專利名稱：：促胰島素釋放肽的混懸制劑及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于藥物研究和開發(fā)的有機化學、制劑化學以及肽化學。本發(fā)明的多方面提供了促胰島素釋放肽(insulinotropicp印tide)的混懸制劑以供用于哺乳動物以及用于疾病或病癥的治療。
背景技術(shù)：
：胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)是一種重要的激素和人胰高血糖素原分子的片段。GLP-1通過肽酶(二肽酰肽酶IV或DPP-IV)迅速被代謝。GLP-1的片段，胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺(胰高血糖素樣促胰島素釋放肽，或GLIP)是一種胃腸肽，其加強胰島素在生理濃度下的釋放(GutniakM.，etal.，NEnglJMed.1992Mayl4;326(20):1316-22)。GLP-1和GLP-1(7-36)酰胺是腸促胰島素。腸促胰島素是胃腸激素，它們會引起進食后從P細胞中釋放的胰島素的量增加。食物攝取以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的剌激會剌激GLP-1在哺乳動物小腸中的分泌。此外，GLP-1會剌激胰島素的產(chǎn)生和分泌、生長激素抑制素的釋放、通過增加胰島素敏感性的葡萄糖利用，并且在動物研究中，還會剌激P細胞功能和增殖。GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7_37)在2型糖尿病患者中使禁食高血糖病正常化(Nauck，M.A.，etal.，Diabet.Med.15(11):937-45(1998))。毒蜥外泌肽-4(exendin-4)是一種腸促胰島素模擬物(即，其模擬腸促胰島素的生理作用)，其是從希拉毒蜥(Helodermasuspectum)毒液中純化的(Eng，J.，etal.，J.Biol.Chem.267:7402-05(1992))，并且顯示出與腸促胰島素激素GLP-1(7-36)酰胺的結(jié)構(gòu)相關(guān)性。毒蜥外泌肽-4和截短的毒蜥外泌肽-(9-39)酰胺在胰島瘤衍生的細胞上和肺膜上特異性地與GLP-1受體相互作用(G6keR，etal.，JBiolChem.268:19650-55(1993))。毒蜥外泌肽-4與人GLP-1具有約53%的同源性(Pohl，M.，etal.，JBiolChem.273:9778-84(1998))。然而，與GLP-1不同，毒蜥外泌肽-4耐受經(jīng)由DPP-IV的降解。甘氨酸取代使得耐受經(jīng)由DPP-IV的降解(Young，A.A.，etal.，Diabetes48(5):1026-34(1999))。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含微粒制劑和混懸載體的混懸制劑，以及包含此類制劑的裝置，制備此類制劑和裝置的方法，以及其應用的方法。在一個方面，本發(fā)明涉及包含微粒制劑的混懸制劑，該微粒制劑包含促胰島素釋放肽以及一種或多種選自以下的穩(wěn)定劑碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸、緩沖劑、和無機化合物。該混懸制劑進一步包含非水性的、單相混懸載體，該混懸載體包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑。該混懸載體表現(xiàn)出粘稠液體的性質(zhì)，并且該微粒制劑被分散于載體中。在一個實施方案中，該混懸制劑包含微粒制劑，該微粒制劑包含促胰島素釋放肽、二糖(例如，蔗糖)、蛋氨酸、和緩沖劑(例如，枸櫞酸鹽)，以及非水性的、單相混懸載體，該混懸載體包含一種或多種吡咯烷酮聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)以及一種或多種溶劑(例如，乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯或其混合物)。促胰島素釋放肽的實例包括但不限于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、艾塞那肽及其衍生物或類似物。在本發(fā)明的一個實施方案中，該促胰島素釋放肽是GLP-l(7-36)酰胺。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該促胰島素釋放肽是艾塞那肽。本發(fā)明的該微粒制劑可進一步包含緩沖劑，其例如選自枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。本發(fā)明的該微粒制劑可進一步包含無機化合物，其例如選自枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物NaCl、Na2S04、NaHC03、KC1、KH2P04、CaCl"和MgCl2。在該微粒制劑中的一種或多種穩(wěn)定劑可包括，例如，選自乳糖，蔗糖，海藻糖，甘露醇，纖維二糖及其混合物的碳水化合物。在該微粒制劑中的一種或多種穩(wěn)定劑可包括，例如，選自蛋氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、半胱氨酸類(cysteins)、硫代甘油、巰基乙酸、硫代山梨糖醇(thiosorbitol)、丁基化羥基茴香醚(butylatedhydroxanisol)、丁基化羥基甲苯和沒食子酸丙酯及其混合物的抗氧化劑。在該微粒制劑中的一種或多種穩(wěn)定劑可包括氨基酸。在一個實施方案中，本發(fā)明混懸載體的溶劑選自乳酸月桂酯(lauryllactate)、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物?？梢耘渲圃摶鞈逸d體的聚合物的實例是吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮)。在優(yōu)選的實施方案中，該聚合物是吡咯烷酮并且該溶液是苯甲酸芐酯。該混懸制劑通常具有的總濕含量低于約10wt^，并且在優(yōu)選的實施方案中低于約5wt%?？芍踩氲乃幬镞f藥裝置可用于包含或投遞本發(fā)明混懸制劑。在一個實施方案中，該裝置是滲透遞藥裝置。本發(fā)明混懸制劑可用于在有治療需要的受試者中治療任意數(shù)量的疾病狀態(tài)或病癥，例如II型糖尿病。在一個實施方案中，可植入的藥物遞藥裝置在約1個月至約1年時間內(nèi)以基本上均勻的速率投遞本發(fā)明混懸制劑。該裝置可以例如在適宜的位置植入到皮下。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明所述混懸制劑、微粒制劑、混懸載體和裝置的方法。本發(fā)明的這些和其它實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)本文公開內(nèi)容是容易想到的。附圖簡述圖1A和1B提供促胰島素釋放肽的兩個實例的序列圖1A，胰高血糖素樣肽1(7-36)酰胺(GLP-l(7-36)酰胺)(SEQIDNO:1);以及圖1B，合成的艾塞那肽肽(SEQIDNO:2)。圖2提供測試動物組平均體重的數(shù)據(jù)，該測試動物是由艾塞那肽從DUROS⑧(ALZACorporation,MountainViewCA，licensedtoIntarciaTherapeutics,Inc.，HaywardCA)裝置中持續(xù)投遞來治療的。在該圖中，縱軸是以克表示的平均體重(體重(g))，橫軸是天(天)。l組肥胖動物(封閉菱形)是對照組，每天給該組動物施用來自0(11103@裝置的0mcg艾塞那肽。2組動物(封閉方形)是肥胖動物，每天給該組動物施用來自0111103@.裝置的20mcg艾塞那肽。3組動物(封閉三角形)是精瘦動物，每天給該組動物施用20mcg艾塞那肽。圖3提供了測試動物的組平均血糖濃度，該測試動物是由艾塞那肽從0111103@裝置中持續(xù)投遞來治療的。在該圖中，縱軸是以mg/dL(血糖(mg/dL))表示的平均血糖(血糖(mg/dL))，橫軸是天(天)，其中每天具有三個相關(guān)血糖值(A、B、C)。天-lA是禁食血糖值，天8A是禁食血糖值。1組肥胖動物(封閉菱形)是對照組，每天給該組動物施用0mcg艾塞那肽。2組動物(封閉方形)是肥胖動物，每天給該組動物施用來自0111(03@裝置的20mcg艾塞那肽。3組動物(封閉三角形)是精瘦動物，每天給該組動物施用來自0111103@裝置的20mcg艾塞那肽。圖4提供了測試動物的組平均HbAlc值，該測試動物是由艾塞那肽從0冊03@裝置中持續(xù)投遞來治療的。在該圖中，縱軸是平均百分HbAlc(HbAlc(X))，橫軸是天(天)。1組肥胖動物(封閉菱形)是對照組，每天給該組動物施用Omcg艾塞那肽。2組動物(封閉方形)是肥胖動物，每天給該組動物施用20mcg艾塞那肽。3組動物(封閉三角形)是精瘦動物，每天給該組動物施用來自DUROS.