專利名稱：：促性腺激素釋放激素受體拮抗劑及其相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，并涉及通過將這樣的拮抗劑給予有需要的溫血?jiǎng)游镏委煵“Y的方法。相關(guān)領(lǐng)域描述促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱為黃體生成素釋放激素(LHRH)，其為在人類繁殖中起重要作用的十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)。GnRH從下丘腦釋放并作用于垂體以刺激黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成與釋放。從垂體釋放的LH負(fù)責(zé)男性與女性中性類固醇產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，而FSH調(diào)節(jié)男性精子發(fā)生以及女性的卵泡發(fā)育。由于其生物學(xué)重要性，GnRH的合成拮抗劑與激動(dòng)劑受到相當(dāng)?shù)年P(guān)注，尤其是在前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、卵巢癌、前列腺肥大、輔助的生殖治療和性早熟領(lǐng)域(TheLancet358:1793-1803,2001;Mo/.Ce〃.五"co.166:9-14,2000)。舉例而言，已4吏用諸如亮丙瑞詩木(leuprorelin)(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt;)的肽類GnRH激動(dòng)劑治療這些疾病狀態(tài)。這種激動(dòng)劑通過結(jié)合垂體促性腺激素中的GnRH受體來發(fā)揮功能，從而誘導(dǎo)促性腺激素的合成與釋放。長(zhǎng)期給予GnRH激動(dòng)劑可耗盡促性腺激素并隨后下調(diào)該受體，一段時(shí)間后導(dǎo)致類固醇激素的抑制(例如，長(zhǎng)期給藥起始后2-3周)。與此相反，認(rèn)為GnRH拮抗劑能夠抑制促性腺激素的作用，并因此在過去的20年來受到極大的關(guān)注。迄今為止，臨床使用這種拮抗劑的主要障礙是其相對(duì)較低的生物利用度與組胺釋放引起的副作用。然而，已報(bào)道了數(shù)種具有低組胺釋放特性的肽拮抗劑，盡管由于生物利用度有限，它們?nèi)孕枰ㄟ^緩釋途徑來進(jìn)行遞送(諸如皮下注射或鼻內(nèi)噴霧)。鑒于與肽GnRH拮抗劑相關(guān)的限制，已提出許多非肽化合物。近期公布的公開了化合物及其作為GnRH拮抗劑的用途的PCT申請(qǐng)的公開號(hào)包括WO00/69859、WO01/29044、WO01/55119、WO03/013528、WO03/011870、WO03/011841、WO03/011839、WO03/011293、WO05/007164、WO05/007165及WO05/007633。盡管已在該領(lǐng)域中取得顯著進(jìn)步，但該領(lǐng)域仍需要有效的小分子GnRH受體拮抗劑。同時(shí)也需要含有此GnRH受體拮抗劑的藥物組合物，以及關(guān)于其用于治療諸如性激素相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明滿足了這些需要，并提供了其它相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明總體上涉及促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，同時(shí)還涉及它們的制備方法和用途，以及含有其的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑為具有以下通式結(jié)構(gòu)(I)的化合物，并包括其立體異構(gòu)體、酯、溶劑化物和藥物可接受的鹽其中R!a、Rlb、Rlc、Rld、R2、R2a及A的定義如下文所述。本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑可應(yīng)用于廣泛的治療用途，并可用來治療男性和女性以及一般哺乳動(dòng)物(本文中也稱為"個(gè)體")的多種性激素相關(guān)的疾病狀態(tài)。例如，這樣的治療用途包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、多嚢性卵巢病、痛經(jīng)、性交疼痛、月經(jīng)過多、非月經(jīng)期骨盆疼痛、骨盆觸痛、硬結(jié)、月經(jīng)周期的常見病癥、歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰、多毛癥、性早熟，諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成，垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤、子宮腺肌病、睡眠呼吸暫停、腸道易激綜合征、經(jīng)期前綜合征、良概述性前列腺肥大、下尿路癥狀(LUTS)、避孕及不育癥(例如，諸如體外受精的輔助生殖治療)。本發(fā)明的化合物也可用于輔助治療生長(zhǎng)激素缺乏及身材矮小，并可用于治療全身性紅斑狼瘡。所述化合物還可與雄激素、雌激素、黃體酮、抗雌激素、抗黃體酮、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素n受體拮抗劑、腎素抑制劑、雙膦酸鹽及其它用于治療和/或預(yù)防鈣、磷酸鹽及骨代謝失調(diào)的藥劑，芳香酶抑制劑、諸如非甾體抗炎藥(NSAIDS)的止痛劑、其它COX抑制劑及抗NGF藥劑組合。本發(fā)明的方法包括優(yōu)選以藥物組合物的形式將有效量的GnRH受體拮抗劑給予有需要的哺乳動(dòng)物。因此，在另一實(shí)施方案中，公開了含有一種或多種本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑及藥物可接受的載體和/或稀釋劑的藥物組合物。參考以下詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些以及其它方面將是顯而易見的。為此，在本文中列出各種參考文獻(xiàn)，其更詳細(xì)地描述某些背景信息、方法、化合物和/或組合物，本發(fā)明將其中每一篇都全部引入作為參考。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明總體上涉及用作促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明化合物具有以下結(jié)構(gòu)(I)及其立體異構(gòu)體、酯、溶劑化物和藥物可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>A為吡啶基、苯基、喹啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中該吡。定基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基被0至5個(gè)R4取代；R!a為H、鹵素、d—4烴基、烴氧基或三氟曱基；R讓及R,c相同或不同，且獨(dú)立地為H、鹵素、羥基、鹵代CM烴基、其中-Cw烴基-(Rs)p、-0《1-6烴基-(115)1)、《1-6烴基-0-(:1.6烴基-(115)13、-NR7-CM烴基-(R5)p或-S(0)m-d-6烴基-(Rs)p;Rn為Cl、F、曱基、CF3或氰基；R2為-C!-4烴基-(Rs)p;R^為被0至4個(gè)R3取代的苯基、被0至4個(gè)Rs取代的雜芳基、被0至4個(gè)R3取代的Ci—6烴基、被0至4個(gè)R3取代的芳基-d-4烴基或被0至4個(gè)R3取代的雜芳基-C^烴基；R3在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為卣素、氰基、卣代-CM烴基、R5、烴基-(R5)p、-d—6烴基-0-d-6烴基-(Rs)p、-0-(31.6烴基-(115)1)、"NR7-d-6烴基-(Rs)p、-8(0)1-(:1-6烴基-(115)15、-0《1-6烴基^117《1-6烴基-(115)1)、雜壞-(R5)p;R4在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為卣素、C!—6烴基、卣代Cw烴基、d-6烴氧基、羥基、氰基、硫代CL6烴基、《(0)117118或5元雜芳基；Rs在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、羥基、-OC(0)-d-6烴基、-OCCCOO-C"烴基、-0<:(0)-<:1.6烴基^117118、-coor6、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)nr7r8、-S(0)2NR9R9、-S(O)m-CM烴基、-NR7R8、C^烴氧基、-O-雜環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)及所述-O-雜環(huán)被0至4個(gè)選自卣素、d-6烴基、CM鹵代烴基、羥基、氧代、硫代、-NH2、-8(0)20:1.4烴基和-(:0011的基團(tuán)取代；R6在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C!4烴基、d-4烴基-0-C(0)-d—6烴基或Cu4烴基-0-C(0)-0-d-6烴基；R7在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、Cw烴基、羥基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0至4個(gè)選自鹵素、Cw烴基、羥基、酮基、-NH2和-COOH的基團(tuán)取代；Rs在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、d-4烴基、鹵代d-4烴基、-C(O)-Cm烴基、-C(O)-卣代CM烴基、-8(0)1-卣代(:1-4烴基或-8(0)111-(:1-4烴基；R9在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、CM烴基或-C(O)CM烴基；m為0-2;且p在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為l-3。本文所用的上述術(shù)語具有以下含義"烴基"是指含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、不飽和或飽和脂肪烴。術(shù)語"Cw烴基"具有與烴基相同的含義，但含有l(wèi)至4個(gè)碳原子，而術(shù)語"d-6烴基"具有與烴基相同的含義，但含有1至6個(gè)碳原子。代表性飽和直鏈烴基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和支鏈烴基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性飽和環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CHr環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CHr環(huán)戊基、《112-環(huán)己基等；而不飽和環(huán)烴基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。環(huán)烴基也稱為"同素環(huán)"且包括二同素環(huán)和多同素環(huán)，例如十氬化萘和金剛烷基。不飽和烴基在相鄰的碳原子之間含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵(分別稱為"烯基，，或"炔基")。代表性直鏈和支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2,3-二曱基-2-丁烯基等；而代表性直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等。"芳基"是指諸如苯基或萘基的芳族碳環(huán)部分。"芳基烴基"是指至少一個(gè)烴基氫原子被芳基部分取代的烴基，例如-CHr苯基等。"雜芳基"是指具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子且其中氮和硫雜原子可任選被氧化且含有至少1個(gè)碳原子的5至IO元芳族雜環(huán)，包括單環(huán)及雙環(huán)體系。代表性雜芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、蓬吩基、苯并p塞吩基、吡咯基、口引咮基、異口引咮基、氮雜口引哚基、p比咬基、會(huì)啉基、異會(huì)啉基、噪、唑基、異噪哇基、噪二哇基、p塞二唑基、苯并噁峻基、p比峻基、咪唑基、苯并n米哇基、p塞唑基、苯并p塞唑基、異噻唑基、噠溱基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基及會(huì)唑啉基。"雜芳基烴基"是指至少一個(gè)烴基氫原子被雜芳基部分取代的烴基，例如-CH2吡啶基、-CH2嘧啶基等。"雜環(huán)"(本文中也稱為"雜環(huán)環(huán)")是指飽和、不飽和或芳族且含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子且其中氮和硫雜原子可任選被氧化且氮雜原子可任選被季銨化的5至7元單環(huán)或7至14元多環(huán)雜環(huán)環(huán)，包括上述任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)以及三環(huán)(和更高環(huán)數(shù))雜環(huán)環(huán)。雜環(huán)可通過任意雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括如以上所定義的雜芳基。因此，除上文所列的芳族雜芳基外，雜環(huán)還包括(但不限于)嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧P定基、四氫P塞卩分基、四氫P塞喃基、四氫嗜口定基、四氫P塞P分基、四氫噻喃基等。"卣代烴基，，是指至少一個(gè)氫原子被鹵素取代的烴基，例如三氟曱基等。"囟素"是指氟、氯、溴或碘，通常指氟或氯。"羥基"是指-OH。"氧代"是指與碳以雙鍵連接的氧(是指CK))。"硫代"是指與碳以雙鍵連接的疏(是指C=S)。"烴氧基"是指通過氧橋連接的烴基部分(即-O-烴基)且包括諸如曱氧基及乙氧基的基團(tuán)。"烴硫基"是指通過硫橋連接的烴基部分(即-S-烴基)且包括諸如曱硫基及乙硫基的基團(tuán)。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，如結(jié)構(gòu)(Ia)中所示，R2a為被n個(gè)R3基團(tuán)取代的苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在本發(fā)明的實(shí)施例中，如結(jié)構(gòu)(II)中所示，結(jié)構(gòu)(I)的A可為被R4基團(tuán)取代的2-吡啶基，且R2a可為被n個(gè)R3基團(tuán)取代的苯基，且如結(jié)構(gòu)(III)中所示，結(jié)構(gòu)(I)的A可為在4和6位上被R4取代的3-吡啶基，且R2a為被n個(gè)R3基團(tuán)取代的苯基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為如結(jié)構(gòu)(IV)中所示的可被兩個(gè)R4取代的查啉-2-基，如結(jié)構(gòu)(V)中所示的噻吩并嘧P定基，例如蓬吩并[2，3-d]嘧啶-4-基，或如結(jié)構(gòu)(VI)中所示的2-氧代-嘧啶基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(VI)在一實(shí)施方案中，如結(jié)構(gòu)(VII)所示，結(jié)構(gòu)(I)的R2a被R3取代，其中R3為-0-CL4烴基-(Rs)p。結(jié)構(gòu)(Vin)顯示結(jié)構(gòu)(I)的R2a為苯基，Il為1且113為-O-烴基-(Rs)p，其中烴基具有3個(gè)碳且p為2。兩個(gè)Rs可以相同或不同。結(jié)構(gòu)(IX)顯示結(jié)構(gòu)(I)的實(shí)施方案，其中Rh和R4c為H、Rm為Cl，且R化為-0-烴基-(R5)p。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為被0至4個(gè)R4取代的2-吡啶基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為在3位和5位上被2個(gè)R4基團(tuán)取代的2-吡啶基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為被0至4個(gè)R4取代的3-吡啶基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為在4位和6位上被2個(gè)R4基團(tuán)取代的3-吡咬基。在另一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為4-氰基-6-三氟曱基吡啶-3-基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為3-氰基-5-氟-喹啉-2-基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為3-氰基-[l,5]萘啶-2-基。在一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的A為被0至4個(gè)R4取代的苯基。在一實(shí)施方案中，R4選自卣素、卣代烴基、烴基和氰基。在一實(shí)施方案中，A被2個(gè)R4基團(tuán)取代，其中每一R4獨(dú)立地選自卣素、氰基及三氟甲基。在一實(shí)施方案中，Rh和Rk均為H。在一實(shí)施方案中，R!d為Cl、F、CF3或甲基。在一實(shí)施方案中，R,d為Cl。在一實(shí)施方案中，R!b為H、羥基、-(:1_6烴基(115)13或-0-。1-6烴基-(R5)P。在一實(shí)施方案中，R!b為H、羥基或-0-d-6烴基-(Rs)p,其中Rs在各次出現(xiàn)時(shí)為H。在一實(shí)施方案中，R,b為-0-d-6烴基(Rs)p。在一實(shí)施方案中，R!b為-0-d—6烴基-(R5)p，其中-Q-6烴基-為-Cw烴基-。在一實(shí)施方案中，Rib為-0-d-6烴基-(Rs)p,其中-Cw烴基-為-CH2CH2CH2-。在一實(shí)施方案中，F(xiàn)4b為-0-C!-6烴基-(R5)p，其中Rs為羥基或COOH。在一實(shí)施方案中，R4b為-0-d-6烴基-(Rs)p,其中Rs為H且p為l。在一實(shí)施方案中，R2為-d-4烴基-(Rs)p，其中R5在各次出現(xiàn)時(shí)為H。在一實(shí)施方案中，R^為被0至4個(gè)R3取代的苯基、被0至4個(gè)R3取代的雜芳基、被0至4個(gè)R3取代的芳基-d-4烴基或被0至4個(gè)R3取代的雜芳基-d，4烴基。在一實(shí)施方案中，R2a為被0至4個(gè)R3取代的苯基或被0至4個(gè)R3取代的雜芳基。在一實(shí)施方案中，Rh為被0至4個(gè)R3取代的苯基，其中R3選自鹵素、氰基、卣代-Cw烴基、R5、-Cw烴基-(Rs)p、-(^1-6烴基-0-(:1-6烴基-(115)1>、國(guó)0-d-6烴基-(Rs)p、^117《1-6烴基-(115)1)、-8(0)1《1-6烴基-(115)1)、-O-C"烴基-NR7-d-6烴基-(Rs)p、雜環(huán)-(Rs)p。在一實(shí)施方案中，R^為被0至4個(gè)R3取代的雜芳基，其中R3選自鹵素、氰基、囟代-CM烴基、R5、-CL6烴基-(Rs)p、-(:1.6烴基-0-(31—6烴基-(R5)P、-0-(31-6烴基-(115)1)、^117-(:1-6烴基-(115)13、隱S(0)m-d-6烴基-(R5)p、-0《1.6烴基^117《1.6烴基(115)1)、雜環(huán)-(Rs)p。在一實(shí)施方案中，R2a為被0至4個(gè)R3取代的吡啶基，其中R3選自鹵素、氰基、卣代-d-4烴基、R5、《1.6烴基-(115)1)、-d-6烴基-0-d.6烴基畫(Rs)p、-0《1.6烴基-(115)1)、-NR7-d-6烴基畫(R5)p、-8(0)01《1-6烴基-(115)15、-0-d.6烴基-NR7-d.6烴基(R5)p、雜環(huán)-(Rs)p。在一實(shí)施方案中，R2a為凈皮0至4個(gè)R3取代的苯并噪唑或苯并咪唑或苯并噻唑，其中R3選自卣素、氰基、卣代-CM烴基、R5、-C^烴基-(R5)p、-(^1.6烴基-0《1.6烴基-(115)13、-0-<:1.6烴基-(115)1)、"NR7-d-6烴基-(Rs)p、隱S(0)m-d-6烴基-(Rs)p、-0-(^1-6烴基^117-0:1_6烴基-(115)1)、雜環(huán)-(Rs)p。在一實(shí)施方案中，R3為鹵素、氰基、鹵代-d-4烴基、-0-C!-6烴基-(Rs)P或雜環(huán)-(R5)p。在一實(shí)施方案中，R3為鹵素、氰基、-0-(^1-6烴基-(115)13或雜環(huán)-(115)13。在一實(shí)施方案中，R3在一次出現(xiàn)時(shí)為-0-d-6烴基-(Rs)p,其中Rs為H、羥基、-COOH或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0至4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、CM烴基、d-4鹵代烴基、羥基、氧代、硫代、-NH2、-S(0)2d-4烴基和-COOH。在一實(shí)施方案中，R3在一次出現(xiàn)時(shí)為-0-d-6烴基-(Rs)p，其中R5為OH或-COOH。在一實(shí)施方案中，R3在一次出現(xiàn)時(shí)為-0-d-6烴基(Rs)p，其中-d-6烴基-為-C2.3烴基-。在一實(shí)施方案中，R3在一次出現(xiàn)時(shí)為-0-d-6烴基-(R5)p,其中-Ci-6烴基-為-CH2CH2-。在一實(shí)施方案中，R!b和R3之一為-0-C"6烴基-(R5)p，其中R5為OH、-COOR6或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0至4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、Cw烴基、CM鹵代烴基、羥基、氧代、硫代、-NH2、-8(0)2(^_4烴基和-COOH。在一實(shí)施方案中，R!b和R3之一為-0-C^烴基-(R5)p，其中R5為OH或-COOH。在一實(shí)施方案中，Rib為-0-d-6烴基-(Rs)p，其中R5為OH或-COOH;且Rh為被l-4個(gè)R3取代的苯基，其中R3選自鹵素、氰基、CF3、曱氧基、曱基或C02R6。在一實(shí)施方案中，R4b為氫且R2a為被l-2個(gè)R3取代的苯基，其中一個(gè)R3選自0-d-6烴基-(R5)p且另一R3選自氫、卣素、氰基、CF3、曱氧基或甲基。在一實(shí)施方案中，R!b為-0-CH3且R2a為被l-2個(gè)R3取代的苯基，其中一個(gè)R3選自0-d-6烴基-(R5)p且另一R3選自氫、鹵素、氰基、CF3、曱氧基或曱基。在一實(shí)施方案中，Rs為雜環(huán)且可為HN、》HN、;HN、;N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明的代表性化合物包括4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-^1-(2-甲烷磺?；?苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4_氯_3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-^(2-羥基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-^[2-(2-羥基-乙氧基)-6-曱基-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-1^-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-6-曱基-苯基]-N-甲基-苯曱酰胺；4國(guó)(2-{[4-氯-3-(3-氰基-6-氟-喹啉-2-基)-苯甲?；鵠-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸；乙酸2-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-乙酯；3-(5-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丙酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱氧基-苯基)-丁酸曱酯；4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-3-甲氧基-苯基)-丁酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-曱基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱氧基-苯基)-丁酸；4-氯-2-(3-二曱基氨基-丙氧基)-N-(2-曱氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-5-(4-曱基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰胺；4-[5-氯-2-[(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-(4-曱基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯；4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-甲基-氨基曱?；鵠-苯氧基卜丁酸；3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基甲酰基]-苯氧基卜丙酸；{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基卜乙酸；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(4-羥基-丁氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-2-(3-羥基-丙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；204-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-乙氧基)-^(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；4一氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(3-羥基-丙基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(3-羥基-丙基)-N-(2-曱氧基_6_曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-丙酸；3_{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基}-丙酸；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-乙基硫烷基(sulfanyl))-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-乙基硫烷基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺；{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基硫烷基}-乙酸；{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-曱基-苯基)-甲基-氨基曱酰基]-苯基硫烷基}-乙酸；4-氯-5-(4,6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-乙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4,6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(2-羥基-乙氧基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4,6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(3-羥基-丙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺；4-氯-5-(4,6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(3-羥基-丙氧基)->^-(2-甲氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-{5-氯-4-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸；4-{5-氯-4-(4，6-二氰基^比啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-曱基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；21[5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯氧基]-乙酸；3-[5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丙酸；4-[5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基甲?；鵠-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-丙-1-炔基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丁酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-丙-1-炔基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯氧基)-丁酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-甲基-氨基卜苯氧基)-丁酸；3-(2-{[4-氯-3-(4,6-二氰基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯基氨基)-丙酸；4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯基氨基)-丁酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-異丙氧基羰基氧基-乙酯；3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-p比啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酰基]-曱基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；3-(3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸；3-(3-氯-2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-3-氰基-苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯甲酰基]-曱基-氨基}-3-氰基-苯氧基)-丙酸；4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-^{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[l，3，4]^二唑-2-基)-乙氧基]-苯基卜N-曱基-苯甲酰胺；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[l，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基)-2-曱氧基-N-曱基-苯甲酰胺；4畫氯-^{2-氯-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]嗜二唑-2-基)-乙氧基]-苯基)-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-^{2-氯-6-[2-(5-氧代-4,5-二氫-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-苯甲酰胺；4-氯-N-口-氰基-6-[2-(5-氧代-4,5-二氫-[l,3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基卜3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-N-口-氰基-6-[2-(5-氧代-4,5-二氬-[l，3,4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-N-口-氯-6-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基〉-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-N-口-氯-6-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基卜5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-!^{2-氰基-6-[2-(111-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-^{2-氰基-6-[2-(111-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-23二氫-lH-[l，2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基卜N-甲基-苯甲酰胺；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基卜2-曱氧基-N-曱基-苯甲酰胺；4-氯-N-(2-氯-6-[2-(5-氧代-4,5-二氫-lH-[l，2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基卜3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-N-{2-氯-6-[2-(5-氧代-4,5-二氫-1H-[l,2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯"NH2-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯曱酰胺；4-氯-N-口-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氫-lH-[l，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-苯甲酰胺；4-[5-氯-2-[(2-氯-6-曱氧基-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；4-[5-氯-2-[(2-氰基-6-曱氧基-苯基)-曱基-氨基甲?；鵠-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-^(2-氟-6-曱氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺；4-氯-^(2-氯-6-曱氧基-苯基)-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)"^-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺；4-{5-氯-4-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸；4-{5-氯-4-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-2-[(2-氟-6-曱氧基-苯基)-曱基-氨基甲?