專利名稱：：培美曲塞的固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本專利申請涉及培美曲塞及其鹽的固體形式以及其制備方法。本申請還涉及無定形的培美曲塞二鈉鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
：培美曲塞二鈉在化學(xué)上被稱為L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-lH-吡咯射^3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰蜀二鈉鹽七水合物，其由式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示。培美曲塞是通過干擾細胞復(fù)制所需的葉酸依賴型代謝途徑來發(fā)揮其作用的抗葉酸抗腫瘤藥。認為其通過抑制嘌呤和嘧啶的生物合成中所需的三種酶——胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移斷GARFT)——來起作用。在市場中可以以ALIMTA㊣的商標名獲得培美曲塞。Taylor等在US5，344，932中描述了培美曲塞、其相關(guān)化合物和藥學(xué)上可接受的陽離子。Chelius等在WO01/14379A2中公開了培美曲塞二鈉晶體水合物晶形I及其制備方法。Chdius等在WO01/62760中公開了培美曲塞二鈉七水合物晶形II及其制備方法。JournalofOrganicProcessResearch&Development,Volume3,1999,第184頁描述了培美曲塞二酸的制備方法。Busolli等在W02008021411中公開了用于制備培美曲塞二酸的藥學(xué)上可接受鹽的方法。Busolli等在WO2008021405A1中公開了培美曲塞二酸的七種晶形(被稱為晶形A、B、C、D、E、F和G)及其制備方法。仍不斷需要充分穩(wěn)定的培美曲塞二鈉和培美曲塞二酸的新固體形式，以及易于放大至生產(chǎn)量的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容一方面，本發(fā)明提供了化合物，其為無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。本發(fā)明提供了各種實施方案和變體。另一方面，本發(fā)明提供了包含固體形式的培美曲塞二鈉鹽的組合物，其中至少50重量％的固體培美曲塞二鈉鹽為無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。本發(fā)明提供了各種實施方案和變體。另一方面，本發(fā)明提供了化合物，其為晶體形式的培美曲塞二鈉鹽，具有用20角表示并使用配有銅Ka-輻射源的衍射儀獲得的X-射線衍射圖，其中所述X-射線粉末衍射圖包括選自具有以下20角的峰中的5個或更多個峰4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0士0.2禾口43.3±0.2。另一方面，本發(fā)明提供了培美曲塞二鈉鹽的固體分散體，其包含i)無定形形式的培美曲塞二鈉鹽；和ii)藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備無定形培美曲塞二鈉的方法，包括i)提供培美曲塞二鈉在溶劑中的溶液；和ii)除去溶劑。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備固體的方法，所述固體為無定形形式和晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的混合物，所述方法包括8o提供培美曲塞二鈉鹽的水溶液，ii)加入能夠與水形成共沸混合物的有機烴溶劑，和iii)進行共沸蒸餾直至獲得固體。另一方面，本發(fā)明提供了化合物，其為培美曲塞二酸的晶形A，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)具有在約5.8士0.2、12.4±0.2、18.3士0.2、18.6土0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的20處的峰。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備培美曲塞二酸的晶形A的方法，包括以下步驟a)提供培美曲塞二酸的乙醇溶液；b)冷卻以使固體沉淀；和c)分離所沉淀的固體，其為培美曲塞二酸的晶形A。另一方面，本發(fā)明提供了化合物，其為培美曲塞二酸的晶形B，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)具有在約5.7±0.2、12.1±0.2、12.3土0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6士0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的20處的峰。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備培美曲塞二酸的晶形B的方法，包括a)提供培美曲塞二酸的異丙醇溶液；b)冷卻以使固體沉淀；禾口c)分離所沉淀的固體，其為培美曲塞二酸的晶形B。圖1顯示了根據(jù)實施例1制備的無定形形式的培美曲塞二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖2顯示了根據(jù)實施例1制備的無定形培美曲塞二鈉的熱重分析曲線的說明性實例。圖3顯示了根據(jù)實施例5制備的無定形培美曲塞二鈉與聚維酮K-30的固體分散體的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖4顯示了根據(jù)實施例6制備的包含HPMC的無定形培美曲塞二鈉的固體分散體的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖5顯示了根據(jù)實施例7制備的培美曲塞二鈉的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖6顯示了根據(jù)實施例7制備的培美曲塞二鈉的熱重分析曲線的說明性實例。圖7顯示了根據(jù)實施例7制備的培美曲塞二鈉的紅外吸收光譜的說明性實例。圖8顯示了根據(jù)實施例8制備的固體培美曲塞二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖9顯示了根據(jù)實施例8制備的固體培美曲塞二鈉鹽的熱重分析曲線的說明性實例。圖10顯示了根據(jù)實施例8制備的固體培美曲塞二鈉鹽的紅外吸收光譜的說明性實例。圖11顯示了根據(jù)實施例8制備的固體培美曲塞二鈉鹽的差示掃描量熱法熱分析圖的說明性實例。