專利名稱：：作為腺苷受體拮抗劑的取代的嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及腺苷受體拮抗劑，特別是涉及A2A腺苷受體亞型的拮抗劑，涉及包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療易于通過拮抗腺苷受體來改善的疾病和病癥中的用途。這樣的疾病和病癥包括運(yùn)動病癥，例如帕金森病、下肢不寧綜合征、阿爾茨海默病和運(yùn)動障礙。相關(guān)技術(shù)描述腺苷的作用受至少4種目前被確認(rèn)和歸類為A,、A2A、Am禾PA3受體并且歸屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的特異性細(xì)胞膜受體調(diào)節(jié)。A,和A3受體通過與G蛋白結(jié)合而減量調(diào)節(jié)細(xì)胞的cAMP水平，由此抑制腺苷酸環(huán)化酶。對比之下，Am和A2B受體結(jié)合G蛋白而活化腺苷酸環(huán)化酶，并且增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。通過這些受體，腺苷調(diào)節(jié)廣泛的生理功能。因此，在心血管系統(tǒng)中，Ai受體的活化保護(hù)心臟組織免受缺血和缺氧的影響。A2A受體的拮抗作用也產(chǎn)生相似的保護(hù)作用，由此增強(qiáng)Ar受體-誘導(dǎo)的抗腎上腺素能反應(yīng)，并且可能也有助于治療急性心肌缺血和室上性心律失常(NortonGR等，AmJPhysiol.1999;276(2Pt2):H341-9;AuchampachJA,BolliR.AmJPhysiol.1999;276(3Pt2):H1113-6)。此外，A2B腺苷受體亞型(Feoktistov,I.等，Pharmacol.Rev.1997,49,381-402)似乎與控制血管緊張度和調(diào)節(jié)血管平滑肌生長有關(guān)。在腎臟中，腺苷發(fā)揮雙相作用，在高濃度時誘導(dǎo)血管舒張而在低濃度時誘導(dǎo)血管收縮。因此，腺苷在可能被A,受體拮抗劑改善的某些類型的急性腎衰竭的發(fā)病機(jī)理中起作用(Costello-BoerrigterLC,等，MedClinNorthAm.2003Mar;87(2):475-91;GottliebSS"Drugs.2001;61(10):1387-93)。腺苷也與免疫系統(tǒng)的病理生理學(xué)有關(guān)。它可以通過A2B和/或A3受體誘導(dǎo)活化了的人類肥大細(xì)胞脫粒。因此，A2B和/或A3拮抗劑防止肥大細(xì)胞脫粒，并且因此而有助于治療、預(yù)防或抑制由A2B和域A3受體活化和肥大細(xì)胞脫粒誘導(dǎo)的疾病狀態(tài)。這些疾病狀態(tài)包括但不局限于哮喘、心肌再灌注損傷、過敏反應(yīng)包括但不局限于鼻炎、蕁麻疹、硬皮性關(guān)節(jié)炎、其它自身免疫性疾病和炎性腸疾病。此外，在呼吸系統(tǒng)中，腺苷誘導(dǎo)支氣管收縮，調(diào)節(jié)氣管炎癥并且促進(jìn)中性白細(xì)胞趨化。因此，腺苷拮抗劑可能特別有助于治療哮喘。在胃腸和代謝系統(tǒng)中，A2B腺苷受體亞型(Feoktistov,I.等，Pharmacol.Rev.1997,49,381-402)似乎與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成、調(diào)節(jié)腸緊張度以及腸分泌有關(guān)。因此，A2B拮抗劑可能也有助于治療糖尿病和肥胖癥。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷是有效的內(nèi)源神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，其調(diào)控許多神經(jīng)遞質(zhì)的突觸前釋放而因此與運(yùn)動功能、睡眠、焦慮、疼痛和心理運(yùn)動功能有關(guān)。所有腺苷受體亞型都存在于腦中，A,和A2A亞型分布不同。前者主要分布于海馬和皮質(zhì)，而后者主要分布于紋狀體。腺苷A2A受體調(diào)節(jié)紋狀體中GABA的釋放，從而可能調(diào)節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。因此，A2A受體拮抗劑可能有助于治療神經(jīng)變性運(yùn)動疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈病(TuiteP，等，J.ExpertOpinInvestigDrugs.2003;12:1.335-52;PopoliR等，JNeurosci.2002;22:1967-75)、張力失常如下肢不寧綜合征(HappeS,等，Neuropsychobiology.2003;48:82-6)、阿爾茨海默病(Dall，Igna,等，ExperimentalNeurology,2007;241-245)，以及運(yùn)動障礙例如由長期服用安定藥和多巴胺藥物而引起的疾病(JennerP.JNeurol.2000;247Suppl2:1143-50)。在帕金森病的治療中，A2A拮抗劑可以不僅作為單一療法有效，而且當(dāng)與L-DOPA禾P/或一種或多種以下藥物聯(lián)合給藥時也有效。所述藥物是多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。此外，A2A拮抗劑可能具有用作神經(jīng)保護(hù)劑的治療潛力(StoneTW.等，Drug.Dev.Res.2001;52:323-330)，和用于治療睡眠障礙(DunwiddieTV等，Ann.Rev.Neurosci.2001;24:31-55)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些4-氨基嘧啶衍生物是A2A腺苷受體的新型有效拮抗劑，并且因此可以用于治療或預(yù)防可被腺苷受體拮抗作用改善的疾病。本發(fā)明另外的目的是提供用于制備所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的藥物組合物；所述化合物在制備用于治療可被腺苷受體的拮抗作用(特別是被A2A腺苷受體的拮抗作用)改善的病理病況或疾病的藥物中的用途；治療可被腺苷受體拮抗作用，特別是被A2A腺苷受體的拮抗作用改善的病理病況或疾病的方法，所述方法包括將本發(fā)明的化合物給藥于需要治療的個體，以及所述化合物和一種或多種以下藥物聯(lián)合給藥L-DOPA、多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。簡而言之，本發(fā)明大體上涉及腺苷受體拮抗劑，以及它們的制備方法和使用方法，并且涉及包含它們的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明的腺苷受體拮抗劑是具有以下通式結(jié)構(gòu)(r)的化合物以及其藥學(xué)可接受的鹽、酉旨、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R1、112和R3定義如下。本發(fā)明的化合物一般可以用于治療許多疾病或病癥，特別是治療受益于抑制腺苷受體(尤其是A2A)的那些。因此，在另一實(shí)施方案中，公布了用于治療一種或多種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥包括(但不局限于)缺血、室上性心律失常、急性腎衰竭、心肌再灌注損傷、自身免疫性疾病、成癮、物質(zhì)濫用、白天過度睡眠、炎性腸疾病、哮喘、糖尿病、肥胖癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、張力失常或運(yùn)動障礙。本發(fā)明的方法一般包括通常以藥物組合物的形式向有此需要的動物(此處也稱作"患者"，包括人類)給藥有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。因此，在又一實(shí)施方案中，公布了包含有一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體和/或稀釋劑的組合物。發(fā)明概述參考以下的詳述部分后，本發(fā)明的這些和其它方面就會顯而易見。為此，本文中列出各種更加詳述某些方法、化合物和/或組合物的文獻(xiàn)，并且這些文獻(xiàn)以其全部通過引用結(jié)合于此。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明一般而言涉及用作腺苷受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明的化合物具有以下結(jié)構(gòu)(I》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>及其藥學(xué)可接受的鹽、酉旨、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R、是任選地被一個或多個選自低級垸基、低級垸氧基、鹵素和氰基的成員取代的雜環(huán)；R、是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基環(huán)被1-4個114基團(tuán)取代；或者W是異喹啉、二氫異喹啉或四氫異喹啉環(huán)，其中所述異喹啉、二氫異喹啉或四氫異喹啉環(huán)任選地被RS取代；r3是h、r7、cor7、co皿V或者coor7;R4每次出現(xiàn)時選自鹵素、-(X)m-(0)n-(Y)p-R5或者-(X、-(0)n-(Y)p-NR5R6;RS和RS各自獨(dú)立為氫、低級垸基、低級C2-6烷氧基、低級C2—6垸氧基垸基、低級02.6羥基烷基、氰基、C(0)-d-C6烷基或C(0)0-CrQ垸基；或者Rs和R"與同它們相連的氮一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、低級烷基、低級垸氧基、低級垸氧基烷基、低級羥基烷基、氰基和-C(0)-d-C6烷基的成員取代；w是低級垸基，其任選地被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的成員取代；Rs選自低級垸基、低級烷氧基、烷氧基烷基、-<:(0)《1《6垸基或低級烯基，其中所述低級烷基、低級垸氧基、垸氧基烷基、-<:(0)-(:1-(:6垸基和低級烯基基團(tuán)任選地被一個或多個低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基或氰基取代；或者r"和R8與同它們相連的氮一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、低級烷基、低級垸氧基、低級垸氧基垸基、低級羥基垸基和氰基的成員取代；x和Y各自獨(dú)立為低級烷基、環(huán)垸基或飽和雜環(huán)基；m每次出現(xiàn)時為0或l;n每次出現(xiàn)時為0或l;并且p每次出現(xiàn)時為0或1。本發(fā)明的其它方面是a)包含藥學(xué)有效量的所述化合物的藥物組合物，b)所述化合物在制備用于治療易于通過拮抗腺苷受體，特別是通過拮抗A2A腺苷受體來改善的疾病的藥物中的用途；c)治療易于通過拮抗腺苷受體，特別是通過拮抗A2A腺苷受體來改善的疾病的方法，所述方法包括向需要治療的個體給藥本發(fā)明的化合物，以及聯(lián)合給藥所述化合物與一種或多種以下藥物L(fēng)-DOPA、多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。如本文中使用的，術(shù)語低級垸基包括任選取代的、直鏈或支鏈的含有1-8個碳原子的垸基基團(tuán)。典型的低級烷基具有1-6或1-4個碳原子。所述烷基基團(tuán)中的取代基的代表性實(shí)例是鹵素、羥基和氨基。低級烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、l-乙基丙基、l，l-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基基團(tuán)。如本文中使用的，術(shù)語低級垸氧基包括任選取代的、直鏈或支鏈的各自含有1-8個、典型地1-6個和更典型地1-4個碳原子的垸基部分的含氧基團(tuán)。所述垸氧基上的取代基的代表性實(shí)例是鹵素、羥基和氨基。低級烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。如本文中使用的，術(shù)語低級垸硫基包括含有任選取代的、直鏈或支鏈的l-8個、典型地l-6個和更典型地l-4個碳原子的烷基基團(tuán)的基團(tuán)。所述垸硫基基團(tuán)上的取代基的代表性實(shí)例是鹵素、羥基和氨基。任選取代的低級垸硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基或2-羥基丙硫基。如本文中使用的，術(shù)語"?；?是指由式烷基-c(o)-表示的基團(tuán)，其中所述烷基基團(tuán)可以是取代的或是未取代的。除非另外說明，如本文中使用的，術(shù)語環(huán)狀基團(tuán)包括碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。所述環(huán)狀基團(tuán)可以包含一個或多個環(huán)。碳環(huán)基團(tuán)可以是芳環(huán)或脂環(huán)，例如環(huán)垸基基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)也包括芳雜基基團(tuán)。如本文中使用的，術(shù)語芳香性基團(tuán)典型地包括5-至14-元芳環(huán)體系，例如可以包含一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元環(huán)。當(dāng)無雜原子存在時，該基團(tuán)被稱為芳基基團(tuán)，當(dāng)至少存在一個雜原子時，則其被稱為雜芳基基團(tuán)。