裝置的20mcg艾塞那肽。發(fā)明詳述本說明書引述的所有專利、出版物和專利申請通過引用并入本文，如同每個單個的專利、出版物和專利申請?zhí)貏e地和單獨地說明以其全部內(nèi)容為所有目的通過引用并入本文。1.0.o定義應理解，本文所用術(shù)語僅是為了描述特定實施方案的目的，并且不是要對其限制。如本說明書和所附權(quán)利要求所使用的，單數(shù)形式"一"、"一個"和"該"包括復數(shù)指代，除非上下文明顯另有它指。因此，例如，提及"溶劑"包括兩種或多種此類溶劑的組合，提及"肽"包括包括一種或多種肽、肽混合物等。除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明相關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管與本文所述那些相似或者等同的其它方法和材料可用于實施本發(fā)明，在本文描述了優(yōu)選的材料和方法。在描述和主張本發(fā)明時，以下術(shù)語將與以下定義相一致地使用。術(shù)語〃肽〃、〃多肽〃和〃蛋白質(zhì)〃可在本文互換使用，并且通常是指包含兩個或多個氨基酸(例如，最常見的為L-氨基酸，但是還包括例如D-氨基酸、修飾的氨基酸、氨基酸類似物和/或氨基酸模擬物)的鏈的分子。肽還可包括修飾該氨基酸鏈的其它基團，例如通過翻譯后修飾添加的官能團。翻譯后修飾的實例包括但不限于乙?；⑼榛?包括甲基化)、生物素化、谷氨?；?、甘氨?；?、糖基化、異戊二烯化、脂化(lipoylation)、磷酸泛酰巰基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒化、C-末端酰胺化。術(shù)語肽還包括包含氨基末端和/或羧基末端修飾的肽。末端氨基基團的修飾包括但不限于脫氨基、N-低級烷基J-二-低級烷基、和N-?；揎棥Ｄ┒唆然男揎棸ǖ幌抻邗０?、低級烷基酰胺、二烷基酰胺和低級烷基酯修飾(例如，其中低級烷基是C「C4烷基)。在肽鏈一個末端的末端氨基酸通常具有游離基團(即，氨基末端)。在該鏈的另一末端的末端氨基酸通常具有游離羧基(即，羧基末端)。通常，形成肽的該氨基酸是以這樣的次序編號的，即從氨基末端開始，并在該肽的羧基末端方向增加。本文使用的短語〃氨基酸殘基〃是指通過酰胺鍵或酰胺鍵模擬物并入到肽中的氨基酸。術(shù)語〃促胰島素的〃如本文使用的是指化合物例如肽剌激或影響胰島素(例如，促胰島素激素)的生成和/或活化的能力。此類化合物通常剌激胰島素在受試者中的分泌或生物合成。短語〃促胰島素釋放肽〃如本文使用的包括但不限于胰高血糖素樣肽1(GLP-1)及其衍生物和類似物，和艾塞那肽及其衍生物和類似物。術(shù)語〃載體〃如本文使用的是指用于攜載化合物的載體。本發(fā)明的載體通常包含例如聚合物和溶劑的組分。本發(fā)明混懸載體通常包含用于制備多肽微粒的混懸制劑溶劑和聚合物。短語〃相分離〃如本文使用的是指在該混懸載體中多相(例如，液相或凝膠相)的形成，例如當該混懸載體接觸水性環(huán)境時。在本發(fā)明的一些實施方案中，配制該混懸載體使得在與具有至少約10%水的水性環(huán)境接觸時顯現(xiàn)相分離。短語〃單相〃如本文使用的是指固體、半固體或液體均相系統(tǒng)，其始終是物理和化學均勻的。術(shù)語〃分散〃如本文使用的是指將化合物例如肽溶解、分散、混懸或分配在混懸載體中。短語〃化學穩(wěn)定〃如本文使用的是指通過化學方式例如脫酰胺作用(通常通過水解)、聚集作用或氧化作用，形成一種在一定時間內(nèi)生成的降解產(chǎn)物為可接受的百分數(shù)的制劑。短語〃物理穩(wěn)定〃如本文使用的是指形成一種聚集物(例如，二聚體和其它更高分子量的產(chǎn)物)為可接受的百分數(shù)的制劑。此外，物理穩(wěn)定制劑不會改變其物理狀態(tài)，例如從液體變?yōu)楣腆w，或者從無定形形式為結(jié)晶形式。術(shù)語〃粘度〃如本文使用的通常是指由剪切應力比剪切速率的比率確定的值(參見，例如，Considine,D.M.&Considine,G.D.，EncyclopediaofChemistry,4thEdition,VanNostrand，Reinhold，NY，1984)，其基本如下F/A=ii*V/L(方程1)其中F/A=剪切應力(每單位面積的力)，y=比率常數(shù)(粘度)，和V/L=每層厚度的流速(剪切速率)。根據(jù)這種關(guān)系，剪切應力比剪切速率的比定義為粘度。剪切應力和剪切速率的測定通常是使用平行板流變測定法在所選條件(例如，約37t:的溫度)下進行測定的。測定粘度的其它方法包括使用粘度計，例如Ca皿on-Fenske粘度計、Ubbelohde粘度計以用于Cannon-Fenske不透明溶液，或者0stwald粘度計測定運動粘度。通常，本發(fā)明混懸載體具有足以防止混懸在其中的微粒制劑在貯藏期間沉降的粘度，并用于投遞例如在可植入的藥物遞藥裝置中的方法。術(shù)語〃非水性的〃如本文使用的是指總濕含量例如混懸制劑的總濕含量通常低于或等于約10wt^，優(yōu)選低于或等于約5wt^，并且更優(yōu)選低于約4wt%。術(shù)語〃受試者〃如本文使用的是指脊索動物亞門的任何成員，非限制性的包括人和其它靈長類，包括非人靈長類例如獼猴、黑猩猩和其它猿以及猴類；畜牧動物例如牛、羊、豬、山羊和馬；家養(yǎng)哺乳動物例如狗和貓；試驗動物包括嚙齒類例如小鼠、家兔和豚鼠；鳥類，包括家養(yǎng)、野生和獵鳥例如雞、火雞和其它鶉雞鳥類、鴨、鵝等。該術(shù)語不表示特定年齡。因此，成年和新生個體均被涵蓋。術(shù)語〃藥物〃、〃治療藥〃和〃有益藥〃可互換使用以指投遞給受試者的任何治療活性物質(zhì)以產(chǎn)生需要的有益作用。在本發(fā)明的一個實施方案中，該藥物是促胰島素釋放肽，例如GLP-1、艾塞那肽及其衍生物或類似物。本發(fā)明的該裝置和方法非常適用于投遞多肽以及小分子及其組合。術(shù)語〃滲透遞藥裝置〃如本文使用的通常是指用于投遞一種或多種有益藥(例如，促胰島素釋放肽)給受試者的裝置，其中該裝置包括例如具有內(nèi)腔的貯庫(例如由鈦合金制成)，該內(nèi)腔含有混懸制劑(例如，包含促胰島素釋放肽)和滲透劑成分。位于該內(nèi)腔中的活塞組件使該混懸制劑與該滲透劑成分分離。位于該貯庫第一末端的半透膜鄰近該滲透劑成分，而且位于該貯庫第二末端的流量調(diào)節(jié)器(其定義為一個遞送孔，該混懸制劑通過該孔從該裝置中出來)鄰近該混懸制劑。通常，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下(例如，在上臂的內(nèi)側(cè)、外側(cè)或背側(cè)；或者在腹部區(qū)域)。2.0.0本發(fā)明一般概況在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解，本發(fā)明不限于藥物遞送的特定類型、藥物遞藥裝置的特定類型、肽的特定來源、特定溶劑、特定聚合物等，此類特定情形的使用可根據(jù)本說明書的教導選擇。還應理解為，本文使用的術(shù)語僅是為了描述本說明書的特定實施方案的目的，并非用于限制。在一個方面，本發(fā)明涉及一種混懸制劑，其包含微粒制劑和混懸載體。該微粒制劑包括但不限于促胰島素釋放肽和一種或多種穩(wěn)定劑。該一種或多種穩(wěn)定劑通常選自碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸和緩沖劑。該混懸載體通常是非水性的、單相混懸載體，該混懸載體包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑。該混懸載體表現(xiàn)出粘性流體性質(zhì)。該微粒制劑均勻地分散在該載體中。在本發(fā)明的一個實施方案中，該促胰島素釋放肽是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物(例如，GLP-l(7-36)酰胺)或者GLP-1的類似物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，促胰島素釋放肽是艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物或艾塞那肽的類似物。本發(fā)明的該微粒制劑通常包括一種或多種下列穩(wěn)定劑一種或多種碳水化合物(例如，二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物)；一種或多種抗氧化劑(例如，蛋氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、丁基化羥基甲苯及其混合物)；以及一種或多種緩沖劑(例如，枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物)。在優(yōu)選的實施方案中，該微粒制劑包含促胰島素釋放肽、蔗糖、蛋氨酸和枸櫞酸鹽緩沖劑。