專利名稱：：治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的γ內(nèi)酰胺的制作方法治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的Y內(nèi)酰胺交叉引用本申請要求2007年2月15號(hào)提交的流水號(hào)為60/8卯，181的美國申請的優(yōu)先權(quán)，該申請以引用的方式全文納入本文中。發(fā)明說明降眼壓藥可用于治療若干不同的高眼壓病患，例如手術(shù)后的和激光小梁切除術(shù)后的高眼壓性發(fā)作、青光眼，以及用于手術(shù)前的輔助治療。青光眼是一種特征為眼內(nèi)壓力升高的眼病?；诓∫颍喙庋郾环譃樵l(fā)性或繼發(fā)性。例如，成年人的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可以為開角型或者急性或慢性閉角型。繼發(fā)性青光眼起源于原有眼病如葡萄膜炎、眼內(nèi)肺瘤或擴(kuò)大的白內(nèi)障。原發(fā)性青光眼的根本病因尚不清楚。眼內(nèi)壓力增加是由于房水外流阻塞。在慢性開角型青光眼中，前眼房和其解剖結(jié)構(gòu)似乎正常，但房水的排流受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前眼房淺，濾角變狹窄，且虹膜可在鞏膜靜脈竇的入口堵塞小梁網(wǎng)。瞳孔擴(kuò)張可逆所述角推進(jìn)虹膜根，并且可產(chǎn)生瞳孔堵塞并因此造成急性發(fā)作。前房角狹窄的眼易發(fā)生不同嚴(yán)重程度的急性閉角型青光眼發(fā)作。繼發(fā)性青光眼可由任何對(duì)房水從眼后房流入到眼前房再進(jìn)入鞏膜靜脈竇的干擾引起。眼前段的炎性疾病可通過在虹膜膨起中完全虹膜后粘連而阻止房水流出，并可通過滲出物堵塞排流通道。其他的常見原因包括眼內(nèi)肺瘤、擴(kuò)大的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼外傷、手術(shù)操作和眼內(nèi)出血。綜合考慮到各種類型，在所有40歲以上的人中約有2%患青光眼，并可在迅速喪失視力之前漸進(jìn)性地發(fā)展多年。當(dāng)不需進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)，局部P-腎上腺素受體拮抗劑通常成為治療青光眼的藥物選擇。目前可商購某些類花生酸及其^f生物用于青光眼治療。類花生酸及衍生物包括若干生物學(xué)上重要的化合物如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述為具有如下結(jié)構(gòu)式的前列腺烷酸的衍生物根據(jù)前列腺烷酸骨架的結(jié)構(gòu)和其脂環(huán)上的取代基，已知前列腺素可分為多種類型。進(jìn)一步的分類基于以前列腺素屬類后的數(shù)字下標(biāo)示出的側(cè)鏈上不飽和鍵的數(shù)目(如前列腺素Ei(PGE0、前列腺素E2(PGE2))，以及基于以ot或P示出的脂環(huán)上取代基的構(gòu)型(如前列腺素F2a((PGF鄰、本文公開了一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽Y是一個(gè)有機(jī)酸官能團(tuán)或者其包含最多至14個(gè)碳原子的酰胺或酯；或者Y是羥曱基或其包含最多至14個(gè)碳原子的醚；或者Y是一個(gè)四唑基官能團(tuán)；A是畫(CH2)6-、順-CH2CH:CH-(CH2)3-或畫CH2C三C-(CH2)3畫，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)m-Ar-(CH2)。-,其中Ar是間亞芳基或雜間亞芳基，m與o的和為1、2、3或4，且其中1個(gè)-CHr可被S或O替代，1個(gè)-CHrCH2-可被-CH-CH-或-OC-替代；以及B是取代的芳基或雜芳基。本文還公開一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽Y是羧酸或其生物電子等排體；A是-(CH2)6國、順隱CH2CIKH-(CH2)3畫或畫CH2C三C-(CH2)3-，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)m-Ar-(CH2)。-,其中Ar是間亞芳基或雜間亞芳基，其中m與o的和為1、2、3或4,且其中1個(gè)-CHr可被S或O替代，1個(gè)-CH2-CH2-可被-CH-CH-或-OC-替代；以及B是取代的芳基或雜芳基。這些化合物可用于治療青光眼或眼內(nèi)壓升高。如以引用形式納入本文的公開內(nèi)容中有任何不明之處，應(yīng)以本申請中提供的定義、解釋和實(shí)例來確定特定術(shù)語或表達(dá)的含義。"生物電子等排體是具有化學(xué)或物理相似性的取代基或基團(tuán)，且其產(chǎn)生大體相似的生物學(xué)性質(zhì)。"Silverman,RichardB"TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,2ndEdition,Amsterdam:ElsevierAcademicPress,2004，p.29.并非意圖限制，有機(jī)酸官能團(tuán)是羧酸的生物電子等排體。有機(jī)酸官能團(tuán)是有機(jī)分子上的酸性官能團(tuán)。并非意圖限制，有機(jī)酸官能團(tuán)可包含碳、硫或磷的氧化物。因此，并非意圖對(duì)本發(fā)明的范圍做任何限制，在某些化合物中Y為羧酸、磺酸或膦酸官能團(tuán)。此外，還考慮了Y為一種上述有機(jī)酸的包含最多至14個(gè)碳原子的酰胺或酯。