專(zhuān)利名稱(chēng)：可用作蕈毒堿受體拮抗劑的季銨化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有蕈毒堿受體拮抗劑或抗膽堿能活性的季銨化合物。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的醫(yī)藥組合物、其制備方法和用于治療肺病的方法。

背景技術(shù)：
全世界數(shù)百萬(wàn)人患有諸如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等肺病或呼吸病癥并且所述病癥是造成發(fā)病和死亡的主要原因。已知蕈毒堿受體拮抗劑具有支氣管保護(hù)效應(yīng)，并且因此所述化合物可用于治療諸如COPD和哮喘等呼吸病癥。當(dāng)用于治療所述病癥時(shí)，蕈毒堿受體拮抗劑通常以吸入方式來(lái)投與。然而，即使以吸入方式來(lái)投與，大量蕈毒堿受體拮抗劑也經(jīng)常會(huì)被吸收到體循環(huán)中，導(dǎo)致全身性副作用，例如口腔干燥、瞳孔擴(kuò)大和心臟血管副作用。另外，許多吸入的蕈毒堿受體拮抗劑的作用持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，故每天需要多次投與。所述每天多次投藥方案不僅不方便，而且患者對(duì)所需頻繁投藥時(shí)間計(jì)劃的不順應(yīng)性會(huì)造成極大的治療不充分的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，業(yè)內(nèi)需要新蕈毒堿受體拮抗劑。具體來(lái)說(shuō)，業(yè)內(nèi)需要具有高效能、當(dāng)以吸入方式投與時(shí)全身性副作用較小并且作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)而允許每天投藥一次或甚至每周投藥一次的蕈毒堿受體拮抗劑。另外，業(yè)內(nèi)還需要對(duì)受體具有高親和力并且受體半衰期較長(zhǎng)的蕈毒堿受體拮抗劑。預(yù)期所述化合物可特別有效地治療諸如COPD和哮喘等肺病，同時(shí)減少或消除諸如口腔干燥和便秘等副作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有蕈毒堿受體拮抗劑或抗膽堿能活性的新季銨化合物。已發(fā)現(xiàn)，與相關(guān)化合物相比，本發(fā)明化合物之特性尤其在于對(duì)hM2和hM3蕈毒堿受體亞型具有經(jīng)改良結(jié)合親和力、具有較長(zhǎng)受體半衰期、具有較大治療窗、或具有較強(qiáng)效能。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可有利地用作治療肺病的治療劑。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及呈鹽或兩性離子形式的具有式I的化合物
其中 R1選自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亞烷基-SCH3、-C3-9環(huán)烷基、和雜芳基；R為芳基或雜芳基；R選自H和-C0-1亞烷基-OH；或在R1為-C3-9環(huán)烷基時(shí)，R3可與-C3-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0或1至3的整數(shù)；R4各自獨(dú)立地選自氟和-C1-4烷基； R5選自-C1-5烷基和-C0-1亞烷基C3-5環(huán)烷基； R6選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基、和-C1-2亞烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基；或R6連同R5一起形成-C3-5亞烷基-； Z選自鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRZ1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRz2-C(O)-NRZ3-、-NRZ2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-、和-C(＝N-O-RZ4)-；其中RZ1選自H和-C1-4烷基；RZ2和RZ3獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，或RZ2和RZ3一起形成-C2-4亞烷基-或-C2-3亞烯基-；并且RZ4選自-C1-4烷基和芐基；并且 Q為芳基或雜芳基； 其中R1中的-C3-9環(huán)烷基和R2中的芳基任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc；其中Ra各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；并且Rb和Rc各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；其中Q中的芳基任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；其中R、R3-6、Z、Q、和RQ中的烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基和環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基團(tuán)各自任選地經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代-C1-2烷基、-OH、氟、和苯基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明另一個(gè)方面涉及具有式II的季銨化合物
和其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中X-為醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子；并且R1-6、a、Z和Q如式I中所定義。
在式I化合物中，尤其令人感興趣的化合物是那些結(jié)合M3受體亞型時(shí)抑制離解常數(shù)(Ki)小于或等于100nM、具體來(lái)說(shuō)Ki小于或等于50nM、更具體來(lái)說(shuō)Ki小于或等于10nM、并且甚至更具體來(lái)說(shuō)Ki小于或等于1.0nM的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及包含醫(yī)藥上可接受的載劑和本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。所述組合物可任選地含有其它治療劑，例如類(lèi)固醇消炎藥(例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇)、β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶-4抑制劑、和其組合。因此，在本發(fā)明的再一方面中，醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明化合物、第二活性藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化合物和第二活性藥劑的活性藥劑組合。本發(fā)明化合物與其它藥劑可一起或分開(kāi)調(diào)配。當(dāng)分開(kāi)調(diào)配時(shí)，可納入醫(yī)藥上可接受的載劑和其它藥劑。因此，本發(fā)明的又一方面涉及醫(yī)藥組合物的組合，所述組合包含第一醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明化合物和第一醫(yī)藥上可接受的載劑；和第二醫(yī)藥組合物，其包含第二活性藥劑和第二醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明也涉及含有所述醫(yī)藥組合物的試劑盒，例如其中第一和第二醫(yī)藥組合物是分開(kāi)的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明化合物具有蕈毒堿受體拮抗劑活性，并且因此預(yù)期其可用作治療患有可通過(guò)阻斷蕈毒堿受體來(lái)治療的疾病或病癥的患者的治療劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及引起患者支氣管擴(kuò)張的方法，其包含向所述患者投與可引起支氣管擴(kuò)張的量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也涉及治療諸如慢性阻塞性肺病或哮喘等肺病的方法，其包含向患者投與治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面涉及在哺乳動(dòng)物中拮抗蕈毒堿受體的方法，其包含向哺乳動(dòng)物投與蕈毒堿受體拮抗量的本發(fā)明化合物。
由于本發(fā)明化合物具有蕈毒堿受體拮抗活性，所以所述化合物也可用作研究工具。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及使用本發(fā)明化合物作為研究工具的方法，所述方法包含使用本發(fā)明化合物實(shí)施生物學(xué)分析。本發(fā)明化合物也可用于評(píng)估新化合物。因此，本發(fā)明的另一方面涉及在生物學(xué)分析中評(píng)估測(cè)試化合物的方法，其包含(a)使用測(cè)試化合物實(shí)施生物學(xué)分析以提供第一分析值；(b)使用本發(fā)明化合物實(shí)施生物學(xué)分析以提供第二分析值；其中步驟(a)在步驟(b)之前、之后或同時(shí)實(shí)施；和(c)比較步驟(a)的第一分析值與步驟(b)的第二分析值。實(shí)例性生物學(xué)分析包括哺乳動(dòng)物中的蕈毒堿受體結(jié)合分析和支氣管保護(hù)分析。本發(fā)明的又一方面涉及研究包含蕈毒堿受體的生物系統(tǒng)或試樣的方法，所述方法包含(a)使所述生物系統(tǒng)或試樣與本發(fā)明化合物接觸；和(b)測(cè)定由所述化合物引起的對(duì)所述生物系統(tǒng)或試樣的影響。
本發(fā)明也涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。因此，本發(fā)明另一方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法，其包含(a)使式1化合物與式2化合物反應(yīng)或使式1’化合物與式2’化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式3化合物，并且使式3化合物與含有R6基團(tuán)的有機(jī)基質(zhì)反應(yīng)；或(b)使式4化合物與式2化合物反應(yīng)；或(c)使式4化合物與式5化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式6化合物，并且使式6化合物與式7化合物反應(yīng)；并且回收呈鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物以提供式I化合物；其中式1、1′、2、2′、和3-7化合物如本文所定義。在其它方面中，本發(fā)明涉及通過(guò)本文所述任一方法制備的產(chǎn)物。
本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明化合物制造藥物、尤其制造可用于在哺乳動(dòng)物中治療肺病、引起支氣管擴(kuò)張、或拮抗蕈毒堿受體的藥物的用途。本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明化合物作為研究工具的用途。本文揭示本發(fā)明的其它方面和實(shí)施例。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明涉及呈鹽或兩性離子形式的具有式I的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及具有式II的季銨化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中X-為醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子。術(shù)語(yǔ)“季銨化合物”是指衍生自氫氧化銨或銨鹽的化合物，其中NH4-離子的所有四個(gè)氫原子都經(jīng)有機(jī)基團(tuán)替代。
本文所用術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”意欲包括式I化合物以及諸如II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、和IIf等化學(xué)式所表示的物質(zhì)。本發(fā)明化合物為季銨鹽并且可使用業(yè)內(nèi)方法、例如使用離子交換色譜法在不同鹽形式之間轉(zhuǎn)化。而且，可以溶劑合物形式獲得所述化合物，并且所述溶劑合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可了解，除非另有說(shuō)明，否則在本文中提及化合物時(shí)，例如提及“本發(fā)明化合物”時(shí)包括提及式I化合物以及所述化合物的任何醫(yī)藥上可接受的鹽形式和醫(yī)藥上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明化合物可含有一或多個(gè)手性中心并且因此可以多種立體異構(gòu)形式存在。當(dāng)存在所述手性中心時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明涉及外消旋混合物、純立體異構(gòu)體(即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)、富含立體異構(gòu)體的混合物和諸如此類(lèi)。當(dāng)所繪示的化學(xué)結(jié)構(gòu)未表現(xiàn)任何立體化學(xué)時(shí)，應(yīng)理解所述結(jié)構(gòu)涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“式I化合物”意欲包括化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。同樣，當(dāng)本文中顯示或指稱(chēng)特定立體異構(gòu)體時(shí)，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明組合物中可存在較少量其它立體異構(gòu)體，前提是所述其它同分異構(gòu)體的存在不會(huì)消除組合物作為整體的實(shí)用性。各對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法來(lái)獲得，包括使用適宜手性固定相或載體的手性色譜；或通過(guò)將其化學(xué)轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體，通過(guò)常用方法(例如色譜或重結(jié)晶)分離非對(duì)映異構(gòu)體，隨后重新產(chǎn)生最初的對(duì)映異構(gòu)體。另外，除非另有說(shuō)明，否則在適當(dāng)時(shí)本發(fā)明化合物的所有順-反或E/Z異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體)、互變異構(gòu)形式和拓?fù)洚悩?gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
具體來(lái)說(shuō)，式I化合物在碳原子處含有手性中心，其在以下部分式(為簡(jiǎn)明起見(jiàn)未顯示可選取代基)中表示為符號(hào)*
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，表示為符號(hào)*的碳原子具有(R)構(gòu)型。在此實(shí)施例中，式I化合物在表示為符號(hào)*的碳原子處具有(R)構(gòu)型，或富含在此碳原子處具有(R)構(gòu)型的立體異構(gòu)體形式。在另一實(shí)施例中，表示為符號(hào)*的碳原子具有(S)構(gòu)型。在此實(shí)施例中，式I化合物在表示為符號(hào)*的碳原子處具有(S)構(gòu)型，或富含在此碳原子處具有(S)構(gòu)型的立體異構(gòu)體形式。
本發(fā)明化合物以及在其合成中所用的那些化合物也可包括經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，即其中一或多種原子富含原子量與自然界中發(fā)現(xiàn)的主要原子量不同的原子?？杉{入式I化合物中的同位素的實(shí)例包括(例如，但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有蕈毒堿受體拮抗活性。已發(fā)現(xiàn)，與相關(guān)化合物相比，本發(fā)明化合物的特征尤其在于其對(duì)hM2和hM3蕈毒堿受體亞型具有提高的結(jié)合親和力，具有較長(zhǎng)的受體半衰期，并且具有較強(qiáng)的效能，并且預(yù)期其可用作治療肺病的治療劑。
在本文實(shí)例中闡釋本文用于指稱(chēng)本發(fā)明化合物的命名法。此命名法是使用市售自動(dòng)命名軟件(AutoNom software)(MDL，圣萊昂納多(San Leandro)，加利福尼亞州(California))得到。
代表性實(shí)施例 以下取代基和數(shù)值意欲提供本發(fā)明各方面和實(shí)施例的代表性實(shí)例。這些代表性數(shù)值意欲進(jìn)一步界定和說(shuō)明所述方面和實(shí)施例，并且不意欲排除其它實(shí)施例或限制本發(fā)明的范圍。就這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，除非明確說(shuō)明，否則在描述特定數(shù)值或取代基是優(yōu)選數(shù)值或取代基時(shí)并不意味著以任何方式將其它數(shù)值或取代基排除在本發(fā)明之外。
R1選自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亞烷基-SCH3、-C3-9環(huán)烷基和雜芳基。在一個(gè)實(shí)施例中，R1為-C1-6烷基，例如-CH2CH(CH3)2。在另一實(shí)施例中，R1為-C2-6烯基，例如-CH2CH＝CH2。在又一實(shí)施例中，R1為-C2-6炔基，例如-C≡CH。在又一實(shí)施例中，R1為-C1-3亞烷基-SCH3，例如-(CH2)2SCH3。在又一實(shí)施例中，R1為-C3-9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基和環(huán)戊基。-C3-9環(huán)烷基任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc；其中Ra獨(dú)立地各自選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；并且Rb和Rc各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基。在一實(shí)施例中，-C3-9環(huán)烷基未經(jīng)取代。當(dāng)存在時(shí)，R可各自位于其所附接的-C3-9環(huán)烷基環(huán)中的任一位置。當(dāng)存在一個(gè)以上R取代基(即a為2、3、4或5)時(shí)，所述取代基可位于相同或不同碳原子上。在一實(shí)施例中，R獨(dú)立地選自-C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)、鹵基(例如氟或氯)和-OR1a(例如羥基、甲氧基、乙氧基)。R中的上述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。應(yīng)理解，在提及R中的這些基團(tuán)時(shí)，也涉及可能存于Ra、Rb和Rc部分中的任一所述基團(tuán)。例如，R1可為-C1-4烷基(例如二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)或-ORa，其中Ra為二氟甲基或三氟甲基。
在另一實(shí)施例中，R1為雜芳基，例如噻吩(包括2-噻吩和3-噻吩)。
R2為芳基或雜芳基。在一具體實(shí)施例中，R2為芳基，例如苯基或萘基；在另一實(shí)施例中Ar為苯基。在一具體實(shí)施例中，R2為雜芳基，例如噻吩(包括2-噻吩和3-噻吩)。R2中的芳基可經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc。Ra各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基。Rb和Rc各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基或-C3-6環(huán)烷基。R中的上述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。應(yīng)理解，在提及R2中的這些基團(tuán)時(shí)，也涉及可能存于Ra、Rb和Rc部分中的任一所述基團(tuán)。在一具體實(shí)施例中，R為苯基并且未經(jīng)取代。在另一實(shí)施例中，R為苯基并且經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基(例如-CH3)、鹵基(例如氟)和-ORa(其中Ra為H或-C1-4烷基，例如-CH3)。在一具體實(shí)施例中，R2為苯基并且經(jīng)1個(gè)氟原子取代。
R3選自H和-C0-1亞烷基-OH，其中亞烷基任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。在一實(shí)施例中，R3選自H和-OH。在另一實(shí)施例中，R3為-OH。在又一實(shí)施例中，R3為-CH2OH?；蛘?，當(dāng)R1為-C3-9環(huán)烷基時(shí)，R3可與-C3-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵，此實(shí)施例可繪示如下
在一具體實(shí)施例中，R1為環(huán)戊基并且R3與環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵。
在又一實(shí)施例中，-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
在一個(gè)此類(lèi)實(shí)施例中，R3為H。
含氮環(huán)的環(huán)中可具有3至6個(gè)碳原子，并且由此繪示如下
此繪示意欲包括以下含氮環(huán)
在一具體實(shí)施例中，含氮環(huán)為
a的數(shù)值為0、1、2或3；并且甚至更具體地為0或1。在一實(shí)施例中，a為0。
當(dāng)存在時(shí)，R4各自獨(dú)立地選自氟和-C1-4烷基。當(dāng)存在一個(gè)以上R4取代基(即a為2或3)時(shí)，所述取代基可位于相同或不同碳原子上。實(shí)例性R4基團(tuán)包括(但不限于)甲基、乙基和氟。R4中的烷基可經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。例如，R4可為二氟甲基或三氟甲基。
R5選自-C1-5烷基和-C0-1亞烷基C3-5環(huán)烷基。R5中的上述烷基、烯基和炔基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。在一實(shí)施例中，R5為-C1-5烷基，例如-CH3。
R6選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亞烷基-C(O)NR6aR6b。R6a和R6b獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基。實(shí)例性-C1-3烷基包括-CH3、-CH2CH3和-(CH2)2CH3。實(shí)例性-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基包括-CH2-環(huán)丙基。實(shí)例性-C0-4亞烷基-OH基團(tuán)包括-(CH2)2OH。實(shí)例性-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基包括-CH2-C(O)OCH3。實(shí)例性-C1-2亞烷基-C(O)NR6aR6b基團(tuán)包括-CH2-C(O)NH2?；蛘?，R6連同R5一起形成-C3-5亞烷基-。R6中的上述烷基、烯基和環(huán)烷基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。應(yīng)理解，在提及R6中的這些基團(tuán)時(shí)，也涉及可能存于R6a和R6b部分中的任一所述基團(tuán)。
Z選自鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRZ1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRZ2-C(O)-NRz3-、-NRZ2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-、和-C(＝N-O-RZ4)-。在一實(shí)施例中，Z選自鍵、-O-和-C(O)-。RZ1選自H和-C1-4烷基。在一個(gè)具體實(shí)施例中，RZ1為氫。RZ2和RZ3獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基?；蛘?，RZ2和RZ3一起形成-C2-4亞烷基-或-C2-3亞烯基-。在一個(gè)具體實(shí)施例中，RZ2和RZ3二者均為氫。RZ4選自-C1-4烷基和芐基。在一個(gè)實(shí)施例中，RZ4為-C1-4烷基，例如-CH3。在另一實(shí)施例中，RZ4為芐基。Z中的上述烷基、烯基、亞烯基和環(huán)烷基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。應(yīng)理解，在提及Z中的這些基團(tuán)時(shí)，也涉及存于RZ1、RZ2和RZ3部分中的所述基團(tuán)。
連接含氮環(huán)與四價(jià)氮的連接基團(tuán)可為鍵(0個(gè)碳原子)或可具有1個(gè)碳原子，并且應(yīng)此可命名為-(CH2)0-1-或-C0-1亞烷基-。在一個(gè)具體實(shí)施例中，此連接基團(tuán)為鍵。在另一實(shí)施例中，此連接基團(tuán)含有一個(gè)碳原子。
連接四價(jià)氮與Z部分的連接基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子，并且由此可命名為-(CH2)1-4-或-C1-4亞烷基-。-(CH2)1-4-中的-CH2-基團(tuán)各自任選地經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代-C1-2烷基、-OH、氟和苯基。在一實(shí)施例中，-(CH2)1-4-中的1個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)-OH或苯基取代。
這兩個(gè)連接基團(tuán)連同四價(jià)氮和Z部分可繪示為-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-，并且可形成含氮環(huán)與Q部分之間的連接部分。在各具體實(shí)施例中，-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-選自以下基團(tuán)之一-N(CH3)2-CH2-、-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)2-(CH2)4-、-N(CH3)2-CH2-CH(苯基)-、-N(CH3)2-CH2-CH(OH)-、-N(CH3)2-CH2-C(O)-、-N(CH3)2-(CH2)2-O-、-N(CH3)2-(CH2)3-O-、-N(CH3)2-(CH2)4-O-、-CH2-N(CH3)2-CH2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)-[(CH2)2CH3]-(CH2)2-，-N(CH3)(CH2-環(huán)丙基)-(CH2)2-，-N(CH3)(CH2CH2OH)-(CH2)2-、-N(CH3)[CH2C(O)OCH3]-(CH2)2-、和-N(CH3)[CH2C(O)NH2]-(CH2)2-。
Q為芳基或雜芳基，那些術(shù)語(yǔ)如本文中所定義。在一實(shí)施例中，Q為芳基，例如苯基。在另一實(shí)施例中，Q為選自以下的雜芳基噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、呋喃基、吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基(例如1H-吲哚-3-基)、和四唑基(例如1H-四唑-5-基)、和哌啶基(例如哌啶-4-基)。
當(dāng)Q為芳基時(shí)，其可經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O。在另一實(shí)施例中，RQ各自獨(dú)立地選自鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。實(shí)例性鹵基包括氟、氯和溴。實(shí)例性-C1-4烷基包括-CH3和-C(CH3)3，以及氟取代烷基，例如-CF3。實(shí)例性-C0-4亞烷基-OH基團(tuán)包括-OH和-(CH2)2-OH。實(shí)例性-C0-2亞烷基-COOH基團(tuán)包括-COOH(羧基)和-CH2COOH(羧甲基)。實(shí)例性-C(O)O-C1-4烷基包括-C(O)OCH3(甲氧基羰基)。實(shí)例性-O-C1-4烷基包括-OCH3，以及氟取代烷氧基，例如-OCHF2(二氟甲氧基)。實(shí)例性-S-C1-4烷基包括-S-CH3。實(shí)例性-NH-C(O)-C1-4烷基包括-NH-C(O)-CH3。實(shí)例性-N-二-C1-4烷基包括-N(CH3)2。
當(dāng)存在一個(gè)以上RQ取代基時(shí)，所述取代基可位于相同或不同環(huán)原子上。Q中的上述烷基和亞烷基可各自經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代。應(yīng)理解，在提及Q中的這些基團(tuán)時(shí)，也涉及存于RQ部分中的所述基團(tuán)。在一實(shí)施例中，Q未經(jīng)取代。在另一實(shí)施例中，Q經(jīng)一個(gè)RQ基團(tuán)取代；并且在另一實(shí)施例中，RQ選自鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基和-N+(O)O。在另一實(shí)施例中，Q經(jīng)兩個(gè)RQ基團(tuán)取代；并且在另一實(shí)施例中，RQ各自獨(dú)立地選自鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。
X-為醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子”用于指醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子性抗衡離子。醫(yī)藥上可接受的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括(舉例說(shuō)明但非加以限制)硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸、以及氫氧化物。醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸的實(shí)例包括(舉例說(shuō)明但非加以限制)脂肪族羥基酸(例如，檸檬酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、乳酸、乳糖酸、蘋(píng)果酸和酒石酸)、脂肪族單羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、二苯乙酸、龍膽酸、馬尿酸和三苯乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羥基酸(例如，鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸和3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如，反丁烯二酸、馬來(lái)酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、煙酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸、羥乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸和對(duì)甲苯磺酸)、羥萘甲酸(xinafoicacid)和諸如此類(lèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥上可接受的酸選自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、對(duì)氯苯甲酸、檸檬酸、二苯乙酸、甲酸、氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、氫碘酸、鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸和三苯乙酸。在另一實(shí)施例中，醫(yī)藥上可接受的酸選自氫溴酸、氫碘酸和三氟乙酸。在一個(gè)實(shí)施例中，陰離子選自乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、溴離子、丁酸根、氯離子、對(duì)氯苯甲酸根、檸檬酸根、二苯乙酸根、甲酸根、氟離子、鄰羥基苯甲酸根、對(duì)羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、碘離子、乳酸根、蘋(píng)果酸根、馬來(lái)酸根、甲磺酸根、硝酸根、磷酸根、丙酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、二-和三苯乙酸根。在又一實(shí)施例中，陰離子選自溴離子、碘離子和三氟乙酸根。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明化合物具有式I或II，并且R1選自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亞烷基-SCH3、-C3-9環(huán)烷基和雜芳基；R2為芳基或雜芳基；R3選自H和-C0-3亞烷基-OH；或當(dāng)R1為-C3-9環(huán)烷基時(shí)，R3可與-C3-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0；R5為-C1-5烷基；R6選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亞烷基-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-、和-C(O)-；Q為芳基或雜芳基；其中R中的芳基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、鹵基、和-ORa；其中Ra各自獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基；Q中的芳基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O；RQ中的烷基各自任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)選自-OH和苯基的基團(tuán)取代。
在另一實(shí)施例中本發(fā)明化合物具有式I或II，并且當(dāng)R2為苯基并且R3為-OH時(shí)R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、環(huán)丙基、和環(huán)戊基；或當(dāng)R2為苯基并且R3為H時(shí)R1為-環(huán)丙基；或當(dāng)R2為苯基并且R3與環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵時(shí)R1為環(huán)戊基；或當(dāng)R2為苯硫基并且R3為-OH時(shí)R1為環(huán)戊基或苯硫基；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