所述芳香性基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如苯基或萘基。當(dāng)芳香性基團(tuán)或芳香性部分具有2個或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。如本文中使用的，術(shù)語芳基基團(tuán)典型地包括C5-d4單環(huán)或多環(huán)芳基基團(tuán)，例如苯基、萘基、蒽基或菲基。當(dāng)芳基基團(tuán)具有2個或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。如本文中使用的，術(shù)語雜芳基基團(tuán)典型地包括含有至少一個雜芳環(huán)且含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-至14-元環(huán)體系。雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)或者兩個或多個稠環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗉基、噌啉基、三唑基、剛嗪基、B引哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑垸基、蝶啶基和卩比唑基。當(dāng)雜芳基基團(tuán)具有2個或多個取代基時，所述取代基可以相同或不同。如本文中使用的，術(shù)語雜環(huán)基典型地包括含有至少一個雜環(huán)且包含至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-至14-元環(huán)體系。雜環(huán)基可以是單環(huán)或者兩個或多個稠環(huán)，其中至少一個環(huán)包含有雜原子。雜環(huán)基可以是芳香性的，在此情況下它是雜芳基基團(tuán)，或者它可以是非芳香性的。上文中給出芳香性雜環(huán)(即雜芳基)的實(shí)例。非芳香性雜環(huán)的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯垸基、硫代嗎啉基、噁唑烷基、咪唑垸基、噻唑垸基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、[1，4]二氮雜環(huán)庚烷基(l,4]diazepanyl)、[I,4]氧氮雜蕈基([1,引oxazepanyl)和硫氮雜蕈基(thiazepanyl)。如本文中使用的，術(shù)語環(huán)垸基包括飽和的、任選取代的碳環(huán)基，并且，除非另外說明，環(huán)烷基基團(tuán)典型地含有3-7個碳原子。所述環(huán)烷基基團(tuán)上的優(yōu)選取代基選自鹵素原子、羥基基團(tuán)、烷基基團(tuán)和氨基基團(tuán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。當(dāng)環(huán)烷基基團(tuán)具有2個或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。如本文中使用的，存在于本發(fā)明的通用結(jié)構(gòu)中的一些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)是"任選取代的"。這意味著這些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)可以是未取代的，或是在任何位置上被一個或多個如1、2、3或4個取代基取代，由此連接在未取代的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)上的氫原子被化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)代替。當(dāng)存在兩個或多個取代基時，各取代基可以相同或不同。"任選取代的"結(jié)構(gòu)的取代基可以包括但不局限于一個或多個、典型地1-4個、而且更典型地l-2個以下取代基垸基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、垸硫基、芳硫基、環(huán)烷基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基(如CONH2、CONH垸基和CONH二烷基和反向NCOH或NCO烷基)、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH^CF3。如本文中使用的，術(shù)語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子，典型地為氟、氯或溴原子，最優(yōu)選為氯或氟。當(dāng)術(shù)語鹵代用作前綴時，它具有同樣的含義。如本文中使用的，術(shù)語藥學(xué)可接受的鹽包括與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的鹽。藥學(xué)可接受的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸，和有機(jī)酸，例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷Ｋ帉W(xué)可接受的堿包括堿金屬(如鈉或鉀)氫氧化物和堿土金屬(如鈣或鎂)氫氧化物以及有機(jī)堿，例如垸基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺。根據(jù)本發(fā)明其它優(yōu)選的鹽是季銨化合物，其中陰離子(X')等價物與N原子的正電荷結(jié)合。X'可以是多種無機(jī)酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子，或有機(jī)酸的陰離子，例如乙酸根離子、馬來酸根離子、富馬酸根離子、檸檬酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、蘋果酸根離子、扁桃酸根離子、三氟乙酸根離子、甲磺酸根離子和對甲苯磺酸根離子。x-優(yōu)選是選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、乙酸根離子、馬來酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子或三氟乙酸根離子的陰離子。更優(yōu)選x—是氯離子、溴離子、三氟乙酸根離子或甲磺酸根離子。如本文中使用的，N-氧化物是使用適合的氧化劑由分子中存在的堿性叔胺或亞胺形成的。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在式(I)的化合物中，R'表示任選地由選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氰基的一個或多個成員取代的雜環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，R'表示這樣的雜芳基基團(tuán)，該雜芳基基團(tuán)選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和噁二唑基基團(tuán)，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自低級烷基、低級垸氧基、鹵素和氰基的取代基取代。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，^表示選自以下的雜芳基基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>14在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在式(I)的化合物中，W表示被1-4個R4基團(tuán)取代的苯基或吡啶基。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中W是吡啶基，R"選自吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、氧氮雜萆基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、烷基氨基、二烷基氨基和二烷基氨基，其中所述吡咯垸基、嗎啉基、哌啶基、氧氮雜章基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁垸基任選地被一個或多個低級垸基、低級垸氧基或羥基取代。在本發(fā)明的一個這樣的實(shí)施方案中，W表示被選自以下的基團(tuán)取代的吡啶基N、(一oo-OH、〇在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中R"是苯基，W是經(jīng)氧原子與苯環(huán)相連的雜環(huán)基團(tuán)。在本發(fā)明的一個這樣的實(shí)施方案中，w表示被選自以下的基團(tuán)取代的苯基OH,N、o在本發(fā)明的這樣的實(shí)施方案中，所述苯基基團(tuán)可以進(jìn)一步地被一個或多個其它W基團(tuán)例如鹵素取代。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中W是苯基，R"是經(jīng)碳原子與苯環(huán)相連的雜環(huán)基團(tuán)。在本發(fā)明的一個這樣的實(shí)施方案中，^表示被選自以下的基團(tuán)取代的苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>、在另一個實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基團(tuán)是任選取代的四氫異喹啉。在本發(fā)明的一個這樣的實(shí)施方案中，！12表示選自以下的基團(tuán)根據(jù)本發(fā)明的又一個實(shí)施方案，在式(I)的化合物中，113表示氫、?；⑼榛?、烷氧基、烷氧羰基或雜環(huán)基。在一個實(shí)施方案中，Rs是氫或?；Ｔ诒景l(fā)明的一個實(shí)施方案中，W表示選自以下的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>按照下述方法之一可以制備本發(fā)明的化合物。按照路線i所示，可以得到式(i)的化合物，特別是可得到式(vm)或式(IX)的那些化合物，其中W是通過碳原子與嘧啶環(huán)相連的單環(huán)或多環(huán)的雜芳基基團(tuán)，且w是取代的苯基或吡啶基基團(tuán)。路線1在80°C-120°C的溫度下，可以通過使式(XI)的腈與三甲基鋁和氯化銨在溶劑如苯、甲苯或二甲苯中反應(yīng)來得到式(II)的脒，其中w是通過碳原子與脒基團(tuán)相連的單環(huán)或多環(huán)的雜芳基基團(tuán)。它也可以通過使式(XI)的腈與甲醇鈉在室溫下在甲醇中反應(yīng)，然后與氯化銨在同樣的溫度下反應(yīng)得到。在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或四氫呋喃中，在堿如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，并且在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，式(n)的脒可以與丙二酸二乙酯反應(yīng)，以得到式(m)的嘧啶-4，6-二醇。在溶劑如磷酰氯、苯或甲苯中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，所得的式(m)的嘧啶-4,6-二醇可以與氯化劑如磷酰氯、五氯化磷或它們的混合物反應(yīng)，以得到式(IV)的4,6-二氯嘧啶化合物。任選地，在此反應(yīng)步驟中可能需要堿如二甲基苯胺、三乙胺或二異丙基乙胺的存在。在80°C-140。C的溫度下，在溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中，式(IV)的4,6-二氯嘧啶化合物與氨反應(yīng)得到式(V)的6-氯嘧啶-4-胺。在溶劑如磷酰氯、苯或甲苯中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，通過使式(IV)的化合物與氯化劑如磷酰氯、五氯化磷或它們的混合物反應(yīng)，也可以得到式(V)的化合物。任選地，在此反應(yīng)步驟中可能需要堿如二甲基苯胺、三乙胺或二異丙基乙胺的存在。通過使式(II)的脒與氰基乙酸乙酯反應(yīng)繼而得到式(VI)的6-氨基嘧啶-4-醇化合物。所述反應(yīng)在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或四氫呋喃中，在堿如甲醇鈉、乙醇鈉或丁醇鉀存在下，并在室溫至所述溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。在溶劑如四氫呋喃、二氯甲垸、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，式(V)的6-氯嘧啶-4-胺可以被酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺?；?，得到式(VII)的化合物。在80°C-160。C的溫度下，通過胺(v)與酸酐反應(yīng)也可以制備式(vn)的化合物。使式(vn)的化合物與其中W是取代的吡啶基或苯基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到式(i)的特例一式(vin)的化合物。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適合時被其它的配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在適合的過渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50°C-140°C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。