專利名稱：作為多巴胺-β-羥化酶抑制劑的1,3-二氫咪唑-2-硫酮衍生物的制作方法
專利說明作為多巴胺-β-羥化酶抑制劑的1，3-二氫咪唑-2-硫酮衍生物 本發(fā)明涉及多巴胺-β-羥化酶的周圍選擇性抑制劑、它們的制備方法以及它們作為藥物的用途。
近幾年中，對開發(fā)多巴胺-β-羥化酶(DβH)抑制劑的興趣集中于這樣的假設，即抑制這種酶可為患有心血管疾病如高血壓或慢性心力衰竭的患者提供顯著的臨床改善。使用DβH抑制劑的基本原理是基于它們抑制經(jīng)由多巴胺的酶促羥化實現(xiàn)的去甲腎上腺素的生物合成的能力。神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，主要是交感神經(jīng)系統(tǒng)，是充血性心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)(Parmley W.W.，Clinical Cardiology，18440-445，1995)。充血性心力衰竭患者血漿去甲腎上腺素濃度升高(Levine，T.B.等，Am.J.Cardiol.，491659-1666，1982)，中樞交感流出增加(Leimbach，W.N.等，Circulation，73913-919，1986)和心腎去甲腎上腺素溢出增加(Hasking，G.J.等，Circulation，73615-621，1966)。心肌長時間和過度的暴露于去甲腎上腺素可導致心臟β1-腎上腺素受體下調、左心室重塑、心律失常和壞死，所有這些均可削弱心臟的功能完整性。血漿去甲腎上腺素濃度高的充血性心力衰竭患者還有最不利的長期預后(Cohn，J.N.等，N.Engl.J.Med.，311819-823，1984)。在沒有明顯心力衰竭的無癥狀患者中已存在血漿去甲腎上腺素濃度升高這一發(fā)現(xiàn)具有更重要的意義，它可以預測隨后的死亡和發(fā)病(Benedict，C.R.等，Circulation，94690-697，1996)。因此激活的交感驅動不僅僅是充血性心力衰竭的臨床標志，也可引起疾病的逐漸惡化。
用腎上腺素受體拮抗劑抑制交感神經(jīng)功能似乎是一種有希望的方法，然而很大比例的患者不能忍受β-阻斷藥治療所伴隨的快速血液動力衰退(Pfeffer，M.A.等，N.Engl.J.Med.，3341396-7，1996)。直接調節(jié)交感神經(jīng)功能的另一策略是通過抑制交感神經(jīng)中將多巴胺轉化成去甲腎上腺素的酶-DβH-來減少去甲腎上腺素的生物合成。這種方法有幾個優(yōu)點，包括與交感神經(jīng)系統(tǒng)的突然抑制相反，該方法為逐漸調節(jié)，并且引起多巴胺釋放增加，這可改善腎功能，如腎血管舒張、利尿和尿鈉排泄。因此，DβH抑制劑可以提供優(yōu)于常規(guī)β-阻斷劑的顯著優(yōu)點。
幾種DβH抑制劑已在文獻中得到報道。發(fā)現(xiàn)早期的第一和第二代實例如戒酒硫(Goldstein，M.等，Life Sci.，3763，1964)和二乙基二硫代氨基甲酸鹽(Lippmann，W.等，Biochem.Pharmacol.，182507，1969)或鐮孢菌酸(Hidaka，H.Nature，231，1971)和芳族或烷基硫脲(Johnson，G.A.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17180，1970)效力低，對DβH選擇性差，并且引起毒副作用。但是，發(fā)現(xiàn)第三代DβH抑制劑具有高得多的效力，例如內匹司他(RS-25560-197，IC50 9nM)(Stanley，W.C.等，Br.J.Pharmacol.，1211803-1809，1997)，它被開發(fā)至早期臨床試驗。雖然沒有了與第一和第二代DβH抑制劑有關的一些問題，但是一個重要的發(fā)現(xiàn)是，發(fā)現(xiàn)內匹司他能穿透血腦屏障(BBB)，因此能夠引起中樞及周圍效應，這種情況可能引起不希望的并且可能嚴重的藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。因此，仍存在對有效的、非毒性的周圍選擇性DβH抑制劑的未滿足的臨床需求，所述DβH抑制劑可用于治療某些心血管疾病。具有與內匹司他相似或者更強效力、但沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響(不能穿透BBB)的DβH抑制劑將提供優(yōu)于現(xiàn)有技術中迄今描述的所有DβH抑制劑化合物的顯著改進。
在WO95/29165中也公開了多巴胺-β-羥化酶抑制劑。另外，WO 2004/033447公開了多巴胺-β-羥化酶抑制劑，它們具有高效力和顯著降低的腦進入，提供了有效的和周圍選擇性的DβH抑制劑。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新化合物，它們是有效的多巴胺-β-羥化酶抑制劑，并且具有高效力和顯著降低的腦進入。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了式I化合物
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團；R4表示烷基芳基或烷基雜芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為2或3；包括其單獨的(R)-和(S)-對映異構體或對映異構體的混合物；并且包括其藥學上可接受的鹽和酯，其中術語烷基意為烴鏈，其為直鏈或支鏈，包含1至6個碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基或羥基羰基取代；術語芳基意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素意為氟、氯、溴或碘；術語雜芳基意為雜芳族基團。
在一個優(yōu)選實施方案中n＝2。
在另一個優(yōu)選實施方案中，X＝O。
優(yōu)選R4表示-CH2-芳基或-CH2-雜芳基。