促胰島素釋放肽比蔗糖+蛋氨酸的比率通常為約1/20、約1/10、約1/5、約1/2、約5/1、約10/1或約20/1，優(yōu)選為約1/5至5/1，更優(yōu)選為約1/3至3/1。該微粒制劑優(yōu)選是通過噴霧干燥制備的微粒制劑并且具有低的濕含量，該濕含量優(yōu)選低于或等于約10wt^，更優(yōu)選低于或等于約5wt%。在另一實施方案中，該微粒制劑可以是冷凍干燥的。本發(fā)明混懸載體包含一種或多種溶劑和一種或多種聚合物。優(yōu)選的，該溶劑選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物。更優(yōu)選的該溶劑是乳酸月桂酯或苯甲酸芐酯。優(yōu)選的，該聚合物是吡咯烷酮。在一些實施方案中，該聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K-17，其通過具有7，900-10，800的近似平均分子量范圍)。在本發(fā)明的一個實施方案中，該溶劑基本上由苯甲酸芐酯和聚乙烯吡咯烷酮組成。該混懸制劑通常具有低的總濕含量，其例如低于或等于約10wt^，在優(yōu)選的實施方案中，低于或等于約5wt^。在另一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明混懸制劑的可植入的藥物遞藥裝置。在優(yōu)選的實施方案中，該藥物遞藥裝置是滲透遞藥裝置。本發(fā)明進一步包括制備本發(fā)明混懸制劑以及裝載有本發(fā)明混懸制劑的滲透遞藥裝置的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明包括制備滲透遞藥裝置的方法，該方法包括將混懸制劑裝載到該滲透遞藥裝置的貯庫中。在另一方面，本發(fā)明涉及在有此治療需要的受試者中治療糖尿病(例如，2型糖尿病或妊娠糖尿病)的方法，該方法包括以基本上均勻的速率從滲透遞藥裝置中投遞本發(fā)明混懸制劑。通常，該混懸制劑投遞約1個月至約1年的時間，優(yōu)選約3個月至約1年。該方法可進一步包括將滲透遞藥裝置皮下植入到受試者中，該滲透遞藥裝置裝載有本發(fā)明混懸制劑。在進一步的方面，本發(fā)明涉及剌激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、減慢胃排空、治療糖尿病相關(guān)障礙、治療高血糖病、治療肥胖癥、控制食欲、減輕體重、和調(diào)節(jié)胃腸蠕動的方法。2.1.0制劑和組合物2.1.1微粒制劑在一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含促胰島素釋放肽例如GLP-1或艾塞那肽的混懸制劑。該混懸制劑包含非水性的、單相載體，該載體包括至少一種聚合物和至少一種溶劑。該載體優(yōu)選呈現(xiàn)出粘性流體特征。該肽組分包括在微粒制劑中的促胰島素釋放肽，所述微粒制劑分散于該載體中。通常，該微粒制劑包括一種穩(wěn)定組分，其包括選自碳水化合物，抗氧化劑，氨基酸、緩沖劑、和無機化合物中的多種穩(wěn)定劑組分中的一種。用于實施本發(fā)明的促胰島素釋放肽包括但不限于GLP-1和艾塞那肽。Bell，G.I.，etal.，(Nature302:716-718(1983))發(fā)現(xiàn)胰高血糖素原(Lund，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79:345-349(1982);Patzelt，etal.，Nature,282:260-266(1979))含有三個分離的、高度同源的肽區(qū)域，它們被命名為胰高血糖素、胰高血糖素樣肽l(GLP-l)和胰高血糖素樣肽2(GLP-2)。Lopez，etal.，(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:5485-5489(1983))證實GLP-1的肽序列是37個氨基酸的序列，而GLP-2的肽序列是34個氨基酸的序列。大鼠胰高血糖素前原(pr印roglucagon)結(jié)構(gòu)研究顯示相似模式的溶蛋白性裂解，導致形成胰高血糖素、GLP-l和GLP-2(Heinrich，G.，etal.，Endocrinol.，115:2176-2181(1984))。發(fā)現(xiàn)GLP-1的人、大鼠、牛和倉鼠序列是相同的(Ghiglione，M.，etal.，Diabetologia，27:599-600(1984))。胰高血糖素前原的裂解首先產(chǎn)生GLP-l(1-37)，它是一種具有弱的促胰島素活性的37個氨基酸的肽。然后氨基酸殘基6和7之間的肽鍵的裂解產(chǎn)生一種生物學活性的GLP-l，稱之為GLP-l(7-37)(根據(jù)規(guī)定，該GLP-l(7_37)的氨基酸末端指定為編號7，而羧基末端編號為37)。在哺乳動物中產(chǎn)生的GLP-l(7-37)的大約80%是在L_細胞中除去末端甘氨酸殘基之后而在C-末端被酰胺化，產(chǎn)生GLP-l(7-36)酰胺。游離酸GLP-l(7-37)和酰胺GLP-l(7-36)酰胺的生物學作用和代謝更新基本上是相同的。GLP-l(7-36)酰胺的序列提供于圖IA中。GLP-l(包括該肽的三種形式，GLP-l(1-37)、GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，以及GLP-l的類似物)已顯示剌激胰島素分泌(即，它是促胰島素的)，這會誘發(fā)細胞的葡萄糖攝取并導致降低血清葡萄糖水平(參見，例如，Mojsov，S.，Int.J.P印tideProteinResearch，40:333-343(1992))。另一種GLP-1類似物是利拉糖肽(liraglutide)，它是一種長效DPP-4-耐受的GLP-1受體拮抗劑。利拉糖肽與GLP-1(7-37)具有97%的同一性。利拉糖肽還稱為NN-2211和[Arg34，Lys26]-(N_e-(Y-Glu(N_a-十六酰基))-GLP-1(7-37)(參見，例如，美國專利No.6，969，702)。本領(lǐng)域已知有多種促胰島素作用的GLP-1衍生物和類似物(參見，例如，美國專利No.5，118，666;5，120，712;5，512，549;5，545，618;5，574，008;5，574，008;5，614，492;5，958，909;6，191，102;6，268，343;6，329，336;6，451，974;6，458，924;6，514，500;6，593，295;6，703，359;6，706，689;6，720，407;6，821，949;6，849，708;6，849，714;6，887，470;6，887，849;6，903，186;7，022，674;7，041，646;7，084，243;7，101，843;7，138,486;7，141,547;7，144,863;和7，199,217)。因此，為了易于在本文的討論，具有促胰島素活性的GLP-1衍生物和類似物的家族統(tǒng)稱為GLP-1。抑胃肽(GIP)也是一種促胰島素釋放肽(Efendic，S.，etal.，HormMetabRes.36:742-6(2004))。GIP是一種十二指腸和空腸粘膜分泌的針對吸收脂肪和碳水化合物響應以剌激胰腺分泌胰島素的激素。GIP也稱為葡萄糖依賴性促胰島素多肽。GIP是一種42-氨基酸胃腸調(diào)節(jié)肽，其在葡萄糖存在下剌激胰島素從胰臟13細胞中分泌(Tseng,C.，etal.，PNAS90:1992-1996(1993))。毒蜥外泌肽是從毒蜥(Gila-monster)的毒液中分離的肽。毒蜥外泌肽_4存在于希拉毒蜥的毒液中(Eng，J.，etal.，J.Biol.Chem.，265:20259-62(1990);Eng.，J.，etal.，J.Biol.Chem.，267:7402-05(1992);美國專利No.5，424，286)。該毒蜥外泌肽與胰高血糖素樣肽家族的若干成員具有一些序列相似性，最高同源性為GLP-1(7-36)酰胺的53%(Goke，etal.，J.Biol.Chem.，268:19650—55(1993))。毒蜥外泌肽-4作用于胰島素分泌13-TCI細胞上的GLP-1受體，所述細胞是分散的來自豚鼠胰腺的腺泡細胞和來自胃的膜壁細胞。該毒蜥外泌肽-4肽在分離的胃中還剌激生長激素抑制素釋放，并抑制胃泌素釋放(Goke，etal.，J.Biol.Chem.268:19650-55(1993);Sch印p，etal.，Eur.J.Pharmacol.，69:183-91(1994);Eissele，etal.，LifeSci.，55:629-34(1994))。根據(jù)它們的促胰島素活性，已經(jīng)提出了毒蜥外泌肽_3和毒蜥外泌肽_4治療糖尿病和預防高血糖病的應用(美國專利No.5，424，286)。