在酯中，一個(gè)烴基部分替代酸中的一個(gè)氫原子，如對(duì)于羧酸酯而言，例如為C02Me、C02Et等。在酰胺中，一個(gè)胺基團(tuán)替代酸中的OH。酰胺的實(shí)例包括CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH20H)2和CONH(CH2CH20H)，其中R2獨(dú)立地為H、d-C6烷基、苯基或聯(lián)苯基。諸如CONHS02R2的基團(tuán)也是羧酸的酰胺，盡管它們也可被認(rèn)為是磺酸R、S03H的酰胺。還特別考慮以下酰胺CONS02-聯(lián)苯基、CONS02-苯基、CONSOr雜芳基和CONS02-萘基。所述聯(lián)苯基、苯基、雜芳基或萘基可為取代或非取代的。Han"./(Biorganic&MedicinalChemistryLetters15(2005)3487-34卯)最近證明了如下所示的基團(tuán)是羧酸合適的生物電子等排體。帶有這些基團(tuán)的化合物抑制HCVNS3蛋白酶的活性與所述基團(tuán)被C02H替代的化合物相比近似或更高。因此，Y可以是以下示出的任何基團(tuán)。Hane/"的羧酸生物電子等排體并非意圖對(duì)本發(fā)明做任何限制，Y也可是羥曱基或其包含最多至14個(gè)碳原子的醚。醚是羥基的氫被碳取代得到的官能團(tuán)，如Y是CH2OCH3、CH20CH2CH3等。這些基團(tuán)也是羧酸的生物電子等排體。"最多至14個(gè)碳原子"是指整個(gè)Y部分包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子，包括羧酸酯或酰胺的羰基碳以及醚的-CH20-C中的兩個(gè)碳原子。最后，并非意圖對(duì)本發(fā)明做任何限制，Y可以是一個(gè)四唑基官能團(tuán)。因此，并非意圖限制，以下結(jié)構(gòu)舉例說明了四唑基；羧酸，膦酸，磺酸，以及它們的酯和酰胺；羥曱基和羥甲基醚的含義。在這些結(jié)構(gòu)中，R-NHAcOO乂、NH,O是受本文定義限制的H或烴基。以下每種結(jié)構(gòu)，以及由該結(jié)構(gòu)表示的化合物的藥學(xué)可接受的鹽和前藥，都代表^t分別考慮到的一個(gè)具體的實(shí)施方案。M'有機(jī)酸M'—C。2H羧酸酯羧酸酯酰胺Ml—C02NR2羧酸酰胺Ml—P(0)(OH)2膦酸M'—P(0)(OH)OR膦酸酯M'—P(OX。H)肌M'—S。3H磺酸M'—CH拜羥甲基M'—S03R磺酸酯M1—CH，OR醚磺酸酰胺R\,N、NN四峻基四唑基官能團(tuán)是羧酸的另一種生物電子等排體。一個(gè)非取代的四喳基官能團(tuán)具有兩個(gè)互變形式，它們在水或生物學(xué)介質(zhì)中可快速互變并由此互為等價(jià)物。所述互變異構(gòu)體如下所示N一H、NII-NNI此外，如果R"為d-C6烷基、苯基或聯(lián)苯基，那么所述四喳基官能團(tuán)還可能有其他異構(gòu)形式，例如如下圖所示。非取代的和烴基取代的最多至12個(gè)碳原子的四唑都被認(rèn)為屬于術(shù)語"四唑基"的范疇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>并非意圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制，在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為C02R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(0)(OH)2、CONHS02R2、S02N(R2)2、S02NHR2。其中W獨(dú)立地為H、d-C6烷基、非取代的苯基或非取代的聯(lián)苯基。根據(jù)Silverman(p.30)，以下基團(tuán)也是羧酸的電子等排體。Silverman的羧酸生物電子等排體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Orleketal.(/.C%ei.1991，34，2726-2735)描述了作為羧酸合適的生物電子等排體的噁二唑。這些酯替代物被證明是代謝穩(wěn)定性提高的有效毒覃堿激動(dòng)劑。Anderson/(Eur.J.Med.Chem.1996,31，417-425)也描述了噁二唑作為針對(duì)苯二氮卓類受體的體內(nèi)活性提高的羧酰胺替代物oOrlekg/fl/,的羧酸生物電子等排體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>KoharaWfl/.(/.MW.CAe附.1996，39，5228-5235)描述了作為四唑的合適生物電子等排體的酸性雜環(huán)。這些羧酸替代物被證明是代謝穩(wěn)定性提高的有效的血管緊張素II受體拮抗劑。KoharaC的四峻生物電子等名,體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>DrysdaleW"/.(/.M^/.C&附.1992，35，2573隱2581)描述了非肽CCK-B受體拮抗劑的羧酸模擬物。許多所述生物電子等排體的結(jié)合親和性都與其母體羧酸相似。Drysdale^"/.的羧酸生物電子等排體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A是-(CH2)6-、順國CH2CIKH畫(CH2)3-或-CH2C三C-(CH2)3-,其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)m-Ar-(CH2)。