專利名稱：：縫合多肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：肽和多肽充當(dāng)激素、酶抑制劑、底物、神經(jīng)傳遞素和神經(jīng)介體的重要生物學(xué)作用已導(dǎo)致肽或肽模擬物在醫(yī)藥化學(xué)中作為治療劑的廣泛使用。肽的生物活性構(gòu)象、組合結(jié)構(gòu)元件(例如a螺旋(alphahelices)、P折疊(betasheets)、轉(zhuǎn)角和/或環(huán))是重要的，因?yàn)槠湓试S受體或酶的選擇性生物識別，從而影響細(xì)胞_細(xì)胞通訊和/或控制例如代謝、免疫防御和復(fù)制的重要細(xì)胞功能(巴賓(Babine)等人，化學(xué)評論(Chem.Rev.)，(1997)97:1359)。a螺旋是肽的一種主要結(jié)構(gòu)組件。然而，a螺旋狀肽具有拆開并形成無規(guī)巻曲的傾向，其在大多數(shù)情況下具有較低生物活性或甚至為非活性，并且極易于蛋白水解降解。許多研究團(tuán)體已開發(fā)出設(shè)計(jì)并合成作為治療劑的更穩(wěn)固肽的策略。舉例來說，一種策略已向肽鏈中并入更穩(wěn)固官能團(tuán)，同時(shí)仍保持肽的獨(dú)特構(gòu)象和二級結(jié)構(gòu)(例如參看甘特(Gante)，德國應(yīng)用化學(xué)雜志國際版(英文)(J.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，(1994)33:1699-1720;R.M.J.里斯坎普(R.M.J.Liskamp)，荷蘭工程化學(xué)制品匯編(Reel.Trav.Chim.Pays-Bas)1994，113，1;賈尼斯(Giannis)，T.科特勒(T.Kolter)，德國應(yīng)用化學(xué)國際版(英文)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，1993，32，1244;P.D.貝利(P.D.Bailey)，肽化學(xué)(P印tideChemistry)，威立出版社(Wiley)，紐約(NewYork)，1990，第182頁；和其中引用的參考文獻(xiàn))。另一種方法已通過共價(jià)交聯(lián)使肽穩(wěn)定(例如參看費(fèi)倫(Phelan)等人，1997，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，119:455;盧克(Leuc)等人，2003，美國國家科學(xué)研究院學(xué)報(bào)(Proc.Nat'1.Acad.Sci.USA)，100:11273;布拉肯(Bracken)等人，1994，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，116:6432;顏(Yan)等人，2004，生物有機(jī)藥物化學(xué)(Bioorg.Med.Chem.)，14:1403)。然而，所報(bào)導(dǎo)方法中大多數(shù)都涉及使用極性和/或不穩(wěn)定的交聯(lián)基團(tuán)。
發(fā)明內(nèi)容"肽釘合"是從多肽鏈中存在的兩個(gè)含烯側(cè)鏈?zhǔn)褂瞄]環(huán)復(fù)分解(RCM)反應(yīng)形成交聯(lián)環(huán)而共價(jià)連接(例如，"釘合在一起")的合成方法中創(chuàng)造出來的術(shù)語(參看有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，(2001)，第66巻，第16期的特征封面(coverart)，描述a螺旋狀肽的基于復(fù)分解的交聯(lián)；布蘭克威爾(Blackwell)等人，德國應(yīng)用化學(xué)國際版(AngewChem.Int.Ed.)，(1994)37:3281)。然而，如本文中所用，術(shù)語"肽釘合"涵蓋多肽鏈中可能存在的兩個(gè)含雙鍵側(cè)鏈、兩個(gè)含三鍵側(cè)鏈或一個(gè)含雙鍵側(cè)鏈與一個(gè)含三鍵側(cè)鏈?zhǔn)褂帽姸喾磻?yīng)條件和/或促進(jìn)此反應(yīng)的催化劑而進(jìn)行的連接，以提供單一"釘合"多肽。另外，如本文中所用，術(shù)10語"肽縫合"是指單一多肽鏈中的多個(gè)串聯(lián)式(tandem)"釘合"事件以提供"縫合"(多重釘合)多肽。使用全烴交聯(lián)的肽釘合已顯示有助于維持其天然構(gòu)象和/或二級結(jié)構(gòu)，尤其在生理學(xué)相關(guān)條件下(參看斯卡夫米斯特(Schafmiester)等人，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，(2000)122:5891-5892;瓦倫斯凱(Walensky)等人，科學(xué)(Science),(2004)305:1466-1470)。舉例來說，通過傾向于具有a螺旋狀二級結(jié)構(gòu)的全烴交聯(lián)來釘合多肽可將多肽限制為其天然a螺旋狀構(gòu)象。受限的二級結(jié)構(gòu)例如可增加肽對蛋白水解裂解的抵抗性，可增加肽的疏水性，可允許肽更好地滲透到目標(biāo)細(xì)胞膜中(例如通過例如胞飲作用的能量依賴性輸送機(jī)制)，和/或可導(dǎo)致肽的生物活性相對于相應(yīng)未交聯(lián)(例如"未縫合"或"未釘合")肽的改良。所述限制已應(yīng)用于細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的BID-BH3a螺旋，與未縫合多肽相比在動物模型中產(chǎn)生對白血病惡性生長更高的抑制作用；參看瓦倫斯凱(Walensky)等人，科學(xué)(Science),(2004)305:1466-1470;美國專利申請公開案第2005/02506890號；和美國專利申請公開案第2006/0008848號，其各自以引用的方式并入本文中。新穎的縫合多肽和其"未縫合"前體是本發(fā)明的焦點(diǎn)。本發(fā)明提供新穎的縫合和"未縫合"多肽，以及其制備和使用方法。本發(fā)明也提供醫(yī)藥組合物，包括包含本發(fā)明縫合多肽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的口服用醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供新穎的a螺旋狀縫合多肽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的a螺旋狀多肽在生理?xiàng)l件下(例如在個(gè)體體內(nèi)(例如，在胃腸道中；在血流中))保持其a螺旋狀結(jié)構(gòu)。因此，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有下式的"未縫合"的大體上a螺旋狀多肽(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中K、Lpl^和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；籆N101730708A說明書3/94頁Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；换騌a是合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基(thiol);經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；卣基；或硝基；IT的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0RE、-N(RE)2或-SRE，其中Re的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；?；或Rf與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；XM的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；p為介于0到IO之間的整數(shù)；s和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；并且其中__________對應(yīng)于雙鍵或三鍵。肽的氨基酸序列可能與已知生物活性肽大體上類似或同源。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有下式的"縫合"的大體上a螺旋狀多肽(II)其中K、L2、M、Ra、Rb、Re、Rf、s、t、y、z、j、p和XM如本文中所定義；R和Ru的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；疊氮基；氰基；異氰基；卣基；硝基；或兩個(gè)相鄰的RKL基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；兩個(gè)相鄰的Ra基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；或兩個(gè)相鄰的R^基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；u、v和q的各情況獨(dú)立地為介于0到4之間的整數(shù)；并且:::對應(yīng)于單鍵、雙鍵或三鍵。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明也提供具有下式的大體上a螺旋狀多肽13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R〗和二(V)其中K、k、L2、M、Ra、Rb、Re、Rf、Rc、RKL、RLL、RLM、s、t、x、y、z、j、p、v、u、q、XAA、::::::三在本文中定義。本發(fā)明也針對一種制備大體上a螺旋狀多肽的方法，所述方法包含以下步驟:(i)提供式(A)的雙氨基酸其中L2、Ra、Re、Rf、Rf、x和..........在本文申定義;(ii)提供式(B)的氨基酸:,N、RfRb'其中K、Ra、Rb、Re、Rf、lT、x和:(iii)提供式(C)的氨基酸:RaO其中M、Ra、Rb、Re、Rf、R\x和__________在本文巾定義;(iv)提供至少一種其它氨基酸；禾口(v)使所述式(A)、(B)和(C)的氨基酸與至少一種歩驟(iv)的氨基酸反應(yīng)以提15在本文中定義供式(I)的多肽。在某些實(shí)施例中，上述方法進(jìn)一步包含通過(vi)用催化劑處理步驟(v)的多肽來制備式(II)到(VII)的大體上a螺旋狀多肽。在某些實(shí)施例中，催化劑是閉環(huán)復(fù)分解催化劑。本發(fā)明也提供一種具有下式的雙氨基酸此外，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明的大體上a螺旋狀多肽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物適于口服。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物適于靜脈內(nèi)投與。本發(fā)明也針對一種通過向有需要的個(gè)體投與治療有效量的式(II)到(VII)的大體上a螺旋狀多肽來治療個(gè)體的疾病、病癥或病狀的方法。本申請案參考多個(gè)已授權(quán)專利、已公開專利申請案、期刊文章和其它出版物，其全部以引用的方式并入本文中。本發(fā)明的一種或一種以上實(shí)施例的細(xì)節(jié)闡述于本文中。根據(jù)實(shí)施方式、圖式、實(shí)例和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。定義下文更詳細(xì)地描述特定官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語的定義。就本發(fā)明來說，化學(xué)元素根據(jù)第75版化學(xué)物理手冊(HandbookofChemistryandPhysics)內(nèi)封面的CAS版元素周期表(PeriodicTableoftheElements)來鑒別，并且特定官能團(tuán)一般如本文中所述定義。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原則以及特定官能部分和反應(yīng)性描述于有機(jī)化學(xué)(OrganicChemistry)，托馬斯索瑞爾(ThomasSorrell)，大學(xué)科學(xué)書籍出版社(UniversityScienceBooks),索薩利托(Sausalito)，1999;史密斯(Smith)和馬奇(March),馬奇高等有機(jī)化學(xué)(March'sAdvancedOrganicChemistry)，第5版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，紐約(NewYork)，2001;拉洛克(Larock)，綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換(ComprehensiveOrganicTransformations)，VCH出片反公司(VCHPublishers,Inc.)，紐約(NewYork)，1989;卡拉瑟斯(Carruthers)，一些現(xiàn)代有機(jī)合成方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis)，第3片反，劍橋大學(xué)出片反社(CambridgeUniversityPress)，劍橋(Cambridge)，1987中。本發(fā)明的化合物(例如，氨基酸，以及未縫合、部分縫合和縫合的肽和多肽)可能以特定幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涵蓋如在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些化合物，包括順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體、R-對映異構(gòu)體和S-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)_異構(gòu)體、其外消旋混合物和其其它混合物。其中LpL2、Ra、Re、Rf、r、x和::在本文中定義。16如果優(yōu)選一種異構(gòu)體/對映異構(gòu)體，那么在一些實(shí)施例中，其可能以大體上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的形式提供，并且也可稱作"光學(xué)富集"。如本文中所用，"光學(xué)富集"表示化合物由顯著較大比例的一種對映異構(gòu)體組成。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物由至少約90重量％的優(yōu)選對映異構(gòu)體組成。在其它實(shí)施例中，化合物由至少約95重量％、98重量％或99重量％的優(yōu)選對映異構(gòu)體組成。優(yōu)選對映異構(gòu)體可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法(包括手性高壓液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成與結(jié)晶)從外消旋混合物中分離得到或通過不對稱合成來制備。例如參看雅克(Jacques)等人，對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions),(約草翁威立公司(Wileylnterscience)，紐約(NewYork)，1981);威倫S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面體(Tetrahedron)，33:2725(1977);埃利爾E丄.(Eliel，E.L.)，碳化合物的立體化學(xué)(StereochemistryofCarbonCompounds)，(麥格勞希爾集團(tuán)(McGraw-Hill)，紐約(NY)，1962);威倫S.H.(Wilen，S.H.)，拆分劑禾口光學(xué)拆分表(TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions),第268頁(E.L.埃利爾(E.L.Eliel)編，圣母大學(xué)出版社(Univ.ofNotreDamePress)，圣母院(NotreDame)，1972年)。應(yīng)了解如本文中所述的本發(fā)明化合物可經(jīng)許多取代基或官能部分取代。一般來說，術(shù)語"經(jīng)取代"(無論前面是否有術(shù)語"任選地")和本發(fā)明的式中所含的取代基都是指既定結(jié)構(gòu)中的氫基經(jīng)指定取代基的基團(tuán)置換。當(dāng)任何既定結(jié)構(gòu)中的不止一個(gè)位置可經(jīng)不止一個(gè)選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，在每一位置處的取代基可能相同或不同。如本文中所用，術(shù)語"經(jīng)取代"打算包括經(jīng)有機(jī)化合物的所有可允許的取代基、本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基等)和其導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的任何組合(例如，脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?取代。本發(fā)明涵蓋任何和所有的所述組合以達(dá)到穩(wěn)定的取代基/部分。一般可應(yīng)用的取代基的其它實(shí)例由本文中所述實(shí)例中所示的特定實(shí)施例闡明。就本發(fā)明來說，例如氮的雜原子可具有氫取代基和/或如本文中所述的任何合適的取代基，其滿足雜原子的價(jià)數(shù)并導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分。如本文中所用，以前綴"亞"起始的取代基名稱是指從取代基上去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。因此，舉例來說，酰基為亞?；?；烷基為亞烷基；烯基為亞烯基；炔基為亞炔基；雜烷基為亞雜烷基；雜烯基為亞雜烯基；雜炔基為亞雜炔基；芳基為亞芳基；并且雜芳基為亞雜芳基。如本文中所用，術(shù)語"?；?是指具有以下通式的基團(tuán)-C(=0)RA、-C(=0)0RA、-C(=O)-O-C(=0)RA、-C(=0)SRA、-C(=0)N(RA)2、_C(=S)RA、_C(=S)N(RA)2，以及-C(=S)S(RA)、-C(=NRA)RA、-C(=NRA)0RA、_C(=NRA)SRA和_C(=NRA)N(RA)2，其中RA為氫；卣素；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈的雜脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈的烷基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈的烯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、單脂肪族氨基或二脂肪族氨基、單雜脂肪族氨基或二雜脂肪族氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、單雜烷基氨基或二雜烷基氨基、單芳基氨基或二芳基氨基，或單雜芳基氨基或二雜芳基氨基；或兩個(gè)RA基團(tuán)一起形成5元到6元雜環(huán)。示范性?；ㄈ?-CH0)、羧酸(-C(^H)、酮、?；u、酯、酰胺、亞胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。?；〈?但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。術(shù)語"酰基氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的?；⑶已醪糠峙c母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"亞?；?是指具有以下通式的酰基-R°_(C=X1)-R°-、-R0-X2(C=X1)-R0-或-R0-X2(C=X1)X3-R°-，其中X1、X2和X3獨(dú)立地為氧、硫或NR、其中If為氫或脂肪族基團(tuán)，并且RQ為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基。W為亞烷基的示范性亞?；?(CH》T—O(C=0)-(CH2)T—;—(CH2)T—NRr(C=0)-(CH2)T-;—(CH2)T—0(C=NRr)-(CH2)T-;—(CH2)T—NRr(C=NRO-(CH2)T—;—(CH2)T—(C=0)-(CH2)T—;—(CH2)T—(C=NR"-(CH2)T—;—(CH2)T—S(C=S)-(GH2)T-;-(GH2)T-NRr(G=S)-(GH2)T-;-(GH2)T_S(G=NRr)-(GH2)T-;-(GH2)T_0(G=S)-(CH2)T-;-(CH2)T-(C=S)-(CH2)T-;或-(CH2)T_S(C=0)-(CH2)T-等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基；并且其中xx的各情況獨(dú)立地為介于0到20之間的整數(shù)。亞酰基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞?；〈?但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"脂肪族基團(tuán)"包括飽和與不飽和、非芳香族、直鏈(即無支鏈)、支鏈、無環(huán)和環(huán)狀(即碳環(huán))烴，其任選地經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)取代。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，"脂肪族基團(tuán)"在本文中打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分。因此，如本文中所用，術(shù)語"烷基"包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基。類似規(guī)則適用于例如"烯基"、"炔基"等其它統(tǒng)稱術(shù)語。此外，如本文中所用，術(shù)語"烷基"、"烯基"、"炔基"等涵蓋經(jīng)取代基團(tuán)與未經(jīng)取代基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，如本文中所用，"脂肪族基團(tuán)"用于表示具有l(wèi)-20個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)(環(huán)狀、無環(huán)、經(jīng)取代、未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈)。脂肪族基團(tuán)取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"烷基"是指由含有介于1與20個(gè)之間的碳原子的烴部分通過去除單一氫原子而得到的飽和、直鏈或支鏈烴基。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基含有l(wèi)-20個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用烷基含有1-15個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用烷基含有1-10個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用烷基含有l(wèi)-8個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用烷基含有l(wèi)-5個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、仲戊基、異戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。烷基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"亞烷基"是指如本文中所定義的烷基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞烷基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"烯基"表示由具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴部分通過去除單一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烯基含有2-20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烯基含有2-15個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用烯基含有2-10個(gè)碳原子。在另一些實(shí)施例中，所用烯基含有2-8個(gè)碳原子。在又一些實(shí)施例中，烯基含有2-5個(gè)碳。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1_甲基-2-丁烯-l-基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。烯基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、鹵基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。19如本文中所用，術(shù)語"亞烯基"是指如本文中所定義的烯基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞烯基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞烯基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；⒀醮?、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"炔基"是指由具有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴通過去除單一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的炔基含有2-20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的炔基含有2-15個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施例中，所用炔基含有2-10個(gè)碳原子。在又一些實(shí)施例中，炔基含有2-8個(gè)碳原子。在又一些實(shí)施例中，炔基含有2-5個(gè)碳原子。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、l-丙炔基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。炔基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸龋涓髯钥赡芑蚩赡懿贿M(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"亞炔基"是指由如本文中所定義的亞炔基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞炔基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞炔基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"氨基"是指式(_NH2)的基團(tuán)。"經(jīng)取代氨基"是指單取代胺(-NHRh)或二取代胺(-NR)，其中Rh取代基為導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的如本文中所述的任何取代基(例如，合適的氨基保護(hù)基；脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；被?、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸龋涓髯钥赡芑蚩赡懿贿M(jìn)一步經(jīng)取代)。在某些實(shí)施例中，二取代氨基(_NRh2)的Rh取代基形成5元到6元雜環(huán)。術(shù)語"脂肪族氨基"是指式(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)，并且氨基部分與母分子直接連接。術(shù)語"脂肪族氧基"是指式(-OR"的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任20選地經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"烷基氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的烷基，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"烷基硫基"是指式(-SRO的"經(jīng)取代硫氫基"，其中If為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的烷基，并且硫部分與母分子直接連接。術(shù)語"烷基氨基"是指式(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的烷基，并且氮部分與母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"芳基"是指具有3-20個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定的芳香族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中所有環(huán)原子都是碳，并且其可能經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，"芳基"是指具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳香族環(huán)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)c4-c2。芳香族環(huán)系統(tǒng)，其包括(但不限于)苯基、聯(lián)苯基、萘基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。芳基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、酰基氧基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"亞芳基"是指由如本文中所定義的芳基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的芳基二價(jià)基團(tuán)。亞芳基可能經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞芳基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。另外，亞芳基可能以連接基團(tuán)形式并入如本文中所定義的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基中。如本文中所用，術(shù)語"芳基烷基"是指經(jīng)芳基取代的烷基，其中術(shù)語"芳基"和"烷基"在本文中定義，并且其中芳基與烷基連接，烷基又與母分子連接。示范性芳基烷基包括芐基。術(shù)語"芳基氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的芳基，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"芳基氨基"是指式(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的芳基，并且氮部分與母分子直接連接。術(shù)語"芳基硫基"是指式(-SR0的"經(jīng)取代硫氫基"，其中If為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的芳基，并且硫部分與母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"疊氮基"是指式(_N3)的基團(tuán)。"任選地經(jīng)取代的疊氮基"是指式(_N3Rt)的基團(tuán)，其中Rt可為任何取代基(除氫之外)。取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，合適的氨基保護(hù)基；例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氰基、氨基、硝基、羥基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"氰基"是指式(-CN)的基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語"鹵基"和"鹵素"是指選自氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-1)的原子。如本文中所用，術(shù)語"雜脂肪族基團(tuán)"是指任選地經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上官能團(tuán)取代并且含有例如一個(gè)或一個(gè)以上氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的如本文中所定義的脂肪族部分，其包括飽和與不飽和、非芳香族、直鏈(即無支鏈)、支鏈、無環(huán)、環(huán)狀(即雜環(huán))或多環(huán)烴。在某些實(shí)施例中，雜脂肪族部分經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基通過獨(dú)立置換其上的一個(gè)或一個(gè)以上氫原子而經(jīng)取代。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，"雜脂肪族基團(tuán)"在本文中打算包括(但不限于)雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基部分。因此，術(shù)語"雜脂肪族基團(tuán)"包括術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基"、"雜炔基"等。此外，如本文中所用，術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基"、"雜炔基"等涵蓋經(jīng)取代基團(tuán)與未經(jīng)取代基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，如本文中所用，"雜脂肪族基團(tuán)"用于表示具有l(wèi)-20個(gè)碳原子的雜脂肪族基團(tuán)(環(huán)狀、無環(huán)、經(jīng)取代、未經(jīng)取代、支鏈或無支鏈)。雜脂肪族基團(tuán)取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、亞磺?；?、磺?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸龋涓髯钥赡芑蚩赡懿贿M(jìn)一步經(jīng)取代)。術(shù)語"雜脂肪族氨基"是指式(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)，并且氮部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜脂肪族氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜脂肪族硫基"是指式(-SR0的"經(jīng)取代硫氫基"，其中If為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)，并且硫部分與母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"雜烷基"是指含有例如一個(gè)或一個(gè)以上氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的如本文中所定義的烷基部分。