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可用作D<sub>3</sub>/D<sub>2</sub>受體配體的嘧啶基-哌嗪類化合物的制作方法

文檔序號:3486323閱讀:240來源:國知局
專利名稱:可用作D<sub>3</sub>/D<sub>2</sub>受體配體的嘧啶基-哌嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及式(I)的新哌嗪衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物
其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基; R1表示氫或C1-4烷基; R2表示氫或C1-4烷基; R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基; R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基; R5表示氫或C1-4烷基; 涉及用于制備上述物質(zhì)的方法、包含上述物質(zhì)的藥物組合物和它們在治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病理學(xué)狀況中的用途,所述病理學(xué)狀況例如,但不限于,精神病(例如精神分裂癥、分裂情感性障礙)、藥物(例如乙醇、可卡因、尼古丁、阿片樣物質(zhì))濫用、伴有認(rèn)知損傷的精神分裂癥、輕度至中度認(rèn)知缺陷、癡呆、伴有癡呆的精神病狀態(tài)、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性貪食癥等)、注意力缺陷障礙、機能亢進(jìn)障礙、精神病性抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、類妄想狂障礙和妄想性障礙、運動障礙(例如帕金森病、精神安定藥誘導(dǎo)的帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙)、抑郁癥和抑郁狀態(tài)、焦慮癥、性功能障礙(例如勃起機能障礙)、睡眠障礙、嘔吐、攻擊行為、孤獨癥和疼痛。
本發(fā)明也涉及式(III)的化合物
其中 R1表示氫或C1-4烷基,并且 R2表示氫或C1-4烷基。
發(fā)明詳述 一方面,本發(fā)明涉及式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或藥用可接受鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物
其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基; R1表示氫或C1-4烷基; R2表示氫或C1-4烷基; R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基; R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基; R5表示氫或C1-4烷基。
本文使用的術(shù)語“任選被取代的苯基”意指可以在任何位置被一個或多個鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基和/或氰基或它們的組合取代的苯基。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物與酸形成的鹽。
有機酸和無機酸二者都可以用于形成酸加成鹽。適合的無機酸包括,但是不限于,鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。一價有機酸的代表包括,但是不限于,甲酸、乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二價有機酸的代表包括,但是不限于,草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。也可以使用其它有機酸,例如羥基酸,例如,檸檬酸、酒石酸,或芳香族羧酸,例如,苯甲酸或水楊酸、以及脂肪族和芳香族磺酸,例如,甲磺酸、萘磺酸和對甲苯磺酸。一類優(yōu)選的酸加成鹽是其中酸成分本身是生理學(xué)上可接受的和在應(yīng)用的劑量下不具有治療效果和/或?qū)钚猿煞值男Ч痪哂胁焕挠绊懙哪切}。這些酸加成鹽是藥用可接受的酸加成鹽。不是藥用可接受的酸加成鹽的酸加成鹽在期望的式(I)化合物的純化和分離中可能是有優(yōu)勢的,因此也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)化合物的溶劑合物和/或水合物,以及式(I)化合物的鹽的溶劑合物和/或水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)識到,式I的化合物可以不同的互變異構(gòu)和幾何異構(gòu)異構(gòu)體形式存在。例如,式(I)化合物以相對于環(huán)己烷環(huán)的構(gòu)型的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的化合物優(yōu)選為反式構(gòu)型。此外,某些式(I)化合物可以立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式存在。所有這些化合物,包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、外消旋體、對映異構(gòu)體的非外消旋混合物、基本上純的和純的對映異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?;旧霞兊膶τ钞悩?gòu)體含有不多于5%w/w,優(yōu)選不多于2%,最優(yōu)選不多于1%的相應(yīng)的相對對映異構(gòu)體。
可以根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物(例如,通過使用旋光活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽或形成共價非對映異構(gòu)體),制備旋光異構(gòu)體。適合的酸的實例是酒石酸,二乙?;剖?、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟腦磺酸。非對映異構(gòu)體的混合物可以基于它們的物理和/或化學(xué)差異,通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些方法(例如,通過色譜法或分級結(jié)晶),分離為它們單獨的非對映異構(gòu)體。然后旋光活性的堿或酸從分離的非對映異構(gòu)體鹽釋放。用于分離旋光異構(gòu)體的不同的方法包括使用手性色譜法(例如,手性HPLC柱),進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生,對其進(jìn)行最佳選擇以最大程度分離對映異構(gòu)體。適合的手性HPLC柱由Diacel制備,例如,尤其是Chiracel OD和ChiracelOJ,它們?nèi)渴浅R?guī)可選擇的。酶分離(衍生化或不衍生化)也是可以使用的。同樣地,可以在不引起外消旋化的反應(yīng)條件下,在手性合成方法中利用旋光活性原料,得到旋光活性的式(I)化合物。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識到,某些式(I)化合物可以不同的多晶型物形式存在。如本領(lǐng)域已知的,多晶型現(xiàn)象是化合物結(jié)晶為多于一種不同的晶體或“多晶型”品種的能力。多晶型物是化合物的固體晶體相,所述化合物分子在固體狀態(tài)具有至少兩種不同的排列或多晶型形式。任何特定化合物的多晶型形式是通過相同的化學(xué)式或組成定義的,并且與兩種不同的化學(xué)化合物的晶體結(jié)構(gòu)一樣在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是不同的。
如本說明書和要求書中使用的“式(I)的化合物”將被認(rèn)為既包括游離堿,又包括鹽,例如,其藥用可接受的鹽。