；鵠-苯氧基}-丁酸；4-[5-氯-2-[(2-氯-6-甲氧基-苯基)-曱基-氨基甲?；鵠-4-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-苯氧基]-丁酸；3-(2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-2-曱氧基-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；3-(3-氯-2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-2-曱氧基-苯甲?；鵠-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-2-曱氧基-苯甲?；鵠-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酸；3-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟曱基-喹啉-2-基)-苯甲?；鵠-甲基-氨基}-苯氧基)丙酸；2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基}-3-氟-苯曱酸曱酯；2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-3-氟-苯曱酸乙酯；3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯曱酸曱酯；3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-笨曱?；鵠-甲基-氨基卜苯曱酸乙酯；3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-2-羥基-丙酸；2-氨基-3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基卜苯氧基)-丙酸；(7-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-乙酸；(7-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯并噪唑-2-基)-乙酸；3-(7-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-丙酸；3-(7-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯并^唑-2-基)-丙酸；3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-2-羥基-丙酸；2-氨基-3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丙酸；和4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯氧基}-3-羥基-丁酸。上文所列的代表性化合物也旨在包括所列化合物的藥物可接受的鹽?？赏ㄟ^公知的有機(jī)合成技術(shù)制備本發(fā)明的化合物，這些技術(shù)包括在實(shí)施例中有更詳細(xì)描述的方法。一般而言，可通過以下反應(yīng)方案制備上述結(jié)構(gòu)(I)的化合物，其中除非另有說明，所有取代基如上文所定義。方案l將3-溴苯曱酸(I)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，然后與HN(R。R2a(II)偶聯(lián)以形成酰胺(III)?；蛘撸軌蛲ㄟ^(I)與(II)在諸如HBTU的活化試劑存在下的偶聯(lián)反應(yīng)制備(III)。如果(II)的R2為氫，則可在DMF中用諸如氫化鈉的強(qiáng)堿和R2X(X:Br、I)進(jìn)行另外N-烴基化步驟。然后通過鈀(O)催化反應(yīng)將(III)轉(zhuǎn)化成硼酸酯(IV)。(IV)與適當(dāng)芳基或雜芳基卣化物(A-X)的鈴木反應(yīng)(Suzukireaction)產(chǎn)生期望產(chǎn)物(V)。在方案1中描述A的適當(dāng)芳基或雜芳基的實(shí)例。方案226此外，由方案l中所述的化學(xué)處理的改進(jìn)制備本發(fā)明化合物。根據(jù)方案2，可根據(jù)方案i制備一個(gè)R3為曱氧基的酰胺(ni)。曱氧基苯基的去烴基化產(chǎn)生酚(VI)。由包括例如溴-烴基酯(Br(CH2)nC02R6)的取代溴代烴(Br-烴基-Rs)的烴基化得到取代的醚(VII)。然后通過鈀(0)催化反應(yīng)將該中間體轉(zhuǎn)化成硼酸酯(vm)。隨后(vni)與適當(dāng)芳基或雜芳基鹵化物的鈴木反應(yīng)產(chǎn)生(IX)。或者，可在鈴木條件下將適當(dāng)芳基或雜芳基硼酸與(VII)偶聯(lián)以得到(IX)。方案3在取代基Rs由羧酸酯(X)表示的情況下，如方案3所述使用酸或堿條件的酯去保護(hù)用以產(chǎn)生游離羧酸(XI)。如果需要的話，可通過酸(XI)的酯化相反地制備通式(X)化合物。方案4x,x或者，還可由酚(VI)制備通式(IX)的化合物。如方案4所示，首先進(jìn)行鈀(O)反應(yīng)以產(chǎn)生硼酯(XII)。接著使該中間體與各種芳基溴處于鈴木條件下以得到酚(xm)。隨后酚基的烴基化得到通式結(jié)構(gòu)(ix)化合物。方案5o方案5描述了式(IX)化合物的替代合成法。在該情形中，用3-溴丙醇將酚(xni)烴基化以得到(xiv)。醇的氧化得到羧酸(xv)。方案6或者，可如方案6中所述通過自酸(I)就地產(chǎn)生的酰氯與N-取代的羥基苯胺反應(yīng)獲得(VI)。由諸如溴-烴基酯(Br-烴基-COOR6))的相應(yīng)的取代的烴基溴將中間體(VI)烴基化以產(chǎn)生醚(VII)，可如先前在方案2中所述將醚(VII)進(jìn)一步精制為式(IX)化合物。在方案6中，可如所述制備酰胺(VI)或由適當(dāng)取代的2-氨基甲酚(R^H)合成酰胺(VI)?？稍诜磻?yīng)順序的稍后階段進(jìn)行酰胺氮的烴基化。通常，對(duì)于R2基團(tuán)為氫的情況，在完成反應(yīng)順序中的其它步驟之前，在DMF中用諸如氫化鈉的強(qiáng)堿和R2X(X=Br、I)對(duì)中間體(VII)進(jìn)行另外的N-烴基化步驟。方案7.:，28XVIIa.XVIIIXIX用3-溴丙醇將中間體酚(VI)烴基化。將中間體溴化物(XVI)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼酸酯(XVII)。與適當(dāng)芳基或雜芳基卣化物的鈴木反應(yīng)得到醇(XVIIa)。隨后可將該衍生物氧化以得到酸(XVIII)。任選地，可將該酸直接由酸轉(zhuǎn)化成其烴基酯(XIX)。方案8在方案3的另一詳細(xì)描述中，可使酯(其中R6為例如甲基或乙基)發(fā)生氨解以得到酰胺XX。方案9XXV將a-四氫萘酮(XXI)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)內(nèi)酰胺(XXII)然后打開以形成苯胺曱酯(XXIII)。使該苯胺與由酸(I，也參見方案l)形成的苯曱酰氯偶聯(lián)以產(chǎn)生酰胺(XXIV，R2=H)。隨后在DMF中用諸如氫化鈉的強(qiáng)堿和R2X(X=Br、I)進(jìn)行N-烴基化步驟以得到完全取代的(XXIV，Rf烴基，R6=曱基)。然后通過鈀(O)催化反應(yīng)將溴化物(XXIV)轉(zhuǎn)化成硼酸酯(XXV)。200880011276.2與適當(dāng)芳基或雜芳基鹵化物的鈴木反應(yīng)得到酯(XXVI)。必要的話，可將該酯轉(zhuǎn)化成酸(XXVII)。在所引入的"A"基團(tuán)對(duì)移除曱酯所必需的去保護(hù)條件敏感的情況下，如果需要的話可改變酯取代R6。在這方面，在用適當(dāng)醇再酯化之前，首先在堿水解條件下將酯(XXIV)去保護(hù)(以116=叔丁基例示)。方案9的最后步驟對(duì)兩種中間體而言保持不變。方案IO在方案1的變體中，可延遲酰胺氮的烴基化以促進(jìn)該位置上取代的多樣化。因此，如方案io所述，可首先將酰胺(ni)轉(zhuǎn)化為硼酯(xxvm)，然后通過鈴木方案轉(zhuǎn)化為中間體(xiv)。通過在強(qiáng)堿存在下與適當(dāng)親電子試劑反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)酰胺氮的烴基化以產(chǎn)生完全取代的產(chǎn)物(v)。方案iiXXX.a在方案l的改進(jìn)中，可在反應(yīng)順序早期進(jìn)行鈀偶聯(lián)反應(yīng)。因此，首先將苯甲酸(I)轉(zhuǎn)化成其羧酸酯，然后轉(zhuǎn)化成硼酯(xxx)。使該中間體處于鈴木偶聯(lián)條件下，酯水解后得到化合物(XXXI)?；蛘?，可使用市售的(XXX.a)通過鈴木偶聯(lián)反應(yīng)單步驟產(chǎn)生XXXI。將酸(XXXI)就地活化為酰氯并與通式結(jié)構(gòu)(II)的苯胺偶聯(lián)以獲得酰胺(V)。當(dāng)R2為氫時(shí)，隨后可在DMF中用諸如氬化鈉的強(qiáng)堿和R2X(X=Br、I)進(jìn)行N-烴基化步驟以得到(V)。方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>可通過用諸如醛、酮或取代的縮酮的羰基等效物將伯苯胺(xxxn)還原胺化直接實(shí)現(xiàn)適當(dāng)取代的苯胺(n)的合成，或通過包括直接酰化的2步驟途徑實(shí)現(xiàn)。在這種情況下，用例如氫化鋰鋁使中間體(xxxni，R為H、烴基或取代的烴基)還原以產(chǎn)生期望產(chǎn)物。方案135.0^1R,,一Br':烴基烴基一XLVJ雙VXLVH烴基'、XL柳O將4-取代的-2-氟-3-硝基-苯曱酸(XLI)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酰氯并與取代的苯胺(II)偶聯(lián)以形成酰胺(XLII)?；蛘?，能夠通過(XLI)與(II)在諸如HBTU的活化試劑存在下的偶聯(lián)反應(yīng)制備(XLII)。當(dāng)(II)的112基團(tuán)為氫時(shí)，在諸如于DMF中用諸如氫化鈉的強(qiáng)堿的條件下使用烴基卣化物[R2X(X=Br、I)]進(jìn)行另外的N-烴基化。然后，通過硝基官能團(tuán)的初始還原，隨后在溴化銅(II)存在下苯胺的重氮化將(XLII)轉(zhuǎn)化成溴化物(XLin)?？梢园ㄍㄟ^直接使用適當(dāng)取代的醇插入烴基側(cè)鏈取代(XLIII)的氟基的若干方式制備(XLV)。或者，用曱醇鈉進(jìn)行取代以產(chǎn)生曱氧基衍生物。通常用BBr3實(shí)現(xiàn)這種曱氧基化合物的去曱基化以促進(jìn)酚的制備，所述酚隨后可用取代的烴基溴(例如Br-烴基-Rs)烴基化以產(chǎn)生中間體(XLV)?？蓪寤?XLV)用于4巴(0)催化反應(yīng)以得到硼酯(XLVI)。在鈴木條件下，該酯能夠與適當(dāng)芳基或雜芳基卣化物反應(yīng)以產(chǎn)生(XLVII)?？赏ㄟ^在酸性或堿性條件下將酯去保護(hù)，將通式結(jié)構(gòu)31(XLVII，R5為-COOR6)的化合物轉(zhuǎn)化成(XLVIH)?；蛘?，相應(yīng)醇(XLVII，R5為羥基)的氧化也可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(XLVin)。在任何情況下，如果需要的話能夠如先前所述將酸再次轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)孽?。方?4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>當(dāng)A為取代的吡啶時(shí)，多種其它合成轉(zhuǎn)化是可能的并在此處示出其中的一些。例如，使取代的吡啶(XLIX)氧化以產(chǎn)生作為產(chǎn)物的N-氧化物(L)。另外，當(dāng)吡啶環(huán)在活化位置(吡啶氮的鄰位或?qū)ξ?含有一個(gè)或多個(gè)諸如氯的囟素時(shí)，(LI)中的卣素可被適當(dāng)親核試劑置換以產(chǎn)生產(chǎn)物(LII)。這樣的親核試劑由碌^醇或諸如吡唑或咪唑的親核雜環(huán)表示。還可根據(jù)連接于雜芳基或芳基環(huán)的官能團(tuán)的修飾的已知通用程序修飾吡咬內(nèi)的其它取代模式。這例示于所述的腈(LIII)水解中，由此用堿水溶液處理該通式結(jié)構(gòu)的化合物可得到通式結(jié)構(gòu)(LIV)的酰胺。方案15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在堿性條件下將中間體酚(VI)烴基化以產(chǎn)生烴基腈(LV)。將該中間體與活化疊氮化物偶耳關(guān)以允許四唑(LVI)合成。在這一階段中，通過與適當(dāng)取代的烴基卣化物(例如三甲基硅烷基乙氧基曱基氯)反應(yīng)保護(hù)四唑部分可能得到異構(gòu)體的混合物。然后，如先前所述將所得烴基四唑(Lvn)轉(zhuǎn)化成硼酯(Lvm),隨后與適當(dāng)芳基或雜芳基囟化物反應(yīng)得到受保護(hù)中間體(LIX)。隨后將該物質(zhì)去保護(hù)得到四唑(LX)。方案16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在高溫下，在乙酸中將氨基苯曱酸(LXI)與脲縮合。在強(qiáng)酸存在下，使所得脲(LXII)與適當(dāng)取代的1,3-二酮進(jìn)行第二縮合以得到芳酯(LXIII)。通過酸性水解實(shí)現(xiàn)酯官能團(tuán)的移除以得到酸(LXIV)，隨后4吏酸(LXIV)與適當(dāng)取代的苯胺(II)偶聯(lián)以產(chǎn)生酰胺(LXV)。方案17作為方案13的變體，首先將溴化物XLIII轉(zhuǎn)化成硼酸酯(LXVI)，接著進(jìn)行鈴木偶聯(lián)以產(chǎn)生LXVII。然后用醇(R5-烴基-OH)置換LXVII上的氟以得到最終化合物L(fēng)XVIII。在置換反應(yīng)期間可將Rs基團(tuán)保護(hù)，因此在產(chǎn)生LXVIII的最終結(jié)構(gòu)之前，去保護(hù)可為必需的。方案18或者，能夠選擇性地將市售LXIX的酚及酸基團(tuán)烴基化以形成LXX。移除保護(hù)基(prot)后，能夠形成酰胺以產(chǎn)生LXXI。在該過程中，可保護(hù)Rs上的官能團(tuán)，因此去保護(hù)可為必需的。方案19作為方案ll的變體，使氨基酚LXXIII與丙烯腈反應(yīng)以形成LXXIV,能夠?qū)XXIV轉(zhuǎn)化成四唑中間體LXXV。隨后通過將XXXI轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰氯來活化XXXI，然后4吏酰氯與LXXV在水溶液中反應(yīng)以產(chǎn)生期望產(chǎn)物L(fēng)XXVI。方案20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>烴基-R.LXXD(LXXX在P20s存在下，使5-溴-4-R!d-2-羥基-苯曱酸與取代的苯胺(II)偶聯(lián)以形成酰胺(LXXVII)。或者，可通過在諸如HBTU的活化試劑存在下，與(n)的偶聯(lián)反應(yīng)制備(Lxxvn)?？蓪Ⅴ０?Lxxvn)用于鈀(o)催化反應(yīng)以得到硼酯(LXXVIII)。在鈴木條件下，該硼酸酯可與適當(dāng)芳基或雜芳基卣化物反應(yīng)以產(chǎn)生(LXXIX)，可通過用烴基鹵化物或曱磺酸酯烴基化或通過與烴基醇的光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)將(LXXIX)轉(zhuǎn)化成(LXXX)。本發(fā)明化合物通?？梢杂坞x酸或游離堿的形式使用。或者，本發(fā)明化合物可以酸或堿加成鹽的形式使用。本發(fā)明的游離氨基化合物的酸加成鹽可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備且可由形成無毒鹽的有機(jī)酸和無機(jī)酸形成。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸包括鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。堿加成鹽包括與羧酸根陰離子形成的鹽，并包括與諸如選自堿金屬離子、堿土金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇和4丐)以及銨離子及其取代衍生物(例如二卡基銨、千基銨、2-羥基乙基銨等)的有機(jī)和無機(jī)陽離子形成的鹽。因此，術(shù)語結(jié)構(gòu)(I)的"藥物可接受的鹽"旨在涵蓋任何及所有可接受的鹽形式。另外，前藥也包括在本發(fā)明的范圍之中。前藥是任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)將該前藥給予患者時(shí)其在活體內(nèi)釋放結(jié)構(gòu)(I)的化合物。通常通過以某種形式修飾官能團(tuán)來制備前藥，該方式使所述的修飾能夠通過常規(guī)操作或在體內(nèi)裂解，產(chǎn)生母體化合物。前藥包括例如羥基、胺35或酸基團(tuán)結(jié)合至給予患者時(shí)裂解以形成羥基、胺或酸基團(tuán)的任何基團(tuán)的本發(fā)明化合物。因此，前藥的代表性實(shí)例包括(但不限于)結(jié)構(gòu)(I)化合物的醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽、曱酸鹽和苯曱酸鹽衍生物。另外，在羧酸(-COOH)情況下，可采用酯，例如甲酯、乙酯等。關(guān)于立體異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)(I)的化合物可具有手性中心，并可以外消旋體、外消旋混合物，以及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。所有這樣的異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明之內(nèi)，包括其混合物。本發(fā)明化合物可以完全無定形至完全結(jié)晶態(tài)的一系列固態(tài)的形式存在。此外，結(jié)構(gòu)(I)化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶型物形式存在，其包括于本發(fā)明中。另外，某些結(jié)構(gòu)(I)化合物還可與水或其它有機(jī)溶劑形成溶劑化物。本文中使用術(shù)語溶劑化物描述包含本發(fā)明化合物和一個(gè)或多個(gè)藥物可接受的溶劑分子的分子配合物。這樣的溶劑化物同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括所有藥物可接受的同位素標(biāo)記的結(jié)構(gòu)(I)化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同的原子置換。實(shí)例包括對(duì)氫而言211和311;對(duì)碳而言"C、13C和"C;對(duì)氯而言"C1;對(duì)氟而言"F;對(duì)碘而言1231和1251;對(duì)氮而言UN和"N;及對(duì)硫而言"S。本發(fā)明化合物包括所定義的結(jié)構(gòu)(I)化合物，包括其所有的多晶型物、前藥、異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)和互變異構(gòu))、鹽、溶劑化物和同位素?？赏ㄟ^多種分析技術(shù)測(cè)定作為GnRH受體拮抗劑的化合物的效力。如下所述，本領(lǐng)域公知的分析技術(shù)包括使用培養(yǎng)的垂體細(xì)胞測(cè)定GnRH活性(Vale等人，五m/ocn'"o/ogy91:562-572，1972)，以及測(cè)定與大鼠垂體膜(Perrin等人，Afo/.P/wmaco/.23:44-51,1983)或與來自表達(dá)所克隆受體的細(xì)胞的膜結(jié)合的放射性配體。其它分析技術(shù)包括(但不限于)測(cè)定GnRH受體拮抗劑對(duì)GnRH-刺激的釣通量的抑制、磷酸肌醇水解的調(diào)節(jié)、ERKl/2的活化、肥大細(xì)胞組胺釋放，以及去勢(shì)動(dòng)物中促性腺激素的循環(huán)濃度的作用。以下對(duì)這些技術(shù)、放射性標(biāo)記的配體的合成、放射性標(biāo)記的配體在放射免疫分析中的應(yīng)用以及化合物作為GnRH受體拮抗劑的效力的測(cè)定進(jìn)行了描述。36GnRH受體的克隆和表達(dá)將人類、恒河猴、兔、狗和大鼠GnRH受體的cDNA克隆至pcDNA3.1(+)(Invitrogen)中。由DNA測(cè)序證實(shí)所有受體的全長(zhǎng)序列。以人類、大鼠或短尾猿GnRH受體將HEK293、CHO、COS-7或大鼠嗜堿細(xì)胞性白血病(RBL)細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，將高表達(dá)單細(xì)胞克隆(Bmax^).4pMol/mg膜蛋白)分離并維持于具有以下補(bǔ)充物的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Dulbecco，sModifiedEaglesMedium,DMEM)中10mMHEPES;2mML-谷酰胺；lmM丙酮酸鈉；50U/ml青霉素、50ptg/mL鏈霉素；10%熱鈍化胎牛血清及200/xg/mL遺傳霉素(G-418硫酸鹽)。RBL細(xì)胞培養(yǎng)基中包括非必需氨基酸(O.lmM)(IrvineScientific;SantaAna,CA)。通常，使用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的RBL細(xì)胞的膜進(jìn)行初始肽放射性配體結(jié)合分析。發(fā)現(xiàn)RBL穩(wěn)定克隆更一致地表達(dá)高水平的GnRH受體并因此用于后續(xù)結(jié)合研究以及。3++通量及磷酸肌醇積累分析。由于快速分析多種受體的便利性，使用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的COS-7細(xì)胞制備含有來自多個(gè)物種的GnRH受體(以及用于其它研究的突變受體)的膜。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞用于ERKl/2刺激分析，這是由于在該分析中信號(hào)/噪音特征優(yōu)良。膜制備使經(jīng)人類GnRH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞在達(dá)成融合后生長(zhǎng)2天，然后通過用組織培養(yǎng)燒瓶敲擊堅(jiān)固表面來收集這些細(xì)胞。通過在1000g下離心5分鐘來收集細(xì)胞。將細(xì)胞沉淀再懸浮于5%蔗糖中，并使用polytron勻漿器勻漿兩個(gè)15秒的勻漿步驟。接著將細(xì)胞勻漿在3000g下離心5分鐘以移除核(nuclei)，且隨后將上清液在44，000g下離心30分鐘以收集膜部分。將膜沉淀再懸浮于GnRH結(jié)合緩沖液(lOmMHEPES，pH7,5,150mMNaCl和0.1o/oBSA)中，立即將等分試樣急速冷凍于液氮中并儲(chǔ)存在-80。C下。使用Bio-Rad蛋白分析套組(Bio-Rad)測(cè)定膜懸浮液的蛋白含量。收集前使經(jīng)人類GnRH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的RBL細(xì)胞生長(zhǎng)至80。/。融合。將細(xì)胞在37。C下，在0.5mMEDTA/PBS(無Ca—、Mg—)中孵育10min，并通過輕輕敲擊燒弁瓦自々反中取出。收集細(xì)月包并通過在1000g下離心5分鐘沉淀。將細(xì)胞沉淀再懸浮于緩沖液(DPBS，補(bǔ)充10mMMgCl2、2mM37EGTA，pH-7.4)中，并在4。C下使用壓力單元并施加壓力為900psi的N2，進(jìn)行細(xì)胞溶解，持續(xù)30min。通過在4。C下在1200g下離心IOmin移除未破損細(xì)胞及較大碎片。然后將細(xì)胞膜上清液在45,000g下離心并將所得膜沉淀再懸浮于分析緩沖液中，并在水上使用組織勾漿器勻漿。使用庫馬斯加蛋白質(zhì)試劑(CoomassiePlusProteinReagent)套組測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜制成等分試樣并儲(chǔ)存在-80。C下直至準(zhǔn)備使用。通過成批電穿孔(bulkelectroporation)制備用來自不同物種(人類、短尾猿、狗、兔、大鼠)的GnRH受體或突變GnRH受體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的C0S-7細(xì)胞。自美國(guó)菌種保藏中心(AmericanTypeCellCulture)(Manassas,VA)獲得COS-7細(xì)胞，并將其維持于含有10%胎牛血清、10mMHEPES、2mML-谷酰胺、1mM丙酮酸鈉、50U/ml青霉素、50/ig/ml鏈霉素的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(MediaTechInc.,Hemdon,VA)中。將COS-7細(xì)胞接種于500cm^且織培養(yǎng)板中并在細(xì)胞轉(zhuǎn)染之前使其生長(zhǎng)至融合。通過電穿孔在BTXElectroCell操縱器ECM600(FisherScientific,Pittsburgh,PA)中使用以下設(shè)定用50/ig適當(dāng)?shù)腉nRH受體DNA構(gòu)筑體(construct)轉(zhuǎn)染5xl()7個(gè)細(xì)胞1000/iF電容、48Q電阻和300V/cm充電電壓。在膜制備之前將所轉(zhuǎn)染細(xì)胞培養(yǎng)36-48h。將瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的COS-7細(xì)胞收集、洗滌并再懸浮于膜緩沖液(20mMHEPESpH7.2，6mMMgCl2,1mMEDTA)中。將細(xì)胞離心并將細(xì)胞沉淀再懸浮于少量膜緩沖液中。在900psi下在4。C下于氮?dú)馐抑蟹跤?0分鐘后通過減壓來溶解細(xì)胞。在4。C下將勻漿在1000g下離心1O分鐘以移除核和細(xì)胞碎片。通過在4。C下在44，000g下離心45分鐘自上清液收集膜。以1mg/mL的濃度將膜再懸浮于膜緩沖液中、快速冷凍于液氮中并儲(chǔ)存在-80。C下直至使用。放射性配體結(jié)合分析在含有IOmMHEPES、150mMNaCl和0.1。/QBSA的pH-7.5的緩沖液中使用肽放射性配體進(jìn)行放射性配體結(jié)合置換分析。在含有50mMTris、150mMNaCl、5mMMgCl2、0.01%皂苷和0.5mMEDTA的pH二7.5的緩沖液中使用卩H]-l-(2，6-二氟芐基)-3-[(2R)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-曱基尿嘧啶(此處3-曱氧基被氚化)進(jìn)行放射性配體結(jié)合分析。通過在室溫下將放射性配體([125I-Tyr5，DLeu6,NMeLeu7，Pro9-NEt]GnRH(0.1nM)、[His5,125I-DTyr6]GnRH(0.2nM)(31)或[311]畫1-(2，6-二氟芐基)-3-[(211)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-曱氧基苯基)-6-曱基尿嘧啶(1nM))，濃度為0.3pM至10/xM的未標(biāo)記竟?fàn)巹┖湍し跤?小時(shí)來進(jìn)行放射性配體置換分析。對(duì)于人類、猴和兔GnRH受體，使用來自膜制劑的10至20微克蛋白/孔。對(duì)于大鼠和狗GnRH受體，分別使用5微克/孔和60微克/孔的膜。結(jié)合分析在微孔96孔GF/C過濾板(對(duì)于["5l-Tyr5,DLeu6，NMeLeu7,Pro9-NEt]GnRH分析)或96孔低結(jié)合板(隨后過濾于GF/CUnifilter上)中進(jìn)行。使用前用0.5%PEI將過濾器預(yù)處理30min。通過快速真空過濾終止反應(yīng)并用250/xLpH-7.4的水冷PBS(對(duì)于[HisV25l-DTyr6]GnRH和[3司-1-(2，6-二氟節(jié)基)-3-[(2R)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-曱氧基苯基)-6-曱基尿嘧啶放射性配體，洗滌培養(yǎng)基中包含0.01。/。Tween-20)將過濾器洗滌兩次。干燥過濾器，并使用CobraIIy計(jì)數(shù)器(PerkinElmerLifeSciences)監(jiān)測(cè)微孔過濾器的放射能。對(duì)于過濾于GF/CUnifilter板上的分析，將50jnL閃爍流體添加至各過濾器，并使用TopCountNXT監(jiān)測(cè)放射能。對(duì)于碘化放射性配體，在yi十?dāng)?shù)器上監(jiān)測(cè)總放射性配體，并且對(duì)于氚化放射性配體，使用PerkinElmer1600TR液體閃爍計(jì)數(shù)器監(jiān)測(cè)總放射性配體。所結(jié)合的總放射性配體不超過所添加的總放射性配體的10%,其為不會(huì)明顯地影響&的測(cè)量的消耗水平。非特異性結(jié)合不超過任一置換分析中所添加的總放射性配體的2%。將放射性配體結(jié)合的抑制擬合至單部位和兩個(gè)部位竟?fàn)幗Y(jié)合方程式，并使用F檢驗(yàn)確定最佳擬合。對(duì)于所有置換結(jié)合實(shí)驗(yàn)，單部位結(jié)合模型最佳擬合(p<0.05)。使用Cheng和Pmsoff(所oc/zem.尸Aamaco/.22:3099,1973)的方法由/C5。值計(jì)算《值，且可將其轉(zhuǎn)化成;&值(&值的負(fù)對(duì)數(shù))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中1^=放射性配體且10)=放射性配體對(duì)受體的親和力。本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑的Ki不大于lO/xM。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，GnRH受體拮抗劑的Ki小于l/iM，并在許多情況下Id小于0.1^M(即100nM)。在一種或多種肽竟?fàn)幦祟愂荏w結(jié)合分析中測(cè)試的如下文實(shí)施例2的K,值。另外，在一種或多種肽竟?fàn)幦祟愂荏w結(jié)合分析中測(cè)試的如下文實(shí)施例2至52中所示的以下本發(fā)明化合物(不包括化學(xué)中間體)展示具有不大于100nM的Ki值，而加下劃線的化合物的JQ值不大于10nM:2-1.2-2，2=2,2-6,2-8,2-9,2-10.2-11，2-12,2-13,2-14.2-15'2-16.2-18,2-19,2-21,2-22,2-24，2-25，2-26,2z2Z,i^i2-33.2-34,2-35.2-36,2-37,2r2B，2-42，2-45,2-46，2-48，2-50,2-54,g^，2-57.2-58,2-59,2-60,2-61'2-62,2-63,2^64,&§§，2-66,2-67,2-68,2-69.2-70,2-71,2-72,2-75,2-76,2-77,2-79,2-80,2-81,3-1,3"2.3-3,3-4,3-5，3-8,3-9,3墨10'3-11.3-12'3-18,3-19,3-22,4-1，4^，4^,4~4,4^,4-7，4-8,4-9,4-10，4-11,4-12,5-1，5~2,5-3,5-4,5-5,5-6,6-1,7-1，8-7,9-5,10-1,10-2,11-1.11-2.11-3.11-4.11-5.11-6.11-7.11-8,13-3，14-1,14-2,14-3,14-4.15-1,16-1,16-2,17-2,18-1,19-1.19-2.19-3,19-5,19-6，19-7.19-8.19-9,19-10.20-1.20-2.20-2，2H，2!z2，21-3.21-4.21-5,2M,￡lzZ,2M,22=1，22d,22^，22i22-8,2izi'22-10.23-1.24-2,26-1'￡ZJ_,2^，30-2,30-5，30-7，30-9,30-10,30-11,30-12.30-13.30-14,30-15,30-16,30-17,31-1.33-1.33-2.33-3，34-1.34~2,34~3,34-￡34-5.34-6.34~7.34-8.34-9,34~10.34-11.34~12.3413,34-15,34-16,34-17,34-18.34-19,34-20,34-23.34-24,34-25,34-26.35~1.36-1.36-2.37-1,37-2,37-3,37-4，2Sz12M,25^，li^，22=4,39-5.39-6.39-7,39-8,39-9,39-10.39-11.39-12.39-13.39~li，39-15，39-16.39-17.39-18.39-20.39-21,39-23.40-1.41-1.42-1.42-2.42-3.42-4,42-5.42-6.42-7.42-8.42-9.42-10.42-11.42-12.42-13.42-14.42-15.42-16.42-17.42-18,43-1.44-1,45-1,46-1.46-2,4§^，47-1.47-2.47-3.47-4.47-5,48-1.格2,49-1，49-2.49-3.49-4，50-1,50-2，50-3,51-1.52-1.53-1,53-2.將小麥胚芽凝集素(WGA)偶聯(lián)的聚苯乙烯(PS)成像珠粒(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)用于閃爍親近分沖斤，乂人而允i牛如Viewlux(PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)所用的那樣用CCD成像體系使整個(gè)板光成像。通過在各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的飽和分析來監(jiān)測(cè)受體和放射性標(biāo)記的完整性以確保一致的Kd。通常，GnRHSPA分析產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)16h孵育的可靠結(jié)合數(shù)據(jù)。測(cè)定每一膜制劑的最佳膜/SPA珠粒比率且其通常為每孔40微克膜/0.5毫克珠粒。通常，將儀器設(shè)置為使用613nm濾光片測(cè)量300秒發(fā)光以捕獲成像珠粒的紅移發(fā)射，并設(shè)置程序以60min的時(shí)間間隔記錄11h。反應(yīng)通常由50pL各種濃度的未標(biāo)記化合物；50/iL放射性標(biāo)記的[125I〗-His5、D-Tyr6GnRH配體(約300pM,2200Ci/mmol;PerkinElmerLifeSciences);和IOO/xL膜/SPA珠組成，將分析緩沖液(IOmMHEPES、150mMNaCl、0.1%牛血清白蛋白[BSA;V部分]，pH7.5)中的這些物質(zhì)依次添加至低結(jié)合96孔板(Corning，PaloAlto，CA)。如先前所述制備細(xì)胞膜部分并將其再懸浮于分析緩沖液中。在添加化合物和放射性標(biāo)記之前，將SPA珠和膜(穩(wěn)定表達(dá)人類GnRH-R的大鼠嗜堿細(xì)胞性白血病[RBL]細(xì)胞)預(yù)先孵育2h。將完全反應(yīng)物短暫震蕩并^f吏其于室溫下在Viewlux4義器中沉淀。以指定時(shí)間間隔測(cè)定所結(jié)合放射性配體的量。如通過部分F檢驗(yàn)(pX).05)所測(cè)定的那樣，將單部位結(jié)合模型應(yīng)用于所有置換結(jié)合實(shí)驗(yàn)。將所有測(cè)試化合物的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的劑量-反應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)化至零和100%特異性結(jié)合，并使用Cheng-Prusoff方程式以S形劑量-反應(yīng)擬合使用Prism4.0壽欠件(GraphPadSoftware,SanDiego，CA)使用如由飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)所測(cè)定的對(duì)于[1251]-扭85、D-Tyr6GnRH而言為0.2nM的Kd值計(jì)算Ki值。