-,其中Ar是間亞芳基或雜間亞芳基，其中m與o的和為1、2、3或4,且其中1個(gè)-CH2-可被S或O替代，1個(gè)-CH2-CHr可被-CI^CH-或-OC-替代。因此，并非意圖限制，A可以是-(CH2)6-、順-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CeC-(CH2)3-?；蛘?，A可以是與這三個(gè)基團(tuán)之一有關(guān)的基團(tuán)，其中任意碳被S或O替代。例如，并非意在對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，A可以是其中S替代了一個(gè)或兩個(gè)碳原子的基團(tuán)，如以下等基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，并非意在對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，A可以是其中O替代了一個(gè)或兩個(gè)碳原子的基團(tuán)，如以下等基團(tuán)或者，并非對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，A可以是O替代一個(gè)碳原子且S取替代另一個(gè)碳原子的基團(tuán)，如以下等基團(tuán)Z、/X/^z、、/X^X/^vs/^^八Zv。^X^s、,Zx^N^^、/W/^x?！┗蛘?，并非對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，在某些實(shí)施方案中A是-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar是間亞芳基或雜間亞芳基，m和o的和是1、2、3或4，且其中1個(gè)-CHr可被S或O替代，且1個(gè)-CHrCH;r可被-CH-CH-或-CsC-替代。換言之，并非對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，在一個(gè)實(shí)施方案中A包括1)a)l、2、3或4個(gè)-CH2-基團(tuán)，或b)O、l或2個(gè)-CH2-基團(tuán)和-CH-CH-或-OC-;以及2)Ar;例如-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH=CH-Ar-、-OC匿Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-CH2Ar-CH=CH-、-CH2ArOC-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等；在另一個(gè)實(shí)施方案中A包括1)a)O;和0、1、2或3個(gè)-CH2-基團(tuán)；或b)O;和O或1個(gè)-CH2-基團(tuán)和-CH-CH-或-OC-;以及2)Ar;例如-O-Ar-、-Ar-CH2-0-、-0-Ar-(CH2)2-、-OAr-CH=CH-、-O畫Ar-OC-、-0-CH2-Ar-、-0-CH2-Ar-(CH2)2、-0-CH2Ar-CH=CH-、-0誦CH2Ar-OC-等；或者在另一個(gè)實(shí)施方案中A包括1)a)S;和0、1、2或3個(gè)-CH;r基團(tuán)；或b)S;和0或1個(gè)-CH2-基團(tuán)和-CH-CH-或-OC-;以及2)Ar;例如畫S誦Ar畫、-Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SAr-CH=CH-、-S-Ar畫OC-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH-CH-、-S-CH2Ar-Cd。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的和是2、3或4，其中1個(gè)CH2可被S或O替代且1個(gè)-CH2-CHr可被-CI^CH-或-OC-替代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的和是3，其中1個(gè)CH2可被S或0替代且1個(gè)-CH2-CH2-可被-CI^CH-或-OC-替代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的和是2，其中1個(gè)CH2可被S或0替代且1個(gè)-CH2-CH2-可被-CI^CH-或-OC-替代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的和是4，其中1個(gè)CH2可被S或0替代且1個(gè)-CH2-CH;r可被-CI^CH-或-OC-替代。間亞芳基或雜間亞芳基是指與分子的其他兩個(gè)部分相連的芳基環(huán)或環(huán)系統(tǒng)或者雜芳基環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，即所述兩個(gè)部分與所述環(huán)的兩個(gè)不同環(huán)上位置相連。間亞芳基或雜間亞芳基可為取代或非取代的。非取代的間亞芳基或雜間亞芳基除了其所連的所述分子的兩個(gè)部分以外沒有取代基。取代的間亞芳基或雜間亞芳基除了其所連的所述分子的兩個(gè)部分以外還有取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是取代或非取代的間亞苯基、間亞瘞吩基、間亞吹喃基、間亞吡t基、間亞噁哇基和間亞噻哇基。在另一個(gè)實(shí)施方案中Ar是間亞苯基(Ph)。在另一個(gè)實(shí)施方案中Ar是-(CH2)2-Ph-。