圖12顯示了根據(jù)實施例9制備的培美曲塞的晶形A的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖13顯示了根據(jù)實施例9制備的培美曲塞的晶形A的熱重分析曲線的說明性實例。圖14顯示了根據(jù)實施例9制備的培美曲塞的晶形A的紅外吸收光譜的說明性實例。圖15顯示了根據(jù)實施例9制備的培美曲塞的晶形A的差示掃描量熱法曲線的說明性實例。圖16顯示了根據(jù)實施例IO制備的培美曲塞的晶形B的X-射線粉末衍射圖的說明性實例。圖17顯示了根據(jù)實施例10制備的培美曲塞的晶形B的熱重分析曲線的說明性實例。圖18顯示了根據(jù)實施例IO制備的培美曲塞的晶形B的紅外吸收光譜的說明性實例。圖19顯示了根據(jù)實施例10制備的培美曲塞的晶形B的差示掃描量熱法熱分析圖的說明性實例。具體實施例方式除非另有定義，否則本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的任何一名普通技術(shù)人員所公知的含義。雖然在本發(fā)明的實踐或?qū)嶒炛锌梢允褂萌魏闻c本文所述的方法和物質(zhì)相似或相同的方法和物質(zhì)，但是仍描述了優(yōu)選的方法和物質(zhì)。除非有相反的說明，否則術(shù)語如"包含"、"含有"、"包括"、"具有"等的任何應(yīng)用表示"非限制性地包括"，且不應(yīng)被理解為將其后的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或相似的項目或物質(zhì)。本發(fā)明的實施方案不相互排斥，而是可以以各種組合的形式來實施。本發(fā)明所述的實施方案和公開的實施例用于說明目的，而非以所附權(quán)利要求的形式限制本發(fā)明。對于本發(fā)明的目的，以下術(shù)語定義如下。"藥學(xué)上可接受的"指可用于制備通常無毒且并非生物學(xué)上不期望的藥物產(chǎn)品，并且包括獸用和/或人藥用可接受的。術(shù)語"化合物"指具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子實體。術(shù)語"組合物"包括但不限于粉末、混懸劑、乳劑和/或它們的混合物。術(shù)語組合物意圖涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及從特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。"組合物"可以包含單個化合物或化合物的混合物。當于活性藥物成分一起使用時，術(shù)語"組合物"可以定義相同化合物的不同固體形式的混合物。術(shù)語"藥物組合物"意圖涵蓋包含活性成分、構(gòu)成載體的藥學(xué)上可接受的賦形劑的產(chǎn)品，以及直接或間接獲自任意兩種或更多種成分的組合、復(fù)ii合或集合、獲自一種或多種成分的解離、或獲自一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用的任何產(chǎn)品。因此，本文所述的藥物組合物涵蓋通過將活性成分、其它活性成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑混合所制備的任何組合物。術(shù)語"賦形劑"指藥物產(chǎn)品的非活性成分組分如填料、稀釋劑、載體等。可以用于制備藥物組合物的賦形劑通常優(yōu)選為安全的、無毒的且并非生物學(xué)和其它方面不期望的，且對獸用以及人藥用而言是可接受的。說明書和權(quán)利要求書中所用的"藥學(xué)上可接受的賦形劑"包括一種或多種此類賦形劑。當涉及化學(xué)反應(yīng)或方法時，術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"在本文中可以互換使用，且指在適當?shù)臈l件下加入或混合兩種或多種試劑以生成所示和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)理解，生成所示和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)不一定由初始加入的兩種試劑的結(jié)合產(chǎn)生，即混合物中可能生成一種或多種中間產(chǎn)物，其最終導(dǎo)致形成所示和/或所期望的產(chǎn)物。此外，術(shù)語"分離"指從與化合物一起以混合物的形式存在的任何不期望的物質(zhì)中分離化合物，與所分離的化合物的純度無關(guān)。因此，所分離的化合物的純度不影響"分離"的本質(zhì)。本文所用的術(shù)語"含水量"指存在于固體中的水的量(以相對于固體的重量％計)，其通過用于測定固體中的水的傳統(tǒng)技術(shù)如KarlFisher實驗測量。術(shù)語"固體分散體"指包含至少兩種不同化學(xué)實體組分的均質(zhì)的固體，其中組分在分子水平上彼此均質(zhì)地混合。例如，當兩種組分以液體溶液中的溶質(zhì)的形式存在于溶劑中，并通過溶劑蒸發(fā)以殘留物的形式獲得時，獲得此固體分散體。術(shù)語"溶劑"指可以溶解組分的任何液體介質(zhì)，包括單個溶劑或溶劑的混合物。單一的化合物可以得到具有不同物理性質(zhì)的各種固體。相同藥物的不同固體形式可能表現(xiàn)出不同性質(zhì)，包括在功能上與其作為藥物產(chǎn)品的活性成分的應(yīng)用相關(guān)的特性。例如，相同藥物的多晶型物在藥學(xué)上重要的性質(zhì)如溶解速率和生物利用度上可能有本質(zhì)的不同。同樣，不同的多晶型物可能有不同的加工性質(zhì)，如吸濕性、流動性等，其可以影響它們作為用于商業(yè)生產(chǎn)的活性藥物的適用性。本發(fā)明的全部TGA曲線都在TGAQ500V620.6Build31儀器中獲得(斜率1(TC/分鐘至380°C)。所提供的紅外(IR)光譜已經(jīng)記錄在PerkinElmerSystemSpectrum1型分光光度計或ThermoNexus470分光計上，在450cm"和4000cm"之間，在溴化鉀小球中具有4cm"的分辨率，實驗化合物的濃度為1重量％。在TAInstruments的DSCQ200V239Build78型或DSCQ200V2310Build79型中進行差示掃描量熱分析(斜率lOtV分鐘至300°C)。本文報道的全部XRPD數(shù)據(jù)都使用Bruker或PANalyticalAXSD8高級粉末X-射線衍射儀在CuKcc輻射(波長1.5418A)下獲得。由于在20角和d-間距的賦值中可能有一些誤差幅度，因此比較X-射線粉末衍射圖以鑒定具體晶形的優(yōu)選方法是將未知晶形的X-射線粉末衍射圖重疊在己知晶形的X-射線粉末衍射圖上。對于本申請中所討論的全部分析數(shù)據(jù)，應(yīng)該牢記具體值取決于許多因素，如特定的儀器、樣品制備和每個操作者。本專利申請?zhí)峁┝藷o定形形式的培美曲塞二鈉。在寬泛的方面，期望任何無定形形式的培美曲塞二鈉鹽，無論其是以基本上純的無定形態(tài)存在或是作為混合物的一部分存在。