專利名稱：：作為代謝型谷氨酸受體-5調(diào)節(jié)劑的煙酸衍生物的制作方法第V94頁作為代謝型谷氨酸受體-5調(diào)節(jié)劑的煙酸衍生物本發(fā)明涉及新型苯并咪哇衍生物、其制備、其作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。在第一方面，本發(fā)明涉及游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物；xR1(i)其中x，、x2、x3、x4各自獨(dú)立地代表cr2或N，前提是X,、X2、X3和X4中至少有兩個(gè)為CR2;每個(gè)W獨(dú)立地是氫、卣素、羥基、硝基、氰基、甲?；?、羧基、甲酰M、氨基、Ci6烷基M、Cw2環(huán)烷基M、二(C"烷基)M、(Cw烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cw2環(huán)烷基)氨基、(C"烷氧基M)氨基、C"烷氧基、C，—6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)(guanidimium)、d-6烷基、d_6卣代烷基、羥基烷基、d_6烷基羰基(Ci-6烷基)、Cf6烷氧基(d-6烷基)、d-6烷氧基M^(d-6烷基)、C"氨基烷基、Cw烷基氨基(d-6烷基)、二-(d-6烷基)氨基(d-6烷基)、Cm環(huán)烷基、C3_12卣代環(huán)烷基、CN6烷基(Cw2環(huán)烷基)、C3.12環(huán)烷基(Cw烷基)、Cm環(huán)烷基氧基、Qj-6烯基、C2.6囟代烯基、C2_6炔基或<:2-6卣代炔基；Ri是C，-6烷基、d-6鹵代烷基、Cw2環(huán)烷基、C3-12卣代環(huán)烷基、d-6烷基(Cw2環(huán)烷基)或Cm環(huán)烷基(C"烷基)；或者，當(dāng)X4為CR"時(shí)，R1、W與R1、112所連接的氮原子和兩個(gè)碳原子一起可以形成5至8元的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可以是芳香的或部分飽和的并且可以含有選自氮、氧和硫的1-2個(gè)其它雜原子，并且其中所述雜環(huán)體系自身可被Ra取代一次或多次；每個(gè)Ra獨(dú)立地是卣素、硝基、M、甲?；?、甲酰氨基、羥基、氨基、(d—6烷基)氨基、二-(Cw烷基)氨基、(Q-6烷氧基羰基)氨基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、C,-6烷基、d.6鹵代烷基、CL6羥基烷基、d.6烷基羰基(C"烷基)、d-6烷氧基(d-6烷基)、Cw烷氧基羰基(d-6烷基)、C!-6氨基烷基、d_6烷基氨基(C^烷基)、二-(C,-6烷基)氨基(d.6烷基)、C2.6烯基、C2_6鹵代烯基、C2-6炔基或C2_6卣代炔基；B為B1B2B3B4其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵與-NH-C基團(tuán)相連接；Yj、Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地代表CR3或N，前提是Y^Y2、Ys和Y4中至少有一個(gè)為CR3;Ys和Y6各自獨(dú)立地代表CRS或N，前提是Ys和Y6中至少有一個(gè)為CR3;Y7為O、S或N(R化)；每個(gè)R"各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；Ⅳ然?、甲酰氨基、氨基、Ci6烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(C"烷基)M、(C"烷基)(QM2環(huán)烷基)M、二(<:3_12環(huán)烷基)M、(C"烷氧基羰基)M、Q-6烷氧基、Cw烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)、d—6烷基、d-6鹵代烷基、Cw羥基烷基、d-6烷基M(d—6烷基)、CL6烷氧基(Cw烷基)、d.6垸氧基羰基(d.6烷基)、d,6^J^烷基、Q-6烷基M(C"烷基)、二-(d-6烷基)絲(C,-6烷基)、Cm環(huán)烷基、C3.12鹵代環(huán)烷基、d-6烷基(Cm環(huán)烷基)、Cw2環(huán)烷基(CL6烷基)、Cw2環(huán)烷基氧基、C2_6烯基、C2_6鹵代烯基、C2.6炔基或C2.6鹵代炔基；R&是氫、C^烷基、d-6鹵代烷基、Cw2環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C"烷基(Cm環(huán)烷基)或C3.12環(huán)烷基(C^烷基)；C為5至12元的芳香環(huán)體系，其可以為單環(huán)的或稠合多環(huán)的，其可以ii包含1至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)體系自身可被Rb取代一次或多次；每個(gè)Rb獨(dú)立地是鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；⒎栈?、甲酰氨基、氨基、Cw烷基氨基、Cw2環(huán)烷基M、二(C,-6烷基)M、(CL6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氬基、二(Cm環(huán)烷基)氨基、(d.6烷氧基M)氨基、(CL6烷基羰基)氨基、CL6烷氧基、Cw烷lL^羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍鏘、C^烷基、Cw鹵代烷基、羥基烷基、d-6烷基羰基(d-6烷基)、CL6烷氧基(d-6烷基)、C,-6烷氧基羰基(CL6烷基)、d-6^J^烷基、C^烷基氨基(d-6烷基)、二-(C,-6烷基)氨基(d-6烷基)、Cw2環(huán)烷基、C3_12卣代環(huán)烷基、d-6烷基(Cw2環(huán)烷基)、Cw2環(huán)烷基(d-6烷基)、Cm環(huán)烷基氧基、C2—6烯基、C2-6鹵代烯基、Q^炔基或C;^鹵代炔基；或者與環(huán)體系的相鄰碳原子相連的兩個(gè)Rb—起為C3—6烷二基基團(tuán)，其中碳原子可被-O-、國S-、-N(Rc)-、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=NRd)-、-S(=0)-或一S02-取代，并且其中所述基團(tuán)可被Re取代一次或多次；每個(gè)RC、Rd或Re獨(dú)立地是囟素或d-6烷基；或者與環(huán)體系的相鄰碳原子相連的兩個(gè)Rb—起為-0-(C(Rf)2)n-0-基團(tuán)；每個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、閨素或Cw烷基；且n為1或2。式(I)化合物及相應(yīng)中間體化合物中的優(yōu)選取代基、優(yōu)選數(shù)值范圍或優(yōu)選基團(tuán)范圍如下所定義。取代基的定義適用于終產(chǎn)物和相應(yīng)的中間體。取代基的定義可任意組合，例如優(yōu)選的取代基R1與特別優(yōu)選的取代基R2。在本i兌明書中，如果沒有另外特別定義，則應(yīng)用下列定義"卣素"優(yōu)選代表氟、氯、溴或殃，更優(yōu)選代表氟、氯或溴，特別優(yōu)選代表氯。"烷基"優(yōu)選代表直鏈或支鏈烷基；更優(yōu)選代表直鏈或支鏈d.4烷基；例如，甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基；特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。"烷二基"代表通過兩個(gè)不同碳原子與基團(tuán)(moiety)相連的直鏈或支鏈烷二基基團(tuán)，其優(yōu)選代表直鏈或支鏈Cw烷二基；例如亞甲基(-CH2-)、1,2-乙二基(-CH2CH2-)、l，l-乙二基((-CH(CH3)-)、l，l-、1，2-、1，3-丙二基和l，l-、1，2畫、1，3-、1，4-丁二基，特別優(yōu)選亞甲基、l，l-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1,4-丁二基。例如"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"和"離代烷基"等的每個(gè)烷基部分具有與上述"烷基"定義相同的含義。"烯基"代表直鏈或直鏈C2—6烯基，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，優(yōu)選代表QM烯基。"炔基"代表直鏈或支鏈C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、l-丙炔基、異丙烯基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊烯基、l-(2-或3)己烯基等，優(yōu)選代表C2-4炔基，特別優(yōu)選代表乙炔基。被取代"一次或多次"的取代基優(yōu)選被一至三個(gè)取代基取代。"環(huán)烷基，，包含3至12個(gè)成環(huán)原子，并且可以為單環(huán)或雙環(huán)的。優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)包含3至6個(gè)成環(huán)原子。示例性的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。"芳香環(huán)體系"可為碳環(huán)或雜環(huán)的，并且包含"芳基，，和"芳香雜環(huán)基"。"芳基"代表一種芳香烴基團(tuán)，優(yōu)選代表C芳香烴基團(tuán)，例如苯基、萘基，特別是苯基。"雜環(huán)體系"代表含有至少一個(gè)雜原子的飽和、部分飽和或芳香的環(huán)體系。優(yōu)選地，雜環(huán)含有3至12個(gè)環(huán)原子，其中l(wèi)-3個(gè)環(huán)原子為選自氧、硫或氮的雜原子。雜環(huán)可為單環(huán)體系或雙環(huán)或三環(huán)體系；優(yōu)選為單環(huán)體系或苯捏合的(benz-annelated)環(huán)體系。雙環(huán)或三環(huán)體系可由兩個(gè)或多個(gè)環(huán)通過橋連原子(例如氧、硫、氮)或橋連基團(tuán)(例如烷二基或烯二基)捏合或通過直接的鍵連接而形成。雜環(huán)的示例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱。悉二唑)、二氧戊環(huán)、塞吩、二氫瘞吩、四氫嚷吩、"悉唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異巧悉唑啉、異嗜、唑烷、噻唑、噢唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、瘞二唑烷、吡咬、艱咬、喊漆、吡喚、旅嚷、三溱、吡喃、四氫P比喃、瘞喃、四氫噢喃、噁嗪、漆溱、二喁英(dioxine)、嗎啉、嘌呤、蝶呤，和相應(yīng)的苯捏合的雜環(huán)，例如吲哚、異吲咮、香豆素、香豆酮噌啉、異會(huì)啉、噌啉等。代表被定義為"與環(huán)體系的相鄰碳原子相連的兩個(gè)Rb基團(tuán)一起為-0-(C(Rf)2)n-0-基團(tuán)"的二價(jià)基團(tuán)的示例為-0-CH2-0-、-OCH2-CH20-、國0-CF2-0畫和畫0-CH(CH3)畫0畫。本文使用的術(shù)語"變量"指相應(yīng)通式中出現(xiàn)的X,、X2、X3、X4、Yj、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Z,、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R4、R4a、R4b、R4c、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和/或n中的任一種。本發(fā)明的化合物可以以游離形式或酸加成鹽形式存在。本說明書中，除非另有說明，否則"式(I)化合物"例如應(yīng)被理解為包括以任何形式存在的化合物，例如以游離堿或酸加成鹽形式存在的化合物。也包括不適合制藥應(yīng)用但是可用于例如分離或純化本發(fā)明的游離化合物的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療應(yīng)用而言，僅可應(yīng)用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(可以以藥物制劑形式使用)，因此優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物。本發(fā)明的化合物可以以N-氧化物衍生物形式存在。所有N-氧化物衍生物均為本發(fā)明的一部分。例如在各自含有至少一個(gè)鍵合氫的氨基或羥基與碳原子(該碳原子以雙鍵與相鄰原子相連)連接的情況中存在互變異構(gòu)體(例如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構(gòu)體)。所有互變異構(gòu)體均為本發(fā)明的一部分。由于本發(fā)明的化合物及其鹽中可能存在不對(duì)稱碳原子，因此這些化合物可能以光學(xué)活性形式或旋光異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物或非對(duì)映體混合物形式存在。所有旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物，都是本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的一方面，C為:C1C2C3C4其中ZpZ2、Z3和Z4各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是Z,、Z2、Z3和Z4中至少有兩個(gè)為CR4;且Z5和Z6各自獨(dú)立地代表CR4或N,前提是Z5和Z6中至少有一個(gè)為CR4;Zs和Z9各自獨(dú)立地代表CW或N，前提是Zs和Z9中至少有一個(gè)為CR4;Z7為O、S或翠,；每個(gè)w獨(dú)立地代表氫、卣素、羥基、硝基、氰基、曱酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、Q-6烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、(d—6烷基)(QM2環(huán)烷基)M、二(Cm環(huán)烷基)M、(C"烷^羰基)#^、(C^烷基羰基)氨基、C，—6烷氧基、Cw烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)、Q-6烷基、d_6卣代烷基、Cw羥基烷基、Cw烷基羰基(Ci—6烷基)、Q-6烷氧基(C"烷基)、d-6垸氧基羰基(Q-6烷基)、d-6氨基烷基、C,-6烷基氨基(d-6烷基)、二-(C"烷基)氨基(d-6烷基)、Cw2環(huán)烷基、C3-12卣代環(huán)烷基、d-6烷基(C^2環(huán)烷基)、C3_12環(huán)烷基(C,-6烷基)、Cm環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2_6鹵代烯基、C2.6炔基或C2-6鹵代炔基；R"為氫、C^烷基、C,_6鹵代烷基、<:3_12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、Cw烷基(Cm環(huán)烷基)或C3_12環(huán)烷基(C^烷基)；或者，當(dāng)Z2和Z3同為CW時(shí)，這兩個(gè)W基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，此芳基或芳香雜環(huán)體系可被鹵素、d—6烷基或d-6鹵代烷基取代一次或多次；或者，當(dāng)Zs和Ze同為CR"時(shí)，這兩個(gè)W基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，此芳基或芳香雜環(huán)體系可凈皮囟素、C,—6烷基或d_6卣代烷基取代一次或多次。