所有曲線的坡度通常為-0.8至-1.1?？稍诓淮嬖诤痛嬖谝幌盗袧舛鹊幕衔锴闆r下，通過將細(xì)胞膜添加至含有適當(dāng)量的經(jīng)放射性標(biāo)記的示蹤劑的孔中來啟動(dòng)估算本發(fā)明化合物的親和力的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)(Sullivan等人，歷oc/em/ca/尸力ammco/ogy,72，2006,838-849)。在啟始實(shí)-驗(yàn)之前將所有緩沖液預(yù)熱至37。C，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間將分析板保持在該溫度下。在37。C下將分析混合物(總體積200/xL)孵育1min至3h(15個(gè)時(shí)間點(diǎn))，并通過經(jīng)由細(xì)胞收集器(UniFilter-96Filtermate;Packard,PerkinElmerLifeSciences)快速真空過濾于用含0.5%聚氮丙啶的蒸餾水預(yù)處理30min的UnifilterGF/B過濾板上來終止分析。過濾后，用400/xL洗滌緩沖液(Dulbecco，s磷酸緩沖鹽，0.01%Tween-20,pH7.5)將膜洗滌兩次。干燥過濾板，41添加50/xL閃爍流體(Microscint20;PerkinElmerLifeSciences),并l吏用TopCountNXT(PerkinElmerLifeSciences)在30。/。效能下監(jiān)測(cè)板的放射能。使用1600TR液體閃爍計(jì)數(shù)器(PerkinElmerLifeSciences)在47。/。效能下測(cè)量添加至分析的放射性配體的總量。使用Prism4.1軟件(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)進(jìn)行分析。03++通量測(cè)定為測(cè)定表達(dá)人類GnRH受體的細(xì)胞中GnRH刺激的釣通量的抑制，以用人類GnRH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的RBL細(xì)胞以50,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種96孔板并使其附著過夜。在37。C下將細(xì)胞裝載于以下培養(yǎng)基中歷時(shí)1小時(shí)含有20mMHEPES、10%FBS、2Fluo-4、0.02%泊洛尼克酸(pluronicacid)和2.5mM丙磺舒的DMEM。裝載后用洗滌緩沖液(Hanks平衡鹽(Hanksbalancedsalt),20mMHEPES、2,5mM丙磺舒)將細(xì)胞洗滌4次，最終洗滌后在孔中留下150juL。將GnRH于含有0.10/0BSA的FLIPR緩沖液(Hanks平衡鹽，20mMHEPES)中稀釋至20nM的濃度，并分配入低蛋白結(jié)合96孔板中。在第三個(gè)96孔板中于0.1%BSA/FLIPR緩沖液中制備各種濃度的拮抗劑。將含有細(xì)胞、激動(dòng)劑和拮抗劑的澤反裝載至螢光成l象讀板器(FLIPR)(MolecularDevices,FLIPR384system,Sunnyvale,CA)中以根據(jù)制造商的說明書處理液體并測(cè)量螢光。將儀器程式化以便將拮抗劑(50/iL不同濃度)添加至細(xì)胞板中并在添加激動(dòng)劑(50/xL或4nM最終濃度的GnRH)之前預(yù)培養(yǎng)l分鐘。卩H1IP產(chǎn)生的測(cè)量程序由公布的方案(Zhou等人，J歷o/C/zem270:18853-7)改進(jìn)。簡(jiǎn)言之，以200，000個(gè)細(xì)胞/孔的密度將用人類GnRH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的RBL細(xì)胞接種于24孔板中，歷時(shí)24小時(shí)。將細(xì)胞用含有10。/。透析FBS無肌醇的培養(yǎng)基洗滌一次然后用l^Ci/ml的[m^JH]肌醇標(biāo)記。20-24小時(shí)后，用緩沖液(140mMNaCl、4mMKCl、20mMHepes、8.3mM葡萄糖、1mMMgCl2、1mMCaCl2和0.10/。BSA)洗滌細(xì)胞并在37。C下在存在或不存在各種濃度的拮抗劑和IOmMLiCl的情況下用原生GnRH肽在相同緩沖液中處理l小時(shí)。用10mM曱酸在4。C下將細(xì)胞萃取30min,并裝載至DowexAG1-X8柱，洗滌并用1M曱酸銨和O.lM曱酸洗脫。在閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)洗脫物進(jìn)行計(jì)數(shù)。使用非線性最小平方回歸通過Prism程序(GraphPadSoftware,SanDiego，CA)將PI水解分析的數(shù)據(jù)制成曲線，劑量比率也由其計(jì)算。由在4個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中獲得的劑量比率通過線性回歸產(chǎn)生Schild線性曲線，-使用X截距確定拮抗劑的親和力。ERKl/2的活化在37。C下使穩(wěn)定表達(dá)GnRH受體的CHO細(xì)胞血清饑餓l小時(shí)，用各種劑量的拮抗劑孵育5min，并用1nMGnRH刺激5min。將細(xì)胞用PBS洗滌一次并直接收集于2XSDS樣品緩沖液中。將細(xì)胞提取物超聲處理，在55。C下加熱5min并進(jìn)行SDS-PAGE。將所溶解的蛋白轉(zhuǎn)移至硝化纖維素膜上。使用以1:3000稀釋于含1。/。脫脂奶粉的TBST(20mMTris誦HCl，pH7.4，137mMNaCl，0.1%Tween20)中的抗磷酸MAPK(antiphosphoMAPK)p42/44抗體(Ce11SignalingTechnology,Danvers，MA)檢測(cè)活化磷酸化形式的ERK1/2。用抗ERK2抗體(K23，SantaCruzBiotechnology,SantaCruz，CA)檢測(cè)總ERK1/2。用SuperSignalWestPico試劑(Pierce,Rockford,IL)進(jìn)行化學(xué)發(fā)光檢測(cè)并在VersaDoc3000(Bio-Rad)成像體系上定量。將劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)制成曲線且以GraphPadPrism軟件分析。組胺釋放根據(jù)當(dāng)前關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和動(dòng)物福利的人道和倫理使用的NIH準(zhǔn)則并按照IACUC批準(zhǔn)的方案獲得大鼠腹膜肥大細(xì)胞。先前已描述該方法用于評(píng)估通過肽GnRH拮抗劑的肥大細(xì)胞組胺釋放(Sundaram等人，v4ge"&v4c"'ow25:307-13)。簡(jiǎn)言之，通過C02窒息將6只240-300g的雄性SpragueDawley大鼠處死，并將40mL冷PIPES緩沖液(25mMPIPES、110mMNaCl、5mMKC1、1mg/mL葡萄糖、1mg/mLBSA和20U/ml肝素，pH7.4)注入腹膜腔并輕輕按摩腹部?；厥崭鼓は礈煲翰⑵鋬?chǔ)存在冰上。將來自腹膜洗滌液的細(xì)胞用5mLPIPES緩沖液洗滌3次，匯集并用Percoll梯度(Wells及Mann,尸Aarmflco/32:837畫42)純化。對(duì)于刺激分析，將300/xLPIPES緩沖液中的約2x105個(gè)細(xì)胞置于1.5mLEppendorf管中并將測(cè)試化合物(100;xL)添加至細(xì)胞懸浮液。在37。C下43將管孵育15min并用600gl水冷PIPES緩沖液終止反應(yīng)。在4。C下離心后，通過來自SPI-BIO的組胺EIA套組(CaymanChemical,AnnArbor,MI)按照制造商的說明書測(cè)定上清液中的組胺含量。閹割短尾猿的LH抑制根據(jù)當(dāng)前對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和動(dòng)物福利的人道和倫理使用的NIH準(zhǔn)則并按照IACUC批準(zhǔn)的方案進(jìn)行該短尾猿研究。在對(duì)約3.7至6.5歲(3.7至4.8kg)的雄性獼猴第一次給藥之前約4周進(jìn)行完全睪丸切除術(shù)(兩個(gè)睪丸)。在手術(shù)之前，由睪丸體積和睪酮含量驗(yàn)證性成熟。在為期4周的手術(shù)后恢復(fù)期過程中每周收集血樣以量測(cè)睪酮、FSH和LH以驗(yàn)證促性腺激素的上升。通過鼻飼法或通過靜脈內(nèi)輸注(經(jīng)約15分鐘)將拮抗劑給藥至胃部。每次給藥前后收集血樣以分析血清LH和血漿拮抗劑濃度。對(duì)于靜脈內(nèi)輸注給藥，在開始輸注后0.25、0.33、0.5、1、1.5、4、8和24小時(shí)收集樣品。在口服給藥后0.25、0,5、1、1.5、2、4、8和24小時(shí)收集樣品。在俄勒岡州區(qū)域靈長(zhǎng)類動(dòng)物中心(OregonRegionalPrimateCenter)(Beaverton，OR)或在i矣,默里大學(xué)(EmoryUniversity)的耶基斯靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中心(YerkesPrimateResearchCenter;K吏用先前報(bào)導(dǎo)的小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydigcell)生物分析測(cè)量血清樣品中的生物活性LH濃度，睪丸間質(zhì)細(xì)胞生物分析使用獼猴L(fēng)HRP-l作為參考制劑#r觀'J少至3ngLH/mL(Ellenwood及Resko,五wdocn'wo/ogy107:902-7)。如上所述，本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑可以用于廣泛的治療應(yīng)用，并可用于治療男性和女性以及一般哺乳動(dòng)物的多種性激素相關(guān)病狀。例如，這樣的應(yīng)用包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、多嚢性卵巢病、痛經(jīng)、性交疼痛、月經(jīng)過多、非月經(jīng)期骨盆疼痛、骨盆觸痛、硬結(jié)、月經(jīng)周期的常見病癥、歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰、多毛癥、性早熟，諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成，垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤、子宮腺肌病、睡眠呼吸暫停、腸道易激綜合征、經(jīng)期前綜合征、良性前列腺肥大、下尿路癥狀(LUTS)、避孕及不育癥(例如，諸如體外受精的輔助生殖治療)。44于治療全身性紅斑狼瘡。另外，所述化合物可用于與雄激素、雌激素、黃體酮、抗雌激素、抗黃體酮、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素n受體拮抗劑、腎素抑制劑、雙膦酸鹽及其它用于治療和/或預(yù)防鈣、磷酸鹽及骨代謝失調(diào)的藥劑，芳香酶抑制劑、諸如非甾體消炎藥(NSAIDS)的止痛劑、其它COX抑制劑及抗NGF藥劑組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了含有一種或多種GnRH受體拮抗劑的藥物組合物。為了給藥的目的，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑和藥物可接受的載體和/或稀釋劑。GnRH受體拮抗劑以有效治療特定病癥-即以足以獲得GnRH受體拮抗劑活性，并優(yōu)選對(duì)患者具有可接受的毒性的量存在于組合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定適當(dāng)濃度和劑量。藥物可接受的載體和/或稀釋劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。對(duì)于調(diào)配成液體溶液的組合物而言，可接受的載體和/或稀釋劑包括生理食鹽水和無菌水，并可任選地包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑及其它常用添加劑。還能夠?qū)⒔M合物調(diào)配成除GnRH受體拮抗劑之外還含有稀釋劑、分散劑和表面活性劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑的丸劑、膠嚢、顆?；蚱瑒?。本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)一步以適當(dāng)方式并根據(jù)可接受的實(shí)踐調(diào)配GnRH受體4吉才元?jiǎng)?，例嗦口ie/m'"gow'sPAarmacew"'ca/(雷明頓制藥學(xué))，Gennaro編，MackPublishingCo.,Eastern,PA1990中所公開的那些。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療如以上所討論的性激素相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。這樣的方法包括以足以治療疾病狀態(tài)的量將本發(fā)明的化合物給予溫血?jiǎng)游铩Ｔ谠撉樾沃校?治療"包括預(yù)防性給藥。這樣的方法包括優(yōu)選以如以上所討論的藥物組合物形式全身性給予本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑。本文所用的全身性給藥包括口服及腸胃外給藥方法。對(duì)于口服給藥而言，GnRH受體拮抗劑的適當(dāng)藥物組合物包括粉末、顆粒、丸劑、片劑、錠劑、咀嚼劑、凝膠和膠嚢以及液體、糖漿劑、懸浮液、酏劑和乳液。本發(fā)明化合物還可用于快速溶解、快速崩45解的劑型中。這些組合物還可以包含抗氧化劑、食用香料、防腐劑、懸浮劑、稠化劑和乳化劑，著色劑、調(diào)味劑及其它藥物可接受的添加劑。口服給藥的制劑可經(jīng)調(diào)配立即釋》丈或改善釋放，其中改善釋i文包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、耙向和程序釋放。對(duì)于腸胃外給藥而言，通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它注射或輸注將本發(fā)明化合物直接給予血流、肌肉或內(nèi)臟器官中?？稍谧⑸渌芤褐兄苽淠c胃外制劑，所述制劑除GnRH受體拮抗劑之外還可含有緩沖液、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物和通常用于這樣的溶液中的其它添加劑。腸胃外給藥可為立即釋放或改善釋放(諸如注入或植入儲(chǔ)槽)。還可將本發(fā)明化合物經(jīng)局部、皮膚(內(nèi))或經(jīng)皮給予皮膚或粘膜。典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷料、泡沫、皮膚貼片、薄片、植入物及微乳液。還可通過吸入或鼻內(nèi)給藥，例如以干粉、氣霧劑噴霧或以滴劑形式給予本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的其它給藥途徑包括葉鞘內(nèi)和直腸給藥(通過栓劑、子宮托或灌腸劑)及經(jīng)眼和經(jīng)耳給藥。對(duì)于給予人類患者(或個(gè)體)而言，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠蔀?mg至500mg、通常5mg至300mg、更通常25mg至250mg，當(dāng)然其依賴于許多因素，包括個(gè)體的年齡、性別和體重且還依賴于給藥模式?？?cè)談┝靠蓡未位蛞苑执蝿┝拷o予。出于說明而非限制的目的提供以下實(shí)例?？偠灾?，可通過上文公開的通用方法分析本發(fā)明的GnRH受體拮抗劑，而以下實(shí)施例公開了本發(fā)明的代表性化合物的合成。實(shí)施例分析樣品的HPLC方法保留時(shí)間tR，以分鐘計(jì)方法l:柱Synergi4jh,Max-RP80A，50x2mm;梯度95%H2O+0.025%TFA/MeCN至950/0MeCN+0.025%TFA/H20，經(jīng)3min;流速1mL/min;UV:222nM和254nM方法2:柱Synergi4/x，Max-RP80A,50x2mm;梯度95%H2O+0,025%TFA/MeCN至950/。MeCN+0.025%TFA/H20，經(jīng)13min;流速1mL/min;UV:222nM和254nM方法3:柱Phenomenex5jit,GeminiC18110A，150x4.6mm梯度95%H2O+0.04%1^14011至90%MeCN+0.04%NH4OH,經(jīng)9.86流速2.5mL/min。UV:222nM和254nM方法4:柱Phenomenex4jLi，RP80A，50x2mm梯度95%[H2O+10mMNH4CHO];5%[含25%MeCN的MeOH]至50/。，經(jīng)6.43min流速1mL/min。UV:222nM和254nM方法5:柱WatersXterraRP，250x3mm梯度90%[H2O+0.025%TFA]至950/。[MeCN+0.025%TFA],經(jīng)46min流速0.8mL/min。UV:222nM和254nM步驟1A:5-溴-2-三氟曱基-異煙酸將5g(22.1mmol)5-溴-2-三氟曱基吡啶加入具有橡膠隔片和氮入口的100mL圓底燒瓶。在氮?dú)夥障孪蚬腆w中加入30mL無水THF。溶液變均勻后，用-78。C干冰/丙酮浴將其冷卻。向具有橡膠隔片和氮入口的另一100mL圓底燒瓶中加入3.4mL(24.2mL,l.l當(dāng)量)無水二異丙胺。向該溶液中加入16.9mL無水THF，放置在氮?dú)夥障虏⒂帽±鋮s。向該溶液中小心添加9.7mL(24.3mmol,1.1當(dāng)量)含2.5M正丁基實(shí)施例l5-溴-2-三氟曱基-異煙腈鋰的己烷。用-78。C干冰/丙酮浴冷卻淡黃色LDA溶液。將具有橡膠隔片、氮入口、攪拌棒、熱電偶和雙頭套管針的100mL梨形燒瓶放置在氮?dú)夥障虏⒂?78。C干冰/丙酮浴冷卻。向具有橡膠隔片、C02入口、針出口和攪拌棒的250mL圓底燒瓶中加入30mL無水THF。用-78。C千水/丙酮浴冷卻該溶液并使無水CO2鼓泡通過該溶液持續(xù)10分鐘。向空IOOmL燒瓶中加入5mLLDA溶液。以保持溶液溫度低于-60。(的加入速率向其中加入5mL5-溴-2-三氟甲基吡啶溶液。添加后，將混合物攪拌l分鐘，然后通過套管在正氮壓力下轉(zhuǎn)移至C02飽和溶液。得到淡栗色溶液。重復(fù)該過程直至所有起始物質(zhì)均轉(zhuǎn)移至C02溶液。用-78。C干冰/丙酮浴將C02溶液攪拌l小時(shí)。移除冷卻浴并使溶液升溫至環(huán)境溫度。向反應(yīng)混合物中d、心添加150mL飽和氯化銨溶液。將混合物轉(zhuǎn)移至500mL分液漏斗。分離下層水相并用100mL1N氫氧化鈉溶液萃取有機(jī)相。用100mLMTBE萃取經(jīng)合并的水相。用濃鹽酸將水相酸化至pH約為l。用200mLMTBE將渾濁水性混合物萃取兩次。將合并的有才幾相用100mL鹽水洗滌一次，用石克酸4美干燥，過濾并在真空中濃縮以得到呈灰白色固體狀、產(chǎn)率為78%的5-溴-2-三氟曱基-異煙酸(4.7g)。歩驟1B:5-溴-2-三氟甲基-異煙酰胺向具有攪拌棒、冷凝器和氮入口的500mL圓底燒瓶中加入38.9g(144mmol)5-溴-2-三氟曱基-異煙酸。向該固體中加入250mL無水二氯曱烷，然后加入13.2mL(151mmol,1.05當(dāng)量)乙二酰氯。向該混合物中添加0.5mL無水二甲基甲酰胺并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物2h。通過HPLC證明反應(yīng)完全(等分試樣的甲醇猝滅)。在真空中移除溶劑得到琥珀色油狀物。向冰浴中的具有攪拌棒的lL錐形瓶中加入500mL氫氧化銨水溶液。向冷卻溶液中逐滴添加4且酰氯。用少量乙腈轉(zhuǎn)移殘余物。添加后將該混合物攪拌20分鐘。通過過濾收集所得沉淀并用水洗滌。在真空中于45。C干燥濾餅，得到31.8g呈灰白色固體狀、產(chǎn)率為82%的5-溴-2-三氟曱基-異煙酰胺。還可使用乙醚漿料并收集固體來純化該化合物。歩驟1C:5-溴-2-三氟甲基-異煙腈向具有攪拌棒、冷凝器和氮入口的IOOmL圓底燒瓶中加入5.2g(19.3mmol)5-溴-2-三氟曱基-異煙酰胺。用12mL磷酰氯稀釋固體。將混合物在70。C下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾于水上。小心添加50%氬氧化鈉中和混合物。通過過濾收集所得灰白色固體，用水洗滌并在真空中于50。C下干燥18h。得到4.5g呈灰白色固體狀、產(chǎn)率為94%的5-溴-2-三氟曱基-異煙腈1-1。'HNMR(CDC13)，S,9.03(s，lH),7.91(s,1H)。歩驟1E:5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶在具有攪拌棒、溫度計(jì)并用氮吹拂的干燥250mL3頸圓底燒瓶中放置無水THF(16mL，Aldrich，無抑制劑)，然后放置N,N-二異丙胺(0.895g，8.85mmol，Aldrich,再蒸餾99.95%純度)。將4覺拌溶液冷卻至-70。C后，逐滴添加正丁基鋰(3.54mL2.5M的己烷溶液，8.85mmol)，保持反應(yīng)溫度低于-60。C。在-70。C下將所得溶液再攪拌10min，然后升溫至-20。C,隨后立即冷卻至-90。C。逐滴添加5-溴-2-(三氟曱基)吡啶(2g，8.85mmol)的無水THF(8mL,Aldrich，無抑制劑)溶液，保持反應(yīng)溫度低于-85。C。將所得橙色溶液在-90。C下攪拌40分鐘。在具有攪拌棒、溫度計(jì)并用氮吹拂的另一干燥250mL3頸圓底燒瓶中放置無水THF(5mL,Aldrich,無抑制劑)，然后放置碘曱烷(5mL,8Ommo1)。將溶液冷卻至-90。C。向其中添加(通過套管)預(yù)先形成的鋰化吡啶的溶液，控制速率以便將接收燒瓶的反應(yīng)溫度保持在低于-80。C。將所得深色溶液在-90。C下再攪拌15min(LCMS指示反應(yīng)完全)。用飽和NH4Cl水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)，然后使其緩慢升溫至室溫。用EtOAc(2x50mL)萃取有機(jī)物，然后將合并的有機(jī)層用水(50mL)、然后鹽水(50mL)洗滌，分離、用MgS04干燥然后過濾。在真空中濃縮得到1.68g棕色油狀物，將該油狀物通過短路徑真空蒸餾(45。C至46。C,5-溴-4-曱基-2-(三氟甲基)吡啶約5mmHg)純化以得到呈黃色油狀的5-溴-4-曱基-2-(三氟曱基)吡啶l-2(0,289g，14%)(>97%純度)。MS(M+H)+:241.8，tR=2.458min(方法l);NMR(CDC13)S8.74(1H，s),7.56(1H，s),2.50(3H，s)。5-溴-2-氰基-4-曱基吡啶步驟1F:2,5-二溴-4-甲基吡啶將2-氨基-5-溴-4-曱基吡啶(2.0g,10.7mmol)溶于480/。HBr水溶液(14mL，123mmol)中并在鹽/冰浴中冷卻至2。C。逐滴添加溴(1.65mL，32.1mmo1),保持內(nèi)部溫度低于2。C。添加亞硝酸鈉(3.69g，53.5mmol)的水溶液(5mL)，保持內(nèi)部溫度低于5。C并在0。C至5。C攪拌1小時(shí)。通過在冷卻下緩慢添加50%NaOH(水溶液)將pH值調(diào)整至約13。升溫至室溫后，用乙醚萃取反應(yīng)物，用MgS04干燥有機(jī)物并濃縮以得到棕色油狀物。用5%乙醚/己烷洗脫進(jìn)行硅膠快速層析得到呈白色固體狀的產(chǎn)物(1.83g，7.29mmol，68%)。MS[M+H]+:251.9;tR=2.3min。(方法1)歩驟1G:(5-溴-4-曱基吡啶-2-基VN-叔丁基曱酰胺將2,5-二溴-4-曱基吡啶(1.83g,7.29mmol)溶于曱苯(100mL)中，冷卻至-78。C并逐滴添加nBuLi(4.4mL，8.8mmol，2.0M于戊烷中)的溶液并在-78。C下攪拌2h。逐滴添加tBuNCO(1.1mL，9.5mmol)的曱苯(3mL)溶液，并在-78。C下攪拌lh,然后升溫至-10。C并通過添加NH4C1(水溶液)猝滅。升溫至室溫后，用乙醚萃取反應(yīng)物并將有4幾物用Na2S04干燥并濃縮。在未進(jìn)一步純化的情況下^f吏用產(chǎn)物。MS[M+H]+:271,0;tR=2.44min。(方法l)歩驟1H:5-溴-2-氰基-4-曱基吡啶將該物質(zhì)溶于甲苯(10mL)中。添加POCl3(10mL)并^f吏溶液回流5h。冷卻至室溫后，在真空中移除溶劑，通過添加2MNaOH(水:容液)使反應(yīng)物石威化并用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，用MgS04干燥并濃縮。用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行硅膠層析得到呈灰白色結(jié)晶固體狀的5-溴-2-氰基-4-曱基吡啶l-3(920mg，4.7mmol，64%,經(jīng)2個(gè)步驟)。NMR(300MHz,CDC13)8.73(1H,s)，7.56(1H,s)，2.46(3H，s)。MS[M+H〗+:196.8.0;tR=2.04min。(方法l)歩驟1I:2-溴-3,5-二氯-6-曱基吡啶在室溫下將2-氨基-3，5-二氯-6-曱基吡啶(3.54g,20mmol)懸浮于48。/。HBr水溶液中，并將該混合物冷卻至-20。C。將該懸浮液保持在-20。C下，同時(shí)逐滴添加溴(2.87mL，56mmol)。在該溫度下將所得糊狀物攪拌30分鐘，然后逐滴添加亞硝酸鈉(3.59g,52mmol)的冷卻水溶液(5mL)。此時(shí)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。再攪拌60分鐘后，將混合物再次冷卻至-20。C并用氫氧化鈉(16g,0.4mol)的水溶液(20ml)處理。用乙酸乙酯萃取該混合物，并先后用水和鹽水溶液洗滌有機(jī)層。用MgS04干燥有機(jī)溶液，過濾，并使用硅膠層析[洗脫劑含10%乙酸乙酯的己烷]純化自溶劑蒸發(fā)獲得的殘余物。獲得呈固體狀的2-溴-3,5-二氯-6-曱基吡啶l-4(2.14g,45%)。歩驟1J:5-溴-2-曱基-4-硝基吡啶氧化物將5-溴-2-甲基-吡啶(10.0g,58.0mmol)、過氧化氬(28mL，30%于水中)于乙酸(28mL)中的混合物加熱至90。C，持續(xù)2天，然后添加額外的過氧化氫(14mL)。將混合物再加熱l天。冷卻至室溫后，用CHCl3萃取3次。然后用MgS04干燥有機(jī)溶液，并濃縮以得到粗吡咬氧化物。MS:187.7(M+H)+;tR=2.22min。(方法l)在0。C下，將上述吡咬氧化物添加至HN03(18mL)與H2S04(16ml)2-溴-3,5-二氯-6-曱基吡啶5-溴-4-氯-2-曱基-吡啶51的混合物中。然后將該混合物加熱至90。C，持續(xù)48小時(shí)，使其冷卻至室溫并傾入冰凍水中，引起沉淀。將固體過濾并干燥以得到5-溴-2-曱基畫4-硝基吡咬氧化物(7.32g)。MS:232.7(M+H)+;tR=1.94min。(方法1)步驟1K:5-溴-4-氯-2-曱基吡啶使5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶氧化物(7.0g,30mmol)在濃HCl(80mL)中回流16小時(shí)。^吏混合物冷卻至室溫，部分濃縮然后用NaOH(10N)中和至pH7。將粗物質(zhì)于CHCl3與水之間分層。將有才幾溶液分離、干燥并濃縮以得到呈白色固體狀的5-溴-4-氯-2-曱基吡啶氧化物(6.71g)。MS[M+H]+:223.7;tR=1.91min。(方法l)在0。C下向CHCl3(60mL)中的固體(6.71g,30mmol)中緩慢添加POCl3(7.85mL，90mmol)。將混合物加熱至回流，持續(xù)3小時(shí)，并使其冷卻至室溫。用CHCl3萃取產(chǎn)物。將萃取的溶液用飽和NaHC03、水洗滌并用MgS04干燥。然后濃縮濾液以得到呈黃色油狀的5-溴-4-氯-2-甲基吡啶l國(guó)5(5.9g)。MS[M+H-Cl]+:171.9;tR=2.13min。(方法l)實(shí)施例24-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺步驟2A:3-溴-4-氯-苯曱酰氯向無水DCM(100mL)中的3-溴-4-氯-苯曱酸(9.4g,40mmol)中緩慢添加DMF(0.5mL)，然后緩慢添加乙二酰氯(22.5mL,55mmol，2M于DCM中)。將混合物攪拌l小時(shí)，然后濃縮以得到呈灰白色固體狀的3-溴-4-氯-苯曱酰氯。歩驟2B:3-溴-4-氯-N-(2-曱氣基-苯基V苯曱酰胺在冰浴中冷卻DCM(200mL)中的3-溴-4-氯-苯曱酰氯，并緩慢添加三乙胺(ll.lmol，80mmol),然后逐滴添加DCM(50mL)中的鄰氨基苯甲醚(4.5mL，40mmo1)。此時(shí)，移除冰浴并將混合物攪拌12小時(shí)，52然后在DCM與水之間分層。用1NHC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。濃縮濾液得到呈粉紅色固體狀的3-溴-4-氯-:^(2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺(13.5g)。歩驟2C:3-渙-4-氯-^(7-甲氣基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺在0-5。C下向DMF(100mL)中的3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺(13.5g，39mmol)中分批添加NaH(1.9g，46.8mmol，60%于礦物油中)，然后添加碘曱烷(3.15mL，50.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并于乙酸乙酯與水之間分層。然后用1NHC1、々包和NaHC03、鹽水洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。經(jīng)硅膠襯墊過濾然后濃縮并自乙醚/己烷結(jié)晶得到呈白色固體狀的3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(10.9g)。MS(M+H)+:353.9，tR=2.812min(方法l);NMR(CDC13),S,7.62(1H,d，J=1.5Hz),7.23-7,09(3H，m),7.06-7.00(1H，m),6.88-6.78(2H,m),3.75(3H,s)，3.34(3H,s)。歩驟2C.1:3-溴-4-氯-N-(2-曱氣基-苯基VN-甲基-苯曱酰胺(替代合成組向經(jīng)冰浴冷卻的于DCM(100mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯(5.4g，21.4mmol)中緩慢添加曱氧基-N-曱基苯胺(3.2g，23.4mmol)，然后緩'ft添加三乙胺(5.9mL，42.5mmol)。添加完成后，移除冰浴并在室溫下將混合物攪拌12小時(shí)，然后在DCM與水之間分層。然后用1NHC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用己烷/乙酸乙酯(4/l)洗脫純化得到呈固體狀的3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺(5.1g)。歩驟2D:4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-n,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺向二噁烷(l50mL)中的3-溴-4-氯->^-(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(9.7g,27.4mmol)中添加雙(頻哪醇合)二硼(10.4g，41.1mol)、乙酸鉀(8.05g,82.2mmol)和Pd(dppf)2Cl2.CH2C12(1.1g,1.35mmol)。將混合物以Nj支泡10分鐘然后在N2下于80。C加熱24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過硅膠襯墊過濾，然后濃縮。通過硅膠柱層析用含20%至30%乙酸乙酯的己烷洗脫純化所得油狀物以得到4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-3-(4,4，5,5-四曱基-[l，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(10.7g)。NMR(CDC13)，S，7.66(1H,d,J=2.4Hz)，7.32-7.23(1H，m),7.17-7.07(2H，m)，7.02-6.95(1H，m)，6.82-6.74(2H，m)，3.74(3H，s)，3.33(3H,s),1.30(12H，s)。步驟2E:4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基VN-(2-甲氣基-苯基VN-甲基-苯曱酰胺2-1將含有4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-3-(4,4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(60mg,0.15mmo1)、5-溴-2-氯-吡啶(29mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、Na2C03(2N,0.15mL，0.3mmol)的曱苯(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物以N2鼓泡5分鐘，然后在100。C下加熱12小時(shí)。將混合物過濾并通過制備LCMS純化以得到4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺2-l(22.6mg)。MS:386.7(M+H)+;tR=7.77min。(方法2)歩驟2E.1:4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基VN-曱基-苯甲酰胺(替代合成法)在100。C下將4-氯-]^-(2-曱氧基-苯基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(60mg，0.15mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(29mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、K2C03(41mg，0.3mmol)于二噁烷(lmL)中的混合物加熱12小時(shí)。將混合物過濾并通過制備LCMS純化以得到4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺2-l。根據(jù)上述程序制備以下化合物。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>相似地，使用3-溴-4-氟-苯曱酸作為起始物質(zhì)，制備3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-氟-N-P-甲氧基-苯基)-N-曱基苯曱酰胺2-82。MS:430.0(M+H)+;tR=5.73min。(方法2)實(shí)施例3(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-他啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-乙酸曱酯歩驟3A:3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺(替代合成法)向經(jīng)水浴冷卻的于DCM(70mL)中的3-溴-4-氯-苯曱酰氯(步驟2A,14.4mmol)中緩慢添加于DCM(10mL)中的曱氧基-N-甲基苯胺(2g，14.6mmo1),然后緩慢添加二異丙基乙胺(3.4mL,18.95mmol)。添加完成后，移除水浴并將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用1NHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌混合物，用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮以得到呈固體狀的3-溴-4-氯-^(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺(5.1g，96%)。MS[M+H]+:355.7;tR=2.89min。