特別期望的是包含大的無定形部分(優(yōu)選大于95重量％)和小的晶體部分(優(yōu)選大于2重量％)的培美曲塞二鈉鹽的固體。期望無定形培美曲塞二鈉的非溶劑化物形式，以及溶劑化物形式和水合物形式。圖1提供了培美曲塞二鈉的無定形固體的XRPD圖的實例。如圖2所示，無定形的培美曲塞二鈉具有對應(yīng)于約8.268重量％的重量損失的特征性熱重曲線(TGA)。另外期望制備無定形形式的培美曲塞方法，其在下文中詳述。在一個實施方案中，無定形形式的培美曲塞二鈉鹽以固體分散體的組分的形式存在，所述固體分散體包含i)無定形形式的培美曲塞二鈉鹽；和ii)藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，固體分散體包含約10%至約90%的培美曲塞二鈉鹽；和約10%至約90%的載體。例如，可以通過將培美曲塞二鈉鹽和載體溶于溶劑并除去溶劑來制備固體分散體。優(yōu)選的溶劑為水。另外期望制備固體分散體的方法，其在下文中詳述。優(yōu)選的載體包括纖維素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮。在一個變體中，載體為纖維素衍生物。期望纖維素衍生物具有使其可用作載體的某些性質(zhì)。優(yōu)選地，適合在固體分散體中作為載體的纖維素衍生物在液體揮發(fā)性溶劑中具有足夠的溶解度，其溶解水平足以確保組分在最終分散體中所預(yù)期的比例，和制備適宜性?？梢允褂迷诩状贾械娜芙舛葋矶攘克x纖維素衍生物的期望的溶解度。優(yōu)選地，適合的纖維素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml，優(yōu)選地，等于或大于0.1g/ml。在一個變體中，纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。圖3中說明了培美曲塞二鈉與聚維酮K-30的無定形固體分散體的XRPD。圖4中說明了培美曲塞二鈉與HPMC的無定形固體分散體的XRPD。優(yōu)選地，固體分散體具有使其更適用于藥物制劑的某些確定的溶解度特性。優(yōu)選地，固體分散體在水中的溶解度范圍從約50mg/ml至約150mg/ml。在另外預(yù)期的一個特定的變體中，提供了包含重量比為50:50的無定形培美曲塞二鈉鹽和HPMC的固體分散體，其在水中的溶解度為約83mg/ml。在另外預(yù)期的另一個特定的變體中，提供了包含重量比為50:50的無定形培美曲塞二鈉鹽和PVP的固體分散體，其在水中的溶解度為約137mg/ml。另外設(shè)想用于制備以游離的固體的形式存在或以與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的固體分散體的形式存在的無定形形式的培美曲塞鈉鹽的方法，所述方法包括i)提供單獨的培美曲塞二鈉在溶劑中的溶液或其與藥學(xué)上可接受的載體的組合在溶劑中的溶液；和ii)除去溶劑。步驟i)包括提供培美曲塞二鈉的溶液。提供培美曲塞二鈉的溶液包括將單獨的培美曲塞二鈉溶解在溶劑或溶劑的混合物中或任選地將培美曲塞二鈉與藥學(xué)上可接受的載體的組合溶解在溶劑或溶劑的混合物中，或此溶液可以直接地獲自形成培美曲塞二鈉的反應(yīng)。任何多晶型形式如晶體或半晶體形式(包括溶劑化物和水合物)都可以用于溶液的制備中。溶劑可以是水、二甲亞砜(DMSO);二甲基甲酰胺(DMF);醇如異丙醇(IPA)和甲醇；酮如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是水或含水的醇溶液。溶解溫度的范圍可以為約2(TC至約IO(TC或溶劑的回流溫度。優(yōu)選地，溶解在室溫下進行。溶解所用溶劑的量取決于方法所選的溶劑和溶解溫度。溶液中培美曲塞二鈉的濃度范圍通常為約0.1至約10g/ml。當將培美曲塞二鈉的溶液與藥學(xué)上可接受的載體一起制備時，加入不同物質(zhì)的順序?qū)Λ@得的產(chǎn)物而言并不重要。具體的順序可以根據(jù)實際使用的設(shè)備來優(yōu)選，且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很容易確定。在任何情況中，培美曲塞二鈉必須完全溶于溶劑，且應(yīng)當提供澄清的溶液。未溶解晶體的存在可以導(dǎo)致不完全無定形的物質(zhì)的形成?？梢詫⑺玫呐嗝狼c和藥學(xué)上可接受的載體溶解在相同的溶劑中，或者可以將它們?nèi)芙庠诓煌軇┲胁㈦S后合并形成混合物。如果需要，可以過濾溶液以除去未溶解的顆粒。可以適當?shù)赝ㄟ^過濾、離心、傾析和其它技術(shù)除去未溶解的顆粒。可以通過使溶液通過紙、玻璃纖維、或其它膜物質(zhì)，或澄清劑如硅藻土來過濾溶液。根據(jù)所用的設(shè)備和溶液的濃度和溫度，過濾設(shè)備可能需要預(yù)熱以避免過早的結(jié)晶。可以用于培美曲塞二鈉的無定形固體分散體的制備的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于藥學(xué)上的親水性載體如聚乙烯吡咯烷酮(N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物；聚維酮)、樹膠、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、甘露醇等)、環(huán)糊精、明膠、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、糖、多元醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇、丙二醇衍生物等。使用多于一種藥物載體的混合物來提供所期望的釋放性質(zhì)或用于提高穩(wěn)定性也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，所有粘度等級、分子量、可商購的產(chǎn)品、它們的共聚物、混合物也都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)而沒有限制。這些溶劑和藥學(xué)上可接受的載體的列表僅是代表性的那些，而并非意在窮舉。步驟ii)包括除去溶劑?？梢赃m當?shù)厥褂萌缯舭l(fā)、共沸蒸餾或真空蒸餾的技術(shù)來除去溶劑?？梢杂糜诔ト軇┑倪m合的技術(shù)包括噴霧干燥、使用15旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器如BuchiRotavapor的蒸餾、攪拌薄膜干燥("ATFD，，)等。這些技術(shù)可以應(yīng)用于培美曲塞二鈉和培美曲塞二鈉與藥學(xué)上可接受的載體的混合物的水溶液和有機溶液。然而，使用更具揮發(fā)性的有機溶劑的溶液通常更容易處理。優(yōu)選地，通過對培美曲塞二鈉或其與藥學(xué)上可接受的載體的混合物的溶液進行噴霧干燥來除去溶劑。