并且a為0；連接基團(tuán)-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-選自-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-、和-N(CH3)2-CH2-C(O)-；Q選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基；其中R2中的苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-CH3、氟、-OH、和-OCH3；Q中的苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、溴、-CH3、和-OH。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IIa所表示的物質(zhì)
其中R1-6、a、Z、Q和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基、環(huán)戊基、和苯硫基；R2選自苯基和苯硫基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或在R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3、和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-、和-C(O)-；Q選自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R2中的苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1或2個(gè)選自-OH和苯基的取代基取代。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IIb表示的物質(zhì)
其中R、R1、R3、R5、R6、Z、Q和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基和環(huán)戊基；R3選自H、-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-和-C(O)-；Q選自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R獨(dú)立地選自-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1個(gè)選自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IIc表示的物質(zhì)
其中R、R1、R3、R5、R6、Z、RQ和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基和環(huán)戊基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-和-C(O)-；其中R獨(dú)立地選自-CH3、氟、-OH和-OCH3；RQ獨(dú)立地選自氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1個(gè)選自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IId表示的物質(zhì)
其中R3、Z、RQ和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R3為-OH；Z為鍵；并且RQ獨(dú)立地選自氟和-OH。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IIe表示的物質(zhì)
其中R3、Z、Q和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R3為-OH；Z為鍵；Q為苯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基；并且Q中的苯基任選地經(jīng)1個(gè)選自氟和-CH3的RQ基團(tuán)取代。
在本發(fā)明另一實(shí)施例中，式II季銨化合物是由式IIf表示的物質(zhì)
其中Z、Q和X-如式I中所定義；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。在一具體實(shí)施例中，R3為H；Z為鍵；Q為苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；并且Q中的苯基任選地經(jīng)1個(gè)選自氟和-OH的RQ基團(tuán)取代。
式I化合物的特定群組是那些揭示于2007年4月24日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第60/925,951號(hào)中者。此群組包括呈鹽或兩性離子形式的式(I′)化合物
其中a’為0或1至5的整數(shù)；R1’各自獨(dú)立地選自-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-OR1a、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a和-NR1bR1c；其中R1a各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；并且R1b和R1c各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；Ar’為芳基；R3’選自H和-C0-1亞烷基-OH；或R3與-C5-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵；b’為0或1至3的整數(shù)；R4’各自獨(dú)立地選自氟和-C1-4烷基；R5’選自-C1-5烷基和-C0-1亞烷基C3-5環(huán)烷基；R6’選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亞烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基；或R6連同R5一起形成-C3-5亞烷基-；Z’選自鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRz1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRZ2-C(O)-NRZ3-、-NRz2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-和-C(＝N-O-RZ4)-；其中RZ1選自H和-C1-4烷基；RZ2和RZ3獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，或RZ2和RZ3一起形成-C2-4亞烷基-或-C2-3亞烯基-；并且RZ4選自-C1-4烷基和芐基；Q’為芳基或雜芳基；其中Ar’任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的R2’基團(tuán)取代-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-OR2a、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a和-NR2bR2e；其中R2a各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；并且R2b和R2c各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；其中Q’任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；其中R1’-6’、Z’和Q’中的烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基和環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基團(tuán)各自任選地經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代-C1-2烷基、-OH、氟和苯基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
另外，令人感興趣的特定式I化合物包括那些闡述于下文實(shí)例中者以及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
定義 當(dāng)描述本發(fā)明化合物、組合物、和方法時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則下述術(shù)語(yǔ)具有以下含義。此外，除非所用上下文明確表示其它含義，否則本文所用的單數(shù)形式“一(a和an)”和“所述(the)”包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)形式。術(shù)語(yǔ)“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”欲為包括性，并且意指除所列舉要素外可存在其它要素。
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指直鏈或具支鏈的單價(jià)飽和烴基。除非另有定義，否則所述烷基通常含有1至10個(gè)碳原子，并且包括(例如)-C1-2烷基、-C1-4烷基、-C1-5烷基和-C1-6烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和諸如此類(lèi)。
當(dāng)欲闡述本文所用特定術(shù)語(yǔ)的具體碳原子數(shù)時(shí)，碳原子數(shù)以下標(biāo)形式顯示在術(shù)語(yǔ)前。例如，術(shù)語(yǔ)“-C1-4烷基”意指具有1至4個(gè)碳原子的烷基，其中碳原子呈任何可接受的構(gòu)型。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”意指直鏈或具支鏈的二價(jià)飽和烴基。除非另有定義，否則所述亞烷基通常含有1至10個(gè)碳原子并且包括(例如)-C0-1亞烷基-、-C0-2亞烷基-、-C0-4亞烷基-、-C0-5亞烷基-、-C1-2亞烷基-、-C1-4亞烷基-、-C2-4亞烷基-、-C2-5亞烷基-、-C3-5亞烷基-和-C3-6亞烷基-。代表性亞烷基包括(例如)亞甲基、乙烷-1，2-二基(“亞乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基和諸如此類(lèi)。應(yīng)了解，當(dāng)術(shù)語(yǔ)亞烷基包括0個(gè)碳(例如-C0-1亞烷基-或-C0-5亞烷基-)時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)意欲包括單鍵。
術(shù)語(yǔ)“烯基”意指具有至少一個(gè)、并且通常具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或具支鏈單價(jià)不飽和烴基。除非另有定義，否則所述烯基通常含有2至10個(gè)碳原子，并且包括(例如)-C2-4烯基和-C2-6烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基和諸如此類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“亞烯基”意指二價(jià)烯基，并且實(shí)例性亞烯基包括-C2-3亞烯基-。
術(shù)語(yǔ)“炔基”意指具有至少一個(gè)并且通常具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或具支鏈單價(jià)不飽和烴基。除非另有定義，否則所述炔基通常含有2至10個(gè)碳原子，并且包括(例如)-C2-4炔基和-C2-6炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基和諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”意指適合防止氨基處發(fā)生不期望反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性氨基保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲?；?、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指具有單一環(huán)(即苯基)或稠合環(huán)(即萘)的單價(jià)芳香族烴。除非另有定義，否則所述芳基團(tuán)通常含有6至10個(gè)碳原子，并且包括(例如)-C6-10芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基和諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指單價(jià)飽和碳環(huán)烴基。除非另有定義，否則所述環(huán)烷基通常含有3至10個(gè)碳原子，并且包括(例如)-C3-5環(huán)烷基、-C3-6環(huán)烷基、-C3-7環(huán)烷基和-C5-9環(huán)烷基。代表性環(huán)烷基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“二價(jià)烴基”意指主要由碳和氫原子構(gòu)成并且任選地含有一或多個(gè)雜原子的二價(jià)烴基。所述二價(jià)烴基可為具支鏈或不具支鏈、飽和或不飽和、非環(huán)狀或環(huán)狀、脂肪族或芳香族、或其組合。所述二價(jià)烴基可任選地含有納入烴鏈中或作為取代基附接至烴鏈上的雜原子。
術(shù)語(yǔ)“鹵基”意指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指具有單一環(huán)或兩個(gè)稠合環(huán)并且在環(huán)中含有至少一個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子(通常1至3個(gè)雜原子)的單價(jià)芳香族基團(tuán)。除非另有定義，否則所述雜芳基通?？偣埠?至10個(gè)環(huán)原子，并且包括(例如)-C2-9雜芳基。代表性雜芳基包括(例如)以下單價(jià)物質(zhì)吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉和諸如此類(lèi)，其中結(jié)合點(diǎn)位于任何可用碳或氮環(huán)原子處。
術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”意指在取代反應(yīng)(例如親核取代反應(yīng))中可經(jīng)一官能團(tuán)或原子置換的另一官能團(tuán)或原子。例如，代表性離去基團(tuán)包括(但不限于)氯、溴和碘基團(tuán)；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯和諸如此類(lèi)；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的”是指在生物學(xué)或其它方面不具有不期望性質(zhì)的材料。例如，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的載劑”是指可納入組合物中并投與患者而不會(huì)造成不期望生物學(xué)效應(yīng)或以有害方式與組合物中其它組份相互作用的材料。所述醫(yī)藥上可接受的材料通常符合毒理學(xué)和制造測(cè)試所要求的標(biāo)準(zhǔn)，并且包括那些由美國(guó)食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)確定為適宜無(wú)活性成份的材料。
術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”意指由一或多個(gè)溶質(zhì)分子(例如，式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽)與一或多個(gè)溶劑分子形成的復(fù)合物或聚集體。所述溶劑合物通常為溶質(zhì)與溶劑摩爾比實(shí)質(zhì)上固定的結(jié)晶固體。代表性溶劑包括(例如)水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸和諸如此類(lèi)。當(dāng)溶劑為水時(shí)，所形成的溶劑合物為水合物。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指當(dāng)投與需要治療的患者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量。具體來(lái)說(shuō)，“有效”量是獲得期望結(jié)果所需要的量，并且“治療有效”量是獲得期望治療效應(yīng)所需要的量。例如，對(duì)于拮抗蕈毒堿受體，“有效量”是蕈毒堿受體拮抗量。同樣，治療慢性阻塞性肺病(COPD)的治療有效量是達(dá)成期望治療結(jié)果(可為疾病的預(yù)防、改善、抑制或減輕)的量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating或treatment)”意指治療諸如哺乳動(dòng)物(尤其為人類(lèi))等患者的疾病或醫(yī)學(xué)病況，其包括(a)防止疾病或醫(yī)學(xué)病況發(fā)生，即患者的預(yù)防性治療；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病況，即消除患者的疾病或醫(yī)學(xué)病況或使其消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病況，即減緩或阻止患者的疾病或醫(yī)學(xué)病況的發(fā)展；或(d)減輕患者的疾病或醫(yī)學(xué)病況的癥狀。例如，術(shù)語(yǔ)“治療COPD”包括防止COPD發(fā)生、改善COPD、抑制COPD和減輕COPD的癥狀。術(shù)語(yǔ)“患者”意欲包括那些需要治療或疾病預(yù)防、當(dāng)前正進(jìn)行治療以預(yù)防疾病或治療具體疾病或醫(yī)學(xué)病況的動(dòng)物(例如人類(lèi))，以及作為測(cè)試受試者的動(dòng)物，其中評(píng)估本發(fā)明化合物或在分析(例如動(dòng)物模型)中使用本發(fā)明化合物。
本文所用的所有其它術(shù)語(yǔ)都意欲具有其所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的一般含義。
通用合成程序 可使用以下通用方法、實(shí)例中所述的程序自易得起始材料制備本發(fā)明化合物，或通過(guò)使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員習(xí)知的其它方法、試劑和起始材料來(lái)制備。盡管以下程序可闡述本發(fā)明的特定實(shí)施例，但應(yīng)了解，同樣可使用相同或類(lèi)似方法或通過(guò)使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員習(xí)知的其它方法、試劑和起始材料來(lái)制備本發(fā)明的其它實(shí)施例。也應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則在給出典型或優(yōu)選過(guò)程條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下也可使用其它過(guò)程條件。雖然最適宜反應(yīng)條件通常根據(jù)各種反應(yīng)參數(shù)(例如所使用的特定反應(yīng)物、溶劑和量)而改變，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)優(yōu)化程序可容易地確定最適宜反應(yīng)條件。
此外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明了，可能需要或期望用習(xí)用保護(hù)基團(tuán)來(lái)防止某些官能團(tuán)發(fā)生不期望反應(yīng)。適用于特定官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)以及適用于保護(hù)和去保護(hù)所述官能團(tuán)的條件和試劑的選擇已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知?？杉右员Ｗo(hù)以防止不期望反應(yīng)的官能團(tuán)包括(例如)羧基、氨基、羥基、巰基、羰基和諸如此類(lèi)。代表性羧基保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)酯，例如甲基、乙基、叔丁基、芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)和諸如此類(lèi)；酰胺和酰肼。氨基的代表性保護(hù)基團(tuán)包括氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基)和酰胺。代表性羥基保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)甲硅烷基，包括三(C1-6烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和諸如此類(lèi)；酯(?；?，包括C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙?；椭T如此類(lèi)；芳基甲基，例如芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)和諸如此類(lèi)；和醚。巰基的代表性保護(hù)基團(tuán)包括硫醚和硫酯。羰基的代表性保護(hù)基團(tuán)包括縮醛和縮酮。若需要，也可使用本文所述保護(hù)基團(tuán)之外的保護(hù)基團(tuán)。例如，許多保護(hù)基團(tuán)和其引入和去除闡述于格林(T.W.Greene)和伍茲(G.M.Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，紐約(New York)，1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中。
例如，式I化合物可通過(guò)以下實(shí)例性方法中的一或多種來(lái)制備(a)使式1化合物與式2化合物反應(yīng)
或使式1’化合物與式2’化合物反應(yīng)
其中L1代表離去基團(tuán)；從而產(chǎn)生式3化合物
并且使式3化合物與含有R基團(tuán)的有機(jī)基質(zhì)反應(yīng)；或(b)使式4化合物
與式2化合物反應(yīng)；或(c)使式4化合物與式5化合物反應(yīng)
其中L2代表離去基團(tuán)，并且A如下文中所定義；從而產(chǎn)生式6化合物
并且使式6化合物與式7化合物反應(yīng) B-Q (7) 其中Z、A和B如下表中所定義，并且L3代表離去基團(tuán) 并回收呈鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物。
所得反應(yīng)產(chǎn)物式I化合物為季銨化合物?？赏ㄟ^(guò)以下方式使此化合物結(jié)晶首先將所述化合物轉(zhuǎn)化為適宜抗衡離子形式，然后在適宜溶劑中使所述化合物結(jié)晶。所述晶體為季銨鹽。
在這些反應(yīng)中，根據(jù)存在的特定取代基，可使用一或多種保護(hù)基團(tuán)。若使用所述保護(hù)基團(tuán)，則使用習(xí)用程序?qū)⑵淙コ蕴峁┦絀化合物。
方法(a) 在方法(a)的化合物(1)與(2)之間的反應(yīng)中，L1代表的離去基團(tuán)可為(例如)鹵基(例如氯、溴或碘)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)。在一個(gè)實(shí)施例中，L1為溴。所述反應(yīng)適宜在諸如叔胺(例如二異丙基乙胺)等堿存在下實(shí)施。適宜溶劑包括腈(例如乙腈)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。所述反應(yīng)適宜在介于0℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下實(shí)施。隨后使用諸如萃取、重結(jié)晶、色譜和諸如此類(lèi)等習(xí)用程序來(lái)分離反應(yīng)產(chǎn)物。
將化合物(3)(期望產(chǎn)物的游離堿形式)溶解于適宜溶劑中，隨后使其與有機(jī)基質(zhì)接觸。實(shí)例性溶劑包括甲苯、DMA和CH3CN。有機(jī)基質(zhì)通常為醫(yī)藥上可接受的酸，例如有機(jī)鹵化物?；|(zhì)含有R6基團(tuán)(例如-C1-6烷基，其可經(jīng)1-5個(gè)氟原子取代)及離去基團(tuán)(其實(shí)例包括諸如碘化物或溴化物等鹵化物)。實(shí)例性基質(zhì)包括碘代甲烷、溴代甲烷、碘代乙烷、碘代丙烷、芐基溴和芐基碘。
在某些情況下，可在方法(a)之后實(shí)施第二反應(yīng)以得到不同的式I化合物。例如，可通過(guò)形成Z為-S-的式I化合物、并使所述化合物發(fā)生氧化反應(yīng)來(lái)制得Z為-S(O)-或-SO2-的化合物。另外，可通過(guò)形成Z為-C(O)-的式I化合物、并使所述化合物與H2N-O-RZ4發(fā)生亞胺形成反應(yīng)來(lái)制得Z為-C(＝N-O-RZ4)-的化合物。
化合物(1)一般為業(yè)內(nèi)已知或可使用熟知程序自市售可起始材料和試劑來(lái)制備。例如，化合物(1)可通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)制備
其中P1代表氨基保護(hù)基團(tuán)，例如芐基。芐基是通過(guò)還原方便地去除，例如使用氫或甲酸銨和第VIII族金屬催化劑(例如鈀)來(lái)還原。任選地，在諸如甲酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和諸如此類(lèi)等酸存在下實(shí)施此反應(yīng)?；衔?1’)的實(shí)例包括(R)-環(huán)戊基羥苯基乙酸、9H-呫噸-9-甲酸、和α-環(huán)戊基苯基乙酸。這些化合物是自市場(chǎng)上購(gòu)得或可方便地制得，并且實(shí)例性制備技術(shù)闡述于實(shí)例部分中。
化合物(2)一般為人所知并可自市場(chǎng)購(gòu)得，或者可使用熟知合成方法自易得起始材料制得?；衔?2)的實(shí)例包括1-溴-2-苯基乙烷、3-(2-溴乙基)苯酚、4-(2-溴乙基)苯酚和1-(2-溴乙基)-2-氟苯。
或者，化合物(3)可通過(guò)在習(xí)用酰胺鍵形成條件下使化合物(1’)與(2’)偶合來(lái)產(chǎn)生?；衔?2′)一般為業(yè)內(nèi)已知或可使用熟知程序自市售可起始材料和試劑制得。例如，化合物(2’)可通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)制備
其中P1代表氨基保護(hù)基團(tuán)，L1代表離去基團(tuán)。
方法(b) 在方法(b)中，化合物(4)與(2)之間的反應(yīng)可使用使吡咯烷與鹵代化合物反應(yīng)的已知程序來(lái)實(shí)施。所述反應(yīng)通常是在有機(jī)溶劑中于介于約20℃至120℃范圍內(nèi)、更通常介于約20℃至80℃范圍內(nèi)的溫度下實(shí)施。適宜有機(jī)溶劑包括乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、醚和丙酮。
化合物(4)的實(shí)例包括(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮；2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酮；1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮；(4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫噸-9-基)-甲酮；1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基乙酮；2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮；和2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-對(duì)甲苯乙酮。
化合物(4)可通過(guò)在習(xí)用酰胺鍵形成條件下化合物(1’)與(4a)的偶合反應(yīng)來(lái)形成
適宜羧酸/胺偶合試劑包括苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、羰二咪唑(CDI)、和諸如此類(lèi)。偶合反應(yīng)是在諸如DCM等惰性溶劑中于一或多種偶合劑和諸如DIPEA等堿存在下實(shí)施，并且是在習(xí)用酰胺鍵形成條件下實(shí)施。應(yīng)注意，可能不需要偶合劑。例如，可使用DMF作為溶劑并使用DIPEA作為堿來(lái)偶合化合物(1’)與(4a)。
或者，可通過(guò)在習(xí)用酰胺鍵形成條件下使化合物(4a)與(4b)發(fā)生偶合反應(yīng)、隨后與R3-MgBr反應(yīng)來(lái)形成化合物(4)(其中R3為-OH)
化合物(4b)的實(shí)例包括2-噻吩乙醛酸、苯甲酰甲酸、和(4-甲基苯基)(氧代)乙酸。R3-MgBr的實(shí)例包括環(huán)戊基溴化鎂、噻吩-2-基溴化鎂和異丁基溴化鎂。
方法(c) 在方法(c)中，化合物(4)、(5)和(6)之間的反應(yīng)條件可根據(jù)各自的A和B基團(tuán)而變化。L3所代表的離去基團(tuán)可為(例如)鹵基，通常為溴。化合物(5)和(6)已眾所周知或可使用熟知合成方法自易得起始材料來(lái)制備。
例如當(dāng)Z為-NRZ1C(O)-時(shí)，方法(c)中的某些反應(yīng)是偶合反應(yīng)。在那些反應(yīng)中，含有酸性部分的化合物可呈反應(yīng)性衍生物形式。例如，可通過(guò)(例如)形成酸酐或酰鹵(例如酰氯)來(lái)活化羧酸。因此，酰氯是羧酸的反應(yīng)性衍生物?；蛘?，可使用習(xí)用羧酸/胺偶合試劑來(lái)活化羧酸，例如碳化二亞胺、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和諸如此類(lèi)?；撬岷土螋仕岵糠挚梢灶?lèi)似方式來(lái)衍生。所述反應(yīng)是在習(xí)用條件下使用諸如羰二咪唑等適宜偶合劑來(lái)實(shí)施。所述反應(yīng)通常在諸如三氟乙酸和二氯甲烷等溶劑存在下實(shí)施，并且適宜在介于-10℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下實(shí)施。
例如當(dāng)Z為-O-時(shí)，方法(c)中的其余反應(yīng)是烷基化反應(yīng)。所述反應(yīng)是在習(xí)用條件下使用諸如DMF或DMA等適宜溶劑來(lái)實(shí)施，并且是在介于室溫至100℃的溫度下實(shí)施。另外，方法(c)闡述形成式I化合物，其中RZ2和/或RZ3部分為氫。所述化合物易于轉(zhuǎn)化為化合物(1)，其中RZ2和/或RZ3為-C1-4烷基或-C3-6環(huán)烷基，或一起形成-C2-4亞烷基-或-C2-3亞烯基-連接。
關(guān)于制備本發(fā)明代表性化合物或其中間體的具體反應(yīng)條件和其它程序的更多細(xì)節(jié)闡述于下文所述實(shí)例中。
醫(yī)藥組合物和調(diào)配物 本發(fā)明化合物通常是以醫(yī)藥組合物或調(diào)配物的形式投與患者。所述醫(yī)藥組合物可通過(guò)任何可接受的投與途徑投與患者，包括(但不限于)吸入、經(jīng)口、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)皮)和非經(jīng)腸投與模式。而且，本發(fā)明化合物可以每天多次劑量、每天單次劑量或每周單次劑量(例如)經(jīng)口投與。應(yīng)了解，本文所論述的醫(yī)藥組合物中可使用適合特定投與模式的任何形式的本發(fā)明化合物(即游離堿、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物等)。
因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含醫(yī)藥上可接受的載劑和本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。若需要，所述組合物可含有其它治療劑和/或調(diào)配劑。在本文中“本發(fā)明化合物”也可稱(chēng)為“活性藥劑”。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常含有治療有效量的本發(fā)明化合物。然而，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，醫(yī)藥組合物可含有大于治療有效量(即整體組合物)或小于治療有效量(即設(shè)計(jì)為多次投與來(lái)獲得治療有效量的個(gè)別單位劑量)。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有約0.01-95wt％的活性藥劑，包括約0.01-30wt％，例如約0.01-10wt％，實(shí)際量取決于調(diào)配物本身、投與途徑、投用頻率等。在另一實(shí)施例中，適合吸入的組合物包含(例如)約0.01-30wt％的活性藥劑，在再一實(shí)施例中包含約0.01-10wt％的活性藥劑。
任何習(xí)用載劑或賦形劑均可用于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。對(duì)具體載劑或賦形劑、或載劑或賦形劑的組合的選擇可取決于治療特定患者所用的投與模式或醫(yī)學(xué)病況的類(lèi)型或疾病狀態(tài)。關(guān)于這一點(diǎn)，用于特定投與模式的適宜組合物的制備為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。另外，用于所述組合物的載劑或賦形劑是在市場(chǎng)上購(gòu)得。進(jìn)一步舉例說(shuō)明，習(xí)用調(diào)配技術(shù)闡述于雷明頓醫(yī)藥科學(xué)與實(shí)踐(RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯與懷特公司(Lippincott Williams & White)，巴爾的摩(Baltimore)，馬里蘭(Maryland)(2000)；和H.C.安塞爾(H.C.Ansel)等人，醫(yī)藥劑型與藥物遞送系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯與懷特公司，巴爾的摩，馬里蘭(1999)中。
可用作醫(yī)藥上可接受的載劑的材料的代表性實(shí)例包括(但不限于)以下糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素(例如微晶纖維素)和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉劑；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；壓縮的推進(jìn)氣體，例如氟氯化碳和氫氟烴；和其它用于醫(yī)藥組合物中的無(wú)毒相容性材料。
通常通過(guò)將活性藥劑與醫(yī)藥上可接受的載劑和一或多種可選成份充分均勻混合或摻和來(lái)制備醫(yī)藥組合物。隨后可使用習(xí)用程序和設(shè)備將所得均勻摻和的混合物制成片劑、膠囊、藥丸等形式或裝填至藥罐、藥筒、分配器和諸如此類(lèi)中。
在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物適合吸入投與。適用于吸入投與的組合物通常呈氣溶膠或粉劑形式。所述組合物通常使用熟知遞送裝置來(lái)投與，例如霧化吸入器、干粉吸入器、或定劑量吸入器，其實(shí)例闡述于下文中。
在本發(fā)明一具體實(shí)施例中，使用霧化吸入器通過(guò)吸入來(lái)投與包含活性藥劑的組合物。所述霧化器裝置通常產(chǎn)生高速度空氣流，其使組合物以霧氣形式噴霧輸送至患者的呼吸道中。因此，當(dāng)經(jīng)調(diào)配用于霧化吸入器時(shí)，通常將活性藥劑溶解于適宜載劑中以形成溶液?；蛘?，可將活性藥劑微粉化并與適宜載劑合并以形成具有可呼吸尺寸的微粉化顆粒的懸浮液，其中微粉化通常定義為所含有顆粒中至少約90％顆粒的質(zhì)量中位直徑小于約10μm。術(shù)語(yǔ)“質(zhì)量中位直徑”意指所有顆粒中一半質(zhì)量的顆粒的直徑大于所述直徑而另一半的直徑小于所述直徑。
適宜霧化器裝置包括瑞斯邁特