在某些實施方案,本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些式的(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物,其中 Q表示C1-4烷基、NR3R4或4-嗎啉基, R1表示氫或C1-4烷基; R2表示氫或C1-4烷基; R3表示氫或C1-4烷基; R4表示氫或C1-4烷基。
在另一個實施方案中,式(I)的化合物選自 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-乙酰胺, 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲, 反式-嗎啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺, 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲, 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺, 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺, 反式-嗎啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺, 反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-1,1-二甲基-脲, 反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基-氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基}-1,1-二甲基-脲, 反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙基-脲, 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-丙酰胺, 反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺, 反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲基-脲, 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺, 反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺, 和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。
在另一個實施方案中,本發(fā)明包括式(III)化合物
其中 R1表示氫或C1-4烷基,并且 R2表示氫或C1-4烷基。
在另一個實施方案中,式(III)的化合物選自 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺, 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺, 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺, 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-胺。
合成方法 本發(fā)明也提供用于制備式(I)化合物的方法。
在一個實施方案中,本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物的方法(方法A),其中 Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基, R1表示氫或C1-4烷基, R2表示氫或C1-4烷基, R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基, R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,以及 R5表示氫或C1-4烷基; 所述方法包括使式(II)的酰氯或氨基甲酰氯
其中Q如上所述; 與式(III)的胺反應(yīng)
其中 R1表示氫或C1-4烷基,以及 R2表示氫或C1-4烷基。
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法實施方法A的工藝,例如,通過在堿(例如三乙胺)存在下,將適合的式(III)的胺或其鹽懸浮或溶解在適合的溶劑中(例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、氯化烴或烴)并將適合的式(II)的酰氯或氨基甲酰氯加入該懸浮液或溶液。該反應(yīng)可以有優(yōu)勢地在約-10℃和約60℃之間進(jìn)行。反應(yīng)過程可以通過薄層色譜法監(jiān)測。反應(yīng)時間通常是約6~60小時??梢酝ㄟ^不同的已知方法實施反應(yīng)混合物的后處理。可以例如通過結(jié)晶或通過柱色譜法純化產(chǎn)物。
在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物的方法(方法B),其中 Q表示NR3R4; R1表示氫或C1-4烷基; R2表示氫或C1-4烷基; R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基;并且 R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基, 所述方法包括使式(IV)的異氰酸酯 R6-NCO (IV) 其中R6表示C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基, 與式(III)的胺反應(yīng)
其中 R1表示氫或C1-4烷基, R2表示氫或C1-4烷基。
方法B的過程可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法實施,例如,通過將適合的式(III)的胺或其鹽懸浮或溶解在適合的溶劑(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯化烴或烴)并將適合的式(IV)的異氰酸酯加入該懸浮液或溶液,如果需要,在堿(例如三乙胺)存在下。該反應(yīng)可以有優(yōu)勢地在約5℃和約50℃之間實施。反應(yīng)過程可以通過薄層色譜法監(jiān)測。反應(yīng)時間通常是約6~10小時??梢酝ㄟ^不同的已知方法實施反應(yīng)混合物的后處理??梢岳缤ㄟ^結(jié)晶或通過柱色譜法純化產(chǎn)物。
在還另一個實施方案中,本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物的方法(方法C),其中 Q表示氨基, R1表示氫或C1-4烷基, R2表示氫或C1-4烷基, 所述方法包括使氰酸鹽(例如,氰酸鉀或氰酸鈉)與式(III)的胺反應(yīng)
其中 R1表示氫或C1-4烷基, R2表示氫或C1-4烷基。
方法C的過程反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法實施,例如,可以在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中,在堿(例如三乙胺)和氰酸鉀或氰酸鈉存在下,有優(yōu)勢地在回流溫度,將式(III)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。反應(yīng)時間通常是約2~24小時??梢酝ㄟ^不同的已知方法實施反應(yīng)混合物的后處理??梢岳缤ㄟ^結(jié)晶或通過柱色譜法純化產(chǎn)物。
式(II)的酰氯或氨基甲酰氯和式(IV)的異氰酸酯是商業(yè)可得的或可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的不同方法合成。氰酸鉀和氰酸鈉是商業(yè)可得的。
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備式(III)的化合物,例如通過在還原氨化條件下,使式(V)的醛
其中Boc是叔丁氧羰基, 與式(VI)的哌嗪反應(yīng)
其中R1和R2的含義如上文對式(III)所述,接著除去Boc保護(hù)基團(tuán)??梢栽诙栊匀軇?例如氯化烴、鏈烷醇類或醚類)中,在還原劑(例如,硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下實施該反應(yīng)。反應(yīng)溫度在約0℃和約室溫之間。反應(yīng)時間通常是約2~24小時。可以使用,例如,三氟乙酸或鹽酸,在適合的溶劑中實施脫保護(hù)。