按照本發(fā)明，在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、水或四氫呋喃中，在50。C-ioo。c的溫度下，通過與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應(yīng)，式(vni)的化合物可以被轉(zhuǎn)化為式(ix)的化合物。或者，根據(jù)本發(fā)明，在溶劑如水、甲醇、乙醇或異丙醇中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，通過與無機(jī)酸如鹽酸或硫酸反應(yīng)，由式(VIII)的化合物也可以得到式(IX)的化合物。上述反應(yīng)的逆反應(yīng)也是可能的；即在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，式(IX)的化合物可以被酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺?；缘玫绞?vni)的化合物。在so°C至160。C的溫度下，通過式(IX)的化合物與酸酐反應(yīng)，也可以制備式(vni)的化合物。通過與其中W是取代的苯或吡啶基的式R2-M的化合物反應(yīng)，也可以直接從式(V)的化合物得到式(IX)的化合物。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時被其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在80。C-140。C溫度下，通過使式(X)的氯嘧啶化合物與氨在溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中反應(yīng)，也可以得到式(IX)的化合物。通過式(IV)的二氯嘧啶化合物與其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R、M的化合物的選擇性單偶聯(lián)，繼而得到式(X)的化合物，。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適合時被其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50°C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。按照路線2所示，可以得到式(i)的化合物，特別是可得到式(xm)或式(XV)的那些化合物，其中R"和R"，是H或小的垸基，且X是任選地被小的垸基或鹵素取代的N或碳。由2,4-二氯-6-氨基嘧啶，通過在室溫至80。C的溫度下，在溶劑如乙醇或NMP存在下，與無水肼反應(yīng)，然后通過在室溫至100°C的溫度下，使中間體與適當(dāng)?shù)亩驶衔锓磻?yīng)，可以得到式(xn)的化合物。在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，由式(XII)的6-氯嘧啶-4-胺化合物，通過用酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺?；?，可以得到式(XIV)的化合物。在80。C-160。C的溫度下，通過胺(XII)與酸酐反應(yīng)也可以制備式(XIV)的化合物。使所得的式(XIV)的6-氯嘧啶-4-胺與其中W是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到本發(fā)明的式(I)的化合物的特例一式(XV)的化合物。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時被其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50。C-140。C溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。路線2在溶劑如四氫呋喃、二氯甲垸、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，由式(XIII)的4-氨基嘧啶化合物，通過用酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺?；?，也可以得到式(XV)的化合物。在80。C-160。C的溫度下，通過式(xm)的化合物與酸酐反應(yīng)也可以制備式(xv)的化合物。通過使式(XII)的化合物與其中W是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反應(yīng)，可以得到式(I)的化合物的特例——式(XIII)的胺化合物。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時被其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50°C-140T的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)?；蛘?，在50°C-100。C的溫度下，在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、水或四氫呋喃中，通過與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應(yīng)水解式(XV)的化合物，可以得到式(xin)的胺化合物。在溶劑如水、甲醇、乙醇或異丙醇中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，用無機(jī)酸如鹽酸或硫酸也可以進(jìn)行所述水解。按照路線3所示，可以得到式(i)的化合物，特別是可得到式(xvm)的那些化合物，其中R"和R'"是H或小的垸基，且X是任選地被小的烷基或鹵素取代的氮或碳。路線3(XVI)(XVII)(xv川)當(dāng)R3是COR6時，通過在80°C-140°C的溫度下，在溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中，使4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶與氨反應(yīng)，隨后在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，用酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺進(jìn)行?；?，可以制備式(xvi)的化合物。通過在80。c-140。c的溫度下，在溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中，使4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶與氨反應(yīng)，然后在80°c-160°c的溫度下與酸酐反應(yīng)，也可以制備式(xvi)的化合物。在氧化劑如oxone、過氧化氫、高錳酸鉀、過酸或過硼酸鈉存在下，通過將式(xvi)的化合物氧化成砜，可以得到式(xvii)的化合物。然后在60。c的溫度下，在溶劑如nmp存在下，使砜中間體與無水肼反應(yīng)，并在室溫至60°c的溫度下，與適當(dāng)?shù)亩驶衔锓磻?yīng)。使所得的式(xvii)的6-氯嘧啶與其中r2是取代的苯基或吡啶基的式r2-m的化合物反應(yīng)，以得到本發(fā)明的式(i)的化合物的特例一式(:xvin)的化合物。M是適當(dāng)?shù)慕饘偃缗?、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時由其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。按照路線4所示，可以得到式(I)的化合物，特別是可得到式POQ和式(XXI)的那些化合物，其中R"和W"是H、小的烷基或鹵素。路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使4-氨基-2,6-二氯嘧啶與任選地取代的吡唑反應(yīng)可以得到式(XIX)的化合物。在溶劑如二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，在堿如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在60。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。使所得的式(XIX)的6-氯嘧啶-4-胺與其中W是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到本發(fā)明式(I)的化合物的特例一一式(XX)的化合物。M是適當(dāng)?shù)慕饘偃缗?、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時由其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，由式(XX)的化合物，通過用酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺酰基化，可以得到式(XXI)的化合物。在80。C-160。C的溫度下，通過式POQ的胺與酸酐反應(yīng)，也可以制備本發(fā)明式(I)的化合物的特例——式(XXI)的化合物。在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，由式(XIX)的6-氯嘧啶-4-胺化合物，通過用酰氯和堿如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺酰基化，可以得到式(XXII)的化合物。在80°C-160。C的溫度下，通過胺(xix)與酸酐反應(yīng)，也可以制備式(xxn)的化合物。使所得的式(XXII)的6-氯-2-吡唑并嘧啶與其中W是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到本發(fā)明式(I)的化合物的特例——式(XXI)的化合物。M是適合的金屬如硼、錫、硅或鋅，在各種情況下，適當(dāng)時被其它配體取代。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。按照路線6所示，可以制備式(i)的化合物的特例——式(xxm)的氨基甲酸酯。22路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>通過式(vin)的化合物與式z-cooR7的化合物(其中z表示離去基團(tuán)，例如鹵素原子優(yōu)選氯，或者選自乙氧基、甲氧基、對硝基苯氧基和咪唑基的基團(tuán))反應(yīng)，得到式(xxm)的氨基甲酸酯。在溶劑如四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸或二甲基甲酰胺中，在堿優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，在-70。C至100。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在溶劑如四氫呋喃、氯仿或二氯甲烷中，在堿如吡啶存在下，在-5。C至50。c的溫度下，通過式(vni)的化合物與三光氣或光氣反應(yīng)，然后與式HO-R6的醇反應(yīng)，也可以得到式(XXIII)的氨基甲酸酯。按照路線7所示，可以制備式①的化合物的特例——式poav:i和式(XXV)的化合物，其中112的苯基被羥基或烷氧基取代。使式(VII)的化合物與其中R是至少被羥基取代的苯基的式R、M的化合物反應(yīng)，以得到式(XXIV)的化合物。M是適合的金屬，例如適當(dāng)時被其它配體取代的硼。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(o)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。使式(XXIV)的化合物與式HO-R5的醇反應(yīng)，以得到式(XXV)的化合物。路線7在溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在膦如三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯的存在下，在環(huán)境溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。按照路線8所示，可以制備式(i)的化合物的特例——式(xxvn)和式(xxvin)的化合物，其中G、^之一可以是氮原子并且其余的是任選取代的碳原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(XXVI)式(vn)的化合物與其中R2是至少被鹵素取代的吡啶基或苯基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到式(XXVI)的化合物。M是適合的金屬，例如適當(dāng)時被其它配體取代的硼。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在50。C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在其中G基團(tuán)之一是氮的情況下，在溶劑如DMF、DMA、NMP、二氧六環(huán)、DMSO或甲苯中，任選地在堿如三乙胺存在下，在約100°C-250°C的溫度，通過與HNR^s結(jié)構(gòu)的胺(或其酸加成鹽)反應(yīng)，可以將式(XXVI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(xxvn)和式(xxvin)的化合物的混合物。所述反應(yīng)可以在微波輻射下進(jìn)行。