軟霧氣(Soft Mist)TM吸入器(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer Ingelheim))、

肺部遞送系統(tǒng)(阿拉迪姆(Aradigm)公司)和百瑞LC普樂(lè)士可重復(fù)使用的霧化器(PARI LC Plus Reusable Nebulizer)(德國(guó)百瑞(Pari GmbH))?？捎糜陟F化吸入器中的實(shí)例性組合物包含等滲水溶液，其包含約0.05μg/ml至約10mg/mL本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，此一溶液具有約4-6的pH值。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中，包含活性藥劑的組合物是使用干粉式吸入器(DPI)通過(guò)吸入來(lái)投與。所述DPI通常以自由流動(dòng)性粉劑形式投與活性藥劑，所述粉劑在吸氣期間分散于患者的氣流中。為獲得自由流動(dòng)性粉劑，通常將活性藥劑與適宜賦形劑一起調(diào)配，例如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚交酯-共-乙交酯、和其組合。通常，將活性藥劑微粉化并與賦形劑合并以形成適合吸入的摻和物。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，活性藥劑呈微粉化形式。例如，用于DPI的代表性組合物包含粒徑介于約1μm與約100μm之間的干燥乳糖(例如，干磨乳糖)和活性藥劑的微粉化顆粒。此一干粉調(diào)配物可(例如)通過(guò)將乳糖與活性藥劑合并、隨后干摻和各組份來(lái)制得?；蛘?，如果需要，可在不使用賦形劑的情況下調(diào)配活性藥劑。隨后通常將組合物裝填至DPI中、或與DPI一起使用的吸入藥筒或膠囊中。DPI已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，并且許多所述裝置可在市場(chǎng)上購(gòu)得，代表性裝置包括艾若利澤

(諾華(Novartis))、艾美斯(airmax)TM(安維世(IVAX))、科利克吸入器

(諾特瓦生物(Innovata Biomed))、碟式吸入器

(葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))、迪斯庫(kù)思

或阿庫(kù)吸入器(Accuhaler)(葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))、簡(jiǎn)易吸入器

(奧里昂制藥(Orion Pharma))、伊柯麗斯(Eclipse)TM(安內(nèi)特(Aventis))、伏樓凱普

(好利安制藥(Hovione))、便利型吸入器

(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer Ingelheim))、普維諾

(凱西制藥(Chiesi))、輪旋吸入器

(葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))、斯基吸入器(SkyeHaler)TM或瑟特吸入器(Certihaler)TM(斯基制藥(SkyePharma))、旋轉(zhuǎn)吸入器(Twisthaler)(先靈葆雅(Schering-Plough))、渦輪定量吸入器