式(V)的醛的合成描述在,例如,J.Med.Chem.43,1878,(2000)中。
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法合成式(VI)的化合物,例如通過在烷基化條件下,使1-Boc-哌嗪與式(VII)的嘧啶反應(yīng),
其中R1和R2的含義如上文對式(III)所述,然后除去Boc保護(hù)基團(tuán)??梢栽诙栊匀軇?例如氯化烴、烴類、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和酮類)中,在有機堿或無機堿(例如三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀)存在下,有優(yōu)勢地在約60℃和約150℃之間實施該反應(yīng)。反應(yīng)時間通常是約2~24小時。可以通過不同的已知方法實施反應(yīng)混合物的后處理??梢酝ㄟ^例如結(jié)晶或通過柱色譜法純化產(chǎn)物??梢允褂美纾宜峄螓}酸實施脫保護(hù)。
式(VII)的化合物描述在,例如,J.Med.Chem.,25,1459,(1982)中。1-Boc-哌嗪是商業(yè)可得的。
制劑 為用于醫(yī)藥中,本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物通常作為標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物給予。因此在另一方面本發(fā)明提供藥物組合物,其包含式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物和生理學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物可以通過任何方便的方法給藥,例如通過口服、腸胃外、頰黏膜、舌下、鼻、直腸或透皮給藥并相應(yīng)地改變藥物組合物。
當(dāng)口服給藥時,有活性的本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物可以配制成液體或固體,例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊和錠劑。
本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的液體制劑通常由式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在適合的液體載體中的懸浮液或溶液組成,所述液體載體例如水性溶劑,例如水、乙醇或甘油,或非水溶劑,例如聚乙二醇或油。制劑可以也含有一種或多種懸浮劑、防腐劑、矯味劑或著色劑,或它們的組合。
可以使用任何適合的常規(guī)用于制備固體制劑的藥物載體,制備片劑固體形式的組合物。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖、纖維素等。
可以使用常規(guī)包囊方法,制備膠囊固體形式的組合物。例如,可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體制備包含活性成分的小丸,然后將其填入硬明膠膠囊;可代替地,可以使用任何適合的藥物載體(例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油),制備分散體或懸浮液,然后將該分散體或懸浮液填入軟明腸胃外囊。
腸胃外組合物通常是本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在無菌水性載體或腸胃外用可接受的油,例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液??纱娴?,可以將溶液凍干,然后在臨給藥之前用適合的溶劑重構(gòu)。
用于經(jīng)鼻給藥的包含式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的本發(fā)明組合物可以方便地配制成氣溶膠、滴劑、凝膠劑和散劑。本發(fā)明的氣溶膠制劑通常包括式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在生理學(xué)上可接受的水性或非水溶劑中的溶液或細(xì)懸浮液,并且通常以在密封容器中的無菌形式的單劑量或多劑量的量提供,其可以采用藥筒或再填充物的形式與霧化裝置一起使用??纱娴?,密封的容器可以是單式的分配裝置,例如裝配有計量閥的單劑量鼻吸入器或氣溶膠分配器,一旦容器的內(nèi)容物耗盡,打算將其處理。當(dāng)劑型包含氣溶膠分配器時,它將含有推進(jìn)劑,該推進(jìn)劑可以是壓縮氣體,例如壓縮空氣或有機推進(jìn)劑,例如氟氯烴。氣溶膠劑型可以也采用泵-噴霧器的形式。適合于頰黏膜或舌下給藥的包含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的本發(fā)明組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑,其中活性成分與載體(例如糖和阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或明膠和甘油等)一起配制。
用于直腸給藥的包含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的本發(fā)明組合物方便地是呈包含常規(guī)栓劑基質(zhì),例如可可脂的栓劑形式。
用于透皮給藥的包含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的本發(fā)明組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
包含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或生理學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的本發(fā)明組合物優(yōu)選呈單位劑量形式,例如片劑、膠囊或安瓿。
下列是本發(fā)明適合的藥物制劑的實例。
a)靜脈注射劑 式(I)的化合物 1-40mg 緩沖劑 至pH大約7 溶劑/絡(luò)合劑 至100ml b)推注注射劑 式(I)的化合物 1-40mg 緩沖劑至pH大約7 助溶劑至5ml 緩沖劑適合的緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫氧化鈉/鹽酸。
溶劑通常是水,但也可以包括環(huán)糊精(1-100mg)和助溶劑,例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
c)片劑 式(I)的化合物 1-40mg 稀釋劑/填充劑(也可以包括環(huán)糊精) 50-250mg 粘合劑 5-25mg 崩解劑(也可以包括環(huán)糊精)5-50mg 潤滑劑 1-5mg 環(huán)糊精 1-100mg 稀釋劑例如微晶纖維素、乳糖淀粉。
粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素。
崩解劑例如羥乙酸淀粉鈉、交聚維酮。
潤滑劑例如硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉 d)口服懸浮液 式(I)的化合物 1-40mg 懸浮劑 0.1-10mg 稀釋劑 20-60mg 防腐劑 0.01-1.0mg 緩沖劑 至pH大約5-8 助溶劑 0-40mg 矯味劑 0.01-1.0mg 著色劑 0.001-0.1mg 懸浮劑例如黃原膠、微晶纖維素。
稀釋劑例如山梨醇溶液,通常是水。
防腐劑例如苯甲酸鈉。
緩沖劑例如檸檬酸鹽。
助溶劑例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精。
治療的方法 已發(fā)現(xiàn),與已知的抗精神病藥相反,本發(fā)明的式(I)的化合物對多巴胺D3受體表現(xiàn)出非常高的親和力,對多巴胺D2受體表現(xiàn)出高至中度的親和力,并且對腎上腺素能α-1受體沒有親和力。預(yù)期所述化合物可以用于治療和/或預(yù)防疾病狀態(tài),在該疾病狀態(tài)中在所述疾病病理學(xué)中涉及D3和/或D2受體并因此需要對它們進(jìn)行調(diào)節(jié),或在該疾病狀態(tài)中D3和/或D2的調(diào)節(jié)受體對所述疾病的狀態(tài)和/或過程產(chǎn)生有益效果。