如本文中所用，術(shù)語"亞雜烷基"是指由如本文中所定義的雜烷基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞雜烷基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。亞雜烷基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"雜烯基"是指含有例如一個(gè)或一個(gè)以上氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的如本文中所定義的烯基部分。如本文中所用，術(shù)語"亞雜烯基"是指由如本文中所定義的雜烯基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞雜烯基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。如本文中所用，術(shù)語"雜炔基"是指含有例如一個(gè)或一個(gè)以上氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的如本文中所定義的炔基部分。如本文中所用，術(shù)語"亞雜炔基"是指由如本文中所定義的雜炔基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞雜炔基可為環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代。術(shù)語"雜烷基氨基"是指式(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜烷基，并且氮部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜烷基氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜烷基，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜烷基硫基"是指式(-SR0的"經(jīng)取代硫氫基"，其中If為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜烷基，并且硫部分與母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指環(huán)狀雜脂肪族基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)是指非芳香族、部分不飽和或完全飽和的3元到10元環(huán)系統(tǒng)，其包括大小為3到8個(gè)原子的單環(huán)，以及可能包括與非芳香族環(huán)稠合的芳香族5元或6元芳基或雜芳基的雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)。這些雜環(huán)包括具有一到三個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)，其中氮和硫雜原子可任選地經(jīng)氧化并且氮雜原子可任選地經(jīng)季銨化。在某些實(shí)施例中，術(shù)語雜環(huán)是指非芳香族5元、6元或7元環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自0、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選地經(jīng)氧化)，并且其余環(huán)原子是碳，所述基團(tuán)是通過任何環(huán)原子與分子的其余部分連接。雜環(huán)基包括(但不限于)包含具有介于1與3個(gè)之間并且獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合五元、六元或七元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其中(i)各5元環(huán)具有0到2個(gè)雙鍵，各6元環(huán)具有0到2個(gè)雙鍵，并且各7元環(huán)具有0到3個(gè)雙鍵；(ii)氮和硫雜原子可任選地經(jīng)氧化；(iii)氮雜原子可任選地經(jīng)季銨化；并且(iv)任何上述雜環(huán)都可與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合。示范性雜環(huán)包括氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、l，3-二氮雜環(huán)丁烷基(1，3-diazatidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、硫雜環(huán)丙烷基(thiaranyl)、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、四氫噻吩基、二硫雜環(huán)戊烷基(dithiolanyl)、硫雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)丙烷基(oxiranyl)、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxathiolanyl)、嗎啉基、氧硫雜環(huán)己烷基(thioxanyl)、四氫萘基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、亞磺?；⒒酋；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"雜芳基"是指具有3-20個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定的芳香族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)原子選自S、0和N;0、1或2個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自S、0和N的其它雜原子；并且其余環(huán)原子是碳，所述基團(tuán)是通過任何環(huán)原子與分子的其余部分連接。示范性雜芳基包括(但不限于)吡咯基、吡唑基、咪唑基、妣啶基、嘧啶基、妣嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、妣咯嗪基、噴哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噴唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑啉基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基等，其可能帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。雜芳基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；喕酋；⒒酋；?、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸龋涓髯钥赡芑蚩赡懿贿M(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"亞雜芳基"是指由如本文中所定義的雜芳基通過去除兩個(gè)氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)。亞雜芳基可能經(jīng)取代或未經(jīng)取代。另外，亞雜芳基可能以連接基團(tuán)形式并入如本文中所定義的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基中。亞雜芳基取代基包括(但不限于)導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的本文中所述的任何取代基(例如，脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、氧代基、亞氨基、硫代基、氰基、異氰基、氨基、疊氮基、硝基、羥基、硫氫基、卣基、脂肪族氨基、雜脂肪族氨基、烷基氨基、雜烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、雜脂肪族氧基、烷基氧基、雜烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、脂肪族硫基、雜脂肪族硫基、烷基硫基、雜烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、?；趸?，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。術(shù)語"雜芳基氨基"是指(_NRh2)的"經(jīng)取代氨基"，其中Rh獨(dú)立地為氫或如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜芳基，并且氮部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜芳基氧基"是指式(-OR1)的"經(jīng)取代羥基"，其中W為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜芳基，并且氧部分與母分子直接連接。術(shù)語"雜芳基硫基"是指式(-SR0的"經(jīng)取代硫氫基"，其中If為如本文中所定義任選地經(jīng)取代的雜芳基，并且硫部分與母分子直接連接。如本文中所用，術(shù)語"羥基"是指式(-0H)的基團(tuán)。"經(jīng)取代羥基"是指式(-OR1)的基團(tuán)，其中Ri可為產(chǎn)生穩(wěn)定部分的任何取代基(例如，合適的羥基保護(hù)基；脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；⑾趸?、烷基芳基、芳基烷基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"亞氨基"是指式(=NRO的基團(tuán)，其中Rr對應(yīng)于氫或?qū)е滦纬煞€(wěn)定部分的如本文中所述的任何取代基(例如，合適的氨基保護(hù)基；脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；被?、羥基、烷基芳基、芳基烷基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"異氰基"是指式(-NC)的基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語"硝基"是指式(_N02)的基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語"氧代基"是指式(=0)的基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語"樹脂"是指可用于固相合成的樹脂。固相合成是眾所周知24的合成技術(shù)；一般參看阿瑟頓E.(Atherton，E.)，舍帕德R.C.(Sh印pard，R.C.)，固相肽合成實(shí)用方法(SolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach)，IRL出片反社(IRLPress)，英國牛津(Oxford,England)，1989;以及斯圖爾特J.M.(StewartJ.M.)，楊J.D.(Young，J.D.)，固相肽合成(SolidPhaseP印tideSynthesis)，第2版，皮爾斯化學(xué)公司(PierceChemicalCompany)，羅克福德(Rockford)，1984，其各自的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。本發(fā)明可使用的示范性樹脂包括(但不限于)(1)烯基樹脂(例如，REM樹脂、乙烯基砜聚合物結(jié)合樹脂、乙烯基-聚苯乙烯樹脂)；(2)胺官能化樹脂(例如，脒樹脂、聚合物結(jié)合N-(4-芐基氧基芐基)羥基胺、(氨基甲基)聚苯乙烯、聚合物結(jié)合(R)-(+)_a-甲基節(jié)基胺、2-氯三苯甲基克諾爾(Knorr)樹脂、2-N-Fmoc-氨基-二苯并環(huán)庚_1，4-二烯、聚合物結(jié)合樹脂、4-[4-(1干!110(3-氨基乙基)-2_甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酰胺基甲基-聚苯乙烯樹脂、聚合物結(jié)合4-芐基氧基芐基胺、聚合物結(jié)合4-羧基苯磺酰胺、聚合物結(jié)合雙(叔丁氧羰基)異硫脲、二甲基氨基甲基-聚苯乙烯、聚合物結(jié)合Fmoc-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸、N-甲基氨基甲基化聚苯乙烯、PAL樹脂、謝伯爾(Sieber)酰胺樹脂、聚合物結(jié)合N-(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯、聚合物結(jié)合三苯基氯甲烷_4-甲酰胺)；(3)二苯甲基胺(BHA)樹脂(例如，聚合物結(jié)合2-氯二苯甲基氯、聚合物結(jié)合HMPB-二苯甲基胺、聚合物結(jié)合4-甲基二苯基甲醇、聚合物結(jié)合二苯甲基氯、聚合物結(jié)合二苯甲基胺)；(4)Br官能化樹脂(例如，聚合物結(jié)合4-(芐基氧基)芐基溴、4-溴聚苯乙烯、溴化PP0A樹脂、溴化王氏樹脂(Wangresin)、聚合物結(jié)合溴乙縮醛、溴聚苯乙烯、海波凝膠(HypoGel)200Br、用于肽合成的聚苯乙烯A-Br、聚合物結(jié)合溴化硒、特塔凝膠(TentaGel)HL-Br、TentaGelMB-Br、TentaGelS_Br、TentaGelS_Br);[cms](5)氯甲基樹脂(例如，聚合物結(jié)合5-[4-(氯甲基)苯基]戊基]苯乙烯、聚合物結(jié)合4-(芐基氧基)芐基氯、聚合物結(jié)合4-甲氧基二苯甲基氯)；(6)CH0官能化樹脂(例如，(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、(4-甲酰基_3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、聚合物結(jié)合3-芐基氧基苯甲醛、聚合物結(jié)合4-芐基氧基_2，6-二甲氧基苯甲醛、甲?；郾揭蚁ypoGe1⑧200CH0、吲哚樹脂、聚苯乙烯A-CH(0Et)2、TentaGelHL_CH(0Et)2);(7)Cl官能化樹脂(例如，聚合物結(jié)合苯甲酰氯、(氯甲基)聚苯乙烯、馬瑞費(fèi)德樹月旨(Merrifield'sresin));(8)C02H官能化樹脂(例如，羧基乙基聚苯乙烯、HypoGe產(chǎn)200C00H、聚苯乙烯AM-C00H、TentaGelHL-C00H、TentaGelMB-C00H、TentaGelS-C00H);(9)海波凝膠(Hypo-Gel)樹月旨(例如，HypoGel200FMP、HypoGel200PHB、HypoGel200Trt-0H、HypoGel200HMB);(10)1官能化樹脂(例如，聚合物結(jié)合4-碘苯酚、碘聚苯乙烯)；簡達(dá)凝膠(Janda-Jels)TM(JandaJeia-Rink酰胺、JandaJel-NH2、Jandajel-Cl、JandaJel-4-巰基苯酚、Jandajel-0H、Jandajel-l-(3-二甲基氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺、Jandaje1-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-嘧啶并[l，2_a]嘧啶、Jandajel-嗎啉、JandaJel-聚吡啶、JandaJel-三苯基膦、JandaJel-王氏樹脂)；(ll)MBHA樹脂(3[4'-(羥基甲基)苯氧基]丙酸_4_甲基二苯甲基胺樹脂、與MBHA樹脂聚合物結(jié)合的4-(羥基甲基)苯氧基乙酸、聚合物結(jié)合服8八-4-甲基二苯甲基胺、聚合物結(jié)合容量(胺)的4_甲基二苯甲基胺鹽酸鹽(4-Methylbenzhydrylaminehydrochlorid印olymerboundCapacity(amine)));(12)叫官能化樹脂((氨基甲基)聚苯乙烯、(氨基甲基)聚苯乙烯、HypoGe產(chǎn)200NH2、聚苯乙烯AM-NH2、2-氨基乙基化聚苯乙烯微球體、2-溴乙基化聚苯乙烯微球體、2-羥基乙基化聚苯乙烯微球體、TentaGelHL_NH2、TentagelMBr、TentagelMNH2、TentagelM0H、TentaGelMB_NH2、TentaGelS_NH2、TentaGelS_NH2);(13)0H官能化樹脂(例如，聚合物結(jié)合4-羥基甲基苯甲酸、羥基甲基樹脂、OH官能化王氏樹脂)；(14)肟樹脂(例如，聚合物結(jié)合4-氯二苯甲酮肟、聚合物結(jié)合二苯甲酮肟、聚合物結(jié)合4_甲氧基二苯甲酮肟)；(15)PEG樹脂(例如，聚合物結(jié)合乙二醇)；(16)Boc-/Blz月太合成樹月旨(例如，Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Cys(Acm)-b-Ala-0-PAM樹月旨、Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-0-Pam樹月旨、Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-b-Ala-O-PAM樹月旨、Boc-Lys(Fmoc)_Lys[Boc-Lys(Fmoc)]_Lys{Boc_Lys(Fmoc)_Lys[Boc-Lys(Fmoc)]}_b_Ala_0_PAM樹月旨、Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys(Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM樹脂、預(yù)載PAM樹脂)；(17)Fmoc-/t_Bu肽合成樹月旨(例如，F(xiàn)moc—Lys(Fmoc)—Lys[Fmoc—Lys(Fmoc)]_b_Ala_0_王氏樹月旨、Fmoc-Lys(Fmoc)_Lys[Fmoc_Lys(Fmoc)]_Lys{Fmoc_Lys(Fmoc)_Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-0-王氏樹脂、預(yù)載TentaGe魄S三苯甲基樹脂、預(yù)載TentaGel⑧樹脂、預(yù)載三苯甲基樹脂、預(yù)載王氏樹脂、預(yù)載有氨基醇的三苯甲基樹脂)；(19)硫氫基官能化樹脂(例如，HypoGe嚴(yán)200S-Trt、聚苯乙烯AM-S-三苯甲基、TentaGelHL-S-三苯甲基、TentaGelMB-S-三苯甲基、TentaGelS-S-三苯甲基)；以及(20)王氏樹脂(例如，F(xiàn)moc-Ala-王氏樹脂、Fmoc-Arg(Pbf)-王氏樹脂、Fmoc-Arg(Pmc)-王氏樹脂、Fmoc-Asn(Trt)-王氏樹脂、Fmoc-Asp(0tBu)-王氏樹脂、Fmoc-Cys(Acm)-王氏樹脂、Fmoc-Cys(StBu)-王氏樹脂、Fmoc-Cys(Trt)王氏樹脂、Fmoc-Gln(Trt)-王氏樹脂、Fmoc-Glu(0tBu)-王氏樹脂、Fmoc-Gly-王氏樹脂、Fmoc-His(Trt)-王氏樹脂、Fmoc-Ile-王氏樹脂、Fmoc-Leu-王氏樹脂、Fmoc-Lys(Boc)-王氏樹脂、Fmoc-Met-王氏樹脂、Fmoc-D-Met-王氏樹脂、Fmoc-Phe-王氏樹脂、Fmoc-Pro-王氏樹脂、Fmoc-Ser(tBu)-王氏樹脂、Fmoc-Ser(Trt)-王氏樹脂、Fmoc-Thr(tBu)-王氏樹脂、Fmoc-Trp(Boc)王氏樹脂、Fmoc-Trp-王氏樹脂、Fmoc-Tyr(tBu)-王氏樹脂、Fmoc-Val-王氏樹脂)。如本文中所用，術(shù)語"穩(wěn)定部分"優(yōu)選是指具有足以允許制造的穩(wěn)定性并且在足夠長時(shí)期內(nèi)維持其完整性以用于本文中詳述的目的的部分。如本文中所用，"合適的氨基保護(hù)基"在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知并且包括有機(jī)合26成中的保護(hù)基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis),T.W.格林(T.W.Greene)禾口P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)，第3版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，1999中詳細(xì)描述的氨基保護(hù)基，所述文獻(xiàn)的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。合適的氨基保護(hù)基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)荷基甲酉旨、氨基甲酸9-(2，7-二溴)荷基甲酉旨、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代基-lO，lO，lO，lO-四氫噻噸基)]甲酯(080-加0(3)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(4-methoxyphenacylcarbamate,Phenoc)、氨基甲酸2，2，2_三氯乙酉旨(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1_(1-金剛烷基)-1_甲基乙酯"(^0(3)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-鹵基乙酉旨、氨基甲酸l，l-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB十B0C)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCB0C)、氨基甲酸1_甲基_1_(4-聯(lián)苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸l-(3，5-二叔丁基苯基)-l-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-吡啶基)乙酯和氨基甲酸2-(4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(B0C)、氨基甲酸l-金剛烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸l-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羥基哌啶酯、烷基二硫基氨基甲酸酯(alkyldithiocarbamate)、氨基甲酸節(jié)酯(Cbz)、氨基甲酸對甲氧基芐酯(Moz)、氨基甲酸對硝基芐酯、氨基甲酸對溴芐酯、氨基甲酸對氯芐酯、氨基甲酸2，4_二氯芐酯、氨基甲酸4-甲基亞磺?；S酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2_甲基硫乙酯(2-methylthioethylcarbamate)、氨基甲酸2_甲基磺?；阴?、氨基甲酸2-(對甲苯磺?；?乙酯、氨基甲酸[2-(l，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基硫苯酯(4-methylthiophenylcarbamate,Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基硫苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎗基乙酯(2-phosphonioethylcarbamate,Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎗基異丙酯(Ppoc)、氨基甲酸l，l-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸間氯-對酰氧基芐酯、氨基甲酸對(二羥基硼基)芐酯、氨基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、氨基甲酸2_(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸間硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基節(jié)酯、氨基甲酸鄰硝基芐酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基芐酯、氨基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N'-對甲苯磺?；被驶苌?、川-苯基氨基硫羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸5-芐酯、氨基甲酸對氰基芐酯、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸環(huán)己酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸對癸氧基芐酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸鄰(N，N-二甲基甲酰胺基)芐酯、氨基甲酸1，1-二甲基_3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸異冰片酯(isoborynlcarbamate)、氛基甲酸異丁酉旨、氛基甲酸異煙酉旨(isonicotinylcarbamate)、氨基甲酸對(對甲氧基苯基偶氮基)芐酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)己酯、氨基甲酸1_甲基-1-環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸1_甲基-l-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-l-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸l-甲基-l-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對(苯基偶氮基)芐酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基銨)芐酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基芐酉旨、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3_吡啶基甲酰胺、N-苯甲?；交滨；苌?、苯甲酰胺、對苯基苯甲酰胺、鄰硝基苯基乙酰胺、鄰硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫芐基氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(對羥基苯基)丙酰胺、3-(鄰硝基苯基)丙酰胺、2_甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰胺、2_甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、鄰硝基肉桂酰胺、N-乙?；琢虬彼嵫苌?、鄰硝基苯甲酰胺、鄰(苯甲?；趸谆?苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫雜丁二酰亞胺(N-dithiasuccinimide，Dts)、N_2，3_二苯基順丁烯二酰亞胺、N-2，5-二甲基妣咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物(STABASE)、5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-取代1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(l-異丙基-4-硝基-2-氧代基-3-吡咯啉-3-基)胺、季銨鹽、N-芐胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環(huán)庚胺(N-5-dibenzosuberylamine)、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(匪Tr)、N-9-苯基荷胺(PhF)、N_2，7-二氯-9-荷基亞甲胺、N-二茂鐵基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N'-氧化物、N_l，1-二甲基硫基亞甲胺、N-亞芐基胺、N-對甲氧基亞芐基胺、N-二苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺(N-[(2-pyridyl)mesityl]methyleneamine)、N-(N'，N'-二甲基氨基亞甲基)胺、N，N'-亞異丙基二胺、N-對硝基亞芐基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺J-亞環(huán)己基胺、^(5，5-二甲基-3-氧代基-1-環(huán)己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物(N-diphenylborinicacidderivative)、N-[苯基(五羰基鉻)羰基]胺或N-[苯基(五羰基鴇)羰基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(dimethylthiophosphin咖ide，Mpt)、二苯基硫代勝酉先胺(diphenylthiophosphin咖ide，Ppt)、氨基磷酸二烷酯(dialkylphosphoramidate)、氨基磷酸二芐酯、氨基磷酸二苯酯、苯亞磺酰胺(benzenesulfenamide)、鄰硝基苯亞磺酰胺(Nps)、2，4_二硝基苯亞磺酰胺、五氯苯亞磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰胺、三苯基甲基亞磺酰胺、3-硝基妣啶亞磺酰胺(Npys)、對甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基_4_甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺但^)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、e-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4'，8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、芐基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺(phenacylsulfonamide)。如本文中所用，"合適的羧酸保護(hù)基"或"經(jīng)保護(hù)羧酸"在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知并且包括格林(Greene)(1999)中詳細(xì)描述的那些。經(jīng)適當(dāng)保護(hù)羧酸的實(shí)例進(jìn)一步包括(但不限于)經(jīng)硅烷基、烷基、烯基、芳基和芳基烷基保護(hù)的羧酸。合適的硅烷基的實(shí)例包括三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三異丙基硅烷基等。合適的烷基的實(shí)例包括甲基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、四氫吡喃-2-基。合適的烯基的實(shí)例包括烯丙基。合適的芳基的實(shí)例包括任選地經(jīng)取代的苯基、聯(lián)苯基或萘基。合適的芳基烷基的實(shí)例包括任選地經(jīng)取代的芐基(例如，對甲氧基節(jié)基(MPM)、3，4-二甲氧基節(jié)基、0-硝基節(jié)基、對硝基節(jié)基、對卣基節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、對氰基節(jié)基)，以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。如本文中所用，"合適的羥基保護(hù)基"在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知并且包括有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis),T.W.格林(T.W.Greene)禾口P.G.M.伍茲(P.G.M,Wuts)，第3版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，1999中詳細(xì)描述的羥基保護(hù)基，所述文獻(xiàn)的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。合適的羥基保護(hù)基包括甲基、甲氧基甲基(M0M)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SM0M)、節(jié)基氧基甲基(B0M)、對甲氧基節(jié)基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(P-A0M)、愈創(chuàng)木酚甲基(guaiacolmethyl，GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(P0M)、硅烷氧基甲基(sil0Xymethyl)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2_三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫妣喃基(THP)、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基(MTHP)、4_甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧化物、l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、l，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3￡1，4，5，6，7，7￡1-八氫_7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃_2_基、1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-l-甲氧基乙基、1-甲基-l-節(jié)基氧基乙基、1-甲基-1-節(jié)基氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、節(jié)基、對甲氧基節(jié)基、3，4-二甲氧基節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、對硝基節(jié)基、對卣基節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、對氰基節(jié)基、對苯基節(jié)基、2-妣啶甲基、4-妣啶甲基、3-甲基-2-妣啶甲基N-氧根基(oxido)、二苯基甲基、p，p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、a-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4'，4〃-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞胺基苯基)甲基、4，4'，4〃_三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4，4'，4〃-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4'，4〃-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-l-基)雙(4'，4〃-二甲氧基苯基)甲基、l，l-雙(4-甲氧基苯基)-l'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)夾氧蒽基(9-(9-phenyl)xanthenyl)、9-(9-苯基-10-氧代基)蒽基、l，3-苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基、苯并異噻唑基S，S-二氧根基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三異丙基硅烷基(TIPS)、二甲基異丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基異丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基2，3-二甲基-2-丁基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三節(jié)基硅烷基、三-對二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代基戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙?；蚩s醛)、特戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酉旨、苯甲酸酉旨、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2_(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎗基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基異丁酯、碳酸烷基乙烯酯、碳29酸烷基烯丙酯、碳酸烷基對硝基苯酯、碳酸烷基芐酯、碳酸烷基對甲氧基芐酯、碳酸烷基3，4-二甲氧基芐酯、碳酸烷基鄰硝基芐酯、碳酸烷基對硝基芐酯、硫代碳酸烷基S-芐酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4_疊氮基丁酸酯、4_硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2_甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(l，l-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單丁二酸酯、(幻-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、a-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N'，N'-四甲基二胺基磷酸烷酯(alkylN，N，N'，N'-tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、2，4-二硝基苯基亞磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、芐基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。為保護(hù)l，2-二醇或l，3-二醇，保護(hù)基包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、l-叔丁基亞乙基縮酮、l-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2，2，2-三氯亞乙基縮醛、丙酮化合物(acetonide)、亞環(huán)戊基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、亞環(huán)庚基縮酮、亞芐基縮醛、對甲氧基亞芐基縮醛、2，4-二甲氧基亞芐基縮酮、3，4-二甲氧基亞節(jié)基縮醛、2_硝基亞節(jié)基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基次乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亞乙基原酸酯、a-甲氧基亞芐基原酸酯、l-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、a-(N，N'-二甲基氨基)亞芐基衍生物、2-氧雜亞環(huán)戊基原酸酯、二叔丁基亞硅烷基(DTBS)、l，3-(l，l，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-l，3-二亞基衍生物(TBDS)、環(huán)狀碳酸酯、環(huán)狀硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。如本文中所用，"合適的硫氫基保護(hù)基"在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知并且包括有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)，T.W.格林(T.W.Greene)禾口P.G.M.伍茲(P.G.M,Wuts)，第3版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，1999中詳細(xì)描述的硫氫基保護(hù)基，所述文獻(xiàn)的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。經(jīng)適當(dāng)保護(hù)硫氫基的實(shí)例進(jìn)一步包括(但不限于)硫酯、碳酸酯、磺酸酯、烯丙基硫醚、硫醚、硅烷基硫醚、烷基硫醚、芳基烷基硫醚和烷基氧基烷基硫醚。合適的酯基的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、巴豆酸酯和苯甲酸酯。合適的酯基的特定實(shí)例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨?、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代基戊酸酯、4，4-(亞乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酸酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對芐基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯。合適的碳酸酯的實(shí)例包括碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺?；?乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯和碳酸對硝基芐酯。合適的硅烷基的實(shí)例包括三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三異丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。合適的烷基的實(shí)例包括甲基、節(jié)基、對甲氧基節(jié)基、3，4-二甲氧基節(jié)基、三苯甲基、叔丁基和烯丙基醚，或其衍生物。合適的芳基烷基的實(shí)例包括節(jié)基、對甲氧基節(jié)基(MPM)、3，4-二甲氧基節(jié)基、0-硝基節(jié)基、對硝基節(jié)基、對卣基節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、對氰基節(jié)基、2-妣啶甲基醚和4-妣啶甲基醚。如本文中所用，術(shù)語"硫基"或"硫氫基"是指式(-SH)的基團(tuán)。"經(jīng)取代硫氫基"是指式(-SR0的基團(tuán)，其中Rr可為導(dǎo)致形成穩(wěn)定部分的任何取代基(例如，合適的硫氫基保護(hù)基；脂肪族基團(tuán)、烷基、烯基、炔基、雜脂肪族基團(tuán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、亞磺?；?、磺?；⑶杌?、硝基、烷基芳基、芳基烷基等，其各自可能或可能不進(jìn)一步經(jīng)取代)。如本文中所用，術(shù)語"硫代基"是指式(=S)的基團(tuán)。如本文中所用，"其醫(yī)藥學(xué)上可接受的形式"包括如下文和本文中所定義的本發(fā)明化合物的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體和/或多晶型物。如本文中所用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人類和低等動物的組織接觸而無不當(dāng)毒性、剌激、過敏反應(yīng)等并且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來說，S.M.柏基(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.PharmaceuticalSciences)，1977,66，1-19中詳細(xì)描述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括由合適的無機(jī)和有機(jī)酸和堿所獲得的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的實(shí)例為由例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的無機(jī)酸或由例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸的有機(jī)酸或通過使用所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中所用的其它方法(例如離子交換)所形成的氨基鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。由適當(dāng)堿獲得的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+((V4烷基)4鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽j丐鹽、鎂鹽等。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適當(dāng)時(shí)包括無毒銨、季銨和使用例如卣離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根的平衡離子所形成的胺陽離子。如本文中所用，術(shù)語"前藥"是指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)換以釋放母化合物的母化合物衍生物。在某些情況下，前藥具有優(yōu)于母化合物的改良物理和/或傳遞性質(zhì)。前藥通常經(jīng)設(shè)計(jì)以增強(qiáng)與母化合物相關(guān)的基于制藥學(xué)和/或藥物動力學(xué)的性質(zhì)。前藥的優(yōu)點(diǎn)可在于其物理性質(zhì)，例如在生理pH值下不經(jīng)腸投與時(shí)與母化合物相比增強(qiáng)的水溶性，或其增強(qiáng)從消化道的吸收，或其可增強(qiáng)長期儲存的藥物穩(wěn)定性。近年來，已開發(fā)出若干種類型的生物可逆性衍生物以用于設(shè)計(jì)前藥。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知使用酯作為含有羧基或羥基官能團(tuán)的化合物的前藥類型，如例如"藥物設(shè)計(jì)和藥物相互作用的有機(jī)化學(xué)(TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugInteraction)"，理查德西爾弗曼(RichardSilverman)，學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)出版，(1992)中所述。如本文中所用，術(shù)語"互變異構(gòu)體"包括由至少一種氫原子形式遷移和至少一種價(jià)態(tài)改變(例如，單鍵到雙鍵、三鍵到雙鍵，或反之)所產(chǎn)生的兩種或兩種以上可相互轉(zhuǎn)化的化合物?；プ儺悩?gòu)體的確切比率取決于若干種因素，包括溫度、溶劑和pH值?；プ儺悩?gòu)化(即，提供互變異構(gòu)體對的反應(yīng))可由酸或堿催化。示范性互變異構(gòu)化包括酮-烯醇；酰胺_酰亞胺；內(nèi)酰胺_內(nèi)酰亞胺；烯胺_亞胺；和烯胺_(不同)烯胺互變異構(gòu)化。如本文中所用，術(shù)語"異構(gòu)體"包括任何和所有的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。舉例來說，"異構(gòu)體"包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體、E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體、R-對映異構(gòu)體和S-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物和其其它混合物。舉例來說，在一些實(shí)施例中，一種異構(gòu)體/對映異構(gòu)體可能以大體上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的形式提供，并且也可稱作"光學(xué)富集"。如本文中所用，"光學(xué)富集"表示化合物由顯著較大比例的一種對映異構(gòu)體組成。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物由至少約90重量％的優(yōu)選對映異構(gòu)體組成。在其它實(shí)施例中，化合物由至少約95重量％、98重量％或99重量％的優(yōu)選對映異構(gòu)體組成。優(yōu)選對映異構(gòu)體可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法(包括手性高壓液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成與結(jié)晶)從外消旋混合物中分離得到或通過不對稱合成來制備。例如參看雅克(Jacques)等人，X寸映異構(gòu)亍本、夕卜消方定亍本禾口J斥分(Enantiomers，RacematesandResolutions),(約翰威立公司(WileyInterscience)，紐約(NewYork)，1981);威倫S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面體(Tetrahedron)，33:2725(1977);埃利爾E.L.(Eliel，E.L.)，碳化合物的立體化學(xué)(StereochemistryofCarbonCompounds)，(麥格勞希爾集團(tuán)(McGraw-Hill)，紐約(NY)，1962);威倫S.H.(Wilen，S.H.)，拆分劑和光學(xué)拆分表(TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions)，第268頁(E.L.埃利爾(E.L.Eliel)編，圣母大學(xué)出版社(Univ.o預(yù)otreDamePress)，圣母院(NotreDame)，1972年)。如本文中所用，"多晶型物"是指以不止一種結(jié)晶形式/結(jié)構(gòu)存在的結(jié)晶態(tài)的本發(fā)明化合物。當(dāng)由于晶體堆積差異而存在多晶型現(xiàn)象時(shí)，其被稱作堆積型多晶型現(xiàn)象。在構(gòu)象型多晶型現(xiàn)象中多晶型現(xiàn)象也可由同一分子存在不同構(gòu)象異構(gòu)體(conformer)而產(chǎn)生。在假多晶型現(xiàn)象中，不同晶體類型是水合或溶劑化的結(jié)果。術(shù)語"氨基酸"是指含有氨基與羧基的分子。氨基酸包括a-氨基酸與P-氨基酸，其結(jié)構(gòu)描述于下。在某些實(shí)施例中，氨基酸是a氨基酸。a-氨基酸P-氨基酸合適的氨基酸包括(不限于)天然a-氨基酸，例如肽中發(fā)現(xiàn)的20種常見天然存在a_氨基酸(例如，A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V，如下文所述的表1中所提供)；非天然a_氨基酸(如下文表2和表3中所述)；天然P-氨基酸(例如，P_丙氨酸)；和非天然13_氨基酸的D-異構(gòu)體和L-異構(gòu)體。本發(fā)明肽的構(gòu)造中所用的氨基酸可通過有機(jī)合成制備，或通過其它途徑獲得，例如，從天然來源降解或分離。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，式-[xj-對應(yīng)于具有下式的天然和/或非天然氨基酸32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>表l<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>其中R和R'對應(yīng)如下文和本文中所定義的合適的氨基酸側(cè)鏈，并且Ra如下文和本文中所定義。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表3合適的氨基酸側(cè)鏈末端不飽和a-氨基酸和雙a-氨基酸(例如，經(jīng)修飾半胱氨酸、經(jīng)修飾賴氨酸、經(jīng)修飾色氨酸、經(jīng)修飾絲氨酸、經(jīng)修飾蘇氨酸、經(jīng)修飾脯氨酸、經(jīng)修飾組氨酸、經(jīng)修飾丙-(CH2)g-S-(CH2)gCH=CH2、-(CH2)g-0-(CH2)gCH=CH2、-(CH2)g-NH-(CH2)gCH=CH2、-(CH2)g-(C=0)-S-(CH2)gCH=CH2、表3(續(xù))示范性非天然a-氨基酸H^R5HII人力HIIOSsHos8人々氨酸等)。_(CH2)g-(C=0)-0-(CH2)gCH=CH2、-(CH2)g-(C=0)-NH-(CH2)gCH=CH2、-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)gCH=CH2、-(C6H5)-p-0-(CH2)gCH=CH2、-CH(CH3)-0-(CH2)gCH=CH2、-CH2CH(-0-CH=CH2)(CH3)、-組氨酸-N((CH2)gCH=CH2)、_色氨酸-N((CH2)gCH=CH2)禾口_(CH2)g+1(CH=CH2)，其中g(shù)的各情況獨(dú)立地為O到lO。存在許多已知的非天然氨基酸，其中任一種都可包括在本發(fā)明的肽中。例如參看S.漢特(S.Hunt)，氨基酸的化學(xué)和生物化學(xué)中的非蛋白氨基酸(TheNon-ProteinAminoAcids:InChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids)，由G.C.巴雷特(G.C.Barrett)，查普曼(Chapman)和霍爾(Hall)編輯，1985。非天然氨基酸的一些實(shí)例為J羥基脯氨酸、鎖鏈素(desmosine)、Y-氨基丁酸、P_氰基丙氨酸、正纈氨酸、4-(幻-丁基-4(1)-甲基-N-甲基《-蘇氨酸、^甲基-L-亮氨酸、l-氨基-環(huán)丙烷甲酸、l-氨-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸U-氨基-環(huán)丁烷甲酸、4-氨基-環(huán)戊烯甲酸、3-氨基_環(huán)己烷酸、4-哌啶基乙酸、4-氨基-l-甲基吡咯_2-甲酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、4_二氨基丁酸、2-氨基庚二酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰取代苯丙氨酸、間取代苯丙氨酸和對取代苯丙氨酸(例如，經(jīng)-C(=0)C6H5;_CF3;-CN;-鹵基；_N02;CH3取代)、二取代苯丙氨酸、經(jīng)取代酪氨酸(例如，進(jìn)一步經(jīng)_C(=0)C6H5;-CF3;-CN;-鹵35基；_N02;CH3取代)，和斯達(dá)汀(statine)。另外，適用于本發(fā)明中的氨基酸可經(jīng)衍生以包括例如經(jīng)羥基化、磷酸化、磺酸化、?；吞腔陌被釟埢?。術(shù)語"氨基酸側(cè)鏈"是指與氨基酸的a-碳或e-碳連接的基團(tuán)。"合適的氨基酸側(cè)鏈"包括(但不限于)如上文所定義并且如表1到表3中所提供的任何合適的氨基酸側(cè)鏈。舉例來說，合適的氨基酸側(cè)鏈包括甲基(作為丙氨酸的a-氨基酸側(cè)鏈的是甲基)、4-羥基苯基甲基(作為酪氨酸的a_氨基酸側(cè)鏈的是4-羥基苯基甲基)和硫甲基(作為半胱氨酸的a-氨基酸側(cè)鏈的是硫甲基)等。"末端不飽和氨基酸側(cè)鏈"是指帶有末端不飽和部分的氨基酸側(cè)鏈，例如經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙鍵(例如，烯)或三鍵(例如，炔)，其參與與多肽鏈中其它末端不飽和部分的交聯(lián)反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，"末端不飽和氨基酸側(cè)鏈"是末端烯氨基酸側(cè)鏈。在某些實(shí)施例中，"末端不飽和氨基酸側(cè)鏈"是末端炔氨基酸側(cè)鏈。在某些實(shí)施例中，"末端不飽和氨基酸側(cè)鏈"的末端部分未經(jīng)進(jìn)一步取代。末端不飽和氨基酸側(cè)鏈包括(但不限于)如表3中所述的側(cè)鏈。"肽"或"多肽"包含通過肽(酰胺)鍵連接在一起的氨基酸殘基的聚合物。如本文中所用，術(shù)語"肽"或"多肽"是指具有任何大小、結(jié)構(gòu)或功能的蛋白質(zhì)、多肽和肽。通常，肽或多肽的長度將為至少三個(gè)氨基酸。肽或多肽可指代個(gè)別蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)集合。本發(fā)明的蛋白質(zhì)優(yōu)選只含有天然氨基酸，但或者可使用所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的非天然氨基酸(即，自然界中不存在、但可以并入多肽鏈中的化合物)和/或氨基酸類似物。此外，肽或多肽中的一個(gè)或一個(gè)以上氨基酸可例如通過添加化學(xué)實(shí)體(例如碳水化合物基團(tuán)、羥基、磷酸酯基、法呢基、異法呢基、脂肪酸基團(tuán)、用于接合、官能化或其它修飾的連接體等)進(jìn)行修飾。肽或多肽也可以是單分子或可以是多分子復(fù)合物，例如蛋白質(zhì)。肽或多肽可以只是天然存在蛋白質(zhì)或肽的片段。肽或多肽可以是天然存在、重組或合成的，或其任何組合。如本文中所用，"二肽"是指兩個(gè)共價(jià)連接的氨基酸。以下定義是整個(gè)本串i青案中所用的更一fl殳術(shù)i吾:如本文中所用，術(shù)語"個(gè)體"是指任何動物。在某些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動物。在某些實(shí)施例中，如本文中所用，術(shù)語"個(gè)體"是指人類(例如，男人、女人或兒童)。如本文中所用，術(shù)語"投與"是指植入、吸收、攝取、注射或吸入本發(fā)明的多肽或化合物。如本文中所用，術(shù)語"治療"是指部分或完全減輕、抑制、改善和/或解除個(gè)體所患的疾病或病狀。如本文中所用，術(shù)語"有效量"和"治療有效量"是指在投與給個(gè)體時(shí)可有效地至少部分治療個(gè)體所患病狀的與本文所主張發(fā)明的本發(fā)明多肽接合的生物活性劑的量或濃度，或本發(fā)明多肽的量或濃度。如本文中所用，當(dāng)兩個(gè)實(shí)體彼此"接合"時(shí)，其是通過直接或間接共價(jià)或非共價(jià)相互作用連接。在某些實(shí)施例中，締合是共價(jià)締合。在其它實(shí)施例中，締合是非共價(jià)締合。非共價(jià)相互作用包括氫鍵、范德華相互作用(vanderWaalsinteractions)、疏水性相互作用、磁性相互作用、靜電相互作用等。當(dāng)兩個(gè)實(shí)體任選地通過連接基團(tuán)共價(jià)連接時(shí)是間接共價(jià)相互作用。如本文中所用，"生物活性劑"或"治療活性劑"是指用作藥物以治療、預(yù)防、延遲、降低或改善疾病、病狀或病癥的任何物質(zhì)，并且是指可用于療法(包括預(yù)防和治療性治療)的物質(zhì)。生物活性劑也包括例如通過增強(qiáng)另一種化合物的效能或降低另一種化合物的不良作用來增強(qiáng)另一種化合物的作用或效力的化合物。在某些實(shí)施例中，生物活性劑為抗癌劑、抗生素、抗病毒劑、抗HIV齊U、抗寄生蟲齊U、抗原蟲齊U、麻醉齊U、抗凝血齊U、酶抑制劑、類固醇齊U、類固醇或非類固醇消炎齊IJ、抗組胺劑、免疫抑制劑、抗腫瘤劑、抗原、疫苗、抗體、解充血藥、鎮(zhèn)靜劑、阿片劑、止痛劑、退熱劑、避孕劑(birthcontrolagent)、激素、前列腺素、促孕劑(progestationalagent)、抗青光眼劑、眼藥、抗膽堿能劑、止痛劑、抗抑郁劑、抗精神病劑、神經(jīng)毒素、催眠藥、鎮(zhèn)定劑、抗驚厥藥、肌肉松弛劑、抗帕金森病藥物(anti-Parkinsonagent)、抗痙攣劑、肌肉收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑、抗血栓劑、抗凝血劑、抗膽堿能劑、P_腎上腺素阻斷劑、利尿劑、心血管活性齊U、血管活性齊U、血管舒張齊U、抗高血壓齊IJ、血管生成齊IJ、細(xì)胞_細(xì)胞外基質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)劑(例如細(xì)胞生長抑制劑和抗粘著分子)，或DNA、RNA、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)_受體相互作用的抑制劑/嵌入劑等。示范性生物活性劑包括(但不限于)小有機(jī)分子，例如藥物化合物、肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質(zhì)、與蛋白質(zhì)連接的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質(zhì)、激素、維生素和細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，生物活性劑是細(xì)胞。示范性細(xì)胞包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如，肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞)、結(jié)締組織細(xì)胞(例如，血細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、巨核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞)、干細(xì)胞(例如，胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞)、骨細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、腎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血旺細(xì)胞(Schwanncell)、朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell)以及例如朗格漢斯島(IsletsofLangerhans)的(微)組織。在某些實(shí)施例中，生物活性劑是小有機(jī)分子。在某些實(shí)施例中，小有機(jī)分子是非肽分子。在某些實(shí)施例中，小有機(jī)分子是非寡聚物分子。在某些實(shí)施例中，小有機(jī)分子是天然產(chǎn)物或具有基于天然產(chǎn)物完全結(jié)構(gòu)的部分結(jié)構(gòu)(例如，子結(jié)構(gòu))的類天然產(chǎn)物化合物。示范性天然產(chǎn)物包括類固醇、青霉素(penicillin)、前列腺素、毒液、毒素、嗎啡、紫杉醇(paclitaxel;Taxol)、嗎啡、可卡因、洋地黃(digitalis)、奎寧(quinine)、筒箭毒減(tubocurarine)、煙減、蕈毒減(muscarine)、青蒿素(artemisinin)、頭抱菌素(cephalosporin)、四環(huán)素(tetracycline)、氨基糖苷、利福霉素(rifamycin)、氯霉素(chloramphenicol)、曲林菌素(asperlicin)、洛伐他汀(lovastatin)、環(huán)孢霉素(ciclosporin)、庫拉素A(curacinA)、艾榴塞洛素(eleutherobin)、盤皮海綿素(discodermolide)、苔蘚抑制素(bryostatin)、海兔毒素(dolostatin)、頭盤蟲素(c印halostatin)、肽抗生素、蛙皮素(印ibatidine)、a_銀環(huán)蛇毒素(a-b皿garotoxin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替普羅肽(t印rotide)禾口來自肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)的神經(jīng)毒素。在某些實(shí)施例中，小有機(jī)分子是如美國聯(lián)邦法規(guī)(CodeofFederalRegulations;CFR)中所提供的經(jīng)美國食品與藥品管理局(FoodandDrugsAdministration)批準(zhǔn)的藥物。如本文中所用，"標(biāo)記"是指具有并入其中的至少一種元素、同位素或官能團(tuán)的部分，所述部分使得能夠檢測標(biāo)記所連接的本發(fā)明多肽。標(biāo)記可直接連接(即通過鍵)或可通過連接體(例如，環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基，或其任何組合，其可組成連接體)連接。應(yīng)了解，標(biāo)記可在不干擾所檢測的本發(fā)明多肽的生物活性或特性的任何位置處與本發(fā)明多肽連接?！銇碚f，標(biāo)記可屬于以下五類的任一種(或一種以上)a)含有同位素部分的標(biāo)記，所述同位素部分可為放射性或重同位素，包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、31P、32P、35S、67Ga、99mTC(TC-99m)、mIn、123I、125I、169Yb和186Re;b)含有免疫部分的標(biāo)記，所述免疫部分可為抗體或抗原，其可與酶(例如辣根過氧化物酶)結(jié)合；c)作為有色、發(fā)光、磷光或熒光部分的標(biāo)記(例如熒光標(biāo)記FITC);d)具有一個(gè)或一個(gè)以上光親和部分的標(biāo)記；和e)具有擁有一個(gè)或一個(gè)以上已知結(jié)合搭配物的配體部分的標(biāo)記(例如生物素_抗生蛋白鏈菌素、FK506-FKBP等)。如上所述的這些類型標(biāo)記中的任一種也可稱作如本文中所定義的"診斷劑"。在某些實(shí)施例中，例如在鑒別生物目標(biāo)時(shí)，標(biāo)記包含放射性同位素，優(yōu)選發(fā)射可檢測粒子(例如P粒子)的同位素。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記包含一個(gè)或一個(gè)以上直接闡明生物系統(tǒng)中的分子間相互作用的光親和部分。可使用多種已知的發(fā)光器(photophore)，大多數(shù)依賴于重氮化合物、疊氮化合物或雙吖丙啶(diazirine)向氮烯(nitrene)或碳烯(carbene)的光轉(zhuǎn)化(參看貝利H.(Bayley，H.)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)中的光生試劑(PhotogeneratedReagentsinBiochemistryandMolecularBiology),(1983)，埃爾塞維爾集團(tuán)(Elsevier)，阿姆斯特丹(Amsterdam)，其整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中)。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，所用光親和標(biāo)記是經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素部分取代的鄰疊氮基苯甲酰基、間疊氮基苯甲酰基和對疊氮基苯甲?；?但不限于)4-疊氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記包含一個(gè)或一個(gè)以上熒光部分。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記是熒光標(biāo)記FITC。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記包含具有一個(gè)或一個(gè)以上已知結(jié)合搭配物的配體部分。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記包含配體部分生物素。如本文中所用，"診斷劑"是指成像劑。示范性成像劑包括(但不限于)正電子發(fā)射斷層攝影(positronemissionstomography;PET)、計(jì)算機(jī)輔助斷層攝影(computerassistedtomography;CAT)、單光子發(fā)身寸計(jì)算機(jī)斷層攝影(singlephotonemissioncomputerizedtomography)、X身寸線、熒光檢查禾口石茲共振成像(magneticresonanceimaging;MRI)中所用的成像劑；抗嘔吐藥；和對比劑。示范性診斷劑包括(但不限于)熒光部分、發(fā)光部分、磁性部分；釓螯合物(例如，與DTPA、DTPA-BMA、D0TA和HP-D03A的釓螯合物)、鐵螯合物、鎂螯合物、錳螯合物、銅螯合物、鉻螯合物、可用于CAT和X射線成像的以碘為主的材料，和放射性核素。合適的放射性核素包括(但不限于)1231、212Pb、109Pd、mIn、67Ga、68Ga、67CU、75Br、77Br、99mTC、14C、13N、150、32P、33P和18F。熒光和發(fā)光部分包括(但不限于)通常被稱作"染料"、"標(biāo)記"或"指示齊U"的多種不同的有機(jī)或無機(jī)小分子。實(shí)例包括(但不限于)熒光素、若丹明(rhodamine)、吖啶染料、亞歷克斯染料(Alexadye)、花青染料等。熒光和發(fā)光部分可包括多種天然存在的蛋白質(zhì)和其衍生物，例如遺傳工程化變異體。舉例來說，熒光蛋白包括綠色熒光蛋白(GFP)、增強(qiáng)的GFP、紅色、藍(lán)色、黃色、青色和天藍(lán)色熒光蛋白、珊瑚礁熒光蛋白等。發(fā)光蛋白包括熒光素酶、水母素(aequorin)和其衍生物。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知眾多的熒光和發(fā)光染料和蛋白質(zhì)(例如參看美國專利公開案第2004/0067503號；維魯爾B.(Valeur，B.)，〃分子熒光原則和應(yīng)用(MolecularFluorescence-PrinciplesandApplications),〃約草翁威立國際出片反公司(JohnWileyandSons)，2002;以及熒光探針和研究產(chǎn)物手冊(HandbookofFluorescentProbesandResearchProducts)，分子探針公司(MolecularProbes)，第9版，2002)。圖1.通過串聯(lián)式閉環(huán)烯復(fù)分解進(jìn)行縫合a螺旋狀肽的合成。(A)a螺旋狀四烯肽的示意性結(jié)構(gòu)，經(jīng)設(shè)計(jì)以經(jīng)歷串聯(lián)式RCM?？赡艽嬖谌N區(qū)域異構(gòu)的(regioisomeric)串聯(lián)式RCM路徑(a+b、c+d和e+f);這些路徑將分別得到產(chǎn)物2、3和4。(B)唯一產(chǎn)物縫合肽4的示意性結(jié)構(gòu)。螺碳(紅點(diǎn))和N端烯的立體化學(xué)構(gòu)型通過建模確定；C端烯的立體化學(xué)構(gòu)型尚未明確確定，但預(yù)期呈反式。(C)i+4+4交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物縫合肽8的示意性結(jié)構(gòu)。螺碳(紅點(diǎn))和烯的立體化學(xué)構(gòu)型通過建模確定。(D)在這項(xiàng)研究中所使用的帶烯的氨基酸。(A-D)在這些圖中藍(lán)色組面向前；紅色組面向后。圖2A-2C.(A)5和(B)4的溫度依賴性圓二色性光譜。插入圖熱解鏈曲線和Tm。