(阿斯特拉捷利康(AstraZeneca))、超級(jí)吸入器

(安內(nèi)特(Aventis))和諸如此類(lèi)。
在本發(fā)明的再一具體實(shí)施例中，包含活性藥劑的所述組合物是使用定劑量吸入器(MDI)通過(guò)吸入來(lái)投與。所述MDI通常使用壓縮推進(jìn)氣體排放經(jīng)測(cè)定量的活性藥劑。因此，定劑量調(diào)配物通常包含活性藥劑存于液化推進(jìn)劑中的溶液或懸浮液，所述推進(jìn)劑是例如氟氯化碳(例如CCl3F)或氫氟烷(HFA)(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227))，但是考慮到氟氯化碳會(huì)影響臭氧層，故通常優(yōu)選使用HFA。HFA調(diào)配物的其它可選組份包括共溶劑(例如乙醇或戊烷)和表面活性劑(例如山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油)。例如，參見(jiàn)頒予普若沃(Purewal)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5,225,183號(hào)、歐洲專(zhuān)利第0717987 A2號(hào)(明尼蘇達(dá)礦業(yè)和制造公司(Minnesota Mining and Manufacturing Company))和WO 92/22286(明尼蘇達(dá)礦業(yè)和制造公司)。用于MDI的代表性組合物包含約0.01-5wt％活性藥劑；約0-20wt％乙醇；和約0-5wt％表面活性劑；其余部分是HFA推進(jìn)劑。所述組合物通常是通過(guò)將經(jīng)冷凍或加壓的氫氟烷添加到含有活性藥劑、乙醇(如果存在)和表面活性劑(如果存在)的適宜容器中來(lái)制備。將活性藥劑微粉化并隨后與推進(jìn)劑合并來(lái)制備懸浮液。隨后將調(diào)配物裝填至氣溶膠藥罐中，其構(gòu)成MDI的一部分。MDI為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且多種所述裝置是自市場(chǎng)上購(gòu)得，代表性裝置包括AeroBid吸入器系統(tǒng)(ForestPharmaceuticals)、Atrovent吸入氣溶膠(Boehringer Ingelheim)、

(GlaxoSmithKline)、Maxair吸入器(3M)、

吸入器(Schering)、

吸入氣溶膠(GlaxoSmithKline)、和諸如此類(lèi)?；蛘?，可通過(guò)噴霧干燥活性藥劑微粉化顆粒上的表面活性劑涂層來(lái)制備懸浮液調(diào)配物。例如，參見(jiàn)WO 99/53901(葛蘭素集團(tuán)有限公司(Glaxo Group Ltd.))和WO 00/61108(葛蘭素集團(tuán)有限公司)。制備可呼吸顆粒的方法和適用于吸入投用的調(diào)配物和裝置的其它實(shí)例闡述于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利第5,874,063號(hào)(頒予布瑞格那(Briggner)等人)；第5,983,956號(hào)(頒予特若法斯特(Trofast))；第6,221,398號(hào)(頒予雅庫(kù)波維奇(Jakupovic)等人)；第6,268,533號(hào)(頒予高(Gao)等人)；第6,475,524號(hào)(頒予比斯拉特(Bisrat)等人)；和第6,613,307號(hào)(頒予庫(kù)珀(Cooper))。
在另一實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物適合經(jīng)口投與。適用于經(jīng)口投與的組合物可呈膠囊、片劑、藥丸、菱形片劑、扁囊劑、糖衣片、粉劑、顆粒劑；存于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；水包油或油包水液體乳液；酏劑或糖漿；和類(lèi)似形式；各形式中含有預(yù)定量的活性藥劑。
當(dāng)擬以固體劑型(即作為膠囊、片劑、藥丸和諸如此類(lèi))經(jīng)口投與時(shí)，組合物通?？砂钚运巹┖鸵换蚨喾N醫(yī)藥上可接受的載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。固體劑型也可包含填充劑或膨脹劑，例如淀粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和/或碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和/或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高嶺土和/或膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和/或其混合物；著色劑；和緩沖劑。
醫(yī)藥組合物中也可存在離型劑、潤(rùn)濕劑、涂布劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。用于片劑、膠囊、藥丸和諸如此類(lèi)的實(shí)例性涂布劑包括那些用于腸溶包膜的試劑，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和諸如此類(lèi)。醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉和諸如此類(lèi)；油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、α-生育酚和諸如此類(lèi)；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸和諸如此類(lèi)。
也可以各種比例使用(例如)羥丙基甲基纖維素或其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體來(lái)調(diào)配組合物以緩慢或受控釋放活性藥劑。此外，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可含有遮光劑且其調(diào)配方式應(yīng)使其任選地以延遲方式僅(或優(yōu)先)在胃腸道的某一部分中釋放活性藥劑。可利用的包埋成份的實(shí)例包括聚合材料和蠟。若合適，活性藥劑也可呈含有一或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
適用于經(jīng)口投與的液體劑型包括(例如)醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。液體劑型通常包含活性藥劑和惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯、和其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠、和其混合物。
當(dāng)欲用于經(jīng)口投與時(shí)，可將本發(fā)明醫(yī)藥組合物以單位劑型進(jìn)行包裝。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適合投用給患者的物理離散單位，即每一單位含有經(jīng)計(jì)算可單獨(dú)或與一或多種額外單位組合產(chǎn)生期望治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性藥劑。例如，所述單位劑型可為膠囊、片劑、藥丸和諸如此類(lèi)。
本發(fā)明化合物也可以非經(jīng)腸方式投與(例如經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)。對(duì)于所述投與，以無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液形式提供活性藥劑。制備所述調(diào)配物的實(shí)例性溶劑包括水、鹽水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、油、明膠、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、和諸如此類(lèi)。典型非經(jīng)腸調(diào)配物是活性藥劑的無(wú)菌pH 4-7水溶液。非經(jīng)腸調(diào)配物也可含有一或多種增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^(guò)使用無(wú)菌可注射介質(zhì)、殺菌劑、過(guò)濾、輻照或加熱為這些調(diào)配物滅菌。
本發(fā)明化合物也可使用習(xí)知經(jīng)皮遞送系統(tǒng)和賦形劑來(lái)經(jīng)皮投與。例如，可將化合物與滲透促進(jìn)劑(例如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮和諸如此類(lèi))混合并將其納入貼片或類(lèi)似遞送系統(tǒng)中。如果需要可將其它賦形劑(包括膠凝劑、乳化劑和緩沖液)用于所述經(jīng)皮組合物中。
如果需要，可將本發(fā)明化合物與一或多種其它治療藥劑組合投與。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明組合物可任選地含有與本發(fā)明化合物共投與的其它藥物。例如，組合物可另外包含一或多種選自以下群組的藥物(也稱(chēng)為“第二藥劑”)其它支氣管擴(kuò)張藥(例如，PDE3抑制劑、腺苷2b調(diào)節(jié)劑和β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)；消炎藥(例如，類(lèi)固醇消炎藥，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇和糖皮質(zhì)激素；非類(lèi)固醇消炎藥(NSAID)；和PDE4抑制劑)；其它蕈毒堿受體拮抗劑(即抗膽堿能劑)；抗感染藥(例如，革蘭氏(Gram)陽(yáng)性和革蘭氏陰性抗生素和抗病毒劑)；抗組胺藥；蛋白酶抑制劑；傳入阻斷劑(例如，D2激動(dòng)劑和神經(jīng)激肽調(diào)節(jié)劑)；和其組合。所述治療劑的多個(gè)實(shí)例已為業(yè)內(nèi)所熟知，并且下文中闡述實(shí)例?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與第二藥劑組合來(lái)達(dá)成雙重療法，即蕈毒堿受體拮抗活性和與第二藥劑(例如，β1腎上腺素能受體激動(dòng)劑)相關(guān)的活性；在某些情況下通過(guò)投與兩種組合物來(lái)組合，并且在某些情況下通過(guò)投與含有活性藥劑和第二藥劑的單一組合物來(lái)組合。因此，在本發(fā)明的又一方面中，醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明化合物、第二活性藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑。也可將第三、第四等活性藥劑納入組合物中。例如，組合物可包含本發(fā)明化合物；選自以下的第二藥劑皮質(zhì)類(lèi)固醇、β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑；磷酸二酯酶-4抑制劑、和其組合；和醫(yī)藥上可接受的載劑。在一具體實(shí)施例中，組合物包含本發(fā)明化合物、β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、和類(lèi)固醇消炎藥。在組合療法中，所投與本發(fā)明化合物的量以及第二藥劑的量可能小于單一療法中通常投與的量。
本發(fā)明化合物可與第二活性藥劑以物理方式混合以形成含有所述兩種藥劑的組合物；或者各藥劑存于分開(kāi)的不同組合物中，同時(shí)或依序?qū)⑺鼋M合物投與患者。例如，可使用習(xí)用程序和設(shè)備將本發(fā)明化合物與第二活性藥劑組合以形成包含本發(fā)明化合物和第二活性藥劑的活性藥劑組合。此外，可將活性藥劑與醫(yī)藥上可接受的載劑組合以形成包含本發(fā)明化合物、第二活性藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在此實(shí)施例中，通常將組合物各組份混合或摻和以產(chǎn)生物理混合物。然后，使用本文所述任何途徑以治療有效量投與物理混合物。
或者，在投與患者之前活性藥劑可保持分開(kāi)且不同。在此實(shí)施例中，在投與前為將藥劑以物理方式混合在一起，而是同時(shí)投與或在不同時(shí)間以分開(kāi)組合物來(lái)投與。所述組合物可分開(kāi)包裝或包裝在一起作為試劑盒。當(dāng)在分開(kāi)時(shí)間投與時(shí)，通常在投與本發(fā)明化合物后24小時(shí)內(nèi)投與第二藥劑。在其它實(shí)施例中，此時(shí)間關(guān)系是在投與本發(fā)明化合物后12小時(shí)內(nèi)、8小時(shí)內(nèi)、6小時(shí)內(nèi)、4小時(shí)內(nèi)、3小時(shí)內(nèi)、1小時(shí)內(nèi)、30分鐘內(nèi)、10分鐘內(nèi)、1分鐘或立即投與。也將此稱(chēng)為“依序投與”。因此，可使用各活性藥劑采用分開(kāi)隔間(例如泡罩包裝)的吸入遞送裝置以吸入方式同時(shí)或依序投與本發(fā)明化合物與另一活性藥劑，其中依序意指在投與本發(fā)明化合物后立即投與或在一定預(yù)定時(shí)間后(例如，1小時(shí)后或3小時(shí)后)投與?；蛘?，可使用分開(kāi)遞送裝置來(lái)投與所述組合，即每種藥劑各自使用一種遞送裝置。此外，可通過(guò)不同投與途徑來(lái)遞送藥劑，即吸入投與一種藥劑并且經(jīng)口投與另一種藥劑。
在一個(gè)實(shí)施例中，試劑盒以足以實(shí)施本發(fā)明方法的量包含第一劑型和至少一種其它劑型，所述第一劑型包含本發(fā)明化合物，所述至少一種其它劑型包含一或多種本文所述第二藥劑。第一劑型和第二(或第三等)劑型共同包含治療有效量的活性藥劑以治療或預(yù)防患者的疾病或醫(yī)學(xué)病況。
當(dāng)包括第二藥劑時(shí)，其以治療有效量存在，即在與本發(fā)明化合物共投與時(shí)其投與量通常產(chǎn)生治療有益效應(yīng)。第二藥劑可呈醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、光學(xué)純立體異構(gòu)體等形式。因此，下文所列第二藥劑意欲包括所有所述形式，并且可自市場(chǎng)購(gòu)得或可使用習(xí)用程序和試劑來(lái)制備。第二藥劑的適宜劑量通常在約0.05μg/天至約500mg/天范圍內(nèi)。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物是與β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合投與。代表性β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括(但不限于)沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達(dá)特羅(indacaterol)、異他林(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、奧西那靈(metaproterenol)、吡布特羅(pirbuterol)、舒喘靈(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)和諸如此類(lèi)?？膳c本發(fā)明化合物組合使用的其它β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括(但不限于)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)-苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(-3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺和揭示于WO 02/066422(葛蘭素集團(tuán)有限公司)中的相關(guān)化合物；3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮和揭示于WO 02/070490(葛蘭素集團(tuán)有限公司)中的相關(guān)化合物；3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲?；被?-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲?；被?-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]-氧基}丁基)苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲?；被?-4-羥苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]-氧基}丁基)苯磺酰胺和揭示于WO 02/076933(葛蘭素集團(tuán)有限公司)中的相關(guān)化合物；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)-氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚和揭示于WO 03/024439(葛蘭素集團(tuán)有限公司)中的相關(guān)化合物；N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯基乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰胺基-4-羥苯基)乙胺和揭示于美國(guó)專(zhuān)利第6,576,793號(hào)(頒予莫蘭(Moran)等人)中的相關(guān)化合物；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺和揭示于美國(guó)專(zhuān)利第6,653,323號(hào)(頒予莫蘭等人)中的相關(guān)化合物。在一具體實(shí)施例中，β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯基乙氨基)-苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰胺基-4-羥苯基)乙胺的結(jié)晶單鹽酸鹽。通常，β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以足以提供約0.05-500μg/劑的量投與。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物是與類(lèi)固醇消炎藥組合投與。代表性類(lèi)固醇消炎藥包括(但不限于)二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；布地奈德(budesonide)；丙酸布替可特(butixocort propionate)；20R-16α，17α-[亞丁基雙(氧基)]-6α，9α-二氟-11β-羥基-17β-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)；環(huán)索奈德(ciclesonide)；地塞米松(dexamethasone)；6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸 S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸(S)-(2-氧代四氫呋喃-3S-基)酯；氟尼縮松(flunisolide)；丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)；甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)；糠酸莫米松(mometasone furoate)；潑尼松龍(prednisolone)；潑尼松(prednisone)；羅氟奈德(rofleponide)；ST-126；曲安奈德(triamcinolone acetonide)；和諸如此類(lèi)。通常，類(lèi)固醇消炎藥可以足以提供約0.05-500μg/劑的量投與。
實(shí)例性組合是本發(fā)明化合物與β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑沙美特羅、和類(lèi)固醇消炎藥丙酸氟替卡松共投與。另一實(shí)例性組合是本發(fā)明化合物與N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯基乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰胺基-4-羥苯基)乙胺的結(jié)晶單鹽酸鹽(β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)、和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)-氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯(類(lèi)固醇消炎藥)共投與。
其它適宜組合包括(例如)其它消炎藥，例如NSAID，例如色甘酸鈉；奈多羅米鈉(nedocromil sodium)；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如，茶堿、PDE4抑制劑或PDE3/PDE4混合抑制劑)；白三烯拮抗劑(例如，孟魯司特(monteleukast))；白三烯合成抑制劑；iNOS抑制劑；蛋白酶抑制劑，例如類(lèi)胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑；β2整合素拮抗劑和腺苷受體激動(dòng)劑或拮抗劑(例如，腺苷2a激動(dòng)劑)；細(xì)胞因子拮抗劑(例如，趨化因子拮抗劑，例如白細(xì)胞介素抗體(αIL抗體)，尤其αIL-4療法、αIL-13療法或其組合)；或細(xì)胞因子合成抑制劑。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物是與磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑或PDE3/PDE4混合抑制劑組合投與。代表性PDE4或PDE3/PDE4混合抑制劑包括(但不限于)順-4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸；2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]；順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸和諸如此類(lèi)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。其它代表性PDE4或PDE4/PDE3混合抑制劑包括AWD-12-281(艾爾鮑公司(elbion))；NCS-613(INSERM)；D-4418(粒子螺旋藻科學(xué)公司(Chiroscience)和先靈葆雅公司(Schering-Plough))；CI-1018或PD-168787(輝瑞公司(Pfizer))；揭示于WO99/16766(日本協(xié)和發(fā)酵公司(Kyowa Hakko))中的苯并間二氧雜環(huán)戊烯化合物；K-34(日本協(xié)和發(fā)酵公司)；V-11294A(納普公司(Napp))；羅氟司特(roflumilast)(德國(guó)百克頓公司(Byk-Gulden))；揭示于WO99/47505中的酞嗪酮化合物(德國(guó)百克頓公司)；普馬芬群(Pumafentrine)(德國(guó)百克頓公司，現(xiàn)為德國(guó)阿爾塔納公司(Altana))；阿羅茶堿(arofylline)(西班牙艾美羅醫(yī)藥公司(Almirall-Prodesfarma))；VM554/UM565(英國(guó)沃那里斯公司(Vernalis))；T-440(日本田邊制藥公司(Tanabe Seiyaku))；和T2585(日本田邊制藥公司)。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物是與蕈毒堿拮抗劑(即抗膽堿能劑)組合投與。代表性蕈毒堿拮抗劑包括(但不限于)阿托品(atropine)、硫酸阿托品、氧阿托品、硝甲阿托品、氫溴酸后馬托品(homatropine hydrobromide)、氫溴酸莨菪堿(d，l)(hyoscyamine(d，l)hydrobromide)、氫溴酸東莨菪堿(scopolamine hydrobromide)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托溴銨(tiotropiumbromide)、溴甲胺太林(methantheline)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、甲溴辛托品(anisotropine methyl bromide)、克利溴銨(clidinium bromide)、格隆溴銨(glycopyrrolate)(甘羅溴銨(Robinul))、異丙碘銨(isopropamide iodide)、溴美噴酯(mepenzolate bromide)、曲地氯銨(tridihexethyl chloride)(埃博霉素(Pathilone))、甲硫己環(huán)銨(hexocycliummethylsulfate)、鹽酸環(huán)戊通(cyclopentolate hydrochloride)、托吡卡胺(tropicamide)、鹽酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)、哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)、AF-DX 116和美索曲明(methoctramine)和諸如此類(lèi)。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物是與抗組胺藥(即H1-受體拮抗劑)組合投與。代表性抗組胺藥包括(但不限于)乙醇胺，例如馬來(lái)酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、鹽酸苯海拉明(diphenylhydramine hydrochloride)和茶苯海明(dimenhydrinate)；乙二胺，例如馬來(lái)酸吡拉明(pyrilamine maleate)、鹽酸曲吡那敏(tripelennamine hydrochloride)和檸檬酸曲吡那敏；烷基胺，例如氯苯那敏(chlorpheniramine)和阿伐斯汀(acrivastine)；哌嗪，例如鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸賽克力嗪(cyclizine hydrochloride)、乳酸賽克力嗪(cyclizine lactate)、鹽酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)和鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)；哌啶，例如阿司咪唑(astemizole)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)或其去乙氧羰基類(lèi)似物、特非那定(terfenadine)和鹽酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)；鹽酸氮卓斯丁(azelastine hydrochloride)；和諸如此類(lèi)。
以下調(diào)配物闡釋本發(fā)明代表性醫(yī)藥組合物。
經(jīng)DPI投與的實(shí)例性組合物 將本發(fā)明化合物(0.2mg)微粉化并隨后與乳糖(25mg)摻和。然后將此經(jīng)摻和混合物裝填到明膠吸入藥筒中。使用(例如)DPI來(lái)投與藥筒的內(nèi)容物。
摻和本發(fā)明微粉化化合物(100mg)與經(jīng)研磨乳糖(25g)(例如，乳糖中不超過(guò)約85％的顆粒的MMD為約60μm至約90μm并且不小于15％的顆粒的MMD低于15μm)。然后，以足以提供每劑量約10μg至約500μg本發(fā)明化合物的量將此摻和混合物裝填至可剝離泡罩包裝的各泡罩中。使用DPI來(lái)投與泡罩的內(nèi)容物。
摻和微粉化的本發(fā)明化合物(1g)與經(jīng)研磨乳糖(200g)以形成化合物與經(jīng)研磨乳糖的重量比為1∶200的整體組合物。將摻和組合物包裝至能夠遞送每劑量約10-500μg本發(fā)明化合物的DPI中。
使微粉化的本發(fā)明化合物(100mg)和微粉化的β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(500mg)與經(jīng)研磨乳糖(30g)摻和。然后，以足以提供每劑量約10μg至約500μg本發(fā)明化合物的量將經(jīng)摻和混合物裝填至可剝離泡罩包裝的各泡罩中。使用DPI來(lái)投與泡罩的內(nèi)容物。
用于MDI中的實(shí)例性組合物 使微粉化的本發(fā)明化合物(10g)分散于通過(guò)將卵磷脂(0.2g)溶解于脫礦質(zhì)水(200mL)中所制成的溶液中。噴霧干燥所形成的懸浮液然后將其微粉化以形成包含平均直徑小于約1.5μm的顆粒的經(jīng)微粉化組合物。隨后將微粉化組合物裝填至含有加壓1，1，1，2-四氟乙烷的MDI藥筒中，當(dāng)通過(guò)MDI投與時(shí)所述裝填量足以提供每劑量約10μg至約500μg的本發(fā)明化合物。
通過(guò)將5g平均粒徑小于10μm的本發(fā)明化合物的微粉化顆粒分散于通過(guò)將0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶解于100mL脫礦質(zhì)水中所形成的膠質(zhì)溶液中來(lái)制備含有5wt％本發(fā)明化合物、0.5wt％卵磷脂和0.5wt％海藻糖的懸浮液。噴霧干燥懸浮液，并且將所得材料微粉化成平均直徑小于1.5μm的顆粒。將顆粒裝填至含有加壓1，1，1，2-四氟乙烷的藥罐中。
用于霧化吸入器中的實(shí)例性組合物 將本發(fā)明化合物(25mg)溶解于檸檬酸鹽緩沖(pH 5)等滲鹽水(125mL)中。攪拌混合物并實(shí)施超聲處理直至化合物溶解。檢查溶液的pH值并且根據(jù)需要通過(guò)緩慢添加1N氫氧化鈉水溶液將其調(diào)整至pH 5。使用霧化器裝置來(lái)投與溶液，其可提供每劑量約10μg至約500μg的本發(fā)明化合物。
經(jīng)口投與的實(shí)例性硬明膠膠囊 充分摻和本發(fā)明化合物(50g)、噴霧干燥乳糖(440g)和硬脂酸鎂(10g)。隨后將所得組合物裝填到硬明膠膠囊中(500mg組合物/膠囊)。
經(jīng)口投與的實(shí)例性懸浮液 混合以下成份以形成每10mL懸浮液含有100mg化合物的懸浮液
通過(guò)注射投與的實(shí)例性可注射調(diào)配物 摻和本發(fā)明化合物(0.2g)與0.4M乙酸鈉緩沖溶液(2.0mL)。然后根據(jù)需要使用0.5N鹽酸水溶液或0.5N氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)整至pH 4，然后添加足夠注射用水以提供20mL的總體積。然后通過(guò)無(wú)菌濾器(0.22微米)過(guò)濾混合物以提供適合通過(guò)注射投與的無(wú)菌溶液。
效用 本發(fā)明化合物具有蕈毒堿受體拮抗活性，并且在一個(gè)實(shí)施例中，在納摩爾濃度下即可發(fā)揮其效能。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物相對(duì)于M2蕈毒堿受體亞型活性選擇性抑制M3蕈毒堿受體亞型活性。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明化合物相對(duì)于M1、M4和M5蕈毒堿受體亞型活性選擇性抑制M3和M2蕈毒堿受體亞型活性。另外，預(yù)期本發(fā)明化合物可期望作用持續(xù)時(shí)間。因此，在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及作用持續(xù)時(shí)間超過(guò)約24小時(shí)的化合物。而且，也預(yù)期與以吸入方式投與的其它已知蕈毒堿受體拮抗劑(例如噻托溴銨(tiotropium))相比，以吸入方式投與的有效劑量的本發(fā)明化合物的副作用(例如口腔干燥)降低。
化合物與M3受體亞型的親和力的一個(gè)量度是與受體結(jié)合的抑制離解常數(shù)(Ki)。根據(jù)(例如)活體外放射性配體置換分析所測(cè)定，預(yù)期本發(fā)明化合物與M3受體亞型的Ki小于或等于100nM。尤其令人感興趣的化合物包括那些Ki小于或等于50nM者，并且在另一實(shí)施例中，所述化合物的Ki小于或等于10nM，并且在再一實(shí)施例中，所述化合物的Ki小于或等于1.0nM。甚至更令人感興趣的化合物包括Ki小于或等于500pM者，并且在另一實(shí)施例中，所述化合物的Ki小于或等于200pM。應(yīng)注意，在某些情況下，本發(fā)明化合物可能具有較弱的蕈毒堿受體拮抗活性。在所述情況下，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，這些化合物仍可用作研究工具。
同樣尤其令人感興趣者是那些在投用后24小時(shí)ID50小于或等于100μg/ml的化合物，更具體來(lái)說(shuō)是那些在投用后24小時(shí)ID50小于或等于30μg/ml的化合物。
測(cè)定本發(fā)明化合物特性(例如蕈毒堿受體拮抗活性)的實(shí)例性分析闡述于實(shí)例中并且包括(舉例說(shuō)明但非加以限制)測(cè)量hM1、hM2、hM3、hM4和hM5蕈毒堿受體結(jié)合(例如，如分析1中所述)的分析。測(cè)定本發(fā)明化合物蕈毒堿受體拮抗活性的可用功能分析包括(舉例說(shuō)明但非加以限制)測(cè)量以下的分析配體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)的變化、配體介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶(其合成cAMP)的活性變化、在通過(guò)受體催化交換[35S]GTPγS與鳥(niǎo)苷二磷酸來(lái)將鳥(niǎo)苷5’-O-(γ-硫基)三磷酸([35S]GTPγS)納入隔離膜中配體介導(dǎo)的變化、配體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的變化(例如，用來(lái)自分子裝置(Molecular Devices)公司的熒光聯(lián)合成像板讀數(shù)器或