(方法l)相似地，由2-曱氧基-6-甲基-苯胺(4.2g，30.3mmol)制備9.2g(88%)3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺。MS[M+H〗+:355.9;tR=2.80min。(方法l)相似地，由3-氟-2-曱氧基-苯胺(1g，7.08mmol)制備2.35g(93%)3-溴-4-氯^-(3-氟-2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺，不同之處在于使用硅膠柱層析(洗脫劑EtOAc/己烷4/4)純化。MS[M+H]+:359.9;tR=2.56min。(方法l)歩驟3A.1:3-溴-4-氯-N-(2-甲氣基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺該步驟僅在步驟3A中使用的苯胺未經(jīng)N-曱基化的情況下使用。使用步驟2C的程序由3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺(4g，11.311111101)制備3-溴-4-氯"^-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-^曱基-苯曱酰胺(4.2g)。MS[M+H]+:369.9;tR=2.89min。(方法l)相似地，由3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺(2.3g，6.4mmol)制備2.3g(98%)3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺。使用硅膠柱層析純化(洗脫劑EtOAc/己烷4/4梯度至2/3)。MS[M+H]+:373.9;tR=2.44min。(方法l)歩驟3B:3-溴-4-氯-^(2-羥基-苯基)->1-曱基-苯曱酰胺在20分鐘時(shí)間內(nèi)向3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(2g，5.64mmol)于DCM(20mL)中的冷卻溶液(-70。C)中逐滴添加BBr3(1.7mL，18mmo1)。使反應(yīng)溫度經(jīng)12小時(shí)增加至室溫，直至反應(yīng)完成。在真空中濃縮后，將混合物于DCM與水之間分層。添加1NNaOH以將pH值增加至約5。將有機(jī)層分離并用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用己烷/乙酸乙酯(4/l梯度至3/2)洗脫純化得到3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(1.78g，93%)。MS[M+H]+:341.9;tR=2.56min。(方法l)相似地，由3-溴-4-氯^-(2-曱氧基-6-甲基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺(2g,5.4mmol)制備1.9g(100%)3-溴-4-氯-]\[-(2-羥基-6-曱基-苯基)-^曱基-苯曱酰胺。MS[M+H]+:355.9;tR=2.60min。(方法l)相似地，由3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺(1.9g,5.1mmol)制備1.65g(90%)3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-羥基-苯基)~^-甲基-苯曱酰胺。MS[M+H]+:359.9;tR=2.22min。(方法l)歩驟3C:{2-「(3-溴-4-氯-苯甲?；?-曱基-氨基l-苯氣基i乙酸曱酯在80。C下在DMF(8mL)中將3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(442mg，1.3mmol)、溴乙酸曱酯(0.247mL，2.6mmol)和K2C03(717mg，5.2mmol)的混合物加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物于乙酸乙酯與水之間分層。將有機(jī)層分離并用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(l/4)洗脫純化以得到{2-[(3-溴-4-氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-乙酸甲酯(495mg)。MS[M+H]+:413.9;tR=2.75min。(方法l)相似地制備產(chǎn)率為72%的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸曱酯(0,41g)。MS[M+H]+:441.9;tR=2.87min。(方法l)相似地制備產(chǎn)率為99%的5-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-戊酸曱酯(0.53g)。MS[M+H]+:456,0;tR=2.94min。(方法l)相似地制備產(chǎn)率為85%的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]_3-曱基-苯氧基}-丁酸曱酯(0.54g)。MS[M+H]+:456.0;tR=2.94min。(方法l)相似地制備產(chǎn)率為93%的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-6-氟-苯氧基}-丁酸曱酯(0.93g)。MS[M+H]+:460,0;tR=2.45min。(方法l)相似地制備產(chǎn)率為79%的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基]_3-甲基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(0.78g)。MS[M+H]+:498.1;tR=2.75min。(方法l)歩驟3D:(2-{「4-氯-3-",4,5.5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱?；?-曱基-氨基)-苯氧基V乙酸曱酯通過將N2鼓泡使{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-甲基-氨基]-苯氧基}-乙酸甲酯(495mg，1.2mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(457mg,1.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(70mg，2.4mmol)、乙酸鉀(352mg，3.6mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C，持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并用Na2S04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酉旨/己烷(3/7)洗脫純化得到(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠誦曱基-氨基}-苯氧基)-乙酸曱酯(0.61g，100%產(chǎn)率)。MS[M+H]+:460.1;tR=2,56min。(方法l)相似地，由相應(yīng)芳基渙制備以下化合物4-(2-{[4-氯-3-(4，4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丁酸曱酯(0.47g,100%產(chǎn)率)MS[M+H]+:488;tR=2.99min。(方法l)4國(guó)(2-{[4-氯-3-(4，4，5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丁酸曱酯(0.6g，100%產(chǎn)率)MS[M+H]+:502.0;tR=2.74min。(方法l)4-(2-{[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰基]誦曱基-氨基}-6-氟-苯氧基)-丁酸曱酯(0.6g,100%產(chǎn)率)MS[M+H]+:506.2;tR=2.59min。(方法l)4-(2-{[4-氯-3-(4,4,5，5-四曱基-[l,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丁酸叔丁酯(0.39g,91%產(chǎn)率)MS[M+H]+:544.2;tR=2.81min。(方法l)步驟3D.1:4-(2-{「4-氯-3-(4,4,5,5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵯-甲基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丁酸叔丁酯的替代合成在劇烈攪拌下將2-氨基-間-曱酚(4.9g,40mmol)溶于含有NaHC03(6.7g,80mmol)的乙腈(90mL)與水(80mL)的混合物中。分批添加3-溴_4-氯-苯曱酰氯(10.1g,40mmo1，步驟2A)并在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。將所得沉淀物過濾、用水和叔丁基甲基醚洗滌，然后干燥以得到3-溴-4-氯-N-(2-羥基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺(11.3g)。MS(M+H)+:339.7/341.7;tR=2.36min。(方法l)在60。C下將3-溴-4-氯-N-(2-羥基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺(11.3g，33.2mmol)、4-淡丁酸*又丁酯(8.2g，36.6mmol)和K2C03(9,2g,66.5mmol)的混合物于DMF(100mL)中加熱14小時(shí)。然后將混合物濃縮以移除DMF并在乙酸乙酯與水之間分層。將有機(jī)層分離并用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，然后通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(l/4)洗脫純化以得到紅色固體，將該固體用乙醚進(jìn)一步洗滌以產(chǎn)生呈白色粉末狀的4-[2-(3-溴-4-氯-苯曱?；被?-3-曱基-苯氧基]-丁酸叔丁酯(10.2g)。MS[M-(t-Bu)+H]+:425.8/427.8;tR=2.79min。(方法l)在攪拌下，于0。C在N2下向4-[2-(3-溴-4-氯-苯曱酰基氨基)-3-曱基-苯氧基]-丁酸叔丁酯(10.2g，21.3mmol)的無水DMF(100mL)溶液中分批添加NaH(60%于礦物油中，1.7g，42.6mmol)。IO分鐘后，添加碘曱烷(2.0mL,32.1mmol)。通過移除水浴使混合物升溫至室溫并持續(xù)攪拌1小時(shí)。然后添加水(IOmL)，并用乙酸乙酯萃取有才幾物，然后用水和鹽水洗滌并用MgS04干燥。濃縮后，通過硅膠層析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脫純化粗產(chǎn)物以得到4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲?；?-曱基-氨基]_3-曱基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(9.5g)。通過將]^2鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基]-3-曱基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.1g,12.3mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(4.7g,18.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.73g,1.0mmol)和乙酸鉀(3.6g,36.9mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C，持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，使混合物通過硅藻土村墊。用乙酸乙酯進(jìn)一步洗滌硅藻土。將合并的溶液用水和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(l/4)洗脫純化得到呈淡黃色油狀的4-(2-{[4-氯-3-(4,4,5，5-四曱基-[1,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丁酸叔丁酯(6.5g)。相似地制備4-(2-{[4-氯-3-(4,4,5，5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基-苯氧基)-丁酸叔丁酯。MS[M+H-異丁烯]+:474.2;tR=2.72min。(方法l)歩驟3E:(2-"4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡咬-3-基V苯曱酰基l-曱基-氨基V苯氣基)乙酸甲酯在95。C下將(2-《[4-氯-3-(4,4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基)-苯氧基)-乙酸曱酯(45mg,O.llmmol)、5-溴-2-氯-4-曱基-吡咬(25mg，0.12腿ol)、Pd(PPh3)4(6.5mg,0.0056mmol)和K2C03(38mg,0.28mmol)于二噁烷(600/iL)中的混合物加熱12小時(shí)。過濾后，通過制備1^1^3純化混合物以得到(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>乙酸歩驟4A:(2-"4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基V苯曱?；鵯-曱基-氨基卜苯氧基)乙酸將(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-敗啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基卜苯氧基)-乙酸曱酯(10mg，0.02mmol)溶于THF(300juL)中并添加lMLiOH(100/iL)。在室溫下攪拌混合物直至LCMS指示起始物質(zhì)完全消耗。將混合物用EtOAc稀釋并用1NHC1酸化。將有機(jī)層濃縮、溶于MeOH中并通過制備LCMS純化以得到(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯氧基)-乙酸4-1。MS[M+H]+:445.0;tR=6.75min。(方法2)根據(jù)上述程序制備以下化合物。在分子被氰基取代的情況下，應(yīng)注意在90分鐘內(nèi)分3批添加氫氧化鋰。通常在于200/XLTHF中的0.04mmol的起始酯下，以每30分鐘20^L,分3批添加1NLiOH溶液(60/iL)。使反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>歩驟6A:N-(2-氨基甲?；鶗跹趸?苯基)-4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡咬-3-基)-N-曱基-苯甲酰胺將(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-外匕啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-乙酸曱酯(28mg，0.06mmol)溶于MeOH(1mL)中的7N氨中，并在室溫下攪拌直至起始物質(zhì)被消耗。將混合物濃縮并溶于MeOH中，過濾并用曱醇洗滌以得到N-(2-氨基甲?；鶗跹趸?苯基)-4-氯-3-(6-氯_4-甲基-吡咬-3-基)"^-曱基-苯曱酰胺6-1。MS[M+H]+:444.0;tR=6.25min。(方法2)相似地，制備N-[2-(3-氨基甲?；?丙氧基)-苯基]-4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯曱酰胺6-2，MS[M+H]+:472,0;tR=6.51min(方法2);和^[2-(4-氨基曱?；?丁氧基)-苯基]-4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-苯甲酰胺6誦3，MS[M+H]+:485.9;tR=6.87min。(方法2)實(shí)施例74-氯-3-(4，6-二氯-吡啶-3-基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺歩驟7A:3-溴-4-氯-N-「2-(2-二甲基氨基-乙氣基)-苯基l-N-甲基-苯曱酰度在80。C下在DMF(711^)中將3-溴-4-氯-^(2-羥基-苯基)-^曱基-苯曱酰胺(404mg，1.18mmo1,步驟3B)、/3-二甲基氨基溴氫溴酸鹽(553mg，2.38mmol)和K2C03(655mg，4.75mmol)的混合物加熱14小時(shí)。然后用乙酸乙酯和水稀釋混合物。將有機(jī)層分離并用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后通過硅膠柱層析用DCM/MeOH(95/5,梯度至9/1)洗脫純化以得到3-溴-4-氯-N-[2-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(97mg)。MS[M+H]+:412.7;tR=2.24min。(方法l)歩驟7B:4-氯-3-(4,6-二氯-吡啶-3-基VN-f2-(2-二甲基氨基-乙氧基V苯基l-N-曱基苯曱酰胺通過將N2鼓泡使含有3-溴-4-氯-N-[2-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-N-曱基-苯甲酰胺(44.0mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg,0.01mmol)、P(t-Bu)3HBF4(7mg,0.022mmol)、KF(22mg,0.38mmol)和2，4-二氯吡咬-5-硼酸(21mg，0.11mmol)的二噁烷(l.OmL)的混合物脫氣5分鐘，然后密封并在110。C下加熱過夜。將混合物過濾并通過制備LCMS純化以得到4-氯-3-(4，6-二氯-吡啶-3-基)-N-[2-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基苯曱酰胺7-l。MS[M+H]+:478.0;tR=5.26min。(方法2)實(shí)施例84-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-^(2-羥基-苯基)-仏曱基-苯曱酰胺歩驟8A:4-氯-N-(2-羥基-苯基VN-曱基-3-(4,466-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺通過將N2鼓泡使3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺(485mg，1.42mmol，步驟3B)、雙(頻哪醇合)二硼(0.543g，2.1mmol)、Pd(dppf)2Cl2(83mg,0.11mmol)和乙酸鉀(419mg，4.3mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C,持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。濃縮然后通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)洗脫純化得到4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基誦[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(540mg)。MS[M+H]+:388.1;tR=2.74min。(方法l)歩驟8B:4-氯-3"6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基VN-(2-羥基-苯基VN-甲基-苯曱酰胺在95。C下將4-氯-N-(2-鞋基-苯基)-N-曱基-3-(4,4，5,5-四曱基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(100mg，0.26mmol)、5-溴-4-甲基-吡咬-2-腈(61mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)、K2C03(90mg,0.65mmol)于二噁烷(1.2mL)中的混合物加熱12小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酉旨/己烷(l/4至4/l))得到4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺8-l(68mg)。根據(jù)上述程序制備以下化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實(shí)施例94-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)"^-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺歩驟9A:4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基VN-r2-(3-羥基-丙氣基)-苯基l-N-曱基-苯甲酰胺在室溫下將4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺8-l(50mg，0.13mmo1)、4-溴丙醇(18/iL，0.2mmol)和K2C03(55mg,0.40mmol)于DMF(0.4mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。添加乙酸乙酯并用水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥，然后通過;圭膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(2/3)至100%EtOAc洗脫純化以得到4-氯-3-(6-氰基_4-曱基-吡啶-3-基)-^[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(30mg)。實(shí)施例l。MS[M+H]+:436.1;tR=2,19min。(方法l)根據(jù)上述程序制備以下化合物。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例IO4-氯-3-(2-氰基-4-三氟曱基-苯基)-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺歩驟10A:3-溴-4-氯-^「2-(3-羥基-丙氣基V6-甲基-苯基l-N-曱基-苯曱酰胺將3-溴-1-丙醇(2.48mL,27.311111101)添加至3-溴-4-氯"^(2-羥基-6-曱基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺(6.47g，18.3mmol，步驟3B)的DMF(80mL)溶液中。向其中添加K2C03(3.3g，24mmol)并在室溫下將混合物攪拌約16小時(shí)。此時(shí)，用lN鹽酸中和反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取混合物。首先用水然后用鹽水溶液洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)有機(jī)濾液，并使用柱層析用含50%乙酸乙酯至60%乙酸乙酯的己烷的梯度純化殘余物，得到3-溴-4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-曱基-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(5.7g,76%)。MS[M+H]+:413.9;tR=2.29min。(方法l)相似地，由相應(yīng)3-溴-4-氯-:^(2-羥基-苯基)"^-曱基-苯曱酰胺制備3-溴-4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯曱酰胺(步驟3B)。MS[M+H]+:399.6;tR=2.21min。(方法l)歩驟10B:4-氯-^「2-(3-羥基-丙氧基)-6-曱基-苯基l-N-曱基-3-(4,4.5.5-四甲基-「1.3,21二氧硼烷-2-基V苯甲酰胺以氮?dú)饬鲗⑷軇┟摎夂?，?5。C下將3-溴-4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(5.5g，13.4mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(5.1g,20.0mmol)、PdCl2(dppf)2(781.7mg,1.1mmol)和KOAc(3.92g,40.1mmol)于二噁烷(70mL)中的混合物加熱約16小時(shí)。使混合物冷卻至室溫然后經(jīng)硅藻土襯墊過濾。用EtOAc進(jìn)一步洗滌襯墊。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，并用MgS04干燥。在真空中濃縮由此得到的濾液，并通過硅膠柱層析(洗脫劑含20%乙酸乙酯的己烷)純化殘余物以得到4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-曱基-苯基]-N-甲基-3-(4,4，5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(5.5g)。MS[M+H]+:460.1;tR=2.47min。(方法l)相似地制備4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-3-(4，4，5,5-四甲基-[l,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺。MS[M+H]+:446.0;tR=2.42min。(方法l)歩驟10C:4-氯-3-(2-氰基-4-三氟曱基-苯基)-^「2-(3-羥基-丙氧基)-6-曱基-苯基l-N-曱基-苯曱酰胺用氮?dú)饬鲗⑷軇┟摎夂螅?5°C下將4-氯-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-曱基-苯基]-N-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(206mg，0.45mmol)、2-溴-5畫(三氟曱基)-千腈(75mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(34.7mg,0.03mmol)、Na2C03(190.8mg,1.8mmol)于二噁烷/水(9/1,1.5mL)中的混合物加熱約16小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水洗滌并用MgS04干燥。蒸發(fā)濾液并通過制備TLC[洗脫劑含40%丙酮的己烷]純化殘余物以得到4-氯-3-(2-氰基-4-三氟曱基-苯基)-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺10-l(120mg)。MS[M+H]+:502.9;tR=8.15min。(方法2)相似地制備4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺10-2。MS[M+H]+:471.9;tR=6.89min。(方法2)實(shí)施例ll3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸歩驟11A:3-(2-{「4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基V苯曱?；鵯-曱基-氨基卜苯氧基V丙酸向4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺9-l(30mg，0.07mmol)于乙腈(0.25mL)和二氯曱烷(0.25mL)中的混合物中添加過碘酸鈉(40mg,0.19mmol)的7jc(0.4mL)溶液，然后添加氯化釕(III)(2mg,0.0096mmol)。將混合物攪拌15分鐘，用MeOH稀釋，攪拌15min并過濾。通過制備LCMS純化濾液以得到3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-p比啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酸ll-l。MS[M+H]+:449.8;tR=6.76min。(方法2)根據(jù)上述程序制備以下化合物。(R3)n實(shí)施例AMS(M+H)+tR(tnin)方法211-16-氰基-4-曱基-吡啶-3-基2-[2-(羥基羰基)-乙氧基]-苯基449.86.7611-26-氯-4-曱基-吡啶-3-基2-[2-(羥基羰基)-乙氧基]-苯基458.87.1311-34-曱基-6-三氟曱基-吡咬-3-基2-[2-(羥基羰基>乙氧基]-苯基492.97.6011-44-氰基-6-三氟甲基-吡咬-3-基2-[2-(羥基羰基)-乙氧基]-苯基503.87.6211-54-曱基-6-三氟曱基-吡。定-3-基2-[2-(羥基羰基)-乙氧基]-6-曱基-苯基506.97.88<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例125-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-戊酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>歩驟12A:4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基VN-(2-羥基-苯基VN-甲基-苯甲酰胺在100。C下將4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-3陽(4，4，5，5-四曱基-[l,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(100mg，0.26mmo1,步驟8A)、5-溴-2-氯畫4陽甲基誦吡啶(200mg,0.52mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)、K2CO3(180mg,1.3mmol)于二噪烷(2.5mL)中的混合物加熱12小時(shí)。將該混合物在真空中在硅膠存在下干燥，并直接進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3))以得到4畫氯-3-(6隱氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(120mg)。MS[M+H]+:387.0;tR=2.27min。(方法l)歩驟12B:5-(2-U4-氯-3-(6-氯-4-曱基-p比啶-3-基)-苯曱?；鵯-曱基-氨基卜苯氧基V戊酸曱酯在室溫下將4-氯-3-(6-氯-4-曱基-他啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(108mg,0.28mmol)、戊酸溴曱酯(60/d，0.42mmol)和K2C03(116mg，0.84mmol)于DMF(1mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。添加乙酸乙酯并用水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04千燥，然后通過珪膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(1/4至1/3)洗脫純化以得到5-(2-{[4-氯-3-(6-氯_4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-戊酸曱酯12-1(50mg)。MS[M+H]+:501;tR=8.52min。(方法l)實(shí)施例134-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基}-苯基)-丁酸曱酯歩驟13A:1,3,4,5-四氫苯并『bl氮雜卓-2-酮向a-四氬萘酮(10g,68.5mmol)的無水MeOH(175mL)溶液中添加鹽酸羥胺(7.6g，109.6mmol)和三乙胺(15.3mL,109.6mmol)。在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)，然后在真空中移除溶劑。將殘余物溶于DCM中，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在真空中濃縮以得到粗3,4-二氫-2H-萘-l-酮肟(12g)。MS[M+H]+:162.1;tR=2.03min。(方法l)向3,4-二氫-2H-萘-l-酮肟(5g，31mmol)中添加PPA(50g),并在120。C下將混合物加熱4.5小時(shí)。將混合物趁熱在冰與水的漿料中猝滅并劇烈攪拌直至沉淀形成。將沉淀過濾并用水沖洗以得到l,3，4，5-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮(3.1g)。MS[M+H]+:162.0;tR=1.76min。(方法l)歩驟13B:4-(2-氨基-苯基V丁酸甲酯向MeOH(8mL)中的l,3，4,5-四氫-苯并[b]氮雜卓-2-酮(1g，6.2mmol)中添加濃硫酸(0.5mL),并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并在70。C下再攪拌l小時(shí)。移除溶劑并添加DCM和水。移除有機(jī)層，用飽和NaHCCM成化水層并用EtOAc萃取(三次)。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以得到4-(2-氨基-苯基)-丁酸曱酯(0.93g)。MS[M+H]+:194.1;tR=1.49min。(方法l)歩驟13C:4-「2-(3-溴-4-氯-苯曱?；被鵙苯基l-丁酸曱酯向經(jīng)冰浴冷卻的于DCM(30mL)中的3-溴-4-氯-苯曱酰氯(1.09g,4.3mmol)中緩慢添加4-(2-氨基-苯基)-丁酸曱酯(0.85g，4.4mmo1)，然后緩慢添加二異丙基乙胺(lmL,5.6mmol)。添加完成后，移除冰浴并將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將混合物用DCM進(jìn)一步稀釋，用飽和NaHC03、1NHC1、鹽水洗滌并用Na2S04干燥，濃縮以得到4-[2-(3-溴-4-氯-苯曱?；被?-苯基]-丁酸甲酯(1.8g)。MS[M+H]+:411.7;tR=2.45min。(方法l)步驟13D:4-{2-「(3-溴-4-氯-苯曱酰基V曱基-氨基l-苯基L丁酸曱酯在0-5。C下向DMF(10mL)中的4-[2-(3-溴-4-氯-苯曱酰基氨基)-苯基]-丁酸曱酯(1.04g,2.54mmol)中分兩批添加NaH(152mg，3.81mmol，60%于礦物油中)。將混合物在0。C下攪拌15min并在室溫下攪拌15min。添加碘曱烷(316gl，5.08mmol)后，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并在乙酸乙酯與檸檬酸之間分層。然后用鹽水洗滌所分離的有機(jī)層并用Na2S04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用己烷/乙酸乙酯(4/1)至己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脫純化得到4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-苯基卜丁酸曱酯(l.Og)。MS[M+H]+:426.0;tR=2.46min。(方法1)步驟13E:4-(2-{「4-氯-3-(4,4，5,5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵯-曱基-氨基i-苯基)-丁酸曱酯通過將^鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲?；?-曱基-氨基]-苯基}-丁酸曱酯(500mg,1.18mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(448mg,1.76mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(69mg，0.094mmol)和乙酸鉀(347mg，3.54mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C，持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)洗脫純化得到呈油狀的4-(2-{[4-氯-3-(4,4,5，5-四曱基-[1,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯基)-丁酸曱酯(601mg)。