(C)4與5的胰蛋白酶消化速率的比較。圖3A-3C.(A)肽9(97yM)、(B)6(98yM)、(C)8(94yM)的溫度依賴性圓二色性光譜。圖4.熱解鏈曲線和Tm。圖5.經(jīng)純化肽9的HPLC色譜圖。10-64%B持續(xù)0-12分鐘，64-10%B持續(xù)1215分鐘，10%B持續(xù)15-18分鐘，利用安捷倫(Agilent)C18反相柱(3.5X150mm);A:于H20中的0.1%TFA，B:乙月青;流動速率0.5mL/min。圖6.經(jīng)純化肽4的HPLC色譜圖。50-85%B持續(xù)0-14分鐘，85_50%持續(xù)14-18分鐘，利用Agilent(:18反相柱(3.5X150mm);A:于1120中的0.1%TFA，B:乙腈；流動速率0.5mlVmin。圖7.經(jīng)純化肽6的HPLC色譜圖。10-100%B持續(xù)0-20分鐘，100%B持續(xù)20-25分鐘，100-10%B持續(xù)25-30分鐘，10%B持續(xù)30-35分鐘，利用AgilentC18反相柱(3.5X150mm);A:于H20中的0.1%TFA，B:乙腈；流動速率0.5mL/min。圖8.經(jīng)純化肽5的HPLC色譜圖。10-100%B持續(xù)0-20分鐘，100%B持續(xù)20-25分鐘，100-10%B持續(xù)25-30分鐘，10%B持續(xù)30-35分鐘，利用AgilentC18反相柱(3.5X150mm);A:于H20中的0.1%TFA，B:乙腈；流動速率0.5mL/min。圖9.經(jīng)純化肽8的HPLC色譜圖。50-85%B持續(xù)0-14分鐘，85_50%持續(xù)14-18分鐘，利用Agilent(:18反相柱(3.5X150mm);A:于1120中的0.1%TFA，B:乙腈；流動速率0.5mlVmin。圖10.肽3、4、8和16的示意性結(jié)構(gòu)。圖11.總體最小肽4(A和B)和肽3(C和D)的圖形表示。N端位于肽的底端上。圖B和D分別描繪A和C的約90。旋轉(zhuǎn)。與釘合物(st即le)連接的a-碳描繪為球形，而烯部分是紅色。圖12.總體最小肽8(A和B)和肽16(C和D)縫合肽的圖形表示。N端位于肽的底端上。圖B和D分別描繪A和C的約90。旋轉(zhuǎn)。與釘合物連接的a-碳描繪為球形，而烯部分是紅色。圖13.通過基于聚丙氨酸的肽(S5-Ala-Ala-Ala-B5-Ala-Ala-Ala-B5-Ala-Ala-Ala-S5)在樹脂上的串聯(lián)式閉環(huán)復(fù)分解進(jìn)行三重縫合。圖14.基于聚丙氨酸的肽使用30%格拉布催化劑(Grubbscatalyst)的閉環(huán)復(fù)分解在0、5、10、20、30、60、90、120、165分鐘的HPLC色譜圖。圖15.在i和i+4帶有B5的模型肽(肽25)不產(chǎn)生雙縫合化合物27，而只提供單釘合產(chǎn)物26。另外，在i位置含有R5并且在i+4位置含有Ss的模型肽(肽28)不經(jīng)歷RCM。這項(xiàng)模型研究的結(jié)果表明圖13的肽24是三重縫合產(chǎn)物的最可能結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)果暗示四個(gè)或四個(gè)以上的交聯(lián)體也有可能通過合理設(shè)計(jì)而引入肽系統(tǒng)中。圖16.如瓦倫斯凱(Walensky)等人，科學(xué)(Science),(2004)305:1466中所報(bào)導(dǎo)的BIDBH3結(jié)構(gòu)域(SAHBa)的a螺旋通過如本文中所報(bào)導(dǎo)的釘合而穩(wěn)定化，并且經(jīng)受如其中所報(bào)導(dǎo)的細(xì)胞色素C釋放分析。一種串聯(lián)式RCM產(chǎn)物肽34(其比SAHBa短8個(gè)殘基)可能通過促細(xì)胞凋亡BAX/BAK路徑而在細(xì)胞色素C釋放作用中顯示類似效能。肽34顯示與抗細(xì)胞凋亡蛋白BCL-XL的較低結(jié)合親和性，暗示這種肽可能具有比SAHBa高的對BAX蛋白的特異性。圖17.如美國專利申請公開案第2005/0250680號所述的a-甲基-a-末端不飽和氨基酸的合成的描述。圖18.如美國專利申請公開案第2006/0008848號所述的a-甲基-a-末端不飽和氨基酸的合成的描述。圖19.使用釕(格拉布)催化劑的閉環(huán)復(fù)分解(RCM)反應(yīng)的示范性反應(yīng)機(jī)理。圖20.在定量免疫熒光分析中杰卡特細(xì)胞(Jurkatcell)對縫合肽的吸收?？p合("多重釘合")肽顯示與其單"釘合"類似物相比相似的細(xì)胞滲透性。圖21A-21D.肽對于鹽酸胍的穩(wěn)定性?？p合肽4顯示對于變性劑的高水平穩(wěn)定性，因?yàn)槠浼词乖跇O高濃度的胍鹽下也仍然保持完全螺旋狀。圖22A-22B.肽對于蛋白酶的穩(wěn)定性?？p合肽4顯示比釘合肽5高的對于胰蛋白酶(A)和胰凝乳蛋白酶(B)的穩(wěn)定性水平。圖23A-23F.具有各種構(gòu)造的縫合肽的圓二色性光譜。三重縫合肽Id顯示高水平的熱穩(wěn)定性。圖24A-24C.通過FACS在37"下分析的FITC標(biāo)記肽的細(xì)胞滲透性。圖25A-25C.肽的溫度依賴性細(xì)胞滲透?？p合肽lie與釘合肽lid相比受低溫的影響較小。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供新穎多肽，其包含(i)至少兩種各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸40側(cè)鏈的氨基酸；和(ii)至少一種包含至少兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸。所述多肽可在合適條件下反應(yīng)以形成本發(fā)明的穩(wěn)定化"縫合"多肽。在某些實(shí)施例中，使用包含"縫合"的這些多重"釘合物"或交聯(lián)體來穩(wěn)定多肽二級結(jié)構(gòu)(例如，a螺旋)。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明縫合多肽的醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明提供制備和使用本發(fā)明縫合多肽的方法。如本文中所述的本發(fā)明縫合多肽可用于在所述穩(wěn)定化二級結(jié)構(gòu)基元有利時(shí)的任何情況，例如，作為治療劑、作為生物探針或作為藥物傳遞劑。本發(fā)明的肽可充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)_配體或蛋白質(zhì)_受體結(jié)合相互作用的調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施例中，這些本發(fā)明的縫合多肽可用于治療增生性、神經(jīng)性、免疫性、內(nèi)分泌性、心血管、血液性和/或炎癥性疾病、病癥和/或病狀，以及以過早或不需要的細(xì)胞死亡為特征的病狀。多肽和蛋白質(zhì)的示范性二級結(jié)構(gòu)基元包括(但不限于)a螺旋、a_L、31Q螺旋、Ji螺旋和II型螺旋(例如，左手螺旋)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽的主要二級結(jié)構(gòu)基元是a螺旋。在一方面中，本發(fā)明提供一種式(I)的"未縫合"多肽R—'Xaa—」j(I)其中K、Lpl^和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；?；Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；或Ra為合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；IT的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0RE、-N(RE)2或-SRE，其中Re的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；换騌f與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；XM的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z的各情況獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j的各情況獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；p的各情況獨(dú)立地為介于0到10之間的整數(shù)；s和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；u、v和q的各情況獨(dú)立地為介于0到4之間的整數(shù)；并且其中__________對應(yīng)于雙鍵或三鍵。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，Rf對應(yīng)于肽鏈的N端并且Re對應(yīng)于肽鏈的C端。在合適反應(yīng)條件下，由式(I)的多肽產(chǎn)生式(II)的"縫合"多肽其中K、Lpl^和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；换騌a為合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；『的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0RE、-N(RE)2或_SRE，其中RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代43或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的?；换騌f與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；RR"和R"1的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；疊氮基；氰基；異氰基；卣基；硝基；或兩個(gè)相鄰的R^基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；兩個(gè)相鄰的Ra基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；或兩個(gè)相鄰的RLM基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；XM的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z的各情況獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j的各情況獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；p的各情況獨(dú)立地為介于0到10之間的整數(shù)；s和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；u、v和q的各情況獨(dú)立地為介于0到4之間的整數(shù)；并且其中__________對應(yīng)于雙鍵或三鍵;并且-三-_-_:-_-_二-_對應(yīng)于單鍵、雙鍵或三鍵。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，也可由式(I)的多肽在合適的反應(yīng)條件下產(chǎn)生式(III)到(VII)的部分"縫合"多肽44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中K、Lpl^和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；籖a的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；换騌a為合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0RE、-N(RE)2或_SRE，其中RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；或Rf與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；RKL、和的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；疊氮基；氰基；異氰基；卣基;硝基;或兩個(gè)相鄰的R^基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；兩個(gè)相鄰的Ra基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；或兩個(gè)相鄰的RLM基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；XM的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z的各情況獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j的各情況獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；p的各情況獨(dú)立地為介于0到10之間的整數(shù)；s和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；u、v和q的各情況獨(dú)立地為介于0到4之間的整數(shù)；并且其中..........對應(yīng)于雙鍵或三鍵;并且:-_-_:::::-一-_對應(yīng)于單鍵、雙鍵或三鍵。在某些實(shí)施例中，__________對應(yīng)于雙鍵。在某些實(shí)施例中，..........對應(yīng)于三鍵。在某些實(shí)施例中，:::::::::對應(yīng)于單鍵。在某些實(shí)施例中，:::::::::對應(yīng)于雙鍵。在某些實(shí)施例中，-_-_:-_-_:—-對應(yīng)于三鍵。在某些實(shí)施例中，上式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的多肽是a螺旋狀多肽。在某些實(shí)施例中，上式a)、ai)、an)、av)、(v)、(vi)或(vn)的多肽是大體上a螺旋狀多肽。如本文中所用，短語"大體上a螺旋狀"是指平均采用約(-90°，-15°)到約(-35°，-70°)范圍內(nèi)的主鏈(cp、UO二面角的多肽?；蛘撸陶Z"大體上a螺旋狀"是指采用使得一個(gè)殘基的V二面角與鄰接殘基的9二面角的總和平均為約-80°到約-125°的二面角的多肽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽采用使得一個(gè)殘基的V二面角與鄰接殘基的(P二面角的總和平均為約-100。到約-iio。的二面角。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽采用使得一個(gè)殘基的V二面角與鄰接殘基的cp二面角的總和平均為約-105。的二面角。此外，短語"大體上a螺旋狀"也可指多肽鏈中提供的氨基酸的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%呈a螺旋狀構(gòu)象或具有如上文和此處所指定的二面角的多肽?？赏ㄟ^例如X射線晶體學(xué)、電子晶體學(xué)、纖維衍射、熒光各向異性、圓二色性譜(CD)和核磁共振光譜的眾所周知的分析技術(shù)來確定多肽a螺旋狀二級結(jié)構(gòu)的證實(shí)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的多肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(VII—a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>)其中K、M、L2、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、XAA、RKL、RLL、RLM、s、t、j、p、y、z、v、u、q如上文和此處所定義與描述；其中..........對應(yīng)于單鍵或雙鍵;并且其中u、v和q獨(dú)立地為0、l、2、3或4。在某些實(shí)施例中，所有—________都對應(yīng)于單鍵，并且u、v和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施例中，所有..........都對應(yīng)于雙鍵，u、v和q獨(dú)立地為0、1或2。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有下式的多肽51raor:rKLrKLrc(IV-b)Xaa卜N.JzL2rcM0rer0rc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中K、M、L丄、L2、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、XAA、RKL、RLL、RLM、s、t、j、p、y禾Pz如上文和此處所定義與描述。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有下式的多肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中K、M、L丄、L2、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、XAA、RKL、RLL、RLM、s、t、j、p、y禾Pz如上文和此處所定義與描述。在某些實(shí)施例中，K、L2和M的各情況獨(dú)立地對應(yīng)于鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜2。亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V2。亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V2。亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V2。亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V2。亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的2。亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜2。亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜2。亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V2。亞?；?；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜15亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜15亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜15亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的15亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V15亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V15亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜15亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V15亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜15亞?；?；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的1Q亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜1Q亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜w亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V1Q亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V1Q亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜1Q亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜1Q亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的1Q亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜1Q亞酰基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜8亞?；?；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V5亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜5亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜5亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V5亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C卜5亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V5亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V5亞?；?。在某些實(shí)施例中，K無環(huán)。在某些實(shí)施例中，K無支鏈。在某些實(shí)施例中，K未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，K為鍵。在某些實(shí)施例中，K不為鍵。在某些實(shí)施例中，M無環(huán)。在某些實(shí)施例中，M無支鏈。在某些實(shí)施例中，M未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，M為鍵。在某些實(shí)施例中，M不為鍵。在某些實(shí)施例中，k無環(huán)。在某些實(shí)施例中，k無支鏈。在某些實(shí)施例中，k未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，k為鍵。在某些實(shí)施例中，k不為鍵。在某些實(shí)施例中丄2無環(huán)。在某些實(shí)施例中丄2無支鏈。在某些實(shí)施例中丄2未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，1^為鍵。在某些實(shí)施例中，1^不為鍵。在某些實(shí)施例中，k與L2相同。在某些實(shí)施例中，k與L2不同。在某些實(shí)施例中，當(dāng)為鍵時(shí)，L2不為鍵，或當(dāng)L2為鍵時(shí)，不為鍵。在某些實(shí)施例中，特定排除與L2都是鍵的任何上式的多肽。在某些實(shí)施例中，K與M相同。在某些實(shí)施例中，K與M不同。在某些實(shí)施例中，K與1^相同。在某些實(shí)施例中，K與k不同。在某些實(shí)施例中，K與k相同。在某些實(shí)施例中，K與1^不同。在某些實(shí)施例中，M與1^相同。在某些實(shí)施例中，M與1^不同。在某些實(shí)施例中，M與k相同。在某些實(shí)施例中，M與1^不同。在某些實(shí)施例中，K、L2和M全部都相同。在某些實(shí)施例中，K、L2和M全部都不同。在某些實(shí)施例中，K、k和M的各情況獨(dú)立地對應(yīng)于式_(CH2)g+1-;_(CH2)g-S-(GH2)g-;-(GH2)g-(G=0)-S-(GH2)g-;-(GH2)g-0-(GH2)g-;-(GH2)g-(G=0)-0-(GH2)g-(CH2)g-NH-(CH2)g-;-(CH2)g-(C=0)-NH-(CH2)g-;-(CH2)gCH(CH3)-0-(CH2)g-;其中g(shù)的各情況獨(dú)立地為0到10(包括0與10)。在某些實(shí)施例中，K、L2和M的各情況獨(dú)立地對應(yīng)于式_(CH2)g+1_，并且g為0、1、2、3、4、5或6。在某些實(shí)施例中，-[XAA]-對應(yīng)于式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中R和R'的各情況獨(dú)立地為氫或如本文中所定義的合適的氨基酸側(cè)鏈，并且Ra如上文先前所定義和此處所定義。合適的氨基酸側(cè)鏈包括(但不限于)如表1到表3中所提供并且如本文中所述的天然與非天然氨基酸側(cè)鏈。在某些實(shí)施例中，XM的各情況為對應(yīng)于式(a)的a氨基酸。在某些實(shí)施例中，XM的各情況為如表1中所提供的天然L-氨基酸。在某些實(shí)施例中，XM的各情況獨(dú)立地為如表1中所提供的天然L-氨基酸，或如表2中所提供的非天然D-氨基酸。基團(tuán)IT對應(yīng)于肽鏈的C端，并且對應(yīng)于代號-RE、-0Re、_N(Re)2或-SRE，其中Re如上文和此處所定義。舉例來說，如果-[Xj-對應(yīng)于下式的a氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>那么在某些實(shí)施例中，由此得出Rf_XAA]s_對應(yīng)于式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；粯渲?；或合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；并且兩個(gè)RE基團(tuán)一起可任選地形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)。在某些實(shí)施例中，R6為-0RE，并且RE為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；或合適的羥基保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，R6為-SRE，并且RE為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；或合適的硫氫基保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，IT為_N(RE)2，并且RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；粯渲?；合適的氨基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)?；鶊F(tuán)Rf對應(yīng)于肽鏈的N端。舉例來說，如果-[Xj-對應(yīng)于下式的a氨基酸那么在某些實(shí)施例中，由此得出_[XAA]t-Re對應(yīng)于式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R和R'如上文和此處所定義；并且其中Rf為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；?；或Rf與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)。在某些實(shí)施例中，Rf是氫。在某些實(shí)施例中，Rf是C卜6烷基。在某些實(shí)施例中，Rf是-CH^在某些實(shí)施例中，Rf是合適的氨基保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，Rf是-Boc。在某些實(shí)施例中，Rf是-Fmoc。在某些實(shí)施例中，Rf是酰基。在某些實(shí)施例中，Rf是-(C=0)CH3。在某些實(shí)施例中，Rf是任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；Ｊ痉缎詷?biāo)記包括(但不限于)FITC和生物素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在某些實(shí)施例中，標(biāo)記與本發(fā)明多肽直接連接(即通過鍵)。在某些實(shí)施例中，標(biāo)記與本發(fā)明多肽間接連接(即通過連接體)。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基。在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基。在某些實(shí)施例中，連接體是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基。在某些實(shí)施例中，連接體是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基。在某些實(shí)施例中，連接體是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；?。舉例來說，在某些實(shí)施例中，連接體是環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基，其選自在某些實(shí)施例中，Ra是氫。在某些實(shí)施例中，Ra是C卜6烷基。在某些實(shí)施例中，Ra是_CH3。在某些實(shí)施例中，Ra是?；?。在某些實(shí)施例中，Ra是-(C=0)CH3。在某些實(shí)施例中，Rb的各情況獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，Rb是氫或-CH3。在某些實(shí)施例中，Rb是-CH3。在某些實(shí)施例中，RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。在某些實(shí)施例中，If的各情況獨(dú)立地為氫；或環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，IT的各情況獨(dú)立地為氫，或環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基。在某些實(shí)施例中，Rb是氫或_CH3。在某些實(shí)施例中，Re的各情況是氫。在某些實(shí)施例中，RR"和R"1的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；疊氮基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基。在某些實(shí)施例中，RR"和R"1的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；卣基；或硝基。在某些實(shí)施例中，p為0。在某些實(shí)施例中，p為1。在某些實(shí)施例中，p為2。在某些實(shí)施例中，P為3。在某些實(shí)施例中，p為4。在某些實(shí)施例中，p為5。在某些實(shí)施例中，P為6。在某些實(shí)施例中，p為7。在某些實(shí)施例中，p為8。在某些實(shí)施例中，p為9。在某些實(shí)施例中，P為10。如式(I)到(VII)的多肽中所提供，代號y和z指示在含有末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸之間存在多少個(gè)由代號[XM]所定義的氨基酸。舉例來說，如下文關(guān)于p為O的59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(I)多肽(下文稱作式(I-c))(其中代號K、M、LpL2、Ra、Rb、RC、Re、Rf、XAA、s、t、j、y禾口z如上文和此處所定義與描述，并且其中i表示a，a-二取代(末端不飽和氨基酸側(cè)鏈)氨基酸的一個(gè)位點(diǎn))所述，代號y提供關(guān)于在i的N端側(cè)(例如位置i-3、i-4、i-6和i-7)上含有末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸的位置的信息，并且z提供關(guān)于在i的C端側(cè)(例如位置i+3、i+4、i+6和i+7)上含有末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸的位置的信息。表3將對于式(I-c)而言i的這些特定位置相對于代號y和z相關(guān)聯(lián)。(I-C)表3在某些實(shí)施例中，y和z的各情況獨(dú)立地為2、3、5或6。在某些實(shí)施例中，y與z都是2。在某些實(shí)施例中，y與z都是3。在某些實(shí)施例中，y與z都是5。在某些實(shí)施例中，y與z都是6。在某些實(shí)施例中，y為2并且z為3。在某些實(shí)施例中，y為2并且z為5。在某些實(shí)施例中，y為2并且z為6。在某些實(shí)施例中，y為3并且z為2。在某些實(shí)施例中，y為3并且z為5。在某些實(shí)施例中，y為3并且z為6。在某些實(shí)施例中，y為5并且z為2。在某些實(shí)施例中，y為5并且z為3。在某些實(shí)施例中，y為5并且z為6。在某些實(shí)施例中，y為6并且z為2。在某些實(shí)施例中，y為6并且z為3。在某些實(shí)施例中，y為6并且z為5。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明也提供用于合成本發(fā)明多肽的中間體。舉例來說，本發(fā)明提供具有下式的雙氨基酸60其中L2、Ra、Re、Re、Rf、x和__________如上文和此處所定義與描述c在某些實(shí)施例中，式(A)的雙氨基酸具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中L2、Ra、Re、Re和Rf如上文和此處所定義與描述:在某些實(shí)施例中，式(A)的雙氨基酸具有式(A-2)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中L2、Ra、Re和Rf如上文和此處所定義與描述。示范性式(A)氨基酸包括(但不限于)如下文所述的氨基酸，其中Ra、Rf和Re如上文和此處所定義。在某些實(shí)施例中，ir是氫，并且Rf是合適的氨基保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，Ra是氫，并且Rf是-Boc或-Fmoc。在某些實(shí)施例中，Ra與Rf都是合適的氨基保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，Ra與Rf都是氫。在某些實(shí)施例中，IT是氫。示范性式(A)氨基酸合成方法本發(fā)明也針對合成縫合和未縫合的本發(fā)明多肽的方法。本發(fā)明多肽的合成首先包括選擇所需氨基酸和氨基酸類似物的序列和數(shù)目。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，所選氨基酸結(jié)構(gòu)(天然或非天然)的數(shù)目、立體化學(xué)和類型將取決于待制備多肽的大小、特定氨基酸產(chǎn)生所需結(jié)構(gòu)基元(例如a螺旋)的能力和模擬物(例如，p53供體螺旋狀肽)所需的任何特定基元?！┻x定氨基酸，就可使用標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù)和偶聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明多肽的合成。肽鍵形成和多肽合成是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，并且涵蓋固相方法與液相方法；一般參看波丹斯基(Bodanszky)和波丹斯基(Bodanszky)，肽合成實(shí)務(wù)(ThePracticeofP印tideSynthesis)，德國斯普林格出版公司(Springer—Verlag)，禾白林(Berlin)，1984;阿瑟頓(Atherton)和舍帕德(Sh印pard)，固相肽合成實(shí)用方法(SolidPhaseP印tideSynthesis:APracticalA卯roach)，牛津大學(xué)出版社IRL出版社(IRLPressatOxfordUniversityPress)，英國牛津(Oxford,England)，1989;以及斯圖爾特(Stewart)和楊(Young)，固相肽合成(SolidphaseP印tideSynthesis)，第2版，皮爾斯化學(xué)公司(PierceChemicalCompany)，羅克福德(Rockford)，1984，所述文獻(xiàn)各自的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。