測(cè)量)和諸如此類(lèi)。實(shí)例性分析闡述于分析2中。預(yù)期在上文所列任一分析或類(lèi)似性質(zhì)的分析中本發(fā)明化合物均可拮抗或降低蕈毒堿受體的活化，并且通常以約0.1-100納摩爾的濃度用于這些研究中。因此，上述分析可用于測(cè)定本發(fā)明化合物的治療效用，例如支氣管擴(kuò)張活性。
本發(fā)明化合物的其它特性和效用可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的多種活體外和活體內(nèi)分析來(lái)展示。例如，可在諸如艾因托芬(Einthoven)模型等動(dòng)物模型中測(cè)量本發(fā)明化合物的活體內(nèi)效能。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在經(jīng)麻醉動(dòng)物(艾因托芬模型)中評(píng)估化合物的支氣管擴(kuò)張活性，其中使用換氣壓力作為氣道阻力的替代量度。例如，參見(jiàn)艾因托芬(1892)，歐洲生理學(xué)雜志(德國(guó))(Pflugers Arch.)51367-445；和穆罕默德(Mohammed)等人(2000)，肺部藥理學(xué)與治療學(xué)(Pulm Pharmacol Ther.)13(6)287-92以及闡述大鼠艾因托芬模型的分析3。在一個(gè)實(shí)施例中，在大鼠艾因托芬模型中以100μg/ml劑量投與的本發(fā)明化合物于第24小時(shí)表現(xiàn)大于或等于35％的對(duì)支氣管收縮反應(yīng)的抑制，并且在另一實(shí)施例中于第24小時(shí)表現(xiàn)大于或等于70％的抑制。另一可用活體內(nèi)分析是大鼠止涎分析(例如，如分析4中所述)。
本發(fā)明四級(jí)化合物也可提供優(yōu)于相應(yīng)非四級(jí)化合物的驚人優(yōu)勢(shì)，如(例如)經(jīng)改良活體內(nèi)效能中所表現(xiàn)。例如，以下二級(jí)和三級(jí)化合物
在(例如)分析1(在第6小時(shí)測(cè)量)中所述的結(jié)合分析中測(cè)量時(shí)，分別表現(xiàn)0.42和0.38nM的hM3Ki值。當(dāng)在大鼠艾因托芬分析(例如分析3(100μg劑量；在第24小時(shí)測(cè)量)中所述)中評(píng)估時(shí)，相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物二級(jí)和三級(jí)化合物分別表現(xiàn)-6％和-18％的對(duì)MCh反應(yīng)的抑制。另一方面，諸如[1-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基][2-(4-羥苯基)乙基]二甲銨(實(shí)例3-3)等本發(fā)明四級(jí)化合物
在相同或類(lèi)似條件下評(píng)估時(shí)表現(xiàn)0.74nM的hM3Ki值和76％抑制。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用作用于治療由蕈毒堿受體介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況的治療劑。因此，預(yù)期可通過(guò)投與治療有效量的本發(fā)明蕈毒堿受體拮抗劑來(lái)治療患有可通過(guò)阻斷蕈毒堿受體來(lái)治療的疾病或病癥的患者。所述醫(yī)學(xué)病況包括(例如)肺病，包括那些與可逆氣道阻塞相關(guān)者，例如慢性阻塞性肺病(例如慢性和喘息性支氣管炎和氣腫)、哮喘、肺纖維化、過(guò)敏性鼻炎、鼻漏和諸如此類(lèi)?？捎棉Χ緣A受體拮抗劑治療的其它醫(yī)學(xué)病況是生殖泌尿道病癥，例如膀胱過(guò)動(dòng)癥或逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和其癥狀；胃腸道病癥，例如腸易激綜合征、憩室病、失弛緩癥、胃腸運(yùn)動(dòng)過(guò)度病癥和腹瀉；心律不齊，例如竇性心動(dòng)過(guò)緩；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；認(rèn)知障礙，例如阿茲海默氏癥(Alzheimer’s disease)；痛經(jīng)；和諸如此類(lèi)。
每次劑量所投與的活性藥劑的量或每天所投與的總量可預(yù)先確定或可根據(jù)個(gè)別患者考慮多種因素來(lái)確定，包括患者病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、所治療病況、患者的年齡、體重和一般健康狀況、患者對(duì)活性藥劑的耐受性、投與途徑、藥理學(xué)因素(例如所投與活性藥劑和任一第二藥劑的活性、功效、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)特征)、和諸如此類(lèi)。對(duì)患有疾病或醫(yī)學(xué)病況(例如COPD)的患者的治療可始于以預(yù)定劑量或由治療醫(yī)師確定的劑量，并且在預(yù)防、改善、抑制或減輕所述疾病或醫(yī)學(xué)病況癥狀需要的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)治療。通常以常規(guī)方式監(jiān)測(cè)經(jīng)歷所述治療的患者以測(cè)定療法的有效性。例如，在治療COPD時(shí)，可使用用力呼氣量(在1秒內(nèi)測(cè)量)的顯著改良來(lái)確定治療的有效性。對(duì)本文所述其它疾病和病況的類(lèi)似指標(biāo)已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，并且治療醫(yī)師可容易的得到。醫(yī)師連續(xù)監(jiān)測(cè)可確保在任一給定時(shí)間投與最適宜量的活性藥劑，并且有利于確定治療的持續(xù)時(shí)間。在共同投與第二藥劑時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)也具有重要意義，因?yàn)榈诙巹┑倪x擇、劑量和治療持續(xù)時(shí)間可能也需要調(diào)整。這樣，可在治療期間對(duì)治療方案和投用時(shí)間計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整，從而以能表現(xiàn)期望有效性的最小量來(lái)投與活性藥劑，并且此外使投與僅持續(xù)成功治療疾病或醫(yī)學(xué)病況需要的時(shí)間長(zhǎng)度。
因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi)和其伴侶動(dòng)物(例如，狗、貓等))的平滑肌病癥。所述平滑肌病癥包括(舉例說(shuō)明)膀胱過(guò)動(dòng)癥、慢性阻塞性肺病和腸易激綜合征。通常，治療平滑肌病癥或由蕈毒堿受體介導(dǎo)的其它病癥的適宜劑量介于約0.14μg/kg/天至約7mg/kg/天活性藥劑范圍內(nèi)；包括約0.15μg/kg/天至約5mg/kg/天。對(duì)于平均70kg的人來(lái)說(shuō)，此劑量相當(dāng)于約10μg/天至約500mg/天的活性藥劑。
在一具體實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可用于通過(guò)向患者投與治療有效量的化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的肺病或呼吸病癥(例如COPD或哮喘)。通常，治療肺病的劑量介于約10-1500μg/天范圍內(nèi)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，術(shù)語(yǔ)“COPD”包括多種呼吸病況，包括慢性阻塞性支氣管炎和氣腫，其例示于伯納斯(Barnes)(2000)，新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊(N.Engl.J.Med.)，343269-78和其中所引用參考文獻(xiàn)的教示中。當(dāng)用于治療肺病時(shí)，任選地投與本發(fā)明化合物與其它治療藥劑的組合，例如β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、非類(lèi)固醇消炎藥、或其組合。
當(dāng)以吸入方式投與時(shí)，本發(fā)明化合物通常具有引起支氣管擴(kuò)張的效應(yīng)。因此，在其另一方法方面中，本發(fā)明涉及引起患者支氣管擴(kuò)張的方法，其包含向患者投與可引起支氣管擴(kuò)張的量的本發(fā)明化合物。通常，引起支氣管擴(kuò)張的治療有效劑量介于約10-1500μg/天范圍內(nèi)。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥。當(dāng)用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥時(shí)，典型劑量介于約1.0-500mg/天范圍內(nèi)。在再一實(shí)施例中，本發(fā)明化合物用于治療腸易激綜合征。當(dāng)用于治療腸易激綜合征時(shí)，通常經(jīng)口或經(jīng)直腸投與本發(fā)明化合物，并且典型劑量介于約1.0-500mg/天范圍內(nèi)。
由于本發(fā)明化合物具有蕈毒堿受體拮抗活性，所以所述化合物也可用作調(diào)查或研究具有蕈毒堿受體的生物系統(tǒng)或試樣的研究工具。在所述可在體外或體內(nèi)實(shí)施的研究中可采用任何具有M1、M2、M3、M4和/或M5蕈毒堿受體的適宜生物系統(tǒng)或試樣。適用于所述研究的代表性生物系統(tǒng)或試樣包括(但不限于)細(xì)胞、細(xì)胞提取物、質(zhì)膜、組織試樣、分離的器官、哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬、人類(lèi)等)和諸如此類(lèi)，其中哺乳動(dòng)物尤其令人關(guān)注。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，通過(guò)投與蕈毒堿受體拮抗量的本發(fā)明化合物來(lái)拮抗哺乳動(dòng)物中的蕈毒堿受體。也可使用本發(fā)明化合物作為研究工具，使用所述化合物來(lái)實(shí)施生物分析。
當(dāng)用作研究工具時(shí)，通常使包含蕈毒堿受體的生物系統(tǒng)或試樣與蕈毒堿受體拮抗量的本發(fā)明化合物接觸。在使生物系統(tǒng)或試樣暴露于化合物之后，使用習(xí)用程序和設(shè)備來(lái)測(cè)定對(duì)蕈毒堿受體的拮抗效應(yīng)，例如通過(guò)在放射性配體結(jié)合分析中測(cè)量結(jié)合或在功能性分析中測(cè)量配體介導(dǎo)的變化，或通過(guò)在哺乳動(dòng)物的支氣管保護(hù)分析中測(cè)定由化合物所產(chǎn)生的支氣管保護(hù)量。暴露涵蓋使細(xì)胞或組織與化合物接觸、將化合物投與哺乳動(dòng)物(例如經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)或靜脈內(nèi)(i.v.)投與)等。此測(cè)定步驟可包含測(cè)量反應(yīng)(即定量分析)，或可包含觀察(即定性分析)。測(cè)量反應(yīng)涉及(例如)使用習(xí)用程序和設(shè)備(例如放射性配體結(jié)合分析)測(cè)定化合物對(duì)生物系統(tǒng)或試樣的效應(yīng)和在功能分析中測(cè)量配體介導(dǎo)的變化?？衫梅治鼋Y(jié)果來(lái)確定化合物的活性水平以及達(dá)成期望結(jié)果所需要的量(即蕈毒堿拮抗量)。通常，測(cè)定步驟涉及測(cè)定蕈毒堿受體配體介導(dǎo)的效應(yīng)。
另外，本發(fā)明化合物可用作評(píng)估其它化合物的研究工具，并且因此也可用于篩選分析中以發(fā)現(xiàn)(例如)具有蕈毒堿受體結(jié)合活性的新穎化合物。如此，在分析中使用本發(fā)明化合物作為標(biāo)準(zhǔn)物以使得可比較使用測(cè)試化合物和使用本發(fā)明化合物所獲得的結(jié)果，從而識(shí)別那些具有大致相當(dāng)或更佳結(jié)合的測(cè)試化合物(如果存在的話(huà))。例如，將一種測(cè)試化合物或一類(lèi)測(cè)試化合物的蕈毒堿受體結(jié)合數(shù)據(jù)(如通過(guò)(例如)活體外放射性配體置換分析所測(cè)定)與本發(fā)明化合物的蕈毒堿受體結(jié)合數(shù)據(jù)進(jìn)行比較來(lái)識(shí)別那些具有期望特性的測(cè)試化合物，例如結(jié)合性大致相當(dāng)或優(yōu)于本發(fā)明化合物的測(cè)試化合物(如果存在的話(huà))?；蛘撸缈稍诓溉閯?dòng)物的支氣管保護(hù)分析中測(cè)定測(cè)試化合物和本發(fā)明化合物的支氣管保護(hù)效應(yīng)，并比較此數(shù)據(jù)以識(shí)別可提供大致相當(dāng)或更佳支氣管保護(hù)效應(yīng)的測(cè)試化合物。本發(fā)明的此方面包括(作為單獨(dú)實(shí)施例)產(chǎn)生比較數(shù)據(jù)(利用適宜分析)并分析所述測(cè)試數(shù)據(jù)二者，以鑒別相關(guān)測(cè)試化合物。因此，可在生物學(xué)分析中通過(guò)包含以下步驟的方法來(lái)評(píng)估測(cè)試化合物(a)使用測(cè)試化合物實(shí)施生物學(xué)分析以提供第一分析值；(b)使用本發(fā)明化合物實(shí)施生物學(xué)分析以提供第二分析值；其中步驟(a)是在步驟(b)之前、在步驟(b)之后或與步驟(b)同時(shí)實(shí)施；以及(c)比較來(lái)自步驟(a)的第一分析值與來(lái)自步驟(b)的第二分析值。實(shí)例性生物學(xué)分析包括蕈毒堿受體結(jié)合分析。
實(shí)例 提供以下制備和實(shí)例來(lái)闡釋本發(fā)明具體實(shí)施例。然而，除非明確說(shuō)明，否則這些具體實(shí)施例并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
除非另有說(shuō)明，否則以下縮寫(xiě)具有以下含義，并且本文所用的未定義的任何其它縮寫(xiě)具有其標(biāo)準(zhǔn)含義 BSA 牛血清白蛋白 cAMP3’-5’環(huán)腺苷單磷酸 cM5 克隆的黑猩猩M5受體 DCM 二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 dPBS杜伯克氏(Dulbecco’s)磷酸鹽緩沖鹽水 EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc乙酸乙酯 HBSS 漢克氏(Hank’s)緩沖鹽溶液 HEPES4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 hM1 克隆的人類(lèi)M1受體 hM2 克隆的人類(lèi)M2受體 hM3 克隆的人類(lèi)M3受體 hM4 克隆的人類(lèi)M4受體 hM5 克隆的人類(lèi)M5受體 HOBt 1-羥基苯并三唑水合物 MeOH 甲醇 THF 四氫呋喃 本文所用的未定義的任何其它縮寫(xiě)具有其公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)含義。除非另有注明，否則諸如試劑、起始材料和溶劑等所有材料都購(gòu)自商業(yè)供應(yīng)商(例如西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)、弗盧卡瑞戴爾-哈恩(Fluka Riedel-de Haen)和諸如此類(lèi))，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。除非另有說(shuō)明，否則在氮?dú)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)薄層色譜(TLC)、分析型高效液相色譜(分析型HPLC)和質(zhì)譜來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物的進(jìn)程，其細(xì)節(jié)在下文具體反應(yīng)實(shí)例中單獨(dú)給出。按照各反應(yīng)中的具體闡述來(lái)處理反應(yīng)混合物；經(jīng)常通過(guò)萃取和其它純化方法(例如，溫度-和溶劑-依賴(lài)性結(jié)晶、和沉淀)純化所述反應(yīng)混合物。此外，通常通過(guò)制備型HPLC來(lái)純化反應(yīng)混合物。
制備1 (R)-環(huán)戊基羥苯基乙酸
使(2R，5R)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(1a)(R)-苦杏仁酸(20g，130mmol)溶于無(wú)水戊烷(200mL，1.7mol)中。依次添加特戊醛(13.6g，153mmol)和三氟甲磺酸(488μL，5.4mmol)。使混合物在36℃和氮下回流。在5.5小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，隨后與200mL 8wt％ NaHCO3溶液一起攪拌10分鐘。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除過(guò)多戊烷。通過(guò)過(guò)濾收集固體并在真空過(guò)濾下清洗(100mL水)。在高真空下將固體干燥過(guò)夜以產(chǎn)生23.8克呈白色固體形式的中間體(1a)(純度為88％)。
在-78℃下將(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基環(huán)戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(1b)六甲基二硅基氨基鋰(0.8g，4.7mmol；4.7mL，1.0M，存于己烷中)添加至無(wú)水THF(5.3mL，65mmol)中。經(jīng)15分鐘將存于5.3mL無(wú)水THF中的中間體(1a)(800mg，3.6mmol)逐滴添加至溶液中。在30分鐘后，在1分鐘以?xún)?nèi)逐滴添加環(huán)戊酮(451μL，5.1mmol)。在2小時(shí)后，添加0.8mL飽和Na2HPO4水溶液，并在室溫下將混合物攪拌5分鐘。將混合物添加至8mL飽和氯化銨水溶液中。洗滌水性層(2x 80mL EtOAc)，并且合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(5-15％EtOAc的己烷梯度，經(jīng)30分鐘)來(lái)純化粗產(chǎn)物(780mg)以產(chǎn)生中間體(1b)。
使(2R，5S)-2-叔丁基-5-環(huán)戊-1-烯基-5-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(1c)中間體(1b)(650mg，2.1mmol)溶于6.8mL無(wú)水THF中并使溶液冷卻至0℃。逐滴添加亞硫酰氯(436μL，6mmol)，之后添加吡啶(777μL，9.6mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液(14mL)并將混合物攪拌5分鐘同時(shí)升溫至室溫。分離各層，并洗滌水性層(2x100mL EtOAc)。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮以產(chǎn)生呈淡黃色油形式的中間體(1c)(540mg)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。
使(S)-環(huán)戊-1-烯基-羥苯基乙酸(1d)中間體(1c)(540mg，1.9mmol)溶于MeOH(927μL，22.9mmol)中。添加水(1.84mL，102mmol)，隨后添加KOH(1.1g，18.8mmol)。使混合物在130℃下回流3小時(shí)，之后用飽和氯化銨將其稀釋至250mL，然后洗滌(2x100mL己烷)。洗滌剩余水性乳液(2x250mL EtOAc)。合并EtOAc層，用50mL飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮以產(chǎn)生呈棕黃色固體形式的中間體(1d)(290mg)。
使中間體(1d)(280mg，1.3mmol)溶于MeOH(2.50mL，61.7mmol)中并用氮沖洗反應(yīng)燒瓶，隨后添加28mg 10％Pd/C。在室溫和1atm氫下攪拌混合物并通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至起始材料耗盡(約24小時(shí))。用氮沖洗反應(yīng)容器，然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物并用MeOH清洗。在真空下濃縮濾液以獲得呈淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(284mg)。
制備2 (R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮
向(R)-環(huán)戊基羥苯基乙酸(5.00g，22.7mmol)存于DCM(200mL，3mol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加二甲基哌啶-4-基胺(2.91g，22.7mmol)。添加DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和HOBt(5.21g，34mmol)，隨后添加EDCI(5.22g，27.2mmol)。將混合物攪拌12小時(shí)，然后用水(300mL)、飽和NaCl水溶液(300mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥然后過(guò)濾。在減壓下去除溶劑。通過(guò)硅膠色譜(10％MeOH/DCM w/1％NH3(水溶液))來(lái)純化粗材料以獲得4.5g標(biāo)題化合物。
實(shí)例1 [1-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙銨
向(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮(50mg，0.2mmol)存于DMF(1mL，10mmol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加1-溴-2-苯基乙烷(83mg，0.5mmol)。在80℃下將混合物加熱24小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并通過(guò)制備型HPLC來(lái)純化粗材料以獲得26.1mg呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。MS m/zC28H39N2O2的[M+]計(jì)算值為435.30；試驗(yàn)值為435.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)1.04(1H，m)，1.34(3H，m)，1.56(6H，m)，1.89(1H，m)，2.05(1H，m)，2.55(1H，m)，2.83(2H，m)，3.03(12H，bm)，3.59(1H，t)，4.66(1H，m)，7.19(1H，d)，7.30(5H，m)7.37(2H，t)，7.41(2H，d)。
制備3 3-(2-溴乙基)苯酚
使1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(1.00g，4.7mmol)存于CHCl3(50mL，0.6mol)中的溶液冷卻至0℃。使存于DCM(27.9mL)中的1.0M BBr3冷卻至0℃并將其添加至溶液中。經(jīng)30分鐘使溶液升溫至30℃，然后將其倒入冰與30％NH4OH的溶液中，在0℃下將其攪拌30分鐘。取有機(jī)層并在未降低壓力下濃縮。
實(shí)例2 [1-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基][2-(3-羥苯基)乙基]二甲銨
向(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮(0.8g，2.4mmol)存于DMA(10mL，0.1mol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加3-(2-溴乙基)苯酚(1.5g，7.3mmol)。在80℃下將混合物加熱24小時(shí)。然后在減壓下去除溶劑。通過(guò)制備型HPLC純化粗材料以獲得180mg呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。MS m/zC28H39N2O3的[M+]計(jì)算值為451.30；試驗(yàn)值為451.5.。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)1.17(1H，m)，1.38(3H，m)，1.54(6H，m)，1.89(1H，m)，2.02(1H，m)，2.53(1H，m)，2.79(2H，m)，2.95(12H，bm)，3.56(1H，t)，4.66(1H，m)，6.70(3H，m)，7.14(1H，t)7.16(1H，d)7.29(2H，t)，7.42(2H，d)。
實(shí)例3 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物3-1至3-24
實(shí)例4 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物4-1至4-8
實(shí)例5 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物5-1至5-3
實(shí)例6 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物6-1至6-14
實(shí)例7 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物7-1至7-11
實(shí)例8 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物8-1至8-4
實(shí)例9 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物9-1至9-10
實(shí)例10 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物10-1至10-6
實(shí)例11 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物11-1至11-3
實(shí)例12 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備以下化合物
[1-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基]二甲基(2-吡唑-1-基乙基)銨.MSm/zC25H37N4O2的[M+]計(jì)算值425.29；試驗(yàn)值為425.6。
實(shí)例13 [1-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基][2-(2-氟苯基)乙基]二甲銨(13-1)和[1-(2-亞環(huán)戊基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基]-[2-(2-氟苯基)乙基]二甲銨(13-2)
向(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮(50mg，0.2mmol)存于DMF(1mL，10mmol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加1-(2-溴乙基)-2-氟苯(91mg，0.5mmol)。在80℃下將混合物加熱24小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并通過(guò)制備型HPLC色譜來(lái)純化粗材料以獲得12.2mg呈TFA鹽形式的化合物(13-1)。另外在制備型HPLC期間獲得所除去化合物以獲得18.6mg化合物(13-2)。
(13-1)MS m/zC28H38FN2O2的[M+]計(jì)算值為453.29；試驗(yàn)值為453.2。
(13-2)MS m/zC28H36FN2O的[M+]計(jì)算值為435.28；試驗(yàn)值為435.4。
制備4 2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酮
使1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-噻吩-2-基-乙烷-1，2-二酮(4a)2-噻吩乙醛酸(300mg，1.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中。然后依次添加草酰氯存于二氯甲烷(1.1mL，2.1mmol)中的2.0M溶液和10μL DMF。在室溫下將所得溶液攪拌1小時(shí)，然后添加二甲基哌啶-4-基胺(271mg，2.1mmol)和DIPEA(1.0mL，5.8mmol)存于2mL二氯甲烷中的溶液。然后添加4-二甲基氨基吡啶(12mg，96μmol)并在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉鈉溶液萃取混合物，并經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并且將其濃縮以產(chǎn)生粗中間體(4a)(498mg)，然后未經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。
使中間體(4a)(498mg，1.87mmol)溶于10mL THF中，并且使溶液冷卻至0℃。緩慢添加環(huán)戊基溴化鎂存于醚(1.12mL，2.24mmol)中的2.0M溶液，并將混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。然后通過(guò)添加飽和氯化銨溶液來(lái)使混合物驟冷。用EtOAc萃取所得混合物，然后經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并將其濃縮以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物(406mg)，未經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。
實(shí)例14 [1-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]-[2-(4-羥基-苯基)乙基]二甲銨
使(2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酮(75mg，220μmol)溶于1mL DMF中。然后添加DIPEA(104μL，594μmol)和4-(2-溴乙基)苯酚(89.6mg，446μmol)并將混合物在60℃下攪拌8小時(shí)。然后濃縮混合物，之后使殘余物溶于水與乙腈的1∶1混合物中，并通過(guò)液相色譜來(lái)純化。分離1.6mg呈白色粉末形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。MS m/zC26H37N2O3S的[M+]計(jì)算值為457.25；試驗(yàn)值為457.2。
實(shí)例15 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物15-1至15-3
制備5 1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮
使1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(5a)苯甲酰甲酸(1.0g，6.7mmol)、二甲基哌啶-4-基胺(854mg，6.7mmol)、DIPEA(3.5mL，20.0mmol)和1-羥基苯并三唑(1.4g，10mmol)溶于20mL二氯甲烷中，然后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.53g，7.99mmol)并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。用1.0NNaOH溶液萃取混合物，然后經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并將其濃縮。通過(guò)管柱色譜來(lái)純化粗產(chǎn)物(10-30％MeOH存于二氯甲烷中的梯度)以產(chǎn)生中間體(5a)(501mg)。
使中間體(16a)(75.0mg，288μmol)溶于2mL THF中，并使溶液冷卻至0℃。緩慢添加異丁基溴化鎂存于醚(158μL，317μmol)中的2.0M溶液并在0℃下將混合物攪拌4小時(shí)。然后通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉溶液來(lái)使混合物驟冷。用EtOAc萃取所得混合物，然后經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并將其濃縮以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物，未經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。
實(shí)例16 [1-(2-羥基-4-甲基-2-苯基戊酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙銨
使1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮溶于1mL DMF中并添加1-溴-2-苯基乙烷(43.3μL，317μmol)。然后對(duì)混合物實(shí)施微波處理(140℃，300瓦特，7分鐘)，此后濃縮混合物。然后使殘余物溶于水與乙腈的1∶1混合物中并通過(guò)液相色譜進(jìn)行純化。分離4.7mg呈白色粉末形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。MS m/zC27H39N2O2的[M+]計(jì)算值為423.30；試驗(yàn)值為423.2。
實(shí)例17 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物17-1和17-2
制備6 1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酮
向2-噻吩乙醛酸(1.0g，6.4mmol)存于DCM(100mL，2mol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加草酰氯(596μL，7mmol)和催化量的DMF。然后將混合物攪拌2小時(shí)，隨后在0℃冰浴下使其冷卻。添加二甲基-哌啶-4-基胺(821mg，6.4mmol)、DIPEA(1.7mL，9.6mmol)和DMAP(20mg，0.1mmol)，然后將混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下去除溶劑然后使粗混合物溶于DCM(60mL)中，用飽和碳酸氫鹽溶液(50mL)洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下去除溶劑，然后使粗材料溶于THF(50mL，0.6mol)中并在冰浴中使其冷卻至0℃。向經(jīng)攪拌溶液中添加存于THF(7.7mL，7.7mmol)中的1.0M噻吩-2-基溴化鎂。將混合物攪拌30分鐘，然后用飽和碳酸氫鹽溶液(50mL)和DCM(50mL)使其驟冷。取有機(jī)層并經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下去除溶劑以獲得標(biāo)題化合物(1.5g)。
MS m/zC17H22N2O2S2的[M+]計(jì)算值為350.50；試驗(yàn)值為351.4。
實(shí)例18 [2-(2-氟苯基)乙基]-[1-(2-羥基-2.2-二-噻吩-2-基乙?；?哌啶-4-基]二甲銨
使用實(shí)例13中所述的程序并用1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基乙酮替代(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。MS m/z；C25H30FN2O2S2的[M+]計(jì)算值為473.17；試驗(yàn)值為473.2。
實(shí)例19 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物19-1至19-4