由Z2和乙3或由Z5和Z6形成的環(huán)優(yōu)選為芳香雜環(huán)基。在一實(shí)施方案中，上述芳香雜環(huán)基是未被取代的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物X,、X2、X3、X4各自獨(dú)立地代表CR2或N，前提是X!、X2、X;j和X4中至少有兩個(gè)為CR2;每個(gè)W獨(dú)立地是氫、卣素、羥基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C,-6烷基氨基、C^2環(huán)烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、(d_6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cm環(huán)烷基)氨基、(Q-6烷氧基羰基)氨基、C"烷氧基、C,-6烷氡基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)、d-6烷基、C,-6卣代烷基、Cw羥基烷基、d-C6烷基J^(Cw烷基)、C卜6烷氧基(Cw烷基)、C"烷氧基羰基(CL6烷基)、d,6^烷基、Cw烷基氨基(C,—6烷基)、二-(C，-6烷基)M(Cw烷基)、Cw2環(huán)烷基、C3_12鹵代環(huán)烷基、d-6烷基(Cw2環(huán)烷基)、Cw2環(huán)烷基(d-6烷基)、Cm環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2—6炔基或C2-6鹵代炔基；R'為C，.6烷基、d.6鹵代烷基、Cw2環(huán)垸基、C3_12囟代環(huán)烷基、C"烷基(Cw2環(huán)烷基)或Cw2環(huán)烷基(d-6烷基)；或者，當(dāng)X4為CW時(shí)，R1、W與R1、R"斤連接的氮原子和兩個(gè)碳原子一起可以形成5至8元的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可以是芳香的或部分飽和的并且可以含有選自氮、氧和硫的1-2個(gè)其它雜原子，并且其中所述雜環(huán)體系自身可被Ra取代一次或多次；每個(gè)Ra獨(dú)立地是卣素、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、羥基、其中:氨基、(d-6烷基)氨基、二-(d.6烷基)氨基、(d_6烷氧基羰基)氨基、d烷氧基、d-6烷^UJl^、d—6烷基、d_6鹵代烷基、d-6羥基烷基、d烷基羰基(C,-6烷基)、Cj-6烷氧基(d-6烷基)、d-6烷lLiJl基(C，-6烷基)、Cm氨基烷基、d_6烷基氨基(C,.6烷基)、二-(d.6烷基)氨基(C^烷基)、C2_6烯基、C2_6鹵代烯基、C2.6炔基或C2_6鹵代炔基；B為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵與-NH-C基團(tuán)相連接；Y，、Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地代表CR3或N，前提是Y，、Y2、丫3和Y4中至少有一個(gè)為CR3;Ys和Y6各自獨(dú)立地代表CW或N,前提是Ys和Y6中至少有一個(gè)為CR3;Y7為O、S或N(R,;每個(gè)W獨(dú)立地是氫、卣素、羥基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C^烷基氨基、Cw2環(huán)烷基氨基、二(C,-6烷基)氨基、(d_6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cm環(huán)烷基)氨基、(d-6烷氧基皿)氨基、d_6烷氧基、Cw烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錄、Q-6烷基、d-6卣代烷基、Cw羥基烷基、d-C6烷基羰基(C"烷基)、C"烷氧基(Cw烷基)、d-6烷M羰基(C"烷基)、Ci6M烷基、C^烷基氨基(C，-6烷基)、二-(Q-6烷基)^J^(d-6烷基)、qm2環(huán)烷基、C3_12囟代環(huán)烷基、CL6烷基(qm2環(huán)烷基)、Cw2環(huán)烷基(C"烷基)、Cw2環(huán)烷基氧基、C2_6烯基、C2_6鹵代烯基、C2_6炔基或C2-6鹵代炔基；R"為氫、Cw烷基、d-6鹵代烷基、C^2環(huán)烷基、Cm鹵代環(huán)烷基、Cw烷基(<:3.12環(huán)烷基)或C3.12環(huán)烷基(d.6烷基)；C為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Z,、Z2、Z3和Z4各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是Z"Z2、Z3和Z4中至少有兩個(gè)為CR、且Zs和Z6各自獨(dú)立地代表CW或N,前提是Zs和Z6中至少有一個(gè)為CR4;Z8和Z9各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是Z8和Z9中至少有一個(gè)為CR4;Z為O、S或翠4a);每個(gè)w獨(dú)立地代表氫、卣素、羥基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、曱酰狄、、C,-6烷基M、QM2環(huán)烷基絲、二(d-6烷基)M、(d-6烷基)(Q^2環(huán)烷基)M、二(<:3.12環(huán)烷基)M、(d.6烷氧基M)氨基、(d_6烷基羰基)氨基、d—6烷氧基、Cw烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)、CL6烷基、d_6鹵代烷基、d—6羥基烷基、Cw烷基羰基(Ci—6烷基)、d-6烷氧基(d-6烷基)、d-6烷氧基羰基(Cw烷基)、d.6氨基烷基、d-6烷基氨基(d-6烷基)、二-(Cw烷基)氨基(d-6烷基)、Cm環(huán)烷基、C3_12卣代環(huán)烷基、d-6烷基(Cw2環(huán)烷基)、C3-12環(huán)烷基(Cw烷基)、Cm環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2_6鹵代烯基、C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；R"為氫、C，-6烷基、d-6卣代烷基、Cw2環(huán)烷基、C3.12卣代環(huán)烷基、d.6烷基(C:M2環(huán)烷基)或C3_12環(huán)烷基(C^烷基)；或者，當(dāng)Z2和Z3同為CR"時(shí)，這兩個(gè)R"基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，其可被卣素、C^烷基或d-6鹵代烷基取代一次或多次；或者，當(dāng)Zs和Z6同為CR"時(shí)，這兩個(gè)W基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，其可被鹵素、d—6烷基環(huán)優(yōu)選為芳香雜環(huán)基。在一實(shí)施方案中，上述芳香雜環(huán)基是未被取代的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為B1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B選自B2、B3和B4。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為B2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為B3。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為B4。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C為C1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C選自C2、C3和C4。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C為C2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C為C3。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C為C4。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(II)化合物其中X!、X2、X3、X4各自獨(dú)立地代表CR2或N,前提是X，、X2、X3和X4中至少有兩個(gè)為CR2;W為氫、卣素、羥基、d—6烷基、d.6鹵代烷基、Cm環(huán)烷基、M、CL6烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)或氰基；R1為Cw烷基、C3_12環(huán)烷基或C3.12環(huán)烷基-C^烷基；或者，當(dāng)X4為CI^時(shí)，R1、W與R1、R、斤連接的氮原子和兩個(gè)碳原19子一起可以形成5至8元的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可以是芳香的或部分飽和的并且可以含有選自氮、氧和^il的1-2個(gè)其它雜原子，其中所述雜環(huán)體系本身是未被取代的；Y,、Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地代表CR3或N，前提是Y^Y2、Ys和Y4中至少有一個(gè)為cr3;R3代表氫、鹵素、羥基、d-6烷基、(:3_12環(huán)烷基、C^烷氧基、C3.12環(huán)烷基氧基、氨基、d-6烷基氨基、Cw2環(huán)烷基氨基、二(C^烷基)^J^、(d.6烷基XCm環(huán)烷基)氨基、二(Cm環(huán)烷基)氬基或氛基；Z!、Z2、Z;j和Z4各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是Z,、Z2、Z3和Z4中至少有兩個(gè)為cr且R4代表氫、鹵素、羥基、Cw烷基、C^2環(huán)烷基、C,-6烷氧基、C3.12環(huán)烷基氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(C!-6烷基)氨基、(c,—6烷基)(<:3.12環(huán)烷基)氨基或二((:3.12環(huán)烷基)氨基；或者，當(dāng)Z2和Z3同為cr"時(shí)，這兩個(gè)r"基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，其是未被取代的；在一實(shí)施方案中，所述環(huán)體系為6元芳香雜環(huán)體系。在上述實(shí)施方案的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，x,、x2、x3、X4各自獨(dú)立地代表cr2或n，前提是x、x2、X3和x4中至少有兩個(gè)為cr2;1^2為氫、鹵素、C,-6烷基、Cw環(huán)烷基；r1為d—6烷基或C^環(huán)烷基-d-6烷基；Y，、Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地代表CR3或n，前提是Y"Y2、丫3和Y4中至少有一個(gè)為cr3;rj代表氫或卣素；Z，、Z2、Z3和Z4各自獨(dú)立地是CR4或N，前提是ZpZ2、乙3和Z4中至少有兩個(gè)為cr4;且R4代表氫、鹵素、羥基、d-6烷基、Q-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、C^環(huán)烷基氧基、氨基、d-6烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(C!-6烷基)氨基、(d_620烷基)(QM2環(huán)烷基)氨基或二(<:3.12環(huán)烷基)M;在文中，式(I)、(11)、(III)或(IV)的化合物也可用式(I，)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中A代表基團(tuán)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>并且變量以及環(huán)B和C如本文所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X，和X2為CH，且X3和X4為CR2,在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)A具有式(Al)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(Al)其中變量如本文所述。在第二個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A具有式(A2)結(jié)構(gòu):R—"(A2)其中R^和R"各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、d-6烷基、d-6鹵代烷基、Cw2環(huán)烷基、氨基、C"烷氧基、Cw2環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)或氛基；且其余變量如本文所述。在第三個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A具有式(A3)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中變量如本文所述。在第三個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A具有式(A4)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(A4)其中變量如本文所述。環(huán)A的一種特殊類型的環(huán)如下面的式A5所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(A5)其中R2a、R"、R2e和R2d各自獨(dú)立地選自氫、面素、羥基、C,.6烷基、d_6鹵代烷基、Cm環(huán)烷基、氨基、Cw烷氧基、<:3_12環(huán)烷基猛、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍鐳或氰基；其余變量如本文所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2a、R"和R^都為氫；R"選自鹵素、羥基、Cw烷基、CL6囟代烷基、Cm環(huán)烷基、、d,6烷氧基、QM2環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錄或氯基；其余變量如本文所述；在所述實(shí)施方案中，R2b優(yōu)選選自卣素和d-6烷基。在一實(shí)施方案中，R2a、R2b、R"和R"各自獨(dú)立地選自三氟甲基、甲氧基、氫、甲基、氟和氯；在另一實(shí)施方案中，R2a、R2b、R"和R2d各自獨(dú)立地選自曱氧基、氫、甲基、氟和氯。R"和R^各自優(yōu)選為氫、氟或氯，特別是氯。R^或R"優(yōu)選至少有一個(gè)為氫。R2a、R2b、R"和R^中優(yōu)選至少有兩個(gè)為氫。W可以選自環(huán)丙基、異丙基、正己基、正戊基、曱基、乙基、甲基-環(huán)丙基、異丁基、正丁基和正丙基。特別是，RJ選自甲基-環(huán)丙基、異丁基、正丁基和正丙基。在一實(shí)施方案中，R，為Q-4烷基。在一實(shí)施方案中，R'為乙基。在優(yōu)選的化合物中，B為B1，其中Y4代表N或CH。在一實(shí)施方案中，B為B1，并且K和Y2中至少有一個(gè)為N。進(jìn)一步優(yōu)選地，Y3為CR3。