MS[M+H]+:472.2;tR=2.57min。(方法l)歩驟13F:4-(2-H4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基V苯曱?；鵯-曱基-氨<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>苯基)-丁酸曱酯13-l(9mg，0.019mmol)溶于THF(0.2mL)中并添加lMLiOH(0.15mL)。l小時(shí)后，額外添加lNLiOH(0.15mL)并在室溫下攪拌混合物直至LCMS指示起始物質(zhì)完全消耗。用1NHC1將混合物酸化直至pH值約為5,添加MeOH并通過制備LCMS純化以得到4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯基)-丁酸14-1。MS[M+H]+:456.9;tR=7.33min。(方法2)根據(jù)上述程序制備以下化合物。ooU實(shí)施例AMS(M+H)+tR(min)HPLC方法14-16-氯-4-曱基-吡啶-3-基456.97.33214-24-曱基-6-三氟曱基-吡啶-3-基491.17.82214-36-氰基-4-曱基-吡啶-3-基448.26.97214-44-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基502.17.772實(shí)施例154-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯基)-丁酸oCl\a/\A歩驟15A:4-{2-「(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基1-苯基卜丁酸向4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-甲基-氨基]-苯基}-丁酸曱酯(1.11g，2.6mmo1，步驟13D)的THF(8mL)溶液中添加2NLiOH(6.5mL)，并在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。將lNHC1添加至反應(yīng)混合物中以得到約2的pH值，然后用EtOAc萃取(兩次)。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以得到1.1g呈白色固體狀的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-苯基}-丁酸。MS[M+H]+:411.7;tR=2.57min。(方法l)歩驟15B:4-{2-「(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基l-苯基i-丁酸叔丁酯向4_{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-苯基}-丁酸(1.07g,2.60mmol)的無水DCM(10mL)的冷卻溶液(0。C)中逐滴添加乙二酰氯(0.34mL，3.90mmo1)。在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)，在真空中濃縮并再溶于無水二氯曱烷(5mL)中。添加叔丁醇(960mg,13mmol)的無水DCM(5mL)溶液并在室溫下將混合物攪拌過夜。用DCM稀釋后，用飽和NaHC03和鹽水洗滌混合物，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱層析(EtOAc/己烷1/4梯度至EtOAc/己烷l/3)純化得到1.1g呈無色油狀的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基]-苯基}-丁酸叔丁酯。MS[M+H]+(片段)411.7(f;tR=3.10min。(方法l)歩驟15C:4-(2-{「4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-『1,3.21二氧硼烷-2-基)-苯曱酰基卜曱基-氨基1-苯基V丁酸叔丁酯通過將^鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-甲基-氨基]-苯基}-丁酸詐又丁酯(1.0g,2.14mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(816mg，3.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(125mg，0.1117mmol)和乙酸鉀(629mg,6.42mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C，持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌并用Na2S04干燥。然后，將濾液濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脫純化以得到4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯(1.1g)。MS[M+H]+:514.0;tR=3.24min。(方法l)歩驟15D:4-(2-{「4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基1-曱基-氨基卜苯基)-丁酸叔丁酯將含有4-(2-{[4-氯-3-(4，4,5，5-四曱基-[1,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯基)-丁酸叔丁酯(70mg，0.14mmo1)、2-氯-3-曱基壹啉(24mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、P(t-Bu)3HBF4(7mg，0.024mmol)和KOH(28mg,0.5mmol)的THF(0.5mL)與水(0.133mL)的混合物用N2鼓泡5分鐘，然后在70。C下加熱6小時(shí)。用EtOAc稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫劑EtOAc/己烷1/4,梯度至EtOAc/己烷1/1)純化得到20mg4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基卜苯基)-丁酸叔丁酯。MS:539.9(M+H)+;tR=2.99min。(方法l)歩驟15E:4-(2-{「4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯曱?；?-甲基-氨基卜苯基)-丁酸在DCM(0.2mL)與TFA(0.2mL)的混合物中將4-(2-《[4-氯-3-(3-氰基_喹啉_2-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯(20mg,0.037mmol)攪拌l小時(shí)。將混合物濃縮、溶于MeOH中并通過制備LCMS純化以得到4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯基)-丁酸15國(guó)l。MS[M+H]+:483.9;tR=7,05min。(方法2)3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-6-曱歩驟16A:3-(2-"4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-他啶-3-基V苯曱?；鵯-曱基-氨基}_6-曱基-苯氧基)-丙酸乙酯向3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-6-曱基-苯氧基)-丙酸(160mg,0.35mmol)的DCM(15mL)溶液中添加乙二酰氯(45.2/iL，0.52mmol)和l滴DMF。添加乙醇(5mL)前，將溶液攪拌30分鐘。將溶液進(jìn)一步攪拌30分鐘，此時(shí)，蒸發(fā)溶劑并通過制備TLC[洗脫劑含50%乙酸乙酯的己烷]純化殘余物以得到3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-6-曱基-苯氧基)-丙酸乙酯16畫l(125mg)。MS[M+H]+:492.4;tR=5.45min。(方法4)相似地制備3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸乙酯16-2。MS[M+H]+:532.2;tR=30.78min。(方法5)實(shí)施例16基-苯氧基)-丙酸乙酯實(shí)施例1778[[4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱酰基]-(2-曱氧基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>步驟17A:4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-3-(4,4,5，5-四曱基-n,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺通過用N2鼓泡使3-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺(2g，5.85mmol，步驟2B)、雙(頻哪醇合)二硼(2.23g,8.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(342mg,0.47mmol)和乙酸鉀(1.72g，17.6mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物脫氣5分鐘，然后在密封條件下加熱至95。C,持續(xù)14小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脫純化得到4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-3-(4，4，5,5-四曱基-[l,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(2.3g)。MS[M+H]+:387.8;tR=3.15min。(方法l)歩驟17B:4-氯-3-(3,5-二氯-p比啶-2-基)-N-(2-曱氧基-苯基V苯甲酰胺將2NNa2C03(5.85mL)和Pd(PPh3)4(340mg,0.29mmol)的溶液添加至4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-3-(4,4,5，5-四曱基-[l，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺(2.2g,5.85mmol)與2-溴-3,5-二氯-吡^(1.47g,6.44mmol)于曱苯(30mL)和EtOH(6mL)中的脫氣混合物中。將混合物在100。C下加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。過濾并濃縮后，將混合物溶于EtOAc中，過濾，用EtOAc(三次)、MeOH和乙醚洗滌以得到1.6g4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-^(2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺。MS[M+H]+:406.9;tR=3.03min。(方法l)歩驟17C:「「4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱?；?-(2-甲氣基-苯基)-氨基l-乙酸曱酯在0-5。C下，向DMF(0.6mL)中的4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(40mg,0.1mmol)中添加NaH(8mg，0.2mmol，60%于礦物油中)并在室溫下將混合物攪拌25min。添加乙酸溴曱酯(21juL，0.2mmol)后，在室溫下將混合物攪拌12小時(shí)。添加MeOH(0.3mL)后，過濾并在制備HPLC上純化以得到[[4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱?；鵠-(2-曱氧基-苯基)-氨基]-乙酸曱酯17-1。根據(jù)上述程序制備以下化合物。實(shí)施例R2MS(M+H)十tR(min)方法217-1乙酸甲酯478.69.9217-2乙基434.78.7317-34-丁酸甲酯506.78.68實(shí)施例184-氯-N-環(huán)丙基-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-^(2-曱氧基-苯基)-苯曱酰胺歩驟18A:3-溴-4-氯-苯曱酸曱酯向3-溴-4-氯-苯曱酸(10g,42.6mmol)于MeOH(100mL)中的經(jīng)冰浴冷卻的懸浮液中逐滴添加乙酰氯(30.4mL,0.43mol)。然后將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并濃縮以得到呈黃色固體狀的3-溴-4-氯-苯曱酸曱酯(10.6g)。NMR(CDC13),S,8.28(1H,s),7.91(1H,brs),7.52(1H,brs),3.92(3H,s)。歩驟18B:4-氯-3-(4,4,5,5-四曱基-n,3,21二氧硼烷-2-基V苯曱酸曱酯將3-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(3.13g，12.6mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(4.79g，18.8mmol)、PdCl2(dppf)2(0.74g，l.Ommol)、KOAc(3.69g，37.7mmol)于DMF(50mL)中的混合物密封并在95。C下加熱12小時(shí)。使混合物在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠層析用乙酸乙酯/己烷(l/9)洗脫純化得到4-氯-3-(4，4,5，5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酸曱酯(3.5g)。NMR(DMSO-d6)，5,8.19(1H，d,J=2.1Hz)，7.99(1H,dd，J=2.1，8.4Hz)，7.58(1H，d,J=8.4Hz)，3.85(3H，s),1.31(12H，s)。歩驟18C:4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基V苯曱酸曱酯將2-溴-3，5-二氯吡啶(2.72g,12mmol)、4-氯-3-(4,4，5,5-四甲基-[1,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酸曱酯(1.78g，6mmo1)、2NNa2C03(9.0mL，18mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.3mmol)于曱苯/乙醇(30mL/6mL)中的混合物密封并在90。C下加熱12小時(shí)。將混合物濃縮并在乙酸乙酯與水之間分層。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層并用MgS04干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠層析用乙酸乙酯/己烷(5/95)洗脫純化得到4-氯-3畫(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱酸曱酯(1.8g)。MS(M+H)+:315.6，tR=8.505min。(方法2)歩驟18D:4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基V笨曱酸在室溫下將含有4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱酸曱酯(1.7g，5.4mmol)和LiOH.H20(0.68g,16.1mmol)的THF(15mL)與水(lmL)的混合物攪拌12小時(shí)。將混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌有機(jī)層并干燥。過濾并濃縮得到呈白色固體狀的4-氯-3-(3，5-二氯-吡咬-2-基)-苯曱酸(1.4g)。MS(M+H)+:301.6,tR=7.048min。(方法2)歩驟18E:環(huán)丙基-(2-曱氣基-笨基V胺在室溫下向2-曱氧基苯胺(3g,24.3mmol)、HOAc(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中逐滴添加[(l-乙氧基環(huán)-丙基)氧基]-三曱基硅烷(5.6mL,28.0mmo1)。使混合物在65。C下回流3小時(shí)然后在真空中濃縮。將NaBH4(1.84g,48.6mmol)于無水THF(25mL)中的混合物冷卻至5。C并在N2氣氛下逐滴添加BF3.Et20(6.1mL，50mmol)。將混合物在5。C下攪拌1小時(shí)，然后在5-10。C下在20min的時(shí)間段內(nèi)逐滴添加溶于THF(12mL)中的來自先前步驟的粗油狀物。將混合物在室溫下攪拌過夜，并回流2小時(shí)，用水(IOOmL)猝滅并用乙醚萃取(三次)。用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)、過濾并濃縮以得到4.1g呈油狀的環(huán)丙基-(2-曱氧基-苯基)-胺，該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。MS[M+H]+:164.0;tR=2.46min。(方法l)步驟18F:4-氯-N-環(huán)丙基-3-a5-二氯-吡啶-2-基VN-(2-曱氣基-苯基V苯曱酰胺向無水DCM(0.6mL)中的4-氯-3-(3，S-二氯-吡啶J-基)-苯曱酸(60mg，0.2mmol)中添加DMF(l滴)，然后緩慢添加乙二酰氯(30/xL，0.34mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，然后濃縮以得到相應(yīng)4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱酰氯，將其溶于DCM(1mL)中。緩慢添加環(huán)丙基-(2-曱氧基-苯基)-胺(55mg,0.34mmo1)，然后緩慢添加二異丙基乙胺(71/iL,0.4mmo1)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，濃縮并通過制備LCMS純化以得到4-氯-^環(huán)丙基-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-^(2-甲氧基-苯基)-苯曱酰胺18-1。MS(M+H)+:446.9,tR=8.59min。(方法2)實(shí)施例194-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-^(2-羥基-苯基)-:^-甲基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步驟19A:4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-^(2-羥基-苯基)~^甲基-苯曱酰趁向無水DCM(1mL)中的4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-:基)-苯曱酸(100mg，0.33mmol)中添加DMF(l滴)，然后緩l曼添加乙二酰氯(35/zL，0.40mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，然后濃縮以得到4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯曱酰氯，將其溶于DCM(lmL)中。添加2-曱基氨基-酚(45mg,0.36mmol),然后緩慢添加二異丙基乙胺(88ptL，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，濃縮并通過制備TLC(DCM/MeOH=9/1)然后通過制備LCMS純化以得到4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺19-l。MS(M+H)+:409.0,tR=7.55min。(方法2)根據(jù)上述程序制備以下化合物,<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(甲基-鄰-曱苯基-氨基甲?；?-苯氧基]-丁酸歩驟20A:4-氯-2-氟-3-硝基-苯曱酰氯向懸浮于無水DCM(60mL)中的4-氯-2-氟-3-硝基-苯曱酸(5.0g，22.8mmol)中添加DMF(0.5mL)，然后緩慢添加乙二酰氯(2.4mL，27.3mmol,2M于DCM中)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后濃縮以得到呈黃色固體狀的4-氯-2-氟-3-硝基-苯曱酰氯。歩驟20B:4-氯-2-氟-N-甲基-5-硝基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺向經(jīng)水浴冷卻的DCM(60mL)中的4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酰氯中83緩慢添加三乙胺(6.3mol,45.5mmol),然后逐滴添加N-曱基-鄰-曱苯胺(3.8mL，27.3mmol)。移除冰浴并將混合物攪拌12小時(shí)，然后在DCM與水之間分層。然后用1NHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌有機(jī)層并用MgS04干燥。濃縮得到呈黃色固體狀的4-氯-2-氟-^曱基-5-硝基-^鄰-曱苯基-苯曱酰胺(6.6g)。MS:322.8(M+H)+;tR=2.42min。(方法l)歩驟20C:5-氨基-4-氯-2-氟-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺在含有Na2S204(17.6g，101.2mmol)的水(30mL)與THF(30mL)的混合物中將4-氯-2-氟-N-曱基-5-硝基-N-鄰-曱苯基-苯甲酰胺(6.6g,20.3mmol)劇烈攪拌12小時(shí)。然后分離有機(jī)層并用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液并用MgS04干燥。濃縮得到呈粗固體狀的5-氨基-4-氯-2-氟-N-甲基-N-鄰-曱苯基-苯甲酰胺，將其用乙醚洗滌以得到淡黃色產(chǎn)物(3.3g)。MS:292.9(M+H)+;tR=1.90min。(方法l)歩驟20D:5-溴-4-氯-2-氟-N-甲基-N-鄰-甲苯基-苯甲酰胺在攪拌下向在65。C下加熱的含有CuBr2(3.2g，14.3mmol)和亞硝酸正丁酯(1.7mL,14.3mmol)的乙腈(45.0mL)的溶液中逐滴添加乙腈(10.0mL)中的5-氨基-4-氯-2-氟-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺(3.2g,ll.Ommol)。2小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層，用1NHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04干燥并過濾。濃縮得到油狀物，將該油狀物通過硅膠柱層析用乙酸乙酯己烷(l/5)洗脫純化以得到呈淡黃色油狀的5-溴-4-氯-2-氟-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺(3.1g)。MS:355.8(M+H)+;tR=2.61min。(方法l)歩驟20E:5-溴-4-氯-2-曱氧基-N-甲基-N-鄰-甲苯基-苯曱酰胺在MeONa/MeOH(20mL,25。/0)中在55。C下將5-溴-4-氯-2-氟-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺(2.5g，7.0mmol)的混合物加熱12小時(shí)，然后濃縮并在DCM與水之間分層。然后分離有機(jī)層，用3NHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮。通過硅膠柱層析用乙酸乙酯己烷(l/4)洗脫純化得到5-溴-4-氯-2-曱氧基-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺(2.75g)。MS:367.8(M+H)+;tR=2.51min。(方法l)歩驟20F:5-溴-4-氯-2-羥基-N-曱基-N-鄰-甲苯基-苯甲酰胺在-78。C下向含有5-溴-4-氯-2-曱氧基-N-曱基-N-鄰-曱苯基-苯甲酰胺(2.75g，7.5mmol)的DCM(15.0mL)的溶液中逐滴添加BBr3(38.0mL，1M于DCM中)。1吏混合物逐漸升溫至室溫并攪4半12小時(shí)。濃縮混合物以得到固體，將該固體用乙醚洗滌以得到5-溴-4-氯-2-羥基-N-曱基畫N-鄰-曱苯基-苯甲酰胺(2.6g)。MS:353.8(M+H)+;tR=2.50min。(方法1)歩驟20G:4-「4-溴-5-氯-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基甲?；?-苯氣基l-丁酸叔丁酯向無水DMF(30mL)中的5-溴-4-氯-2-羥基-N-甲基-N-鄰-曱苯基-苯曱酰胺(2.6g，7.3mmol)中添加K2C03(2.0g，7.6mmol)，然后添加4-溴丁酸叔丁酯(2.0g，8.8mmo1)。將混合物在60。C下加熱12小時(shí)并在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。過濾后，濃縮并通過硅膠柱層析用乙酸乙酯己烷(3/7)洗脫純化得到4-[4-溴-5-氯-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基曱?；?-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g)。MS:496,3(M+H)+;tR=2.81min。(方法l)歩驟20H:4-「5-氯-2-(曱基-鄰-甲苯基-氨基甲?；?-4-〖4,4,5,5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯氧基1-丁酸叔丁酯用N2脫氣5min后，將4-[4-溴-5-氯-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基甲?；?-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g，6.1mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.3g,9.1mmol)、PdCl2(dppf)2(354.0mg,0.48mmol)和乙酸鉀(1.78g,18.2mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物密封，并在95。C下加熱12小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾以移除固體。通過乙酸乙酯將硅藻土洗滌數(shù)次。用水和鹽水洗滌合并的溶液，用MgS04干燥并過濾。濃縮并通過石圭月交柱層析用乙酸乙酯己烷(l/5)洗脫純化得到4-[5-氯-2-(曱基-鄰-甲苯基-氨基曱?；?-4-(4,4,5，5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g)。MS:544.0(M+H)+;tR=2.90min。(方法l)歩驟20I:4-「5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(曱基-鄰-甲苯基-氨基曱?；?-苯氧基l-丁酸叔丁酯將二噁烷(9mL)和水(lmL)中的4-[5-氯-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基曱酰基)_4-(4，4，5，5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(444.0mg,0.8mmol)、5-溴-2-三氟曱基-異煙腈(171.0mg，0.7mmol)、Pd(Ph3P)4(78.6mg，0.07mmol)、Na2C03(432.0mg,4.1mmol)用N2脫氣5min,密封并在100。C下加熱12小時(shí)。然后，將混合物在乙酸乙酯與水之間分層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥并過濾。濃縮并通過TLC板用乙酸乙酯己烷(2/3)洗脫純化并再次用TLC板用乙腈/二氯曱烷(1/9)洗脫純化得到4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(甲基-鄰-曱苯基-氨基曱酰基)-苯氧基]-丁酸;敘丁酯(410mg)。MS:588.7(M+H)+;tR=11.05min。(方法3)歩驟20J:4-「5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(曱基-鄰-甲苯基-氨基甲?；?-苯氣基l-丁酸在三氟乙酸與DCM的混合物(1/1，311^)中將4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基曱?；?-苯氧基]-丁酸叔丁酯(410mg，0.7mmol)攪拌2小時(shí)。濃縮然后通過HPLC純化得到4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-2-(曱基-鄰-曱苯基-氨基甲?；?-苯氧基]-丁酸20-l(62mg)。MS:532.6(M+H)+;tR=5.29min(方法3)。NMR(CDC13，才艮導(dǎo)為順-反酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的主要異構(gòu)體)，S,8.54(1H,s),7.94(1H,s)，7.34-7.25(1H,m),7.18-7.14(2H,m),7.14-7.04(1H,m),7.02(1H,s),6.92(1H，s),4.08(2H,t,J=6.3Hz)，3.40(3H，s),2.62(2H，t,J=6.3Hz),2.30-2.18(2H,m),2,57(3H，s)。類似于實(shí)施例20-l相似地制備以下化合物實(shí)施例A烴基MS(M+H)+tR(min)HPLC方法20-14-氰基-6-三氟曱基』比啶-3-基-(CH2)3-532.65.29320-24,6-二氯-吡啶-3-基-(CH2)3-506.84.95220-33-氰基-喹啉-2-基_(CH2)3-513.94.60286實(shí)施例21-14-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-2-(4-羥基-丁氧基)-^(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺歩驟21A:5-氨基-4-氯-2-氟-苯曱酸曱酯將SOCl2(10.0mL，137.0mmol)緩慢添加至4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酸(25.0g,114.2mmol)于MeOH(200mL)中的冰浴冷卻混合物中。將混合物在70。C下加熱16小時(shí)，然后濃縮以得到4-氯-2-氟-5-硝基-苯曱酸曱酯(24,9g，O.llmmol)，將其再懸浮于THF(200mL)與水(200mL)的混合物中。在劇烈攪拌下添加Na2S204(139.4g，0.80mol)。攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機(jī)層并用Na2S04干燥。將濾液濃縮以得到5-氨基-4-氯-2-氟-苯曱酸曱酯(15.1g)。MS:203.9(M+H)+;tR=1.67min。(方法l)歩驟21B:5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酸曱酯將亞硝酸異戊酯(12.7mL，94.8mmol)添加至乙腈(280mL)中的5-氨基-4-氯-2-氟-苯曱酸曱酯(14.8g,72.9mmol)中，然后添加CuBr2(21.1g,94.8mmol)。然后將混合物在攪拌下于65。C加熱2小時(shí)，然后在乙酸乙酯與水之間分層。然后用飽和NaHC03和鹽水洗滌有才幾層，并用Na2S04干燥。將濾液濃縮并通過硅膠層析用乙S吏乙酯/己烷(1/1)洗脫純化以得到5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酸曱酯(14.0g)。MS:268.0(M+)自GC-MS;tR=2.53min。(方法l)歩驟21C:5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酸在THF(250ml)與1NNaOH(200ml)的混合物中將5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酸甲酯(14.0§，52.4mmol)劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物用6NHC1酸化至pH3,部分濃縮以移除THF然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相并用Na2S04干燥。將濾液濃縮以得到5-溴-4-氯-2-氟-苯甲87酸(13.3g)。步驟21D:5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酰氯使用步驟2A的程序?qū)?-溴-4-氯-2-氟-苯曱酸(13.3g，52.6mmol)轉(zhuǎn)化成5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酰氯(14.0g)。歩驟21E:5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氣基-6-甲基-笨基V苯甲酰胺使用步驟2B的程序，自相應(yīng)5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酰氯(7.0g，25.8mmol)獲得呈白色固體狀的5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺(9,lg)。MS:373.8(M+H)+,tR=2.54min。(方法l)歩驟2IF:5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氣基-6-曱基-笨基VN-曱基-苯曱酰胺使用步驟2C的程序，自相應(yīng)5-溴-4-氯-2-氟-^(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-苯曱酰胺(9.1g，24.5mmol)獲得5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氧基-6-甲基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(9.0g)。MS:387.8(M+H)+,tR=2.60min。C方法l)歩驟21G:5-溴-4-氯-2-(4-羥基-丁氣基)-N-(2-曱氧基-6-甲基-苯基VN-曱基-苯甲酰胺將NaH(373mg，9.3mmol，60%于礦物油中)添加至無水DMF(50mL)中的l,4-丁二醇(3.5g，38.9mmol)中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加DMF(25mL)中的5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-苯甲酰胺(3.0g,7.8mmol)。然后，將混合物在50。C下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并在DCM與水之間分層。分離有才幾層，用lHHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌，然后用Na2S04千燥。濃縮濾液，并使用柱層析用含50%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的己烷的梯度純化殘余物，以得到5-溴-4-氯-2-(4-羥基-丁氧基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(2.3g)。MS:457.9(M+H)+，tR=2.38min。(方法l)歩驟21H:4-氯-2-(4-羥基-丁氧基VN-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基41,3,21二氣硼烷-2-基)-苯曱酰胺使用步驟2D的程序由相應(yīng)5-溴-4-氯-2-(4-羥基-丁氧基)-N-P-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(2.3g，5.0mmol)獲得4-氯-2-(4-羥基-丁氧基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(2.0g)。