在液相技術(shù)與固相技術(shù)中，須考慮保護(hù)基的選擇，以及將要利用的特定偶聯(lián)技術(shù)的選擇。關(guān)于液相和固相反應(yīng)的肽合成技術(shù)的詳細(xì)論述，參看生物有機(jī)化學(xué)肽禾口蛋白質(zhì)(Bioorganicchemistry-PeptidesandProteins)，赫克特(Hecht)，牛津大學(xué)出版社(OxfordUniversityPress)，紐約(NewYork):1998，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在某些實(shí)施例中，所述方法包含本發(fā)明多肽的液相合成。所述液相合成是用于構(gòu)建多肽的眾所周知的技術(shù)。示范性液相合成包含以下步驟(l)提供在N端經(jīng)合適的氨基保護(hù)基保護(hù)的氨基酸；(2)提供在C端經(jīng)合適的羧酸保護(hù)基保護(hù)的氨基酸；(3)使N端被保護(hù)氨基酸與C端被保護(hù)氨基酸偶聯(lián)；(4)使偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物脫保護(hù)；和(5)重復(fù)步驟(3)到(4)直到獲得所需多肽，其中在任何上述步驟中偶聯(lián)的至少兩個(gè)氨基酸各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈，并且至少一個(gè)a，a_二取代氨基酸包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈。在上述合成過程中，可改變多種參數(shù)，包括(但不限于)具有末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸的布置、氨基酸的立體化學(xué)、末端不飽和側(cè)鏈的長度和官能度，以及所利用的氨基酸殘基。在某些實(shí)施例中，所述方法包含本發(fā)明多肽的固相合成。所述固相合成是用于構(gòu)建多肽的眾所周知的技術(shù)。示范性固相合成包含以下步驟(l)提供樹脂結(jié)合氨基酸；(2)將樹脂結(jié)合氨基酸脫保護(hù)；(3)使一種氨基酸與脫保護(hù)的樹脂結(jié)合氨基酸偶聯(lián)；(4)重復(fù)步驟(3)直到獲得所需肽，其中在任何上述步驟中偶聯(lián)的至少兩個(gè)氨基酸各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈，并且至少一個(gè)a，a-二取代氨基酸包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈。在上述合成過程中，可改變多種參數(shù)，包括(但不限于)具有末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸的布置、氨基酸的立體化學(xué)、末端不飽和側(cè)鏈的長度和官能度，以及所利用的氨基酸殘基。在使用適當(dāng)技術(shù)合成所需多肽后，使多肽與特定催化劑接觸以促進(jìn)多肽的"縫合"。舉例來說，可使樹脂結(jié)合多肽與催化劑接觸以促進(jìn)"縫合"，或可使其首先從樹脂上裂解，并隨后與催化劑接觸以促進(jìn)"縫合"。因此，在一方面中，本發(fā)明針對一種制備式(I)、(I-a)、(I-b)或(I-c)的多肽的方法，其包含以下步驟(i)提供具有下式的雙氨基酸(ii)提供具有下式的氨基酸(iii)提供具有下式的氨基酸63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中代號K、L2、M、Ra、Rb、Re、Re、Rf、x和__________在本文巾定義;(iv)提供至少一種其它氨基酸；禾口(v)使所述式(A)、(B)和(C)的氨基酸與步驟(iv)的至少一種氨基酸在合適條件下偶聯(lián)以提供式(I)、(I-a)、(I-b)或(I-c)的多肽。如本文中所用，短語"提供至少一種其它氨基酸"是指提供至少一種結(jié)構(gòu)上與式(A)、(B)或(C)的化合物不同的天然或非天然氨基酸。上述合成方法可采用任何和所有的已知氨基酸以產(chǎn)生式(I)到(VII)的任一種的多肽和其子集。在某些實(shí)施例中，上述合成方法可采用的氨基酸在本文中定義和描述。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)提供至少兩種其它(即結(jié)構(gòu)不同的)氨基酸。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)提供至少三種其它氨基酸。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)提供至少四種其它氨基酸。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)提供至少五種其它氨基酸。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)進(jìn)一步包括提供一種將并入本發(fā)明多肽中的肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)進(jìn)一步包括提供包含至少2種氨基酸的肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)進(jìn)一步包括提供包含至少3種氨基酸的肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)進(jìn)一步包括提供包含至少4種氨基酸的肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)進(jìn)一步包括提供包含至少5種氨基酸的肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)的至少一種類型的其它氨基酸對應(yīng)于式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中R'、R、If、Re和Rf在上文和此處定義。不同氨基酸具有形成不同二級結(jié)構(gòu)的不同傾向。舉例來說，甲硫氨酸(M)、丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、谷氨酸(E)和賴氨酸(K)都具有特別高的a螺旋形成傾向。與之相反，脯氨酸(P)和甘氨酸(G)是a螺旋破壞者。因此，在某些實(shí)施例中，步驟(iv)的至少一種氨基酸是指選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的群組。在某些實(shí)施例中，上述步驟(iv)的反應(yīng)進(jìn)一步包含使用偶聯(lián)試劑。示范性偶聯(lián)試劑包括(但不限于)六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)-磷(B0P)、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷基-磷(PyBOP)、六氟磷酸溴-三吡咯烷基磷(PyBroP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)、N，N'-羰基二咪唑(CDI)、3-(二乙氧基磷?；趸?-l，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(H0At)、1-羥基-7-苯并三唑(H0Bt)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-l，1，3，3-四甲基脲(說1^)、六氟磷酸2-(6-氯-111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基胺(HCTU)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HBTU)、四氟硼酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'_四甲基脲(TATU)、四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲(TBTU)、四氟硼酸N，N，N'，N'-四甲基-0-(3，4-二氫-4-氧代基-1，2，3-苯并三嗪-3-基)脲(TDBTU)和四氟硼酸0-(N-丁二酰亞胺基)-l，l，3，3-四甲基脲(TSTU)。在某些實(shí)施例中，上述步驟(iv)的反應(yīng)進(jìn)一步包含合適的堿。合適的堿包括(但不限于)碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化四丁銨、氫氧化節(jié)基三甲銨、氫氧化三乙基芐銨、1，1，3，3-四甲基胍、l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^—-7-烯(DBU)、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶(Py)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺(NEt3)。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)的反應(yīng)是在合適的介質(zhì)中進(jìn)行。合適的介質(zhì)是溶劑或溶劑混合物，其與合并的反應(yīng)搭配物和試劑組合促進(jìn)其間的反應(yīng)進(jìn)程。合適的溶劑可以溶解一種或一種以上的反應(yīng)組分，或者，合適的溶劑可以促進(jìn)一種或一種以上反應(yīng)組分的懸??；一般參看馬奇高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(March'sAdvancedOrganicChemistry-Reactions,Mechanisms,andStructure)，M.B.史密斯(M.B.Smith)禾口J.馬奇(J.March)，第5版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，2001;以及綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換(ComprehensiveOrganicTransformations),R.C.拉洛克(R.C丄arock)，第2版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，1999，所述文獻(xiàn)各自的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。合適的溶劑包括醚、鹵代烴、芳香族溶劑、極性非質(zhì)子性溶劑或其混合物。在其它實(shí)施例中，溶劑是乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙腈(ACN)、氯仿、甲苯、苯、二甲基甲酰胺(匿F)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。在其它實(shí)施例中，步驟(iv)的反應(yīng)是在合適的溫度(例如介于約0t:與約IO(TC之間)下進(jìn)行。本發(fā)明也針對一種制備式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的多肽或其任何子集的方法，其包含以下步驟(i)提供具有下式的雙氨基酸(ii)提供具有下式的氨基酸(B)(iii)提供具有下式的氨基酸(R(C)其中K、L2、M、Ra、Rb、Re、Re、Rf、x和__________在上文和此處定義;(iv)提供至少一種其它氨基酸；(v)使所述式(A)、(B)和(C)的氨基酸與步驟(iv)的至少一種其它氨基酸偶聯(lián)以提供式(I)、(I-a)或(I-b)的多肽；禾口(vi)用催化劑處理步驟(v)的多肽。在某些實(shí)施例中，步驟(iv)的反應(yīng)包含合適的偶聯(lián)試劑、合適的堿、合適的介質(zhì)，和/或在合適的溫度下進(jìn)行。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，多種催化劑可用于上述方法的步驟(vi)中。特定催化劑的選擇將隨著所用反應(yīng)條件和特定肽中存在的官能團(tuán)而改變。在某些實(shí)施例中，步驟(vi)的催化劑是閉環(huán)復(fù)分解(RCM)催化劑。在某些實(shí)施例中，RCM催化劑是鎢(W)、鉬(Mo)或釕(Ru)催化劑。在某些實(shí)施例中，RCM催化劑是釕催化劑。上述合成方法可使用的合適的RCM催化劑包括如下文所述的催化劑，以及如以下文獻(xiàn)中所述的催化劑參看格拉布(Grubbs)等人，化學(xué)研究評述(Acc.Chem.Res.)，1995，28，446-452;美國專利第5，811，515號；施羅克(Schrock)等人，金屬有機(jī)化合物(Organometallics)，(1982)11645;加利凡(Gallivan)等人，四面體快報(bào)(TetrahedronLetters)，(2005)46:2577-2580;菲爾斯特納(Furstner)等人，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，(1999)121:9453;和歐洲化學(xué)雜志(Chem.Eur.J.)，(2001)7:5299;所述文獻(xiàn)各自的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。在某些實(shí)施例中，RCM催化劑是施羅克催化劑(Schrockcatalyst)。在某些實(shí)施例中，施羅克催化劑選自以下任一種CH3G々CH3-t-Bu《CF3>2CH3C(/'施羅克催化劑禾口(t-Buo)3W;66在某些實(shí)施例中，RCM催化劑是格拉布催化劑。在某些實(shí)施例中，格拉布催化劑選自以下任一種X=CI;Br;1Cy=環(huán)己基亞芐基雙-(三環(huán)己基膦)-亞芐基雙-(三環(huán)己基膦)-亞芐基雙-(三環(huán)己基膦)-二氯釕(X二溴釕(X二碘釕(XX=Cl;Br;IR=環(huán)己基(Cy);苯基(Ph);節(jié)基(Bn)1，3_(雙(均三甲苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯-(苯基亞甲基)(三環(huán)己基-膦)釕(X=CI;R=環(huán)己基)1，3_(雙(均三甲苯基)-2-亞咪唑烷基)二溴-(苯基亞甲基)(三環(huán)己基-膦)釕(X=Br;R=環(huán)己基)1，3_(雙(均三甲苯基)-2-亞咪唑烷基)二碘-(苯基亞甲基)(三環(huán)己基-膦)釕(X=I;R二環(huán)己基)1，3_(雙(均三甲苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯-(苯基亞甲基)(三苯基膦)釕(X=Cl;R=苯基)1，3_(雙(均三甲苯基)-2-亞咪唑烷基)二氯-(苯基亞甲基)(三節(jié)基膦)釕(X=Cl;R=節(jié)基);cBI..s67在某些實(shí)施例中，RCM催化劑是格拉布-荷維達(dá)催化劑(Grubbs-Hoveydacatalyst)。在某些實(shí)施例中，格拉布_荷維達(dá)催化劑選自以下任一種PCy3在某些實(shí)施例中，RCM催化劑選自以下任一種Neolyst1MMl;和布萊查特催化劑(BlechartCatalyst);PCy3菲爾斯特納催化劑(FurstnerCatalyst)也應(yīng)了解，除RCM催化劑之外，也可利用其它能夠促進(jìn)碳碳鍵形成的試劑。舉例來說，可利用的其它反應(yīng)包括(但不限于)鈀偶聯(lián)反應(yīng)、過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、頻哪醇偶聯(lián)(末端醛)、鋯氫化反應(yīng)(末端炔)、親核加成反應(yīng)和NHK(野琦-檜山-岸R^環(huán)己基f處苯基(Ph)11'=甲基；苯墓胸s—N、廣,MMesPI,/CPI、菜-I-Ihp、L.-cI，c26yu/yc-p-R-d——cwcc2aNlc——p-R-RIwcc68(Nozaki-Hiyama-Kishi)(菲爾斯特納等人，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，1996，118，12349))偶聯(lián)反應(yīng)。因此，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性部分首先并入所需的氨基酸或非天然氨基酸中，并且隨后使肽經(jīng)受反應(yīng)條件以實(shí)現(xiàn)"縫合"和所需二級結(jié)構(gòu)的后續(xù)穩(wěn)定化。在某些實(shí)施例中，式(B)化合物具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中K、Ra、Re、Re和Rf在上文和此處定義。在某些實(shí)施例中，式(B)化合物具有式(C-l)其中M、Ra、Re、Re和Rf在上文和此處定義。在某些實(shí)施例中，式(C)化合物具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(C-2)其中M、Ra、Re、Re和Rf在上文和此處定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中K、Ra、Re、Re和Rf在上文和此處定義。在某些實(shí)施例中，式(C)化合物具有式式(B)和(C)的示范性氨基酸(對應(yīng)于具有一個(gè)末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸)包括(但不限于)如下文所述的氨基酸，其中Ra、Rf和R6在上文和此處定義。在某些實(shí)施例中，Ra是氫，并且Rf是-Boc或-Fmoc。在某些實(shí)施例中，If與Rf都是氫。在某些實(shí)施例中，Re是氫。在某些實(shí)施例中，式(B)的氨基酸是R構(gòu)型氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(B)的R構(gòu)型氨基酸是D-氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(B)的氨基酸是S構(gòu)型氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(B)的S構(gòu)型氨基酸是L-氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(B)的氨基酸是外消旋體。在某些實(shí)施例中，式(B)的氨基酸是D-氨基酸與L-氨基酸的混合物。在某些實(shí)施例中，式(C)的氨基酸是R構(gòu)型氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(C)的R構(gòu)型氨基酸是D-氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(C)的氨基酸是S構(gòu)型氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(C)的S構(gòu)型氨基酸是L-氨基酸。在某些實(shí)施例中，式(C)的氨基酸是外消旋體。在某些實(shí)施例中，式(C)的氨基酸是D-氨基酸與L-氨基酸的混合物。式(B)和(C)的示范性氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>另一方面，本發(fā)明提供一種合成本發(fā)明多肽的方法，其包含以下步驟(1)提供所選數(shù)目的氨基酸，其包含(i)至少兩種各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸；和(ii)至少一種包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的a，a_二取代氨基酸；(2)使所選數(shù)目的氨基酸偶聯(lián)在一起產(chǎn)生第一肽；禾口(3)用合適的催化劑處理第一肽提供縫合肽。在某些實(shí)施例中，特定排除作為"包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的a，a_二取代氨基酸"的二乙烯基氨基酸。二乙烯基氨基酸在某些實(shí)施例中，各末端不飽和氨基酸側(cè)鏈可發(fā)生閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，合適的催化劑是閉環(huán)復(fù)分解催化劑。在某些實(shí)施例中，閉環(huán)復(fù)分解催化劑可通過上述方法產(chǎn)生至少兩個(gè)交聯(lián)環(huán)。取決于所選氨基酸的性質(zhì)和其在肽鏈中的特定位置，本發(fā)明的縫合肽可包含至少2、3、4、5、6或7個(gè)交聯(lián)體，并且可包含一種或一種以上構(gòu)造/結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(即具有相同分子量但具有不同連接性(connectivity)的化合物)。舉例來說，如以下流程中所述，在某些實(shí)施例中，如上文和此處所述的式(I-c)多肽的串聯(lián)式"縫合"提供本文中稱為(II-d)、(VIII)和(IX)的三種可能的縫合產(chǎn)物，其中K、M山、L2、Ra、Rb、r、Re、Rf、XM、RK\R"、R，s、t、j、p、y、z、u、q和v如本文中所定義。在某些實(shí)施例中，上述合成方法產(chǎn)生一種縫合產(chǎn)物作為優(yōu)選產(chǎn)物。如本文中所用，"優(yōu)選產(chǎn)物"是指以異構(gòu)體混合物中的主要成分存在的一種構(gòu)造異構(gòu)體。在某些實(shí)施例中，"優(yōu)選產(chǎn)物"是指以異構(gòu)混合物的至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的組分存在的一種構(gòu)造異構(gòu)體。在某些實(shí)施例中，優(yōu)選產(chǎn)物對應(yīng)于式(II-d)的化合物。在某些實(shí)施例中，嵌套(例如，式(VIII))或重疊(例如，式(IX))交聯(lián)產(chǎn)物是次要產(chǎn)物。在某些實(shí)施例中，嵌套(例如，式(VIII))或重疊(例如，式(ix))交聯(lián)產(chǎn)物不是由所述反應(yīng)產(chǎn)生。式(I-c)多肽的串聯(lián)式"縫合"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>上述合成方法可進(jìn)一步經(jīng)修改以包括至少三個(gè)交聯(lián)釘合物，其是通過以下步驟(1)提供所選數(shù)目的天然或非天然氨基酸，其中所述數(shù)目包含(i)至少四個(gè)各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸，和(ii)至少一個(gè)包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的a，a_二取代氨基酸；(2)使所選數(shù)目的氨基酸偶聯(lián)在一起產(chǎn)生第一肽；禾口(3)用合適的催化劑處理第一肽。另外，上述合成方法可經(jīng)修改以包括至少三個(gè)交聯(lián)釘合物，其是通過以下步驟(1)提供所選數(shù)目的天然或非天然氨基酸，其中所述數(shù)目包含(i)至少兩個(gè)各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸，和(ii)至少兩個(gè)各包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的a，a_二取代氨基酸；(2)使所選數(shù)目的氨基酸偶聯(lián)在一起產(chǎn)生第一肽；禾口(3)用合適的催化劑處理第一肽。上述對合成方法的修改只是作為例子提供，而不打算限制本發(fā)明的范圍或意圖。本發(fā)明涵蓋任何和所有類型的修改以向上述多肽中提供至少2、3、4、5、6或7個(gè)交聯(lián)釘合物。上述包含一到兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈的氨基酸經(jīng)如此并入多肽鏈中以提供鄰近的末端不飽和側(cè)鏈。在多肽的任何既定構(gòu)象中，這些鄰近的末端不飽和側(cè)鏈可能彼此在同一平面中，或彼此在多肽鏈的同一側(cè)。經(jīng)合適的催化劑處理之后，這些鄰近的側(cè)鏈通過"釘合"彼此反應(yīng)以提供縫合的構(gòu)象穩(wěn)定化多肽。在某些實(shí)施例中，鄰近的末端不飽和側(cè)鏈經(jīng)排列以使得所得"釘合物"不干擾縫合的本發(fā)明多肽的生物/治療活性。其它合成修飾在如上所述的本發(fā)明多肽"縫合"后，所述方法可進(jìn)一步包含其它合成修飾?？蛇M(jìn)行任何化學(xué)或生物修飾。在某些實(shí)施例中，所述修飾包括對交聯(lián)體的官能團(tuán)(例如，由復(fù)分解反應(yīng)提供的雙鍵)進(jìn)行還原、氧化和親核或親電子加成以提供合成修飾的縫合多肽。其它修飾可包括縫合多肽或合成修飾的縫合多肽與生物活性劑、標(biāo)記或診斷劑在縫合多肽骨架任何地方(例如在縫合多肽的N端、縫合多肽的C端)、在縫合多肽的氨基酸側(cè)鏈上或在一個(gè)或一個(gè)以上經(jīng)修飾或未經(jīng)修飾的縫合位點(diǎn)(即釘合物上)的接合。此種修飾可用于向細(xì)胞、組織或器官傳遞肽或生物活性劑。這些修飾可允許靶向特定類型的細(xì)胞或組織。因此，在某些實(shí)施例中，上述合成方法進(jìn)一步包含(vii)在合適條件下用合適反應(yīng)劑處理步驟(vi)的多肽以提供合成修飾的縫合多肽。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解可使用多種反應(yīng)、條件和"合適反應(yīng)劑"來促進(jìn)這一轉(zhuǎn)換，因此預(yù)見多種反應(yīng)、條件和反應(yīng)劑；一般參看馬奇高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(March'sAdvancedOrganicChemistry-Reactions,Mechanisms,andStructure),M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.馬奇(J.March)，第5版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，2001;高等有機(jī)化學(xué)B部分反應(yīng)和合成(AdvanceOrganicChemistry,PartB:ReactionsandSynthesis)，凱利(Carey)和桑伯格(Sundberg)，第3版，普利効P姆出版社(PlenumPress)，紐約(NewYork)，1993;以及綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換(ComprehensiveOrganicTransformations)，R.C.拉洛克(R.C.Larock)，第2版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons)，1999，所述文獻(xiàn)各自的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。示范性"合適反應(yīng)劑"可以是可與重鍵(例如雙鍵或三鍵)反應(yīng)的任何試劑。在某些實(shí)施例中，合適反應(yīng)劑能夠例如通過氫化、鋨化(osmylation)、羥基化(單羥基化或二羥基化)、胺化、鹵化、環(huán)加成(例如，環(huán)丙烷化、氮雜環(huán)丙烷化、環(huán)氧化)、羥汞化和/或硼氫化反應(yīng)與雙鍵或三鍵反應(yīng)以提供官能化單鍵或雙鍵。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明確認(rèn)識到，這些上述轉(zhuǎn)換將引入可與特定穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)和所需生物相互作用相容的官能團(tuán)；這些官能團(tuán)包括(但不限于)氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；卣基；氰基；硝基；疊氮基；亞氨基；氧代基；和硫代基。另一方面，在某些實(shí)施例中，上述方法進(jìn)一步包含(vii)用合適反應(yīng)劑處理步驟(vi)的多肽以提供合成修飾的縫合多肽，禾口(viii)用生物活性劑處理步驟(vii)的經(jīng)修飾縫合多肽以提供與生物活性劑接合的經(jīng)修飾縫合多肽。此外，另一方面，在某些實(shí)施例中，上述方法包含(vii)用生物活性劑處理步驟(vi)的縫合肽以提供與生物活性劑接合的縫合肽。另一方面，在某些實(shí)施例中，上述方法進(jìn)一步包含(vii)用合適的試劑處理步驟(vi)的多肽以提供合成修飾的縫合多肽，禾口(viii)用診斷劑處理步驟(vii)的經(jīng)修飾縫合多肽以提供與診斷劑接合的經(jīng)修飾縫合多肽。此外，另一方面，在某些實(shí)施例中，上述方法包含(vii)用診斷劑處理步驟(vi)的縫合肽以提供與診斷劑接合的縫合肽?？梢远喾N不同方式來實(shí)現(xiàn)試劑(例如，標(biāo)記、診斷劑、生物活性劑)與本發(fā)明多肽的接合。所述試劑可在釘合位點(diǎn)處或在多肽鏈的N端或C端與多肽直接或間接共價(jià)接合。或者，所述試劑可在釘合位點(diǎn)處或在多肽鏈的N端或C端與多肽直接或間接非共價(jià)接合。間接共價(jià)接合是借助于一個(gè)或一個(gè)以上共價(jià)鍵。間接非共價(jià)接合是借助于一個(gè)或一個(gè)以上非共價(jià)鍵。也可通過非共價(jià)和共價(jià)力/鍵的組合進(jìn)行接合。所述試劑也可通過共價(jià)或非共價(jià)連接基團(tuán)接合。任何合適的鍵都可用于使生物活性劑和/或診斷劑與本發(fā)明的多肽接合。這些鍵包括酰胺鍵、酯鍵、二硫鍵、碳碳鍵、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、酰肼等。在一些實(shí)施例中，所述鍵可在生理?xiàng)l件下裂解(例如，可酶促裂解，可在高或低pH值下裂解，可在熱、光、超聲波、X射線等下裂解)。然而，在一些實(shí)施例中，所述鍵不可裂解。新穎穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)的組合合成所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員也應(yīng)了解，如上所述的合成方法也可應(yīng)用于本發(fā)明多肽的組合合成。盡管組合合成技術(shù)可在溶液中應(yīng)用，但組合技術(shù)更通常使用分離-匯合(split-and-pool)技術(shù)以固相進(jìn)行。在組合合成過程中，可改變多種參數(shù)，包括(但不限于)具有末端不飽和側(cè)鏈的氨基酸的布置、氨基酸的立體化學(xué)、末端不飽和側(cè)鏈的長度和官能度，以及所利用的氨基酸殘基。在一方面中，本發(fā)明提供合成如上所述的新穎發(fā)明多肽的文庫的方法，其包含(1)提供樹脂結(jié)合氨基酸的集合；(2)將所述樹脂結(jié)合氨基酸各自脫保護(hù)；(3)將脫保護(hù)樹脂結(jié)合氨基酸的所述集合分成n等份，其中n表示不同類型的待偶聯(lián)氨基酸的數(shù)目；(4)使n類氨基酸各自與脫保護(hù)氨基酸偶聯(lián)；(5)將n份各自組合在一起；和(6)重復(fù)步驟(2)-(5)直到獲得所需多肽，其中在任何上述步驟中偶聯(lián)的至少兩個(gè)氨基酸各包含至少一個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈，并且至少一個(gè)a，a-二取代氨基酸包含兩個(gè)末端不飽和氨基酸側(cè)鏈。在合成所需多肽之后，可使樹脂結(jié)合多肽與催化劑接觸以促進(jìn)"縫合"，或可使其首先從樹脂上裂解，并隨后與催化劑接觸以促進(jìn)"縫合"。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，具有穩(wěn)定化二級結(jié)構(gòu)的化合物的文庫可在形成所需穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)之后在特定官能部分上進(jìn)一步多樣化。舉例來說，自由或潛在的氨基酸官能團(tuán)可經(jīng)多樣化，或者或另外，交聯(lián)體上存在的自由或潛在的官能團(tuán)可經(jīng)多樣化。在特別優(yōu)選實(shí)施例中，但在一個(gè)實(shí)例中，可通過引入羥基部分來增加穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)的親水性。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，將選擇多樣化反應(yīng)來引入可與特定穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)和所需生物相互作用相容的官能團(tuán)，并且這些官能團(tuán)包括(但不限于)氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；卣基；氰基；硝基；疊氮基；亞氨基；氧代基；和硫代基。使用方法本發(fā)明提供一種治療疾病、病癥或病狀的方法，其包含向確診或易患上所述疾病、病癥或病狀的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明多肽或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的形式?？赏ㄟ^投與本發(fā)明多肽來治療的示范性疾病、病癥或病狀包含增生性、神經(jīng)性、免疫性、內(nèi)分泌性、心血管、血液性和炎癥性疾病、病癥或病狀，以及以過早或不需要的細(xì)胞死亡為特征的病狀。如本文中所用，增生性疾病、病狀或病癥包括(但不限于)癌癥、造血性腫瘤病癥、增生性乳房疾病、增生性肺病、增生性結(jié)腸病、增生性肝病和增生性卵巢病?？赏ㄟ^上述方法治療的癌癥的實(shí)例包括癌瘤、肉瘤或轉(zhuǎn)移性病癥、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、纖維肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、胃癌、食道癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、頭頸癌、皮膚癌、腦癌、鱗狀細(xì)胞癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏瘤(Wilm'stumor)、子宮頸癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤或卡波西肉瘤(K即osisarcom^)o可通過上述方法治療的造血性腫瘤病癥的實(shí)例包括涉及造血源的增生/腫瘤細(xì)胞的(例如由骨髓、淋巴或紅細(xì)胞譜系或其前體細(xì)胞引起的)疾病。在某些實(shí)施例中，疾病由分化不良性急性白血病(例如成紅細(xì)胞白血病(erythroblasticleukemia)和急性成巨核細(xì)胞白血病(acutemegakaryoblasticleukemia))引起。其它示范性骨髓病癥包括(但不限于)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APML)、急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML)(評述于威卡斯L.(Vaickus，L.)，(1991)，月中瘤學(xué)/血液學(xué)評述(CritRev.inOncol./Hemoto1.)，11:267-97);淋巴惡性疾病包括(但不限于)急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)(其包括B譜系A(chǔ)LL和T譜系A(chǔ)LL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)、毛細(xì)胞白血病(HLL)和華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom'smacroglobulinemia;麗)。