在一個實施方案中，R4的芳基是未取代的。
R4的芳基優(yōu)選苯基。
理想地，R1、R2和R3中的一個為氫，其余的為氟。
式I化合物可以以(R)或(S)對映異構體的形式，或(R)和(S)對映異構體的任意比例的混合物的形式提供，包括外消旋體。式I化合物最優(yōu)選由R-對映異構體組成。
該化合物可以適當?shù)匾云潲}酸鹽的形式提供。然而，考慮到脂肪族仲氨基基團，對于本領域技術人員來說顯而易見的是可以制備其它酸的鹽，并且是在本發(fā)明的保護范圍之內的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備如上所述的式I化合物的(R)-和(S)-對映異構體或對映異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括在還原烷基化的條件下，使式III化合物的(R)-或(S)-對映異構體或對映異構體的混合物
其中，X、R1、R2、R3和n如上式I中所定義， 與式IV化合物進行反應
其中，R5表示芳基或雜芳基，其中術語芳基意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素意為氟、氯、溴或碘；術語雜芳基意為雜芳族基團。
上述還原烷基化反應條件對本領域技術人員來說是顯而易見的。
本申請的一個特別優(yōu)選的實施方案是提供一種式X化合物
及其(R)或(S)對映異構體或(R)和(S)對映異構體的混合物或藥學上可接受的鹽或酯。
式X化合物可以以其(R)或(S)對映異構體或(R)和(S)對映異構體的任意比例的混合物的形式提供，包括外消旋體。優(yōu)選式X化合物以R-對映異構體，(R)-X的形式提供
式X化合物(或(R)-X)優(yōu)選以其鹽酸鹽的形式提供。然而，考慮到脂肪族仲氨基基團，對于本領域技術人員來說顯而易見的是可以制備其它酸的鹽，并且是在本發(fā)明的保護范圍之內的。
式X化合物可以通過在還原劑的存在下處理(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟-苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮和苯甲醛進行還原烷基化而制備，其中的反應溶劑可以是單一溶劑或混合溶劑，例如甲醇和二氯甲烷，還原劑可以是氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似的還原劑或在氫化催化劑的存在下的氫氣。如果優(yōu)選，在粗產物后處理后利用硅膠柱層析的方法進行純化。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的如前所述的化合物以及藥學上有效的載體。
更進一步，本發(fā)明提供了一種組合物，其包括治療有效量的如前所述的化合物、藥學上有效的載體以及一種或多種選自如下種類的化合物。
具體而言，式I或式X的化合物可與以下類別的化合物中的一種或多種組合利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝酸酯、內皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強心苷、5-羥色胺拮抗劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥。
最有效的利尿劑包括 (1)髓袢利尿劑，具體而言，呋塞米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米、阿佐塞米、莫唑胺、吡咯他尼、曲帕胺。
(2)噻嗪類利尿劑，具體而言，芐氟噻嗪、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪。
(3)類似噻嗪類利尿劑，具體而言，氯噻酮、吲達帕胺、美托拉宗、喹乙宗。
(4)保鉀利尿劑，具體而言，阿米洛利、氨苯蝶啶。
(5)醛固酮拮抗劑，具體而言，螺甾內酯、坎利酮、依普利酮。
(6)上述利尿劑的組合。
可以使用多于一種的上述利尿劑。
最有效的β-腎上腺素能拮抗劑包括噻嗎咯爾、美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾、比索洛爾、奈必洛爾。可以使用多于一種的上述β-腎上腺素能拮抗劑。
最有效的α2-腎上腺素能激動劑包括可樂定、胍那芐、胍法辛?？梢允褂枚嘤谝环N的上述α2-腎上腺素能激動劑。
最有效的α1-腎上腺素能拮抗劑包括哌唑嗪、多沙唑嗪、酚妥拉明?？梢允褂枚嘤谝环N的上述α1-腎上腺素能拮抗劑。
最有效的雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑(除了說明書其它部分提到的化合物外)包括卡維地洛、拉貝洛爾。可以使用多于一種的上述雙重β-和α-腎上腺素能劑。
鉀通道激活劑包括尼可地爾。
最有用的鈣通道阻斷藥包括氨氯地平、芐普地爾、地爾硫
、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、維拉帕米?？梢允褂枚嘤谝环N的上述鈣通道阻斷藥。
抗心律失常藥除了說明書其它部分提到的化合物外還包括鈉通道阻斷藥如奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪和普羅帕酮；鉀通道阻斷藥如胺碘酮、溴芐胺、伊布利特、多非利特、阿齊利特、氯非銨、替地沙米、司美利特、索他洛爾；和艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾?？梢允褂枚嘤谝环N的本說明書中提到的抗心律失常藥。
最有效的ACE抑制劑包括貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、咪達普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利?？梢允褂枚嘤谝环N的上述ACE抑制劑。