通過噴霧干燥方法獲得的無定形培美曲塞二鈉或培美曲塞二鈉與藥學(xué)上可接受的載體的無定形固體分散體可以適用于制備藥物組合物。噴霧干燥和ATFD更適用于約100g或約1kg或更大的批量大小的工業(yè)規(guī)模制備。其它技術(shù)如BuchiRotavapor干燥和真空干餾可以適用于實驗室規(guī)模如小于約100g的量的方法。溶劑的蒸發(fā)可以在例如低于約100mmHg至低于約600mmHg的真空和例如約-3(TC至約IO(TC的溫度下進行。只要不增加雜質(zhì)含量且產(chǎn)物特性無顯著變化，可以使用任何溫度和真空條件。由步驟ii)獲得的無定形物質(zhì)可以使用如刮削或振動容器等技術(shù)，或使用對于具體裝置而言特定的技術(shù)自設(shè)備中收集。如果需要，可以干燥產(chǎn)物。干燥可以在減壓下進行直到殘留溶劑的含量降低至InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse("ICH，，)指南所給出的限度的范圍內(nèi)。指南的溶劑含量取決于溶劑的類型，但不超過約5000ppm、或優(yōu)選約4000ppm、或更優(yōu)選約3000ppm。干燥可以在例如低于約650mmHg或低于約50mmHg的減壓和例如約35C至約7(TC的溫度下迸行。干燥可以在能夠?qū)崿F(xiàn)期望的結(jié)果的任何期望的時間內(nèi)(如約1至20小時或更長)進行。根據(jù)產(chǎn)物的規(guī)格，干燥也可以進行更短或更長的時間?？梢赃m當?shù)卦谌绫P式干燥器、真空烘箱、空氣烘箱的設(shè)備中迸行干燥，或使用流化床干燥器、旋轉(zhuǎn)急驟干燥器和急驟干燥器進行干燥。通常優(yōu)選利用快速干燥來提供不含殘留有機溶劑的期望的無定形形式。以培美曲塞二鈉或其水合物或其固體分散體形式獲得的無定形物質(zhì)的含水量可以為約15重量％或更低。在一些長期暴露的條件中，可以獲得高至約21%的水分，然而無定形形式仍顯著地保留。在優(yōu)選的實施方案中，含水量的范圍可以為約5重量％至約10重量％。另外預(yù)期的是包含固體培美曲塞二鈉鹽的組合物，其中以組合物中固體培美曲塞二鈉鹽的總重量計，至少50%是無定形形式。在此組合物的更優(yōu)選的形式中，固體培美曲塞二鈉鹽在藥物產(chǎn)品的配制中適合用作活性成分。組合物中其余的固體培美曲塞二鈉鹽——即培美曲塞二鈉鹽的總重量的50%或更少——可以是晶體形式。晶體形式的實例是下文所述的晶體形式的培美曲塞二鈉鹽。晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的其它實例在如US2008/0045711中描述，為所述目的通過引用將其整體并入本文。在一個實施方案中，組合物可以包含組合物中固體培美曲塞二鈉鹽的總重量的至少90%的無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。在另一個實施方案中，組合物可以包含組合物中固體培美曲塞二鈉鹽的總重量的至少95%的無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。在此實施方案的一個特定變體中，組合物包含大于2%的晶體形式的培美曲塞二鈉鹽。在另一個實施方案中，除培美曲塞二鈉鹽的無定形形式以外，組合物基本上不含培美曲塞二鈉鹽的任何形式。例如，可以通過將無定形和晶體部分直接混合來制備包含無定形和晶體形式的混合物的組合物。此外，對于下述的特定變體，組合物可以根據(jù)下述制備。X-射線衍射為定量測定固體混合物中的晶體和/或無定形形式的相對量提供了方便且可行的方法。X-射線衍射適合定量應(yīng)用，因為混合物中給定化合物的衍射峰的強度與混合物中相應(yīng)粉末的部分成正比。可以測定未知組合物中晶體培美曲塞二鈉鹽的百分組成。優(yōu)選地，對培美曲塞二鈉鹽的固體粉末進行測定?？梢詫⑽粗M合物的X-射線粉末衍射圖與包含純晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的已知定量標準物進行比較以確定特定晶體形式的百分比。如果無定形形式占組合物的主要部分，則可以進一步比較含量與固體對象的總重量以進行分析。其可以通過比較未知固體粉末組合物的衍射圖的峰相對強度和純已知樣品的X-射線衍射圖的校準曲線來進行?？梢曰诰w形式的培美曲塞二鈉鹽純樣品的最強峰的X-射線粉末衍射圖來校準曲線。可以以本領(lǐng)域人員已知的方式建立校準曲線。例如，可以以不同的量制備晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的五種或更多種人工混合物。在非限定性的實施例中，對于每種晶體形式，此混合物可以包含2%、5%、7%、8%和10%的培美曲塞二鈉鹽。隨后，使用標準X-射線衍射技術(shù)獲得每種人工混合物的x-射線衍射圖。即便峰位置有輕微變化，也可以通過調(diào)節(jié)待測峰的位置來解決。隨后針對已知的晶體形式的重量百分數(shù)標出每種人工混合物的選定的特征峰的強度。所得到的圖是能夠測定未知樣品中晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的量的校準曲線。對于未知的晶體和無定形形式的培美曲塞二鈉鹽的混合物，混合物中選定的特征峰的強度相對于校準混合物中此峰的強度可以用于測定組合物中給定晶體形式的百分數(shù)，其余被確定為無定形物質(zhì)。整體結(jié)晶度可以根據(jù)以下測定.-%結(jié)晶度=(C/A+C-B)xl00，其中C是晶體峰下的面積，A是無定形暈(halo)下的面積，B是由于空氣散射、熒光等造成的本底噪聲。在特定變體中，本專利申請?zhí)峁┝税贾饕康臒o定形形式的培美曲塞二鈉鹽和占次要量的晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的組合物。優(yōu)選地，組合物包含大于50%的無定形形式的培美曲塞二鈉鹽和至少5%的晶體形式的培美曲塞二鈉鹽。對于此變體，特別期望晶體形式的培美曲塞二鈉鹽是具有如表1所述的峰的X-射線粉末衍射圖的多晶型物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖8顯示了上述組合物的XRD的實例。另外預(yù)期基本上與圖8—致的包含無定形形式和晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的混合物的組合物。盡管本發(fā)明不限于任何特定理論，但相信晶體形式的二鈉形式III在4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4士0.2、21.0±0.2、29.0士0.2和43.3±0.2度的衍射角(2e)處具有特征峰。所顯示的每個峰具有士0.2度的測量可允許誤差。另外預(yù)期此晶體形式的培美曲塞二鈉鹽，其由此被稱為形式III。以下更加詳細地描述了用于制備無定形形式的培美曲塞和晶體形式的培美曲塞的混合物的方法，特別是用于制備本文所述的特定變體的方法。