證明有促胰島素作用的若干毒蜥外泌肽-4衍生物和類似物(包括，例如，毒蜥外泌肽-4激動劑)是本領(lǐng)域已知的(參見，例如，美國專利No.5，424，286;6，268，343;6，329，336;6，506，724;6，514，500;6，528，486;6，593，295;6，703，359;6，706，689;6，767，887;6，821，949;6，849，714;6，858，576;6，872，700;6，887，470;6，887，849;6，924，264;6，956，026;6，989，366;7，022，674;7，041，646;7，115，569;7，138，375;7，141,547;7，153,825;和7，157,555)。艾塞那肽是一種合成的肽，其與毒蜥外泌肽_4一樣具有相同的39個氨基酸序列。艾塞那肽是一種肽腸促胰島素模擬物，其顯示出類似于哺乳動物腸促胰島素激素胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的葡萄糖調(diào)節(jié)活性。腸促胰島素激素是當葡萄糖水平正常或者特別是當它們升高時引起胰島素釋放量增加的激素。腸促胰島素激素影響由胰島素分泌限定的其它活性，例如它們可降低胰高血糖素生成并延遲胃排空。此外，腸促胰島素激素可改善胰島素敏感度并且可能增加胰島細胞再生。為了易于在本文討論，具有促胰島素活性的毒蜥外泌肽_4肽的家族包括合成形式(例如，艾塞那肽)、衍生物和類似物統(tǒng)稱為艾塞那肽。在一個方面，本發(fā)明提供了促胰島素釋放肽的微粒制劑，其可用于制備混懸制劑。本發(fā)明的促胰島素釋放肽將不受合成或制備方法的限制，并且將包括從天然來源、或者通過重組(不論是從cDNA還是基因組DNA產(chǎn)生的)、合成、轉(zhuǎn)基因、和基因活化方法合成或制備而獲得的那些。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，該促胰島素釋放肽是GLP-1肽或毒蜥外泌肽(如本文上文描述的)，例如GLP-l(7-36)酰胺或艾塞那肽。本發(fā)明還包括兩種或多種促胰島素釋放肽例如GLP-1(7-36)酰胺和GIP的組合。本發(fā)明微粒制劑在投遞溫度下優(yōu)選化學和物理穩(wěn)定達至少1個月，優(yōu)選至少3個月，更優(yōu)選至少6個月，更優(yōu)選至少12個月。該投遞溫度通常是正常人體溫，例如約37°C，或者稍高，例如約40°C。此外，本發(fā)明微粒制劑在貯存溫度下優(yōu)選化學和物理穩(wěn)定達至少3個月，優(yōu)選至少6個月，更優(yōu)選至少12個月。貯存溫度的實例包括冷藏溫度，例如約5°C，或者室溫，例如約25t:。如果在投遞溫度下約3個月后，優(yōu)選約6個月后，優(yōu)選約12個月后，以及在貯存溫度下約6個月后，約12個月后，并且優(yōu)選約24個月后，形成的肽微粒的分解產(chǎn)物低于約25%，優(yōu)選低于約20%，更優(yōu)選低于約15%，更優(yōu)選低于約10%，并且更優(yōu)選低于約5%，則認為微粒制劑是化學穩(wěn)定的。如果在投遞溫度下約3個月后，優(yōu)選約6個月后，以及在貯存溫度下約6個月，約12個月，形成的肽微粒的聚集物低于約10%，優(yōu)選低于約5%，更優(yōu)選低于約3%，更優(yōu)選低于1%，則認為微粒制劑是物理穩(wěn)定的。為了保護蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，通常使促胰島素釋放肽溶液保存在冷凍條件下，以及冷凍干燥或噴霧干燥成固體狀態(tài)。Tg(玻璃轉(zhuǎn)變溫度)可能是實現(xiàn)穩(wěn)定的肽組合物要考慮的一個因素。雖然不愿受任何特定理論的束縛，使肽、多肽或蛋白質(zhì)穩(wěn)定的高Tg無定形固體的形成理論已被應用于制藥工業(yè)。通常，如果無定形固體具有更高的Tg，例如IO(TC，肽產(chǎn)物在室溫或者甚至在4(TC下保存將不具有遷移率，因為該貯存溫度低于Tg。使用分子信息計算顯示，如果玻璃轉(zhuǎn)變溫度高于5(TC的貯存溫度，則分子遷移率為0。分子無遷移率與無不穩(wěn)定性問題有關(guān)。Tg還取決于在產(chǎn)物形成中的濕度水平。通常，濕度越大，則該組合物的Tg越低。相應地，在本發(fā)明的一些方面，具有較高Tg的賦形劑可包括在該蛋白制劑中以改善穩(wěn)定性，例如蔗糖(Tg=75°C)和海藻糖(Tg=ll(TC)。優(yōu)選地，使用例如噴霧干燥、冷凍干燥法、脫水、冷凍干燥、研磨、制粒、超聲液滴形成、結(jié)晶、沉淀或本領(lǐng)域可得的用于從組分混合物形成微粒的其它技術(shù)的方法，可以使微粒制劑形成微粒。該微粒優(yōu)選在形狀和大小上基本上均勻?！N典型的噴霧干燥法可包括，例如，裝載含有肽例如促胰島素釋放肽(例如，GLP-l(7-36)酰胺或艾塞那肽)的噴霧溶液，并使賦形劑穩(wěn)定進入樣品室中。該樣品室通常維持在需要的溫度，例如冷藏溫度至室溫。冷藏通常有助于蛋白質(zhì)的穩(wěn)定。將溶液、乳液或混懸液引入到噴霧干燥器中，在此處將液體霧化成液滴?？梢酝ㄟ^使用旋轉(zhuǎn)霧化器、壓力噴嘴、氣動噴嘴或聲波噴嘴形成液滴。立即引入液滴霧氣與干燥室中的干燥空氣接觸。干燥空氣除去液滴的溶劑，并攜帶該微粒進入收集室。在噴霧干燥中，影響產(chǎn)率的因素包括但不限于微粒上的局部電荷(這會促使微粒附著在噴霧干燥器上)以及微粒的空氣動力學(這會使它難以收集微粒)。通常，噴霧干燥方法的產(chǎn)率部分取決于該微粒制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，該微粒大小為它們可通過可植入的藥物遞藥裝置投遞。均勻形狀和大小的微粒通常有助于提供從此遞藥裝置中的連續(xù)和均勻的釋放速率；然而，也可以使用具有非正態(tài)粒度分布的微粒制劑。例如，在具有投遞孔的典型的可植入滲透遞藥裝置中，微粒的大小低于約30%，優(yōu)選低于約20%，更優(yōu)選低于約10%的投遞孔直徑。在與滲透投遞系統(tǒng)使用的微粒制劑的實施方案中，其中該植入劑的投遞孔直徑范圍為例如約0.1至約0.5mm，微粒大小可優(yōu)選低于約50微米，更優(yōu)選低于約10微米，更優(yōu)選范圍為約3至約7微米。在一個實施方案中，該孔為約0.25mm(250ym)，而該微粒大小為約3_5ym。在優(yōu)選的實施方案中，當該微粒摻入到混懸載體中時，它們在投遞溫度下在低于約3個月中不會沉降。一般來說，在粘性混懸載體中較小微粒比之于較大微粒具有更低的沉降速率。相應地，微米-至納米-大小的微粒通常是需要的。在本發(fā)明用于可植入滲透遞藥裝置中的該微粒制劑的一個實施方案中，其中植入劑的投遞孔直徑范圍為例如約0.1至約O.5mm，微粒大小可優(yōu)選低于約50微米，更優(yōu)選低于約10微米，更優(yōu)選范圍為約3至約7微米。在一個實施方案中，本發(fā)明微粒制劑包含一種或多種如上文所述的促胰島素釋放肽，一種或多種穩(wěn)定劑，以及任選的緩沖劑。該穩(wěn)定劑例如可以是碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸、緩沖劑或無機化合物。穩(wěn)定劑和緩沖劑在該微粒制劑中的量可以根據(jù)穩(wěn)定劑和緩沖劑的活性以及制劑所需要的性質(zhì)試驗性地確定。通常，碳水化合物在該制劑中的量是通過聚集反應影響確定的。通常，該碳水化合物水平不應太高，以便避免在水存在下由于未結(jié)合促胰島素釋放肽的過量碳水化合物而促進晶體生長。通常，抗氧化劑在該制劑中的量是通過氧化反應影響確定的，而在噴霧干燥期間氨基酸在該制劑中的量是通過氧化反應影響和/或微?？尚纬尚源_定的。通常，緩沖劑在該制劑中的量是通過預處理影響、穩(wěn)定性影響和噴霧干燥期間微粒可形成性確定的。穩(wěn)定劑可能是需要的，以便在操作過程例如當所有賦形劑均溶解時的溶液制備和噴霧干燥中使促胰島素釋放肽穩(wěn)定?？梢园ㄔ谠撐⒘Ｖ苿┲械奶妓衔锏膶嵗ǖ幌抻趩翁?例如，果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、海藻糖和纖維二糖)、多糖(例如，棉子糖、松三糖(melezitose)、糊精-麥芽糖復合劑(maltodextrins)、右旋糖酐和淀粉)、以及糖醇(非環(huán)狀多元醇；例如，甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇山梨醇、吡喃糖基山梨醇和肌醇(myoinsitol))。優(yōu)選的碳水化合物包括非還原糖，例如蔗糖、海藻糖和棉子糖?？砂ㄔ谠撐⒘Ｖ苿┲械目寡趸瘎┑膶嵗ǖ幌抻诘鞍彼?、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、過氧化氫酶、鉬、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、半胱氨酸類、硫代甘油、巰基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯和沒食子酸丙酯?？砂ㄔ谠撐⒘Ｖ苿┲械陌被岬膶嵗ǖ幌抻诰彼?、蛋氨酸、甘氨酸、組氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、異-亮氨酸、L-蘇氨酸、2-苯胺、纈氨酸、正纈氨酸、胡桃糖(praline)、苯丙氨酸、色氨酸(trytophan)、絲氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、賴氨酸和正亮氨酸。