其它形式的惡性淋巴瘤包括(但不限于)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)和其變體、外周T細(xì)胞淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGF)、霍奇金病(Hodgkin'sdisease)和里-斯病(Reed-Stembergdisease)?？赏ㄟ^上述方法治療的增生性乳房疾病的實(shí)例包括上皮增生、硬化性腺病和小導(dǎo)管乳頭狀瘤；腫瘤，例如間質(zhì)瘤(例如纖維腺瘤、葉狀瘤和肉瘤)和上皮瘤(例如大導(dǎo)管乳頭狀瘤)；乳腺癌，包括原位(非侵襲性)癌(其包括原位導(dǎo)管癌(包括帕哲氏病(Paget'sdisease))和原位小葉癌)和侵襲性(浸潤性)癌(包括(但不限于)侵襲性導(dǎo)管癌、侵襲性小葉癌、髓樣癌、膠樣(粘液性)癌、小管癌和侵襲性乳頭狀癌)，以及混雜型惡性腫瘤。男性乳房病癥包括(但不限于)男性乳房發(fā)育癥和癌瘤?？赏ㄟ^上述方法治療的增生性肺病的實(shí)例包括(但不限于)支氣管癌，包括副腫瘤綜合癥、細(xì)支氣管肺泡癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(例如支氣管類癌、混雜型腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤)；胸膜病變，包括炎癥性胸腔積液、非炎癥性胸腔積液、氣胸和胸膜腫瘤(包括孤立性纖維瘤(胸膜纖維瘤)和惡性間皮瘤)。可通過上述方法治療的增生性結(jié)腸病的實(shí)例包括(但不限于)非瘤性息肉、腺瘤、家族性綜合癥、結(jié)腸直腸癌發(fā)生、結(jié)腸直腸癌和類癌瘤?？赏ㄟ^上述方法治療的增生性肝病的實(shí)例包括(但不限于)結(jié)節(jié)增生、腺瘤和惡性腫瘤(包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性腫瘤)?？赏ㄟ^上述方法治療的增生性卵巢病的實(shí)例包括(但不限于)卵巢腫瘤，例如體腔上皮腫瘤、漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、卵巢內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腺癌、囊腺纖維瘤、布倫納瘤(brennertumor)、表面上皮腫瘤；生殖細(xì)胞腫瘤，例如成熟(良性)畸胎瘤、單胚層畸胎瘤、未成熟惡性畸胎瘤、無性細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤、絨毛膜瘤；性索間質(zhì)腫瘤(sexcord-stomaltumor)，例如粒層-泡膜(gra皿losa-theca)細(xì)胞瘤、卵泡膜瘤纖維瘤(thecomafibromas)、男性母細(xì)胞瘤(androblastoma)、希爾細(xì)胞瘤(hillcelltumor)禾口性腺母細(xì)胞瘤(gonadoblastoma);以及轉(zhuǎn)移性腫瘤，例如庫肯勃瘤(Krukenbergtumor)。本文中所述的多肽也可用于治療、預(yù)防或診斷以活動過度的(overactive)細(xì)胞死亡或由生理傷害引起的細(xì)胞死亡等為特征的病狀。以過早或不需要的細(xì)胞死亡或者不需要或過度的細(xì)胞增殖為特征的病狀的一些實(shí)例包括(但不限于)低細(xì)胞性/發(fā)育不全性、無細(xì)胞性/再生障礙性或高細(xì)胞性/增生性病狀。一些實(shí)例包括血液病，包括(但不限于)范可尼貧血(fanconianemia)、再生障礙性貧血、地中海貧血(thalaessemia)、先天性嗜中性白細(xì)胞減少癥(congenitalneutropenia)、脊髓發(fā)育不良(myelodysplasia)。用于減少細(xì)胞凋亡的本發(fā)明多肽可用于治療與不良程度的細(xì)胞死亡有關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明的抗細(xì)胞凋亡肽可用于治療例如導(dǎo)致與病毒感染(例如，與感染人免疫缺陷病毒(HIV)有關(guān)的感染)有關(guān)的細(xì)胞死亡的病癥。多種神經(jīng)性疾病的特征在于特定神經(jīng)元組的逐漸損失，并且抗細(xì)胞凋亡肽可用于治療這些病癥。這些病癥包括阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森病(Parkinson'sdiseas)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、視網(wǎng)膜色素變性、脊髓性肌萎縮和各種形式的小腦變性。這些疾病中的細(xì)胞損失不誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并且凋亡似乎是細(xì)胞死亡的機(jī)理。另外，許多種血液病與血細(xì)胞的產(chǎn)生減少有關(guān)。這些病癥包括與慢性疾病有關(guān)的貧血、再生障礙性貧血、慢性嗜中性白細(xì)胞減少癥和骨髓增生異常綜合癥。血細(xì)胞產(chǎn)生病癥(例如骨髓增生異常綜合癥和一些形式的再生障礙性貧血)與骨髓內(nèi)凋亡性細(xì)胞死亡增加有關(guān)。這些病癥可能起因于促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因的活化、基質(zhì)細(xì)胞或造血存活因子的后天性缺乏或毒素和免疫反應(yīng)介體的直接作用。與細(xì)胞死亡有關(guān)的兩種常見病癥是心肌梗塞和中風(fēng)。在這兩種病癥中，在急性血流損失事件中所產(chǎn)生的中樞缺血區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞似乎因壞死而迅速死亡。然而，在中樞缺血區(qū)之外，細(xì)胞拖延更久而死亡并且在形態(tài)上似乎是通過凋亡而死亡。本發(fā)明的抗細(xì)胞凋亡肽可用于治療所有這些與不合需要的細(xì)胞死亡有關(guān)的病癥?？捎帽疚闹兴龅亩嚯闹委煹纳窠?jīng)性病癥的一些實(shí)例包括(但不限于)阿爾茨海默病、唐氏綜合癥(Down'sSyndrome)、荷蘭型遺傳性淀粉樣變性腦出血(DutchTypeHereditaryCerebralHemorrhageAmyloidosis)、反應(yīng)性淀粉樣變性、家族性淀粉樣腎病伴蕁麻疹和耳聾、穆-韋二氏綜合癥(Muckle-WellsSyndrome)、特發(fā)性骨髓瘤；與巨球蛋白血癥有關(guān)的骨髓瘤、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、家族性淀粉樣心肌病、孤立性心臟淀粉樣變性(IsolatedCardiacAmyloid)、全身性老年淀粉樣變性、成人發(fā)作型糖尿病、胰島瘤、孤立性心房淀粉樣變性、甲狀腺髓樣癌、家族性淀粉樣變性、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、搔癢病、庫賈氏病(Creutzfeldt-JacobDisease)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合癥(GerstmannStraussler-ScheinkerSyndrome)、牛海綿狀腦病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、亨廷頓病(Huntington'sDisease)、皮克病(Pick'sDisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、帕金森病和路易體病(LewyBodyDisease)?？捎帽疚闹兴龅亩嚯闹委煹膬?nèi)分泌病癥的一些實(shí)例包括(但不限于)糖尿病、甲狀腺機(jī)能減退、垂體機(jī)能減退、甲狀旁腺機(jī)能減退、性腺機(jī)能減退、不育癥等?？捎帽疚闹兴龅亩嚯闹委煹拿庖卟“Y的一些實(shí)例包括(但不限于)器官移植排斥、關(guān)節(jié)炎、狼瘡、IBD、克羅恩病(Crohn'sdisease)、哮喘、多發(fā)性硬化、糖尿病、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等?？捎帽景l(fā)明的多肽治療或預(yù)防的心血管病癥的實(shí)例包括(但不限于)動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風(fēng)、血栓癥、動脈瘤、心臟衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、心臟性猝死、高血壓性心臟??；非冠狀動脈血管疾病，例如小動脈硬化、小血管病、腎病、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、黃瘤病、哮喘、高血壓、肺氣腫和慢性肺病；或與介入程序有關(guān)的心血管病狀("程序性血管損傷")，例如血管成形術(shù)、置入分流器、血管支架、合成或天然的切除移植物、留置導(dǎo)管、閥或其它可植入裝置后的再狹窄。本發(fā)明的縫合多肽可通過破壞天然蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)_配體和/或蛋白質(zhì)-受體相互作用而用于治療上述疾病、病癥或病狀。舉例來說，許多生物學(xué)重要的蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用(例如p53/MDM2和Bcl-Xl/Bak)是通過一種將螺旋捐贈給其螺旋接受搭配物的裂隙內(nèi)的蛋白質(zhì)來介導(dǎo)的。在所有經(jīng)報(bào)導(dǎo)癌癥病例的幾乎半數(shù)病例中已鑒別出p53與MDM2的相互作用和p53基因的突變(參看沙爾(Shair)，化學(xué)與生物學(xué)(Chem.&Biol.)，1997，4，791，其整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中)。隨著壓力施加在細(xì)上，人們認(rèn)為p53策劃了導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和DNA修復(fù)或程序性細(xì)胞死亡的反應(yīng)。和直接改變p53蛋白功能的p53基因突變一樣，也可通過MDM2的變化來改變p53。已顯示MDM2蛋白與p53結(jié)合并通過與p53的反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivationdomain)締合而破壞轉(zhuǎn)錄激活。舉例來說，衍生自p53的反式激活結(jié)構(gòu)域的具有11個(gè)氨基酸的肽形成插入MDM2裂隙中的2.5圈的兩性a螺旋。因此，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽是能夠與螺旋受體緊密結(jié)合并破壞天然蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用的a螺旋狀多肽。隨后可使用高通量技術(shù)篩選這些結(jié)構(gòu)以鑒別最佳的小分子肽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽是能夠與爪蟾(Xenopus)MDM2蛋白結(jié)合的a螺旋狀p53多肽。破壞M匿2相互作用的新穎結(jié)構(gòu)可用于許多應(yīng)用，包括(但不限于)控制軟組織肉瘤(其在存在野生型p53的情況下過度表達(dá)MDM2)。這些癌癥可用可截?fù)鬗DM2的小分子進(jìn)行制止，從而預(yù)防對p53的抑制。另外，MDM2-p53相互作用的小分子破壞劑可用作輔助療法以幫助控制和調(diào)節(jié)常規(guī)化學(xué)療法中p53依賴性細(xì)胞凋亡反應(yīng)的程度。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽與已知a螺旋狀肽同源。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽與已知a螺旋狀肽至少80%、85%、90%或95%同源。另外，本發(fā)明多肽可用于材料科學(xué)領(lǐng)域中。舉例來說，例如脂質(zhì)和其它聚合物分子的分子可與末端肽部分連接并因此產(chǎn)生潛在重要的生物材料。除上述用途之外，本發(fā)明多肽還可用于生物無機(jī)化學(xué)或催化研究中，作為能夠模擬重要生物環(huán)境的過渡金屬配體，或通過與特定過渡金屬催化劑配合作用以實(shí)現(xiàn)所需化學(xué)反應(yīng)。醫(yī)藥組合物本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明縫合多肽或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的形式和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。這些醫(yī)藥組合物可任選地包含一種或一種以上其它生物活性物質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施例，提供一種投與醫(yī)藥組合物的方法，其包含向有需要的個(gè)體投與本發(fā)明的組合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物投與給人類。就本發(fā)明來說，短語"活性成分"一般是指如本文中所述的本發(fā)明多肽。盡管本文中提供的對醫(yī)藥組合物的描述主要是針對適于投與給人類的醫(yī)藥組合物，但熟練技術(shù)人員應(yīng)了解，這些組合物一般適于投與給所有種類的動物。充分了解對適于投與給人類的醫(yī)藥組合物的修飾以使得所述組合物適于投與給各種動物，并且普通熟練的獸醫(yī)藥理學(xué)家可只通過普通實(shí)驗(yàn)(如果存在的話)來設(shè)計(jì)和/或?qū)嵤┐诵揎?。投與本發(fā)明醫(yī)藥組合物的個(gè)體打算包括(但不限于)人類和/或其它靈長類動物；哺乳動物，包括商業(yè)相關(guān)哺乳動物，例如牛、豬、馬、羊、貓和/或狗；和/或鳥類，包括商業(yè)相關(guān)鳥類，例如雞、鴨、鵝和/或火雞?？赏ㄟ^藥理學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的或后來開發(fā)的任何方法來制備本文中所述的醫(yī)藥組合物的調(diào)配物。一般來說，這些制備方法包括以下步驟使活性成分與載劑和/或一種或一種以上其它輔助成分結(jié)合，并且隨后必要時(shí)和/或需要時(shí)，將產(chǎn)物成形和/或包裝成所需的單劑量單位或多劑量單位。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以單一單位劑量和/或多個(gè)單一單位劑量形式大量(inbulk)制備、包裝和/或銷售。如本文中所用，"單位劑量"是包含預(yù)定量活性成分的醫(yī)藥組合物的不連續(xù)量?；钚猿煞值牧恳话愕扔趯⑼杜c給個(gè)體的活性成分的劑量和/或此劑量的適宜分率(例如，此劑量的一半或三分之一)。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中活性成分、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和/或任何其它成分的相對量將視待治療個(gè)體的身份、體型和/或病狀并進(jìn)一步視投與組合物的途徑而改變。舉例來說，組合物可包含介于O.1%與100%(w/w)之間的活性成分。本發(fā)明的醫(yī)藥調(diào)配物可另外包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，如本文中所用，其包括適于所需特定劑型的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、稀釋劑或其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。雷明頓(Remington)的制藥科學(xué)禾口實(shí)務(wù)(TheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，A.R.杰納羅(A.R.Gennaro)，(利平科特*威廉斯威爾金斯出版公司(Li卯incott，Williams&Wilkins)，馬里蘭州巴爾的摩(Baltimore,MD)，2006)中揭示用于調(diào)配醫(yī)藥組合物的各種載劑和其已知制備技術(shù)。除非任何常規(guī)載劑介質(zhì)例如通過產(chǎn)生任何不良生物作用或另外以有害方式與醫(yī)藥組合物的任何其它組分相互作用而與物質(zhì)或其衍生物不相容，否則其使用都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的純度為至少95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實(shí)施例中，賦形劑經(jīng)批準(zhǔn)用于人類和用于獸醫(yī)用途。在一些實(shí)施例中，賦形劑經(jīng)美國食品與藥品管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)批準(zhǔn)。在一些實(shí)施例中，賦形劑是醫(yī)藥級。在一些實(shí)施例中，賦形劑滿足美國藥典(UnitedStatesPharmacopoeia;USP)、歐洲l藥典(EuropeanPharmacopoeia;EP)、英國藥典禾口/或國際藥典的標(biāo)準(zhǔn)。用于制造醫(yī)藥組合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑包括(但不限于)惰性稀釋劑、分散和/或成粒劑、表面活性劑和/或乳化劑、崩解齊U、粘合齊U、防腐齊U、緩沖齊U、潤滑劑和/或油類。這些賦形劑可任選地包括在本發(fā)明的調(diào)配物中。根據(jù)調(diào)配人員的判斷，例如可可脂和栓劑蠟、著色劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑的賦形劑可存在于組合物中。示范性稀釋劑包括(但不限于)碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和其組合。示范性成粒劑和/或分散劑包括(但不限于)馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、粘土、海藻酸、瓜爾膠(guargum)、柑桔渣、瓊脂、膨潤土、纖維素和木制品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、硅酸鹽、碳酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮(crospovidone))、羧甲基淀粉鈉(羥基乙酸淀粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmellose))、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纖維素鈣、硅酸鎂鋁(維格姆(Veegum))、月桂基硫酸鈉、季銨化合物等和其組合。示范性表面活性劑和/或乳化劑包括(但不限于)天然乳化劑(例如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃芪膠、角叉菜屬(chondrux)、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟和卵磷脂)、膠質(zhì)粘土(例如膨潤土[硅酸鋁]和維格姆[硅酸鎂鋁])、長鏈氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油酯單硬脂酸酯(triacetinmonostearate)、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯和丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠(carrageenan)、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[吐溫20]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇[吐溫60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[吐溫80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[司盤40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[司盤60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[司盤65]、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯[司盤80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯[密爾吉(Myrj)45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亞甲基硬脂酸酯和索魯托(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂醚[玻雷吉(Brij)30])、聚乙烯吡咯烷酮、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、普朗尼克(Pluronic)F68、泊洛沙姆(Poloxamer)188、西曲溴銨(cetrimoniumbromide)、西卩比氯銨(cetylpyridiniumchloride)、苯扎氣按(benzalkoniumchloride)、多庫酉旨納(docusatesodium)等禾口/或其組合。示范性粘合劑包括(但不限于)淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明膠；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)；天然和合成膠(例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭蘚(Irishmoss)提取物、番瓦膠(panwargum)、印度樹膠(ghattigum)、車前子殼(is即olhusk)粘液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁(維格姆)和落葉松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan));海藻酸鹽；聚環(huán)氧乙烷；聚乙二醇；無機(jī)鈣鹽；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇等；和其組合。示范性防腐劑可包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸防腐劑和其它防腐劑。示范性抗氧化劑包括(但不限于)a生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、硫代甘油(monothioglycerol)、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉。示范性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、單水合檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸(edeticacid)、反丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸和依地酸三鈉。示范性抗微生物防腐劑包括(但不限于)苯扎氯銨、芐索氯銨(benzethoniumchloride)、芐醇、溴硝醇(bronopol)、溴棕三甲銨(cetrimide)、氯化鯨蠟基吡啶、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚(chloroxylenol)、甲酚、乙醇、甘油、?？颂驵?hexetidine)、伊咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯滎、丙二醇和硫柳滎(thimerosal)。示范性抗真菌防腐劑包括(但不限于)對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酉旨、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉和山梨酸。示范性醇防腐劑包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯和苯基乙醇。示范性酸防腐劑包括(但不限于)維生素A、維生素C、維生素E、P胡蘿卜素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸和植酸。其它防腐劑包括(但不限于)生育酚、生育酚乙酸酯、地特肟(deteroxime)甲磺酸酯、溴棕三甲銨、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、格來登特普拉克斯(GlydantPlus)、芬諾尼普(Phenonip)、對羥基苯甲酸甲酯、格爾莫(Germall)115、杰馬本(Germaben)11、尼奧龍(Neolone)、凱松(Kathon)和優(yōu)可索(Euxyl)。在某些實(shí)施例中，防腐劑是抗氧化劑。在其它實(shí)施例中，防腐劑是螯合劑。示范性緩沖劑包括(但不限于)檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、氯化銨、碳酸^、氯化^、擰檬酸H葡乳醛酸^(calciumglubionate)、葡庚糖酸牽丐(calciumgluc印tate)、葡萄糖酸f丐、D-葡萄糖酸、甘油磷酸f丐、乳酸f丐、丙酸、乙酰丙酸牽丐、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、堿式磷酸鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原質(zhì)水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇等和其組合。示范性潤滑劑包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麥芽、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉等和其組合。示范性油包括(但不限于)杏仁(almond)油、杏核(即ricotkernel)油、鍔梨油、巴巴蘇(babassu)油、香檸檬油、黑加侖籽油、玻璃苣油、杜松油、甘菊油、卡諾拉(canola)油、香菜油、巴西棕櫚油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鹋油、桉樹油、月見草油、魚油、亞麻籽油、香葉醇油、葫蘆油、葡萄籽油、榛果油、海索草(hyssop)油、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷巴(jojoba)油、夏威夷核果油、雜薰衣草(lavandin)油、薰衣草油、檸檬油、山蒼子油、澳洲堅(jiān)果(macademia皿t)油、錦葵油、芒果籽油、白芒花籽(meadowfoamseed)油、貂油、肉豆蔻(nutmeg)油、橄欖油、橙油、深海魚油、棕櫚油、棕櫚核油、桃核油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香油、茶(sasquana)油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶樹油、薊油、山茶花(tsubaki)油、香根油、核桃油和小麥胚芽油。示范性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、環(huán)聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360(dimethicone360)、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其組合。用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投與的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性成分之外，液體劑型還可包含所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、l，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體來說，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑的佐劑。在不經(jīng)腸投與的某些實(shí)施例中，本發(fā)明的接合物與例如克列莫佛(Cremophor)、醇類、油類、改性油類、二醇類、聚山梨醇酯類、環(huán)糊精類、聚合物類和其組合的增溶劑混合。例如無菌可注射水性或油性懸浮液的可注射制劑可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散或潤濕劑和懸浮劑來調(diào)配。無菌可注射制劑可以是于無毒不經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，呈1，3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒劑和溶劑包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就此來說，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，使用例如油酸的脂肪酸來制備注射劑。81可注射調(diào)配物可例如通過經(jīng)細(xì)菌滯留過濾器(bacterial-retainingfilter)過濾或通過將滅菌劑并入無菌固體組合物形式(其可在使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中)中來滅菌。為延長藥物的作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內(nèi)注射的藥物吸收。這可以通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率則取決于其溶解速率，而溶解速率又可取決于晶體大小和結(jié)晶形式?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮在油媒劑中來實(shí)現(xiàn)不經(jīng)腸投與的藥物形式的延遲吸收。用于經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與的組合物通常是栓劑，其可通過將本發(fā)明的接合物與合適的無剌激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來制備，所述賦形劑或載劑在環(huán)境溫度下呈固態(tài)，但在體溫下呈液態(tài)，并且因此在直腸或陰道腔中熔融并釋放出活性成分。用于經(jīng)口投與的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性成分與例如以下至少一種惰性的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑混合檸檬酸鈉或磷酸二鈣；和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解延遲劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附齊U，例如高嶺土和膨潤土；以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型可包含緩沖劑。類似類型的固體組合物可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充劑。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可經(jīng)制備具有涂層和外殼，例如腸溶衣和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中眾所周知的其它涂層。其可任選地包含遮光劑并且可為如下組合物其只在腸道的某一部分中或優(yōu)先在腸道的某一部分中任選地以延遲方式釋放出活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。類似類型的固體組合物可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充劑。活性成分可呈具有一種或一種以上如上所述的賦形劑的微囊封形式。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可經(jīng)制備具有涂層和外殼，例如腸溶衣、釋放控制涂層和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中眾所周知的其它涂層。在這些固體劑型中，活性成分可與至少一種例如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀釋劑混合。常規(guī)實(shí)施中，這些劑型可包含除惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型可包含緩沖劑。其可任選地包含遮光劑并且可為如下組合物其只在腸道的某一部分中或優(yōu)先在腸道的某一部分中任選地以延遲方式釋放出活性成分。可使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。用于局部和/或經(jīng)皮投與本發(fā)明接合物的劑型可包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠齊U、散齊U、溶液、噴霧齊U、吸入劑和/或貼片。一般來說，在無菌條件下將活性組分與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和/或任何需要的防腐劑和/或可能需要的緩沖劑混合。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其通常具有提供活性成分向身體的受控傳遞的額外優(yōu)點(diǎn)。可例如通過將活性成分溶解和/或分散在適當(dāng)介質(zhì)中來制備這些劑型。或者或另外，可通過提供速率控制膜和/或通過將活性成分分散在聚合物基質(zhì)和/或凝膠中來控制速率。用于傳遞本文中所述的皮內(nèi)醫(yī)藥組合物的合適裝置包括例如美國專利4，886，499;5，190，521;5，328，483;5，527，288;4，270，537;5，015，235;5，141，496;和5，417，662中所述的短針裝置。可通過限制針在皮膚內(nèi)的有效穿透長度的裝置來投與皮內(nèi)組合物，例如PCT公開案WO99/34850中所述的裝置和其功能等效物。通過液體射流注射器和/或通過剌穿角質(zhì)層并產(chǎn)生到達(dá)真皮的射流的針來向真皮傳遞液體疫苗的射流注射裝置是合適的。射流注射裝置描述于例如美國專利5，480，381;5，599，302;5，334，144;5，993，412;5，649，912;5，569，189;5，704，911;5，383，851;5，893，397;5，466，220;5，339，163;5，312，335;5，503，627;5，064，413;5，520，639;4，596，556;4，790，824;4，941，880;4，940，460;和PCT公開案WO97/37705和WO97/13537中。使用壓縮氣體以促進(jìn)粉末形式的疫苗穿過皮膚外層到達(dá)真皮的彈道粉末/粒子傳遞裝置是合適的?；蛘呋蛄硗?，常規(guī)針筒可用于皮內(nèi)投與的經(jīng)典曼托方法(mantouxmethod)中。適于局部投與的調(diào)配物包括(但不限于)液體和/或半液體制劑，例如擦劑、洗劑、水包油乳液和/或油包水乳液(例如乳膏、軟膏和/或糊劑)，和/或溶液和/或懸浮液?？删植客杜c的調(diào)配物可例如包含約1%到約10%(w/w)活性成分，雖然活性成分的濃度可高達(dá)活性成分在溶劑中的溶解度極限。用于局部投與的調(diào)配物可進(jìn)一步包含一種或一種以上的本文中所述的其它成分。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以適于經(jīng)由口腔進(jìn)行肺部投與的調(diào)配物形式制備、包裝和/或銷售。