還提供了用于制備組合物的方法，所述組合物是無定形形式的培美曲塞二鈉鹽和晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的混合物，所述方法包括i)提供培美曲塞二鈉鹽的水溶液；ii)加入能夠與水形成共沸混合物的有機烴溶劑；禾口iii)進行共沸蒸餾直至獲得固體。第一步包括提供培美曲塞二鈉的水溶液。其可以通過將培美曲塞二鈉溶解在水或水和溶劑的混合物中來完成，或此溶液可以直接地獲自形成培美曲塞二鈉的反應(yīng)。任何多晶型形式如晶體或半晶體形式(包括溶劑化物和水合物)都可以用在溶液的制備中。溶解溫度的范圍可以為約20。C至約IO(TC或溶劑的回流溫度。優(yōu)選地，溶解在室溫下進行。溶解所用的溶劑的量取決于方法所選的溶劑和溶解溫度。溶液中培美曲塞二鈉的濃度范圍通常為約0.1至約10g/ml。隨后可以使用有機烴溶劑通過共沸蒸餾除去水。用于制備包含固體形式混合物的組合物的適合的有機烴溶劑可以選自甲苯、二甲苯等，優(yōu)選甲苯。適于制備形式III的溫度取決于培美曲塞二鈉溶液中的水和有機烴溶劑的比例。例如，當溶劑是水和甲苯的12.2:87.8體積比的混合物時，溫度為約100-105°C。如果需要，可以干燥固體以提供期望的固體。干燥可以在減壓下進行直到殘留溶劑的含量降低至InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse("ICH")指南所給出的限度的范圍內(nèi)。指南的溶劑含量取決于溶劑的類型，但不超過約5000ppm、或優(yōu)選約4000ppm、或更優(yōu)選約3000ppm。干燥可以在例如低于約650mmHg或低于約50mmHg的減壓和例如約35。C至約7CTC的溫度下進行。干燥可以在能實現(xiàn)期望的結(jié)果的任何期望的時間內(nèi)(如約1至20小時或更長)進行。根據(jù)產(chǎn)物的規(guī)格，干燥也可以進行更短或更長的時間?？梢栽谌绫P式干燥器、真空烘箱、空氣烘箱的設(shè)備中進行干燥，或使用流化床干燥器、旋轉(zhuǎn)急驟干燥器和急驟干燥器進行干燥。通常優(yōu)選利用快速干燥來提供不含殘留有機溶劑的期望的無定形形式。包含如本文所述獲得的晶形ni的固體培美曲塞二鈉的無定形物的含量可以大于約50重量％。在一個變體中，包含晶形III的培美曲塞二鈉可以包含約50重量％至約60重量％的無定形物質(zhì)。如圖9所示，包含無定形固體和晶形III的混合物的培美曲塞二鈉具有對應(yīng)于約22重量。/。的重量損失的特征熱重曲線(TGA)。包含無定形固體和晶形III的混合物的培美曲塞二鈉在溴化鉀中的紅外吸收光譜包含在約3340、2930、2355、1596、1403、1089和596(士5cm")處的峰。用溴化鉀記錄的包含無定形固體和晶形III的混合物的培美曲塞二鈉的紅外吸收光譜基本上與圖io的光譜一致。包含無定形固體和晶形III的混合物的培美曲塞二鈉進一步通過其DSC熱分析圖來表征，其基本上與圖11一致。通過其DSC曲線進一步表征培美曲塞二鈉的半晶體晶形III，其在約86、244和27rC處具有吸熱峰，在約278"C處具有放熱峰。還提供了培美曲塞二酸的晶形A，其XRPD圖在約5.8士0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6士0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9士0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的2G處具有特征峰。另外預(yù)期具有基本上與圖12—致的XRPD圖的培美曲塞二酸。如圖13所示，培美曲塞二酸的晶形A具有對應(yīng)于約26重量Q/。的重量損失的特征性熱重(TGA)曲線。培美曲塞二酸的晶形A通過在溴化鉀中的紅外吸收光譜來表征，所述紅外吸收光譜包含在約3286、3228、2940、1685、1543.9、1399、1348、1300、1226和663(士5cm")處的峰。另外預(yù)期在溴化鉀中的紅外吸收光譜基本上與圖14的光譜一致的培美曲塞二酸的晶形A。如圖15所示，通過DSC熱分析圖進一步表征培美曲塞二酸的晶形A，其在約7rC處和約163"C處具有吸熱峰。用于制備培美曲塞二酸的晶形A的方法包括使二甲基N-[4-(2-(4-羥基-6-氨基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-3-基》乙基)苯甲酰蜀-L-谷氨酸PTSA鹽與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，隨后在乙醇的存在下用酸中和至pH約為3。中和所用的酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、對甲苯硫酸(p-toluenesulfiiricacid)等。適合進行反應(yīng)的溫度可以為約2CTC至約80°C。還提供了培美曲塞二酸的晶形B，其XRPD圖在約5.7±0.2、12.1士0.2、12.3±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5士0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31,3士0.2和31.8±0.2度的20處具有特征峰。另外預(yù)期具有基本上與圖16—致的XRPD圖的培美曲塞二酸的晶形B。如圖17所示，本發(fā)明的培美曲塞二酸的晶形B具有對應(yīng)于約5重量n/。的重量損失的特征性熱重(TGA)曲線。培美曲塞二酸的晶形B可以通過在溴化鉀中的紅外吸收光譜來進一步表征，所述紅外吸收光譜在約3424、3310、3190、2941、2354、1694、1524、1374、1087、945、776和662(±5cm")處具有特征性吸收峰。另外預(yù)期具有基本上與圖18—致的紅外光譜的培美曲塞二酸的晶形B。如圖19所示，通過DSC熱分析圖進一步表征培美曲塞二酸的晶形B，其在約114、134、195和249'C處具有吸熱峰。用于制備培美曲塞二酸的晶形B的方法包括使4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-lH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，并隨后在異丙醇的存在下用酸中和至pH約為3，隨后通過前述的常規(guī)方法千燥。中和所用的酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、對甲苯硫酸等。適合進行反應(yīng)的溫度范圍可以為約20'C至約8(rC?？梢匀芜x地研磨干燥的產(chǎn)物以得到所期望的顆粒大小。可以在產(chǎn)物干燥前或產(chǎn)物干燥完成后進行研磨或微粉化。研磨操作通過顆粒彼此高速地碰撞來減小顆粒的大小并增加顆粒的表面積。可以適當?shù)厥褂脟娚溲心ピO(shè)備如空氣噴射磨或使用其它常規(guī)研磨設(shè)備來進行研磨。