優(yōu)選的氨基酸包括容易氧化的那些，例如，半胱氨酸、蛋氨酸和色氨酸?？砂ㄔ谠撐⒘Ｖ苿┲械木彌_劑的實例包括但不限于枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、tris、乙酸鹽、碳水化合物和gly-gly。優(yōu)選的緩沖劑包括枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽和tris。可包括在該微粒制劑中的無機化合物的實例包括但不限于NaCl、Na2S04、NaHC03、KC1、KH2P04、CaCl2和MgCl2。此外，該微粒制劑可包括其它賦形劑，例如表面活性劑、填充劑和鹽。表面活性劑的實例包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯80、PLUR0NIC⑧(BASFCorporation,Mount01ive，NJ)F68和十二烷基硫酸鈉(SDS)。填充劑的實例包括但不限于甘露醇和甘氨酸。鹽的實例包括但不限于氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂。包括在該微粒制劑中的所有組分通常是用于哺乳動物特別是人的藥物可接受的。以下表1提供了包含艾塞那肽的微粒的微粒制劑組成范圍的實例。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在一個實施方案中，該艾塞那肽微粒制劑包含艾塞那肽肽、蔗糖(碳水化合物)、蛋氨酸(抗氧化劑)和枸櫞酸鈉/枸椽酸(枸椽緩沖劑)。以下表2提供了包含GLP-1的微粒的微粒制劑組成范圍的實例。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在該微粒制劑的組分的重量百分數(shù)范圍內(nèi)，一些優(yōu)選的組分比率如下促胰島素釋放肽(例如，艾塞那肽或GLP-1)比抗氧化劑(例如，蛋氨酸)-1/10、1/5、1/2.5、1/1、2.5/1、5/1、/1，優(yōu)選為約1/5至5/1，更優(yōu)選為約1/3至3/1(這些同樣的組分比適用于促胰島素釋放肽比氨基酸的比)；促胰島素釋放肽(例如，艾塞那肽或GLP-1)比碳水化合物(例如，蔗糖)-1/10、1/5、1/2.5、1/1、2.5/1、5/1、10/1，優(yōu)選為約1/5至5/1，更優(yōu)選為約1/3至3/1;和/或促胰島素釋放肽(例如，艾塞那肽或GLP-1)比抗氧化劑+碳水化合物(例如，蛋氨酸+蔗糖)-1/20，1/10，1/5，1/2,5/1，10/1，20/1，優(yōu)選為約1/5至5/1，更優(yōu)選為約1/3至3/1(這些同樣的組分比適用于促胰島素釋放肽比氨基酸+碳水化合物的比)。本發(fā)明還包括與所有這些比率相應的范圍，例如約1/20至約20/1，約1/10至約10/1，約1/5至約5/1等等，以及例如約1/5至約3/1等等?？傊?，促胰島素釋放肽配制在呈固體狀態(tài)的干燥粉末中，其保持了蛋白質(zhì)或肽的最大的化學和生物學穩(wěn)定性。該微粒制劑提供了在高溫下的長期貯藏穩(wěn)定性，并且因此使得在延長的時間段給受試者投遞穩(wěn)定的和生物學有效的肽。例如，通過使用噴霧干燥或冷凍干燥方法制備該微粒制劑，干燥微粒粉末的粒度分布可以得到良好的控制(0.1微米-20微米)。優(yōu)化形成干燥粉末的過程參數(shù)，以制備具有需要的粒度分布、密度和表面積的微粒。所選擇的在該微粒制劑中的賦形劑和緩沖劑，可提供例如以下功能干燥粉末密度改善；保護肽化學穩(wěn)定性；保持肽的物理穩(wěn)定性(例如，高玻璃轉(zhuǎn)變溫度，并避免相到相的轉(zhuǎn)變)；通過使用填充劑在混懸液中產(chǎn)生均質(zhì)分散；疏水性和/或親水性的改善以利用在所選溶液中的干粉溶解度；以及加工過程中的pH操作和維持產(chǎn)物中的pH(對于溶解度和穩(wěn)定性而言)。本發(fā)明的該微粒制劑參照艾塞那肽和GLP-1(7-36)酰胺作為示例性的促胰島素釋放肽示例性地說明于下文(參見實施例1和實施例2)。這些實施例不是用來限制。2.1.2載體和混懸制劑在本發(fā)明的一個方面，該混懸載體提供了穩(wěn)定的環(huán)境，其中促胰島素釋放肽微粒制劑分散在該環(huán)境中。該微粒制劑在該混懸載體中是化學和物理穩(wěn)定的(如上文所述)。該混懸載體通常包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑，所述溶劑形成一種足夠粘度的溶液，以使該包含促胰島素釋放肽的微粒均勻地懸浮?；鞈逸d體的粘度通常足以防止微粒制劑在保存以及在以投遞方法例如在可植入藥物遞藥裝置中使用期間沉降。該混懸載體是可生物降解的，即該混懸載體在一定期間針對生物環(huán)境而分解或破壞?？赏ㄟ^一種或多種物理或化學降解過程例如酶作用、氧化、還原、水解(例如蛋白質(zhì)水解)、置換(例如，離子交換)，或者通過增溶、乳化、膠束形成的溶解而發(fā)生該混懸載體的分解?；鞈逸d體分解之后，混懸載體的組分被吸收或者被患者的身體和周圍組織分散。聚合物溶解于其中的溶劑可影響該混懸制劑的性質(zhì)，例如在保存期間該促胰島素釋放肽微粒制劑的行為?？梢赃x擇溶劑與聚合物組合，以便所得的混懸載體在與水性環(huán)境接觸時出現(xiàn)相分離。在本發(fā)明的一些實施方案中，可以選擇溶劑與聚合物組合，以便所得的混懸載體在與具有低于約10%的水的水性環(huán)境接觸時出現(xiàn)相分離。該溶劑可以是與水不能混溶的可接受的溶劑?？梢赃x擇該溶劑以便使該聚合物以高濃度溶解在該溶劑中，例如聚合物濃度大于約30%。然而，通常促胰島素釋放肽基本上不溶解在該溶劑中。用于實施本發(fā)明的溶劑的實例包括但不限于月桂醇，苯甲酸芐酯，苯甲醇，乳酸月桂酯，癸醇(又稱為癸基醇)，乳酸異辛酯(ethylhexyllactate)，以及長鏈(C8至Cm)脂肪醇、酯或其混合物。用于混懸載體的溶劑可以是〃干燥的〃，即它具有低的濕含量。用于配制該混懸載體的優(yōu)選溶劑包括乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其組合。用于配制本發(fā)明混懸載體的制劑的聚合物的實例包括但不限于聚酯(例如，聚乳酸或聚乳酸聚乙醇酸)，吡咯烷酮(例如，分子量范圍為約2，000至約1，000，000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP))，不飽和醇的酯或醚(例如，乙酸乙烯酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物。在一個實施方案中，該聚合物是分子量為2，000至1，000，000的PVP。在優(yōu)選的實施方案中，該聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K-17(通常具有約7，900-10，800的平均分子量)。聚乙烯吡咯烷酮通過其K-值來表征(例如，K-17)，該K-值是粘度指數(shù)。用于該混懸載體的聚合物可包括一種或多種不同的聚合物，或者可包括不同級別的單一聚合物。用于該混懸載體的聚合物還可以是干燥的或者具有低的濕含量?！銇碚f，本發(fā)明的混懸載體可以在組合物中基于所需要的特征性能而改變。在一個實施方案中，該混懸載體可包含約40%至約80%(w/w)聚合物和約20%至約60%(w/w)溶齊U?；鞈逸d體的優(yōu)選實施方案包括聚合物和溶劑以以下比率組合形成的載體約25%溶劑和約75%聚合物；約50%溶劑和約50%聚合物；約75%溶劑和約25%聚合物。該混懸載體可表現(xiàn)出牛頓行為。該混懸載體通常配制成提供一定的粘度，該粘度保持了微粒制劑的均勻分散達預定時間。這有助于制備適合提供促胰島素釋放肽以需要的速度受控投遞的混懸制劑。該混懸載體的粘度可根據(jù)需要的應用、微粒制劑的大小和種類、以及微粒制劑在該混懸載體中的加入而改變。該混懸載體的粘度可通過改變所用溶劑或聚合物的種類和相對量而改變。該混懸載體可具有約100泊至約1，000，000泊，優(yōu)選約1，000泊至約100，000泊的粘度范圍?？梢允褂闷叫邪辶髯儍x以10—V秒的剪切速率在37t:下測定粘度。在一些實施方案中，該混懸載體的粘度范圍為約5，000泊至約50，000泊。在優(yōu)選的實施方案中，在33t:下的粘度范圍為約12，000至約18，000泊。該混懸載體在與水性環(huán)境接觸時可表現(xiàn)出相分離；然而，通常該混懸載體隨溫度的函數(shù)基本上表現(xiàn)出無相分離。例如，在約ot:至約7(TC的的溫度范圍內(nèi)以及在溫度循環(huán)下例如從4t:至37t:至4t:的循環(huán)，該混懸載體通常表現(xiàn)出無相分離。可以在干燥條件下例如在干燥箱中將聚合物與溶劑合并來制備該混懸載體。該聚合物和溶劑可以在高溫例如約4(TC至約7(TC下合并，再使其液化并形成單相?？