多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙涉及多種神經(jīng)精神病障礙和神經(jīng)變性障礙例如精神分裂、躁狂癥、雙相性精神障礙、藥物濫用、癡呆、認(rèn)知功能障礙和帕金森病的病理學(xué)。神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的效應(yīng)是經(jīng)由屬于D1-(即D1和D5)或D2-(即D2、D3和D4)家族的至少5種不同的多巴胺受體介導(dǎo)的。已顯示D3受體在哺乳動物腦中具有具有特征性分布。即,發(fā)現(xiàn)它們在某些邊緣結(jié)構(gòu)(例如伏核、嗅結(jié)節(jié)和卡耶哈島)中密度高。因此,因為更選擇性地調(diào)節(jié)某些多巴胺能功能,所以優(yōu)先靶向D3受體可能是一種有希望的方法,并因此在多種異常中提供成功的治療干預(yù),所述異常例如精神分裂、情感或認(rèn)知功能障礙(參見,例如,Sokoloff,P.等人Nature 1990,347146;Schwartz,J.C.等人Clin.Neuropharmacol.1993,16295;Schwartz,J.C.等人Brain Res.Rev.2000,31277;Levant,B.Pharmacol、Rev.1997,49231;Laszy,J.等人Psychopharmacol.2005,179567)、藥物濫用(參見,例如,Pilla,C.等人Nature 199,400371;Heidbreder,CA.等人Brain Res.Rev.2005,4977)、帕金森病(參見,例如,Levant,B.等人CNS Drugs 1999,12391;Joyce,J.N.Pharmacol.Therap.2001,90231;Bezard,E.等人NatureMedicine 2003,9762)和疼痛(參見,例如,Levant,B.等人Neurosci.Lett.2001,3039)。
多巴胺D2受體廣泛分布在腦中,并已知涉及很多生理功能和病理狀態(tài)。例如,D2拮抗劑廣泛用作抗精神病藥。但是,同樣眾所周知的是,D2受體的大量拮抗導(dǎo)致不想要的副作用,例如錐體束外運動癥狀、精神運動鎮(zhèn)靜作用、認(rèn)知遲鈍和內(nèi)分泌改變。這些副作用嚴(yán)重限制了D2拮抗劑化合物的治療應(yīng)用(參見,例如,Wong,A.H.C.等人Neurosci.Biobehav.Rev.2003,27269;Stahl,S.M.2002,EssentialPsychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical applications.第2版。劍橋大學(xué)出版社)。
有很多文獻(xiàn)(參見,例如,Pacher,P.和Kecskemeti,V.Curr.Pharm.Des.2004,102463;.Brunton,L.,Lazo,J.和Parker,K.(eds)Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第11版,Mc Graw Hill,2005,第462頁;Stahl,S.M.2002,Essential Psychopharmacology。Neuroscientific Basis andPractical Applications,第2版,第409頁,劍橋大學(xué)出版社,2000;http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Sep_PIs/Risperdal Consta_PI.pdf;http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aug_PIs/Zyprexa_PI.pdf)充分記載了第一代抗精神病藥(例如氯丙嗪、硫利噠嗪、氯普噻噸)和第二代抗精神病藥(例如奧氮平、利培酮)的心血管副作用(例如伴有眩暈、心動過速和有時暈厥的直立性低血壓)。這類副作用阻礙或嚴(yán)重限制抗精神病治療,特別是在初始期。所有上述第一代和第二代抗精神病藥對腎上腺素能α-1受體顯示顯著相當(dāng)?shù)?即納摩爾濃度)親和力,并且通常的觀點是,它們心血管副作用的大部分主要與它們的α-1拮抗劑作用有關(guān)。因此,沒有腎上腺素能α-1活性是潛在抗精神病化合物的非常合乎需要的特征。
本發(fā)明提供新的式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物,它們對多巴胺D3受體具有高親和力(Ki值小于3nM),并且同時對多巴胺D2受體具有高度至中度親和力(Ki值為10至50nM),其總是表現(xiàn)為這樣一種組合對D3的親和力是對D2的親和力的5至50倍。此外,式(I)的化合物對腎上腺素能α-1受體沒有親和力。
在另一方面,本發(fā)明提供用于治療需要優(yōu)先調(diào)節(jié)多巴胺D3和/或D2受體的病癥的方法,所述病癥,例如,但不限于,精神病(例如精神分裂、分裂情感性障礙)、伴有認(rèn)知損傷的精神分裂癥、輕度至中度認(rèn)知缺陷、癡呆、伴有癡呆的精神病狀態(tài)、精神病性抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、類妄想狂障礙和妄想性障礙、運動障礙例如帕金森病、精神安定藥誘導(dǎo)的帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性貪食癥)、注意力缺陷障礙、機能亢進(jìn)障礙、抑郁癥和抑郁狀態(tài)、焦慮癥、性功能障礙(例如勃起機能障礙)、睡眠障礙、嘔吐、攻擊行為、孤獨癥、藥物(例如乙醇、可卡因、尼古丁、阿片樣物質(zhì))濫用和疼痛,該方法包括將有效量的式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物給予有其需要的受試者。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在制備用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體,特別是多巴胺D3和/或D2受體的病癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的D3/D2配體的優(yōu)選用途是用于治療精神分裂、分裂情感性障礙、伴有認(rèn)知損傷的精神分裂、輕度至中度認(rèn)知缺陷、癡呆、伴有癡呆的精神病狀態(tài)、精神病性抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、類妄想狂障礙和妄想性障礙、運動障礙例如帕金森病、精神安定藥誘導(dǎo)的帕金森綜合征、抑郁癥和抑郁狀態(tài)、焦慮癥和藥物濫用(例如可卡因濫用)。
上述兩種受體-作用的特殊組合允許同時表現(xiàn)出D3功能拮抗的有益作用(例如認(rèn)知增強劑作用、抑制錐體束外運動癥狀、對藥物濫用的抑制作用)和D2功能拮抗的有益作用(例如抗精神病作用)。此外,相同的組合令人意想不到地導(dǎo)致消除了D2拮抗作用的不利特征(例如錐體束外癥狀、精神運動鎮(zhèn)靜作用、認(rèn)知紊亂)。

具體實施例方式 現(xiàn)在通過下列非限制性實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。在適用這些實施例的公開內(nèi)容中,應(yīng)清楚地注意的是,實施例僅僅舉例說明本發(fā)明,并且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍,因為在閱讀本公開內(nèi)容后,本發(fā)明包括的很多變體和等同方案對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
通過IR、NMR和MS光譜法闡明所有中間體和終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實施例1 4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體化合物1a) 甲基-(4,5,6-三氯-嘧啶-2-基)-胺(2.8g,12.2mmol)、1-Boc-哌嗪(2.27g,12.2mmol)、鉀碳酸(0.84g,6.1mmol)在水(2.5ml)和甲乙酮(50ml)中回流12小時。在冷卻至室溫之后,過濾沉淀物,并用水洗滌,得到標(biāo)題化合物(2.6g,59%),熔點205-206℃。