最有效的AT1受體拮抗劑包括坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦?？梢允褂枚嘤谝环N的上述AT1受體拮抗劑。
降脂藥包括他汀類如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他?。荒懼狎蟿┤缈紒硐┌?、考來替泊和烤來維侖；膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝；貝特類藥物如非諾貝特、吉非貝齊；煙酸?？梢允褂枚嘤谝环N的上述降脂藥。
最有效的硝酸酯包括，有機硝酸酯如亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨醇酯、丁四硝酯?？梢允褂枚嘤谝环N的上述有機硝酸酯。
內皮縮血管肽拮抗劑包括波生坦、西他生坦?？梢允褂枚嘤谝环N的上述內皮縮血管肽拮抗劑。
最有效的血管擴張藥(除了說明書其它部分提到的化合物外)包括肼苯噠嗪、米諾地爾、硝普鈉、二氮嗪。可以使用多于一種的上述血管擴張藥。
最有效的磷酸二酯酶抑制劑包括米力農、氨力農。可以使用多于一種的上述磷酸二酯酶抑制劑。
強心苷包括毛花苷丙、克拉米丹、洋地黃毒苷、地高辛、拉諾辛、強心素、西地蘭-D、洋地黃毒甙制劑、地高辛膠囊劑?？梢允褂枚嘤谝环N的上述強心苷。
5-羥色胺拮抗劑包括氯氮平、洛沙平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮、利坦色林、酮色林、阿莫沙平?？梢允褂枚嘤谝环N的上述5-羥色胺拮抗劑。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥除了已在說明書中列出的，還包括咪唑啉激動劑如莫索尼定。最有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥是甲基多巴。
最有用的腎素抑制劑包括阿利吉侖、依那吉侖、地替吉侖、特拉吉侖、瑞米吉侖、占吉侖、環(huán)丙吉侖。可以使用多于一種的上述腎素抑制劑。
最有效的血管肽酶抑制劑包括奧馬曲拉、山帕曲拉、吉莫曲拉。可以使用多于一種的上述血管肽酶抑制劑。
用于治療心力衰竭的其它藥物也可與式I或X化合物組合。它們包括鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房鈉尿肽(ANP)激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產物(AGE)交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶(neprilysin)/內皮縮血管肽轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；傷害感受肽(nocicept)受體(ORL-1)激動劑(如阿普唑侖)；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮雜
激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內皮細胞氧化氮合酶(ENOS)轉錄增強子；中性肽鏈內切酶抑制劑如硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)。
本發(fā)明還設想內匹司他與上述幾類化合物一起使用。
式I或式X化合物的藥物組合物的制備方法是將藥學上可接受的惰性載體與活性化合物混合。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒和膠囊。載體可以是一種或多種物質，并且它們還可以充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；它們也可以充當包封材料。
優(yōu)選地，該藥物制劑是單位劑型，如包裝的制劑，該包裝含有分離量的制劑，如包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉劑。
劑量可根據(jù)患者的需要、疾病的嚴重性和采用的特定化合物而變化。為了方便起見，每天的總劑量可在一天中分成幾次給藥。預期每天一次或兩次給藥最合適。醫(yī)藥領域技術人員能夠根據(jù)具體情況決定合適的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一類如前所述的式I或X化合物，用作藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或X化合物在制備用于治療其中多巴胺羥基化成去甲腎上腺素的減少具有治療益處的病癥的藥物中的用途。
式I或式X的化合物還可與以下類別的化合物中的一種或多種聯(lián)用利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝酸酯、內皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強心苷、5-羥色胺拮抗劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房鈉尿肽(ANP)激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產物(AGE)交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶/內皮縮血管肽轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；傷害感受肽受體(ORL-1)激動劑(如阿普唑侖)；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮雜
激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內皮細胞氧化氮合酶(ENOS)轉錄增強子；中性肽鏈內切酶抑制劑如硫甲基氧代苯丙甘氨酸。