實(shí)例20 [1-(2-環(huán)戊基-2-苯基乙?；?哌啶-4-基]二甲基苯乙銨
使用實(shí)例1中所述的程序并使用2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮代替(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮來(lái)合成標(biāo)題化合物。根據(jù)制備2中所述來(lái)制備2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮其中使用α-環(huán)戊基苯基乙酸代替(R)-環(huán)戊基羥苯基乙酸作為起始材料。MS m/zC28H39N2O的[M+]計(jì)算值為419.31；試驗(yàn)值為419.2。
制備7 2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-對(duì)甲苯乙酮
使用制備6中所述的程序來(lái)制備標(biāo)題化合物，其中用(4-甲基苯基)(氧代)乙酸替代2-噻吩乙醛酸，并用存于醚中的2.0M環(huán)戊基溴化鎂替代存于THF中的1.0M噻吩-2-基溴化鎂。
實(shí)例21 [1-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-對(duì)甲苯乙?；?哌啶-4-基]二甲基苯乙銨
使用實(shí)例13中所述的程序并用2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-對(duì)甲苯乙酮替代(R)-2-環(huán)戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酮來(lái)合成標(biāo)題化合物。MS m/zC29H41N2O2的[M+]計(jì)算值為449.32；試驗(yàn)值為449.2。
實(shí)例22 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物22-1至22-5