在另一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含通過本發(fā)明方法制備的無定形培美曲塞二鈉、或培美曲塞二鈉與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的無定形固體分散體、或培美曲塞二酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的多晶型物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑?？梢詫⑼ㄟ^本發(fā)明方法獲得的無定形培美曲塞二鈉、或培美曲塞二鈉與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的無定形固體分散體、或培美曲塞或其藥學(xué)上可接受的鹽的多晶型物配制為用于口服給藥的膠囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑形式的固體組合物。在這些組合物中，將本發(fā)明的活性產(chǎn)物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合?？梢詫⑺幬镂镔|(zhì)配制為用于口服給藥的液體組合物，包括例如溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑和乳劑，其可以包含惰性稀釋溶劑或運載體如可以使用水、山梨醇、甘油、丙二醇或液體石蠟。用于非腸道給藥的組合物可以是混懸劑、乳劑或含水或不含水的無菌溶液劑?？梢詫⒈?、聚乙二醇、植物油(特別是橄欖油)和可注射的有機酯如油酸乙酯用作溶劑或載體。這些組合物可以包含佐劑，特別是濕潤劑、乳化劑和分散劑?？梢砸远喾N途徑進行滅菌，如使用細菌過濾器、通過向組合物中加入殺菌劑、通過輻射或加熱?？梢詫⑵渲苽涑蔁o菌組合物的形式，在使用時可以將其溶于無菌水或任何其它無菌的可注射介質(zhì)中。本申請中可以使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于稀釋劑如淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、乳糖、粉狀的纖維素、微晶纖維素、磷酸二轉(zhuǎn)、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑如阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃貧膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉等；崩解劑如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅等；助流劑如膠體二氧化硅等；增溶劑或增濕劑如陰離子或陽離子或中性表面活性劑；復(fù)合物形成劑如各種等級的環(huán)糊精、樹脂；釋放速率控制劑如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、各種等級的甲基丙烯酸甲酯、蠟等。有用的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、增粘劑、防腐劑、抗氧化劑等。已參考某些特定方面和實施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮說明書后將會清楚其它實施方案。將參考以下更詳細描述某些特定方面和實施方案的實施例來進一步地說明本發(fā)明，實施例并非意在以任何方式限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將明白可以對物質(zhì)和方法兩者進行多種改變而不脫離本發(fā)明的范圍。實施例實施例1:使用噴霧干燥器制備無定形培美曲塞二鈉(使用的水和甲醇比例為7.4:92.6)在25°。至35-C下將培美曲塞二鈉(5g)溶解在甲醇(240ml)和軟化水(19ml)的溶劑混合物中，隨后過濾溶液，隨后用甲醇(10ml)洗滌。使用以下噴霧干燥器參數(shù)將全部溶液完全蒸發(fā)至干燥以獲得干燥的標題化合物23泵:20%吸氣器70%N2壓力5kg/cm2o產(chǎn)率1.7g。TGA:8.268%重量損失。在20。C至35t:下將獲得的樣品在密封的聚乙烯袋中放置58天以檢查物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在環(huán)境室溫下放置58天后保持其無定形性質(zhì)，這可因其保持初始的XRPD圖而表明。水含量11.51%(通過KarlFisher法)。58天后的XRPD和物理觀察-無定形實施例2:無定形培美曲塞二鈉的制備(使用的水和甲醇比例為6.9:93.1)將培美曲塞二鈉(3g)溶解在甲醇(100ml)中，隨后加入軟化水(10ml)。向獲得的混懸液中加入甲醇(20ml)和軟化水(lml)，隨后將混懸液加熱至55°C。向混懸液中加入甲醇(20ml)。將溶液過濾并用甲醇(IOml)洗滌。使用噴霧干燥器將獲得的全部濾出液完全蒸發(fā)以獲得標題化合物，使用以下噴霧干燥器參數(shù)入口溫度IO(TC泵20%吸氣器50%N2壓力5kg/cm2產(chǎn)率0.7g，TGA:9.81%重量損失。實施例3:通過減少甲醇的量制備無定形培美曲塞二鈉(使用的水和甲醇比例為50:50)將培美曲塞二鈉(5g)溶解在軟化水(35ml)中。向溶液中加入甲醇(35ml)，隨后過濾。使用噴霧干燥器以以下噴霧干燥器參數(shù)處理獲得的濾出液入口溫度100°C泵10。/。(3ml/分鐘)吸氣器70%N2壓力5kg/cm2隨后在45'C下真空干燥以獲得標題的無定形化合物。產(chǎn)率1.8g含水量6.09。/。(通過KF法)在2(TC至25。C下將獲得的樣品在密封的聚乙烯袋中放置7天以檢查物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置7天后保持其無定形形式，這可因其保持初始的XRPD圖而表明。實施例4:無定形培美曲塞二鈉的制備(使用的水和甲醇比例為37.2:68.8)將培美曲塞二鈉(20g)溶解在軟化水(140ml)中。在25。C至35。C下向獲得的溶液中加入甲醇(280ml)，過濾溶液，隨后用甲醇洗滌(30ml)。使用噴霧干燥器將獲得的全部濾出液進行蒸發(fā)直至干燥以獲得標題化合物。產(chǎn)率11.14g含水量6.49。/。(通過KF法)在2CTC至25。C下將獲得的樣品在密封的聚乙烯袋中放置3天以檢査物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置3天后保持其多晶型形式，這可因其保持初始的XRPD圖而表明。將樣品放置在培養(yǎng)皿中，并在室溫下儲存24小時以檢查物理穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在放置24小時后可保持其多晶型形式，這可因其保持初始的XRPD圖而表明。