在其中G基團(tuán)之一是氮、或者其中所有的G基團(tuán)都是碳的情況下，在溶劑如DMF、DMA、二氧六環(huán)、NMP或甲苯中，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑體系存在下，通過與HNR4R5結(jié)構(gòu)的胺(或其酸加成鹽)反應(yīng)，可以將式(xxvi)的化合物轉(zhuǎn)化為式(xxvn)和式(xxvin)的化合物的混合物。適合的體系包括由碘化亞銅(I)、脯氨酸和碳酸鉀組成的體系(J.Org.Chem.,2005,70,5164)，或者由鈀類如醋酸鈀(II)、螯合配如u'-BINAP、和堿如碳酸銫組成的體系,或者，按照路線9所示，可以制備式(XIII)的化合物,路線9R2、R、CN(XXIX)(XXX)NH。MeS丫NNk一MeS。2、乂NFT(XXX川)NH。NH2HN丫N.-N、》(XXXI)NH,NH2A2(XXXII)(XXXIV)(XIII)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街?，在適當(dāng)?shù)膲A如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，在約0。C-約100。C的溫度下，使式(XXIX)的腈與乙腈反應(yīng)，以得到式(XXX)白勺烯氨基月青(enaminonitrile)。在溶劑如乙醇中，在堿如乙醇鈉或甲醇鈉存在下，在約60°C-約100°C的溫度下，通過與硫脲反應(yīng)，繼而將式(XXX)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XXXI)的硫代嘧啶酮。在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中，在約0。C-約50。C的溫度下，由式(XXXI)的化合物通過與碘甲烷或硫酸二甲酯反應(yīng)，得到式(XXX1I)的甲硫基化合物。通過利用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤鏞XONE⑧、過氧化氫、高錳酸鉀、過酸或過硼酸鈉，氧化式(xxxn)的化合物，得到式(xxxm)的甲基砜化合物。在若干情況下，w基團(tuán)的氧化可以同時發(fā)生。這樣的氧化包括將氨基或吡啶基氧化成相應(yīng)的N-氧化物，并且可以在隨后的肼取代步驟中被恢復(fù)。在溶劑如乙醇或NMP存在下，在室溫至80。C的溫度下，任選地在堿如吡啶存在下，通過與肼反應(yīng)，可以將式(XXXIII)的砜化合物轉(zhuǎn)化為式(XXXIV)的肼衍生物。在其中W基團(tuán)己在之前步驟中發(fā)生氧化的情況下，肼處理的作用為還原被氧化的W官能團(tuán)，恢復(fù)存在于式(xxxn)的化合物中的原f官能團(tuán)。在溶劑如乙醇或二氧六環(huán)中，在室溫至約ioo。c的溫度下，通過用適當(dāng)?shù)亩驶衔锾幚?，將?xxxiv)的化合物轉(zhuǎn)化為式(xin)的化合物?；蛘?，按照路線io所示，通過式(n)的脒鹽與式(xxx)的烯氨基腈反應(yīng)，可以得到式(ix)的化合物，其中RJ經(jīng)碳原子與嘧啶環(huán)相連。路線10RNH，人NH，,CNNH。N(IX)NH，(II)(xxx)所述反應(yīng)在溶劑如乙醇或二氧六環(huán)中，在堿如叔丁醇鉀或乙醇鈉存在下，在約60。C-200。C的溫度下進(jìn)行，并且可以用微波輻射進(jìn)行。式(XXXVI)的化合物是式(I)的化合物的特例，并且可以按照路線11所示制備。路線11NClR'0CHO(VII)CH2NR5R6(XXXVI)使式(VII)的化合物與其中W是至少被甲?；〈谋交氖絉2-M的化合物反應(yīng)，以得到式(XXXV)的化合物dM是適合的金屬，例如適當(dāng)時被其它配體取代的硼。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50°C-140。C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在適當(dāng)?shù)倪€原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或吡啶-硼烷復(fù)合物存在下，通過用伯胺或仲胺處理，將式(xxxv)的苯甲醛轉(zhuǎn)化為式(xxxvi)的化合物。在惰性溶劑如二氯乙烷、四氫呋喃或二氯甲垸中，在酸如乙酸存在下，在約o。c至室溫的溫度下，用三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行還原。在醇類溶劑如甲醇中，在約0°c至室溫的溫度下，用氰基硼氫化鈉和吡啶-硼烷復(fù)合物進(jìn)行還原。式(xxxix)的化合物是式(i)的化合物的特例，并且可以按照路線12所示制備。路線12CH2OR5使式(VII)的化合物與其中W是至少被羥基甲基取代的苯基的式R2-M的化合物反應(yīng)，以得到式(xxxvn)的化合物。M是適合的金屬，例如適當(dāng)時被其它配體取代的硼。適當(dāng)?shù)倪B接的金屬基團(tuán)包括硼酸或硼酸酯。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在50°C-140°C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在約0。C至室溫的溫度下，在醇類溶劑如甲醇或乙醇中，通過用硼氫化鈉還原式(xxxv)的苯甲醛化合物，也可以制備式(xxxvn)的羥基甲基化合物。在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在胺類堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在約o。c至室溫的溫度下，通過用甲磺酰氯處理，將式(xxxvn)的羥基甲基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(xxxvni)的甲磺酸酯。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０坊蚨趿h(huán)中，任選地在親核性催化劑如碘化鈉存在下，在約o°c至100°c的溫度下，通過用醇r5oh和堿如氫化鈉處理，將式(xxxvin)的甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為式(xxxix)的化合物。式(xxxxm)的化合物是式(i)的化合物的特例，并且可以按照路線13所示制備。路線13使式(VII)的化合物與異喹啉基硼酸或異喹啉基硼酸酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，產(chǎn)生式(XL)的異喹啉化合物。相似地，使式(VII)的化合物與boc-保護(hù)的四氫異喹啉基硼酸或四氫異喹啉基硼酸酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，產(chǎn)生式(XLI)的boc-保護(hù)的四氫異喹啉化合物。在溶劑如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在50°C-140°C的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在溶劑如乙醇、乙酸或者此二者的混合物中，在約l-10個大氣壓的壓力下，利用在過渡金屬催化劑如炭載鈀上進(jìn)行催化氫化，繼而將式(XL)的異喹啉基化合物還原為式(XLII)的四氫異喹啉基化合物。在約0。C至室溫的溫度下，通過用三氟乙酸的二氯甲烷溶液、或者氯化氫的二氧六環(huán)溶液進(jìn)行BOC-脫保護(hù)，式(XLI)的Boc-保護(hù)的四氫異喹啉基化合物也產(chǎn)生式(XLII)的四氫異喹啉基化合物。在適當(dāng)?shù)倪€原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或吡啶-硼烷復(fù)合物存在下，通過用醛處理，將式(XLI1)的化合物轉(zhuǎn)化為式(XLIII)的化合物。在惰性溶劑如二氯乙烷、四氫呋喃或二氯甲垸中，在酸如乙酸存在下，在約0。C至室溫的溫度下，用三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行還原。在醇類溶劑如甲醇中，在約0。C至室溫的溫度下，用氰基硼氫化鈉和吡啶-硼垸復(fù)合物進(jìn)行還原。當(dāng)在醇類溶劑中進(jìn)行將式(XL)的異喹啉還原為式(XLII)的四氫異喹啉的反應(yīng)時，此反應(yīng)的副產(chǎn)物是N-烷基化的產(chǎn)物(XLIII)，其中R5是由所述醇給出的垸基(例如對于在乙醇中進(jìn)行的反應(yīng)，其為乙基)。當(dāng)所定義的基團(tuán)R]-R7在上述方法的條件下易受化學(xué)反應(yīng)影響或與所述方法不相容時，可以按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',第3版，JohnWiley&Sons(1999)，使用常規(guī)的保護(hù)基。脫保護(hù)可能是在式(I)化合物的合成中的最后步驟。藥理學(xué)活性腺苷A2A受體結(jié)合測定受體克隆通過聚合酶鏈反應(yīng)由人腦cDNA庫擴(kuò)增人類A2A受體的編碼序列。將擴(kuò)增子克隆入pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO表達(dá)載體(Invitrogen)中，并利用ABI3100自動測序儀(AppliedBiosystems)確認(rèn)序列。用LipofectAMINE2000(Invitrogen)將表達(dá)構(gòu)建體轉(zhuǎn)染入Flp-InHEK細(xì)胞(Invitrogen)中。用1mg/ml潮霉素在完全DMEM中篩選穩(wěn)定表達(dá)人類A2A受體的細(xì)胞。膜制備通過將細(xì)胞重懸浮于溶胞緩沖液(50mMTris-HClpH7.4,5mMEDTA,10mMMgCl2)，在冰上于N2氣壓900psi(Parr細(xì)胞破碎炸彈(bomb)，cat.4639)下破碎30min，然后通過差速離心，從用人類A2A受體轉(zhuǎn)染的Flp-InHEK細(xì)胞制備粗品膜。將所得粗品膜小片重懸浮于測定緩沖液(50mMTrisHC1pH7.4,1mMEDTA,10mMMgCl2)中。通過Bradford測定法測定膜蛋白濃度，并且在-80。C儲藏等分試樣。結(jié)合測定在10嗎/ml腺苷脫氨酶(TypeIVCalfSpleen,Sigma)存在下，在室溫預(yù)溫育膜等分試樣(5-10)ig蛋白)30min。然后，在不同濃度的競爭配體存在下，將膜和1.0nM[3H]-ZM241385(27.40Ci/mmolTocrisR'036)—起溫育卯min。在過量的CGS15943(1)aM)存在下測定非特異性結(jié)合。使用Packard96孔細(xì)胞收集器，通過快速真空過濾，結(jié)合配體和游離配體被分離至己用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)處理的UniFilterGF/C過濾板(PerkinElmer)上。然后用50mMTrisHC1、50mMNaClpH7.4洗滌過濾板(3x200|^1)。使用TopCount-NXT(Packard)通過閃爍計數(shù)測定結(jié)合的放射性配體。使用GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego，CA)或ActivityBase(IDBS，Guildford,Surrey,UK)，通過非線性最小二乘法曲線擬合算法分析結(jié)合數(shù)據(jù)。利用Cheng-Prusoff方程式(Cheng,Y,Prusoff,W.H.Biochem.Pharm.22:3099-3108，1973.)，由ICso值計算得到Kj值。A^膜測定通過Scatchard分析測得ZM241385的Kd=0.3±0.2nM;B薩=33±8pmol/mg。結(jié)合Ki=0.25±0.04nM。關(guān)于A2A受體親和力，本發(fā)明的A2A受體拮抗劑可以具有小于10的Ki。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，A2A受體拮抗劑具有小于lpM的Ki。本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防易于通過用腺苷受體拮抗劑治療來改善的疾病，特別是那些易于通過用A2A腺苷受體拮抗劑治療來改善的疾病。這樣的疾病包括例如缺血、室上性心律失常、急性腎衰竭、心肌再灌注損傷、過敏反應(yīng)包括但不局限于鼻炎、蕁麻疹、硬皮病關(guān)節(jié)炎(sclerodermarthritis)、其它自身免疫性疾病、炎性腸疾病、哮喘、糖尿病、肥胖癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、張力失常如下肢不寧綜合征、運(yùn)動障礙如由長期服用神經(jīng)安定藥和多巴胺能藥物而引起的運(yùn)動障礙、和睡眠障礙。因此，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，以及包含這樣化合物和/或其鹽的藥物組合物，可以用在治療人體病癥的方法中，其包括向需要這樣的治療的個體給藥有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也提供這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的賦形劑如載體或稀釋劑。取決于制劑的性質(zhì)和在施用前是否要進(jìn)一步稀釋，所述活性成分可以構(gòu)成所述組合物重量的0.001%-99%，優(yōu)選0.01%-90%。優(yōu)選地將所述組合物配制成適合于口服、局部、鼻腔、直腸、經(jīng)皮或可注射給藥的劑型。與所述活性化合物或所述化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)可接受的賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的，而實(shí)際使用的賦形劑除其它因素外取決于意欲使用的給藥所述組合物的方法。