并非意圖對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，取代基可含有4個(gè)或更少的重原子，其中所述重原子是任何穩(wěn)定結(jié)合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。還包括一個(gè)具體取代基所需的任何數(shù)目的氫原子。除上列原子以外，一個(gè)取代基也可含有一個(gè)金屬陽離子或任何其他穩(wěn)定的含上面未列出的原子的陽離子，只要所述取代基是酸性的且其鹽的形式是穩(wěn)定的。例如，-OH可形成-0-Na+鹽，或C02H可形成C02-K+鹽。所述鹽的任何陽離子均不算在所述"4個(gè)或更少重原子，，之內(nèi)。因此，所述取代基可為烴基即只由碳和氬構(gòu)成的基團(tuán)，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，以及它們的結(jié)合；含有最多至4個(gè)碳原子，包括最多至C4的烷基、烯基、炔基等；烴氧基，即-O-烴基，最多至Cs;有機(jī)酸如CO,H、S03H、P(0)(OH)2等，以及它們的鹽。CF3;卣素,如F、Cl或Br;羥基；NH^和最多至C,的烷基胺官能團(tuán)；其他含有N或S的取代基如CN、N02等；等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，AA-(CH2)m-Ph-(CH2)。-，其中m和o的和是l、2或3，且其中一個(gè)CH2可被S或0替代。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2-Ar-OCHr。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2-Ph-OCHr。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ph在1和3位被連接，或者也稱為附-間亞苯基，例如當(dāng)A具有如下結(jié)構(gòu)時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2V、順-CH2CH-CH-(CH2)3-或■CH2OC-(CH2)3-，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或A為■(CH2)2-Ph-,其中一個(gè)-CH2-可被S或O替代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)6-、順-CH2CH-CH-(CH2)3-或■CH2OC-(CH2)3-，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或A為(CH2)2-Ph-。在一個(gè)實(shí)施方案中Ar是噢吩基。在其他實(shí)施方案中，A具有以下結(jié)構(gòu)之一。、/r、cr、在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH20CH2Ar-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2SCH2Ar-。在另一個(gè)實(shí)施方案中AA-(CH2)3Ar-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH20(CH2)4-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2S(CH2)4-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-(CH2)6-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是順-CH2CH-CH-(CH2)3-。在另一個(gè)實(shí)施方案中AA-CH2CeC-(CH2)3-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-S(CH2)3S(CH2)2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-(CH2)40CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是順-CH2d^CH-CH20CHr。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2CH三CH-CH20CH2畫。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-(CH2)2S(CH2)3-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH2-Ph-OCHr，其中Ph是間亞苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CHrmPh-OCH2-,其中mPh是m-間亞苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CH20(CH2)4-。