采用上述方法制備了下列化合物 4-(5,6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯,熔點129-131℃(中間體化合物1b); 4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯,熔點164-167℃(中間體化合物1c); 4-(2-氨基-5,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯,熔點170-175℃(中間體化合物1d)。
實施例2 (4,5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-胺二鹽酸鹽(中間體化合物2a) 2.6g(7.2mmol)4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10℃使用被氣態(tài)鹽酸飽和的100ml乙酸乙酯脫保護(hù)。在4小時之后,過濾沉淀物,得到標(biāo)題化合物(2.4g,100%),在204-209℃熔解。
采用上述方法制備了下列化合物 (4,5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺二鹽酸鹽,熔點178-184℃(中間體化合物2b); (4,5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-乙基-胺二鹽酸鹽, 熔點200-202℃(中間體化合物2c); (4,5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽,熔點183-185℃(中間體化合物2d)。
實施例3 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(中間體化合物3a) 5.36g(16mmol)的(4,5-二氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-胺二鹽酸鹽和3.86g(16mmol)的反式-4-(2-氧代乙基)環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(320ml)中。加入6.7ml(48mmol)三乙胺,然后分批加入5.1g(24mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉,反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時。然后加入20%鉀碳酸水溶液(100ml)。分離有機層,干燥并在真空蒸發(fā)至干燥。用乙醚研磨殘余物,得到標(biāo)題化合物(6.9g,88.5%),熔點199-202℃。
采用上述方法制備了下列化合物 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯熔點169-171℃(中間體化合物3b); 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯熔點164-168℃(中間體化合物3c); 反式-(4-{2-[4-(2-氨基-5,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯,熔點197-199℃(中間體化合物3d)。
實施例4 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三鹽酸鹽(中間體化合物4a) 4.88g(10mmol)反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯在10℃使用被氣態(tài)鹽酸飽和的100ml乙酸乙酯脫保護(hù)。在4小時之后,過濾沉淀物,得到標(biāo)題化合物(4.9g,99%),在325-326℃熔解。
采用上述方法制備了下列化合物 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺三鹽酸鹽,熔點329-330℃(中間體化合物4b) 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺三鹽酸鹽,熔點318-319℃(中間體化合物4c) 反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-胺三鹽酸鹽,熔點324-326℃(中間體化合物4d) 方法A 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺(化合物1) 2.28g(4.6mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三鹽酸鹽懸浮在二氯甲烷(50ml)中。加入三乙胺(3.5ml,25.3mmol),然后加入乙酰氯(0.49ml,6.9mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。過濾沉淀物,用水洗,使用柱色譜法純化,得到標(biāo)題化合物(1.39g,70%),MS(EI)430.2(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl,δ(ppm))0.89-0.96m(2H);1.06-1.35m(3H);1.55-1.82m(6H);1.79s(3H);2.76s(3H);2.98-3.18m(4H);3.37-3.58m(5H);4.16-4.29m(2H);7.90br(殘留NH);11.35br(殘留NH)。
方法B 反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙基-脲(化合物10) 0.25g(0.5mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三鹽酸鹽溶解無水二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.28ml,2mmol),然后加入異氰酸乙酯(0.06ml,0.753mmol),反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。真空除去溶劑。殘余物用水研磨,過濾沉淀物,得到標(biāo)題化合物(0.17g,72%)MS(EI)459.2(MH+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl,δ(ppm))0.96t(3H);0.88-1.13m(4H);1.13-1.31m(1H);1.54-1.85m(6H);2.74s(3H);2.98q(2H);2.89-3.16m(4H);3.19-3.33m(1H);3.34-3.58m(4H);4.12-4.30m(2H)。
方法C 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲(化合物2) 0.6g(1.3mmol)反式-(4-{4-[2-(4-氨基-環(huán)己基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺三鹽酸鹽懸浮在甲醇中。加入三乙胺(0.36ml,2.6mmol),然后加入氰酸鉀(0.26g,3.12mmol)?;旌衔锘亓?0小時。在真空除去溶劑。殘余物用水研磨,過濾沉淀物,得到標(biāo)題化合物(0.42g 75%)MS(EI)431.2(MH+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl,δ(ppm))0.91-1.12m(2H);1.15-1.36m(3H);1.56-1.92m(6H);2.76s(3H);3.00-3.21m(4H);3.30-3.61m(5H);4.15-4.31m(2H)。