Y,、Y2和Y4中優(yōu)選至少有一個(gè)為CR3。R3優(yōu)選代表氫、鹵素、d-6烷基、Q^2環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、Cw烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(d-6烷基)氨基、(Cw烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cw2環(huán)烷基)氨基。R3更優(yōu)選代表氫、氟、氯或Q—4烷基，例如甲基。te特別優(yōu)選代表氫或氯。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)B為式(B5):(B5);其中星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至-NH-C基團(tuán)；RS選自氫、鹵素、羥基、d-6烷基、QM2環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cw2環(huán)烷基氨基、二(d—6烷基)M、(d-6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cw2環(huán)烷基)氨基或氛基；且Y,和Y2如本文所述。Y！和Y2優(yōu)選代表N或CR3，其中RS優(yōu)選代表氫或卣素，特別優(yōu)選代表氫或氯。在另一實(shí)施方案中，環(huán)B具有式B6、B7和B8結(jié)構(gòu)(B6)其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至-NH-C基團(tuán)；r3、rS和Y!如本文所述。(B7)其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至-NH-C基團(tuán)；且R3和R5如本文所述,(B8)其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至-nh-c基團(tuán)；且rS如本文所述,對(duì)于式B5、B6、B7、B8,每個(gè)R5優(yōu)選為氫。23在優(yōu)選的化合物中，C為C1，其中Z4為CH，且Z，、Z2和Z3中至少有兩個(gè)為N。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Z,為CR3。在另一實(shí)施方案中，環(huán)C具有式(C5)結(jié)構(gòu)(C5);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中！^和Z2如本文所示；且W代表氫、羥基、鹵素、C,-6烷基或。.6烷氧基。！^和RS優(yōu)選代表羥基、鹵素、d—6烷基、Cm環(huán)烷基、d.6烷氧基或Cm環(huán)烷基氧基。！^和I^特別優(yōu)選代表d-6烷基，例如甲基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)C具有式(C6)結(jié)構(gòu)(C6);其中R6選自氫、羥基、d-6烷基、Cm環(huán)烷基、d-6烷氧基、C^2環(huán)烷基氧基或鹵素；且Z2如本文所述。W優(yōu)選為甲基、甲氧基或鹵素。R6進(jìn)一步優(yōu)選為氯或氟。在另一實(shí)施方案中，環(huán)C具有式C7結(jié)構(gòu)、N(C7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，116如本文所述。在另一實(shí)施方案中，環(huán)C具有式C8結(jié)構(gòu)、R(C8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，R4a、R"和R"各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、Cw烷基、Cm環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、氨基、C,-6烷基氨基、C3-12環(huán)烷基氨基、二(Cw烷基)氛基、(C，-6烷基)(Cw2環(huán)烷基)^^基、二(Cm環(huán)烷基)氛基或氰基；且W如本文所述。R4a、R"和R"優(yōu)選為氫。W優(yōu)選X!、X2各自獨(dú)立地代表CR2或N;R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫、囟素、羥基、Cw烷基、C^鹵代烷基、Cm環(huán)烷基、M、Cw烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、磺酸酯、疏酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯或胍錯(cuò)；R1為C,-6烷基或Cm環(huán)烷基；Yi和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素、羥基、d-6烷基、Cm環(huán)烷基、C!-6烷氧基、C3_12環(huán)烷基氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(C"烷基)氨基、(d-6烷基)(<:3.12環(huán)烷基)氨基、二((:3_12環(huán)烷基)氨基或氰基；Zj、Z2、Z3、Z4各自獨(dú)立地代表cr4或n，前提是其中至少一個(gè)為CR4;且R4代表氫、鹵素、羥基、C，—6烷基、Cm環(huán)烷基、C^烷氧基、C3.12環(huán)烷基氧基、氨基、Q-6烷基氨基、<:3_12環(huán)烷基氨基、二(Q-6烷基)J^、(d—6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基或二(C3-,2環(huán)烷基)氨基、氰基、d.6羥基烷基、d—6烷氧基羰基或C,—6烷基羰基氨基。在其中化合物具有式(iv)的實(shí)施方案中，優(yōu)選地X，、X2各自獨(dú)立地代表CR2或N;R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫、卣素、羥基、d—6烷基、Cm環(huán)烷基、氨基、d-6烷氧基、Cm環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯和胍錯(cuò)；R1為d—6烷基或<:3.12環(huán)烷基；R3代表氫、鹵素、羥基、d—6烷基、(:3_12環(huán)烷基、Cw烷氧基、C3.12環(huán)烷基氧基、氨基、C^烷基氨基、Cm環(huán)垸基氨基、二(CL6烷基)氨基、(Cl6烷基)(<:3.12環(huán)烷基)氨基、二(<:3_12環(huán)烷基)氨基或氦基；Z,、Z2、Z3、Z4各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是其中至少一個(gè)為CR4;且R4代表氫、鹵素、羥基、C,-6烷基、C;m2環(huán)烷基、Cw烷氧基、C3_12環(huán)烷基氡基、ll基、CL6烷基氨基、C^2環(huán)烷基氨基、二(CL6烷基)氨基、(C^烷基)((:3.12環(huán)烷基)氨基或二(C^環(huán)烷基)氨基。在其中化合物具有式(IV)的實(shí)施方案中，更優(yōu)選地X,、X2各自獨(dú)立地代表CR2或N;R2a、R化各自獨(dú)立地代表選自氫、由素和d-6烷基的基團(tuán)；R"為d—6烷基；Y,和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素或d-6烷基；ZpZ^、Z3、Z4各自獨(dú)立地代表CR"或N，前提是其中至少一個(gè)為CR4;且W代表氫、鹵素或羥基、C"烷基。在另一實(shí)施方案中，化合物具有式(IV)結(jié)構(gòu)其中R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫、卣素、羥基、Cw烷基、d-6鹵代烷基、Cw2環(huán)烷基、M、d-6烷ft^、<:3_12環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯和胍錯(cuò)氰基；R1為C"烷基或(:3.12環(huán)烷基；Yj和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素、羥基、Cw烷基、Cm環(huán)烷基、Cw烷氧基、C3_12環(huán)烷基氧基、氨基、C^烷基氨基、C3-,2環(huán)烷基氨基、二(C"烷基)M、(d_6烷基)(0}_12環(huán)烷基)氨基、二(Qm2環(huán)烷基)M或氰基；Z2代表CR4或N;且R4代表氫、鹵素、羥基、Cw烷基、Cm環(huán)烷基、Cw烷氧基、C3-12環(huán)烷基氧基、氨基、d-6烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、(d.6烷基)(Cm環(huán)烷基)氛基或二(C^2環(huán)烷基)氮基；且R6選自氫、羥基、鹵素、Cw烷基、Cm環(huán)烷基、d-6烷氧基、C3-12環(huán)烷基氧基、氛基、c"羥基烷基、c"烷氧基羰基和c"烷基ai^^。在其中化合物具有式(IV)的實(shí)施方案中，優(yōu)選地R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、d—6烷基、Cw2環(huán)烷基、氨基、d-6烷氧基、Cw2環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯和胍錄；R1為d.6烷基或C3_12環(huán)烷基；Y，和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素、羥基、d-6烷基、<:3_12環(huán)烷基、C"烷氧基、C3_12環(huán)烷基氧基、氨基、Cw烷基氨基、C^2環(huán)烷基氨基、二(C"烷基)M、(d-6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cw2環(huán)烷基)氨基或氰基；Z2^R表CR4或N;且R4代表氫、鹵素、羥基、Q-6烷基、Cm環(huán)烷基、C"烷氧基、C3-12環(huán)烷基氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cm環(huán)烷基氨基、二(d-6烷基)M、(d.6烷基)(Cm環(huán)烷基)M或二(C;j.,2環(huán)烷基)氛基；且R6選自氫、羥基、鹵素、CM烷基、Cw2環(huán)烷基、Cw烷氧基和QM2環(huán)烷基氧基。在化合物具有式(IV)的實(shí)施方案中，更優(yōu)選地R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自氫、卣素和C"烷基的基團(tuán)；R2a進(jìn)一步優(yōu)選為氫；W為d—6烷基；Y！和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R"戈表氫、鹵素或d—6烷基；Z2代表CR4或N;且W代表氫、鹵素或d-6烷基；且W選自氫、鹵素和Cw烷基。環(huán)A的具體示例見下列Aa至Al基團(tuán):在所有示例中，環(huán)A通過其右側(cè)的共價(jià)鍵與環(huán)B相連。環(huán)B的具體示例見下列Ba至Bg基團(tuán)在所有示例中，環(huán)B通過其左側(cè)的共^h鍵與環(huán)A相連；并通過其右側(cè)的共價(jià)鍵(用星號(hào)標(biāo)記)與-NH-C基團(tuán)相連接。環(huán)C的具體示例見下列Ca至Ck基團(tuán)Ck在所有示例中，環(huán)c通過其左側(cè)的共價(jià)鍵與胺基團(tuán)的氮原子相連。上述的一般或優(yōu)選的基團(tuán)定義既適用于終產(chǎn)物，還相應(yīng)的適用于每種化合物的制備中所需的起始原料或中間體。這些基團(tuán)的定義可任意互相組合，即包括給定的優(yōu)先范圍之間的組合。此外，個(gè)別定義可能不適用。應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物的每個(gè)不同組件(components)可以以多種不同方式組合。例如，式A、Al、A2、A3、A4或A5中的每一個(gè)都可與式B、Bl、B2、B3、B4、B5、B6、B7或B8中的任意一個(gè)組合。這種基團(tuán)組合產(chǎn)物可再與C、Cl、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8組合。因此，可以進(jìn)行下列組合，例如<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>R=OH,Cl，O-烷基LG=離去基團(tuán)，例如CI一般合成示例2LG=離去基團(tuán)，例如Cl,BrY=面素或氫R=OH，O-烷基，CI一般合成示例5一般合成示例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>下列注意事項(xiàng)適用于上述各反應(yīng)步驟a)可能需要用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起始原料中的一個(gè)或多個(gè)功能基團(tuán)，例如羧基、羥基、氨基或巰基。所用的保護(hù)基團(tuán)可以已存在于前體中，并應(yīng)保護(hù)功能基團(tuán)以避免其參與不必要的次級(jí)反應(yīng)，例如?；磻?yīng)、醚化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、溶劑分解，及類似反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的一個(gè)特性是，通常它們能夠很容易地(即不發(fā)生不必要的次級(jí)反應(yīng))經(jīng)溶劑分解、還原、光解脫除，也可通過酶活性例如在與生理?xiàng)l件相似的條件下脫除，并且它們不出現(xiàn)在終產(chǎn)物中。專家了解或可以容易地確定哪些保護(hù)基團(tuán)適合上下文所述的反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中對(duì)此類保護(hù)基團(tuán)對(duì)功能基團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)自身、以及它們的脫除反應(yīng)進(jìn)行了描述，所述標(biāo)準(zhǔn)參考著作例如J.F.W.McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),PlenumPress,LondonandNewYork1973，T.W.Greene，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),Wiley,NewYork1981,《肽》(ThePeptides),第三巻(編者E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981,《有機(jī)化學(xué)方法》(MethodenderorganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry)),HoubenWeyl,第4版，15巻/I,GeorgThiemeVeiiag，Stuttgart1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkdt，《氨基酸、肽、蛋白質(zhì)》一般合成示例7(Aminosiiuren，Peptide,Proteine(Aminoacids,Peptides,Proteins)),VerlagChemie,Weinheim，DeerfieldBeach,和Basel1982，和JochenLehmann，《碳水化合物化學(xué)單糖及其衍生物》(ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate(ChemistryofCarbohydrates:monosaccharidesandderivatives)),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。