梢栽谡婵障聦⒏鹘M分混合以除去干燥組分中產(chǎn)生的空氣泡。可以使用常規(guī)混合器例如雙螺旋槳葉或類似混合器設(shè)定約40rpm的速度將各組分合并。然而，也可以使用較高速度混合各組分。一旦得到各組分的液體溶液，可以使該混懸載體冷卻至室溫。差示掃描量熱法(DSC)可以用于驗證該混懸載體是單相。此外，可以處理該載體的各組分(例如，溶劑和/或聚合物)，以基本上減少或基本上除去過氧化物(例如，通過用蛋氨酸處理；參見，例如，美國專利申請公開NO.2007-0027105)。將包含促胰島素釋放肽的微粒制劑加至該混懸載體中以形成混懸制劑?？赏ㄟ^將該微粒制劑分散在該混懸載體中來制備該混懸制劑?？梢詫⒃摶鞈逸d體加熱并將該微粒制劑在干燥條件下加至該混懸載體中?？梢栽谡婵障略诟邷乩缂s4(TC至約7(TC下將各組分混合?？梢砸宰銐虻乃俣壤缂s40rpm至約120rpm并以足量的時間例如約15分鐘混合各組分，得到該微粒制劑在該混懸載體中的均勻分散體。該混合器可以是雙螺旋槳葉或其它適宜的混合器?？蓪⑺没旌衔飶脑摶旌掀髦幸瞥?，密封在干燥容器中以防止水污染該混懸制劑，并在進一步使用之前，例如載入到可植入的藥物遞藥裝置、單位劑量容器、或多劑量容器使之冷卻至室溫。該混懸制劑通常具有低于約10wt^，優(yōu)選低于約5wt^并且更優(yōu)選低于約4wt%的總濕含量。本發(fā)明混懸制劑參照艾塞那肽和GLP-1(7-36)酰胺作為示例性的促胰島素釋放肽示例性地說明于下文(參見實施例3和實施例4)。這些實施例不是用來限制。總之，該混懸載體的各組分提供了了生物相容性。該混懸載體的各組分提供了適宜于的化學-物理性質(zhì)以形成穩(wěn)定的例如干粉微粒制劑的混懸劑。這些性質(zhì)包括但不限于下列該混懸劑的粘度；載體的純度；載體的殘留水份；載體的密度；與干粉的相容性；與可植入裝置的相容性；聚合物的分子量；載體的穩(wěn)定性；以及載體的疏水性和親水性。這些性質(zhì)可以被利用和控制，例如，通過改變載體組成以及操作用于該混懸載體中的各組分的比率。3.0.0混懸制劑的投遞本文描述的混懸制劑可用于可植入的藥物遞藥裝置，以在延長的時間例如數(shù)周、數(shù)月、或多至約l年內(nèi)提供化合物的持續(xù)投遞。這種可植入的藥物遞藥裝置通常能夠以需要的流速在需要的時間內(nèi)投遞化合物。該混懸制劑通過常規(guī)技術(shù)被裝載到該可植入的藥物遞藥裝置中。該混懸制劑可使用滲透、機械、電機、或化學驅(qū)動藥物遞藥裝置而被投遞。促胰島素釋放肽是以給需要治療的受試者促胰島素釋放肽治療有效的流速投遞的。該促胰島素釋放肽可以在多于約1周至約1年或更長，優(yōu)選約1月至約1年或更長，更優(yōu)選約3月至約1年或更長的時間范圍內(nèi)投遞。該可植入的藥物遞藥裝置可包括具有至少一個孔的貯庫，通過該孔投遞促胰島素釋放肽。該混懸制劑可以貯存在該貯庫中。在一個實施方案中，該可植入的藥物遞藥裝置是滲透遞藥裝置，其中藥物的投遞是滲透驅(qū)動的。一些滲透遞藥裝置以及它們的組件已有描述，例如0111103@遞藥裝置或類似裝置(參見，例如，美國專利No.5，609，885;5，728，396;5，985，305;5，997，527;6，113，938;6，132，420;6，156，331;6，217，906;6，261，584;6，270，787;6，287，295;6，375，978;6，395，292;6，508，808;6，544，252;6，635，268;6，682，522;6，923，800;6，939，556;6，976，981;6，997，922;7，014，636;7，207，982;7，112，335;7，163，688;美國專利公開NO.2005-0175701，2007-0281024，和2008-0091176)。0111103@遞藥裝置通常由圓柱狀貯庫組成，該貯庫含有滲透動力源(engine)、活塞和藥物制劑。該貯庫在一端由控制速率的水可滲透的膜封端，而另一端由擴散調(diào)節(jié)器封端，藥物制劑通過該擴散調(diào)節(jié)器從藥物貯庫中釋放。該活塞將藥物制劑與滲透動力源分離，并利用密封以防止?jié)B透動力源隔室中的水進入該藥物貯庫。該擴散調(diào)節(jié)器被設(shè)計成與藥物制劑連接，以防止體液通過該孔進入藥物貯庫。0111103@裝置以基于滲透原理的預定速率釋放治療劑。細胞外液進入DUR0S裝置，即通過半透膜直接進入鹽動力源，該鹽動力源擴散以緩慢和平穩(wěn)投遞速率驅(qū)動該活塞。活塞的運動迫使該藥物制劑通過孔或射出口以預定的剪切速率釋放。在本發(fā)明的一個實施方案中，0111103@裝置的貯庫裝載了本發(fā)明混懸制劑，其包含例如61^-1(7-36)酰胺或艾塞那肽，其中該裝置能夠給受試者在延長的時間內(nèi)(例如，約3、約6或約12個月)以預定的治療有效的投遞速率投遞該混懸制劑?？芍踩氲难b置例如01^03@裝置提供了以下有益藥物制劑施用的益處有益藥物的藥物代謝動力學的真O級釋放；長期釋放時間(例如，多至約12個月)；和有益藥的可靠投遞和給藥。其它可植入的藥物遞藥裝置可用于實施本發(fā)明，并且可包括調(diào)節(jié)器類型的可植入泵，該泵提供了化合物的恒定流速、可調(diào)流速或者可程序控制流速，例如從Codman&Shurtleff，Inc.(Raynham，MA)、Medtronic,Inc.(Minneapolis,MN)以及TricumedMedinzintechnikGmbH(德國)得到的那些。可植入裝置例如0111103@裝置為本發(fā)明混懸制劑的施用提供了以下益處促胰島素釋放肽藥物的藥物代謝動力學的真O級釋放；長期釋放時間(例如，多至約12個月)；和促胰島素釋放肽的可靠投遞和給藥。用于本發(fā)明遞藥裝置的有益藥的量是投遞治療有效量的藥物以達到需要的治療結(jié)果所必需的量。事實上，這會根據(jù)例如以下的變量而改變特定的藥物、投遞位置、病癥的嚴重度、和需要的治療效果。通常，對于滲透遞藥裝置，包含有益藥制劑的有益藥隔室的容積為約100ii1至約1000ii1，更優(yōu)選為約120ii1至約500ii1，更優(yōu)選為約150y1至約200ii1。通常，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下。該裝置可被插入到一個或兩個手臂上(例如，在上臂的內(nèi)側(cè)、外側(cè)或背部)或者被插入到腹部。在腹部的優(yōu)選位置是在腹部皮膚下、在肋下和腰線上擴展區(qū)域。為了提供多個位置以用于在腹部插入一個或多個滲透遞藥裝置，可以將腹壁劃分為以下4個象限右上象限在右側(cè)肋以下擴展5-8厘米并且到中線右側(cè)5-8厘米，右下象限在腰線以上擴展5-8厘米并且到中線右側(cè)約5-8厘米，左上象限在左側(cè)肋以下擴展5-8厘米并且到中線左側(cè)5-8厘米，以及左下象限在腰線以上擴展5-8厘米并且到中線左側(cè)約5-8厘米。這樣在一個或多個時期為植入一個或多個裝置提供了多種有用的位置。該混懸制劑也可以從藥物遞藥裝置中投遞，該藥物遞藥裝置是不可植入的或者被植入，例如，外部泵如蠕動泵以用于醫(yī)院環(huán)境下的皮下投遞。本發(fā)明混懸制劑也可用于輸液泵，例如ALZET⑧(DURECTCorporation，CupertinoCA)滲透泵，它是用于連續(xù)對試驗動物給藥(例如，小鼠和大鼠)的微型輸液泵。本發(fā)明混懸制劑還可以以注射劑的形式使用，以提供生物學有效的促胰島素釋放肽的高濃度推注劑量。在本發(fā)明的一個實施方案中，例如，具有短半衰期的GLP-1衍生物和類似物(例如，GLP-l(7-36)酰胺或艾塞那肽)在從可植入裝置中注射到人以后的連續(xù)投遞將是特別有益的。此外，使用可植入裝置例如DUROS裝置以投遞促胰島素釋放肽會降低與注射相關(guān)的副作用，并且增加給藥的便利性，產(chǎn)生增加的治療順應性。藥物從一個植入劑中投遞的持續(xù)時間可以為數(shù)周或者長達1年。通過滲透遞藥裝置例如0111103@裝置投遞的本發(fā)明混懸制劑的一些優(yōu)點和益處包括但不限于下面的。增加的治療順應性可產(chǎn)生更好的效果，并且此增加的順應性可使用可植入的滲透遞藥裝置來實現(xiàn)?？梢愿纳浦委熜Ч?，原因是可植入的滲透裝置例如DUR0S⑧.裝置可以每天24小時提供連續(xù)和連貫的藥物(例如，GLP-1或艾塞那肽)投遞，以提供白天和夜間更好的血糖水平控制。此外，據(jù)認為腸促胰島素和腸促胰島素模擬物可以保護胰腺中的13細胞并減緩2型糖尿病的發(fā)展。因此，腸促胰島素或腸促胰島素模擬物從0111103@裝置中24小時連續(xù)和連貫的藥物投遞可提供對e細胞的更大的保護作用，并且可提供疾病發(fā)展的逆轉(zhuǎn)。與例如用相對于每天主餐需要定時的推注治療相比，促胰島素釋放肽(例如，GLP-1或艾塞那肽)從0111103@裝置中的連續(xù)投遞還使受治療的受試者完全靈活計劃配餐，并因此增加了生活質(zhì)量。而且，與其它緩釋制劑和貯庫注射劑不同，當使用0111103@.