MS:504.1(M+H)+，tR=2.54min。(方法l)歩驟21I:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基V2-(4-羥基-丁氣基VN-(2-甲氣基-6-曱基-苯基VN-曱基-苯曱酰胺使用步驟2El的鈴木程序由4-氯-2-(4-羥基-丁氧基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-5-(4，4,5，5-四曱基-[l,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酰胺獲得4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(4-羥基-丁氧基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺21-l。MS:548.0(M+H)+，tR=2.46min。(方法l)根據(jù)上述程序制備以下實(shí)施例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>實(shí)施例224_{5_氯_4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-曱基-苯基)-曱基-氨基甲?；鵠-苯氧基}-丁酸O歩驟22A:4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-「(2-曱氣基-6-曱基-苯基)甲基-氨基曱?；鵯-苯氧基}-丁酸根據(jù)步驟UA中提供的程序由4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)_2_(4-羥基-丁氧基)-^(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺22畫1(40.0mg,0.07mmol)的氧化作用獲得4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-6-曱基-苯基)曱基-氨基曱酰基]-苯氧基}-丁酸(12,6mg)。MS:561.9(M+H)+，tR=7.84min。(方法2)根據(jù)上述程序制備以下實(shí)施例。oO實(shí)施例AR3烴基MS(M+H)+tR(min)HPLC方法22-14-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基曱氧基-(CH2)3-561.97.84222-26-氰基-4-曱基-吡啶-3-基甲氧基-(CH2)3-507.97.17222-33-氰基-喹啉-2-基曱氧基-(CH2)3-543.97.41222-44-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基曱基-(CH2)3-546.14.73422-56-氰基-4-曱基-吡啶-3-基曱基-(CH2)3-492.23.93422-63-氰基-喹啉-2-基曱基-(CH2)3-528.24.42422-74-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基甲基-(CH2)3-546.14.73422-86-氰基-4-曱基-吡啶-3-曱基-(CH2)3-492.23.934<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實(shí)施例232-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺歩驟23A:2-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-"-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氣基-6-甲基-苯基VN-曱基-苯甲酰胺將三乙胺(22JUL,0.157mmol)和二磷?；B氮化物(33.9jtiL，0,157mmol)添加至二噁烷(2mL)中的4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸22-l(80mg,0.157mmol)。將混合物在100。C下加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫并與6NHC1(1mL)—起攪拌l小時(shí)。分離DCM層、濃縮，并將殘余物溶于MeOH中并通過HPLC-MS純化以得到呈TFA鹽形式的2-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺23國(guó)1(40mg)。MS:533,0(M+H)+,tR=5.38min。(方法4)實(shí)施例245-{2-氯-5-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-他啶-2-曱酰胺歩驟24A:5-{2-氯-5-「(2-曱氣基-苯基)-曱基-氨基曱?；?-苯基}-吡啶-2-曱酰胺向4-氯-3-(6-氰基-晚啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺2-2(29mg，0.077mmol)的THF(0.5mL)溶液中添加lNLiOH(0.5mL)和K2CO3(10mg，0.073mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，添加EtOAc和水。移除水層并將有機(jī)層濃縮、溶于MeOH中并進(jìn)行制備LCMS以得到5-{2-氯-5-[(2-曱氧基-苯基)-甲基-氨基曱?；鵠-苯基}-吡啶-2-曱酰胺24畫1。MS(M+H)+:396.0,tR=5.93min。(方法2)相似地，由相應(yīng)4-氯-3-(6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺2-10制備5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-4-曱基-吡啶-2-曱酰胺24-2。MS(M+H)+:410.0,tR=6,12min。(方法2)4-氯-^(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-3-(4-甲基-6-吡唑-1-基-吡啶3-歩驟25A:4-氯-N-(2-曱氣基-6-曱基-苯基VN-甲基-3-(4-曱基-6-吡唑-1-基-吡咬-3-基)-苯曱酰胺將4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺2-31(66.0mg，0.16mmol)與吡唑(12.9mg，0.19mmol)的混合物添加至二噁烷(lmL)中的CuI(6.0mg,0.032mmol)、K2C03(43.9mg,0.32mmol)和N，N'-二曱基乙二胺(1.4mg,0.016mmol)中。將反應(yīng)容器密封并在130。C下加熱24小時(shí)。然后，將混合物過濾并通過HPLC實(shí)施例25基)-苯曱酰胺純化，得到4-氯-N-(2-曱氧基-6-甲基-苯基)-N-曱基-3-(4-曱基-6-吡唑-l-基-吡咬-3-基)-苯曱酰胺25-l(4.5mg)。MS(M+H)+:446.8，tR=8.60min。(方法2)相似地制備4-氯-3-(6-咪唑-l-基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基一6-曱基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺25-2。MS(M+H)+:446.8,tR=5.24min。(方法2)實(shí)施例264-氯-^(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-3-(4-曱基-6-曱基-硫烷基吡啶-3-基)-苯曱酰胺步驟26A:4-氯-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基VN-曱基-3-(4-曱基-6-曱基-硫烷基吡啶-3-基)-苯曱酰胺在80。C下，將4-氯-3-(6-氯-4-曱基-吡啶-3-基)"^-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺2-31(20.0mg，0.048mmol)與曱硫醇鈉(3.3mg，0.048mmol)于DMSO(1mL)中的混合物加熱l小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層并通過HPLC純化，得到4-氯-N-(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-N-曱基-3-(4-曱基-6-甲基-硫烷基吡啶-3-基)-苯曱酰胺(4.3mg)。MS(M+H)+:426.9;tR=7.92min。(方法2)實(shí)施例274-氯-3-(3,5-二氯-l-氧基-p比啶-2-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺步驟27A:4-氯-3-(3.5-二氯-l-氧基-吡啶-2-基VN-(2-曱氧基-苯基VN-曱基-苯曱酰胺93在回流下將4-氯-3-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺19-2(30.0mg,0.066mmol)、過氧化氫(IO^L,33%于水中)和乙酸(0.2mL)的混合物加熱48小時(shí)，然后添加更多過氧化氫(IOjtiL,33%于水中)。然后使混合物再回流24小時(shí)。通過HPLC純化混合物，得到4-氯-3-(3，5-二氯-l-氧基-p比啶-2-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(12.3mg)。MS(M+H)+:436.6;tR=6,52min。(方法2)實(shí)施例284-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)->^曱基-^{2-[3-(111-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基卜苯曱酰胺歩驟28A:3-溴-4-氯-N-r2-(3-氰基-丙氣基V苯基l-N-曱基-苯曱酰胺將CsC03(5.17g,15.87mmol)添加至4-溴-丁腈(0.63mL,6.35mmol)和3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(1.80g，5.29mmol，步驟3B)的DMF(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌約16小時(shí)并在乙酸乙酯與水之間分層。分離乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。蒸發(fā)有機(jī)濾液以得到呈淡黃色固體狀的3-溴-4-氯-^[2-(3-氰基-丙氧基)-苯基]-^曱基-苯曱酰胺(2.0g)。MS[M+H]+:408,9;tR=2.39min。(方法l)歩驟28B:3-溴-4-氯-N-曱基-NJ2-「3-(lH-四唑-5-基V丙氧基l-苯基卜苯曱酰胺在80。C下將3-溴-4-氯-N-[2-(3-氰基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(2.0g,4.9mmo1)、三丁基疊氮化錫(4.03mL,14.7mmol)和三乙基鋁(7.74mL,14.7mmo1，25%于曱苯中)于曱苯(25mL)中的混合物加熱5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并用1NHC1酸化。將混合物用DCM萃取。用水和鹽水洗滌有才幾層并干燥。在真空中濃縮濾液并通過^圭膠柱層析(洗脫劑含3%MeOH的DCM)純化殘余物以得到3-溴-4-氯-N-甲基-N-(2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基卜苯曱酰胺(1,93g)。MS94[M+H]+:451.9;tR=2.26min。(方法l)歩驟28C:3-溴-4-氯-N-曱基-N-(2-n-n-(2-三甲基硅烷基-乙氧基曱基VlH-四唑-5-基l-丙氧基卜苯基V苯曱酰胺和3-溴-4-氯-N-曱基-^(2-{3-「2-(2-三曱基硅烷基-乙氣基曱基)-11-四唑-5-基1-丙氣基卜苯基V苯曱酰胺向DMF(20mL)中的3-溴-4-氯-N-曱基"NK2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯曱酰胺(1.90g，4.2mmol)中一次性添加2-(三曱基硅烷基)乙氧基曱基氯(0.89mL，5.1mmol),然后添加&2(:03(1.16g,8.4mmo1)。將混合物在室溫下攪拌約16小時(shí)然后在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。然后在真空中濃縮濾液并通過硅膠柱層析(洗脫劑含30%乙酸乙酯的己烷)純化殘余物以得到呈兩種區(qū)域異構(gòu)體形式的3-溴-4-氯-^曱基-N-(2-《3-[l-(2-三曱基硅烷基-乙氧基甲基)-111-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺和3-溴-4-氯-^曱基-N-(2-{3-[2-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱基)-lH-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯曱酰胺(上部斑點(diǎn)736mg和下部斑點(diǎn)785mg)。上部斑點(diǎn)MS[M+H]+:582.0;tR=2.92min(方法1)和下部斑點(diǎn)MS[M+H]+:582.0;tR=2.75min。(方法l)歩驟28D:4-氯-N-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基VN-(2-{3-「1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基曱基)-lH-四唑-5-基1-丙氧基卜苯基)-苯曱酰胺使用步驟2D的程序?qū)⒉襟E28C的對(duì)應(yīng)于上部斑點(diǎn)的區(qū)域異構(gòu)體(736mg,1.27mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)4-氯-N-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基)-N-(2-《3-[l或2-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱基)-lH-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯曱酰胺(800mg)。MS[M+H]+:628.1;tR=2.98min。(方法l)歩驟28E:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-(2-G-ri或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基曱基V2H-四唑-5-基1-丙氧基卜苯基V苯甲酰逸使用步驟2El的鈴木程序?qū)?-氯-N-曱基-3-(4，4,5，5-四曱基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-N-(2-《3-[l或2-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱基)-lH-四唑95-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯曱酰胺(400mg)轉(zhuǎn)化為4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-(2-(3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基曱基)-2H-四唑-5-基]-丙氧基卜苯基)-苯曱酰胺(278mg)。MS[M+H]+:672.0;tR=2.90min。(方法l)歩驟28F:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-曱基-N"2-r3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基l-苯基l苯曱酰胺在含有濃HC1(0.1mL)的乙醇(l.OmL)中將4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-(2-《3-[1或2-(2-三曱基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-丙氧基^苯基)-苯曱酰胺(150mg，0.22mmol)加熱至70。C,持續(xù)30min。濃縮并通過HPLC純化得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-:NH2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基卜苯曱酰胺(72mg)。MS[M+H]+:542.0;tR=4.83min。(方法4)實(shí)施例295-{2-氯-5-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}4匕啶-2-曱酰胺歩驟29A:N-(2-氯-3-氟-苯基)-曱酰胺將乙酸酐(10mL，106mmol)和曱酸(30mL，795mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加2-氯-3-氟苯胺(2.9g,20mmol)并在60。C下將反應(yīng)混合物攪拌1.5h。冷卻至室溫后，在真空中移除溶劑并將殘余物再溶于DCM(100mL)中并用飽和NaHC03水溶液洗滌直至水相的pH測(cè)量值為8。將有機(jī)層用水進(jìn)一步洗滌(2x100mL)，分離并用MgS04千燥。過濾并在真空中濃縮得到呈無色固體狀的!^(2-氯-3-氟-苯基)-曱酰胺(3.3g，95%)，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化。MS(M+H)+:173.9，tR=2.04min。(方法l)歩驟29B:N-曱基-2-氯-3-氟苯胺在0。C下，向95%氫化鋰鋁(2.19g,58mmol)于無水THF(10mL)中的攪拌懸浮液中逐滴添加N-(2-氯-3-氟苯基)-曱酰胺(2.3g,13.2mmol)的無水THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫并另外攪拌40分鐘。將混合物冷卻至0。C，并通過依次添加水(4mL)、15%NaOH水溶液(2mL)、然后水(4mL)來猝滅反應(yīng)。將有機(jī)物萃取至3:1DCM:IPA(100mL)的混合物中并用水(50mL)洗滌。分離有沖幾層并用MgS04干燥。過濾，然后在真空中濃縮得到呈黃色油狀的N-曱基-2-氯-3-氟苯胺29畫1(2.07g，99%)。MS(M+H)+:160.1，tR=2.21min。(方法1)使用相應(yīng)市售苯胺，根據(jù)上述兩步程序制備以下化合物。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實(shí)施例304誦氯->1-(2-氯-3-氟-苯基)-N-曱基-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟曱基-2H隱嘧啶-l-基)-苯甲酰胺歩驟30A:4-氯-3-脲基-苯曱酸在100。C下將3-氨基-4-氯苯曱酸(34.2g,200mmol)和尿素(24g,400mmol)于冰乙酸(200mL)中的攪拌溶液加熱24h。4吏混合物冷卻至室溫并通過過濾分離所得沉淀，用水(2xl00mL)和乙醚(2x100mL)洗滌，然后風(fēng)干以得到35g呈灰色固體狀的4-氯-3-脲基-笨曱酸，其未進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。歩驟30B:4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-l-基)-苯曱酸乙向4-氯-3-脲基-苯甲酸(26g，121mmol)于乙醇(375mL)中的攪拌懸浮液中添加1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(28g,182mmol)和濃(95o/o)硫酸(50mL)。將反應(yīng)混合物在85。C下加熱6h。冷卻至室溫后，將混合物在水(500mL)與DCM(1L)之間分層并向其中添加6NNaOH水溶液，直至pH為9-10。分離DCM層并用MgS04干燥并過濾。在真空中濃縮得到才登色油狀物，將該油狀物通過硅膠快速層析(用含10%至25%EtOAc的己烷的梯度洗脫)純化。將所得橙色固體用乙醚進(jìn)一步研制以得到呈無色固體狀的4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟曱基-2H-嘧啶-l-基)-苯曱酸乙酯(3.77g，9%)。MS(M+H)+:360.8，tR=2,670min(方法l);HNMR(CDC13)S8.16(1H,dd,J=8.4,2.1Hz)，8.00(1H,d,J=1.8Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz)，6.63(1H,s),4.39(2H,q,J=6.9Hz),2.15(3H,s),1.39(3H，t,J=6.9Hz)。歩驟30C:4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基V苯曱酸在85。C下將4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-l-基)-苯甲酸乙酯(3.34g,9.26mmol)于12NHCl水溶液(lOmL)中的攪拌懸浮液加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將有機(jī)物萃取至DCM(3x100mL)中。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥并過濾。在真空中濃縮得到黃色固體，將該固體通過硅膠快速層析(用含5%至10%MeOH的DCM的梯度，然后含9%MeOH和l0/。八0011的0€^1洗脫)純化以得到呈乳膏固體狀的4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-l-基)-苯曱酸(1.0g,33%)。MS(M+H)+:332.8,tR=2.364min(方法l);&NMR(CDC13)S8.17(1H,dd,J=8.4，2.4Hz)，8.04(1H，d,J=1.5Hz)，7.72(1H,d,J=8.4Hz),6.72(1H,s),2,17(3H,s)。歩驟30D:4-氯-1^(2-氯-3-氟-苯基)-N-曱基-3-(6-甲基-2-氣代-4-三氟曱基-2H-嘧啶-1-基V苯甲酰胺在室溫下，向4-氯-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟曱基-211-嘧啶-l-基)-苯曱酸(50mg，0.151mmol)于無水l，2-二氯乙烷(0.5mL)中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(23mg，0.181mmol),然后添加催化量的DMF。攪拌40分鐘后，添加N-曱基-2-氯-3-氟苯胺29-l(30mg,0.188mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)溶液，然后添加4-(二曱基氨基)吡啶(22mg，0,179mmol),并將混合物攪拌12h。通過反相制備LCMS直接純化得到呈無色固體狀的4-氯-N-(2-氯-3-氟-苯基)-N-曱基-3-(6-曱基-2-氧代-4-三氟曱基-2H-嗜啶-l-基)-苯曱酰胺30-l(18mg，25%)。MS:350.5，tR=8.75min(方法3);!HNMR(CDC13)S7,50(1H，m),7.44(1H,dd，J=8.4，1.8Hz),7.31(1H,m)，7.26(1H,s)，6.95(IH,dd，J=9，2,1Hz),6.79(IH,m)，6.55(1H，s),3.46(3H,s)，1.93(3H,s)。根據(jù)上述程序制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實(shí)施例314-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-(2-[2-(5-氧代-4氫-[1,3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-苯曱酰胺歩驟31A:^-「3-(2-{「4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；?-曱基-氨基卜苯氧基)-丙?；鵯-肼曱酸叔丁酯將EDC1(19.9mg，0.104mmol)添加至3-(2-([4-氯-3-(4-氰基畫6-三氟曱基』比啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(36.3mg，0.069mmol)、肼甲酸叔丁酯(13.7mg，0.104mmol)、HOBt(14.0mg，0.104mmol)和Na2C03(8.7mg,0.104mmol)在DMF(1mL)與二氯曱烷(4mL)的混合物中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌約16小時(shí)并在乙酸乙酯與水之間分層。分離乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。將有機(jī)濾液蒸發(fā)并通過制備TLC板用己烷和乙酸乙酯(1/1)洗脫純化以得到N'-[3-(2-([4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙?；鵠-肼曱酸叔丁酯(40.1mg,94%)。MS[M+H]+:619.0;tR=2.40min。(方法l)歩驟31B:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基VN-曱基-N-。-r2-(5-氧代-4,5-二氫-ri,3,41噁二唑-2-基V乙氧基l-苯基卜苯甲酰胺在二噁烷(5mL)中的4NHCl中將N'-[3-(2-([4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酰基]-肼曱酸叔丁酯(40.1mg,0.065mmol)攪拌2小時(shí)并濃縮。將殘余物懸浮于含有DIPEA(25,2mg,0.19mmol)的曱苯(5mL)中。添加碳酰氯(20%于曱笨中，8.2/iL，0.077mmol)并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物濃縮并通過反相制備LCMS純化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-(2-[2-(5-氧代-4，5-二氫-[l，3,4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-苯曱酰胺31-1(17mg)。MS[M+H]+:544,l;tR=5.11min。(方法3)實(shí)施例322-氯-5-氟-喹啉-3-腈步驟32A:(2-氨基-6-氟-苯基V曱醇在0。C下，將LAH(987mg,26mmol)緩慢添加至2-氨基-6-氟-苯曱酸(2.69g,17.3mmol)的無水THF(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)并再次冷卻至0。C。在攪拌下緩慢添加Na2SO4.10H20(10g)持續(xù)20分鐘。過濾混合物，用THF洗滌固體。濃縮溶液以得到黃色固體狀的(2-氨基-6-氟-苯基)-曱醇(2.49g)。MS[M-OH]+:124.1;tR=0.57min。(方法l)歩驟32B:2-氨基-6-氟-苯曱醛向二氯曱烷(30mL)中的(2-氨基-6-氟-苯基)-曱醇(2.49g，17,3mmol)中添加Mn02(3.01g，34.7mmol，活性)。使混合物回流3小時(shí)然后經(jīng)硅藻土過濾。將混合物濃縮并通過硅膠快速層析(用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫)純化以得到呈黃色固體狀的2-氨基-6-氟-苯曱醛(1.23g)。tR=2.20min。(方法l)歩驟32C:5-氟-2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-腈向含有2-氨基-6-氟-苯曱酪(1.19g，8.6mmol)和氰基乙酸曱酯(0.91mL,10.3mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加曱醇鈉(2.93mL，12.8mmol,25。/。于MeOH中)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將所得黃色沉淀過濾，用MeOH洗滌然后在室溫下于lNHC1(75mL)中攪拌2小時(shí)。將固體過濾，用水洗滌并在真空中干燥以得到呈白色固體狀的5-氟-2-氧代-1，2-二氫-喹淋-3-腈(1.2g)。MS[M+H]+:189.1;tR=2.00min。(方法l)歩驟32D:2-氯-5-氟-會(huì)啉-3-腈在POCl3(10mL)中將5-氟-2-氧代-l,2-二氫-喹啉-3-腈(0.80g，4.3mmol)加熱3小時(shí)。將混合物濃縮并在乙酸乙酯與水之間分層。分離有機(jī)層，用NaHC03洗滌、干燥并濃縮。將殘余物自己烷與乙酸乙酯的混合物結(jié)晶以得到呈白色固體狀的2-氯-5-氟-喹啉-3-腈32-l(0.83g)。&NMR(CDC13),S，8.82(1H，s)，7.83-7.92(2H,m),7,33-7.41(1H,m)。根據(jù)上述程序制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實(shí)施例334-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丁酸歩驟33A:3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基VN-曱基-笨曱酰胺(歩驟3B的替代合成法)在30分鐘內(nèi)將乙腈(300mL)中的3-溴-4-氯-苯曱酰氯(步驟2A,106.9mmol)逐滴添加至2-甲基氨基-酚(15.1g，122.9mmol)和NaHC03(18.0g，213.7mmol)于乙腈(200mL)和水(200mL)中的劇烈攪拌溶液中。將混合物再攪拌l小時(shí)然后濃縮以移除乙腈。將固體過濾，用HC1(1N，600mL)和水(500mL)洗滌并干燥。將固體溶于二氯曱烷(500mL)中并添加正丁基胺(20mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并濃縮。將殘余物通過硅膠快速層析(用含20%至35%乙酸乙酯的己烷洗脫)部分純化然后自己烷/乙酸乙酯(75/25)結(jié)晶以得到呈白色固體狀的3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(20.5g)。MS[M+H]+:339.7/341.8;tR=2.19min。(方法l)歩驟33B:4-{2-「(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基1-苯氧基卜丁酸叔丁酯由3-溴-4-氯-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(7.9g，23.2mmol)根據(jù)步驟3(:相似地制備呈淡黃色固體狀的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.24g)。MS[M-叔丁基]+:426.0/428.0;tR=2.69min。(方法1)歩驟33C:4-(2-U4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-「1.3,21二氣硼烷-2-基V苯甲酰基l-曱基-氨基卜苯氧基V丁酸叔丁酯由4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱?；?-曱基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.23g，12.9mmol)根據(jù)步驟2D相似地制備4-(2-([4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，2]二氧硼烷-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基卜苯氧基)-丁酸叔丁酯(5.36g)。MS[M+H]+:530.2;tR=2,72min。(方法l)歩驟33D:4-(2-{「4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯曱?；?-曱基-氨基i-苯氧基V丁酸叔丁酯由4-{2-[(3-溴-4-氯-苯曱酰基)-曱基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(106.4mg,0.2mmol)和2-氯-5-氟國(guó)喹啉-3-腈32國(guó)l(41.5mg，0.2mmol)根據(jù)步驟15D相似地制備4-(2-([4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(80.2mg)。MS[M+H]+:574.3;tR=2.97min。(方法l)歩驟33E:4-(2-{「4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基1-甲基-氨基卜苯氧基)-丁酸在二氯曱烷(2mL)中的50%三氟乙酸中將4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(80.2mg)攪拌2小時(shí)并通過反相制備1^]\^純化以得到4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丁酸33-1(22.9mg)。MS[M+H]+:518.4;tR=3.47min。(方法3)根據(jù)上述程序制備以下化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實(shí)施例344-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-甲基-氨基曱?；鵠苯氧基卜丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>歩驟34A:5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氣基V4-氯-苯曱酸3-叔丁氧基羰基-丙酯在80。C下，將5-溴-4-氯-2-羥基-苯曱酸(5g,19.9mmo1)、4-溴-丁酸叔丁酯(13.2g,59.7mmol)和K2C03(11.1g，79.6mmol)于DMF(100mL)中的混合物加熱2天。濾出固體。將溶液濃縮并通過硅膠快速層析(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫)純化以得到5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸3-叔丁氧基羰基-丙酯(8.2g)。MS[M-異丁烯+H]+:480.9;tR=3.32min。(方法1)歩驟34B:5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸在室溫下，將5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸3-叔丁氧基羰基-丙酯(8.2g,15.3mmol)與LiOH(19.1mL,4N，76.6mmol)于THF(150mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。將混合物用飽和NaHS04(50mL)酸化并用乙酸乙酯萃取。用Na2S04干燥乙酸乙酯層，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠快速層析(用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫)純化，然后在己烷/乙酸乙酯(10/l)中結(jié)晶以得到呈白色晶體狀的5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸(2.5g)。MS[M-(異丁烯+OH)]+:320.8;tR=2.38min。(方法l)歩驟34C:5-溴-2-(3-叔丁氣基羰基-丙氣基V4-氯-苯曱酸2-三甲基硅烷基-乙酯向含有5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸(2.3g，5.9mmol)與2-(三曱基硅烷基)-乙醇(1.8g，8.9mmol)的攪拌二氯曱烷溶液(40mL)中添加二環(huán)己基-碳化二酰亞胺(1.83g，8.9mmol)和DMAP(108mg，0.9mmo1)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并濃縮。