b)可通過已知方法由游離堿生成酸加成鹽，反之亦然。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法，例如具有手性基質(zhì)的HPLC，可由相應(yīng)外消旋物獲得光學(xué)純形式的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物?；蛘?，可以使用光學(xué)純的起始原料。c)可采用本身已知的方法通過合適的分離方法，將立體異構(gòu)體混合物例如非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離為其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如，可通過分步結(jié)晶、色譜法、溶劑分配以及類似方法將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離為它們的單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物或式(I)化合物階段發(fā)生。對(duì)映異構(gòu)體可通過形成非對(duì)映體的鹽(例如與對(duì)映體純的手性酸形成鹽)或通過色鐠法(例如使用具有手性配體的色i脊物質(zhì)的HPLC)進(jìn)行分離。d)適用于上述情況的稀釋劑特別是惰性的有機(jī)溶劑。這些溶劑包括，特別是脂肪族、脂環(huán)族或芳香族的、任選卣代的烴，例如，汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，例如乙醚、異丙醚、二巧悉烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，例如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺類，例如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類，例如乙酸曱酯或乙酸乙酯；亞砜類，例如二甲基亞砜；醇類，例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。此外，也可使用稀釋劑的混合物。也可使用水或含K稀釋劑，這取決于起始原料、反應(yīng)條件和輔助劑。也可將一種起始材料同時(shí)用作稀釋劑。e)反應(yīng)溫度可以變化范圍較廣。一般而言，所述方法在0。C至150。C、優(yōu)選在10。C至120。C的溫度下進(jìn)行。去質(zhì)子化反應(yīng)的溫度變化范圍較廣。一般而言，所述方法在-150。C至+50。C、優(yōu)選在-75。C至0。C的溫度下進(jìn)行。f)反應(yīng)一般在大氣壓下進(jìn)行。但是，也可以在增高或降低的壓力(一般為0.1至10bar)條件下完成本發(fā)明的方法。g)起始原料一般以大約等摩爾量應(yīng)用。但是，也可相對(duì)過量地使用其中一種組分。反應(yīng)通常在反應(yīng)輔助劑的存在下在合適的稀釋劑中進(jìn)行，反應(yīng)混合物通常要在要求的溫度下攪拌數(shù)小時(shí)。h)采用常規(guī)方法進(jìn)行后處理(參見制備實(shí)施例)。i)根據(jù)上述方法獲得的式(I)、(11)、(III)和(IV)種化合物可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為另一種式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以下稱為本發(fā)明物質(zhì)，顯示出有價(jià)值的藥理性質(zhì)，因此可用作藥物。特別是，本發(fā)明物質(zhì)顯示出對(duì)人代謝型谷氨酸受體(mGhiRs)具有顯著的和選擇性的調(diào)節(jié)作用，特別是拮抗作用。這可以可采用不同方法例如在重組人代謝型谷氨酸受體、特別是其PLC-偶聯(lián)亞型(例如mGluR5)上體外進(jìn)行測定，所述方法例如根據(jù)L.P.Daggett等人《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharm.)第34巻，871-886頁(199S)、P.J,Flor等人《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)第67巻，第58-63頁(1996)所述，測定對(duì)激動(dòng)劑引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的抑制；或者根據(jù)T.Knoepfel等人，《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)第288巻，389-392頁(1994)，L.P.Daggett等人在《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharm.)第67巻，58-63頁(1996)以及其中引用的文獻(xiàn)所述，確定激動(dòng)劑引起的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換升高的受抑制程度。人mGluR亞型的分離和表達(dá)如美國第5，521，297號(hào)專利所述。在表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞中測定，所選的本發(fā)明物質(zhì)對(duì)抑制激動(dòng)劑(例如谷氨酸鹽或使君子酸鹽)引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高或激動(dòng)劑(例如谷氨酸鹽或使君子酸鹽)引起的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換具有約0.1nM至約50nM的IC50值。因此本發(fā)明物質(zhì)可用于預(yù)防、治療與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、胃腸道疾病和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或延緩其*。與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病例如是癲癇形成(epileptogenesis)包括癲癇持續(xù)狀態(tài)后的神經(jīng)元保護(hù)、腦缺血(特別是急性缺血)、目艮部的缺血性疾病、肌肉痙攣例如局部或全身痙攣、皮膚疾病、肥胖癥以及，特別是抽搐或疼痛。胃腸道疾病包括胃食管反流疾病(GERD)、功能性胃腸病和術(shù)后腸梗阻。功能性胃腸病(FGID)定義為無采用常規(guī)診斷方法可診斷的器質(zhì)性病因的與腹部癥狀有關(guān)的慢性或反復(fù)性病癥。很多FGID表現(xiàn)出的主要癥狀為內(nèi)臟性疼痛和/或不適。FGID包括功能性消化不良(FD)、功能性燒心(GERD的亞型)、腸易激綜合征(IBS)、功能性腹脹、功能性腹瀉、慢性便秘、功能性膽道障礙以及根據(jù)Gut1999;第45巻Suppl.II的其他病癥。特別關(guān)注的一種疾病是GERD。術(shù)后腸梗阻定義為由于腹部外科手術(shù)后胃腸動(dòng)力短暫受損導(dǎo)致的腸內(nèi)容物的反口通道故障。尿道疾病包括與尿道的功能性紊亂和/或不適/疼痛相關(guān)的狀況。尿道疾病的實(shí)例包括但不限于尿失禁、良性前列腺增生、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、出口梗阻、尿頻、絲癥、尿急、膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)、骨盆過敏癥、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱過敏癥等。OAB是一種以尿急為特征的綜合征，其伴隨或不伴隨尿失禁，并且通常伴隨排尿次數(shù)增加和夜尿癥。全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如是神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性退化過程，例如帕金森氏癥、帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙(例如左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙)、神經(jīng)松弛劑引起的運(yùn)動(dòng)障礙(例如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)、抽動(dòng)障礙、抽動(dòng)穢語綜合征、不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)綜合征、老年癡呆癥、阿爾茲海默癥、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和脆性X綜合征、物質(zhì)相關(guān)疾病、精神疾病例如精神分裂癥、情感障礙和焦慮癥、注意力缺乏癥和與這些疾病和其他CNS疾病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。物質(zhì)相關(guān)疾病包括物質(zhì)濫用、物質(zhì)依賴和物質(zhì)戒斷疾病，例如尼古丁戒斷。焦慮癥包括恐慌癥、社會(huì)和特定恐懼癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥(OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和廣泛性焦慮癥(GAD)。情感障礙包括抑郁癥(嚴(yán)重抑郁癥、精神抑郁癥、抑郁癥NOS)和雙相情感障礙(I型和II型雙相情感障礙)。與這些疾病和其他CNS疾病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙包括注意力和警覺功能、執(zhí)行功能和記憶力(例如工作記憶和情境記憶)的缺損和異常。其他全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的疾病是疼痛和療癢。特別關(guān)注的一種疾病是左旋多巴引起的帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙。本發(fā)明物質(zhì)，特別是P組中定義的物質(zhì)，可用于治療、預(yù)防帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森癥左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙或延緩其進(jìn)展。帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙通常(但不絕對(duì))作為用左旋多巴(L-多巴，多巴胺的一種前體)治療帕金森癥的副作用發(fā)生。帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙的特征包括動(dòng)作障礙，例如緩慢和共濟(jì)失調(diào)的不自主運(yùn)動(dòng)、震顫、僵硬和行走障礙。用左旋多巴治療的患者的帕金森癥癥狀通常會(huì)得到緩解，但是他們會(huì)越來越難以保持站立或甚至保持坐著。長期使用左旋多巴后，大多數(shù)患者都會(huì)患上運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙可在用左旋多巴治療周期的任何時(shí)間發(fā)生。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療患者體內(nèi)左旋多巴血漿濃度達(dá)到高峰時(shí)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療患者體內(nèi)左旋多巴血漿濃度增加或減少時(shí)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙(雙波段型(diphasic)運(yùn)動(dòng)障礙)。未采取左旋多巴治療的帕金森癥患者也可能發(fā)展為運(yùn)動(dòng)障礙。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療非多巴胺引起的帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙。用本發(fā)明物質(zhì)(特別是P組中定義的物質(zhì))的治療，可能包括減輕與帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的特征，例如包括但不限于不自主運(yùn)動(dòng)范圍減小、不自主運(yùn)動(dòng)次數(shù)減少、改善執(zhí)行正常任務(wù)的能力、改善行走能力、延長運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病間隔時(shí)間。對(duì)于預(yù)防性治療，本發(fā)明物質(zhì)，特別是P組中定義的物質(zhì)，可用于延遲或預(yù)防帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作。對(duì)于上迷適應(yīng)征(病癥和疾病)，適合的劑量取決于例如所用化合物、宿主、給藥方式和凈皮治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。但是，一般而言，對(duì)于38動(dòng)物，約0.01至約100mg/kg體重的日劑量，優(yōu)選約0.1至約10mg/kg體重(例如lmg/kg)的日劑量，可獲得滿意療效。對(duì)較大型哺乳動(dòng)物，例如人，本發(fā)明物質(zhì)的推薦日劑量為每天方便地例如以至多4次的分劑量給藥約0.1至約1000mg、優(yōu)選約1至約400mg、最優(yōu)選約10至約100mg本發(fā)明物質(zhì)。對(duì)于本發(fā)明的用途而言，本發(fā)明的物質(zhì)，特別是P組中定義的物質(zhì)，可作為單一活性物質(zhì)或與其他活性物質(zhì)聯(lián)合以任意常用方式給藥，例如口服給藥(例如以片劑或膠嚢形式)，或胃腸外給藥(例如以注射溶液劑或混懸劑形式)。對(duì)于左旋多巴引起的帕金森氏運(yùn)動(dòng)障礙而言，本發(fā)明物質(zhì)，特別是P組中定義的物質(zhì)，將與左旋多巴和至少一種選自下列物質(zhì)的活性物質(zhì)聯(lián)合使用包括多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶-B抑制劑、腎上腺素能藥物、用于阻塞性氣道疾病的藥物、j3-阻滯劑、(x-腎上腺素受體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、抗膽堿能劑、抗膽堿酯酶劑、抗抑郁劑、消炎劑、抗風(fēng)濕劑、抗偏頭痛藥、抗焦慮藥、巴比妥酸鹽、巴比妥酸鹽衍生物、顛茄堿、叔胺和苯并硫氮雜萆衍生物。多巴脫羧酶抑制劑例如為卡比多巴或節(jié)絲肼。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如為托卡朋或恩他卡朋。多巴胺激動(dòng)劑例如為溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲。單胺氧化酶-B抑制劑例如為司來吉蘭、雷沙吉蘭。腎上腺素能藥物和/或用于阻塞性氣道疾病的藥物例如為含富馬酸福莫特羅的布地奈德、可必特、Sertidemite或沙丁胺醇。