采用上述方法之一,使用適合的反應(yīng)物,制備了下列化合物 反式-嗎啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺(化合物3),MS(EI)515.2(MH+);1HNMR(300MHz,DMSO-d6(TMS),δ(ppm))0.84-1.03m(2H);1.08t(3H);1.12-1.27m(3H);1.27-1.40m(2H);1.66-1.83m(4H);2.24-2.51m(6H);3.16-3.27m(6H);3.35-3.42m(1H);3.43-3.59m(8H);6.14d(1H);7.40br.(1H); 反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲(化合物4),MS(EI)445.2(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.TFA,δ(ppm))0.86-1.18m(4H);1.10s(3H);1.15-1.32m(1H);1.49-1.61m(2H);1.65-1.89m(4H);3.03-3.37m(9H);3.49-3.62m(2H);4.18-4.36m(2H); 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺(化合物5),MS(EI)444.3(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO-d6+1滴的cc.TFA(TMS),δ(ppm))0.91-1.34m(5H);1.45-1.62m(2H);1.66-1.85m(4H);1.77s(3H);3.07s(6H);3.07-3.20m(4H);3.20-3.36m(2H);3.37-3.62m(3H);4.22-4.36m(2H);7.71d(1H);9.77br(由于質(zhì)子化); 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺(化合物6),MS(EI)444.2(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm))1.04-1.14m(4H);1.19t(3H);1.23-1.30m(1H);1.37-1.48m(2H);1.77-1.82m(2H);1.95s(3H);1.94-2.04m(2H);2.34-2.43m(2H);2.48-2.55m(4H);3.30-3.43m(2H);3.58-3.77m(5H);4.83t(1H);5.23d(1H); 反式-嗎啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺(化合物7),MS(EI)501.2(MH+);1HNMR(500MHz,DMSO-d6+DCl(TMS),δ(ppm))0.91-1.04m(2H);1.12-1.30m(3H);1.55-1.66m(2H);1.67-1.84m(4H);2.76s(3H);3.01-3.15m(4H);3.19-3.28m(4H);3.34-3.43m(1H);3.42-3.63m(8H);4.03-4.37m(2H);7.45br(殘留NH);11.22br(殘留NH); 反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-1,1-二甲基-脲(化合物8),MS(EI)459.2(MH+);1HNMR(500MHz,DMSC-d6(TMS)+1滴的cc.TFA,δ(ppm))0.91-1.06m(2H);1.14-1.31m(3H);1.49-1.64m(2H);1.67-1.84m(4H);2.77s(9H);3.03-3.21m(4H);3.21-3.43m(3H);3.51-3.62m(2H);4.14-4.44m(2H);5.49br.(由于質(zhì)子化);7.50br(1H);9.83br(1H); 反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基}-1,1-二甲基-脲(化合物9),MS(EI)473.2(MH+);1HNMR(500MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.TFA,δ(ppm))0.91-1.03m(2H);1.09t(3H);1.13-1.28m(3H);1.50-1.60m(2H);1.66-1.84m(4H);2.75s(6H);3.00-3.19m(4H);3.19-3.39m(5H);3.48-3.62m(2H);4.07-4.36m(2H);5.86br(由于質(zhì)子化);7.53br(1H);9.91br(1H); 反式-N(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-丙酰胺(化合物11),MS(EI)444.2(MH+)1H NMR(500MHz,DMSO-d6(TMS)1滴的cc.TFA,δ(ppm))0.97t(3H);0.95-1.05m(2H);1.06-1.18m(2H);1.18-1.29m(1H);1.51-1.59m(2H);1.68-1.81m(4H);2.03q(2H);2.76s(3H);3.03-3.34m(6H);3.40-3.51m(1H);3.51-3.60m(2H);4.13-4.39m(2H);7.42,7.52br.(由于質(zhì)子化);7.60d(1H);9.72br.(1H); 反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺(化合物12),MS(EI)416.2(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO-d6(TMS),δ(ppm))0.83-1.28m(5H);1.28-1.40m(2H);1.65-1.82m(4H);1.76s(3H);2.26-2.35m(2H);2.37-2.48m(4H);3.35-3.54m(5H);7.65d(1H);6.83s(2H); 反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲基-脲(化合物13),MS(EI)445.3(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl,δ(ppm))0.90-1.17m(4H);1.19-1.31m(1H);1.58-1.84m(6H);2.54s(3H);2.76s(3H);3.02-3.16m(4H);3.22-3.33m(1H);3.42-3.57m(4H);4.10-4.30m(2H);7.44br(殘留NH);11.33br(殘留NH) 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺(化合物14),MS(EI)492.4(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO-d6(TMS)+1滴的cc.DCl,δ(ppm))0.98-1.11m(2H);1.21-1.44m(3H);1.61-1.70m(2H);1.73-1.90m(4H);2.76s(3H);2.97-3.19m(4H);3.42-3.56m(4H);3.66-3.83m(1H);4.09-4.32m(2H);7.41-7.54m(3H);7.82-7.87m(2H);8.26br(殘留NH);11.33br(殘留NH); 反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺(化合物15),MS(EI)571.3(MH+);1HNMR(400MHz,CDCl3+MeOD-d4(TMS),δ(ppm))1.06-1.42m(5H);1.48-1.65m(2H);1.79-1.88m(2H);2.04-2.13m(2H);2.43-2.85m(6H);2.91s(3H);3.62-3.99m(5H);7.29-7.32m(1H);7.59-7.64m (1H);7.66-7.71m(1H);7.87-7.90m(1H)。
生物學(xué)實驗方法 1.D3受體結(jié)合 對在Sf9細(xì)胞中表達(dá)的大鼠重組D3受體(Perkin-Elmer,Cat.No.6110139)實施結(jié)合測試,使用[3H]螺哌隆(0.44-1.49nM)作為配體,使用氟哌啶醇(10μM)用于測試非特異性結(jié)合。根據(jù)供應(yīng)商的測試規(guī)程(Cat.No.3110139)進(jìn)行測試。
2.D2受體結(jié)合 按照Creese等人所述(Eur.J.Pharmacol,6055-66,1979),在大鼠腦紋狀體膜制備物上,使用[3H]螺哌隆(0.4-1.3nM)作為配體,測定D2受體結(jié)合。在1μM(+)布他拉莫存在下測定非特異性結(jié)合。