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CHrO-(CH2)-Ar-，其中Ar是2，5-間亞噻吩基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是-CHrO-(CH2)-Ar-，其中Ar是2，5-間亞呋喃基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是(3-甲基苯氧基)甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是(4-丁-2-炔氧基)曱基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是2-(2-乙硫)噻唑-4-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是2-(3-丙基)噻唑-5-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是(3-曱猛甲基)苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是3-(3-丙基苯基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是3-曱基苯乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是參(2-乙基)苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是4-苯乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是4-曱f^丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是5-(甲氧基曱基)呋喃-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是5-(甲氧基曱基)噻吩-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是5-(3-丙基)呋喃-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是5-(3-丙基)噻吩-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是6-己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中A是(Z)-6-己-4-烯基。B是取代的芳基或雜芳基。芳基是一個(gè)芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)如苯基、萘基、聯(lián)苯基等。雜芳基是環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的芳基，即一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被N、0和/或S取代。并非意圖限制，雜芳基的實(shí)例包括瘞吩基、吡梵基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑基、吲哚基等。芳基或雜芳基的各取代基應(yīng)該穩(wěn)定，并可含有最多至20個(gè)非氫原子和必要數(shù)目的氫原子，其中所述非氫原子是任何穩(wěn)定結(jié)合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。然而，結(jié)^來的全部取代基上的非氫原子的總數(shù)必須也為20或更少。除上列原子以外，取代基也可含有金屬陽離子或其他穩(wěn)定的含上面未列出的原子的陽離子，只要所述取代基是酸性的且其鹽的形式是穩(wěn)定的。例如，-OH可形成-0-Na+鹽，或C02H可形成C02-K+鹽。所述鹽的任何陽離子均不算在所述20個(gè)非氫原子之內(nèi)。因此，并非對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，取代基可以是烴基,即只有碳和氫構(gòu)成的基團(tuán)，如烷基、烯基、炔基等，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基以及它們的結(jié)合。烴氧基，是指0-烴基如OCH3、OCH2CH3，O-環(huán)己基等，最多至19個(gè)碳原子。其他絲取代基如CH2OCH3、(CH2)20CH(CH3)2等；硫醚取代基，包括S-烴基及其他疏醚取代基。羥基烴基,是指烴基-OH，包括羥基烷基，如CH20H、C(CH3)2OH等，最多至19個(gè)碳原子。?；磑,或o，包括乙?；?、丙酰基等；酰氧基，即-O-酰基，包括曱酸根、乙酸根、丙酸根等；氮取代基如NO,、CN等，包括#J>，t^NH2，NH(CH2CH3OH)、NHCH3等。17羰基取代基如CO,H、酯、酰胺等；鹵素，如氯、氟、溴等。氟>^(flurocarbyl)，如CF3、CF2CF3等。磷取代基如P032，；硫取代基，包括S-烴基、SH、S03H、SOr烴基、S(V烴基等。OH。取代基可相同或不同。在一個(gè)實(shí)施方案中，B是帶有l(wèi)、2或3個(gè)取代基的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B的至少一個(gè)取代基為d.3烷基、C1或F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B的全部取代基為Cw烷基、Cl、F或羥烷基。取代的芳基或雜芳基可含有與其環(huán)或環(huán)系統(tǒng)能承受的數(shù)目一樣多的取代基，所述取代基可相同或不同。因此，例如，根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容，一個(gè)芳環(huán)或雜芳環(huán)可被氯和曱基；曱基、OH和F;CN、N02和乙基；等等所取代，包括任何可能的取代基或取代基組合在內(nèi)。取代的芳基或取代的雜芳基也包括雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳香環(huán)且一個(gè)或多個(gè)環(huán)不是。例如，茚酮基(indanonyl)、茚滿基、茚醇基(indanolyl)、四氫萘酮(tetralonyl)等是取代的芳基，也是取代的苯基。