(5-阻滯劑例如為醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、鹽酸倍他洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、半富馬酸比索洛爾、卡維地洛、可速普特(Cosopt)、鹽酸左布諾洛爾、美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、酒石酸美托洛爾、普萘洛爾、鹽酸普萘洛爾、索他洛爾、鹽酸索他洛爾、Tenoretic(復(fù)方阿替洛爾)、嚷嗎洛爾、馬來酸瘞嗎洛爾或Timpilo(漆嗎洛爾-匹羅卡39品混合制劑)。a-腎上腺素受體拮抗劑例如為阿夫唑溱、鹽酸阿夫唑溱、多沙唑噪，甲磺酸多沙喳嗓、坦洛新、鹽酸坦洛新、特拉唑溱或鹽酸特拉唑溱。血管緊張素n拮抗劑例如為坎地沙坦西酯、厄貝沙坦、氯沙坦、氯沙坦鉀、奧美沙坦酯、替米沙坦或纈沙坦。血管緊張素II拮抗劑的組合產(chǎn)品例如為必洛斯加強(qiáng)劑(Blopressplus)、復(fù)代文(Co-diovan)、海捷亞或厄貝沙坦氫氯塞-秦(Karveahct)?？鼓憠A能劑例如為異丙托溴銨或痿托溴銨?？鼓憠A酯酶劑例如為鹽酸多奈哌齊?？挂钟魟├鐬榘⒚滋媪帧Ⅺ}酸阿米替林、鹽酸安非他酮、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、環(huán)苯扎林、鹽酸環(huán)苯扎林、依地普侖、草酸依地普侖、氟西汀、馬來酸氟伏沙明、鹽酸丙-米溱、米氮平、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林、曲唑酮、鹽酸曲唑酮、文拉法辛或鹽酸文拉法辛?？拱d癇劑例如為卡馬西平、氯硝西泮、加巴噴丁、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林或托吡酯。消炎劑和/或抗風(fēng)濕劑例如為倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、醋酸可的松、地奈德、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬、氫化可的松、吲哚美辛、7jC楊酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Aflexa、奧斯克、Carbager-plus、塞來昔布、葡糖胺、硫酸葡糖胺、葡糖胺軟骨素復(fù)合劑、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、奈普生、萘普生鈉、尼美舒利、Osteobi-flex或舒林酸?？蛊^痛制劑例如為鹽酸那拉曲坦、利扎曲坦或舒馬曲坦?？菇箲]藥例如為阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮萆、地西泮、氯氟萆乙酯、羥噪、鹽酸羥嗪、勞拉西泮、奧沙西泮或四氫西泮。巴比妥酸鹽和/或巴比妥酸鹽衍生物例如為苯巴比妥或苯巴比妥。顛茄堿和/或叔胺例如為硫酸策菪堿。苯二氮萆衍生物和相關(guān)的藥物例如為阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮萆、地西泮、氯氟萆乙酯、勞拉西泮、氯甲西泮、奧沙西泮、替馬西伴、四氫西泮、三唑侖、艾司佐匹克隆、唑吡坦、酒石酸哇吡坦或佐匹克隆。苯并硫氮雜萆衍生物例如為地爾硫萆或鹽酸地爾硫萆。本發(fā)明的一實(shí)施方案中，使用了特定組合。所述組合包含本發(fā)明的物質(zhì)，特別是P組中定義的物質(zhì)；左4t多巴；和至少一種選自下列物質(zhì)的活性物質(zhì)卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡、利舒脲、司來吉蘭、雷沙吉蘭、含富馬酸福莫特羅的布地奈德、可必特、Sertidemite、沙丁胺醇、醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、鹽酸倍他洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、半富馬酸比索洛爾、卡維地洛、可速普特、鹽酸左布諾洛爾、美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、酒石酸美托洛爾、普萘洛爾、鹽酸普萘洛爾、索他洛爾、鹽酸索他洛爾、Tenoretic、噻嗎洛爾、馬來酸瘞嗎洛爾、Timpilo、阿夫唑"秦、鹽酸阿夫唑-秦、多沙唑，秦，甲磺酸多沙唑,、坦洛新、鹽酸坦洛新、特拉唑溱、鹽酸特拉唑溱、坎地沙坦西酯、厄貝沙坦、氯沙坦、氯沙坦鉀、奧美沙坦酯、替米沙坦、纈沙坦、必洛斯加強(qiáng)劑、復(fù)代文、海捷亞、Karveahct、異丙托溴銨、蓉托溴銨、鹽酸多奈哌齊、阿米替林、鹽酸阿米替林、鹽酸安非他酮、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、環(huán)^L林、鹽酸環(huán)勤L林、依地普侖、草酸依地普侖、氟西汀、馬來酸氟伏沙明、鹽酸丙咪，秦、米氮平、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林、曲唑酮、鹽酸曲唑酮、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、卡馬西平、氯硝西泮、加巴噴丁、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、醋酸可的松、地奈德、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬、氫化可的松、吲咮美辛、水楊酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Aflexa、奧斯克、Carbager-plus、塞來昔布、葡糖胺、硫酸葡糖胺、葡糖胺軟骨素復(fù)合劑、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、奈普生、萘普生鈉、尼美舒利、Osteobi-flex或舒林酸?？蛊^痛制劑例如為鹽酸那拉曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮萆、地西泮、氯氟萆乙酯、羥嗪、鹽酸羥溱、勞拉西泮、奧沙西泮、四氫西泮、苯巴比妥、硫酸茛菪堿、阿普唑侖、渙西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮萆、地西泮、氯氟簞乙酯、勞拉西泮、氯甲西泮、奧沙西泮、替馬西泮、四氫西泮、三唑侖、艾司佐匹克隆、喳P比坦、酒石酸哇吡坦、佐匹克隆、地爾硫萆和鹽酸地爾硫革。有用的組合的一個(gè)示例為在P組中所定義的本發(fā)明的第一種物質(zhì)[3-氯-5-(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(4-氯-苯基)-胺、左旋多巴和多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴。有用組合的另一個(gè)示例為在P組中所定義的本發(fā)明的第一種物質(zhì)[3-氯-5-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺、左旋多巴和恩他卡朋。有用組合的另一個(gè)示例為在P組中所定義的本發(fā)明的第一種物質(zhì)[3-氯-5-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-氯-苯基)-胺、左旋多巴、恩他卡朋和卡比多巴。本發(fā)明物質(zhì)還可用于治療或預(yù)防偏頭痛。本發(fā)明物質(zhì)還可用于炎癥性疾病，例如疼痛、發(fā)炎和/或外傷導(dǎo)致的水腫(例如與燒傷、扭傷、骨折等有關(guān))、炎癥性呼吸道疾病(例如COPD、哮喘、鼻炎)、炎癥性腸道疾病、膀胱炎、葡萄膜炎、炎癥性皮膚疾病(例如牛皮癬或濕滲)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還可用作平滑肌^馳劑，例如用于治療胃腸道或子宮痙莩，例如用于治療克羅恩氏病、潰瘍性膀胱三角炎或胰腺炎，或用于治療肌痙攣和震顫例如在多發(fā)性硬化中、腱鞘炎、痛風(fēng)、目艮部疾病(例如青光眼)、咳嗽。本發(fā)明物質(zhì)還可用于治療認(rèn)知損害和/或注意力缺乏癥。認(rèn)知功能障礙包括注意力和警覺功能、執(zhí)行功能和記憶力(例如工作記憶和情境記憶)的缺損和異常。其他與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的疾病包括睡眠呼吸障礙(SRBD)、行為損害、信息處理缺陷和與年齡有關(guān)的疾病。認(rèn)知損害和/或注意力缺乏癥的其他實(shí)例包括注意力缺失過動(dòng)癥(ADHD)、兒童ADHD、成人ADHD、白天過度嗜睡、睡眠窒息、輪班工作者醒睡周期紊亂、外傷性腦損傷、與記憶和認(rèn)知問題相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(例如阿茲海默癥、路易體癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森癥)、慢性疲勞綜合征、與睡眠剝奪或延長的覺醒狀態(tài)有關(guān)的疲勞、與年齡有關(guān)的記憶力和認(rèn)知功能衰退(例如輕度認(rèn)知損害)、與情緒障礙(例如抑郁癥)和焦慮癥有關(guān)的i人知損害、精神分裂癥、嗜睡癥所致的白天困倦。此夕卜，本發(fā)明物質(zhì)還可治療或改善受試者的認(rèn)知加強(qiáng)。術(shù)語"認(rèn)知加強(qiáng)，，包括但不限于認(rèn)知提高、警覺、消除疲勞的影響、提高的警覺、注意力、記憶力(工作、情境)、學(xué)習(xí)能力、反應(yīng)時(shí)間、認(rèn)知能力增強(qiáng)、白天過度嗜睡、信息處理缺陷的逆轉(zhuǎn)、組織混亂的改善，即改善組織技巧/組織能力水平。本發(fā)明物質(zhì)還可用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)。PDD是一類疾病，其特征為社會(huì)化和交際技能M遲緩。PDD包括下列疾病自閉癥、阿斯伯格(Asperger's)綜合征、兒童期崩解癥、雷特氏綜合征和脆性X。主要征候?yàn)轭愃谱蚤]癥的行為、重復(fù)行為(OCD)，有時(shí)表現(xiàn)為易怒，以及ADHS。脆性X綜合征有兩種不同的基因型-表現(xiàn)型完全突變(智力遲鈍、ADHD、自閉癥和焦慮癥)，部分突變(震顫-運(yùn)動(dòng)失調(diào)、帕金森癥、焦慮癥)。特別關(guān)注的一種疾病是脆性X綜合征。本發(fā)明物質(zhì)可用于預(yù)防上述病癥和疾病。本發(fā)明物質(zhì)可用于治療上述病癥和疾病。本發(fā)明物質(zhì)可用于延緩上述病癥和疾病的i^艮?？梢酝ㄟ^一系列包括下面所述那些試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)確定本發(fā)明物質(zhì)在上述疾病的治療中的有效性可通過標(biāo)準(zhǔn)模型，例如小鼠中的應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱，證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)焦慮癥的活性[參見A.Lecci等人，《精神藥理學(xué)》(Psychopharmaco1.)101，255-261。在約0.1至約30mg/kg口服(p.o.)的劑量下，所選的本發(fā)明制劑可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱。在約4至約50mg/kg口服的劑量下，所選的本發(fā)明物質(zhì)可消退弗氏完全佐劑(FCA)引起的痛覺過敏[參見J.Donnerer等人，《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)^2，693-698(1992)和C,J.Woolf，《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)^，327-331(1994)]?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)模型例如狗體內(nèi)胃擴(kuò)張引起的短暫下食管括約肌松弛(TLESR),證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)GERD的活性。在約0.03至約10mg/kg口服劑量下，所選的本發(fā)明物質(zhì)可減少TLESR的發(fā)生?？赏ㄟ^狗禁食胃緊張和胃對(duì)食物的容受性模型證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)功能性消化不良的活性。在約0.03至約10mg/kg口服劑量下，所選的本發(fā)明物質(zhì)可增加禁食狀態(tài)下的胃容積，其表明減輕的胃緊張?？筛鶕?jù)下列文獻(xiàn)中經(jīng)修改的方法，通過標(biāo)準(zhǔn)大鼠模型證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)內(nèi)臟痛覺過敏的活性Tarrerias，A.等人，《疼痛》(Pain)(2002)100:91-97，Schwetz，I.等人，《美國生理學(xué)雜志》(Am.J.Physiol.)(2005)286:G683-G691，La，J.等人，《世界胃腸病學(xué)雜志》(WorldJ.Gastroenterol.)(2003)9:2791-2795。在約0.03至約30mg/kg口服劑量時(shí)，所選的本發(fā)明物質(zhì)可減少腹部橫紋肌過度收縮，il^明有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛活性?？筛鶕?jù)NessTJ和ElhefniH.在《泌尿?qū)W雜志》(JUrol.)(2004)171:1704-8上發(fā)表的經(jīng)修改的方法，在標(biāo)準(zhǔn)小鼠模型中證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)膀胱的內(nèi)臟感覺/疼痛的活性。在約0.3至約30mg/kg口服劑量時(shí)，所選的本發(fā)明物質(zhì)可減少EMG(內(nèi)臟運(yùn)動(dòng))反應(yīng)，這表明有內(nèi)臟鎮(zhèn)痛和/或減弱敏感性的作用。可根據(jù)Tagaki-Matzumoto等人在《藥理科學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Sci.)(2004)95:458-465上發(fā)表的經(jīng)修改的方法，通過大鼠膀胱內(nèi)壓測量法標(biāo)準(zhǔn)模型證明本發(fā)明物質(zhì)對(duì)膀胱過動(dòng)癥和急迫性尿失禁的活性。在約0.03至約10mg/kg口服劑量時(shí)，所選的本發(fā)明物質(zhì)可提高引起膀胱收縮的閾容積，這表明了治療膀胱功能障礙的潛力。對(duì)于上述所有適應(yīng)征，適合的劑量當(dāng)然將取決于例如所用化合物、宿主、給藥方式和被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。但是，一般而言，對(duì)于動(dòng)物，約0.05至約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量可獲得滿意療效。對(duì)較大型哺乳動(dòng)物，例如人，推薦的日劑量為約5至1500mg、優(yōu)選約10至約1000mg所述化合物，方便地分次(每日至多四次)給藥，或以緩釋劑型給藥。根據(jù)上述內(nèi)容，在另一方面，本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明物質(zhì)，所述藥物例如用于治療與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明還提供了本發(fā)明物質(zhì)在治療與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中用途。