裝置給藥時，例如，如果對于特定受試者出現(xiàn)安全問題，則可通過除去該裝置來立即中止給藥。除了證明有促胰島素作用的GLP-1衍生物和類似物外，GLP-1的其它衍生物(例如，GLP-l(9-36)酰胺)顯示出通過與胰島素分泌無關(guān)的機制降低血糖(Deacon，C.F.，etal.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.282:E873—E879(2002))。此夕卜，已顯示GLP-l(9-36)酰胺不依賴胃排空和胰島素分泌降低餐后高血糖(Meier，J.J.，etal.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.290.E1118-E1123(2006))。相應地，在另一方面，本發(fā)明包括將此類GLP-1衍生物配制在微粒中，將該微?；鞈以谳d體中，以及給受試者投遞這些混懸制劑，以基本上如上文針對證明有促胰島素作用的GLP-1衍生物和類似物所述的降低血糖和/或降低餐后高血糖。此外，GIP(3-42)似乎是一種弱的GIP受體拮抗劑，其不產(chǎn)生胰島素相關(guān)的糖代謝調(diào)節(jié)。此類GIP衍生物也可以根據(jù)本文提供的指導而被配制(單一地，或者與其它肽組合)。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明制劑，包括上文所述的微粒制劑、混懸載體和混懸制劑的方法。4.0.0混懸制劑應用本文描述的混懸制劑提供了糖尿病受試者胰島素治療的有希望的備選方案。2型糖尿病或2型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病)是一種代謝障礙，其主要特征在于胰島素耐受、相對胰島素缺乏和高血糖病。本發(fā)明包含促胰島素釋放肽的混懸制劑可用于剌激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、減慢胃排空、和可能增強周緣組織例如肌肉和脂肪中的胰島素敏感度。本發(fā)明混懸制劑可用于治療糖尿病(例如，糖尿病和妊娠糖尿病)，和糖尿病相關(guān)障礙(例如，糖尿病性心肌病、胰島素耐受、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、高血糖病、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、和組織缺血特別是心肌缺血)，以及高血糖病(例如，與用增加高血糖病風險的醫(yī)藥治療相關(guān)的，包括！3-阻滯劑、噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、煙酸、噴他脒、蛋白酶抑制劑丄-門冬酰胺酶、和一些抗精神病藥物)，減少食物攝取(例如，治療肥胖癥、控制食欲或減輕體重)，中風，降血脂，急性冠狀動脈綜合征，冬眠心肌，調(diào)節(jié)胃腸蠕動，和增加尿流量。此外，本發(fā)明混懸制劑可能是用制劑治療受試者的食欲的潛在調(diào)節(jié)劑。在一個實施方案中，混懸制劑是使用上文所述滲透遞藥裝置來施用的。投遞本發(fā)明包含促胰島素釋放肽的混懸制劑的目標速率的實例包括但不限于包含有GLP-1(例如，GLP-1(7-36)酰胺)的微粒制劑的混懸制劑，約20iig/天至約900yg/天，優(yōu)選為約100iig/天至約600iig/天，例如約480yg/天；以及包含有艾塞那肽的微粒制劑的混懸制齊U，約5iig/天至約320iig/天，優(yōu)選為約5iig/天至約160iig/天，例如約10iig/天至約20iig/天。該混懸制劑從滲透遞藥裝置出來的剪切速率確定為，促胰島素釋放肽的目標的每天目標投遞速率是通過基本上連續(xù)地、均勻地從滲透遞藥裝置投遞該混懸制劑而適當?shù)貙崿F(xiàn)的。出口剪切速率的實例包括但不限于約1至約1X10—M到數(shù)秒，優(yōu)選約4X10—2至約6X10—4倒數(shù)秒，更優(yōu)選5X10—3至1X10—3倒數(shù)秒。用本發(fā)明混懸制劑治療的受試者還可以從與其它藥物(例如，磺酰脲類、氯茴苯酸類(例如，瑞格列奈和那格列奈)、二甲雙胍和這些藥物的組合)、a葡萄糖苷酶抑制劑、糊精(以及合成類似物例如普蘭林肽)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如，西格列汀(sitagliptin)和維格列汀(vildagliptin))、以及長/短效胰島素的共同治療中獲益。當本發(fā)明混懸制劑包含可通過二肽基肽酶-IV分解的GLP-1變異體時，口服二肽基肽酶-IV(DPP-IV或DPP-4)抑制劑經(jīng)口應用以防止GLP-1分解可能是特別有用的(參見，例如，美國專利No.7，205，409)。實施例5提供的數(shù)據(jù)證實，使用0111103@裝置投遞包含艾塞那肽的制劑會導致治療動物的葡萄糖水平降低和體重減輕。在閱讀以下說明書和權(quán)利要求后，其它目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言會是顯而易見的。試驗闡明以下實施例是為以給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供如何制備和使用本發(fā)明裝置、方法和配方的完整討論和說明，而不是限制發(fā)明人所考慮的本發(fā)明范圍。已經(jīng)作出努力以確保相對于所用數(shù)字的準確性(例如，量、溫度等)，但是一些試驗誤差和偏差是應當考慮的。除非另有說明，份是重量份，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。根據(jù)本發(fā)明制備的組合物符合醫(yī)藥產(chǎn)品所要求的含量和純度的技術(shù)要求。實施例1艾塞那肽微粒制劑本實施例描述了制備艾塞那肽微粒制劑。A.制劑1。將艾塞那肽(0.25g)溶解于pH6.04的50mM枸櫞酸鈉緩沖液中。將該溶液用含有枸櫞酸鈉緩沖劑、蔗糖和蛋氨酸的制劑溶液透析。然后將配制的溶液使用Buchi290噴霧干燥，該Buchi290配有0.7mm噴嘴，出口溫度為75。C，霧化壓力100Psi，固含量2%，流速2.8mL/min。該干粉含有21.5%的含4.7%殘留水份的艾塞那肽，和0.228g/ml密度。B.制齊ij2禾口3。艾塞那肽的兩種其它制劑基本上通過上面所述方法制備。以下表3總結(jié)了制劑1、2和3的各組分的重量百分數(shù)(wt%)。表3組分微粒制劑1(wt%)微粒制劑2(wt%)微粒制劑3(wt%)艾塞那肽21.511.250.0<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*為此微粒制劑形成枸櫞酸鈉/枸椽酸的枸櫞酸鹽緩沖劑。實施例2GLP-1干粉本實施例描述了制備GLP-1(7-36)酰胺微粒制劑。將GLP-1(7-36)酰胺(1.5g)溶解于pH4的5mM枸櫞酸鈉緩沖溶液中。將該溶液用含有枸櫞酸鈉緩沖劑和蛋氨酸的制劑溶液透析。然后將配制的溶液使用Buchi290噴霧干燥，該Buchi290配有0.7mm噴嘴，出口溫度為7(TC，霧化壓力100Psi，固含量1.5%，流速5mL/min。該干粉含有90%的GLP-1(7-36)酰胺。實施例3艾塞那肽混懸制劑本實施例描述了制備包含混懸載體和艾塞那肽微粒制劑的混懸制劑。A.20wt%艾塞那肽微粒的混懸制劑。艾塞那肽微粒制劑是通過噴霧_干燥產(chǎn)生的，含有20wt^艾塞那肽、32wt^蔗糖、16wt^蛋氨酸和32wt^枸櫞酸鹽緩沖劑。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50/50重量比溶解于溶劑苯甲酸芐酯中形成混懸載體。當在33t:下測定時，該載體粘度為約12，000至18，000泊。將含有肽艾塞那肽的微粒分散在該載體中，微粒濃度為10%重量。B.微粒制劑1、2和3的混懸制劑。在干燥氣氛和減壓下，通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮K-17(通常具有大約7，900-10，800的平均分子量范圍)以約50/50重量比溶解于加熱至約65。C的溶劑苯甲酸芐酯中形成混懸載體。當在33t:下測定時，該載體粘度為約12，000至18，000泊。將實施例1描述的微粒制劑1-3分散在該載體中，濃度(重量百分數(shù))顯示于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例4GLP-1(7-36)酰胺制劑本實施例描述了制備包含混懸載體和GLP-1(7-36)酰胺微粒制劑的混懸制劑。GLP-1(7-36)酰胺微粒制劑是通過噴霧_干燥產(chǎn)生的，并且含有90wt%GLP-1、5wt%蛋氨酸和5wt^枸櫞酸鹽緩沖劑。將含有聚合物聚乙烯吡咯烷酮的混懸載體以約50/50重量比溶解于溶劑苯甲酸芐酯中。當在33t:下測定時，該載體粘度為約12，000至18，000泊。將含有肽GLP-1(7-36)酰胺的微粒分散在該載體中，微粒濃度按重量計為33%。