如本文所用，術語治療及其變形如“醫(yī)療”或“醫(yī)治”指的是任何有益于人或非人動物的方案。因此，治療可以是關于已存在的病癥或者可以是預防性的(預防性治療)。治療可包括治愈、減輕或預防作用。利用式I或式X化合物結合一種其它種類的化合物進行治療包括同時和順序給藥這2種或2種以上的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備用于治療患有焦慮病癥的患者的藥物中的用途。
上述焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、急性應激障礙、強迫癥、恐慌癥如驚恐發(fā)作和恐懼癥如廣場恐怖癥、社交恐怖癥、特定恐怖癥。其它的可用本發(fā)明的化合物治療的焦慮癥參見美國精神病學協(xié)會Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders，第4版，修訂版，華盛頓，美國精神病學協(xié)會，2000年，第429-484頁。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備治療偏頭痛的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備用于治療患有心血管病癥的患者的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備用于治療高血壓、或慢性或充血性心力衰竭的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備用于治療一種或多種以下適應證的藥物中的用途，所述適應證選自心絞痛、心律不齊和循環(huán)障礙如雷諾氏現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式I或式X化合物在制備抑制多巴胺-β-羥化酶的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療焦慮癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療偏頭痛的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療心血管病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療高血壓的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療慢性或充血性心力衰竭的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療一種或多種以下適應證的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的上述式I或式X化合物，所述適應證選自心絞痛、心律不齊和循環(huán)障礙如雷諾氏現(xiàn)象。
上述治療方法可以進一步包括同時或順序給藥選自以下種類化合物的一種的藥物 利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝酸酯、內皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強心苷、5-羥色胺拮抗劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房鈉尿肽(ANP)激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產物(AGE)交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶/內皮縮血管肽轉化酶(NEP/ECE制劑；傷害感受肽受體(ORL-1)激動劑(如阿普唑侖)；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮雜
激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內皮細胞氧化氮合酶(ENOS)轉錄增強子；和中性肽鏈內切酶抑制劑如硫甲基氧代苯丙甘氨酸。
除特別說明外，本說明書中術語烷基(不論是單獨使用，還是與其它基團一起使用)意為烴鏈，其為直鏈或支鏈的，含有1-6個碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術語芳基(不論是單獨使用，還是與其它基團一起使用)意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素意為氟、氯、溴或碘。術語雜芳基意為雜芳香基。另外，除特別說明外，術語“烷氧基”和“烷基氧基”可相互替換。
材料和方法 雄性NMRI小鼠得自Harlan-Interfauna(西班牙)，它們以10只/籠，在控制環(huán)境條件(12h光照/黑暗周期，室溫22±1℃)下飼養(yǎng)。允許隨意獲取食物和自來水，并且實驗在白天進行。
在時間＝0h時，通過管飼法口服給予動物給定劑量的測試化合物(見圖2)或賦形劑(水)。在給藥后9小時，通過斷頭術處死動物，并分離心臟(左心房和左心室)和腦(頂葉皮質(parietal cortex))，稱重并在0.2M高氯酸中于4℃黑暗中貯存12小時。溫育后，通過將溫育物離心過濾(0.2μM/10min/～5000rpm，4℃)收集所得上清液。將上清液冷凍貯存于-80℃直到進行分析。上清液中的多巴胺和去甲腎上腺素通過高壓液相色譜法用電化學檢測進行定量。
結果 從
圖1可以看出，與其它現(xiàn)有技術的DβH抑制劑相比，相對于腦部而言，式X化合物對心臟表現(xiàn)出顯著的選擇性。
現(xiàn)在參考附圖，其中 圖1顯示測試化合物對心和頂葉皮質中的去甲腎上腺素水平的影響；和 圖2顯示測試化合物的結構。
實施例 實施例1 (R)-5-(2-(芐氨基)乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