實施例5:培美曲塞二鈉與聚維酮K-30的無定形固體分散體的制備向燒瓶中加入培美曲塞二鈉(2.5g)、聚維酮(等級K-30;2.5g)和軟化水(35ml)，并將整個混合物攪拌5分鐘。在3(TC下獲得的混懸液中加入甲醇(70ml)，并攪拌15分鐘。將混懸液過濾并用甲醇(10ml)洗滌。在IO(TC下使用以下的噴霧干燥器參數(shù)將獲得的全部濾出液噴霧干燥1小時入口溫度100°CN2壓力5kg/cm2吸氣器70%泵20%以獲得標題的培美曲塞二鈉和聚維酮K-30的無定形固體分散體產(chǎn)率2g含水量7.51重量n/。(通過KF法)。實施例6:培美曲塞二鈉與HPMC的無定形固體分散體的制備將HPMC(2.5g)懸浮在軟化水(17.5ml)中。在28"C下向獲得的混懸液中加入培美曲塞二鈉(2.5g)、軟化水(17.5ml)和甲醇(60ml)，并將整個溶液攪拌25分鐘。將獲得的溶液過濾并用甲醇洗滌(10ml)。在10(TC下使用噴霧干燥器使用以下噴霧干燥器參數(shù)將獲得的濾出液蒸發(fā)30分鐘入口溫度IO(TCN2壓力5kg/cm2吸氣器70%泵20%以獲得標題的培美曲塞二鈉和HPMC的分散體。含水量7.67重量n/。(通過KF法)。實施例7:培美曲塞二鈉的制備(使用冷凍干燥方法)將培美曲塞二鈉(l.Og)溶解在水(7.5ml)中，并在約24。C下將溶液置于冷凍干燥器內(nèi)。在-15"C下將獲得的溶液冷凍干燥約15小時，在冷凍干燥完成后留下固體。收集固體以獲得880mg的標題化合物。TGA重量損失20.88%實施例8:通過共沸蒸餾制備無定形培美曲塞二鈉和培美曲塞二鈉晶形III的混合物將培美曲塞二鈉(l.Og)溶解在水(7ml)中，并將獲得的溶液加入到BuchiRotavapor中。加入甲苯(50ml)，隨后在約103"下進行水的共沸蒸餾。將蒸餾步驟重復(fù)8次以獲得800mg的標題化合物。TGA重量損失21.94%%結(jié)晶度=22.1重量％實施例9:培美曲塞晶形A的制備將氫氧化鈉(6.91g)溶解在水(172.8)中，隨后在氮氣氣氛下將溶液加入到圓底燒瓶中。將二甲基N-[4-(2-(4-羥基-6-氨基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-3-基〉乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA鹽(25g)加入到燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，隨后用乙醇(172.8ml)稀釋。在27。C下用1NHC1(20ml)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至3.05。將反應(yīng)混合物加熱至7(TC并攪拌10分鐘，隨后冷卻至27。C并攪拌15分鐘。過濾反應(yīng)混懸液，并用體積比為1:1的水和乙醇的混合物(150ml)洗滌固體。將濕固體抽吸干燥30分鐘，并在650mmHg的真空下在45"C下干燥以獲得14.5g的標題化合物。TGA重量損失25.8%實施例10:培美曲塞晶形B的制備將氫氧化鈉(13.8g)溶解在水(345ml)中，隨后在氮氣氣氛下將溶液加入到圓底燒瓶中。將二甲基N-[4-(2-(4-羥基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基〉乙萄苯甲?；鵠-L-谷氨酸PTSA鹽(50g)加入到燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌l小時，隨后用異丙醇(345ml)稀釋，隨后用1NHCl(25.8ml)將pH調(diào)節(jié)至3.01。將反應(yīng)混合物加熱至65"C并攪拌30分鐘，隨后冷卻至27。C并攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)混懸液，并用體積比為1:1的水和異丙醇的混合物(160ml)洗滌固體。將濕固體抽吸干燥30分鐘，并在650mmHg的真空下在45°C下干燥以獲得31g的標題化合物。TGA重量損失5.1%大多數(shù)前述備選實施方案不相互排斥，而可以以各種組合實施。由于可以使用上述這些變體和其它變體以及特征的組合而不脫離由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明，因此上述實施方案的描述應(yīng)為說明的方式而并非限定由所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明。權(quán)利要求1、化合物，其為無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有基本上與圖1一致的X-射線粉末衍射圖的無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。3、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述無定形形式的培美曲塞二鈉鹽具有小于約15重量％的含水量。4、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述無定形形式的培美曲塞二鈉鹽的含水量為約5重量％至約10重量％。5、包含固體形式的培美曲塞二鈉鹽的組合物，其中至少50重量％的所述固體培美曲塞二鈉鹽是無定形形式的培美曲塞二鈉鹽。6、如權(quán)利要求5所述的組合物，其為適于作為藥物產(chǎn)品的活性成分的粉末形式。7、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中至少95重量％的所述固體培美曲塞二鈉鹽為無定形形式。8、如權(quán)利要求7所述的組合物，其中至少2重量％的所述固體培美曲塞二鈉鹽為晶體形式。9、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中至少5重量％的所述固體培美曲塞二鈉鹽是晶體形式的培美曲塞二鈉鹽。10、如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述晶體培美曲塞二鈉鹽具有用M角表示且通過配有銅Ka-輻射源的衍射儀獲得的X-射線衍射圖，其中所述X-射線粉末衍射圖包括選自具有以下20角的峰中的5個或更多個峰:·4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2。11、如權(quán)利要求10所述的組合物，其具有基本上與圖8—致的X-射線粉末衍射圖。12、一種化合物，其為晶體形式的培美曲塞二鈉鹽，具有用2e角表示和通過配有銅Ka-輻射源的衍射儀獲得的X-射線衍射圖，其中所述X-射線粉末衍射圖包括選自具有以下2e角的峰中的5個或更多個峰4.0±0.2、17.3±·0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2禾口43.3±0.2。