本發(fā)明的組合物優(yōu)選適于可注射和口服給藥。在這種情況下，用于口服給藥的組合物可以采用片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊劑、吸入氣霧劑、吸入溶液劑、干粉吸入劑、或者液體制劑例如混合物、酏劑、糖漿劑或混懸劑的形式，所有制劑都包含本發(fā)明的化合物；可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制這樣的制劑?？梢杂糜谒鼋M合物制劑的稀釋劑包括那些與所述活性成分相容的液體和固體稀釋劑，如果需要，同時包括著色劑或調(diào)味劑。片劑或膠囊可以方便地包含2-500mg活性成分或其等效量的鹽。適于口服使用的液體組合物可以是溶液劑或混懸劑的形式。所述溶液劑可以是所述活性化合物的可溶鹽或其它衍生物的水溶液，與例如蔗糖組合形成糖漿。所述混懸劑可以包含本發(fā)明的不溶性活性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水和助懸劑或調(diào)味劑。用于腸胃外注射的組合物可以由可溶鹽配制而得，所述組合物可以是或不是凍干的，并且可以將其溶于無熱源水介質(zhì)或其它適合于腸胃外注射的液體。有效劑量一般在每天2-2000mg活性成分的范圍內(nèi)。日劑量可以每天在一次或多次治療、優(yōu)選l-4次治療中給藥。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。僅作為示例給出這些實(shí)施例而不應(yīng)解釋為限制。試劑、原料和溶劑均購買自商業(yè)供應(yīng)商并且使用接收的原樣。濃縮是指在真空下用Biichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠(40-63(im)上用說明的溶劑系統(tǒng)通過快速色譜法純化。在VarianMercury300MHz波譜儀和BrukerAvance500MHz波譜儀上記錄波譜數(shù)據(jù)。分析HPLC-MS方法1平臺Agilent1100系列配置有自動進(jìn)樣器、UV檢測器(220nM和254nM)、MS檢測器(APCI);HPLC柱PhenomenexSynergi-MaxRP，2.0x50mm柱；HPLC梯度1.0mL/分鐘，在13.5分鐘內(nèi)，由5%乙腈/水至95%乙腈/水，在95%保持2分鐘。乙腈和水中都含有0.025%TFA。分析HPLC-MS方法2平臺Dionex:配置有自動進(jìn)樣器、UV檢測器(220nM和254nM)、MS檢測器(APCI);HPLC柱PhenomenexCX184.6x15Omm;HPLC梯度9.86min，95%0,04%NH4OH/H20至90%0.04%NH4OH/ACN，運(yùn)行12.30min分析HPLC-MS方法3平臺Agilent1100系列配置有自動進(jìn)樣器、UV檢測器(220nM和254nM)、MS檢測器(APCI);HPLC柱PhenomenexSynergi-MaxRP，2.0x50mm柱；HPLC梯度1.0mL/分鐘，在2.5分鐘內(nèi)，由10%乙腈/水至90%乙腈/水，在90%保持1分鐘。乙腈和水中都含有0.025°/。TFA。分析HPLC-MS方法4平臺Agilent1100系列配置有自動進(jìn)樣器、UV檢測器(230nM和254nM)、MS檢測器(APCI);HPLC柱Phenome證Synergi-MaxRP,2.0x50mm柱；HPLC梯度溶劑C是6mM甲酸銨/水，溶劑D是25%乙腈/甲醇。梯度在6.43分鐘內(nèi)，由5。/。D(95。/。C)至95o/。D(5。/。C)，在95。/。D保持1.02min，隨后回復(fù)并在5%D保持1.52min。中間體1:6-氯-H3，5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將4-氨基-2，6-二氯嘧啶(40.0g,0.24mol)溶于NMP(200ml)中。加熱此漿狀物至60。C，然后緩慢加入無水肼(19.1ml，0.61mo1)。1.5小時后，添加完成。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后緩慢加入2，4-戊二酮(63ml，0.61mo1)，并使反應(yīng)物溫度保持低于50。C。l小時后，再次加熱反應(yīng)物至50。C，然后加入乙醇(200ml)，隨后加入水(400ml)。加水完成后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，在紙上過濾。用醇/水(3x200mL)洗滌濾餅，然后在60。C真空干燥過夜?；厥盏暮稚腆w是期望的區(qū)域異構(gòu)體(43g)和4-二甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體的混合物。將產(chǎn)物從熱THF/i-PrOAc中重結(jié)晶而得到白色固體(收率66%)。LCMS(方法3)m/z223.9[MH+],Tr=1,97min。中間體2:N-[6-氯-2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-萄乙酰胺將6-氯-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基胺(40g,0.18mol)溶于乙酸(200ml)，然后室溫下攪拌。加入乙酸酐(80ml,0.8mo1)，然后在90。C加熱此混合物過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將其冷卻至室溫，然后在30分鐘內(nèi)加入16mL水。然后通過濾紙過濾此混合物，用水(4x75mL)洗滌濾餅。在50°C真空烘箱中干燥此固體過夜。所得產(chǎn)物(乙酸溶劑合物，48.2g，83%收率)是灰白色的結(jié)晶固體。LCMS(方法3)m/z265.9[MH+],Tr=2.11min。中間體3:N-[6-(6-氯吡啶-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>用氮?dú)鈹噭又虚g體2(1.8g,6.8mmol)、6-氯吡啶-2-硼酸頻哪醇酯(2.27g，9.5mmol)、碳酸鉀(1.88g，13.6mmol)、二氧六環(huán)(35ml)和水(3.5ml)的混合物5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(O)(785mg,0.68mmol)，再用氮?dú)鈹噭哟嘶旌衔?0分鐘，然后封閉此容器，攪拌下在90。C加熱16h。加入水(50ml)，然后收集所得固體，用水和乙酸乙酯輕洗，然后真空干燥，得到為粉紅色固體的標(biāo)題化合物(1,53g,4.5mmol,66%)。LCMS(方法3)m/z342.8，344.8[MH+]，Tr=2.65min。中間體4:N-6-f2-氯嘧啶-4-基)-2-a5-二甲基-吡唑-l-基)-嘧啶-4-基l陽乙酰胺除了使用2-氯嘧啶-4-硼酸替代6-氯嘧啶-2-硼酸頻哪醇酯之外，按照在中間體3中所述的方法制備中間體4(黃色固體，40%收率)。LCMS(方法3)m/z342.8[MH+],Tr=2.54min。中間體5:N-〖6-(5-溴吡啶-3-基)-2-(3,5-二甲基吡唑-l-基〗嘧啶-4-基l乙酰胺除了使用3-溴吡啶-5-硼酸替代6-氯嘧啶-2-硼酸頻哪醇酯之夕卜，按照在中間體3中所述的方法制備中間體5(白色固體，以0-10%甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后收率為11%)。LCMS(方法1)m/z386.7，388.7[MH+],Tr=6.01min。中間體5說明書第30/62頁化合物1-1和1-2:1^-〖2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基)嘧啶-4-基l乙酰胺和N-『2"3,5-二甲基吡唑-l-基V6"2-吡咯烷-l-基吡啶-4-基〗嘧啶-4-基1胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在封閉的試管中，攪拌下在100。C加熱中間體4(200mg，0.58mmol)、吡咯烷(0.2ml，2.4mmol)和DMSO(2ml)的混合物3小時。用甲醇稀釋此反應(yīng)混合物，過濾，然后用5-65。/。乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC純化，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。化合物1-3和1-4:N-f2"3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(4-甲氧基-3,4，5，6-四氫-2H-『l,2，l聯(lián)吡啶基-6，-基)嘧啶-4-基l乙酰胺和2-(3，5-二甲基吡唑小基)-6-f4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-fl,2n聯(lián)吡啶基-6'-基)嘧啶-4-基胺在微波反應(yīng)器中，在160。C加熱中間體3(60mg,0.17mmo1)、4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(128mg,0.84mmol)、三乙胺(0.12ml,0.86mmol)和NMP(0.45ml)的混合物80min。用甲醇稀釋此反應(yīng)混合物，過濾，然后用15-75%乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC純化，得到為TFA鹽的化合物1-3和化合物1-5和1-6:]^2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-1{6-(2-甲氧基乙基)-甲基氨基1吡啶-2-基}嘧啶-4-基)乙酰胺和2"3,5-二甲基吡唑-l-基V646-(2-甲氧基乙基)甲基氨基l吡啶-2-基}嘧啶-4-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在微波反應(yīng)器中，在190。C加熱中間體3(250mg,0.73mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.5g,5.6mmol)和DMA(1.5m)的混合物20min。該步驟重復(fù)進(jìn)行第二次(總投入500mg中間體3)。合并此二反應(yīng)混合物，加入碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲垸萃取此混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，然后濃縮。通過制備薄層色譜(含有1%氫氧化銨的9:1二氯甲烷/甲醇為洗脫劑)純化剩余物，得到化合物1-5(70mg12%)和化合物1-6(4mg)。按照以上關(guān)于制備化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5禾nl-6所述的方法，通過使適當(dāng)?shù)闹虚g體與提供W取代基的適當(dāng)胺反應(yīng)，制備了表1的化合物。在若干情況下，通過從碳酸氫鈉水溶液中萃取將TFA鹽產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿，并且在若干情況下，通過用氯化氫的乙醚溶液處理，將所得游離堿轉(zhuǎn)化為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在密封的試管中，攪拌下在100°C加熱中間體5(150mg，0.39mmol)、吡咯烷(0.24ml,2.8mmol)、碳酸鉀(IIOmg,0.80mmol)、L-脯氨酸(50mg，0.43mmol)、碘化亞銅(I)(40mg，0.21mmol)和DMSO(2ml)的混合物6hr。用甲醇稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，過濾，然后用5-65%乙腈水溶液(0.05%TFA)通過HPLC純化，得到為TFA鹽的此二標(biāo)題化合物。經(jīng)萃取將化合物2-1轉(zhuǎn)化為游離堿?；衔?-3:N-『2-(3,5-二甲基吡唑-I-基)-6-(5-嗎啉-4-基妣啶-3-基)嘧啶-4-基1乙酰胺除了使用嗎啉替代吡咯烷外，按照化合物2-1中所述的方法制備了化合物2-3?；衔?的特征數(shù)據(jù)如表2所示<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>的產(chǎn)物6.5g。LCMS(方法3)m/z236.9[MH-+],Tr=2.35mku中間體7:6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺C02EtNH3MeOH密封試管75nCCONH，將中間體6(6.3g,26.7mmol)溶于7N氨/甲醇(150ml)。在密封的試管中，攪拌下在75。C加熱此溶液16hr。濃縮此混合物，然后所得固體剩余物與甲醇，接著與乙酸乙酯共蒸發(fā)。真空干燥固體產(chǎn)物，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(5.46g),其未經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(方法3)m/z207.9[MH+]，Tr=1.97min。中間體8:6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-腈(CF3CO)20NNCONK〇-TEA,DCM，0C至rt在冰浴中冷卻中間體7(5.4g,26mmol)和三乙胺(7.3ml,52mmol)的二氯甲烷(100ml)懸浮液，并用三氟乙酸酐(4.0ml,29mol)逐滴處理。在0°C攪拌此混合物15min，然后將其溫?zé)嶂潦覝亍?0min后，再加入三氟乙酸酐(0.5ml,3.6mmo1)，接著再攪拌此混合物30min。