此種調(diào)配物可包含干燥粒子，其包含活性成分并且其直徑在約0.5納米到約7納米或約1納米到約6納米的范圍內(nèi)。這些組合物適宜呈干粉形式使用包含干粉儲集器(推進(jìn)劑氣流可被引導(dǎo)到干粉儲集器以分散粉末)的裝置和/或使用自推進(jìn)式溶劑/粉末分配容器(例如在密封容器中包含溶解和/或懸浮于低沸點(diǎn)推進(jìn)劑中的活性成分的裝置)來投與。這些粉末包含如下粒子其中以重量計(jì)至少98%的粒子具有大于0.5納米的直徑并且以數(shù)目計(jì)至少95%的粒子具有小于7納米的直徑。或者，以重量計(jì)至少95%的粒子具有大于1納米的直徑并且以數(shù)目計(jì)至少90%的粒子具有小于6納米的直徑。干粉組合物可包括固體細(xì)粉稀釋劑(例如糖)并且適宜以單位劑型提供。低沸點(diǎn)推進(jìn)劑一般包括在大氣壓下沸點(diǎn)低于65。F的液體推進(jìn)劑。一般來說，推進(jìn)劑可構(gòu)成組合物的50%到99.9%(w/w)，并且活性成分可構(gòu)成組合物的0.1%到20%(w/w)。推進(jìn)劑可進(jìn)一步包含其它成分，例如液體非離子型和/或固體陰離子型表面活性劑和/或固體稀釋劑(其可具有與包含活性成分的粒子同數(shù)量級的粒度)。經(jīng)調(diào)配用于肺部傳遞的本發(fā)明醫(yī)藥組合物可提供呈溶液和/或懸浮液的液滴形式的活性成分。這些調(diào)配物可以任選地?zé)o菌的包含活性成分的含水醇溶液和/或懸浮液和/或稀醇溶液和/或懸浮液形式制備、包裝和/或銷售，并且可便利地使用任何噴霧和/或霧化裝置投與。這些調(diào)配物可進(jìn)一步包含一種或一種以上其它成分，包括(但不限于)調(diào)味劑(例如糖精鈉、揮發(fā)性油)、緩沖劑、表面活性劑和/或防腐劑(例如羥基苯甲酸甲酯)。通過這種投與途徑提供的液滴可能具有在約0.1納米到約200納米范圍內(nèi)的平均直徑。適于肺部傳遞的本文中所述的調(diào)配物適于本發(fā)明醫(yī)藥組合物的鼻內(nèi)傳遞。另一種適于鼻內(nèi)投與的調(diào)配物是包含活性成分并具有約0.2微米到500微米的平均粒子的粗粉。此種調(diào)配物是以鼻吸(即從固持在鼻孔附近的粉末容器中通過鼻管迅速吸入)的方式投與。適于經(jīng)鼻投與的調(diào)配物可例如包含約少到0.1%(w/w)和多達(dá)100%(w/w)的活性成分，并且可包含一種或一種以上本文中所述的其它成分。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以適于經(jīng)頰投與的調(diào)配物形式制備、包裝和/或銷售。這些調(diào)配物可例如呈使用常規(guī)方法制造的片劑和/或糖錠形式，并且可例如包含0.1%到20%(w/w)活性成分，其余部分包含可經(jīng)口溶解和/或可降解的組合物和任選地一種或一種以上本文中所述的其它成分?；蛘?，適于經(jīng)頰投與的調(diào)配物可包含包括活性成分的散劑和/或氣霧化和/或霧化溶液和/或懸浮液。這些粉末狀、氣霧化和/或氣霧化調(diào)配物在分散時(shí)可能具有在約0.1納米到約200納米范圍內(nèi)的平均粒子和/或液滴尺寸，并且可進(jìn)一步包含一種或一種以上本文中所述的其它成分。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以適于眼部投與的調(diào)配物形式制備、包裝和/或銷售。這些調(diào)配物可例如呈包括例如活性成分于水性或油性液體載劑中的O.1/1.0%(w/w)溶液和/或懸浮液的滴眼劑形式。這些滴劑可進(jìn)一步包含緩沖齊U、鹽和/或一種或一種以上本文中所述的其它成分。適用的其它可眼部投與的調(diào)配物包括包含呈微晶形式和/或呈脂質(zhì)體制劑形式的活性成分的調(diào)配物。滴耳劑和/或滴眼劑涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。醫(yī)藥劑的調(diào)配和/或制造中的一般考慮事項(xiàng)可見于例如雷明頓(Remington):制藥科學(xué)和實(shí)務(wù)(TheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，利平科特*威廉斯*威爾金斯出版公司(Lippincott，Williams&Wilkins)，2005中。投藥在一些實(shí)施例中，在確診疾病、病癥和/或病狀之前、同時(shí)和/或之后將治療有效量的本發(fā)明醫(yī)藥組合物傳遞到患者和/或生物體。在一些實(shí)施例中，在疾病、病癥和/或病狀的癥狀發(fā)作之前、同時(shí)和/或之后將治療量的本發(fā)明組合物傳遞到患者和/或生物體。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明接合物的量足以治療、減輕、改善、解除疾病、病癥和/或病狀的一種或一種以上癥狀或特征，延遲疾病、病癥和/或病狀的一種或一種以上癥狀或特征的發(fā)作，抑制疾病、病癥和/或病狀的一種或一種以上癥狀或特征的進(jìn)程，降低疾病、病癥和/或病狀的一種或一種以上癥狀或特征的嚴(yán)重程度，和/或降低疾病、病癥和/或病狀的一種或一種以上癥狀或特征的發(fā)生率。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合物可使用治療有效的任何量和任何投藥途徑進(jìn)行投與。所需確切量將視個(gè)體的物種、年齡和一般狀況、感染的嚴(yán)重程度、特定組合物、其投與模式、其活性模式等在不同個(gè)體之間有所變化。為易于投與并達(dá)到劑量一致性，通常將本發(fā)明的組合物調(diào)配成單位劑型。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任何特定個(gè)體或生物體的特定治療有效劑量將取決于多種因素，包括待治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所用特定活性成分的活性；所用的特定組合物；個(gè)體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用特定活性成分的投藥時(shí)間、投藥途徑和排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所用特定活性成分組合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)學(xué)技術(shù)中眾所周知的類似因素。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過任何途徑投與。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是通過多種途徑投與，包括經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、心室內(nèi)、經(jīng)84皮、皮內(nèi)、經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟膏、乳膏和/或滴劑)、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、腸內(nèi)、舌下；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；和/或以口噴霧劑、鼻噴霧劑和/或氣霧劑形式。特定涵蓋的途徑是全身性靜脈內(nèi)注射、通過血液和/或淋巴液供應(yīng)進(jìn)行的區(qū)域投與和/或直接投與到患病位點(diǎn)。一般來說，最適當(dāng)?shù)耐端幫緩綄⑷Q于多種因素，包括藥劑的性質(zhì)(例如，其在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性)、個(gè)體的狀況(例如，個(gè)體是否能夠耐受口服)等。目前口和/或鼻噴霧劑和/或氣霧劑途徑最常用于直接向肺部和/或呼吸系統(tǒng)傳遞治療劑。然而，本發(fā)明涵蓋通過考慮到藥物傳遞科學(xué)中的可能進(jìn)展的任何適當(dāng)途徑來傳遞本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的接合物可以足以傳遞每天每公斤個(gè)體體重約0.001mg到約100mg、約0.Olmg到約50mg、約0.lmg到約40mg、約0.5mg到約30mg、約0.Olmg到約10mg、約0.lmg到約10mg或約lmg到約25mg的劑量水平每天投與一次或一次以上，以獲得所需治療作用。可每天三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次、每三天一次、每周一次、每兩周一次、每三周一次或每四周一次傳遞所需劑量。在某些實(shí)施例中，可使用多次投藥(例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或十四次以上投藥)來傳遞所需劑量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涵蓋包含本發(fā)明多肽的"治療混合物"。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明多肽包含可與多個(gè)標(biāo)靶結(jié)合的單一物種。在一些實(shí)施例中，不同的本發(fā)明多肽包含不同的靶向部分物種，并且所有的不同靶向部分物種可與相同標(biāo)靶結(jié)合。在一些實(shí)施例中，不同的本發(fā)明多肽包含不同的靶向部分物種，并且所有的不同靶向部分物種可與不同標(biāo)靶結(jié)合。在一些實(shí)施例中，這些不同的標(biāo)耙可與相同細(xì)胞類型結(jié)合。在一些實(shí)施例中，這些不同的標(biāo)靶可與不同細(xì)胞類型結(jié)合。應(yīng)了解，本發(fā)明的多肽和本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用于組合療法中。用于組合方案中的療法(治療劑或程序)的特定組合將考慮到所需治療劑和/或程序與待實(shí)現(xiàn)的所需治療作用的相容性。應(yīng)了解，所用療法可針對相同目的達(dá)到所需作用(例如，用于檢測腫瘤的本發(fā)明接合物可與用于檢測腫瘤的另一種藥劑同時(shí)投與)，或其可達(dá)到不同作用(例如，控制任何不良作用)。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可單獨(dú)投與或與一種或一種以上其它治療劑組合投與。"組合"并不打算暗示所述藥劑必須同一時(shí)間投與和/或經(jīng)調(diào)配而一起傳遞，雖然這些傳遞方法是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可在一種或一種以上其它所需治療劑或醫(yī)學(xué)程序的同時(shí)、之前或之后投與所述組合物。一般來說，各藥劑將以關(guān)于這一藥劑所確定的劑量和/或時(shí)間表投與。另外，本發(fā)明涵蓋傳遞本發(fā)明醫(yī)藥組合物與可提高其生物利用率、降低和/或改進(jìn)其代謝、抑制其排泄和/或改進(jìn)其在體內(nèi)分布的藥劑的組合。用于組合方案中的療法(治療劑或程序)的特定組合將考慮到所需治療劑和/或程序和/或待實(shí)現(xiàn)的所需治療作用的相容性。應(yīng)了解，所用療法可針對相同病癥達(dá)到所需作用(例如，本發(fā)明多肽可與用于治療同一病癥的另一種生物活性劑同時(shí)投與)，和/或其可達(dá)到不同作用(例如，控制任何不良作用)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的多肽是與經(jīng)美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的第二種生物活性劑一起投與。應(yīng)進(jìn)一步了解，所述組合中所用的生物活性劑可以單一組合物一起投與或以不同組合物獨(dú)立投與?！銇碚f，預(yù)期組合中所用的生物活性劑應(yīng)以不超過其個(gè)別利用時(shí)的量來加以利用。在一些實(shí)施例中，組合中利用的量將低于個(gè)別利用時(shí)的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可與任何生物活性劑或治療方案組合施用，所述生物活性劑或治療方案可用于治療、減輕、改善、解除癌癥的一種或一種以上癥狀或特征，延遲癌癥的一種或一種以上癥狀或特征的發(fā)作，抑制癌癥的一種或一種以上癥狀或特征的進(jìn)程，降低癌癥的一種或一種以上癥狀或特征的嚴(yán)重程度，和/或降低癌癥的一種或一種以上癥狀或特征的發(fā)生率。舉例來說，本發(fā)明的組合物可與傳統(tǒng)癌癥療法組合施用，所述傳統(tǒng)癌癥療法包括(但不限于)手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法、激素療法、免疫療法、補(bǔ)充或替代療法，和這些療法的任何組合。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物與手術(shù)組合施用以去除腫瘤。因?yàn)榘┌Y治療的目標(biāo)通常是在對患者身體其余部位損傷最小或無損傷的情況下完全去除腫瘤，所以經(jīng)常進(jìn)行手術(shù)以通過物理手段去除部分或全部腫瘤。如果手術(shù)不能完全去除腫瘤，那么可使用其它療法(例如化學(xué)療法、放射療法、激素療法、免疫療法、補(bǔ)充或替代療法)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物是與放射療法組合施用。放射療法(也稱作放射線療法、X射線療法或照射)是使用電離輻射來殺死癌細(xì)胞和使腫瘤萎縮。放射療法可用于治療幾乎任何類型的實(shí)體腫瘤，包括腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、子宮癌或軟組織肉瘤。放射線可用于治療白血病和淋巴瘤。可通過體外射束放射線療法(externalbeamradiother即y;EBRT)經(jīng)體外或通過近距離放射療法(brachyther即y)經(jīng)體內(nèi)施用放射療法。通常，放射療法的作用定位于并局限于所治療的區(qū)域。放射療法通過破壞腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)、防止腫瘤細(xì)胞生長和分裂而損傷或破壞所治療區(qū)域(例如目標(biāo)器官、組織和/或細(xì)胞)中的腫瘤細(xì)胞。一般來說，放射療法試圖破壞盡可能多的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)限制對鄰近健康組織的損害。因此，其通常以多次劑量投與，從而允許健康組織在各小部分之間得到恢復(fù)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物是與免疫療法組合施用。免疫療法是使用針對腫瘤的免疫機(jī)制，其可用于各種形式的癌癥，例如乳腺癌(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)/赫賽汀(Herceptin)⑧)、白血病(例如吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumabozogamicin)/麥羅塔(Mylotarg")和非霍奇金淋巴瘤(例如利妥昔單抗(rituximab)/瑞圖宣(Rituxan))。在一些實(shí)施例中，免疫治療劑是針對所述癌癥的細(xì)胞所特有的蛋白質(zhì)的單克隆抗體。在一些實(shí)施例中，免疫治療劑是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)的細(xì)胞因子。在一些實(shí)施例中，免疫治療劑可能是疫苗。在一些實(shí)施例中，可施用疫苗以預(yù)防和/或延遲癌癥發(fā)作。在一些實(shí)施例中，癌癥疫苗通過預(yù)防致癌感染因子的感染而預(yù)防和/或延遲癌癥發(fā)作。在一些實(shí)施例中，癌癥疫苗通過安置針對癌癥特異性表位的免疫反應(yīng)而預(yù)防和/或延遲癌癥發(fā)作。只給出癌癥疫苗的一個(gè)實(shí)例HPV16型和18型實(shí)驗(yàn)疫苗顯示預(yù)防這些類型HPV感染的成功率為100%，并且因此能夠預(yù)防大多數(shù)的子宮頸癌病例(哈勃(Harper)等人，2004，柳葉刀(Lancet)，364:1757)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物是與補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)治療組合施用。一些示范性補(bǔ)充措施包括(但不限于)植物藥(例如使用槲寄生提取物與傳統(tǒng)化學(xué)療法組合來治療實(shí)體腫瘤)；針剌術(shù)以處理與化學(xué)療法相關(guān)的惡心和嘔吐并控制與手術(shù)相關(guān)的疼痛；祈禱；心理學(xué)方法(例如"意像療法"或冥想)以幫助緩解疼痛或改善情緒。一些示范性替代措施包括(但不限于)飲食和其它生活方式改變(例如以植物為主的飲食、葡萄飲食和甘藍(lán)菜飲食)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物是與本文中所述的任何傳統(tǒng)癌癥治療組合施用，所述傳統(tǒng)癌癥治療通常帶來不愉悅、不舒適和/或危險(xiǎn)的副作用。舉例來說，慢性疼痛通常由因癌癥本身或因治療(即手術(shù)、放射線、化學(xué)療法)所造成的連續(xù)組織損傷而產(chǎn)生?；蛘呋蛄硗?，這些療法通常帶來脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、貧血、營養(yǎng)不良、免疫系統(tǒng)衰退、感染、敗血癥、出血、次生腫瘤(secondaryneoplasm)、心臟中毒、肝中毒、腎中毒、耳中毒等。因此，與本文中所述的任何傳統(tǒng)癌癥治療組合施用的本發(fā)明組合物也可與任何治療劑或治療方案組合施用，所述治療劑或治療方案可用于治療、減輕、改善、解除癌癥治療的一種或一種以上副作用，延遲癌癥治療的一種或一種以上副作用的發(fā)作，抑制癌癥治療的一種或一種以上副作用的進(jìn)程，降低癌癥治療的一種或一種以上副作用的嚴(yán)重程度，和/或降低癌癥治療的一種或一種以上副作用的發(fā)生率。只給出幾個(gè)實(shí)例可用阿片劑和/或止痛劑(例如嗎啡、羥考酮(oxycodone)、止吐藥等)治療疼痛；可用5_HT3抑制劑(例如多拉司瓊(dolasetron)/安則美(Anzemet)⑧、格拉司瓊(granisetron)/凱特瑞(Kytril)、昂丹司瓊(ondansetron)/左凡(Zofran)戀、帕洛諾司瓊(palonsetron)/阿樂喜(Aloxi))和/或物質(zhì)P抑制劑(例如阿瑞吡坦(即r印itant)/愛門德(Emend))治療惡心和嘔吐；可用輸血治療免疫抑制；可用抗生素(例如青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素、磺酰胺、氨基糖苷等)治療感染和/或敗血癥；等。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可與可用于診斷癌癥的一種或一種以上癥狀或特征(例如檢測腫瘤的存在和/或定位腫瘤)的任何治療劑或治療方案組合施用，和/或本發(fā)明的診斷方法可與可用于診斷癌癥的一種或一種以上癥狀或特征(例如檢測腫瘤的存在和/或定位腫瘤)的任何治療劑或治療方案組合實(shí)施。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的接合物可與一種或一種以上其它診斷劑組合使用。只給出一個(gè)實(shí)例用于檢測腫瘤的接合物可與可用于檢測腫瘤的其它藥劑組合施用。舉例來說，本發(fā)明的接合物可與以下措施組合施用傳統(tǒng)組織活檢，接著免疫組織化學(xué)染色和血清學(xué)測試(例如前列腺血清抗原測試)?；蛘呋蛄硗?，本發(fā)明的接合物可與用于計(jì)算機(jī)斷層攝影(CT)掃描和/或MRI中的對比劑組合施用。試劑盒本發(fā)明提供多種包含一種或一種以上本發(fā)明多肽的試劑盒。舉例來說，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明多肽和使用說明書的試劑盒。試劑盒可包含多種不同多肽。試劑盒可包含任何呈任何組合的多種其它組分或試劑。各種組合并未全部明確地列出，但各組合都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，試劑盒可例如包括(i)待傳遞的一種或一種以上本發(fā)明多肽和一種或一種以上特定生物活性劑；(ii)用于向有需要的個(gè)體投與接合物的說明書。試劑盒通常包括說明書，其可例如包含本發(fā)明多肽的制備方案和/或描述本發(fā)明多肽的制備條件、本發(fā)明多肽向有需要的個(gè)體的投與、新穎發(fā)明多肽的設(shè)計(jì)等。試劑盒一般將包括一個(gè)或一個(gè)以上器皿或容器，以使得個(gè)別組分和試劑中的一些或全部都可獨(dú)立收87納。試劑盒也可包括將個(gè)別容器封閉在相對緊密的約束中以進(jìn)行商業(yè)銷售的構(gòu)件，例如塑料盒，可將說明書、例如泡沫聚苯乙烯(styrofoam)的包裝材料等封閉在其中。例如條形碼、射頻識別(ID)標(biāo)簽等標(biāo)識符可存在于試劑盒中或試劑盒上、或試劑盒中所包括的一個(gè)或一個(gè)以上器皿或容器中。標(biāo)識符可例如用于唯一地識別試劑盒，以達(dá)到質(zhì)量控制、存貨控制、追蹤、工作站之間的移動等目的。范例本發(fā)明將由以下實(shí)例來更具體地闡明。然而，應(yīng)了解，這些實(shí)例并不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)例1.通過串聯(lián)式閉環(huán)復(fù)分解進(jìn)行a螺旋狀肽的縫合關(guān)于提供縫合肽的螺連接的雙烯氨基酸，我們選擇雙戊烯基甘氨酸(B5)(圖ID)。關(guān)于單烴釘合物的研究已確定當(dāng)呈S構(gòu)型并與N端S5殘基組合時(shí)，在i，i+4釘合物的C端末端；并且當(dāng)呈R構(gòu)型并與C端S8殘基組合時(shí)，在i，i+7釘合物的N端末端，B5的五碳鏈長為最佳。(斯卡夫米斯特(Schafmeister)等人，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，(2000)122:5891-5892)。含有N端S5(i)、中心B5(i+4)和C端Ss(i+4+7)的肽帶有四個(gè)末端烯，其在電子上等同，但在區(qū)域化學(xué)上借助于其與肽構(gòu)架的連接而進(jìn)行區(qū)分。只考慮分子內(nèi)反應(yīng)路徑，串聯(lián)式RCM可產(chǎn)生三種區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物2、3和4(圖1A)。特別關(guān)注的是B5中的兩個(gè)烯在RCM(反應(yīng)a)期間可能會優(yōu)先彼此反應(yīng)的可能性，因?yàn)樗?元環(huán)將小于通過殘基間RCM所產(chǎn)生的任一種環(huán)。為研究所有可能的反應(yīng)路徑，我們轉(zhuǎn)向使用核糖核酸酶A的C-肽的序列各自進(jìn)行檢測的模型研究(別茲恩斯基A.(Bierzynski，A.);凱姆P.S.(Kim，P.S.);鮑德溫R.L.(Baldwin,R.L.)，美國科學(xué)研究院學(xué)報(bào)(Proc.Acad.Sci.U.S.A.)，1982，79，2470-2474)。通過只并入B5而為測試反應(yīng)a所設(shè)計(jì)的模型肽是不良的RCM底物(表5，條目II)，這可能是由于過渡態(tài)中的環(huán)張力(ringstrain)，導(dǎo)致環(huán)壬烯基產(chǎn)物A文獻(xiàn)檢索未能產(chǎn)生形成環(huán)壬烯基產(chǎn)物的任何報(bào)導(dǎo)RCM實(shí)例。Fmoc氨基酸B5的乙酯也未能在類似條件下形成環(huán)壬烯基產(chǎn)物；而是形成作為唯一產(chǎn)物的二聚體18元復(fù)分解產(chǎn)物(流程2)。表5.肽底物的序列和復(fù)分解反應(yīng)的轉(zhuǎn)化百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>a復(fù)分解是使用于二氯乙烷中的20mol^格拉布催化劑4b以完全保護(hù)的肽在固體載體上進(jìn)行。b在從樹脂上裂解后通過反相HPLC所測定的轉(zhuǎn)化百分比[產(chǎn)物/(產(chǎn)物+起始物質(zhì))]。M吏用新鮮催化劑進(jìn)行第二次2小時(shí)復(fù)分解反應(yīng)后的產(chǎn)物產(chǎn)率。d未檢測到RCM產(chǎn)物。6星號表示a-氨基異丁酸(Aib)，其經(jīng)并入以模擬a，a-二取代氨基酸S5和S8的螺旋穩(wěn)定化作用。f雙RCM產(chǎn)物。為測試反應(yīng)b而構(gòu)造的肽也未能產(chǎn)生明顯量的產(chǎn)物(條目ni，表5)。這些結(jié)果因此表明不贊成a+b串聯(lián)式RCM路徑，兩種剩余的替代路徑是c+d和e+f。在模型肽中，反應(yīng)c失敗并且d只得到中等產(chǎn)率(分別是條目IV和V)。另一方面，如從先前研究(參看斯卡夫米斯特C.E.(Schafmeister，C.E.);波J.(Po，J.);維丁G.L.(Verdine，G.L.)，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，2000，122，5891-5892)所預(yù)期，反應(yīng)e與f都有效進(jìn)行(分別是條目VI和VII)。從條目VI與IV的比較明確顯示在這些肽中RCM的極強(qiáng)選擇性，其中單一立體中心的反轉(zhuǎn)使得幾乎定量的反應(yīng)失敗。在六種單RCM反應(yīng)中，迄今為止兩種最有效的反應(yīng)是e和f。如果含有為引入縫合螺旋所需要的所有四個(gè)烯系鏈(tether)的肽保持這種優(yōu)先反應(yīng)性，那么e+f路徑可能足夠有利來利落地提供產(chǎn)物4。為對此進(jìn)行測試，我們合成了肽1并且在與組分反應(yīng)中所用相同的條件下使其經(jīng)受RCM，接著將肽脫保護(hù)并通過LCMS分析產(chǎn)物。單一產(chǎn)物峰占產(chǎn)物混合物的90%，其余是未反應(yīng)的起始物質(zhì)。這一產(chǎn)物具有串聯(lián)式復(fù)分解的產(chǎn)物所預(yù)期的分子質(zhì)量(即1減去2摩爾當(dāng)量的乙烯)。埃德曼降解(Edmandegradation)揭示在RCM反應(yīng)中只有含烯的氨基酸發(fā)生改變。通過使樹脂結(jié)合1經(jīng)受第二輪的RCM，我們能夠使產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率增加到大于98%。單RCM反應(yīng)的結(jié)果已暗示4是串聯(lián)式RCM產(chǎn)物的最可能結(jié)構(gòu)，并且這一指定通過兩種可能的縫合產(chǎn)物3和4的計(jì)算分析得到證實(shí)；分子模擬表明產(chǎn)物4的最低能量雙鍵異構(gòu)體的能量比3的最穩(wěn)定異構(gòu)體低約15kcal/mo1。這在一定程度上是由于產(chǎn)物3中出現(xiàn)的三種順式戊烷(syn-pentane)相互作用。計(jì)算分析進(jìn)一步表明i，i+4烯有約2.5kcal/mo1偏好性形成順式構(gòu)型；i，i+7烯不具有這種構(gòu)型偏向性，并且因此催化劑產(chǎn)生反式烯的固有偏好性可能占優(yōu)勢。進(jìn)行圓二色性(CD)測量以測定縫合對肽的構(gòu)象偏好性和熱穩(wěn)定性的影響?？p合肽4顯示a螺旋的特有CD特征，但升高溫度對縫合肽4的影響比單釘合肽5和6受到的影響小(圖2A、2B和3B)。實(shí)際上，5在57t:下經(jīng)歷協(xié)同的解鏈轉(zhuǎn)變，而4即使在95t:下仍保持其50%以上的a螺旋性(關(guān)于其它解鏈數(shù)據(jù)，參看圖4)。肽4比5大的螺旋穩(wěn)定性伴隨著對胰蛋白酶消化的增強(qiáng)抵抗性；即使在存在極大摩爾過量的胰蛋白酶的情況下，縫合肽4仍顯示幾乎3個(gè)小時(shí)的半衰期(172分鐘，圖2C)。為研究形成具有i+4+4構(gòu)造的縫合肽的可能性，我們再次應(yīng)用半位點(diǎn)規(guī)則(half-siterule)來設(shè)計(jì)肽7(表l，條目XI)。這種底物也經(jīng)歷有效的RCM，產(chǎn)生雙交聯(lián)產(chǎn)物。計(jì)算分析表明縫合產(chǎn)物8(圖1C)中的兩個(gè)烯將必須呈順式構(gòu)型以形成穩(wěn)定的a螺旋。盡管8明確顯示比釘合肽5大并且比i+4+7縫合肽4小的螺旋特征，但8明顯復(fù)雜的解鏈行為妨礙了精確的Tm測定?！銓?shí)驗(yàn)除非另外說明，否則按收到時(shí)原樣使用可購得的溶劑和試劑。在干燥氮?dú)庀略诙郊淄嬖谙聫拟c金屬中蒸餾出四氫呋喃(THF)。在干燥氮?dú)庀聫臍浠}中蒸餾出二氯甲烷(CH2C12)。涉及濕氣敏感性試劑的反應(yīng)在干燥氬氣的惰性氣氛下進(jìn)行。所有玻89璃器皿在使用前都經(jīng)干燥，并且所有的液體轉(zhuǎn)移都是使用干燥針筒和針進(jìn)行。所有的NMR光譜都是用瓦里安墨丘里(VarianMercury)400型光譜儀記錄。^和13CNMR光譜的化學(xué)位移(S)分別是相對于殘余溶劑質(zhì)子或碳以ppm為單位報(bào)導(dǎo)。高分辨率ESI質(zhì)譜是使用LCT質(zhì)譜儀(美國馬薩諸塞州貝弗利市麥克瑪斯公司(MicromassInc.，Beverly,MA))獲得。使用安捷倫(Agilent)1100系列HPLC通過使用9.4X250mm安捷倫C18反相柱的反相HPLC純化肽。用具有3.5X150mm安捷倫C18反相柱的安捷倫1100系列LC/MSD電噴霧阱進(jìn)行純化肽的分析。流程1.經(jīng)Fmoc保護(hù)的雙戊烯基甘氨酸B5的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>2-(二苯某亞甲某氡某)-2-(戊-4-烯某)庚-6-烯酸乙酯(11)在修改后使用先前關(guān)于N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯10的二烷基化所述的程序(參看丹麥S.E.(Denmark,S.E.);斯塔萬格R.A.(Stavenger，R.A.);法徹A._M.(Faucher，A._M.);愛德華茲J.P.(Edwards,J.P.)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1997，62，3375-3389):在-78t:下經(jīng)15分鐘通過套管向經(jīng)攪拌的N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯10(13.63g，51,1)于THF(250mL)中的溶液中加入KHMDS(11.2g，56.1,1，1.l當(dāng)量)于THF(56mL)中的溶液。在-78t:下攪拌l小時(shí)后，用5-碘-l-戊烯(12g，61.2mmol，1.2當(dāng)量)處理所得橙色溶液。使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌2小時(shí)。將所得懸浮液冷卻到-4(TC并且經(jīng)15分鐘通過套管加入另一份KHMDS(15.3g，76.5mmol，1.5當(dāng)量)于THF(77mL)中的溶液并攪拌l小時(shí)。隨后將5-碘-l-戊烯(16g，81.6mmo1，1.6當(dāng)量)迅速加入暗紅色混合物中，并且使反應(yīng)升溫到室溫過夜(16小時(shí))。通過加入NH4C1飽和水溶液(lOOmL)中止反應(yīng)。將有機(jī)物用乙酸乙酯(2X150mL)萃取，依次用化25203溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮。將所得殘余物在真空中干燥過夜并且不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一反應(yīng)工H-NMR(400MHz，CDC13)S7.83-7.12(m，10H)，5.80(m，2H)，5.02(dd，J=17.2，1.6Hz，2H)，4.96(dd，J=10.4，1.6Hz，2H)，3.74(q，J=6.8Hz，2H)，2.05(dd，J=14.0，7.2Hz，4H)，1.92(m，4H)，1.45(m，4H)，1.13(t，J=6.8Hz，3H);13C-NMR(100MHz，CDC13)S174.8，166.0，141.3，138.9，128.5，128.2，127.9，115.0，69.2，60.5，37.5，34.4，23.3，14.2;C27H34N02的HRMS(ESI)m/z，[M+H]+計(jì)算值404.2589，實(shí)驗(yàn)值404.2577。2-(((9H-茹-9-某)甲氣某)羰某氡某)_2_(戊_4_烯某)庚_6_烯酸乙酯(12)在(TC下經(jīng)45分鐘向經(jīng)攪拌的粗2-(二苯基亞甲基氨基)-2-(戊-4-烯基)庚-6-烯酸乙酯11(18.2g，45.lmmol)于乙醚(200mL)中的溶液中加入6N鹽酸溶液(45mL)并且再將所得混合物攪拌15分鐘。將有機(jī)物萃取到乙醚(2XlOOmL)中，并濃縮經(jīng)合并的乙醚層。將殘余物溶解到丙酮(75mL)中，向其中連續(xù)加入N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)丁二酰亞胺(16g，47.5mmo1，1.05當(dāng)量)于丙酮(75mL)中的溶液和碳酸鈉(19.lg，180.4mmo1，4.0當(dāng)量)于水(150mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯(2X150mL)萃取產(chǎn)物并且將經(jīng)合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜(用于正己烷中的7%乙酸乙酯洗脫)純化所得殘余物，得到呈白色固體狀的12^H-NMR(400腿z，CDC13)S7.77(d，J=7.2Hz，2H)，7.62(d，J=8.0Hz，2H)，7.40(t，J=7.2Hz，2H)，7.32(dt，J=7.2，0.8Hz，2H)，5.90(brs，1H)，5.75(m，2H)，4.99(d，J=17.6Hz，2H)，4.95(d，J=11.2Hz，2H)，4.39(d，J=6.8Hz，2H)，4.25(m，3H)，2.35(dt，J=12.8，4.0Hz，2H)，2.02(m，4H)，1.76(dt，J=12.8，4.0Hz，2H)1.39(m，2H)，1.30(t，J=7.2Hz，3H)，1.06(m，2H);13C-NMR(100MHz，CDC13)S174.2，154.0，144.2，141.6，138.5，127.9，127.3，125.3，120.2，115.1，66.3，64.2，62.1，47.6，35.3，33.6，23.6，14.5;C29H36N04的HRMS(ESI)m/z，[M+H]+計(jì)算值462.2644，實(shí)驗(yàn)值462.2637。2-(((9H-茹-9-某)甲氧'某)羰某氡某)_2_(戊_4_烯某)庚-6-烯酸D在修改后使用先前關(guān)于酯的脫烷基化所述的程序(參看諾德(Node)等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1981,46，1991):在(TC下經(jīng)15分鐘向經(jīng)攪拌的溴化鋁(22.4g，84.0,1，3.0當(dāng)量)于甲硫醚(90mL)中的溶液中緩慢加入2-(((9H-荷-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-(戊-4-烯基)庚-6-烯酸乙酯12(12.7g，27.5,1)于二氯甲烷(90mL)中的溶液。使所得混合物升溫到室溫并攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用稀鹽酸酸化。