將殘余物通過硅膠快速層析(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫)純化以得到5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯(3.2g)。MS離子(APCI):482.0，441.0,410.9.tR=3.61min。(方法l)歩驟34D:2-(3-叔丁氣基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4,4,5,5-四曱基-「1,3,21二氧硼烷-2-基)-苯曱酸-2-三曱基硅烷基-乙酯由5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯(3.2g)根據(jù)步驟2D相似地制備2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4,4,5，5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基-苯甲酸-2-三曱基硅烷基-乙酯(2.7g)。MS離子(APCI):513.2，459.1;tR=3.62min。(方法l)歩驟34E:2-(3-叔丁氣基羰基-丙氣基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基V苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯由5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯(2.2g)根據(jù)步驟2E.l或步驟3E相似地制備2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)_4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯(1.3g)。MS離子(APCI):501.1;tR=3.59min。(方法l)歩驟34F:2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基V4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱酸在室溫下，將2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酸2-三曱基硅烷基-乙酯(1.3g,2.2mmol)與四丁基氟化銨(6.6mL，6.6mmol，1M于THF中)于THF(20mL)中的混合物攪拌30分鐘。然后將混合物濃縮并用乙醚稀釋。用水洗滌乙醚層，干燥并濃縮以得到2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酸(0.8g)。MS[M+H]+:485.1;tR=2.96min。(方法l)步驟34G:4"5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基V2-IT2-曱氣基-苯基V曱基-氨基曱?；鵯-苯氧基i-丁酸在室溫下將2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱酸(30mg,0.06mmol)、2-曱氧基-N-曱基苯胺(9.4mg，0.07mmo1)、三乙胺(12.5mg，0.12mmol)和2-(7畫氮雜-lH-苯并三唑陽l畫基)-l，l，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，35mg,0.09mmL)于含有DMF(0.1mL)的二氯曱烷(lmL)中的混合物攪拌16小時(shí)。然后，將混合物在水和二氯曱烷中分層。用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮以得到粗4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-晚咬-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯?；蛘撸褂?-曱氧基苯胺用于酰胺形成，然后根據(jù)步驟2(:進(jìn)行]^-曱基化以得到相同中間體。在含50%三氟乙酸的二氯曱烷(1mL)中將上述粗物質(zhì)攪拌2小時(shí)，然后通過反相制備LCMS純化以得到4-《5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡，定-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基卜丁酸34-l(4.5mg)。根據(jù)上述程序制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>實(shí)施例354-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基):N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺H歩驟35A:5-溴-4-氯-2-羥基-N-(2-曱氧基-苯基VN-曱基-苯曱酰胺向含有5-溴-4-氯-2-羥基苯曱酸(2.0g，8.0mmol)的攪拌二氯曱烷(40mL)溶液中添加三乙胺(2.2mL，16.0mmol)、HATU(4,5g,12mmol)和2-曱氧基-N-曱基苯胺(1.19g,8.7mmo1)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并添加水。分離有才幾層，用NaHC03洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫純化殘余物以得到5-溴-4-氯-2-羥基-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(300mg)。MS[M+H]+:371,9;tR=2.60min。(方法l)或者，在60。C下將5-溴-4-氯-2-羥基苯曱酸(5g，19.9mmol)、2-曱氧基-N-曱基苯胺(3.13g，22.9mmol)和P20s(5.36g，37.8mmol)于無水二曱苯中的混合物加熱2小時(shí)，然后回流17小時(shí)。將混合物濃縮并通過硅膠快速柱層析用含乙酸乙酯(20%)的己烷洗脫純化以得到5-溴-4-氯-2-羥基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺(3.3g)。歩驟35B:5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氣基)-^(2-曱氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺向含有5-溴-4-氯-2-羥基-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(300mg,0.81mmol)的攪拌DMF溶液(6mL)中添加4-溴-丁腈(0.096mL，0,97mmol)和K2C03(223mg,1.62mmol)。將混合物在50。C下加熱8小時(shí)。額外添加0.5當(dāng)量4-溴丁腈和0.5當(dāng)量K2CO3,并將混合物再加熱8小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析純化殘余物以得到5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(241mg)。MS[M+H]+:439.1;tR=2.62min。(方法l)歩驟35C:5-溴-4-氯-^(2-甲氣基-苯基)-^甲基-2-「3-(111-四唑-5-基)-丙氣基l-苯曱酰胺由相應(yīng)5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(241mg)根據(jù)步驟28B相似地制備5-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺(226mg)。MS[M+H]+:482.1;tR=2.48min。(方法l)歩驟35D:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-(2-曱基-苯基)-N-曱基-2-「3-(lH-四唑-5-基V丙氧基l-苯曱酰胺由5-溴-4-氯-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺通過步驟28C、D、E和F的逐步反應(yīng)制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)->1-(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(lH-四唑-5-基)-丙氧基]-苯曱酰胺35-l。MS[M+H]+:572.2;tR=7.48min。(方法2)2，2-二甲基-丙酸3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酰氧基曱酯歩驟36A:2,2-二曱基-丙酸3-(2-{「4-氯-3-"-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱酰基l-曱基-氨基i-苯氧基)-丙酰氧基曱酯在室溫下，將3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(500mg，0.95mmol)、特戊酸氯曱酯(276.4/iL，1.9mmo1)、三乙胺(399jiiL,2.85mmol)、Nal(142.5mg，0.95mmol)于DMF(5mL)中的混合物攪拌2天。添加乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌混合物，用MgS04干燥、過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫純化殘余物以得到呈白色泡沫狀的2,2-二曱基-丙酸3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酰氧基曱酯36-1。MS[M+H]+:618.2;tR=32.7min。(方法5)相似地，由34-1制備4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯氧基}-丁酸2,2-二曱基-丙酰氧基曱酯36-2。MS[M+H]+:662.2;tR=6.87min。(方法3)3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-實(shí)施例36實(shí)施例37苯氧基)-丙酸l-環(huán)己基氧基羰氧基-乙酯109<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>歩驟37A:3-(2-{「4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；?-曱基-氨基i-苯氧基)-丙酸l-環(huán)己基氧基羰氧基-乙酯在60。C下，將3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基卜苯氧基)-丙酸ll-4(500mg,0.95mmo1)、碳酸l-氯乙基環(huán)己酯(393mg，1.9mmo1)、三乙胺(399jtiL，2.85mmol)和Nal(142.5mg，0.95mmol)于DMF(5mL)中的混合物攪拌l天。添加乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌混合物，用MgS04干燥、過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫純化殘余物以得到3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸l-環(huán)己基氧基羰氧基-乙酯37-l。MS[M+H]+:674.2;tR=35.7min。(方法5)相似地，由11-4和碳酸1-氯乙基異丙酯制備3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-他啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-異丙氧基羰氧基-乙酯37國(guó)2。MS[M+H]+:634.2;tR=32.5min。(方法5)相似地，由34-1制備4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯氧基}-丁酸1-環(huán)己基氧基羰氧基-乙酯37-3。MS[M+H]+:718.3;tR=7.23min。(方法3)相似地，由34-1制備4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸1-異丙氧基羰氧基-乙酯37-4。MS[M+H]+:678.3;tR=6.73min。(方法3)實(shí)施例384-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>歩驟38A:4-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-ri,3.21二氣硼烷-2-基V苯甲酸曱酯由5-溴-4-氯-2-曱氧基苯曱酸曱酯(10.0g)根據(jù)步驟2D的程序制備4-氯-2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酸曱酯(9.8g)。MS[M+H]+:327.1;tR=2.96min。(方法l)步驟38B:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氣基-苯曱酸甲酯由4-氯-2-曱氧基-5-(4，4,5，5-四曱基-[l，3,2]二氧硼烷-2-基)-苯曱酸曱酯(9.8g)和5-溴-2-三氟曱基-異煙腈l-l(7.6g)根據(jù)步驟2E.l制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.5g)。MS[M+H]+:371.0;tR=2.83min。(方法l)歩驟38C:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氣基-苯曱酸在密封管中將4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯(1.2g，3.2mmol)與鹽酸三曱基錫(1.75g，9.7mmol)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的混合物加熱至80。C，持續(xù)4小時(shí)。額外添加5.0當(dāng)量的鹽酸三曱基錫并將混合物加熱總計(jì)48小時(shí)然后將混合物冷卻至室溫，用HC1(2N,40mL)猝滅并用l,2-二氯乙烷稀釋。分離有機(jī)層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析用二氯曱烷:甲醇(9:1)洗脫純化殘余物以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酸(723mg)。NMR(CDC13)，S,8.82(1H,s)，7.94(1H,s)，7.81(1H，s)，7.20(1H,s),3.90(3H，s)。歩驟38C.1:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氣基-苯曱酸(替代合成法)將N2鼓泡通過含有5-羧基-2-氯-4-曱氧基-苯基硼酸(460.8mg,2.0mmol)和5-溴-2-三氟曱基-異煙腈l-l(478mg,1.9mmol)的THF(8mL)和水(2mL)的溶液，持續(xù)10分鐘。在N2氣氛下添加K3P04(1.2g，5.7mmol)、t-Bu3P.HBF4(82.7mg，0.28mmol^Pd2dba3(91.0mg,0.1mmol)。將混合物密封，在室溫下攪拌3小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速柱層析用含10%MeOH的二氯曱烷洗脫純化殘余物以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酸(301mg)。相似地，由5-羧基-2-氯-苯基硼酸和5-溴-2-三氟曱基-異煙腈l-l根據(jù)上述程序制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲酸。歩驟38D:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺向2-曱氧基-N-曱基苯胺(27.7mg，0.2mmol)與Et3Al(196/iL，1.9M于曱苯中，0.2mmol)于l,2-二氯乙烷(1mL)中的混合物(在N2氣氛下于50。C預(yù)熱10分鐘)中添加4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯(50mg,0.14mmo1)。將混合物密封于N2氣氛中并在80。C下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用2NHCl(5mL)猝滅并用l,2-二氯乙烷稀釋。分離有機(jī)層并濃縮。將殘余物通過反相制備LCMS純化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-]^(2-曱氧基-苯基)"^-甲基-苯曱酰胺38-1(4.9mg)。MS[M+H]+475,9;tR=5.91min。(方法3)實(shí)施例394-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-N-(2，6-二曱基-苯基)-2-曱氧基-N-曱基-苯曱酰胺歩驟39A:4-氯-2-甲氧基-5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基V苯曱酰氯在N2下，向含有4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯曱酸(步驟38C或38C.1,436mg，1.2mmol)的攪拌二氯曱烷溶液(5mL)中添加2滴DMF然后添加乙二酰氯(128/xL,1.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)并濃縮以得到呈固體狀的4-氯-2-曱氧基-5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰氯，該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。112相似地，由4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱酸(步驟38C.l)制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰氯。步驟39B:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-(2,6-二曱基-苯基)-2-曱氧基-苯曱酰胺向DCM(0.5mL)中的4-氯-2-曱氧基-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶國(guó)3-基)曙苯曱酰氯(70mg,0.19mmol)中添加三乙胺(39/iL，0,28mmmol)和2，6-二曱基苯胺(28/XL,0.22mmo1)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并通過制備TLC板用含乙酸乙酯(30%)的己烷洗脫純化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二曱基-苯基)-2-曱氧基-苯甲酰胺(55'0mg)。MS[M+H〗+460.2;tR=2.85min。(方法l)歩驟39C:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基VN-(2,6-二甲基-苯基)-2-曱氧基-N-甲基-苯曱酰胺向無水DMF(0.5mL)中的4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基吡啶-3-基)-N-(2，6-二曱基-苯基)-2-曱氧基-苯曱酰胺(55.0mg，0.12mmol)中添加NaH(9.6mg，0.32mmol)和碘曱烷(0.15mL,0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用0.5mLMeOH和2滴三氟乙酸猝滅，并通過反相制備LCMS純化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二曱基-苯基)-2-曱氧基-N-曱基-苯甲酰胺39-l(8.3mg)。MS[M+H]+471.1;tR=6.25min。(方法3)根據(jù)上述程序制備以下化合物，其中在某些情況下，由于可使用N-甲基胺故不需步驟39C。實(shí)施例RMS(M+H)+tR(min)HPLC方法39-12，6-二曱基-苯基474.16.25339-22-甲氧基羰基-苯基504.25.82339-32,6-二曱氧基-苯基506.15.81339-42-氟-6-甲氧基-苯基494.26.03339-55-氟-2-甲氧基-苯基494.26.023113<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實(shí)施例404-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-N-曱基-N-(2-[2-(5-氧代-4氫-lH-[l，2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基)-笨曱酰胺歩驟40A:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)~^-曱基-:^-{2-「2-(5-氧代-4,5-二氫-lH-ri,2,41三唑-3-基V乙氧基l-苯基卜苯甲酰胺向含有4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基吡啶3-基)-N-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺9-4(304.0mg，0.62mmol)的二氯曱烷(5.0mL)的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過石典烷(263.2mg，0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將固體濾出并濃縮所得溶液以得到趁中間體，將該醛中間體再溶于f-BuOH(9.0mL)中，然后在0。C-5。C下添加水(3mL)和NH2NH2(20.5/xL，0.65mmol)。在室溫下再攪拌30分鐘后，在10。C下將混合物用NaOCN(64.5mg，0.99mmol)和乙酸(71.7/iL,1.24mmol)處理并在相同溫度下再攪拌2小時(shí)。添加10%漂白劑溶液(0.37mL,0.62mmol)并將混合物在室溫下攪拌2天。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取并通過制備TLC板用含5。/0MeOH的二氯曱烷洗脫純化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-{2-[2-(5-氧代-4，5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基)-苯曱酰胺40-l(63.4mg)。MS[M+H]+543.2;tR=6.46min。(方法2)實(shí)施例414-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^{2-[2-(3-曱基磺?；?脲基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺歩驟41A:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-{2-「2-(3-甲基磺?；?脲基V乙氧基l-苯基}-N-曱基-苯曱酰胺向3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸11畫4(272.9mg,0.54mmol)、CH3S02NH2(51.5mg，0.54mmol)和K2C03(224.4mg，1.63mmol)于二噁烷(4.0mL)中的混合物中添加二苯基磷?；B氮化物(141^L，0.65mmol)。在85。C下，將混合物加熱3小時(shí)，用水稀釋，用NaHS04水溶液酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取。然后，將有機(jī)溶液干燥，濃縮并通過制備TLC板用含4%MeOH的二氯曱烷洗脫純化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶_3-|)-N-{2-[2-(3-甲基磺酰基-脲基)-乙氧基]-苯基}-N-曱基-苯曱酰胺41-1(20.5mg)。MS[M+H]+596.3;tR=7.29min。(方法2)4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-甲基實(shí)施例42115-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯曱酰胺歩驟42A:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(^曱氣基-苯基VN-曱基-2-「2-(2-氣代-吡咯烷-1-基V乙氣基l-苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例21的步驟21A至步驟21G制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)"^-(2-甲氧基-苯基)-^曱基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯曱酰胺42國(guó)l。MS:573.3(M+H)+,tR=5.36min。(方法3)相似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>歩驟43A:4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-「(2-曱氧基-苯基V曱基-氨基曱?；鵯-苯氧基}-丁酸乙酯向乙醇(l1111^中的4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸中添加10滴SOCl2。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。通過反相制備LCMS純化粗物質(zhì)以得到4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸乙酯43-1(12.2mg)。MS:[M+H]+576.3;tR=6.33min。(方法3)實(shí)施例44{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基}-乙酸歩驟44A:5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氣基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺在0。C下，將2-甲氧基-N-曱基苯胺(7.4g,53.8mmol)和三乙胺(10.9g,107.7mmol)添加至DCM(200mL)中的5-溴-4-氯-2-氟-苯曱酰氯(步驟21D，11.7g,43.1mmol)中。然后4吏混合物升溫至室溫并濃縮。將混合物在水和乙酸乙酯中分層。分離有才幾層，用NaHS04溶液、水和鹽水洗滌，并干燥。過濾并濃縮后，將殘余物通過硅膠快速柱層析用含乙酸乙酯(50%)的己烷洗脫純化以得到5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(12.5g)。MS:[M+H]+374.0/372.0;tR=2.70min。(方法l)歩驟44B:2-{4-溴-5-氯-2-「(2-曱氧基-苯基V甲基-氨基甲?；鵯-苯基卜丙二酸二曱酯將t-BuOK(7.23g，64.5mmol)添加至無水DMF(60mL)中的丙二酸二曱酯(8.52g,7.3mL，64.5mmol)中。將混合物在90。C下加熱10分鐘以形成相應(yīng)鈉鹽，在N2下將該鈉鹽添加至含有5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-曱氧基-苯基)-N-甲基-苯曱酰胺(3.0g,8.1mmol)的DMF(40mL)溶液中。在攪拌下于80。C將混合物加熱16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌并用MgS04干燥。將濾液濃縮并進(jìn)行硅膠柱層析用含乙酸乙酯(20%)的己烷洗脫以得到呈淡黃色油狀的2-{4-溴-5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-苯基}-丙二酸二曱酯(1,4g)。MS:[M+H]+487.9/486.0;tR=2.82min。(方法l)歩驟44C:2-{4-溴-5-氯-2-「(2-曱氣基-苯基)-曱基-氨基曱酰基1-苯基}-乙酸在60。C下在THF(20mL)與水(2mL)的混合物中將2-{4-溴-5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基}-丙二酸二曱酯(1.4g,2.8mmol)與LiOH.H20(0.7g，16.7mmol)的混合物攪拌24小時(shí)，然后用1NHCl酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取混合物。然后用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，并用MgS04干燥。然后濃縮濾液并通過硅膠快速柱層析用含10%]\^011的00^洗脫純化以得到2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基國(guó)氨基曱酰基]-苯基}-乙酸(427mg)。MS:[M+H]+413.9/412.0;tR=2.60min。(方法l)歩驟44D:{4-溴-5-氯-2-「(2-甲氣基-苯基V曱基-氨基曱?；鵯-苯基卜乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯向含有2-{4-溴-5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-甲基-氨基曱?；鵠-苯基}-乙酸(427mg,1.0mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(183mg,1.5mmol)的DCM(10mL)溶液中添加DMAP(18,9mg,0.15mmol)和DCC(320mg，1.5mmo1)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，濃縮，然后通過硅膠柱層析用含乙酸乙酯(20%)的己烷洗脫直接純化以得到{4-溴-5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基卜乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯(520mg)。MS:(M-CH2CH2)+487.9/486.0;tR=3.34min。(方法l)步驟44E:「5-氯-2-「(2-曱氣基-苯基V甲基-氨基曱?；鵯-4-(4.4,5.5-四曱基「1.3.21二氧硼烷-2-基)-苯基1-乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯根據(jù)實(shí)施例2的步驟2D由相應(yīng)付-溴-5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-甲基-氨基曱?；鵠-苯基}-乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯(520mg)獲得[5-氯-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-4-(4,4,5，5-四曱基[l，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯基]-乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯(570mg)。MS:[M+H]+560.2;tR=3.45min。(方法l)歩驟44F:{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-「(2-曱氣基-苯基V曱基-氨基曱?；鵯-苯基}-乙酸由[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-4-(4，4，5，5-四曱基[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-苯基]-乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯(570mg)和5-溴-2-三氟曱基-異煙腈1-1(305mg)根據(jù)實(shí)施例38的步驟38C.l獲得(5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-。比啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基}-乙酸2-三曱基硅烷基-乙酯(615mg)。將粗物質(zhì)再溶于THF(10mL)中并添加四丁基氟化銨(lM于THF中，3mL)。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，用lNHCl(2mL)酸化并用乙醚萃取。然后用水、鹽1水洗滌乙醚層，并用MgS04干燥。將濾液濃縮并通過硅膠快速柱層析用含10%]\^011的0。^1洗脫純化以得到{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯基}-乙酸44-l(246mg)。MS:[M+H]+504.0;tR=7.54min。(方法2)實(shí)施例454-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-口-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基卜苯曱酰胺歩驟45A:3-(2-曱基氨基-苯氧基V丙腈使2-曱基氨基酚(0.74g,6.0mmol)、TritonB(60,40%于水中)和丙烯腈(4.0mL,60mmol)的溶液回流16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物。然后用水和鹽水洗滌有^L層，并用MgS04干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠快速柱層析用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫純化殘余物以得到呈棕色油狀的3-(2-甲基氨基-苯氧基)-丙腈(4.0g)。[M+H]+177.1;tR=0.715min。(方法l)歩驟45B:甲基"2-「2-HH-四唑-5-基)乙氣基l-苯基卜胺向3-(2-曱基氨基-苯氧基)-丙腈(1.55g,8.8mmol)和三丁基疊氮化錫(3.6mL,13.2mmol)的曱苯(30mL)溶液中添加三乙基鋁(9.3mL,17.6mmol，1.9M于曱苯中)。將混合物在80。C下加熱16小時(shí)。用水(IOOmL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物。分離并移除乙酸乙酯層。所得曱基-口-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基卜胺留于水溶液中并未經(jīng)純化即用于下一步驟。[M+H]+220.1;tR=0.388min。(方法l)步驟45C:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^曱基-^{2-「2-(1:-四唑-5-基)-乙氧基l-苯基卜苯曱酰胺將曱基-{2-[2-(111-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-胺的攪拌水溶液用飽和NaHC03堿化并用乙腈(40mL)稀釋。逐滴添加乙腈(20mL)中的4-氯-5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱酰氯(步驟39八，2.9g,8.8mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)、酸化并濃縮以移除乙腈。用乙酸乙酯萃取經(jīng)濃縮的混合物。