加入碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮成固體，用3:1己烷/乙酸乙酯研制，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.69g)。從母液中得到第二批產(chǎn)物(0.66g，淺黃色固體)。LCMS(方法3)m/z189.9[MH+],Tr=2.38min。中間體9:3-氨基-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)丙烯腈MeCN,氾uOK,PhMe,rt在無外部加熱或冷卻的條件下，攪拌中間體8(7.43g，39mmol，1.0eq)、無水甲苯(100ml)和叔丁醇鉀(13.2g，118mmol,3.0eq)的混合物，同時在10min內(nèi)滴加無水乙腈(4.1ml,79mmol,2.0eq)。再攪拌此濃的黃色混合物2hr。加入碳酸氫鈉水溶液(放熱)，然后用乙酸乙酯萃取此混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，然后濃縮，得到為棕色油的標(biāo)題化合物(9.6g)，其未經(jīng)純化使用。LCMS(方法3)m/z230.9[MH+],Tr=2.38min。中間體10:4-氨基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基VlH-嘧啶-2-硫酮硫脲NaOEtEtOH^100°C,密封試管用乙醇鈉溶液(21wt%,Aldrich,27.5ml，74mmol)處理中間體9(9.5g,約35mmol)和硫脲(5.6g，74mmol)的無水甲醇(IOOml)懸浮液。在密封的試管中在100。C加熱此棕色混合物49.5hr。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入在冰浴中冷卻的10。/。磷酸二氫鈉水溶液(200ml)。過濾此混合物。用水洗滌濾餅，然后短時間地風(fēng)干，得到為褐色膠狀固體的標(biāo)題化合物(34.6g)。未經(jīng)進(jìn)一步純化使用此材料。LCMS(方法3)m/z289.8[MH+]，Tr=1.97min。中間體11:2-甲硫基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>室溫下攪拌中間體10(34.5g，約30mmol)在5%氫氧化鈉水溶液(100ml,125mmol)中的懸浮液，同時一次性地加入碘甲烷(1.86ml,30mmol)。產(chǎn)生淺褐色沉淀。45min后，用10%磷酸二氫鈉水溶液(終pH9)處理此混合物，然后收集固體，用水洗滌，然后風(fēng)干，得到為褐色固體的仍含有水分的標(biāo)題化合物(9.95g)。LCMS(方法3)m/z303.9[MH+],Tr=2.06min。中間體12:2-甲磺?；?6-『6-"-氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基l嘧啶-4-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在冰浴中冷卻中間體11(9.9g，約25mmo)在甲醇(200ml)和水(50ml)中的懸浮液，然后在10min內(nèi)用oxone(20.7g)在水(100ml)中的溶液逐滴處理。在添加期間，保持溫度低于20。C。然后在5min內(nèi)，滴加入飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)(發(fā)泡)，然后移去冰浴。1hr后，另外加入部分固體oxone(5.5g)。另外2hr后，加入二氯甲烷(200ml)，然后過濾此混合物。用水洗滌濾餅，然后風(fēng)干，得到為褐色固體的第一產(chǎn)物部分(7.0g)。分離濾液的兩相。將水相調(diào)節(jié)至pH^，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，然后濃縮，得到為黃色固體的第二產(chǎn)物部分(1.3g)。將第一(6.8g)和第二(1.3g)產(chǎn)物部分在乙醇中的漿濃縮至干，得到為褐色固體的標(biāo)題化合物(7.3g)。LCMS(方法3)m/z351.9[MH+]，Tr=1.60mm0中間體13:2-溴-6-(嗎啉-4-基)妣啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將嗎啉(1.85ml，21.3i麗ol)加入2,6-二溴吡啶(5.0g,21.3mmol)和碳酸銫(6.88g,21.3mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液。攪拌下，在120°C加熱此混合物2hr。加入水，用乙醚萃取此混合物，然后用鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。在硅膠上，用5:1己烷/乙i:乙酯作為洗脫液，色譜法純化剩余物，得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(4.33g,84%)。中間體14:2-溴-6-(4-羥基哌啶-l-基)口比啶Br,NN除了使用4-羥基哌啶替代嗎啉之外，按照在中間體13中所述的方法制備了中間體14。LCMS(方法3)m/z256.8，258.8[MH+]，Tr=2.11。中間體15:2-溴-6-(4-甲氧基哌啶-l-基)吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將酸式硫酸四丁基銨(6.93g,20.4mmol)和硫酸二甲酯(51.5ml，544mmol)加入到中間體14(70g,272mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。加入50。/。氫氧化鈉水溶液(300ml)，然后在室溫下攪拌此混合物16hr，然后加熱回流(浴溫50°C)1hr。將二氯甲烷(400ml)和水(lL)加入冷卻的反應(yīng)混合物。用水洗滌有機(jī)層兩次，用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到琥珀色油狀的標(biāo)題化合物(68.6g,93。/。)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化使用dLCMS(方法3)m/z270.9，272,9[MH+]，Tr=2.47。中間體8(備選合成)6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在150。C加熱氰化亞銅(1)(24.3g，272mmol)和氰化鈉(8.9g,181mmol)在DMF(160ml)中的懸浮液直至均質(zhì)。加入中間體13(44.0g，181mmol)在DMF(40ml)中的溶液，然后攪拌下在150。C加熱此混合物4hr。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入1M磷酸氫鉀溶液(卯Oml)，然后攪拌此混合物1hr，接著過濾。用乙醚(500ml)輕洗濾餅，然后用乙酸乙酯(1L)調(diào)成漿，接著過濾此混合物。用硫酸鈉干燥濾液，過濾，然后濃縮，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(28.3g,83%)。中間體16:6-(4-甲氧基哌啶-l-基)吡啶-2-腈除了使用中間體15替代中間體13之外，按照在中間體8的備選合成中所述的方法制備了中間體16。LCMS(方法3)m/z218.5[MH+],Tr=2.23向甲醇鈉(5.55mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入5-甲基-2-氰基呋喃(furonitrile)(2.85g,26.6mmol)。在室溫下，攪拌此混合物3hr。向所得的溶液緩慢加入氯化銨(1.57g，29.4mmol)，然后在室溫下攪拌此混合物68小時。過濾所得懸浮液，然后減壓除去溶劑。用乙醚(3x25mL)洗滌所得固體，得到標(biāo)題化合物3.71g(87%收率)。'HNMR(300MHz,DMS0-d6):52.27(s,3H);6.36(d,J=3.6Hz,1H);7.64(d,J=3.6Hz，1H);8.49(bs,4H)?；衔?-20(備選合成〗2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(6-嗎啉-4-基-卩比啶-2-基)嘧啶-4-基胺中間體17:5-甲基-2-呋喃甲脒(HCl)用無水肼(6ml,189mmol)處理中間體12(7.3g，19.4mmol)在乙醇(200ml)中的懸浮液?；亓鞔嘶旌衔?6h。將此混合物冷卻至室溫，然后在30min內(nèi)在無外部冷卻的條件下，滴加戊-2,4-二酮(20.5ml，200mmol)。在70。C加熱此混合物lh，然后冷卻，接著除去溶劑。在40。C，在15min內(nèi)，用水(150ml)將所得褐色固體(30.5g)調(diào)成漿，然后冷卻。過濾冷卻的混合物，然后用水輕洗濾餅。用乙酸乙酯將所得濾餅調(diào)成槳，然后濃縮至干，得到為褐色固體的產(chǎn)物(5.9g)，其包含期望的產(chǎn)物和3，5-二甲基吡唑(LCMS分析)。LCMS(方法3)m/z351.9[MH+],Tr=2.27min?；衔?-1:2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-通過用于合成中間體6至中間體12和用于合成化合物1-20(備選方法)的方法，以4-溴吡啶-2-甲酸乙酯替代6-溴吡啶-2-甲酸乙酯為原料，制備了化合物3-l。經(jīng)HPLC純化，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法1)m/z352.0[MH+],Tr=3.85min。MeSO。1)肼EtOH,回流2)2，4-戊二酮胺基化合物1-3f備選合成)N-『2-G,5-二甲基吡唑-l-基)-6-f4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-211-『1,2，傲吡啶基-6，-基)嘧啶-4-基1乙酰胺通過用于合成中間體9-12和用于合成化合物l-20C備選方法)的方法:以中間體16替代中間體8為原料，制備了化合物1-4?；衔?-7(備選合成)N-2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)-6-f6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基1乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在90。C，攪拌下加熱化合物1-4(1.06g,2.8mmol)、乙酸酐(0.50ml，5.3mmol)和乙酸(10ml)的混合物16hr。另外加入乙酸酐(l.Oml,10.6mmol)，然后再加熱此反應(yīng)物26hr。加入水以冷卻反應(yīng)混合物，然后攪拌此混合物3hr。收集所得的固體，接著用水洗滌，然后將其溶解于乙醇，接著真空蒸發(fā)至干。將剩余固體在乙醚中調(diào)成漿，然后在濾器上收集，接著另外用乙醚洗滌，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(506mg，43%)。化合物1-4f備選合成)2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-ll,2，l聯(lián)吡啶基-6，-基)嘧啶-4-基胺除了使用化合物1-20替代化合物1-4之外，按照在化合物1-3的備選合成中所述的方法，制備了化合物1-7?；衔?-1:2-f吡啶-2-基V6-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺H艮々在微波反應(yīng)器中，在160。C，攪拌下加熱中間體9(230mg,l.Ommol)、吡啶-2-甲脒鹽酸鹽(302mg，2.0mmo)、乙醇鈉溶液(21wt%,Aldrich,0.98ml,3.0mmol)和乙醇(lml)的混合物30min。另外加入乙醇鈉溶液(0.5ml,1.5eq)，然后在微波反應(yīng)器中，在180。C再加熱此混合物20min。蒸發(fā)溶劑，然后加入水(2ml)，接著用乙酸乙酯萃取此混合物D濃縮合并的有機(jī)萃取液，然后經(jīng)HPLC純化剩余物，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法1)m/z334.9[MH+]，Tr=4.17min。化合物4-2:2-(5-甲基呋喃-2-基)-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺N、zNH。除了使用中間體17替代吡啶-2-甲脒鹽酸鹽之外，按照在化合物4-l中所述的方法，制備了化合物4-2。LCMS(方法1)m/z337.7[MH+]，Tr=7.87min?；衔?-1:N-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基l乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在0。C，將乙酰氯(0.027ml,0.38mmol)加入至化合物4-1(100mg,0.30mmol)和吡啶(0.080ml,1.0mmo)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。攪拌此反應(yīng)混合物，在16hr內(nèi)使其溫?zé)嶂潦覝?。濃縮此混合物，然后通過制備薄層色譜(9:1二氯甲垸/甲醇洗脫液)純化剩余物，得到標(biāo)題化合物(10mg)?；衔?-2:N-『2-5-甲基呋喃-2-基)-6-(6-嗎啉-4-基吡癥-2-基)嘧啶-4-基l乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>除了使用化合物4-2替代化合物4-1，按照在化合物5-1中所述的方法，制備了化合物5-2?；衔?