3.α-1受體結(jié)合 根據(jù)Greengrass和Bremner描述的方法(Eur.J.Pharmacol,55323-326,1979),使用[3H]-哌唑嗪(0.22-0.37nM)作為配體,對大鼠皮質(zhì)膜制備物進(jìn)行α-1受體結(jié)合研究。在10μM酚妥拉明存在下測定非特異性結(jié)合。
4.苯丙胺誘導(dǎo)的運動過強 在口服各劑量的測試化合物或介質(zhì)之后1小時,用d-苯丙胺(0.5mg/kg,sc.)皮下處理雄性Wistar大鼠,并將其單獨放置在活動籠中1小時。在配備紅外光束的4通道活動監(jiān)視器中測量運動活性,以光束被阻斷的次數(shù),測定水平運動。計算各組的水平活動數(shù)據(jù)的平均值±SE。對各劑量的測試化合物計算苯丙胺-誘導(dǎo)的運動增加的百分比抑制。通過擬合成劑量-反應(yīng)曲線的線性回歸確定ED-50值。
5.僵住癥實驗 用測試化合物口服處理后30分鐘,將體重為200-220g(n=10/組)的雄性Wistar大鼠放置特別的位置將大鼠的兩個前爪放置在10cm高臺上。如果在30秒內(nèi)動物不糾正它們的身體姿勢,則認(rèn)為動物是僵住的。在處理之后1、2、3、4和5小時測試僵住的動物的頻率。將最小有效(僵住)劑量定義為至少在兩次讀數(shù)(即在相同動物中的兩個時間點或在兩種不同動物中在任何時間點)導(dǎo)致僵住癥的劑量。
6.東莨菪堿誘導(dǎo)的水迷宮中的學(xué)習(xí)紊亂 在3-選擇點水迷宮系統(tǒng)中評價大鼠的學(xué)習(xí)過程。在3個每日試驗中,記錄方向轉(zhuǎn)彎錯誤的次數(shù),持續(xù)3個試驗天。在各每日試驗前1小時,用介質(zhì)或測試化合物口服處理體重為180-200g(每組n=10)的雄性Wistar大鼠。在第一個每日試驗之前30分鐘,注射作為健忘劑的東莨菪堿(3mg/kg ip.)。在各組中,計算所有試驗中所犯錯誤的平均值±SE。對各劑量的測試化合物,計算東莨菪堿誘導(dǎo)的錯誤次數(shù)增加的百分比抑制。
選擇的本發(fā)明化合物的多巴胺D3和D2以及腎上腺素能α-1受體結(jié)合數(shù)據(jù)列在表1中。給出Ki(nM)數(shù)據(jù)。
表1. n.a.不適用,由于缺少α-1結(jié)合 Sel.=D2/D3選擇性,即,D2受體的Ki除以D3受體的Ki 第一代抗精神病化合物(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)和甚至更高的劑量的那些第二代(非典型)抗精神病藥(例如利培酮)的最顯著副作用是錐體束外癥狀,例如假帕金森綜合征和遲發(fā)性運動障礙以及體位性低血壓。前二者是大量阻斷基底神經(jīng)節(jié)中的D2受體的結(jié)果,然而后者是拮抗α-1受體的結(jié)果。
從表1可以看出,本發(fā)明化合物對D3受體是非常高度有效的配體(Ki值小于3nM),并且對多巴胺D2受體是中度有效的配體(Ki值在5和50nM之間),表現(xiàn)出對D3受體5至50倍的選擇性(相對于D2受體)。將非常高的D3親和力與中度D2親和力以這種特定的比例結(jié)合,允許保留D2拮抗劑的有益(例如抗精神病)作用,而且同時,阻礙(通過D3作用)大量D2受體阻斷的不利結(jié)果的出現(xiàn),例如錐體束外癥狀或認(rèn)知紊亂。因此預(yù)測,在本發(fā)明化合物的治療應(yīng)用過程中將不存在或存在顯著減小的涉及D2受體的不良作用。此外,在有利調(diào)節(jié)多巴胺D2受體-介導(dǎo)的功能的同時,本發(fā)明的式(I)的化合物對多巴胺D3受體的作用也將導(dǎo)致其它治療上有益的效果,例如認(rèn)知改善、陰性癥狀和抑郁癥狀的減少。此外,所述化合物對腎上腺素能α-1受體沒有親和力(各化合物的Ki值高于1000nM),并因此具有極高的D3/α-1選擇性。因為缺少化合物對腎上腺素能α-1受體的親和力,所以預(yù)計沒有心血管副作用(例如體位性低血壓和相關(guān)癥狀,例如眩暈、心動過速)。
采用用于測量抗精神病效果(苯丙胺運動過強)、認(rèn)知增強劑活性(東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)紊亂)和錐體束外副作用(僵住癥實驗)的方法,在體內(nèi)證明了具有上述特定D3和D2受體結(jié)合親和力的組合的本發(fā)明式(I)化合物的有益效果。結(jié)果顯示在表2和3中。
表2 式(I)的化合物對苯丙胺誘導(dǎo)的運動過強和在僵住癥實驗中的效果 a治療指數(shù)-僵住癥MED除以苯丙胺運動過強ED50 從表2可以看出,根據(jù)它們的高度至中度多巴胺D2受體親和力,可以預(yù)見本發(fā)明式(I)的化合物具有高度地有效的抗精神病活性(抑制苯丙胺誘導(dǎo)的運動過強)。關(guān)于產(chǎn)生僵住(即誘導(dǎo)錐體束外副作用的)潛力,在絕對(MED)和相對(TI)項目上,本發(fā)明式(I)的化合物高度優(yōu)于參照藥奧氮平和利培酮。因為奧氮平和利培酮對D3和D2多巴胺受體顯示相等的結(jié)合親和力(參見表1),而本發(fā)明式(I)的化合物優(yōu)選以如下方式結(jié)合D3受體(它們對D3的親和力是對D2的親和力的5至50倍)它們對多巴胺D3受體具有高的或非常高的親和力,對多巴胺D2受體具有中度至高度的親和力,表2的結(jié)果也證明,這種D3和D2親和力的特殊組合實際上導(dǎo)致保留了有益的抗精神病作用,同時消除了不利的錐體束外副作用(僵住癥)。
表3 式(I)的化合物對東莨菪堿-誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)紊亂的效果 a負(fù)值意指學(xué)習(xí)行為表現(xiàn)的進(jìn)一步損傷 表3中的數(shù)據(jù)顯示,與奧氮平和利培酮(其進(jìn)一步損傷而不是改善東莨菪堿處理的動物的學(xué)習(xí)行為表現(xiàn))相反,本發(fā)明式(I)的化合物確實產(chǎn)生了認(rèn)知增強效果(如通過東莨菪堿的學(xué)習(xí)破壞作用的明顯抑制所證明)。這些發(fā)現(xiàn)證明了作為本發(fā)明式(I)的化合物特征的非常高至高的D3受體親和力的有益效果,并且也顯示了這些化合物具有的特定的5至50倍D3/D2選擇性比率的重要性。對于利培酮和奧氮平(對D3和D2受體顯示相等親和力的化合物),D2拮抗作用對學(xué)習(xí)的有害作用壓倒了D3拮抗作用的有益認(rèn)知作用,而對于本發(fā)明的式(I)的化合物,高5至50倍的D3受體親和力克服了D2拮抗作用的所述不利作用(在本例中是認(rèn)知紊亂)。
盡管參照本發(fā)明的示例性實施方案描寫和描述了本發(fā)明,但這種參照并不意味著對本發(fā)明的限制,并且也不能推斷出這類限制。對相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的是,本發(fā)明能夠進(jìn)行具有本文公開內(nèi)容的益處的形式和功能上的合理修飾、改變和等同。描寫和描述的本發(fā)明的實施方案僅僅是示例性的,不是窮舉本發(fā)明的范圍。因此,意欲本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的精神和范圍限制,同時對所有方面的等同方案有完全的認(rèn)識。
通過引用將本文引用的所有申請、專利和出版物的全部公開內(nèi)容并入本文。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基,
R1表示氫或C1-4烷基;
R2表示氫或C1-4烷基;
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基;
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基;
R5表示氫或C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4或4-嗎啉基,
R1表示氫原子或C1-4烷基;
R2表示氫原子或C1-4烷基;
R3表示氫原子或C1-4烷基;以及
R4表示氫原子或C1-4烷基。
3.化合物,其選自
反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-乙酰胺,
反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲,