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)、(11)、(III)、(IV)和(V)化合物作為代謝型谷氨酸受體笫5亞型的調(diào)節(jié)劑("mGluR5-調(diào)節(jié)劑，，)的用途。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明物質(zhì)在制備用于治療與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、和全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途。此外，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或延緩其:^的本發(fā)明物質(zhì)。另一方面，本發(fā)明涉及治療全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的疾病的方法，此方法包括給需要此類治療的溫血生物施用治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)。此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明物質(zhì)和一種或多種藥用載體或一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是用于通過腸內(nèi)給藥例如鼻腔給藥、直腸給藥或口服，或非腸道給藥例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥而給藥至溫血?jiǎng)游?人和動(dòng)物)的組合物，此組合物僅包含有效劑量的藥理活性成分或還包含大量的藥學(xué)上可接受的載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體狀況、個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、待治療疾病和給藥方式。藥物組合物包含約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以為單位劑量形式，例如為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣劑(drag&s)、片劑或膠嚢形式。本發(fā)明的藥物組合物用本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的溶解、凍干、混合、粒化或成型工藝制備。實(shí)施例中的化合物是優(yōu)選的。此外，經(jīng)過適當(dāng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明物質(zhì)顯示出作為組織病理學(xué)標(biāo)記劑、顯#劑和/或生物標(biāo)記物(以下稱為"標(biāo)記物")用于選擇性標(biāo)記代謝型谷氨酸受體第5亞型(mGlu5受體)的有用性質(zhì)。更具體的是，本發(fā)明物質(zhì)可用作用于體內(nèi)或體外標(biāo)記中樞和外周mGlu5受體的標(biāo)記物。特別是，本發(fā)明的化合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記，可用作PET標(biāo)記物。此類PET標(biāo)記物用一種或多種原子標(biāo)記，所述原子選自"C、13N、lsO、18F。因此，本發(fā)明物質(zhì)可用于例如確定作用于mGlu5受體的藥物的受體占有率，或診斷mGlu5受體失調(diào)或功能障礙導(dǎo)致的疾病，以及監(jiān)測此類疾病的藥物治療的有效性。根據(jù)上述，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)成像標(biāo)記物的本發(fā)明物質(zhì)。另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明物質(zhì)的、用于體內(nèi)和體外標(biāo)記腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)涉及mGhi5受體的結(jié)構(gòu)的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于體內(nèi)或體外標(biāo)記腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)涉及mGlu5受體的結(jié)構(gòu)的方法，此方法包括使腦組織與本發(fā)明物質(zhì)接觸。他步驟。上述其他步驟可以通過使用正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算斷層成像術(shù)(SPECT)或者任何允許檢測反射性輻射的設(shè)備觀察目標(biāo)結(jié)構(gòu)來進(jìn)行。通過下列非限定性實(shí)施例闡述本發(fā)明。所用的縮寫列表如下。AcOH乙酸aq含水的BOC叔丁氧基羰基n畫BuLi正丁基鋰DMFN，N，畫二曱基甲酰胺AcN乙腈BINAP(2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘)DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯曱烷DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAP4-N，N-二甲氛基吡咬固E1，2-二曱氧基乙烷DMSO二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯ESI電噴霧離子化h小時(shí)hex己坑HCl鹽酸HPLC高壓液相色語min分鐘Mp熔點(diǎn)MS質(zhì)語MTBE甲基-叔丁基醚醒PN-甲基-吡咯烷酮org有機(jī)的pHpH-值PPA多聚磷酸p-TsOH對(duì)甲M酸Rf保留因子(薄層層析)RT室溫tR保留時(shí)間TFA三氟乙酸THF四氬吹喃TXC薄層層析UPLC超高效液相色i普UPLC特征WatersAcquity系統(tǒng)，配有一個(gè)樣品管理器和一個(gè)PDA檢測器，在220至400nm的波長范圍內(nèi)運(yùn)行。ColumnAcquityUPLCBEHC18(1.7jam,50x2.1mm)，溫度35。C，流速0.6mL分鐘"。洗脫液水+0.1%TFA/乙腈+0.1%TFA，經(jīng)2分鐘從95/5到0/100。HPLC特征系鍵/:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度洗脫水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA，從100/0到0/100(3.25，)-0/100(0.75，)—從0/100到90/10(0.25，)，流速為0.7ml/min，350C。系統(tǒng)2:Agilent1100系列，LC畫MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度洗脫水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA,從90/10到0/100(3.25，)—0/100(0.75，)~從0/100到70/30(0.25，)，流速為0.7ml/min，35。C。系統(tǒng)3:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度洗脫水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA,從70/30到0/100(3.25，)—0/100(0.75，)~從0/100到60/40(0.25，)，流速為0.7ml/min，35。C。系統(tǒng)4:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度洗脫水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA，從60/40到0/100(3.25，)~0/100(0.75，)~從0/100到60/40(0.25，)，流速為0.7ml/min,350C。系統(tǒng)5:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度洗脫水+0.05%TFA/乙腈+0,05%TFA，從30/70到0/100(3.25，)"0/100(0.75，)~從0/100到90/10(0.25，)，流速為0.7ml/min，350C?？筛鶕?jù)文獻(xiàn)中提到的方法或下列方法制備未取代和取代的N-烷基-苯-1，2-二胺結(jié)構(gòu)單元N-乙基-苯-l,2-二胺。3.4-二甲基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺將2-氯-3，4-二甲基-1-硝基-苯(3.38g，20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(lml)溶液在微波爐中加熱至150。C,加熱30分鐘。然后將所得混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至卯:10)純化，得到(2，3-二甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(4.08g，19.6mmo1)，將其用無水THF(100ml)稀釋，然后用Pd/C(10%，500mg)處理。將混合物在H2中在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(3.11g，91%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=0.398分鐘，MS(ES+):179M+1。3.5-二曱基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺將(2，4-二曱基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(355mg，1.70mmol)的THF(20ml)溶液用Pd/C(10%，50mg)處理，將混合物在H2中在室溫下攪拌18小時(shí)。將所得混合物過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(217mg，71%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.419分鐘，MS(ES+):179[M+l]?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚?2，4-二曱基-6-硝基-苯基)-丙基-胺向N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(950mg，3.80mmol)在水(lml)中的懸浮液中滴加濃硫酸(15ml),然后將此混合物加熱至140。C，加熱24小時(shí)。然后將混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。用Na2S04干燥合并的有才;i4目，然后過濾，真空濃縮。用快速色語(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到(2，4-二曱基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(355mg，45%)。HPLC(系統(tǒng)4，40-100%CH3CN):tR=3.149分鐘，MS(ES+):209[M+l。N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-1\-丙基-乙酰胺將N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺(2.0g，9.61mmol)[F.Kanetani,H.Yamaguchi，B"漢C&附.5Vc//7".(1981),54，10，3048-3058的無水THF(25ml)溶液冷卻至0。C，然后用NaH(60。/。分歉于油中，876mg，21.9mmol)處理。歷經(jīng)1小時(shí)將此混合物升至室溫，然后再冷卻至0。C，用1-碘丙烷(1.60ml，16.1mmol)處理。使此溶液升至室溫，攪拌18小時(shí)。然后加熱至60。C，保持6小時(shí)，然后用EtOAc稀釋，再用水洗。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至75:25)純化，得到N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(951mg，40%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.700分鐘，MS(ES+):251[M+l。4.5-二甲基-N-丙基-苯-1,2-二胺將(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(2.2g，10.6mmol)的THF(75ml)溶液用Pd/C(10%,250mg)處理，并將混合物在H2中在室溫下攪拌96小時(shí)。將混合物過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.25g，66%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.421分鐘，MS(ES+):179M+l?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ芃始原料(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺將1-氯-4，5-二甲基-2-硝基-苯(3.75g,20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(lml)溶液在孩i波爐中加熱至150。C，加熱4小時(shí)。然后將所得混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有才M目，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至90:IO)純化，得到(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(2.26g，54%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.650分鐘，MS(ES+):209[M+l。3，6-二甲基-N-丙基-苯-l，2-二胺將(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(700mg，3.36mmol)的THF(15ml)溶液用Pd/C(10%,100mg)處理，并將混合物在H2中在室溫下攪拌72小時(shí)。將混合物過濾，真空濃縮。用快速色語(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(508mg，85%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.430分鐘，MS(ES+):179[M+l。可按照下文所述的方法制備起始原料(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺向N-(3,6-二甲基-2-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(2.5g，9.99mmol)在水(2ml)中的懸浮液中滴加濃石危酸(20ml)，然后將此混合物加熱至140°C，加熱48小時(shí)。