然后用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgS04干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠快速柱層析用含2。/。MeOH的DCM洗脫純化殘余物，然后通過硅膠快速柱層析用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫進(jìn)一步純化，以產(chǎn)生4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^曱基-^{2-[2-(111-四唑畫5-基)-乙氧基]-苯基}-苯曱酰胺45-1(3.2g)。[M+H]+528.2;tR=3.43min。(方法3)相似地，制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-N-曱基-N-口-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基L苯曱酰胺45-2。[M+H]+558.1;tR=7.82min。(方法2)4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-異噁唑-4-基-丙氧基)-1^(2-歩驟46A:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基V2"3-異噁唑-4-基-丙氣基VN-(2-甲氣基苯基VN-甲基-苯曱酰胺向4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-羥基->^-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(30mg，0.065mmol)的THF(700jliL)溶液中添加3-異噁唑-4-基-丙-1-醇(9mg，0.071mmol)、三苯基膦(26mg，0.089mmol)和DIAD(20jLiL，0.098mmol)。將混合物在室溫下攪拌過4艾，濃縮，用1mLMeOH稀釋并通過制備HPLC純化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(3-異噁唑-4-基-丙氧基)-:^(2-曱氧基苯基)-N-曱基-苯曱酰胺46畫l。MS:571.2(M+H)+,tR=6.12min。(方法3)實(shí)施例46曱氧基苯基)-N-甲基-苯曱酰胺相似地制備以下化合物,<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>實(shí)施例472-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯甲酰胺o歩驟47A:2-(2-乙?；被?乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-IVN-(2-甲氧基-苯基VN-曱基-苯曱酰胺向2-(2-氨基-乙氧基)-4_氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(30mg,0.06mmol)的DCM(1mL)溶液中添加乙酸酐(l10.12mmol)和DIPEA(16jtiL，0.09mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，用lmLMeOH稀釋并通過制備HPLC純化，得到2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^(2-曱氧基-苯基)-^甲基-苯曱酰胺。MS:547.1(M+H)+，tR=7.48min。(方法2)相似地制備以下化合物,實(shí)施例-烴基--R5MS(M+H)+tR(min)HPLC方法47-1-CH2CH2--NHC(=0)CH3547.17.48247-2-CH2CH2--N(CH3)C(=0)CH3561.07.19247-3-CH2CH2CH2--NHC(=0)CH3561.17.28247-4-CH2CH2--NHC(=0)CF3601.18.54247-5-CH2CH2--N(CH3)C(=0)CF3615.08.782實(shí)施例484-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(2-曱烷磺?；被?乙氧基)-N-p-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺歩驟48A:4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-處咬-3-基V2-(2-甲烷磺?；被?乙氣基)~^-(2-曱氧基-苯基VN-曱基-苯甲酰胺向2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-"比啶-3-基)-1^(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(30mg，0.06mmol)的DCM(1mL)溶液中添加曱烷磺酰氯(7/xL,0.09mmol)和DIPEA(16/iL,0.09mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，用1mLMeOH稀釋并通過制備HPLC純化，得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-(2-曱烷磺酰基氨基-乙氧基)-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺48-l。MS:583.0123(M+H)+,tR=7.61min。(方法2)相似地制備4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[2-(曱烷磺酰基-曱基-氨基)-乙氧基]-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺48-2。MS:597.1(M+H)+,tR=7.91min。(方法2)(S)-l-(3-《5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-曱酸歩驟49A:(SVl-(3-羥基-丙基V吡咯烷-2-甲酸叔丁酯向(S)-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯(350mg,2.04mmol>々CH3CN(5mL)溶液中添加3畫溴-丙-1畫醇(268/xL,3.06mmol)和K2C03(844mg，6,12mmol)。將混合物在85。C下加熱過夜，濃縮并通過石圭膠柱層析(DCM/MeOEN95/5)純化以得到444mg(8)-1-(3-羥基-丙基)-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯。MS:230.2(M+H)+，tR=0.99min。(方法l)歩驟49B:(SVl-(3"5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基V2-r(2-曱氧基-苯基V曱基-氨基曱?；繁窖趸繁?-吡咯烷-2-曱酸向溶于THF(700jLtL)中的4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-羥基-N-(2-曱氧基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺醇(30mg,0.065mmol)中添加(S)-l-(3-羥基-丙基)-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯(18mg,0.078mmol)、三苯基膦(26mg，0.1mmol)和DIAD(20/aL,0.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，用lmLMeOH稀釋并通過制備HPLC純化。將所得(8)-1-(2-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯用含50%TFA的DCM(2mL)處理，在室溫下攪拌4小時(shí)并濃縮得到實(shí)施例49(S)-l-(3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-甲酸48-1。MS:617.4(M+H)+，tR=4.44min。(方法3)實(shí)施例-烴基--R5MS(M+H)十tR(min)HPLC方法49-1-CH2CH2CH2-(S)-吡咯烷l-基-2-曱酸617.44.44349-2-CH2CH2-(R)-吡咯烷l-基-2-甲酸603.43.85349-3-CH2CH2-(S)-吡咯烷l-基-2-曱酸603.33.81349-4-CH2CH2CH2-(R)-吡咯烷l-基-2-曱酸617.44.393實(shí)施例50(S)-l-[3-(2-([4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-曱酸步驟50A:(S)-l-r3-(2-fr4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡咬-3-基)-苯甲?；鵯-曱基-氨基卜苯氧基V丙基l-吡咯烷-2-甲酸向溶于THF(700/iL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(30mg，0.069mmol)中添加(S)-l-(3-羥基-丙基)-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯(18mg，0.078mmol)、三苯基膦(26mg,0.1mmol)和DIAD(20jLiL，0.1mmol)。將混合物在室溫下125攪拌過夜，濃縮，用lmLMeOH稀釋并通過制備HPLC純化。將所得(S)-l-[3-(2-《[l氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-曱酸叔丁酯用含50%TFA的DCM(2mL)處理，在室溫下攪拌4小時(shí)并濃縮，得到(S)-l-[3-(2-《[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-曱酸50國(guó)l。MS:587.4(M+H)+，tR=4.34min。(方法3)相似地制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>實(shí)施例514-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-《2-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基卜苯曱酰胺歩驟51A:曱烷磺酸2-(吡啶-2-基氣基V乙酯將2-(吡啶-2-基氧基)-乙醇(100mg，0.72mmol)溶于DCM(2mL)中并添加MsCl(72jLtL，0.94mmol)和DIPEA(192/zL,1.08mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并在真空中濃縮以得到114mg曱烷磺酸2-(吡咬-2-基氧基)-乙酯，該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。歩驟51B:4-氯-3-"-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-曱基-N-(2-「2-(吡啶-2-基氣基)-乙氧基l-苯基i-苯甲酰胺向溶于DMF(500mL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(50mg，0.12mmol)中添加曱烷磺酸2-(吡啶-2-基氧基)-乙酯(30mg，0.14mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在40。C下加熱1小時(shí)。過濾并用MeOH稀釋后，通過制備HPLC純化混合物，得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-^曱基-N-{2-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯曱酰胺51-1。MS:553.2(M+H)+，tR=5.2min。(方法3)實(shí)施例523-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-p比啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯氧基)-2,2-二曱基-丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>步驟52A:4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-「2-(3-羥基-2,2-二曱基-丙氧基)-苯基l-N-曱基-苯曱酰胺將4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-(2-羥基-苯基)-N-曱基-苯曱酰胺(200mg,0.46mmol)溶于DMF(2mL)中并添加3-溴-2,2-二曱基-丙_1-醇(72jtiL，0.94mmol)和K2C03(192]LtL，1.08mmol)。將混合物在65。C下攪拌24小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。硅膠柱層析(含1%MeOH的DCM,梯度至含5%MeOH的DCM)，然后制備HPLC得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羥基-2，2-二曱基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺。MS:518.3(M+H)+,tR=6.16min。(方法3)歩驟52B:3-(2-{「4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基V苯曱?；鵯-曱基-氨基}-苯氧基)-2,2-二曱基-丙酸在0。C下，向CH3CN(200/iL)中的過碘酸(68mg，0.30mmol)中添加氧化鉻(VI)(0.7mg，0.0073mmol)并將混合物在0。C下攪拌15分鐘。添加溶于CH3CN(200jiiL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶陽3畫基)-N-[2-(3-羥基-2，2-二曱基-丙氧基)-苯基]-N-曱基-苯曱酰胺(29mg,0.056mmol)的溶液，并^f吏混合物升溫至室溫。在室溫下2小時(shí)后，將混合物過濾，用CHsCN沖洗，濃縮，溶于MeOH中并通過制備HPLC純化得到3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-2，2-二曱基-丙酸52畫1。MS:532.3(M+H)+,tR=3.65min。(方法3)實(shí)施例53N-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基曱?；?-乙氧基]-苯基}-4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基苯曱酰胺o歩驟52A:N"2-r2-(2-氨基-乙基氨基曱酰基V乙氧基l-苯基卜4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基VN-甲基苯曱酰胺向3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸ll-4(50mg，0.10mmol)與(2-氨基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(51.5mg,0.54mmol)于DMF(500/xL)中的混合物中添加EDC1(22mg,0.12mmo1)、HOBt(16mg，0.12mmol)和DIPEA(34jid,0.19mmol)。將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，用MeOH(500jiiL)稀釋并通過制備HPLC純化以得到{2-[3-(2_{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基}-苯氧基)-丙?；被鵠-乙基}-氨基曱酸叔丁酯。用含50%TFA的DCM(1mL)處理2小時(shí)后，然后在真空中濃縮，獲得^{2-[2-(2-氨基-乙基氨基曱酰基)-乙氧基]-苯基}-4-氯-3-(4-氰基-三氟曱基-p比啶-3隱基)畫N-曱基-苯甲酰胺53國(guó)l。MS[M+H]+546,1;tR=5.66min。(方法2)相似地制備4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-N-曱基-N-[2-(3-氧代-3-哌。秦-l-基-丙氧基)-苯基]-苯曱酰胺53-2。MS[M+H]+572.1;tR=5.89min。(方法2)應(yīng)理解，盡管本文已出于說明目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但可在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改進(jìn)。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求書的限制。129權(quán)利要求1.具有以下結(jié)構(gòu)(I)的化合物，及其立體異構(gòu)體、酯、溶劑化物和藥物可接受的鹽其中A為吡啶基、苯基、喹啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中所述吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基被0至5個(gè)R4取代；R1a為H、鹵素、C1-4烴基、烴氧基或三氟甲基；R1b和R1c相同或不同并獨(dú)立地為H、鹵素、羥基、鹵代C1-4烴基、-C1-6烴基-(R5)p、-O-C1-6烴基-(R5)p、-C1-6烴基-O-C1-6烴基-(R5)p、-NR7-C1-6烴基-(R5)p或-S(O)m-C1-6烴基-(R5)p；R1d為Cl、F、甲基、CF3或氰基；R2為-C1-4烴基-(R5)P；R2a為被0至4個(gè)R3取代的苯基、被0至4個(gè)R3取代的雜芳基、被0至4個(gè)R3取代的C1-6烴基、被0至4個(gè)R3取代的芳基-C1-4烴基或被0至4個(gè)R3取代的雜芳基-C1-4烴基；R3在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、氰基、鹵代-C1-4烴基、R5、-C1-6烴基-(R5)p、-C1-6烴基-O-C1-6烴基-(R5)p、-O-C1-6烴基-(R5)p、-NR7-C1-6烴基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烴基-(R5)p、-O-C1-6烴基-NR7-C1-6烴基-(R5)p、雜環(huán)-(R5)p；R4在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烴基、鹵代C1-4烴基、C1-6烴氧基、羥基、氰基、硫代C1-6烴基、-C(O)NR7R8或5元雜芳基；R5在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、羥基、-OC(O)-C1-6烴基、-OC(O)O-C1-6烴基、-OC(O)-C1-6烴基-NR7R8、-COOR6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-S(O)2NR9R9、-S(O)m-C1-4烴基、-NR7R8、C1-6烴氧基、-O-雜環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)和所述-O-雜環(huán)被0至4個(gè)選自鹵素、C1-6烴基、C1-4鹵代烴基、羥基、氧代、硫代、-NH2、-S(O)2C1-4烴基和-COOH的基團(tuán)取代；R6在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C1-4烴基、C1-4烴基-O-C(O)-C1-6烴基或C1-4烴基-O-C(O)-O-C1-6烴基；R7在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C1-4烴基、羥基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0至4個(gè)選自鹵素、C1-6烴基、羥基、酮基、-NH2和-COOH的基團(tuán)取代；R8在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C1-4烴基、鹵代C1-4烴基、-C(O)-C1-4烴基、-C(O)-鹵代C1-4烴基、-S(O)m-鹵代C1-4烴基或-S(O)m-C1-4烴基；R9在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C1-4烴基或-C(O)C1-4烴基；m為0至2；且p在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1至3。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、酯、溶劑化物或藥物可接受的鹽，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)(Ia):(la)其中A為吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中所述吡咬基、苯基、壹啉基、噻吩并嗜啶基或2-氧代-嘧啶基被0至4個(gè)R4取代；Rh為H、鹵素、烴基、烴氧基或三氟曱基；Rib和Ric相同或不同并獨(dú)立地為H、鹵素、羥基、鹵代CM烴基、-d-6烴基-(R5)p、-0《1-6烴基-(115)1)、-<:1-6烴基-0-(:1.6烴基-(115)13、-NR7-d.6烴基-(R5)p或-S(0)m-d.6烴基-(R5)p;Rw為Cl、曱基、CF3或氰基；R2為-CM烴基-(Rs)p;R3在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為卣素、卣代-d-4烴基、羥基、-d.6烴基-(Rs)p、《1.6烴基-0-<:1-6烴基-(115)1)、-0-<:1-6烴基-(1^)1)、-NRrCM烴基-(Rs)p、畫S(0)m陽d—6烴基-(R5)p、-C02R6、-C(0)NR7R8;R4在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為卣素、烴基、囟代CM烴基、d-4烴氧基、羥基、氰基、硫代CM烴基、-C(0)NR7Rs或5元雜芳基；Rs在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、羥基、-0(^(0)-(:1_6烴基、-0(:(0)0-(^.6烴基、-00(0)-(:1.6烴基"^117118、-coor6、-c(o)nr7r8、-S(0)2NR9R9、-8(0)1-(31-4烴基、-NR7R8、d.6烴氧基或選自以下的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R6在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C-4烴基、d—4烴基-0-C(0)-d-6烴基或CM烴基-O-C(O)-O-CM烴基；R7為H、CM烴基或羥基；Rs為H、CM烴基、-C(O)-d.4烴基、-C(0)NR7-C1.4烴基或-8(0)1-<:1-4烴基；R9在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、d—4烴基或-C(0)d-4烴基；m為0至2;n為0至4;且p在各次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為l至3。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的吡啶基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的2-吡啶基。5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的3-吡啶基。6.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的苯基。7.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的喹啉基。8.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的噻吩并嘧啶基。9.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中A為被0至4個(gè)R4取代的2-氧代-嘧咬基。10.如^l利要求l所述的化合物，其中R4a和Rk為H。11.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中Rib為-d-6烴基(Rs)p或-0-d-6烴基-(R5)p，p為l,且Rs為H、羥基或COOR6。12.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R^為被1或2個(gè)R3取代的苯基，其中一個(gè)R3為-0-d-6烴基-(R5)p,p為l，且Rs為H、羥基或COOR6。13.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R3為-d-6烴基-(Rs)p、烴基-0-d-6烴基-(Rs)p或-0-d-6烴基-(R5)p。14.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物為3-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-曱基-他啶-3-基)-苯甲酰基]-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-曱基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基卜苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-曱基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-曱基-氨基}-3-曱基-苯氧基)-丙酸、3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-苯曱?；鵠-曱基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-苯曱?；鵠-甲基-氨基}-苯基)-丁酸、2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-曱氧基-苯甲酰基]-曱基-氨基}-苯曱酸曱酯、4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)->1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-曱氧基-N-曱基-苯曱酰胺或其藥物可接受的鹽。15.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物為4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-6-曱基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸、3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-曱基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丙酸、4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[(2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基卜丁酸、4-[5-氯-2-[(5-氯-2-曱氧基-苯基)-曱基-氨基曱酰基]-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸、2-{[2-(3-羧基-丙氧基)4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯曱酰基]-曱基-氨基}-苯曱酸甲酯、4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2-[曱基-(2-噁唑-5-基-苯基)-氨基曱酰基]-苯氧基}-丁酸、4-{5誦氯-4-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3畫基)-2-[(2-氟-6-曱氧基陽苯基)-曱基-氨基曱?；鵠-苯氧基}-丁酸、4-氯-5-(4-氰基-6-三氟曱基-他啶-3-基)-^(2-甲氧基-苯基)-N-曱基-2-[3-(2H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺、4-氯-3-(4-氰基-6-三氟曱基-吡啶-3-基)-仏甲基-N-(2-[2-(lH-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯曱酰胺或其藥物可接受的鹽。16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，和藥物可接受的載體或稀釋劑。17.治療有需要的個(gè)體的性激素相關(guān)疾病狀態(tài)的方法，其包括向所述個(gè)體給予有效量的權(quán)利要求16所述的藥物組合物。18.治療有需要的個(gè)體的疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病狀態(tài)為子宮內(nèi)膜異位癥；子宮平滑肌瘤；多嚢性卵巢病；痛經(jīng)；性交疼痛；月經(jīng)過多；非月經(jīng)期骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬結(jié)；月經(jīng)周期的常見病癥；歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰；多毛癥；性早熟；諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成；垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤；子宮腺肌??；睡眠呼吸暫停；腸道易激綜合征；經(jīng)期前綜合征；良性前列腺肥大；下尿路癥狀；避孕或不育癥，所述方法包括向所述個(gè)體給予有效量的權(quán)利要求16所述的藥物組合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)為子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、多嚢性卵巢病或子宮平滑肌瘤。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)為良性前列腺肥大、下尿路癥狀、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌或垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤。21.權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途子宮內(nèi)膜異位癥；子宮平滑肌瘤；多嚢性卵巢??；痛經(jīng)；性交疼痛；月經(jīng)過多；非月經(jīng)期骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬結(jié)；月經(jīng)周期的常見病癥；歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰；多毛癥；性早熟；諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成；垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤；子宮腺肌病；睡眠呼吸暫停；腸道易激綜合征；經(jīng)期前綜合征；良性前列A，肥大；下尿路癥狀；避孕或不育癥。22.如權(quán)利要求21所述的用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、多嚢性卵巢病或子宮平滑肌瘤的用途。23.如權(quán)利要求21所述的用于治療良性前列腺肥大、下尿路癥狀、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌或垂體促性llJ敫素細(xì)胞腺瘤的用途。24.權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用作治療以下疾病的藥物子宮內(nèi)膜異位癥；子宮平滑肌瘤；多嚢性卵巢??；痛經(jīng)；性交疼痛；月經(jīng)過多；非月經(jīng)期骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬結(jié)；月經(jīng)周期的常見病癥；歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰；多毛癥；性早熟；諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成；垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤；子宮腺肌?。凰吆粑鼤和?；腸道易激綜合征；經(jīng)期前綜合征；良性前列&泉肥大；下尿路癥狀；避孕或不育癥。25.權(quán)利要求24所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用作治療子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、多嚢性卵巢病或子宮平滑肌瘤的藥物。26.權(quán)利要求24所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用作治療良性前列腺肥大、下尿路癥狀、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌或垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤的藥物。27.如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療子宮內(nèi)膜異位癥；子宮平滑肌瘤；多嚢性卯巢??；痛經(jīng)；性交疼痛；月經(jīng)過多；非月經(jīng)期骨盆疼痛；骨盆觸痛；硬結(jié)；月經(jīng)周期的常見病癥；歸因于化學(xué)療法或早期絕經(jīng)期的卵巢功能早衰；多毛癥；性早熟；諸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺類固醇依賴的腫瘤形成；垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤；子宮腺肌??；睡眠呼吸暫停；腸道易激綜合征；經(jīng)期前綜合征；良性前列腺肥大；下尿3各癥狀；避孕或不育癥。28.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、多嚢性卵巢病或子宮平滑肌瘤。29.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其用于治療良性前列腺肥大、下尿路癥狀、子宮肌瘤、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌或垂體促性腺激素細(xì)胞腺瘤。全文摘要本發(fā)明公開了GnRH受體拮抗劑，其具有治療男性與女性的多種性激素相關(guān)疾病狀態(tài)的效用。本發(fā)明的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，其中R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R₂、R_2a及A如本文所定義，包括其立體異構(gòu)體、酯、溶劑化物和藥物可接受的鹽。本發(fā)明還公開了含有本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體的組合物以及關(guān)于其用于拮抗有需要的個(gè)體的促性腺激素釋放激素的方法。文檔編號(hào)C07D215/54GK101678007SQ200880011276公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月4日優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日發(fā)明者威尓利·莫瑞,尼爾·阿什維克,尼科拉·斯密斯,托德·艾英,朱云飛,格雷厄姆·比堂,江萬龍,沃倫·韋德,理查德·洛,蒂莫西·理查德·庫恩,趙立人,米陳,馬丁·羅伯特姆申請(qǐng)人:紐羅克里生物科學(xué)有限公司