實施例5使用DUROS⑧裝置連續(xù)投遞艾塞那肽導致治療動物的葡萄糖水平降低和體重減輕本實施例的數(shù)據(jù)證實從0111103@裝置中連續(xù)和連貫的投遞艾塞那肽制劑對2型糖尿病的Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠模型的葡萄糖水平和體重的作用。ZDF大鼠模型先前已描述為2型糖尿病的精確模型，該模型基于會導致胰島素耐受的遺傳的肥胖癥基因突變所引起的受損的葡萄糖耐量(參見，例如，Clark，J.，etal.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.173:68-75(1983);Peterson，R.G.，etal.，ILARNews32:16-19(1990);Peterson，R.G.，InFrontiersinDiabetesResearch丄essonsfromAnimalDiabetesIII，editedbyE.Shafrir，pp.456-458丄ondon:Smith-Gordon(1990);Vrabec，J.T.，Otolaryngol.HeadNeckSurg118:304-308(1998);Sparks，J.D.，etal.，Metabolism47:1315-1324(1998))。使用提供于表5的研究設(shè)計。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>使治療組大鼠(2組，肥胖；以及3組，精瘦，n=6/組)接受使用0111103@.裝置連續(xù)投遞達7個24小時周期的20mcg/天的艾塞那肽(混懸制劑2;實施例3，表4)(其中該裝置在第1天插入并在第8天除去)，同時將安慰劑裝置插入對照組大鼠(1組；n=6)。將該0111103@裝置皮下插入到每只動物。在治療期間評價以下端點。臨床體征/死亡率至少每天評價一次。植入之前、觀察期間的每一天、以及結(jié)束時測定體重。如下測定血糖在第1天和第8天收集禁食血樣；在第1天和第8天每天3次(4-6小時間隔)取未禁食血樣，在第1天和第8天取兩個未禁食血樣。使用OneTouchUltra(Johnson&Johnson,NewBrunswickNJ)血糖計測定血糖。每天測定3次葡萄糖水平。使用DCA2000PlusAnalyzer(GMI，Inc.，RamseyMN)對在第1天和第8天收集的禁食血樣測定定量HbAlc。在植入前(0)，植后12、24、36、48、72小時和第5天及第7天獲得系列血樣。將這些樣品離心，收集血漿，并貯存于-7(TC。尸體剖檢包括在觀察期間的第8天進行肉眼檢查。圖2提供了針對組平均體重所獲得的數(shù)據(jù)(克)。在用艾塞那肽治療的肥胖(圖2;閉合正方形)和精瘦(圖2;閉合三角形)大鼠中在第4天均觀察到體重減輕(肥胖第1天=329±15.2g，相比之下第4天=296.2±14.2g(p<0.01);以及精瘦第1天=265.4±9.lg，相比之下第4天二237.6士7.8g(p<0.01))?？偟恼f來，在第6天，肥胖治療大鼠體重減輕10.7%，而精瘦治療大鼠大鼠體重減輕15.1%。相反，用安慰劑裝置的肥胖大鼠(圖2;閉合菱形)在第6天顯示體重稍微增加(1.8%)。圖3提供了針對組平均血糖濃度所獲得的數(shù)據(jù)(mg/dL)。在011!1()3@裝置插入之后l天內(nèi)，與肥胖對照(圖3;閉合菱形)相比，肥胖治療大鼠(圖3;閉合正方形)顯示血糖水平降低明顯。在第3天開始，肥胖治療大鼠的平均葡萄糖水平為163士92mg/dL，而肥胖對照大鼠為481±47mg/dL(p<0.05)。在第3-7天，用20mcg/天的艾塞那肽治療的肥胖大鼠血糖水平降低，其血糖水平接近于精瘦動物的，而安慰劑治療的肥胖大鼠平均葡萄糖水平為502mg/dL。精瘦動物(圖3;閉合三角形)始終為100mg/dL左右的葡萄糖水平。100mg/dL的葡萄糖水平認為是正常的。圖4提供了針對組平均血液HbAlc值所獲得的數(shù)據(jù)。治療的肥胖大鼠(圖4;閉合正方形)顯示HbAlc水平總體增加5.8%，而肥胖對照大鼠(圖4;閉合菱形)在研究期間顯示增加6.7%。盡管在此期間治療的肥胖大鼠的平均血糖濃度降低，但在這些動物中未出現(xiàn)HbAlc相應的降低。此結(jié)果可能是由于該研究未足夠長到在1至2個月期間HbAlc水平與平均血糖濃度成比例。這些數(shù)據(jù)證實，連續(xù)、均勻投遞艾塞那肽會導致治療動物葡萄糖降低，并且有效影響體重。在人糖尿病的治療中，這些結(jié)果支持了0111(03@裝置用于長期穩(wěn)態(tài)給予腸促胰島素模擬物例如包含艾塞那肽的混懸制劑的應用本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，可以進行以上實施方案的各種修飾和變型而不會脫離本發(fā)明的精神和范圍。這些修飾和變型落在本發(fā)明范圍內(nèi)。權(quán)利要求一種混懸制劑，其包含，微粒制劑，其包含促胰島素釋放肽、二糖、蛋氨酸和緩沖劑；以及非水性的、單相混懸載體，該混懸載體包含一種或多種吡咯烷酮聚合物以及一種或多種選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物的溶劑；其中該混懸載體表現(xiàn)出粘性流體特征，并且該微粒制劑分散在該載體中。2.權(quán)利要求1的制劑，其中該促胰島素釋放肽是胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)、GLP-l的衍生物、或GLP-1的類似物。3.權(quán)利要求2的制劑，其中該促胰島素釋放肽是GLP(7-36)酰胺。4.權(quán)利要求l的制劑，其中該促胰島素釋放肽是艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、或艾塞那肽的類似物。5.權(quán)利要求4的制劑，其中該促胰島素釋放肽是合成的艾塞那肽肽。6.權(quán)利要求1-5任一項的制劑，其中該緩沖劑選自枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。7.權(quán)利要求6的制劑，其中該緩沖劑是枸櫞酸鹽。8.權(quán)利要求l-7任一項的制劑，其中該二糖選自乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。9.權(quán)利要求l-8任一項的制劑，其中該微粒制劑是微粒的噴霧干燥制劑。10.權(quán)利要求l-9任一項的制劑，其中該溶劑選自乳酸月桂酯、苯甲酸芐酯及其混合物。11.權(quán)利要求10的制劑，其中該溶劑基本上由苯甲酸芐酯組成。12.權(quán)利要求1-11任一項的制劑，其中該聚合物基本上由聚乙烯吡咯烷酮組成。13.權(quán)利要求l-12任一項的制劑，其中該載體基本上由吡咯烷酮和苯甲酸芐酯組成。14.權(quán)利要求13的制劑，其中該載體為約50%溶劑和約50%聚合物。15.權(quán)利要求l-14任一項的制劑，其中該混懸制劑具有低于或等于約10wt^的總水分16.—種滲透遞藥裝置，其包含權(quán)利要求1-15任一項的混懸制劑。17.在有此治療需要的受試者中治療II型糖尿病的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-15任一項的混懸制劑從滲透遞藥裝置中以基本上均勻的速率投遞達約1月至約1年的時間。18.權(quán)利要求17的方法，其中該促胰島素釋放肽是GLP-l(7-36)酰胺，并且該混懸制劑是以約100iig/天至約600iig/天的基本上均勻的速率投遞。19.權(quán)利要求17的方法，其中該促胰島素釋放肽是艾塞那肽，并且該混懸制劑是以約5yg/天至約160iig/天的基本上均勻的速率投遞。20.制備滲透遞藥裝置的方法，該方法包括，將權(quán)利要求1-15任一項的混懸制劑裝載到該滲透遞藥裝置的貯庫中。全文摘要描述了促胰島素釋放肽的混懸制劑(例如，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或艾塞那肽)。該混懸制劑包含(i)非水性的、單相載體，該載體包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑，其中該載體表現(xiàn)出粘性流體特征，以及(ii)微粒制劑，其包含促胰島素釋放肽，其中該肽分散在該載體中。該微粒制劑進一步包括穩(wěn)定組分，其包含一種或多種穩(wěn)定劑例如碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸和緩沖劑。還描述了用于投遞該混懸制劑的裝置以及使用方法。文檔編號C07K14/605GK101715340SQ200880012205公開日2010年5月26日申請日期2008年4月22日優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日發(fā)明者C·M·羅洛夫,R·D·摩瑟爾,T·R·阿萊斯,楊冰申請人:精達制藥公司