然后將混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有4;i4目，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至50:50)純化，得到(3.6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(702mg，34%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.423分鐘，MS(ES+):209[M+l。N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-^丙基-乙酰胺將N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(3.0g，14.4mmol)[H.Suzuki,A.Tats腿i，T.Ishibashi，T.Mori，/C7^肌尸油Vi7>,.J(1985)339-343]的無水THF(75ml)溶液冷卻至0。C，然后用NaH(60%分軟于油中，1.15g，28.8mmol)處理。歷經(jīng)1小時(shí)使此混合物升至室溫，然后再冷卻至0。C,用1-碘丙垸(4.30ml，43.2mmol)處理。使此溶液升至室溫，攪拌18小時(shí)。然后用EtOAc稀釋，再用水洗。用Na2S04干燥合并的有樹目，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至50:50)純化，得到N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-]\-丙基-乙酰胺(2.53g，70%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.579分鐘，MS(ES+):251[M十l]。4，5-二氟-N-丙基-苯-l,2-二胺將(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(1.0g，4.44mmol)的THF(50ml)溶液用Pd/C(10%,198mg)處理，并將混合物在H2中在室溫下攪拌17小時(shí)。將所得混合物過濾，真空濃縮。用快速色語(Hex/EtOAc100:0至75:25)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(500mg，60%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.898分鐘，TLC(Hex/EtOAcl:l):Rf=0.65。可按照下文所述的方法制備起始原料(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺在室溫下將1，2,4-三氟-5-硝基-苯(2.0g，11.2mmol)、丙胺(1.31ml，15.7mmol)、K2C03(2.01g，14.5mmol)在無水THF(60ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。然后用水稀釋該混合物，再用EtOAc萃取。用鹽水洗合并的有機(jī)層，然后用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。用快速色傳(Hex/EtOAc100:0至卯:10)純化，得到(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(1.03g，43%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.669分鐘，TLC(Hex/EtOAc9:1):Rf=0.53。4-氟-N-2-丙基-苯-l，2-二胺將(5-氟-2-賄基-苯基)-丙基-胺(4.6g，23.2mmol)的THF(50ml)溶液用Pd/C(10%,250mg)處理，將該溶液在H2下在室溫下攪拌96小時(shí)。將此混合物過濾，真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc80:20)純化，得到4-氟-N-2-丙基-苯畫1，2-二胺(3.14g，80Q/o)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.394分鐘，MS(ES+):169[M+l?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚?5-氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺在室溫下將2,4-二氟-硝基-苯(2.19ml，20.0mmol)、丙胺(2.33ml，27.9mmol)和K2C03(3.59g，26.0mmol)的無水THF混合物攪拌18小時(shí)。然后用水稀釋此混合物，再用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至卯:10)純化，得到(5-氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(4.67g，定量)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.291分鐘，MS(ES+):199M+lj。3-氯-N-2-丙基-苯-l,2-二胺將(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(2.15g，10.0mmol)的無水THF溶液用Pt/C(5。/。，0.1g)處理，并將混合物在H2中在室溫下攪拌8小時(shí)。然后用硅藻土過濾此混合物，真空濃縮，得到3-氯-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(1,8g，97%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.976分鐘，MS(ES+):185[M+l。可按照下文所述的方法制備起始原料(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺將1，2-二氯-3-硝基-苯(4.0g，20.8mmol)的DMSO(20ml)溶液用丙胺(7.2ml，87.0mmol)處理，然后將此混合物加熱至100。C,加熱卯分鐘。用水稀釋所得溶液，再用EtOAc萃取。用水洗合并的有機(jī)層，然后用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(4.3g，％%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.727分鐘，MS(ES+):215[M+l。3-氟-]\-2-丙基-苯-1，2-二胺將(2-氟-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.90g，9.59mmol)的無7KTHF(25ml)溶液用Pd/C(10%,250mg)處理，并將該溶液在H2中在室溫下攪拌96小時(shí)。然后將此混合物經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到3-氟-N-2-丙基-苯-l,2畫二胺(791mg，49%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=1.683分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.38?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚?2_氟-6_硝基-苯基)-丙基-胺將2-氟-6-硝基-苯酚(1.00g，6.37mmol)的丙酮(18ml)溶液中用K2C03(880mg，6.37mmol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，然后滴加三氟55甲烷磺酸酐(1.07ml,6.36mmol)。將此混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用Et;jO稀釋，再用0.1NNaOH水溶液洗，用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到為褐色液體的三氟-甲烷磺酸2-氟-6-硝基-苯基酯(0.75g，約40。/。)，將其直接用于下一步反應(yīng)。將三氟-曱烷磺酸2-氟-6-硝基-苯基酯(12.04g，38.7mmol)的NMP(20ml)溶液用丙胺(3.55ml，42.6mmol)處理，然后加熱至130。C，加熱18小時(shí)。將此混合物冷卻至室溫，用Et20稀釋，再用水洗兩次。將有機(jī)層真空濃縮，得到深棕色液體，將其用快速色鐠(Hex/EtOAc90:10)純化，得到(2-氟-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.94g，25%)。HPLC(系統(tǒng)3,30-100%CH3CN):tR=3.417分鐘，MS(LC-MS):199[M+l。3-氯-5畫珙-N-2麗丙基-苯畫l,2-二胺將(2-氯-4-碘-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.60g，4.70mmol)的乙醇(15ml)溶液用SnCl2.2H20(2.16g，9.38mmol)處理，并將混合物加熱回流90分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，再用2NNaOH水溶液和水洗滌。用EtOAc萃取水相，然后用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到棕色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(1.37g，94%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.087分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:l):Rf=0.40?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚?2-氯-4-珙-6-硝基-苯基)-丙基-胺在室溫下將Ag2S04(1.44g，4.61mmol)和碘(1.18g，4.63mmol)的EtOH(30ml)混懸液攪拌15分鐘，然后加入(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.00g，4.61mmol)，再攪拌2小時(shí)。然后將混合物過濾，真空濃縮濾液。將殘留物^^于EtOAc,用10%Na2S203的水溶液和水洗滌。用EtOAc萃取水相，然后用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc95:5)純化，得到(2-氯-4-碘-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.65g,定量)。HPLC(系統(tǒng)4，40-100%CH3CN):tR=3.821分鐘，TLC(Hex/EtOAc19:1):Rf=0.58。(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺將1，2-二氯-3-硝基-苯(38.8g，200mmo!)的AyV-二甲基乙酰胺(lOOml)溶液冷卻至0。C，然后滴加丙胺(70.0ml,839mmol)。將混合物加熱至100。C，加熱3小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，再用水洗。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。蒸餾純化(O.l托(Torr)，103-107。C)，得到(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(39.9g，93%)。HPLC(系統(tǒng)4,40-100%CH3CN):tR=3.074分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.64。實(shí)施例1:[3-氯-5-(1-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H4-氯-苯基)-胺將[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(160mg，0.45mmol)的無水DMF(4ml)混合物用NaH(13mg，0.49mmol)處理，在室溫下將此溶液攪拌30分鐘，然后添加碘甲烷(57nl，0.90mmol)。繼續(xù)攪拌lh，加入水淬滅反應(yīng)。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥，過濾并真空濃縮，得到棕黃色固體，用快速色語(DCM/MeOH100:0至95:5)純化此固體，得到目標(biāo)產(chǎn)物(89mg，54%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.218分鐘，TLC(DCM/MeOH9:1):Rf=0"0?？砂凑障挛乃龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚蟍5-(lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡咬-2-基]-(4-氟-苯基)-胺將5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-煙酸(454mg，1.60mmol)和1，2-苯二胺(210mg，1.92mmol)在PPA(5ml)中的混合物用孩史波爐加熱至210。C，加熱5分鐘。將所得混合物倒入水中，用2NNaOH的水溶液將pH值調(diào)至8,用EtOAc萃取。然后干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，用快速色譜(Hex/EtOAc80:20至60:40)純化粗產(chǎn)物，得到[5-(lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡咬-2-基H4-氯-苯基)-胺(348mg，61%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.212分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.68。5-氯-6-(4-氯-苯基^J。-煙酸將5，6-二氯煙酸(4.0g，20.8mmol)和4-氯苯胺(3，22g，25.0mmol)在乙酸(20ml)中的混合物用微波爐加熱至150。C,加熱75分鐘。冷卻至室溫后，濾去沉淀物。將濾液用EtOAc處理，得到另外的沉淀物，將其濾去。從2-PrOH中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-煙酸(1，77g，30%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.426分鐘，TLC(DCM/MeOH9:1):Rf=0.42。