13、培美曲塞二鈉鹽的固體分散體，其包含i)無定形形式的培美曲塞二鈉鹽；和ii)藥學(xué)上可接受的載體。14、如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其中無定形物的含量等于或大于約95重量％。15、如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其基本上不含晶體形式的培美曲塞二鈉。16、如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是聚乙烯吡咯垸酮。17、如權(quán)利要求13所述的固體溶液，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。18、如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其包含約10%至約90%的培美曲塞二鈉鹽；和約90%至約10%的載體。19、如權(quán)利要求13所述的固體分散體，其在水中的溶解度的范圍為約50mg/ml至約150mg/ml。20、用于制備無定形培美曲塞二鈉的方法，包括i)提供培美曲塞二鈉在溶劑中的溶液；和ii)除去所述溶劑。21、如權(quán)利要求20所述的方法，其還包括在除去溶劑后干燥所分離的固體。22、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶劑為有機溶劑。23、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶劑為水。24、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶劑通過噴霧干燥除去。25、如權(quán)利要求24所述的方法，其中在約IO(TC或更低的入口溫度下通過使用噴霧干燥器進行所述除去步驟。26、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述溶劑是異丙醇、甲醇、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、水或它們的混合物。27、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述提供步驟包括將培美曲塞二鈉和藥學(xué)上可接受的載體溶解在溶劑中。28、如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是聚乙烯吡咯烷酮。29、如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。30、用于制備包含無定形形式的培美曲塞二鈉鹽和晶體形式的培美曲塞二鈉鹽的混合物的固體的方法，所述方法包括-i)提供培美曲塞二鈉鹽的水溶液；ii)加入能夠與水形成共沸混合物的有機烴溶劑；和iii)進行共沸蒸餾直至獲得固體。31、如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述有機烴溶劑是甲苯或二甲苯。32、如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述有機烴溶劑是甲苯。33、化合物，其為培美曲塞二酸的晶形A，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)具有在約5.8士0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6±0，2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的29處的峰。34、如權(quán)利要求33所述的化合物，其具有基本上與圖12—致的X-射線粉末衍射圖。35、用于制備培美曲塞二酸的晶形A的方法，包括以下步驟a)提供培美曲塞二酸的乙醇溶液；b)冷卻該物料以使固體沉淀；和c)分離所沉淀的固體，其為培美曲塞二酸的晶形A。36、如權(quán)利要求35所述的方法，其還包括干燥所述固體。37、如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述提供溶液步驟包括i)使二甲基N-[4-(2-(4-羥基-6-氨基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基)苯甲?；鵠-L-谷氨酸PTSA鹽與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)；和ii)用外源酸(extemalacid)處理反應(yīng)物料至pH約為3。38、如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述外源酸是鹽酸。39、化合物，其為培美曲塞二酸的晶形B，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)具有在約5.7士0.2、12,1±0.2、12.3±0.2、17.7土0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7士0.2、24,7士0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的29處的峰。40、如權(quán)利要求39所述的化合物，其具有基本上與圖16—致的X-射線粉末衍射圖。41、用于制備培美曲塞二酸的晶形B的方法，包括a)提供培美曲塞二酸的異丙醇溶液；b)冷卻該物料以使固體沉淀；和c)分離所沉淀的固體，其為培美曲塞二酸的晶形B。42、如權(quán)利要求41所述的方法，其還包括干燥所述固體。43、如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述提供步驟包括i)使二甲基N-[4-(2-《4-羥基-6-氨基吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3-基)乙基)苯甲酰基]-L-谷氨酸PTSA鹽與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)；和ii)用外源酸處理反應(yīng)物料至pH約為3Q44、如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述外源酸是鹽酸。全文摘要本發(fā)明提供了培美曲塞或其藥學(xué)上可接受的鹽的多晶型物和無定形形式，和它們的制備方法。文檔編號C07D487/04GK101687872SQ200880011295公開日2010年3月31日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日發(fā)明者R·R·S·溫賈穆瑞,R·V·帕勒,S·M·納瑞亞姆,S·N·德瓦拉康達,S·R·亞拉甘特拉,V·B·帕特爾,V·K·穆達帕卡,V·納利維拉申請人:雷迪博士實驗室有限公司;雷迪博士實驗室公司