在20-25℃下，向在甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-噻酮(2.36g，7.58mmol)和苯甲醛(0.85ml，8.34mmol)中分份加入氰基硼氫化鈉(0.67g，10.66mol)。將上述混合物攪拌64h，攪拌下加入1N HCl(12ml)猝滅，隨后加入3N NaOH(12ml)。上述混合物經(jīng)DCM(100ml)萃取，有機相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)和蒸干。剩余物用硅膠柱純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯與甲醇(9∶1)的混合物作為洗脫劑。收集含有產物的級分，減壓濃縮至約20ml，然后在冰上冷卻。收集沉淀物，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)混合物洗滌，空氣干燥。產率為1.25g(41％)，產物熔點為188-90℃(2-丙醇-二氯甲烷)。
應當認識到，上述發(fā)明可以在后附權利要求的范圍內進行變化。
權利要求
1、式I化合物
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；R4表示烷基芳基或烷基雜芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為2或3；
其單獨的(R)-和(S)-對映異構體或對映異構體的混合物；
或其藥學上可接受的鹽或酯，
其中術語烷基意為烴鏈，其為直鏈或支鏈，包含1至6個碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基或羥基羰基取代；術語芳基意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素意為氟、氯、溴或碘；術語雜芳基意為雜芳族基團。
2、根據(jù)權利要求1的化合物，其中n是2。
3、根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中X是O。
4、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中R4表示-CH2-芳基或-CH2-雜芳基。
5、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中R4的芳基基團是未取代的。
6、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中R4的芳基基團是苯基。
7、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中R1、R2和R3中的一個為氫，其余的為氟。
8、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中所述化合物由R-對映異構體組成。
9、根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，包括式I化合物的鹽酸鹽。
10、式I化合物的單獨的(R)-和(S)-對映異構體或對映異構體的混合物以及藥學上可接受的鹽或酯的制備方法，其包括
在還原烷基化的條件下，使式III化合物的單獨的(R)-或(S)-對映異構體或對映異構體的混合物，
其中，X、R1、R2、R3和n具有如在權利要求1中所述的相同含義，
與式IV化合物反應；
其中，R5表示芳基或雜芳基，其中術語芳基意為苯基或萘基，其任選被烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素意為氟、氯、溴或碘；術語雜芳基意為雜芳族基團。
11、式X化合物
其(R)或(S)對映異構體，或(R)和(S)對映異構體的混合物，或藥學上可接受的鹽或酯。
12、根據(jù)權利要求11的化合物，其中所述化合物為式X化合物的(R)對映異構體。
13、根據(jù)權利要求11或12的化合物，包括式X化合物的鹽酸鹽。
14、制備權利要求11-13中任一項的式X化合物的方法，其包括在還原烷基化反應條件下處理(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟-苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮和苯甲醛。
15、根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述還原烷基化是在還原劑存在下進行的。
16、根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述的還原劑是氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或在氫化催化劑的存在下的氫氣。
17、根據(jù)權利要求14-16中任一項的方法，其中所述處理是在甲醇和二氯甲烷的混合物中進行的。
18、根據(jù)權利要求14-17中任一項的方法，其中所述反應進一步包括純化步驟。
19、一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-9、11-13中任一項的化合物和藥學上有效的載體。
20、根據(jù)權利要求19所述的藥物組合物，其進一步包含選自一種或多種如下種類的化合物的化合物
利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝酸酯、內皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強心苷、5-羥色胺拮抗劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房鈉尿肽(ANP)激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產物(AGE)交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶/內皮縮血管肽轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；傷害感受肽受體(ORL-1)激動劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮雜
激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內皮細胞氧化氮合酶(ENOS)轉錄增強子；和中性肽鏈內切酶抑制劑。
21、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物，其用作藥物。
22、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，在所述病癥中多巴胺羥基化成去甲腎上腺素的減少是具有治療益處的。
23、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于治療患有焦慮病癥的患者的藥物中的用途。
24、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備治療偏頭痛的藥物中的用途。
25、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于治療患有心血管病癥的患者的藥物中的用途。
26、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于治療高血壓、或慢性或充血性心力衰竭的藥物中的用途。
27、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于治療一種或多種以下疾病的藥物中的用途，所述疾病選自心絞痛、心律不齊和循環(huán)障礙如雷諾氏現(xiàn)象。
28、權利要求1-9、11-13任一項中的化合物在制備用于抑制多巴胺-β-羥化酶的藥物中的用途。
29、一種治療焦慮癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
30、一種治療偏頭痛的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
31、一種治療心血管病癥的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
32、一種治療高血壓的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
33、一種治療慢性或充血性心力衰竭的方法，包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
34、治療一種或多種以下適應證的方法，所述適應證選自心絞痛、心律不齊和循環(huán)障礙如雷諾氏現(xiàn)象，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1-9、11-13任一項中的化合物。
35、權利要求29-34任一項中的方法，其進一步包括給藥選自一種或多種以下種類的化合物的化合物
利尿劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α2-腎上腺素能激動劑、α1-腎上腺素能拮抗劑、雙重β-和α-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷藥、鉀通道激活劑、抗心律失常藥、ACE抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎素抑制劑、降脂藥、血管肽酶抑制劑、硝酸酯、內皮縮血管肽拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、抗血管緊張素疫苗、血管舒張藥、磷酸二酯酶抑制劑、強心苷、5-羥色胺拮抗劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房鈉尿肽(ANP)激動劑；螯合劑；促腎上腺皮質激素釋放因子受體；胰高血糖素樣肽-1激動劑；鈉、鉀ATP酶抑制劑；高級糖基化終產物(AGE)交聯(lián)裂解劑；混合的中性溶酶/內皮縮血管肽轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；傷害感受肽受體(ORL-1)激動劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮雜
激動劑；心肌球蛋白激活劑；糜蛋白酶抑制劑；內皮細胞氧化氮合酶(ENOS)轉錄增強子；和中性肽鏈內切酶抑制劑。
36、根據(jù)權利要求35所述的方法，其中選自所列種類的化合物的一種或多種化合物是與權利要求1-9、11-13任一項中的化合物同時給藥的。
37、根據(jù)權利要求35所述的方法，其中選自所列種類的化合物的一種或多種化合物是與權利要求1-9、11-13任一項中的化合物順序給藥的。
全文摘要
本發(fā)明描述了式I的化合物及它們的制備方法，其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團；R4表示烷基芳基或烷基雜芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為2或3；包括其單獨的(R)-和(S)-對映異構體或對映異構體的混合物；并且包括其藥學上可接受的鹽和酯。這些化合物具有治療諸如高血壓和慢性心力衰竭的心血管疾病的潛在的有價值的藥學性質。
文檔編號C07D405/04GK101687858SQ200880015160
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月6日 優(yōu)先權日2007年5月8日
發(fā)明者帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達席爾瓦, 戴維·亞歷山大·李爾曼斯, 亞歷山大·別利亞耶夫 申請人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司