用二氯甲烷(2X100mL)萃取產(chǎn)物，并將經(jīng)合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS(^干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜(用于二氯甲烷中的7%甲醇洗脫)純化殘余的微黃色固體，得到呈白色固體狀的B5:力-NMR(400MHz，CDC13)S9.94(bs，1H)，7.78(d，J=7.6Hz，2H)，7.61(d，J=7.6Hz，2H)，7.41(t，J=7.6Hz，2H)，7.33(dt，J=7.6，0.8Hz，2H)，5.75(m，2H)，5.00(d，J=18.8Hz，2H)，4.96(d，J=11.6Hz，2H)，4.42(d，J=6.8Hz，2H)，4.23(t，J=6.8Hz，1H)，2.34(dt，J=12.8，3.6Hz，2H)，2.04(m，4H)，1.82(dt，J=12.8，3.6Hz，2H)1.40(m，2H)，1.17(m，2H);13C-NMR(100MHz，CDC13)S179.2，154.2，144.1，141.6，138.3，128.0，127.3，125.2，120.3，115.2，66.5，64.1，47.5，35.2，33.6，23.5;C27H31N04的HRMS(ESI)m/z，[M+H]+計(jì)算值434.2331，實(shí)驗(yàn)值434.2334。流程2.經(jīng)Fmoc保護(hù)的雙戊烯基甘氨酸乙酯12的復(fù)分解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>經(jīng)Fmoc保護(hù)的雙戊烯某甘氡酸乙酯12的閉環(huán)復(fù)分解在室溫下在第1代格拉布催化劑(41mg，0.05mmOl，20mol%)存在下攪拌經(jīng)Fmoc保護(hù)的雙戊烯基甘氨酸乙酯12(116mg，0.25,1)于l，2-二氯乙烷(經(jīng)脫氣，50mL，0.005M)中的溶液。19小時(shí)后，來自反應(yīng)混合物的LC/MS數(shù)據(jù)顯示只留下5%的未反應(yīng)起始物質(zhì)并且形成至少五種不同的二聚體環(huán)化產(chǎn)物15的異構(gòu)體。未檢測到單體環(huán)化產(chǎn)物13的存在。未檢測到中間體14，表明第二復(fù)分解(分子內(nèi)RCM)可能已迅速地進(jìn)行。在減壓下去除溶劑后，通過硅膠柱色譜(用于正己烷中的12.5%乙酸乙酯洗脫)將產(chǎn)物純化為白色泡沫體^H-NMR(400腿z，CDC13)S7.78-7.75(m，4H)，7.65-7.61(m，4H)，7.42-7.37(m，4H)，7.34-7.29(m，4H)，6.01(brs，0.6H)，5.95(brs，0.3H)，5.92(brs，1.1H)，5.19-5.11(m，4H)，4.39(d，J=7.2Hz，4H)，2.47-2.41(m，2H)，2.26-2.20(m，4H)，2.06-1.66(m，10H)，1.54-1.31(m，10H)，1.04-0.76(m，4H);C54H66N308的HRMS(ESI)m/z，[M+NH4]+計(jì)算值884.4850，實(shí)驗(yàn)值884.4857。肽合成使用Fmoc化學(xué)用負(fù)載能力為0.66mmol/g的里克(Rink)酰胺MBHA樹脂(諾瓦生物化學(xué)公司(NovaBiochem))制備肽。在使用前用1_甲基_2_吡咯烷酮(NMP)使干燥樹脂溶脹15分鐘。通過用于NMP中的25%哌啶處理(3X5分鐘)來去除Fmoc保護(hù)基。使用六氟磷酸2-(6-氯-l-H-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基銨(HCTU)作為活化劑、10當(dāng)量經(jīng)Fmoc保護(hù)的氨基酸和20當(dāng)量二異丙基乙胺(DIPEA)于NMP中使天然氨基酸偶聯(lián)30分鐘。對于非天然的帶有烯的氨基酸的偶聯(lián)，在4當(dāng)量氨基酸和8當(dāng)量DIPEA的情況下使用2小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在各偶聯(lián)或脫保護(hù)反應(yīng)之后，用NMP(3X3分鐘)、CH2C12(5X3分鐘)和NMP(3X3分鐘)洗滌樹脂。在最終Fmoc脫保護(hù)之后，通過用30當(dāng)量的乙酸酐和60當(dāng)量的DIPEA于NMP中處理2小時(shí)將自由的N端乙酰化。復(fù)分解和純化在室溫下在經(jīng)脫氣的1，2-二氯乙烷(DCE)中使用20mol^格拉布催化劑進(jìn)行樹脂結(jié)合N-末端封端肽的閉環(huán)復(fù)分解達(dá)2小時(shí)。當(dāng)復(fù)分解不完全時(shí)，將反應(yīng)溶液排出并且再用新鮮催化劑將樹脂處理2小時(shí)。用DCE(5X3分鐘)、C4C1J5X3分鐘)和甲醇(3X3分鐘)洗滌樹脂并隨后在真空中干燥過夜。通過用三氟乙酸/三異丙基硅烷/水(95/2.5/2.5)的混合物處理2小時(shí)使肽從樹脂上裂解并通過加入冷乙醚而沉淀。通過離心收集沉淀物并用冷乙醚洗滌兩次。將粗肽溶解在甲醇中，過濾去除樹脂，并通過反相HPLC純化，得到純肽產(chǎn)物。電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)肽9.C75HmN2。021的ESIMS，[M+H]+計(jì)算值1627.8，實(shí)驗(yàn)值1627.6。肽4.C91H137N20019的ESIMS，[M+H]+計(jì)算值1814.0，實(shí)驗(yàn)值1814.0。肽6.C82H123N2。019的ESIMS，[M+H]+計(jì)算值1691.9，實(shí)驗(yàn)值1691.6。肽5.C85H129N2。019的ESIMS，[M+H]+計(jì)算值1734.0，實(shí)驗(yàn)值1734.0。肽8.C88H131N2。019的ESIMS，[M+H]+計(jì)算值1772.0，實(shí)驗(yàn)值1772.0。M^l將肽溶解在水中，達(dá)到所述濃度，并且通過吸光度光譜(色氨酸的消光系數(shù)，e28。=5690cm—1)測定濃度。用配備有溫度控制器的加斯科(Jasco)J-710分光偏振計(jì)，使用以下標(biāo)準(zhǔn)測量參數(shù)收集圓二色性光譜0.5nm步進(jìn)分辨率，20nm/sec速度，10次累積，l秒反應(yīng)，lnm帶寬，O.lcm路徑長度。所有光譜在背景扣除后都轉(zhuǎn)化成等分標(biāo)度的摩爾橢圓率。在不同溫度(4。C和從10。C到90。C每10°C)下從260nm到185nm記錄各肽(94-100iiM)的溫度依賴性圓二色性光譜。在20。C下進(jìn)行肽4在不同濃度(18yM、48yM、70iiM和118iiM)下的圓二色性光譜測量。為產(chǎn)生熱伸展曲線，在3t:/min的溫度斜率下從4t:到95t:每rC都測量各肽(94-100iiM)在222nm下的橢圓率。為獲得Tm，我們使用如先前所述的兩態(tài)模型在95%置信區(qū)間下分析熱伸展曲線(參看法維林G.(Favrin，G.);艾巴克A.(IrbSck，A.);薩繆爾森B.(Samuelsson，B.);瓦林S.(Wallin，S.)，生物物理學(xué)雜志(Biophysic.J.)，2003,85，1457-1465)?？p合肽4和8在這個(gè)溫度范圍內(nèi)不具有協(xié)同解鏈轉(zhuǎn)變點(diǎn)，并且因此其Tm不可以通過這種方法測定。然而，肽4即使在95t:下也仍然保持其50%以上的a螺旋性。肽消化分析用0.8mL消化緩沖液(0.1MNH4HC03緩沖液，pH8.0)洗滌0.4mL固定在瓊脂糖(皮爾斯公司(Pierce)，目錄號20230)上的胰蛋白酶。在各次洗滌后通過離心從緩沖液中分離出凝膠。將經(jīng)洗滌的酶懸浮在1.6mL消化緩沖液中。將350iiL于消化緩沖液中的肽溶液(24iiM)與150iiL酶懸浮液混合并且在室溫下在快速振蕩下將所得混合物培育10、30、90、135、180分鐘。通過濾出酶來中止培育，并且通過基于HPLC的峰檢測在280nm下定量濾液中的殘余底物。消化分析顯示一級動力學(xué)。根據(jù)ln[S]對時(shí)間(min)的曲線(t1/2=ln2/斜率，斜率4.04±0.16X10—5min—1(4);7.11±0.66X10—5min—1(5))使用卡雷達(dá)(Kaleida)圖(西納基(Synergy)軟件)通過線性回歸分析測定半衰期t1/2。分子樽擬研究講行蒙特卡羅(MonteCarlo)構(gòu)象搜索以定位螺旋態(tài)中各連接體的所有低能量構(gòu)象。為產(chǎn)生MC構(gòu)象搜索的起始構(gòu)象，使用MacroModel軟件的MaestroGUI(MacroModel，9.1版，施勒丁格股份有限公司(Schrodinger，LLC)，紐約州紐約市(NewYork，NY)，2005)構(gòu)造具有右手螺旋狀構(gòu)象的15殘基聚丙氨酸肽。手工添加烴交聯(lián)體，并且在所有非交聯(lián)體原子保持冷凍的同時(shí)完全最小化。對于各異構(gòu)體，進(jìn)行兩種不同的10，000步蒙特卡羅構(gòu)象搜索。對于所有計(jì)算，如MacroModel(MacroModel，9.1版，施勒丁格股份有限公司，紐約州紐約市，2005)中所實(shí)施使用0PLS2005力場來評估能量。對于所有最小化，使用波拉克-里比爾共軛梯度(Polak-RibiereConjugateGradient;PRCG)法，并且將梯度模最小化(minimizationofgradientnorm)的收斂判據(jù)設(shè)定為<0.05kJ/mol_A。我們使用GB/SA溶劑化處理(斯蒂爾W.C.(Still,W.C.);特姆普奇克A.(T卿czyk，A.);豪萊利R.C.(Hawlely，R.C.);亨利克森T.A.(Hendrickson，T.A.)，分子力學(xué)中的一般溶劑化處理(AGeneralTreatmentofSolvationforMolecularMechanics.)，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，1990，112,6127-6129)，在1，2_二氯乙烷中進(jìn)行將氯仿作為溶劑的所有復(fù)分解反應(yīng)模擬。使用鍵偶極截距(bonddipolecutoff)來截短靜電和GB項(xiàng)。非鍵結(jié)截距如下:8A，范德華力；99999.0A，電荷_電荷(有效無限大);203/2A(89.4A)，電荷_偶極；和20A，偶極-偶極。將諧波約束(100kJ/mo1)置于各主鏈二面角上以在整個(gè)搜索期間維持螺旋狀構(gòu)象。在蒙特卡羅搜索的各步驟中，隨機(jī)選擇2-5個(gè)交聯(lián)體二面角，并且將其值調(diào)整0-180°。與各烯相鄰的C端C-C鍵在各步驟期間暫時(shí)斷裂，以允許沿交聯(lián)體的二面角擾動，并且隨后在二面角改變后再連接。在各步驟后進(jìn)行多達(dá)500步的最小化(如果較少步不能達(dá)到收斂)，并且保存50kJ全局最小值內(nèi)的構(gòu)象。在搜索后，將所有剩余的結(jié)構(gòu)完全最小化，并且保留15kJ全局最小值內(nèi)的所有構(gòu)象，同時(shí)去除冗余結(jié)構(gòu)(RMSD<0.25A)。將從第二次操作所得的構(gòu)象與從第一次操作所得的構(gòu)象匯集后所獲得的新結(jié)構(gòu)的數(shù)目微不足道，表明構(gòu)象空間已經(jīng)得到完全探索。i,i+4,i+4+7系統(tǒng)(肽4對3)的分子樽擬研究分子樽擬表明產(chǎn)物4的最低能量93雙鍵異構(gòu)體的能量比3的最穩(wěn)定異構(gòu)體低約15kcal/mo1(表6)。這在一定程度上是由于產(chǎn)物3中出現(xiàn)的三種順式戊烷相互作用兩種位于螺連接處，而一種位于釘合物的N端連接處(圖ll，C和D)。在產(chǎn)物4中，我們也看到i，i+4釘合物中順式雙鍵有約2.5kcal/mo1的偏好性。盡管i，i+7釘合物中的任一雙鍵定向都不存在表觀焓變偏好性，但順式雙鍵似乎是熵有利的，因?yàn)檫@種異構(gòu)體具有更低能態(tài)(31對18，表6)。表6.能量(kcal/mol)a構(gòu)象4,.，/+4，/+4+7肽4肽3肽4肽3#0.1(-466.4)15.3(-451.2)3125/漸0.0(-466.5)15.8(-450.7)1861必/#2.5(-464.0)14.9(-451.6)1632必^2.4(-464.1)15.0(-451.5)945a能量是全局最小值相對于最低能量異構(gòu)體的全局最小值的能量；括號中報(bào)導(dǎo)絕對能量。b各異構(gòu)體的15kJ/mol(3.59kcal)全局最小值內(nèi)定位的構(gòu)象數(shù)目。i,i+4，i+4+4系統(tǒng)(肽8對16)的分子樽擬研究分子樽擬表明產(chǎn)物8的最低能量雙鍵異構(gòu)體的能量比16的最穩(wěn)定異構(gòu)體低約14kcal/mo1(表7)。這在一定程度上是由于產(chǎn)物16中存在四種順式戊烷相互作用兩種位于螺連接處，而一種位于交聯(lián)體與肽主鏈的各末端連接處(圖12，C和D)。我們看到產(chǎn)物8的順/順異構(gòu)體是能量上最有利的一種。在i，i+4鍵聯(lián)中添加反式雙鍵損失約2kcal，而用順式雙鍵取代i+4，i+4+4釘合物中的反式雙鍵耗費(fèi)約6kcal。有趣的是，產(chǎn)物16的最低能量異構(gòu)體是反/反異構(gòu)體。添加N端順式鍵耗費(fèi)約0.5kcal，而在C端鍵聯(lián)上進(jìn)行這種取代損失約1.5kcal。表7.能量(kcal/mol)a構(gòu)象6zV+4，j'+4+4肽8肽16肽8肽16/層0.0(-462.0)15.6(-446.3)416/癒6.1(-455.9)14,1(-447.9)128必/齊2.3(-459.7)15.0(-446.9)817必《8.0(-453.9)13.5(-448.5)198a能量是全局最小值相對于最低能量異構(gòu)體的全局最小值的能量；括號中報(bào)導(dǎo)絕對能量。b各異構(gòu)體的15kJ/mol(3.59kcal)全局最小值內(nèi)定位的構(gòu)象數(shù)目。多重縫合實(shí)例為研究通過三次和三次以上奪聯(lián)穩(wěn)定的肽的可能件，我們在固體載體上設(shè)計(jì)肽17(圖13)使其在i處含有S5，在i+4和i+8處含有兩個(gè)B5并且在i+12處含有S5，并且使用于二氯乙烷溶劑中的30%格拉布催化劑使其經(jīng)受閉環(huán)復(fù)分解。在所指定時(shí)間(圖14)從反應(yīng)器皿中取出小份含肽樹脂，并且在裂解后通過LCMS分析產(chǎn)物。LCMS結(jié)果明確顯示形成單釘合中間體和雙釘合中間體，其中大多數(shù)最終被消耗。單一產(chǎn)物峰占產(chǎn)物混合物的90%，其具有三重交聯(lián)產(chǎn)物所預(yù)期的分子質(zhì)量(肽24)。在i和i+4帶有B5的模型肽(圖15中的肽25)不產(chǎn)生雙釘合化合物27，而只提供單釘合產(chǎn)物26。另外，在i位置含94有R5并且在i+4位置含有S5的模型肽(肽28)不經(jīng)歷產(chǎn)生肽29的RCM(圖15)。這項(xiàng)模型研究的結(jié)果表明圖13中所述的肽24是三重交聯(lián)產(chǎn)物的最可能結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)果暗示四個(gè)或四個(gè)以上的交聯(lián)體也有可能通過合理設(shè)計(jì)而引入肽系統(tǒng)中。實(shí)例2.其它縫合肽其它縫合肽I:其它核糖核酸酶A類似物表8.<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>其它縫合肽II:FITC標(biāo)記的核糖核酸酶A類似物表9.<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>其它縫合肽III:親水性縫合肽類似物表IO.<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>其它縫合肽IV:耙向HIV-RRE的基于Rev的肽表ll.<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>其它縫合肽VI:靶向hDM-2和hDMx的基于p53的肽表13.<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>其它縫合肽VII:靶向BCL-X^的基于BID-BH3的肽表14.<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>^=正亮氨酸其它縫合肽VIII:耙向Id蛋白的基于hE47的肽表15.肽Villa:Ac-LSSILQBSAVQW5ILGLEQQVRER-NH2(SEQID51)[C116H199N31029的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值854.9，實(shí)驗(yàn)值855.2]肽vnib:Ac-LysILQB5AVQVILy8LEQQVRER-NH2(SEQID52)[C122H211N31029的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值882.9，實(shí)驗(yàn)值883.2]肽VIIIc:Ac濕LLILQQAV&VILBsLEQ及sVRER-NH2(SEQID53)[C12oH211N30028的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值863.9，實(shí)驗(yàn)值864.0]肽Vllld:Ac-LLILQQAV&VILBsLEQQVRSsR-NHz(SEQID54)[C123H218N31027的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值877.6,實(shí)驗(yàn)值877.6]肽VIIIe:Ac-LLILS5QAVB5VILR5LEQQVRER-NH2(SEQID55)[C12oH211N3o02S的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值863.9，實(shí)驗(yàn)值864.4]肽vnif:Ac-LLILy5QAVBsVILGLES8QVRER-NH2(SEQID56)[Ci2oH21iN29027的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值854.2，實(shí)驗(yàn)值854.4]肽Vlllg:Ac-LLILSsQAVBsVILBsLEQ&VRER-NH2(SEQID57)[Ci25H215N29027的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)i值876.2,實(shí)驗(yàn)值876.4]肽VIIIh:FITC-連接體2-LysILQBsAVQA5ILGLEQQVRER-NH2(SEQID58)[C13SH216N33034S的ESIMS,[M/3+H]+計(jì)算值994.2,實(shí)驗(yàn)值994.5]肽vim:FITC-連接體2-Ly5ILQB5AVQVILS8LEQQVRER-NH2(SEQID59)[C144H228N33034S的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1022.2，實(shí)驗(yàn)值1022.4]肽vnij-FITC-連接體2-LLILQQAV&VILBsLEQ及sVRER國NH2(SEQID60)[C142H225N32033S的ESIMS，[M/3+:]十計(jì)算值1003.2，實(shí)驗(yàn)值1003.6]肽VHIk:FITC-連接體2-LLILQQAV&VILBsLEQQVR5itR國NH2(SEQID61)[C145H232N33032S的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1016.9，實(shí)驗(yàn)值1017.2]肽vim:FITC-連接體2-LLILy5QAVB5VILRsLEQQVRER-NH2(SEQID62)[Ci42H225N32033S的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1003.2，實(shí)驗(yàn)值1003.6]肽VIIIm:FITC-連接體2-LLILS5QAVB5VILGLES8QVRER-NH2(SEQID63)[C142H226N31032S的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值993.6，實(shí)驗(yàn)值994.0]肽VIIIn:FITC-連接體2-LLILSsQAVB5VILBsLEQ>SsVRER-NH2(SEQID64)[C147H232N31032S的ESIMS,[M/3+H]+計(jì)算值1024.9，實(shí)驗(yàn)值1015.6]其它縫合肽IX:耙向GLP-1受體的基于GLP-1的肽表16.肽IXa:HAEGTFTSDVSSY&EGQBsAKEBsIAW&VKGR-M^(SEQID65)[Ci59H245N4o045的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1144.94，實(shí)驗(yàn)值1145.1]肽IXb:HAEGTFTSDVSSY&EGQBsAKEFIA^LVKGR-,(SEQID66)[C156H246N39045的ESIMS，[M/3+H]H十算值1128.6，實(shí)驗(yàn)值1128.8]肽IXc:HAEGTFTSDVSSYLEGQ&AKEBsIAWLVICSsR-NHz(SEQID67)[C162H255N4()045的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1160.3，實(shí)驗(yàn)值1160.8]98<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>108)[C20oH281N41045S2的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1348.4，實(shí)驗(yàn)值1348.2]肽乂狄FITC-連接體1-SGSWLRDVW&WICBsVLT及sFKTWLQSKL-NH2(SEQID109)[C!97H28oN4!044S2的ESIMS,[M/3+H]+計(jì)算值1329.7，實(shí)驗(yàn)值1330.0]肽Xaf:FITC-連接體1-SGSWLR^SVWDWICBSVLTDFK58WLQSKL-NH2(SEQID110)[C203H29qNwO45S2的ESIMS,[M/3+H]+計(jì)算值1362.4,實(shí)驗(yàn)值1362.4]肽.Xag:生物素-連接體l-SGSWLRD&WDWBsCTVLTD&KTWLQSKL-NHs(SEQID111)[C181H277N42046S2的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1279.7，實(shí)驗(yàn)值1280.1]肽Xah:生物素-連接體l-SGSWLRDVWDWLSsTVLBsDFKBsWLQSsKL-NH2(SEQID112)[C194H276N42043S的ESIMS，[M/3+印+計(jì)算值1309.7，實(shí)驗(yàn)值1310.1]肽Xai:生物素-連接體l-SGSWLSsDVWBsWICTVL^DFKTWLQSKL-NHb(SEQID113)[C187H282N39043S2的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1275.4，實(shí)驗(yàn)值1275.6]肽Xaj:生物素-連接體1-SGSWLSSDVWB5WICRSVLTDFKTWLQSKL-NH2(SEQID114)[C184H276N39043S2的ESIMS，[M/3+H]+計(jì)算值1261.4，實(shí)驗(yàn)值1261.8]肽Xak:生物素-連接體l-SGSWLysDVWBsWICBsVLT&FKTWLQSKL-NH2(SEQID115)肽Xal:生物素-連接體1-SGSWLRDVWSSWICBSVLTDFK58WLQSKL-NH2(SEQID116)[C189H287N42042S2的ESMS，[M/3+H]+計(jì)算值1293.7,實(shí)驗(yàn)值1294.2]生物素-連接體1-SGSWLRDVW&WICBsVLT及sFKTWLQSKL-NH2(SEQID117)[C186H283N42041S2的ESMS，[M/3+H]+計(jì)算值1275.1，實(shí)驗(yàn)值1275.3]肽Xan:生物素-連接體1-SGSWLR^8VWDWICBSVLTDFIGS8WLQSKL-NH2(SEQID118)[C192H293N42042S2的ESIMS,[M/3+H]+計(jì)算值1307.7，實(shí)驗(yàn)值1308.3]其它縫合肽XI:靶向Myc的基于Max的肽表18.肽XIa:Ac-KATEYIQYNdSsRKNBsTHQQDLSsDL-NHz(SEQID119)rC133H212N3503j々ESIMS，「M/3+Hl+計(jì)算值992.6，實(shí)驗(yàn)值992.61肽XIb:Ac-KATEYI^8YNlRRKNBsTHQQDLS8DL-NH2(SEQID120)rCi37H222N37037的ESMS，「M/3+H"T計(jì)算值1015.9，實(shí)驗(yàn)值1016.31其它縫合肽XII:靶向MITF的基于MITF的肽表19.肽XIIa:Ac-TILKASVDY&RKLBSREQQRA5"8EL-NH2(SEQID121)101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>縮寫列表表20.*<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>*其中=!是指C-C雙鍵的1/2，其與另一個(gè)C-C雙鍵的另一個(gè)1/2連接(縫合肽的"釘合物")。其它實(shí)施例前述是本發(fā)明的某些非限制性優(yōu)選實(shí)施例的描述。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可在不偏離如隨附權(quán)利要求書所界定的本發(fā)明的精神或范圍的情況下對本說明書作出各種改變和修改。權(quán)利要求一種具有下式的大體上α螺旋狀多肽其中K、L1、L2和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；或Ra是合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Rc的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-ORE、-N(RE)2或-SRE，其中RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；换騌f與Ra一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；XAA的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；p為介于0到10之間的整數(shù)；s和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；并且其中對應(yīng)于雙鍵或三鍵。F2008800156205C00011.tif,F2008800156205C00021.tif2.—種具有下式的大體上a螺旋狀多肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中K、Lpl^和M的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；或Ra是合適的氨基保護(hù)基；Rb的各情況獨(dú)立地為合適的氨基酸側(cè)鏈；氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基;氰基；異氰基；卣基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0Re、_N(Re)2或-SRE，其中Re的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的氨基保護(hù)基；任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記，其中所述連接體選自環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞?；?；或Rf與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；RR"和R"1的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；疊氮基；氰基；異氰基；鹵基；硝基；或兩個(gè)相鄰的RKL基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；兩個(gè)相鄰的Ra基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；或兩個(gè)相鄰的R^基團(tuán)連接形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到8元雜脂環(huán)族環(huán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳環(huán)；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳環(huán)；XAA的各情況獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸；X的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；y和z的各情況獨(dú)立地為介于2到6之間的整數(shù)；j的各情況獨(dú)立地為介于1到10之間的整數(shù)；P的各情況獨(dú)立地為介于0到10之間的整數(shù)；S和t的各情況獨(dú)立地為介于0與100之間的整數(shù)；u、v和q的各情況獨(dú)立地為介于0到4之間的整數(shù)；并且其中__________對應(yīng)于雙鍵或三鍵;并且:二:::::::對應(yīng)于單鍵、雙鍵或三鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求i或2所述的多肽，其中所有的EEEE都對應(yīng)于雙鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多肽，其中所有的-_:-_-二-一:-一-二都對應(yīng)于單鍵或雙鍵。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多肽，其中K、Lpl^和M獨(dú)立地對應(yīng)于環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c卜2。亞烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多肽，其中K、b、！^和M獨(dú)立地對應(yīng)于式-(CH》^-，并且g為0到10。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多肽，其中當(dāng)是鍵時(shí)，L2不是鍵，或當(dāng)L2是鍵時(shí)，不8.根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的多肽，其中Ra是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多肽，其中Rb是氫。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多肽，其中Rf是任選地經(jīng)連接體連接的標(biāo)記c11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多肽，其中Rf是經(jīng)亞雜烷基連接體連接的標(biāo)記。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的多肽，其中所述亞雜烷基連接體選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多肽，其中所述標(biāo)記選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多肽，所述多肽選自SEQIDl到SEQID122的多肽:15.一種制備大體上a螺旋狀多肽的方法，所述方法包含以下步驟(i)提供式(A)的雙氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(ii)提供式(B)的氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(iii)提供式(C)的氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(iv)提供至少一種其它氨基酸；(v)使所述式(A)、(B)和(C)的氨基酸與至少一種步驟(iv)的氨基酸偶聯(lián)以提供式(I)的多肽。16.—種制備根據(jù)權(quán)利要求3所述的大體上a螺旋狀多肽的方法，所述方法進(jìn)一步包含以下步驟(vi)用催化劑處理步驟(v)的所述多肽。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述催化劑是釕催化劑。18.—種雙氨基酸，其具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；L2的各情況獨(dú)立地為鍵；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞炔基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烷基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜烯基；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜炔基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞酰基；Ra的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；或Ra是合適的氨基保護(hù)基；RE的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；環(huán)狀或無環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的羥基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫氫基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基；氰基；異氰基；鹵基；或硝基；Re的各情況獨(dú)立地為-RE、-0Re、_N(Re)2或-SRE，其中Re的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；?；樹脂；合適的羥基、氨基或硫氫基保護(hù)基；或兩個(gè)RE基團(tuán)一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；Rf的各情況獨(dú)立地為氫；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基團(tuán)；環(huán)狀或無環(huán)、支鏈或無支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜脂肪族基團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的其中芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的?；粯渲?；合適的氨基保護(hù)基；或Rf與Ra—起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5元到6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；x的各情況獨(dú)立地為介于0到3之間的整數(shù)；并且__________對應(yīng)于雙鍵或三鍵。19.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求2所述的大體上a螺旋狀多肽。20.—種治療個(gè)體的疾病、病癥或病狀的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的大體上a螺旋狀多肽。全文摘要本發(fā)明提供所發(fā)明的縫合多肽、其醫(yī)藥組合物、以及制造和使用所發(fā)明縫合多肽的方法。文檔編號C07K7/56GK101730708SQ200880015620公開日2010年6月9日申請日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日發(fā)明者格雷戈里·L·維爾戴恩,金永宇申請人:哈佛大學(xué)校長及研究員協(xié)會