制備8 (4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫噸-9-基)甲酮
向9H-呫噸-9-甲酸(4.4g，19.4mmol)存于DCM(200mL，3mol)中的經(jīng)攪拌浴液中添加二甲基哌啶-4-基-胺(2.5g，19.4mmol)。將DIPEA(6.8mL，38.9mmol)和HOBt(4.6g，34mmol)添加至混合物中，隨后添加EDCI(4.5g，23.3mmol)。將混合物攪拌12小時(shí)，然后用水(300mL)、NaCl(飽和)(300mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥之后過(guò)濾。在減壓下去除溶劑，并通過(guò)硅膠色譜(10％MeOH/DCM w/1％NH3(水溶液))來(lái)純化粗材料以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(5.9g)。
實(shí)例23 [2-(2-氟苯基)乙基]二甲基-[1-(9H-呫噸-9-羰基)哌啶-4-基]銨
向(4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫噸-9-基)甲酮(50mg；0.2mmol)存于DMF(1mL，10mmol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加1-(2-溴乙基)-2-氟苯(30mg，0.2mmol)。在80℃下將混合物加熱24小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并通過(guò)制備型HPLC純化粗材料以產(chǎn)生呈TFA鹽形式的標(biāo)題化合物(36.7mg)。MS m/zC29H32FN2O2的[M+]計(jì)算值為460.24；試驗(yàn)值為459.2。
實(shí)例24 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物24-1至24-4

實(shí)例25 同樣遵循上文實(shí)例中所述的程序并替換適宜起始材料和試劑來(lái)制備具有下式的化合物25-1至25-3
分析1 放射性配體結(jié)合分析 自表達(dá)hM1、hM2、hM3和hM4 蕈毒堿受體亞型的細(xì)胞制備膜 在由補(bǔ)加有10％胎牛血清和250μg/mL遺傳霉素(Geneticin)的HAM′s F-12組成的培養(yǎng)基中使分別穩(wěn)定表達(dá)經(jīng)克隆人類(lèi)hM1、hM2、hM3和hM4蕈毒堿受體亞型的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系生長(zhǎng)至幾乎鋪滿(mǎn)。在5％CO2下于37℃培養(yǎng)器中使細(xì)胞生長(zhǎng)，并用存于dPBS中的2mM EDTA提取出細(xì)胞。通過(guò)以650x g離心5分鐘來(lái)收集細(xì)胞，并將細(xì)胞沉淀冷凍儲(chǔ)存在-80℃下或立即制備膜。對(duì)于膜的制備，使細(xì)胞沉淀再懸浮于溶胞緩沖液中，并用保利通(Polytron)PT-2100組織破碎器勻漿(凱恩邁特格(Kinematica)AG；20秒x2次快速勻漿)。在4℃下以40,000x g將粗制膜離心15分鐘。然后用再懸浮緩沖液使膜沉淀再懸浮，并用保利通組織破碎器再次勻漿。通過(guò)勞瑞(Lowry，O.)等人，生物化學(xué)期刊(Journal of Biochemistry)，193265(1951)中所述的方法來(lái)測(cè)定膜懸浮液的蛋白質(zhì)濃度。以多個(gè)等份將所有膜在-80℃下冷凍儲(chǔ)存或立即使用。直接自鉑金埃爾默(PerkinElmer)公司購(gòu)得多個(gè)等份的已制備hM5受體膜，并將其儲(chǔ)存在-80℃下直至使用。
對(duì)蕈毒堿受體亞型hM1、hM2、hM3、hM4和\hM5的放射性配體結(jié)合分析 放射性配體結(jié)合分析是在96孔微量滴定板中以1000μL的總分析體積來(lái)實(shí)施。使穩(wěn)定表達(dá)hM1、hM2、hM3、hM4或hM5蕈毒堿亞型的CHO細(xì)胞膜在分析緩沖液中稀釋至以下具體目標(biāo)蛋白質(zhì)濃度(μg/孔)10μg hM1、10-15μg hM2、10-20μg hM3、10-20μg hM4、和10-12μg hM5。在分析板添加前，使用保利通組織破碎器對(duì)膜實(shí)施短暫勻漿(10秒)。測(cè)定放射性配體KD值的飽和結(jié)合研究是以0.001nM至20nM范圍的濃度使用L-[N-甲基-3H]氯化甲基東莨菪堿([3H]-NMS)(TRK666，84.0Ci/mmol，安法瑪西亞生物制藥公司(Amersham Pharmacia Biotech)，白金漢郡(Buckinghamshire)，英格蘭)來(lái)進(jìn)行。測(cè)定測(cè)試化合物Ki值的置換分析是以1nM的[3H]-NMS和11種不同測(cè)試化合物濃度來(lái)實(shí)施。首先將測(cè)試化合物以40μM的濃度溶解于稀釋緩沖液中，然后用稀釋緩沖液將其連續(xù)稀釋5x至400fM至4μM的最終濃度。向分析板中添加的順序和體積如下所述825μL具有0.1％BSA的分析緩沖液、25μL放射性配體、100μL經(jīng)稀釋測(cè)試化合物、和50μL膜。將分析板在37℃下培育6小時(shí)。通過(guò)經(jīng)在0.3％聚乙烯亞胺中預(yù)處理的GF/B玻璃纖維過(guò)濾板(鉑金埃爾默公司，韋爾斯利(Wellesley)，MA)快速過(guò)濾來(lái)終止結(jié)合反應(yīng)。用洗滌緩沖液(10mM HEPES)將濾板清洗三次以去除未結(jié)合的放射活性。然后使板風(fēng)干，并將50μL微森特(Microscint)-20液態(tài)閃爍流體(鉑金埃爾默公司，韋爾斯利，MA)添加至各孔中。然后在鉑金埃爾默拓普康(TopCount)液體閃爍計(jì)數(shù)器(鉑金埃爾默公司，韋爾斯利，MA)中對(duì)板實(shí)施計(jì)數(shù)。通過(guò)非線性回歸分析使用格拉夫派得普銳斯(GraphPad Prism)軟件包(格拉夫派得(GraphPad)軟件公司，圣地亞哥，CA)以單位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)模型來(lái)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。使用程-普魯薩福(Cheng-Prusoff)方程(程(Cheng Y)；普魯薩福(Prusoff W.H.)，生化藥理學(xué)(Biochemical Pharmacology)，22(23)3099-108(1973))自所觀測(cè)到的放射性配體的IC50值和KD值來(lái)計(jì)算測(cè)試化合物的Ki值。使Ki值轉(zhuǎn)化成pKi值以確定幾何平均值和95％置信區(qū)間。然后，將這些匯總統(tǒng)計(jì)值轉(zhuǎn)化回Ki值用于數(shù)據(jù)報(bào)告。
在此分析中，較低Ki值表示測(cè)試化合物與所測(cè)試受體具有較高結(jié)合親和力。已發(fā)現(xiàn)，在此分析中測(cè)試的本發(fā)明實(shí)例性化合物在此分析中與M3蕈毒堿受體亞型的Ki值小于約100nM。更通常地，發(fā)現(xiàn)這些化合物的Ki值小于約50nM，其中某些化合物的Ki值小于約10nM或小于約1.0nM。例如，在此分析中實(shí)例1和實(shí)例2的化合物表現(xiàn)小于約1.0nM的與M3蕈毒堿受體亞型的Ki值。
分析2 蕈毒堿受體的功能性效能分析 對(duì)cAMP積累的激動(dòng)劑介導(dǎo)抑制的阻斷 在此分析中，通過(guò)在表達(dá)hM2受體的CHO-K1細(xì)胞中測(cè)量測(cè)試化合物阻斷福司柯林(forskolin)介導(dǎo)cAMP積累的氧代震顫素抑制的能力來(lái)測(cè)定測(cè)試化合物的功能性效能。
cAMP分析是根據(jù)制造商說(shuō)明書(shū)使用具有125I-cAMP的閃光板腺苷酸環(huán)化酶活化分析系統(tǒng)(NEN SMP004B，鉑金埃爾默生命科學(xué)公司(PerkinElmer Life Sciences Inc.)，波士頓(Boston)，MA)以放射性免疫分析模式來(lái)實(shí)施。
用dPBS將細(xì)胞清洗一次并用胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％胰蛋白酶/0.53mMEDTA)將細(xì)胞提取出來(lái)，如分析1中所述。通過(guò)以650xg離心5分鐘將已分離細(xì)胞在50mL dPBS中洗滌兩次。然后使細(xì)胞沉淀再懸浮于10mL dPBS中，并用Coulter Z1雙顆粒計(jì)數(shù)器(貝克曼庫(kù)爾特(Beckman Coulter)，富勒頓(Fullerton)，CA)對(duì)細(xì)胞實(shí)施計(jì)數(shù)。再次以650xg將細(xì)胞離心5分鐘，并以1.6x106-2.8x106個(gè)細(xì)胞/mL的分析濃度使細(xì)胞再懸浮于刺激緩沖液中。
首先以400μM的濃度使測(cè)試化合物溶解于稀釋緩沖液(補(bǔ)加有1mg/mL BSA(0.1％)的dPBS)中，然后用稀釋緩沖液連續(xù)稀釋至介于100μM至0.1nM之間的最終摩爾濃度。以類(lèi)似方式稀釋氧代震顫素。
為測(cè)量腺苷酸環(huán)化酶活性的氧代震顫素抑制，將25μL福司柯林(以25μm最后濃度稀釋于dPBS中)、25μL經(jīng)稀釋氧代震顫素和50μL細(xì)胞添加至激動(dòng)劑分析孔中。為測(cè)量測(cè)試化合物阻斷氧代震顫素抑制AC活性的能力，將25μL福司柯林和氧代震顫素(分別以25μM和5μM的最終濃度稀釋于dPBS中)、25μL經(jīng)稀釋測(cè)試化合物和50μL細(xì)胞添加至其余分析孔中。
在37℃下將反應(yīng)物培育10分鐘，并通過(guò)添加100μL冰冷檢測(cè)緩沖液使其停止。將板密封，在室溫下培育過(guò)夜，并在第二天早上在鉑金埃爾默拓普康液體閃爍計(jì)數(shù)器(鉑金埃爾默公司，韋爾斯利，MA)上計(jì)數(shù)。根據(jù)制造商的使用者手冊(cè)中所述基于在試樣和cAMP標(biāo)準(zhǔn)物中所觀測(cè)到的計(jì)數(shù)來(lái)計(jì)算所產(chǎn)生cAMP的量(pmol/孔)。通過(guò)非線性回歸分析使用格拉夫派得普銳斯軟件包(格拉夫派得軟件公司，圣地亞哥，CA)以非線性回歸單位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)方程來(lái)分析數(shù)據(jù)。使用程-普魯薩福方程來(lái)計(jì)算Ki，其中分別使用氧代震顫素濃度-反應(yīng)曲線的EC50和氧代震顫素分析濃度來(lái)作為KD和[L]。使Ki值轉(zhuǎn)化成pKi值以確定幾何平均值和95％置信區(qū)間。然后，將這些匯總統(tǒng)計(jì)值轉(zhuǎn)化回Ki值以用于數(shù)據(jù)報(bào)告。
在此分析中，較低Ki值表示測(cè)試化合物對(duì)所測(cè)試受體具有較高功能性活性。預(yù)期本發(fā)明實(shí)例性化合物在表達(dá)hM2受體的CHO-K1細(xì)胞中阻斷福司柯林介導(dǎo)cAMP積累的氧代震顫素抑制的Ki值小于約100nM。例如，實(shí)例2化合物在此分析中表現(xiàn)小于約1.0nM的Ki值。
對(duì)激動(dòng)劑介導(dǎo)的[35S]GTPγS結(jié)合的阻斷 在第二功能性分析中，可通過(guò)在表達(dá)hM2受體的CHO-K1細(xì)胞中測(cè)量化合物阻斷氧代震顫素刺激[35S]GTPγS結(jié)合的能力來(lái)測(cè)定測(cè)試化合物的功能性效能。
在使用時(shí)，使冷凍膜解凍，然后以5-10μg蛋白質(zhì)/孔的最終目標(biāo)組織濃度將其稀釋于分析緩沖液中。使用保利通PT-2100組織破碎器將膜短暫勻漿，然后添加至分析板中。
在各實(shí)驗(yàn)中測(cè)定激動(dòng)劑氧代震顫素刺激[35S]GTPγS結(jié)合的EC90值(達(dá)成90％最大反應(yīng)的有效濃度)。
為測(cè)定測(cè)試化合物抑制氧代震顫素刺激[35S]GTPγS結(jié)合的能力，將以下材料添加至96孔板的各孔中25μL含有[35S]GTPγS(0.4nM)的分析緩沖液、25μL氧代震顫素(EC90)和鳥(niǎo)苷二磷酸(3μM)、25μL經(jīng)稀釋測(cè)試化合物和25μL表達(dá)hM2受體的CHO細(xì)胞膜。然后將分析板在37℃下培育60分鐘。經(jīng)用1％BSA預(yù)處理的GF/B過(guò)濾器使用鉑金埃爾默96孔采集器來(lái)過(guò)濾分析板。用冰冷洗滌緩沖液將板清洗3x3秒，然后風(fēng)干或真空干燥。將微森特-20閃爍液體(50μL)添加至各孔中，并將各板密封并在頂端顯示計(jì)數(shù)器(鉑金埃爾默)上計(jì)數(shù)放射性活性。通過(guò)非線性回歸分析使用格拉夫派得普銳斯軟件包(格拉夫派得軟件公司，圣地亞哥，CA)以非線性回歸單位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)方程來(lái)分析數(shù)據(jù)。使用程-普魯薩福方程來(lái)計(jì)算Ki，其中分別使用測(cè)試化合物的濃度-反應(yīng)曲線的IC50值和分析中氧代震顫素的濃度作為KD和[L](配體濃度)。
在此分析中，較低Ki值表示測(cè)試化合物對(duì)所測(cè)試受體具有較高功能性活性。預(yù)期本發(fā)明實(shí)例性化合物在表達(dá)hM2受體的CHO-K1細(xì)胞中阻斷氧代震顫素刺激[35S]GTPγS結(jié)合的Ki值小于約100nM。
通過(guò)FLIPR分析對(duì)激動(dòng)劑介導(dǎo)鈣釋放的阻斷 與Gq蛋白偶合的蕈毒堿受體亞型(M1、M3和M5受體)在激動(dòng)劑與受體結(jié)合后激活磷脂酶C(PLC)路徑。因此，激活的PLC將磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解成二酰甘油(DAG)和磷脂?；?1，4，5-三磷酸鹽(IP3)，其又引起自細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存點(diǎn)(即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng))釋放鈣。