對(duì)于這種類型的多環(huán)系統(tǒng)，芳環(huán)或雜芳環(huán)(不是非芳環(huán))必須連接到所述分子的其余部分上，即所述分子上非B的部分。換言之，在本文描述-B的任何結(jié)構(gòu)中，其中-是一個(gè)鍵，所述鍵是一個(gè)直接與一個(gè)芳環(huán)連接的鍵。烴基是由碳和氫構(gòu)成的基團(tuán)，包括但不限于1.烷基，其是不含碳碳雙鍵或三鍵的烴基；烷基包括但不限于直鏈烷基、環(huán)烷基、支鏈烷基以及它們的結(jié)合；Cw烷基，其是指具有l(wèi)、2或3個(gè)碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、正丙基等；Q-6烷基，其是指具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的垸基，包括但不限于甲基、乙基、丙基異構(gòu)體、環(huán)丙基、丁基異構(gòu)體、環(huán)丁基、戊基異構(gòu)體、環(huán)戊基、己基異構(gòu)體、環(huán)己基等；這些術(shù)語的組合也是可能的，它們的含義對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)很明顯，例如d_6直鏈烷基是指直鏈的Cm烷基；2.烯基，其是含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的烴基；烯基包括但不限于直鏈烯基、環(huán)烯基、支鏈烯基以及它們的結(jié)合；含有l(wèi)、2、3或更多碳碳雙鍵的烯基；3.炔基，其是含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的烴基；炔基包括但不限于直鏈炔基、環(huán)炔基、支鏈炔基以及它們的結(jié)合；含有l(wèi)、2、3或更多碳碳三鍵的炔基；4.芳基，條件是其在環(huán)上不含有雜原子或不含作為取代基的雜原子；以及5.上列基團(tuán)的任意組合；C"羥烷基是含有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的羥烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的噻吩基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的萘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的呋喃基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的吡交基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的苯并噻吩基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的茚滿基。在另一個(gè)實(shí)施方案中B是取代或非取代的四氫萘酮基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有1,2，3，4或5個(gè)取代基，其中每個(gè)取代基含有一個(gè)或多個(gè)碳、氟、氯、溴、氧或硫原子；其中全部取代基總共由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氟原子；0、1、2或3個(gè)氯原子；0、1、2或3個(gè)溴原子；0、1、2或3個(gè)氧原子；0、1、2或3個(gè)硫原子；0、1、2或3個(gè)氮原子；和0-24個(gè)氫原子組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有l(wèi)，2，3，4或5個(gè)取代基，其中每個(gè)取代基含有一個(gè)或多個(gè)碳、氟、氯、溴或氧原子；其中全部取代基總共由O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氟原子；0、1、2或3個(gè)氯原子；0、1、2或3個(gè)溴原子；0、1、2或3個(gè)氧原子和0-24個(gè)氫原子組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有表達(dá)式為CaHbOc的取代基；其中a是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，b是O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19;c是O、1、2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有l(wèi)、2、3或4個(gè)烷基取代基，其中所述取代基含有l(wèi)、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有羥烷基取代基；所述羥烷基取代基含有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子和1或2個(gè)羥基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B含有烷基取代基，所述烷基取代基具有O、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。可用于B的基團(tuán)實(shí)例如下所示。每種都分別作為一個(gè)實(shí)施方案考慮。