-3:N42-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(4-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基1乙酰胺除了使用化合物3-l替代化合物4-l之外，按照在化合物方法，制備了化合物5-3。表3■1中所述的化合物號MWMS離子保留時間(min)HPLC方法鹽5-1376.4376.94.21TFA5-2379.4379.96.421TFA5-3393.4393.93.991游離堿化合物6-1:2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基l氨基甲酸甲酯在48hr內(nèi)，用氯甲酸甲酯(0.114ml,1.5mmol)逐份地處理化合物1-20(200mg,0.57mmol)、吡啶(0.27ml，3.35mmol)和二氯甲烷(IOml)的混合物。觀察到原料的少量轉(zhuǎn)化(LCMS,TLC)。加入三光氣(100mg,0.33mmo1)，然后在室溫下攪拌此深色混合物1hr。加入甲醇(lml)。攪拌此混合物5min，然后加入碳酸氫鈉水溶液，接著用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，濃縮，然后通過硅膠色譜(2:1己烷/丙酮洗脫液)純化此剩余物。研制(己烷/乙酸乙酯3:1)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(91mg，39%)。LCMS(方法1)m/z409.8[畫十],Tr=6.42?；衔?-1:N-2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(3-嗎啉-4-基苯基)嘧啶-4-基乙酰胺按照用于中間體3的方法，用3-嗎啉代苯基硼酸頻哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸頻哪醇酯，制備了化合物7-1。HPLC純化得到TFA鹽LCMS(方法1)m/z392.9[MH+],Tr=6.04min?；衔?-1:N-『6-(4-氨基吡啶-2-基)-2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基l乙酰胺按照用于中間體3的方法，用4-氨基吡啶-2-基硼酸頻哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸頻哪醇酯，制備了化合物8-l。HPLC純化得到TFA鹽LCMS(方法1)m/z323.9[MH+]，Tr二3.31min。化合物9-1:N-6-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基l乙酰胺按照用于中間體3的方法，用6-氨基吡啶-2-基硼酸頻哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸頻哪醇酯，制備了化合物9-l。HPLC純化得到TFA鹽LCMS(方法1)m/z323.9[MH+],Tr=3.65min。中間體18:N-2-3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基l乙酰胺Pd(PPh3)4K2C03二氧六環(huán)/H,0向中間體2(5.7mmol,1.5g)在二氧六環(huán)(30mL)和水(3mL)中的溶液加入(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(8.5mmol，1.3g)和碳酸鉀(6.8mmol,950mg)。用氮?dú)饷摎獯巳芤?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.06mmol,60mg)，然后在100。C加熱此混合物6小時。冷卻后，用水稀釋此反應(yīng)，然后過濾。用乙醚(IOOmL)研制此固體濾餅，得到為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(L7g,87%)。LCMS(方法3)m/z341.8[MH+],Tr=2.57min?；衔?0-l:N42-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-f3-氟-5"2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基1嘧啶-4-基}乙酰胺向中間體18(1.5mmol,0.5g)在無水四氫呋喃(4mL)中的溶液，加入三苯基膦(2.2mmol,576mg)，隨后加入N-(2-羥基乙基)嗎啉(2.2mmol,288mg)和偶氮二甲酸二乙酯(2.2mmol,382mg)。在室溫下攪拌此混合物16hr。用飽和的NaHC03(aq.)中和此結(jié)束的反應(yīng)物，然后用1120稀釋。用二氯甲垸(3x25mL)萃取此產(chǎn)物。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，然后真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜(5%甲醇+1%三乙胺的二氯甲垸溶液為洗脫液)純化此剩余物，得到為白色細(xì)粉的標(biāo)題化合物(50y。)。LCMS(方法3)m/z454.9[MH+],Tr=4.61min。按照化合物10-1的方法，用適當(dāng)?shù)拇继娲鶱-(2-羥基乙基)嗎啉，從中間體8制備了表4的化合物。利用5-65。/。乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS純化產(chǎn)物，得到為TFA鹽的最終化合物。表4化合物號R4MWMS離子保留時間(min)HPLC方法10-1嗎啉_4-基-乙氧基454.5454.94.61110-2(R)-l-甲基吡咯垸-3-基氧基424.5424.84.54110-3(S)-l-甲基吡咯垸-3-基氧基424.5424.84.56110-4吡咯烷-l-基乙氧基438.5438.94.571<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向化合物10-12(1.6mmol，810mg)在乙醚(10mL)中的溶液加入2NHC1乙醚溶液(4.8mmol,2.4mL)。在室溫下攪拌此混合物1hr。濾出所得的沉淀，用乙醚洗滌，然后真空千燥，得到為細(xì)粉狀白色固體的標(biāo)題化合物(95%)。利用15-75。/。乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS進(jìn)一步純化樣品，得到為TFA鹽的最終化合物。LCMS(方法1)m/z410.9[MH+],Tr=4.48min?；衔?0-14:N-f2-(3,5-二甲基吡唑-I-基)-643-氟-5-『(S)-W2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基氧基成基灘啶-4-基)乙酰胺向化合物10-13(0.24mmol，100mg)在無水DMF(1.5mL)中的溶液加入碳酸鉀(0.56mmol,77mg)和2-溴-1-甲氧基乙烷(0.31mmol，43mg)。在50。C攪拌此反應(yīng)混合物12小時。冷卻后，用甲醇稀釋此反應(yīng)物，過濾，然后利用15-75。/。乙腈水溶液(0.05。/oTFA),通過HPLC/MS純化，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法1)m/z469.0[MH+],Tr=4.75min。中間體19:N-〖2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6(3-羥基苯基)嘧啶-4-基l乙酰膣按照中間體18的方法，用3-羥基苯基硼酸替代(3-氟-5-羥基苯基)硼酸，制備了中間體19。LCMS(方法3)m/z323.8[MH+]，Tr=2.44min。按照化合物10-1的方法，用中間體19替代中間體18，并用適當(dāng)?shù)拇继娲鶱-(2-羥基乙基)嗎啉，制備了表5的化合物。利用5-65%乙腈水溶液(0.05%TFA)，通過HPLC/MS純化，得到為TFA鹽的最終化合物。表5化合R4MWMS離子保留時間(min)HPLC方法11-1l-甲基吡咯垸-3-基氧基406.5406.97.79211-2(R)-l-甲基吡咯烷-3-基氧基406.5407.04.37111-3(S)-l-甲基吡咯垸-3-基氧基406.5407.34.20111-42-吡咯烷-l-基乙氧基420.5420.94.261<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>中間體21:N42-(3,5-二甲基吡唑小基)-6-(3-羥基甲基苯基)嘧啶-4-基乙酰胺按照中間體18的方法，用3-羥基甲基苯基硼酸替代(3-氟-5-羥基苯基)硼酸，制備了中間體21，得到為細(xì)粉狀白色固體的標(biāo)題化合物(60。/。)。LCMS(方法3)m/z337.9[MH+],Tr=2.39min。中間體22:甲磺酸3-[6-乙酰氨基-2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基節(jié)酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向中間體21(3.0mmol，1.0g)在無水二氧六環(huán)(15mL)中的溶液加入二異丙基乙胺(4.5mmol，580mg)。在0。C冰浴中，在氮?dú)庀拢瑪嚢璐朔磻?yīng)混合物，然后加入甲磺酰氯(4.5mmo1,570mg)。在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物12小時。用飽和的NaHC03(aq.)中和結(jié)束的反應(yīng)物，然后用^0稀釋。用二氯甲垸(3x100mL)萃取此產(chǎn)物。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，然后真空除去溶劑，得到淺黃色泡沬狀的標(biāo)題化合物(60%)。LCMS(方法3)m/z415.9[MH+]，Tr=2.217min。化合物13-1:N-。-(3，5-二甲基吡唑-I-基)-6-3-"R)-l-甲基吡咯烷-3-基氧基甲基)苯基嘧啶-4-基!乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向中間體22(0.72mmol，300mg)在無水DMF(2mL)中的溶液加入碘化鈉(0.72mmol,108mg)。在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物10分鐘。然后加入(R)-(+l-甲基-3-羥基吡咯烷(Ummol，110mg)在無水DMF(l.OmL)中的溶液和氫化鈉(0.72mmol,30mg)。在60。C攪拌此反應(yīng)混合物12hr。冷卻后，用甲醇稀釋此反應(yīng)物，過濾，然后利用15-75M乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS純化，得到標(biāo)題化合物(20。/。)。LCMS(方法1)m/z421.2[MH+]，Tr=5.57min。化合物13-2:N-U-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-「3-(YS)-l-甲基吡咯烷-3-基氧基甲基)苯基l嘧啶-4-基}乙酰胺按照化合物13-1的方法，用(8)-(+)-1-甲基-3-羥基吡咯烷替代(11)-(-)-1-甲基-3-羥基吡咯垸，制備了化合物13-2，得到標(biāo)題化合物(20%)。LCMS(方法1)m/z421.2[MH+]，Tr=5.55min。中間體23:N-『2-(3，5-二甲基吡唑-I-基)-6-(3-甲?；交?嘧啶-4-基l乙酰胺通過鼓入N2l5min，使中間體2(1.3g,4.0mmol)、3-甲?；交鹚?0.9g，6.0mmol)和碳酸鈉(1.7g,16.0mmol)在二氧六環(huán)/水(9/1,30mL)中的混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.46g,0.4mmol)，然后在90。C加熱此混合物16hr。將此溶液傾入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用水(2xl5mL)和鹽水(15mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，然后減壓除去溶劑。在硅膠上通過色譜法(1:2丙酮/DCM洗脫液)純化剩余物，得到標(biāo)題化合物。LCMS(方法3)m/z335.8[MH+],Tr=2,53min。按照以下方法制備了表7的化合物攪拌中間體23(50mg,0.15mmol)和適當(dāng)?shù)陌?0.30mmol,2eq)在甲醇(lml)中的溶液5min，然后加入吡啶-硼烷復(fù)合物(0.3mmol,2eq)。在室溫下攪拌此混合物16hr。利用15-75%乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS純化，得到為TFA鹽的最終產(chǎn)物。o表7<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>中間體24:^『2-(3.5-二甲基吡唑-1-基)-6"2-氟-5-甲酰基苯基)嘧啶-4-基l乙酰胺按照中間體23的方法，用2-氟-5-甲?；交鹚崽娲?-甲酰基苯基硼酸，制備了中間體24。LCMS(方法3)m/z353.8[MH+],Tr=2.557min?；衔?5-1:N-『2-a5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-氟-5-吡咯烷-I-基甲基苯基)嘧啶-4-基l乙酰胺按照化合物14-x(表7)的方法制備了化合物15-1。LCMS(方法2)m/z408.9[MH+]，Tr=4.39min。LCMS(方法2)m/z408.9[MH+],Tr=4.39min。中間體25:N-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-甲氧基-5-甲酰基苯基)嘧啶-4-基l乙酰胺O按照中間體23的方法，用2-甲氧基-5-甲?；交鹚崽娲?-甲酰基苯基硼酸，制備了中間體25。