(分子裝置公司(Molecular Devices，Inc.))分析通過(guò)使用在結(jié)合游離鈣時(shí)可發(fā)出熒光的鈣敏染料(Fluo-4AM，分子探針(Molecular Probes))來(lái)表現(xiàn)此細(xì)胞內(nèi)鈣增加。此熒光事件是通過(guò)FLIPR實(shí)時(shí)測(cè)量，其檢測(cè)來(lái)自克隆有hM1、hM3和cM5受體的細(xì)胞單層的熒光的變化?？赏ㄟ^(guò)測(cè)量拮抗劑抑制激動(dòng)劑介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加的能力來(lái)測(cè)定拮抗劑效能。
對(duì)于FLIPR鈣刺激分析，在實(shí)施分析的前一晚將穩(wěn)定表達(dá)hM1、hM3和cM5受體的CHO細(xì)胞接種至96孔FLIPR板中。通過(guò)細(xì)胞洗滌器(Cellwash)(MTX實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)(MTX Labsystems)公司)使用FLIPR緩沖液(10mM HEPES，pH 7.4，2mM氯化鈣，2.5mM丙磺舒(probenecid)，存于不含鈣和鎂的HBSS中)將接種的細(xì)胞洗滌兩次以去除生長(zhǎng)培養(yǎng)基并保留50μL/孔的FLIPR緩沖液。然后，在37℃和5％二氧化碳下將細(xì)胞與50μL/孔4μM FLUO-4AM(制成2X溶液)一起培養(yǎng)40分鐘。在染料培育期之后，用FLIPR緩沖液將細(xì)胞洗滌兩次，并保留50μL/孔的最終體積。
為測(cè)定拮抗劑效能，首先測(cè)定氧代震顫素對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放的劑量依賴(lài)性刺激，從而隨后可在EC90濃度下根據(jù)氧代震顫素刺激來(lái)測(cè)量拮抗劑效能。首先，將細(xì)胞與化合物稀釋緩沖液一起培育20分鐘，然后添加激動(dòng)劑，此是通過(guò)FLIPR來(lái)實(shí)施。根據(jù)下文FLIPR測(cè)量和數(shù)據(jù)歸納部分中所詳述的方法，結(jié)合公式ECF＝((F/100-F)^1/H)*EC50來(lái)獲得氧代震顫素的EC90值。在刺激板中制備3xECF濃度的氧代震顫素，從而將EC90濃度的氧代震顫素添加至拮抗劑抑制分析板的各孔中。
用于FLIPR的參數(shù)是0.4秒的暴露時(shí)間長(zhǎng)度、0.5瓦特的激光強(qiáng)度、488nm的激發(fā)波長(zhǎng)和550nm的發(fā)射波長(zhǎng)。在添加激動(dòng)劑之前，通過(guò)經(jīng)10秒測(cè)量熒光變化來(lái)確定基線。在激動(dòng)劑刺激之后，在1.5分鐘內(nèi)FLIPR每0.5-1秒連續(xù)測(cè)量熒光變化以捕獲最大熒光變化。
熒光變化表示為各孔的最大熒光減去基線熒光。通過(guò)非線性回歸用格拉夫派得普銳斯(格拉夫派得軟件公司，圣地亞哥，CA)使用S形劑量-反應(yīng)的內(nèi)建模型根據(jù)藥物濃度的對(duì)數(shù)來(lái)分析原始數(shù)據(jù)。根據(jù)程-普魯薩福方程(程和普魯薩福，1973)通過(guò)普銳斯來(lái)測(cè)定拮抗劑Ki值，其中使用氧代震顫素EC50值作為KD并使用氧代震顫素EC90作為配體濃度。
在此分析中，較低Ki值表示測(cè)試化合物對(duì)所測(cè)試受體具有較高功能性活性。預(yù)期本發(fā)明實(shí)例性化合物在穩(wěn)定表達(dá)hM3受體的CHO細(xì)胞中阻斷激動(dòng)劑介導(dǎo)鈣釋放的Ki值小于約100nM。
分析3 大鼠艾因托芬分析 使用此活體內(nèi)分析來(lái)評(píng)價(jià)表現(xiàn)蕈毒堿受體拮抗活性的測(cè)試化合物的支氣管保護(hù)效應(yīng)。
將所有測(cè)試化合物均稀釋于無(wú)菌水中并通過(guò)吸入途徑(IH)投用。使大鼠(斯普拉-道來(lái)氏(Sprague-Dawley)，雄性，250-350g)暴露于自LC星式(Star)霧化器組產(chǎn)生并通過(guò)氣體混合物(5％ CO2/95％大氣)噴出的氣溶膠中。經(jīng)10分鐘時(shí)間段在能夠容納6只動(dòng)物的扇形投藥室中霧化各測(cè)試化合物溶液。在吸入化合物后的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)實(shí)施艾因托芬分析。
在開(kāi)始實(shí)施肺評(píng)估前30分鐘，用仲丁硫巴比妥(inactin)(仲丁硫巴比妥鈉(thiobutabarbital)，120mg/kg IP)來(lái)麻醉動(dòng)物。將填充有鹽水的聚乙烯導(dǎo)管(PE-50)插入頸靜脈中并使用其來(lái)輸注支氣管收縮性碘甲膽堿(MCh)。隨后剖開(kāi)氣管并插入14G針頭以供在肺評(píng)估期間給大鼠換氣。在手術(shù)完成后，使用活塞式呼吸器給大鼠換氣，將所述活塞呼吸器設(shè)置為每搏輸出量為1ml/100g體重但不超過(guò)2.5ml體積，并且速率為90搏/分鐘。
測(cè)量每次呼吸時(shí)產(chǎn)生的壓力變化。經(jīng)至少2.5分鐘收集基線值，隨后以非累積方式使用2倍遞增的MCh(5、10、20、40和80μg/ml)激發(fā)大鼠。經(jīng)2.5分鐘以2mL/kg/min的速率用注射泵輸注MCh。在研究完成后將動(dòng)物無(wú)痛致死。
將所治療動(dòng)物的換氣壓力(cm H2O)變化表示為相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物對(duì)MCh反應(yīng)的抑制％。在此分析中，較高抑制％值表示測(cè)試化合物具有支氣管保護(hù)效應(yīng)。預(yù)期在此分析中以100μg/ml劑量測(cè)試的本發(fā)明實(shí)例性化合物表現(xiàn)大于35％的抑制，預(yù)期某些化合物表現(xiàn)大于70％的抑制，并且預(yù)期某些化合物表現(xiàn)大于90％的抑制。例如，實(shí)例1和實(shí)例2的化合物在此分析中表現(xiàn)大于35％的抑制。
1.5hrID50測(cè)定 在大鼠艾因托芬分析中于投用后1.5hr對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物蕈堿拮抗劑實(shí)施評(píng)估。經(jīng)測(cè)定，所測(cè)試5種標(biāo)準(zhǔn)物的效能大小順序(ID50s)為異丙托銨(4.4μg/ml)＞噻托溴銨(6μg/ml)＞去甲基噻托溴銨(12μg/ml)＞格隆溴銨(15μg/ml)＞LAS-34237(24μg/ml)。在投用后1.5hr以類(lèi)似方式測(cè)定測(cè)試化合物的效能。
6hr 和24hr ID50測(cè)定 在大鼠艾因托芬分析中也在投用后24hr和/或6hr對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物噻托溴銨和異丙托銨實(shí)施評(píng)估。在投用后6hr異丙托銨(10和30μg/ml)的效能是其投用后1.5hr的約1/3。在此時(shí)間點(diǎn)(6hr)所觀察到的活性降低與臨床上其作用持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短一致。噻托溴銨表現(xiàn)為較慢發(fā)揮效應(yīng)，其在投用后6hr達(dá)到支氣管保護(hù)的峰值。其在6hr和24hr的效能值之間無(wú)顯著差異，并且皆為其1.5hr效能的約2倍。以類(lèi)似方式測(cè)定測(cè)試化合物的作用發(fā)揮情況以及6hr和24hr的效能值。
分析4 大鼠止涎分析 如分析3中所述對(duì)大鼠(斯普拉-道來(lái)氏，雄性，250-350g)進(jìn)行投藥，麻醉和插入導(dǎo)管。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)和手術(shù)后，將動(dòng)物背側(cè)朝下放置，使其頭部向下傾斜20°。將預(yù)先稱(chēng)重的紗布?jí)|插入動(dòng)物口腔中并投與蕈毒堿激動(dòng)劑毛果蕓香堿(PILO)(3mg/kg，靜脈內(nèi))。通過(guò)測(cè)定投與PILO之前和之后紗布?jí)|的重量以比重測(cè)定方式來(lái)測(cè)量投與PILO后10分鐘期間所產(chǎn)生的唾液。止涎效應(yīng)表示為相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物對(duì)唾液分泌的抑制％。
1hr、6hr和24hr ID50測(cè)定 實(shí)施大鼠止涎分析以評(píng)價(jià)全身暴露量并計(jì)算測(cè)試化合物的肺選擇性指數(shù)(LSI)。在此模型中與投用后1hr、6hr和24hr對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物噻托溴銨實(shí)施評(píng)估。已發(fā)現(xiàn)，在投用后6hr噻托溴銨抑制毛果蕓香堿誘導(dǎo)唾液分泌的效能最強(qiáng)。此發(fā)現(xiàn)與在艾因托芬分析中觀察到的峰值效應(yīng)一致。
此模型是瑞車(chē)德(Rechter)，“通過(guò)拮抗毛果蕓香堿誘導(dǎo)的唾液分泌來(lái)評(píng)估小鼠中的抗膽堿能藥物效應(yīng)(Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonismagainst pilocarpine-induced salivation)”，藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志(Acta Pharmacol Toxicol)24243-254(1996)中所述程序的修改形式。計(jì)算在各預(yù)處理時(shí)間媒劑處理動(dòng)物中的平均唾液重量，并使用其來(lái)計(jì)算在對(duì)應(yīng)預(yù)處理時(shí)間每種劑量對(duì)唾液分泌的抑制％。
預(yù)期在此分析中測(cè)試的本發(fā)明實(shí)例性化合物表現(xiàn)小于100μg/ml(在第24小時(shí)測(cè)量)的ID50值，其中預(yù)期某些化合物表現(xiàn)小于30μg/ml的ID50值，某些化合物表現(xiàn)小于20μg/ml的ID50值，并且某些表現(xiàn)小于15μg/ml的ID50值。
使用止涎ID50值與支氣管保護(hù)ED50值的比來(lái)計(jì)算測(cè)試化合物的表觀肺選擇性指數(shù)。通常，優(yōu)選化合物的表觀肺選擇性指數(shù)大于約5。
雖然已參考本發(fā)明的具體方面或?qū)嵤├齺?lái)描述本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下可進(jìn)行各種改變或可取代等效內(nèi)容。此外，根據(jù)適用專(zhuān)利法和條例所允許的程度，本文中所引用的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同各文件均單獨(dú)地以引用方式并入本文中一般。
權(quán)利要求
1、一種具有式I的呈鹽或兩性離子形式的化合物
其中
R1選自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亞烷基-SCH3、-C3-9環(huán)烷基和雜芳基；R2為芳基或雜芳基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為-C3-9環(huán)烷基時(shí)，R3可與所述-C3-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0或1至3的整數(shù)；R4各自獨(dú)立地選自氟和-C1-4烷基；
R5選自-C1-5烷基和-C0-1亞烷基C3-5環(huán)烷基；
R6選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亞烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基；或R6連同R5一起形成-C3-5亞烷基-；
Z選自鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRZ1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRZ2-C(O)-NRZ3-、-NRZ2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-、和-C(＝N-O-RZ4)-；其中RZ1選自H和-C1-4烷基；RZ2和RZ3獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，或RZ2和RZ3一起形成-C2-4亞烷基-或-C2-3亞烯基-；并且RZ4選自-C1-4烷基和芐基；
Q為芳基或雜芳基；
其中R1中的所述-C3-9環(huán)烷基和R2中的所述芳基任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環(huán)烷基、氰基、鹵基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-NRbRc；其中Ra各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；并且Rb和Rc各自獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6環(huán)烷基；其中Q中的所述芳基任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；其中R、R3-6、Z、Q和RQ中的烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基和環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基團(tuán)各自任選地經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代-C1-2烷基、-OH、氟和苯基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、環(huán)丙基、環(huán)戊基、和噻吩。
3、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為苯基或噻吩。
4、如權(quán)利要求3所述的化合物，其中苯基未經(jīng)取代。
5、如權(quán)利要求3所述的化合物，其中苯基經(jīng)1個(gè)選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、鹵基和-ORa，其中Ra為H或-C1-4烷基。
6、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自H和-OH。
7、如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為環(huán)戊基并且R3與所述環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵。
8、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中a為0。
9、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述含氮環(huán)為
10、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為-C1-5烷基。
11、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為-C1-3烷基。
12、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自鍵、-O-和-C(O)-。
13、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為苯基。
14、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q未經(jīng)取代。
15、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中RQ各自獨(dú)立地選自鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O。
16、如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Q經(jīng)一個(gè)選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-O-C1-4烷基和-N+(O)O。
17、如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Q經(jīng)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。
18、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為選自以下的雜芳基噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基和四唑基。
19、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述連接基團(tuán)-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-選自-N(CH3)2-CH2-、-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)2-(CH2)4-、-N(CH3)2-CH2-CH(苯基)-、-N(CH3)2-CH2-CH(OH)-、-N(CH3)2-CH2-C(O)-、-N(CH3)2-(CH2)2-O-、-N(CH3)2-(CH2)3-O-、-N(CH3)2-(CH2)4-O-、-CH2-N(CH3)2-CH2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)[(CH2)2CH3]-(CH2)2-、-N(CH3)(CH2-環(huán)丙基)-(CH2)2-、-N(CH3)-(CH2CH2OH)-(CH2)2-、-N(CH3)[CH2C(O)OCH3]-(CH2)2-和-N(CH3)-[CH2C(O)NH2]-(CH2)2-。
20、如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式II
其中X-為醫(yī)藥上可接受的酸的陰離子。
21、如權(quán)利要求20所述的化合物，其中X選自乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、溴離子、丁酸根、氯離子、對(duì)氯苯甲酸根、檸檬酸根、二苯乙酸根、甲酸根、氟離子、鄰羥基苯甲酸根、對(duì)羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、碘離子、乳酸根、蘋(píng)果酸根、馬來(lái)酸根、甲磺酸根、硝酸根、磷酸根、丙酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、三氟乙酸根和三苯乙酸根。
22、如權(quán)利要求21所述的化合物，其中X選自溴離子、碘離子和三氟乙酸根。
23、如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1選自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亞烷基-SCH3、-C3-9環(huán)烷基和雜芳基；R2為芳基或雜芳基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為-C3-9環(huán)烷基時(shí)，R3可與所述-C3-9環(huán)烷基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0；R5為-C1-5烷基；R6選自-C1-3烷基、-C1-2亞烷基C3-7環(huán)烷基、-C0-4亞烷基-OH、-C1-2亞烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亞烷基-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-、和-C(O)-；Q為芳基或雜芳基；其中R2中的所述芳基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-C1-4烷基、鹵基和-ORa；其中Ra各自獨(dú)立地選自H和-C1-4烷基；Q中的所述芳基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代鹵基、-C1-4烷基、-C0-4亞烷基-OH、氰基、-C0-2亞烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O；RQ中的烷基各自任選地經(jīng)1至5個(gè)氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)選自-OH和苯基的基團(tuán)取代。
24、如權(quán)利要求23所述的化合物，其中當(dāng)R2為苯基并且R3為-OH時(shí)，R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、環(huán)丙基和環(huán)戊基；或當(dāng)R2為苯基并且R3為H時(shí)R1為環(huán)丙基；或當(dāng)R2為苯基并且R3與所述環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵時(shí)R1為環(huán)戊基；或當(dāng)R2為苯硫基并且R3為-OH時(shí)R1為環(huán)戊基或苯硫基；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
并且a為0；所述連接基團(tuán)-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-選自-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-和-N(CH3)2-CH2-C(O)-；Q選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基；其中R2中的所述苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、溴、-CH3和-OH。
25、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IIa
26、如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基、環(huán)戊基和苯硫基；R2選自苯基和苯硫基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與所述環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；或-CR1R2一起形成具有下式的基團(tuán)
a為0；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-和-C(O)-；Q選自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R2中的所述苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的R基團(tuán)取代-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1或2個(gè)選自-OH和苯基的取代基取代。
27、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IIb
28、如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基和環(huán)戊基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與所述環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-和-C(O)-；Q選自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R獨(dú)立地選自-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任選地經(jīng)1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的RQ基團(tuán)取代氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1個(gè)選自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
29、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IIc
30、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R1選自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、環(huán)丙基和環(huán)戊基；R3選自H和-C0-1亞烷基-OH；或當(dāng)R1為環(huán)戊基時(shí)，R3可與所述環(huán)戊基上的碳原子形成雙鍵；R5為-CH3；R6選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z選自鍵、-O-和-C(O)-；其中R獨(dú)立地選自-CH3、氟、-OH和-OCH3；RQ獨(dú)立地選自氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1個(gè)選自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
31、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IId
32、如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3為-OH；Z為鍵；并且RQ獨(dú)立地選自氟和-OH。
33、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IIe
34、如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3為-OH；Z為鍵；Q為苯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基；并且Q中的所述苯基任選地經(jīng)1個(gè)選自氟和-CH3的RQ基團(tuán)取代。
35、如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式IIf
36、如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R3為H；Z為鍵；Q為苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；并且Q中的所述苯基任選地經(jīng)1個(gè)選自氟和-OH的RQ基團(tuán)取代。
37、一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑。
38、如權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述化合物呈微粉化形式。
39、如權(quán)利要求37所述的組合物，其另外包含選自以下的第二治療劑β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、類(lèi)固醇消炎藥、磷酸二酯酶-4抑制劑、和其組合。
40、如權(quán)利要求37所述的組合物，其另外包含β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和類(lèi)固醇消炎藥。
41、一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含
(a)使式1化合物與式2化合物反應(yīng)
或使式1’化合物與式2’化合物反應(yīng)
其中L1代表離去基團(tuán)；從而產(chǎn)生式3化合物
并且使所述式3化合物與含有R6基團(tuán)的有機(jī)基質(zhì)反應(yīng)；或
(b)使式4化合物
與式2化合物反應(yīng)；或
(c)使式4化合物與式5化合物反應(yīng)
其中L2代表離去基團(tuán)并且A如下文中所定義；從而產(chǎn)生式6化合物
并且使所述式6化合物與式7化合物反應(yīng)
B-Q (7)
其中Z、A和B如下表中所定義，并且L3代表離去基團(tuán)
以及回收呈鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物。
42、一種通過(guò)如權(quán)利要求41所述的方法制備的化合物。
43、一種如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其用于制造藥物。
44、如權(quán)利要求1所述的化合物，其可用于治療慢性阻塞性肺病或哮喘。
45、如權(quán)利要求1所述的化合物，其可用于引起支氣管擴(kuò)張。
全文摘要
本發(fā)明提供呈鹽或兩性離子形式的式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1-6、a、Z和Q如本說(shuō)明書(shū)中所定義。這些化合物是蕈毒堿受體拮抗劑。本發(fā)明也提供含有所述化合物的醫(yī)藥組合物、制備所述化合物的方法和使用所述化合物(例如)治療諸如慢性阻塞性肺病和哮喘等肺病的方法。
文檔編號(hào)C07D205/04GK101663270SQ200880012802
公開(kāi)日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2008年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日
發(fā)明者克雷格·胡斯費(fèi)爾德, 季玉華, 瑞克·李, 莉 李, 穆永齊, 卡梅倫·史密斯, 約翰尼·威 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