結(jié)構(gòu):名稱4-(1-羥庚基)苯基4-(l-鞋基-2,2-二甲基丙基)苯基結(jié)構(gòu):名稱4-(l-羥戊基)笨基4-(3-羥基-2-甲基辛-2-基)苯基20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>名稱4-(羥基(1-(羥甲基)環(huán)丁基)曱基)苯基4-(l-羥基-5,5-二甲基己基)笨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>結(jié)構(gòu):名稱1-羥基-2,3-二氫-lH-萍-5-基2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在上述實(shí)施方案中，x為5、6或7，y+z為2x+l。在一個(gè)實(shí)施方案中，x為5，y+z為11。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x為6，y+z為13。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x為7，y+z為15。如果一個(gè)化合物在被分離時(shí)在室溫和正常環(huán)境條件下充分穩(wěn)定至少12小時(shí)，或者其穩(wěn)定程度使其足以可用于本發(fā)明公開的至少一個(gè)用途，則該化合物、取代基、基團(tuán)或任何結(jié)構(gòu)特征就是穩(wěn)定的。術(shù)語芳香族的是指本領(lǐng)域一般理解的含義，即其指一個(gè)不飽和的、含有4N+2個(gè)環(huán)電子(如2、6、IO個(gè)等)的完全共軛的環(huán)。因此苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基等是芳香族的。芳基是芳香族的基團(tuán)。重原子是指非氫的原子。藥學(xué)可接受的鹽是指這樣的鹽，即所述鹽任何保留其母體化合物活性，并且在與其母體化合物相似的給藥條件下不會(huì)對(duì)接受該鹽的受試者或造成任何有害或不良作用。藥學(xué)可接受的鹽也指任何在體內(nèi)可因一種酸、另一種鹽或一種轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥的給藥而形成的鹽?？捎玫柠}的實(shí)例包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鉀鹽、銨鹽等。除非另外指出，提到一種化合物時(shí)應(yīng)將其寬泛地解釋為包括所示結(jié)構(gòu)的藥學(xué)可接受的鹽和前藥。除非清楚地示出了立體化學(xué)，一個(gè)結(jié)構(gòu)意在包括每種純的或以任何可能的混合物形式存在的可能立體異構(gòu)體。具體而言，具有在以下結(jié)構(gòu)中示出的立體化學(xué)的化合物被考慮在內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解與所示楔形陰影線/楔形實(shí)線結(jié)構(gòu)特征有關(guān)的立體化學(xué)的含義。例如，一本有機(jī)化學(xué)導(dǎo)讀課本(FrancisA.Carey，OrganicChemistry,NewYork:McGraw-HillBookCompany1987,p.63)稱"楔形表示一個(gè)從紙平面突出接近讀者的鍵"而陰影線楔形"表示一個(gè)遠(yuǎn)離讀者的鍵"。對(duì)于本發(fā)明公開內(nèi)容而言，"治療"是指一種化合物、組合物、治療性活性劑或藥物在疾病或其他不良病癥的診斷、治愈、緩解、治療、預(yù)防中的用途。本文公開的化合物可用于生產(chǎn)治療哺乳動(dòng)物青光眼或眼內(nèi)壓升高的藥劑。另一個(gè)實(shí)施方案是一種包含本文公開的一種化合物的組合物，其中所述組合物是可眼用的液體。另一個(gè)實(shí)施方案是一種包含本文公開的一種化合物的藥劑，其中所述藥劑是可眼用的液體。另一個(gè)實(shí)施方案是一種包括將本文公開的一種化合物給予哺乳動(dòng)物以治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的方法。另一個(gè)實(shí)施方案是一個(gè)試劑盒，該試劑盒包括含有本文公開化合物的組合物、容器和用于說明將所述組合物給予哺乳動(dòng)物用于治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的說明書。將例如本文公開的化合物制成眼用制劑和其他藥學(xué)制劑的方法為本領(lǐng)域公知。例如，2006年9月18日提交的美國專利申請No.10/599,046描述了典型的制劑方法，該申請以引用的方式納入本文中。合成方法方案1制備本文公開的化合物有若干可能的方法，上面的方案1給出了一種可能的一般方法。用一種堿將氯曱基芳基化合物C1-CH2-B加到化合物I的氮上以形成化合物II。這些化合物中很多是市售的，更多很容易用市售的化合物通過本領(lǐng)域已知的方法來制備。也可使用其他卣代曱基芳基化合物，以及其他離去基團(tuán)如三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等。然后可通過將-CH2-OTBS轉(zhuǎn)化為基團(tuán)A而將化合物II轉(zhuǎn)化為要求保護(hù)的化合物。本領(lǐng)域知曉進(jìn)行這一轉(zhuǎn)化的若干方法。例如，美國專利申請No.10/599,046描述了一種可適用于生成所需的帶有多種A基團(tuán)的化合物的方法。方案2描述了一種已被制備的化合物實(shí)例(5)的合成。方案2(a)NaH'TBAI'A，,；(b)TBAF,THF;(c)NaH,B，DMF;(d)UOH'H20,THF.(R)-5-(((l-(3，5-二氯節(jié)基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基)噻吩-2-羧酸(5)步驟1.