LCMS(方法3)m/z365.8[MH+],Tr=2.491min?；衔?6-1:N-〖2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-甲氧基-5-吡咯烷-I-基甲基苯基)嘧啶-4-基l乙酰胺按照化合物14-x(表7)的方法制備了化合物16-1。利用15-75%乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS純化，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法2)m/z420.9[MH+],Tr=4.09min?；衔?7-1:N-『2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-異喹啉-5-基嘧啶-4-基I乙酰膣按照中間體23的方法，用異喹啉-4-硼酸替代3-甲?；交鹚嶂苽淞嘶衔?7-l。通過HPLC/MS純化，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(240mg,59%)。LCMS(方法1)m/z358.8[MH+]，Tr=3.80min?；衔?8-1和19-hN-12-(3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(l,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基)嘧啶-4-基l乙酰胺和N-〖2-(3.5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-乙基-l,2,3,4,4a,8a-六氫異喹啉-5-基)嘧啶-4-基l乙酰胺Pd(PPh3)4K2C〇3二氧六環(huán)/H20在1個大氣壓下，在10%Pd/C催化劑上使化合物17-1(200mg)在乙酸(10mL)和EtOH(5mL)中的溶液氫化48hr。濃縮濾過的反應(yīng)混合物，然后通過制備硅膠TLC(90:9:1氯仿:MeOH:氨水為洗脫液)純化，得到化合物18-1禾口19-1?；衔?8-h白色固體；LCMS(方法1)m/z363.0[MH+],Tr=3.73min。化合物19-1:白色固體；LCMS(方法2)m/z390.9[MH+〗，Tr=3.83min?；衔?(M:N-f2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-甲基-l,2,3,4，4a，8a-六氫異喹啉-5-基)嘧啶-4-基l乙酰胺用37°/。甲醛水溶液(0.4ml)，隨后用吡啶-硼烷復(fù)合物(0.2ml,0.2mmol)處理化合物18-1(100mg,0.28mmol)在EtOH(lmL)和乙酸(0.05ml)中的溶液。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物12hr。用5-65。/。乙腈水溶液(0.05。/。TFA)，通過HPLC/MS純化此反應(yīng)混合物，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法1)m/z376.9[MH+],Tr=3.71min。中間體26:7-溴-3,4-二氫-m-異喹啉-2-甲酸叔丁酯Boc-酸酐CH,CI,/TEA向7-溴-l,2,3,4-四氫異喹啉(4.0g18.9mmo1,1eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.5mmol)和三乙胺(4ml，36.4mmol)。在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物16hr。加入碳酸氫鈉水溶液(150ml)，然后用二氯甲垸萃取此混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，接著濃縮，然后通過硅膠色譜(0-20%乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液)純化剩余物。得到澄清油狀中間體26(3.8g,64.6%)。LCMS(方法2)m/z211.7[MH+],Tr=3.18min。中間體27:7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，21二氧雜環(huán)戊硼垸-2-基〗-3,4-二氫-氾-異喹啉-2-甲酸叔丁酯在密封的試管中，在100。C攪拌中間體26(2.6g,8.3mmo1)、雙頻哪醇合二硼(bis-pinacolatodiboron)(2.54g，lO.Ommol)、酉昔酸鉀(1.63g.16.6mmo1)和Pd(dpff)2(0.68g,0.83mmol)在二氧六環(huán)(30ml)中的混合物16hr。將碳酸氫鈉水溶液(IOOml)加入冷卻的反應(yīng)混合物，然后用二氯甲垸萃取此混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，接著濃縮，然后通過硅膠色譜(10%乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液)純化剩余物。得到為淺黃色固體的中間體27(2.2g，74%)。LCMS(方法2)m/z259.9[MH+],Tr=3.35min。中間體28:7-6-乙酰氨基-2-(3,5-二甲基吡唑-l-基)嘧啶-4-基卜3,4-二氫-113-異喹啉-2-甲酸叔丁酯按照中間體23的方法，用中間體27替代3-甲?；交鹚?，制備了中間體28。通過硅膠色譜(l:l己烷/乙酸乙酯為洗脫液)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(2,2g,73%)。LCMS(方法2)m/z462.9[MH+],Tr=2.95min?；衔?1-1:N-[2-(3,5-二甲基吡唑-I-基V6-a，2,3,4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-4-基l乙酰胺用1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸的混合物處理中間體28(100mg)30min。除去溶劑，然后通過prepHPLC/MS純化樣品，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法1)m/z，362.9[MH+]，Tr=3.80min?；衔?2-1:N-〖2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-甲基-l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基〗嘧啶-4-基1乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照化合物20-l的方法，用化合物21-1(20mg)替代化合物18-1，制備了化合物22-l。利用5-65。/。乙腈水溶液(0.05。/oTFA)，通過制備HPLC/MS純化，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。LCMS(方法l)m/z376.9[MH+],Tr:3.76min?；衔?3-1:N42"3,5-二甲基吡唑-l-基)-6-(2-乙基-l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-4-基1乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照化合物22-l的方法，用乙醛替代甲醛溶液，制備了化合物23-l。LCMS(方法1)m/z3卯.9[MH-l],Tr=3.85min。應(yīng)理解，雖然為了說明而描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改變。因此，本發(fā)明除受附加的權(quán)利要求限制外，不受限制。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其中R1是任選地被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氰基的成員取代的雜環(huán)；R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基環(huán)被1-4個R4基團(tuán)取代；或者R2是異喹啉、二氫異喹啉或四氫異喹啉環(huán)，其中所述異喹啉、二氫異喹啉或四氫異喹啉環(huán)任選地被R5取代；R3是H、R7、COR7、CONR7R8或者COOR7；R4每次出現(xiàn)時選自鹵素、-(X)m-(O)n-(Y)p-R5或者-(X)m-(O)n-(Y)p-NR5R6；R5和R6各自獨(dú)立為氫、低級烷基、低級C2-6烷氧基、低級C2-6烷氧基烷基、低級C2-6羥基烷基、氰基、C(O)-C1-C6烷基或C(O)O-C1-C6烷基；或者R5和R6與同它們相連的氮一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、低級羥基烷基、氰基和-C(O)-C1-C6烷基的成員取代；R7是低級烷基，其任選地被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的成員取代；R8選自低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基或低級烯基，其中所述低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基和低級烯基基團(tuán)任選地被一個或多個低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基或氰基取代；或者R7和R8與同它們相連的氮一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、低級羥基烷基和氰基的成員取代；X和Y各自獨(dú)立為低級烷基、環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基；m每次出現(xiàn)時為0或1；n每次出現(xiàn)時為0或1；并且p每次出現(xiàn)時為0或1。2.權(quán)利要求l的化合物，其中W選自吡唑基、三唑基、呋喃基、噻唑基和吡啶基，其中所述吡唑基、三唑基、呋喃基、噻唑基和吡啶基基團(tuán)任選地被一個或多個選自低級烷基和鹵素的成員取代。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選地被兩個低級烷基基團(tuán)取代的吡唑基，或是任選地被一個低級烷基基團(tuán)取代的呋喃基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中W選自吡唑-l-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是3,5-二甲基吡唑-1-基或5-甲基呋喃-2-基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R是COR7。7.權(quán)利要求6的化合物，其中W是低級烷基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R7是甲基、乙基或異丙基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中W是甲基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中f是被1-4個114基團(tuán)取代的吡啶基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中W是被1個W基團(tuán)取代的吡啶基。12.權(quán)利要求ll的化合物，其中R4是陽(X)m畫(OV(Y)p畫R5;m是O;n是O;p是l;且Y是飽和雜環(huán)。113.權(quán)利要求1的化合物，其中W是被l-4個R"基團(tuán)取代的苯基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是被2個W基團(tuán)取代的苯基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中一個R4是—(x;uo),、-(Y)p,-R5，其中m是0;n是0;p是I;且Y是飽和雜環(huán)；且其中另一個W是鹵素、甲基或甲氧基。16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求3的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求7的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。19.治療患有選自缺血、室上性心律失常、急性腎衰竭、心肌再灌注損傷、自身免疫性疾病、成癮、物質(zhì)濫用、白天過度睡眠、炎性腸疾病、哮喘、糖尿病、肥胖癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、張力失常和運(yùn)動障礙的病癥的個體的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求16的藥物組合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、張力失?；蜻\(yùn)動障礙。全文摘要本文公開了式(I)的化合物，包括其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑合物或立體異構(gòu)體其中R¹、R²和R³如本文中定義。還公開了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物，以及關(guān)于其使用的方法。文檔編號C07D405/14GK101687850SQ200880016896公開日2010年3月31日申請日期2008年3月21日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者D·斯利,J·特列盧,M·穆爾賈尼,張小虎,陳永勝申請人:艾美羅股份公司