反式-嗎啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺,
反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲,
反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺,
反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺,
反式-嗎啉-4-甲酸(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-酰胺,
反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-1,1-二甲基-脲,
反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基}-1,1-二甲基-脲,
反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙基-脲,
反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-丙酰胺,
反式-N-(4-{2-[4-(2-氨基-5,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-乙酰胺,
反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-甲基-脲,
反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺,
反式-3-溴-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺,
和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。
4.式(III)的化合物,
其中
R1表示氫或C1-4烷基,并且
R2表示氫或C1-4烷基。
5.制備式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的方法,
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基,
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R5表示氫或C1-4烷基,
該方法包括使式(II)的酰氯或氨基甲酰氯
其中Q如上文所述;
與式(III)的胺反應(yīng)
其中
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
并且如果適合,通過常規(guī)方法,分離式(I)的化合物的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或順式異構(gòu)體和/或反式異構(gòu)體,或其中間體,
并且任選此后形成式(I)的化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。
6.制備式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的方法
其中
Q表示NR3R4,
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
該方法包括使式(IV)的異氰酸酯
R6-NCO
(IV)
其中R6表示C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基
與式(III)的胺反應(yīng)
其中
R1表示氫原子或C1-4烷基,
R2表示氫原子或C1-4烷基,
并且,如果適合,通過常規(guī)方法,分離式(I)的化合物的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或順式異構(gòu)體和/或反式異構(gòu)體,或其中間體,
并且任選此后形成式(I)的化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。
7.制備式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物的方法
其中
Q表示氨基,
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
該方法包括使氰酸鉀或氰酸鈉與式(III)的胺反應(yīng)
其中
R1表示氫或C1-4烷基;
R2表示氫原子或C1-4烷基;
并且如果適合,通過常規(guī)方法,分離式(I)的化合物的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或順式異構(gòu)體和/或反式異構(gòu)體,或其中間體,
并且任選此后形成式(I)的化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。
8.藥物組合物,其包含式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物,以及一種或多種生理學(xué)上可接受的載體,
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基,
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R5表示氫或C1-4烷基。
9.式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在制備用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥的藥物中的用途
其中
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基;
R1表示氫或C1-4烷基;
R2表示氫或C1-4烷基;
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基;
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基;
R5表示氫或C1-4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途,其中所述多巴胺受體是多巴胺D3和/或D2受體。
11.治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥的方法,其包括將有效量的式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物給予有其需要的受試者,
Q表示C1-4烷基、-NR3R4、苯基、任選被取代的苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5-哌嗪-1-基或4-嗎啉基,
R1表示氫或C1-4烷基,
R2表示氫或C1-4烷基,
R3表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R4表示氫、C1-4烷基、苯基或任選被取代的苯基,
R5表示氫或C1-4烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法,其中所述多巴胺受體是多巴胺D3和/或D2受體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新多巴胺D3和D2配體和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物其中R1、R2和Q如本申請中所述。本發(fā)明也涉及用于制備上述物質(zhì)的方法、包含上述物質(zhì)的組合物以及它們在治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥中的用途。
文檔編號C07D239/48GK101652351SQ200880011643
公開日2010年2月17日 申請日期2008年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月11日
發(fā)明者G·鮑爾塔內(nèi)紹洛伊, E·阿高內(nèi)瓊戈爾, G·多馬尼, I·杰爾詹, B·基什, J·拉西, K·沙吉, E·施米特, S·法爾卡斯, Z·科姆洛迪 申請人:吉瑞工廠
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