用A將1烷化以生成2將氬化鈉(40mg的60%的油分散液，1.0mmol)加入1(200mg，0.87mmol)的DMF(5mL)溶液中。室溫下30分鐘后，加入A(從AcrosChemical商購，187mg，0.96mmol)的DMF(3.7mL)溶液，再加入^H匕四丁銨(32mg，0.087mmol)。將所得混合物在40。C下加熱18小時(shí)然后冷卻至室溫。再將所述混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)中分配。將兩相分離再用EtOAc(2x20mL)萃取水相。將合并的有樹目用鹽水(50mL)洗滌、干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮。將粗殘余物用12g硅膠通過快速柱色謙純化(己烷—EtOAc，梯度)，得到70mg(21%)的2。步驟2.2脫保護(hù)生成3在室溫下將氟化四丁銨(0.54mL的1.0M的THF溶液，0.54mmol)加入2(70mg，0.18mmol)的THF(l.OmL)溶液中。在室溫下18小時(shí)后用EtOAc(15mL)稀釋所述混合物、用水(2xl5mL)和鹽水(10mL)洗滌、干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮。將粗殘余物用4g硅膠通過快速柱色譜純化(己烷—EtOAc，梯度)，得到40mg(81。/。)的3。步驟3.用B將3烷化生成4在0。C下將氬化鈉(9mg的60%的油分歉液，0.23mmol)加入3(40mg,0.15mmol)的DMF(0.36mL)溶液中。4吏所得混合物升至室溫。在室溫下30分鐘后，加入B(29mg,0.12mmol;參見2006年6月14日提交的美國臨時(shí)專利申請No.60/804,680，所述申請通過引用的方式納入本文)的DMF(0.36mL)溶液。10分鐘后將反應(yīng)產(chǎn)物在水(10mL)和CH2C12(20mL)中分配。將兩相分離并且用CH2Cl2(2xl0mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)、過濾和真空濃縮。將粗殘余物用4g硅膠通過快速柱色鐠純化(己烷—EtOAc，梯度)，得到20mg(38y。)的4。步驟4.皂化4以生成5將氫氧化鋰溶液(0.30mL的1.0M水溶液，0.30mmol)加入4(20mg，0.047mmol)的THF(0.20mL)溶液中。再將此混合物在10%HC1(5mL)和EtOAc(5mL)中分配。將兩相分離再用EtOAc(2x5mL)萃取水相。將合并的提取物用鹽水洗滌(5mL)、干燥(MgSO小過濾和真空濃縮。將粗殘余物用4g硅膠通過快速柱色鐠純化(10%MeOH/CH2Cl2),得到11mg(57%)的5。體外試驗(yàn)2006年10月26日提交的流水號(hào)為No.11/553,143的美國專利申請描述了獲得下表中體外數(shù)據(jù)所用的方法，該申請以引用的形式納入本文中。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>權(quán)利要求1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽Y是一個(gè)有機(jī)酸官能團(tuán)或者其包含最多至14個(gè)碳原子的酰胺或酯；或者Y是羥甲基或其包含最多至14個(gè)碳原子的醚；或者Y是一個(gè)四唑基官能團(tuán)；A是-(CH2)6-、順-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar是間亞芳基或雜間亞芳基，m與o的和為1、2、3或4，且其中1個(gè)-CH2-可被S或O替代，1個(gè)-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；以及B是取代的芳基或雜芳基。2.具有如下結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中虛線表示存在或不存在一個(gè)鍵；以及G是-CH-、-CH2-、O或S。3.權(quán)利要求2的化合物，其中G是O。4.權(quán)利要求2的化合物，其中G是-CHr。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是取代苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中B是二氯苯基。7.具有如下結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:其中Ra是H、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或苯基。8.—種治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的方法，包括將權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物給予有需要的哺乳動(dòng)物。9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療青光眼或眼內(nèi)壓升高的藥劑中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了有關(guān)的治療性化合物、組合物、方法以及藥劑。文檔編號(hào)C07D409/12GK101657445SQ200880012047公開日2010年2月24日申請日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日發(fā)明者D·W·奧爾德,V·X·恩戈,W·B·艾姆申請人:阿勒根公司