釘(II)二聚體反應(yīng)制備手性催化劑， 并且根據(jù)實(shí)施例2，將其用于將化合物(II-Na)還原成化合物(Ia-OH)，實(shí)現(xiàn) 定量轉(zhuǎn)化并且產(chǎn)物具有大于卯％ ee的對映體純度。 實(shí)施例4: (4S)-4-羥基-2，6，6-三曱基-l-氧代環(huán)己-2-烯-3-醇鈉(I-Na)的制備
類似于實(shí)施例2,使用十分之一量的實(shí)施例2的催化劑(S/C 1000:1)進(jìn) 行化合物(II-Na)的還原。通過HPLC分析監(jiān)控的反應(yīng)在24小時(shí)后給出72% 的轉(zhuǎn)換率，在48小時(shí)后完全轉(zhuǎn)化并具有相同的對映體過量。
(,a-Na) u權(quán)利要求
1.一種通過在還原劑RA和手性過渡金屬催化劑存在下使式(II)的三甲基環(huán)己-2-烯-1，4-二酮衍生物反應(yīng)產(chǎn)生式(I)或(Ia)化合物而對映選擇性制備式(I)或(Ia)的光學(xué)活性4-羥基-2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯-1-酮衍生物的方法其中在式(I)、(Ia)和(II)中R1為堿金屬M(fèi)1或堿土金屬片段M21/2或(M2)+X-，其中M1為Li、Na、K、Rb或Cs，M2為Mg、Ca、Sr或Ba，X-為單電荷陰離子，式(II)化合物1位的羰基在手性過渡金屬催化劑存在下優(yōu)先氫化為式(I)的仲(4S)-醇或優(yōu)先氫化為式(Ia)的仲(4R)-醇，并且如果合適，從反應(yīng)平衡中至少部分地除去被氧化的還原劑RA。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所用還原劑RA是包含至少一個(gè)伯醇或仲醇官能團(tuán)CH(OH)的有機(jī)化合物，特別是異丙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其式(I)、 (Ia)和(II)中的W是鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l至3中任一項(xiàng)的方法，其中手性過渡金屬催化劑包含過渡金屬原子和至少一個(gè)光學(xué)活性手性配體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中過渡金屬原子是釘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中光學(xué)活性手性配體是光學(xué)活性胺或光學(xué)活性氨基酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中光學(xué)活性手性配體是通過H2N-CHPhCHPh-OH、 H2N-CHMe-CHPh-OH、 MeHN-CHMe-CHPh-OH 或TsNH-CHPh-CHPh-NH2的單去質(zhì)子化獲得的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中光學(xué)活性手性配體是通過(1S，2S)-N-對甲苯磺?；?l，2-二苯基乙二胺或(lR，2R)-N-對曱苯磺?；?l，2-二苯基乙 二胺的單去質(zhì)子化獲得的。
9. 一種制備(3S，3，S)-奸青素的方法，其中在(3S，3，S)-蝦青素全合成的一 個(gè)反應(yīng)步驟中，根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)制備權(quán)利要求1制備的式(I) 化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及對映選擇性制備式(I)或(Ia)的光學(xué)活性4-羥基-2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯酮衍生物的方法和包括制備式(I)化合物方法的制備式(III)的(3S，3′S)-蝦青素的方法。
文檔編號C07C45/61GK101646642SQ200880010528
公開日2010年2月10日 申請日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者H·恩斯特, R·施蒂默爾 申請人:巴斯夫歐洲公司