按照同樣的步驟，可制備下列化合物實(shí)施例2:3_氯-5-(1-乙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.285分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.56實(shí)施例3:(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(1-丙基畫111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.370分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.57實(shí)施例4:[5-(l畫丁基畫lH-苯并咪唑畫2國基)-3-氯-吡咬畫2-基H舡氯-苯基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.441分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.62實(shí)施例5:[3-氯-5-(1-異丙基-lH-苯并咪唑J-基)-吡啶-2-基卜(4-氯-苯基)-胺；UPLC(系統(tǒng)3，3-100%CH3CN):tR=2.706分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.51實(shí)施例6:[3-氯-5-(1-異丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基卜(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.425分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.58實(shí)施例7:[3-氯-5-(l-環(huán)丙基甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜(4-氯-苯基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.379分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:2):Rf=0.43實(shí)施例8:(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(l-丙基-lH-咪唑并[4，5-cl吡咬-2-基)-吡咬-2-基-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.167分鐘；MS(LC畫MS):399[M+l]吡啶-2-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺可通過上述方法利用5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-煙酸和2-3-二氨基吡啶制備。HPLC(系統(tǒng)1,0-100%CH3CN):tR=2.976分鐘，TLC(DCM/MeOH9:1):Rf=0.43。實(shí)施例9:[3-氯-5-(5-氟-1-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基〗-(4-氯-苯基)-胺將[3-氯-5-(5-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(200mg，0.54mmol)的無水DMF(4ml)混合物用NaH(13mg，0.49mmol)處理，在室溫下將此溶液攪拌30分鐘，然后添加碘甲烷(56pl，0.90mmol)。繼續(xù)攪拌3h，加入水淬滅反應(yīng)。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥，過濾并真空濃縮，得到棕黃色固體，用快速色譜(DCM/MeOH100:0至卯:10)純化此固體，得到[3-氯-5-(5-氟-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺(73mg,35%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.255分鐘，TLC(Tol/EtOAc5:1):Rf=0.45?？砂凑杖缦滤龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚?9將5-氯-6-(4-氯-苯基^J+煙酸(450mg，1.59mmol)和4-氟-l，2-笨二胺(241mg，1.91mmol)在PPA(5ml)中的混合物用微波爐加熱至210。C，加熱10分鐘。將所得混合物倒入水中，攪拌過夜，用2NNaOH的水溶液將pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取。用鹽水洗合并的有機(jī)層，干燥，真空濃縮，用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至60:40)純化粗產(chǎn)物，得到[3-氯-5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H4-氯-苯基)-胺(443mg，75%)UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.256分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.75。在實(shí)施例8的純化過程中，可分離出下列化合物實(shí)施例10:[3-氯-5-(6-氟-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-氯-苯基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.265分鐘，TLC(Tol/EtOAc5:1):Rf=0.40按照與實(shí)施例8和9類似的方法，可合成下列化合物實(shí)施例11:[3-氯-5_(1-乙基畫5-氟畫111-苯并咪唑-2-基)-吡咬畫2-基-(4-氯畫苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.322分鐘，TLC(Tol/EtOAc5:1):Rf=0.48實(shí)施例12:[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-氯-苯基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.335分鐘，TLC(Tol/EtOAc5:1):Rf=0.45實(shí)施例13:[3-氯-5-(5-氟-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基1-(4-氯-苯基)誦胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.412分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.27實(shí)施例14:[3-氯-5-(6_氟-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.424分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.24實(shí)施例15:(4-氯-苯基H3-氯-5-(3-丙基-3H-咪唑并[4，5-W吡咬-2-基)-吡咬畫2-基]-胺；HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=3.825分鐘；TLC(Hex/EtOAc9:1):Rf=0.52實(shí)施例16:[3-氯-5-(1-乙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-曱基-吡咬畫3-基)曙胺將5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-煙酸(200mg，0.76mmol)和N-乙基-苯-1，2-二胺(124mg，0.91mmol)在PPA(3ml)中的混合物用微波爐加熱至210。C，加熱8分鐘。然后將混合物倒入水中，在室溫下攪拌18小時(shí)。用2NNaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，然后從正己烷中結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(107mg，39%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=1.017分鐘，MS(ES+):364[M+l可按照下文所述的方法制備起始原料5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基M)-煙酸向5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-煙酸曱酯(42.0g，151mmol)的MeOH(500ml)溶液中緩慢加入1NNaOH水溶液(300ml，300mmol)。在室溫下將溶液攪拌l小時(shí)，然后加入4NHC1水溶液中和混合物。5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-煙酸沉淀出來，過濾獲得此產(chǎn)物(38.0g，95%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.647分鐘，MS(ES+):264[M+l5-氯-6-(6-曱基-p比咬-3-基M)-煙酸甲酯將5，6-二氯-煙酸甲酯(50.0g，243mmol)、3-氨基-6-甲基》比梵(40.2g，364mmo1)、麼畫BINAP(9.05g，14.5mmol)、Pd2(dba)3(11.1g，12.1mmol)和K2C03(101.0g，731mmol)在甲苯中的懸浮液加熱至120°C,加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮。用Tol/EtOAc重結(jié)晶，得到5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+煙酸甲酯(37.8g，56%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.832分鐘，MS(ES+):278[M+l5，6-二氯-煙酸甲酯將5，6-二氯-煙酸(55.0g，281mmol)的SOCl2(204ml)溶液用DMF(0.1ml)處理，將混合物加熱至80。C，加熱5小時(shí)。蒸去過量SOCh，將粗產(chǎn)物溶于MeOH(300ml)中，將所得溶液加熱回流1小時(shí)。然后將混合物緩緩冷卻至室溫。沉淀出5，6-二氯-煙酸甲酯，過濾獲得此產(chǎn)物(55.6g，96%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.384分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.76。按照與實(shí)施例16類似的制備方法，可制得下列化合物實(shí)施例17:[3-氯-5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基l-(6-曱基-吡咬-3誦基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.810分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.15實(shí)施例18:[5-(l-丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3畫基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2,10-100%CH3CN):tR=2.068分鐘；MS(ES+):392[M+l實(shí)施例19:[3-氯-5-(1-戊基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡咬-3-基)畫胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.679分鐘；MS(ES+):406[M+l實(shí)施例20:[3-氯-5-(l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.544分鐘；MS(ES+):392[M+l實(shí)施例21:[3-氯-5-(1-丙基-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-曱基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2,10-100%CH3CN):tR=3.094分鐘；MS(ES+):446[M+l實(shí)施例22:[3-氯-5-(5-甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺;HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.578分鐘；MS(ES+):392[M+l]實(shí)施例23:[3-氯-5-(6-甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡咬-3-基)國胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.582分鐘;MS(ES+):392[M+l實(shí)施例24:3-氯-5-(7-甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.509分鐘；MS(ES+):392[M+l實(shí)施例25:[3-氯-5-(4-甲基-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.542分鐘；MS(ES+):392[M+l實(shí)施例26:3-氯-5-(6，7-二甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2,10-100%CH3CN):tR=2.667分鐘；MS(ES+):楊[M+l]實(shí)施例27:[3-氯-5-(5，7-二甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-(6-甲基-吡咬-3畫基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2,10-100%CH3CN):tR=2.667分鐘；MS(ES+):406[M+l實(shí)施例28:[3-氯-5-(5,6-二曱基-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-曱基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.630分鐘；MS(ES+):40M+l實(shí)施例29:[3-氯-5-(4，7-二甲基-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基_(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2,638分鐘；MS(ES+):406[M+l實(shí)施例30:[3-氯-5-(5，6-二氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.014分鐘；TLC(DCM/MeOH9:l):Rf=0.72實(shí)施例31:[3-氯-5-(5，6畫二氫-4H-咪唑并[4，5，l-ij]喹啉-2-基)隱吡啶-2畫基-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.306分鐘；MS(LC-MS):376[M+l實(shí)施例32:[3-氯-5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜苯基-胺采用與實(shí)施例16中所述方法相似的方法以5-氯-6-苯基^J^-煙酸和N-乙基-苯-l，2-二胺為起始原料制備。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.199分鐘，MS(LC曙MS):3M+l。起始原料的制備與實(shí)施例16的起始原料的制備方法相似。5-氯畫6-苯基氨基-煙酸；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.581分鐘，MS(LC-MS):263[M+1]。5-氯-6-苯基氨基-煙酸甲酯；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.464分鐘，MS(LC-MS):277[M+l。按照與實(shí)施例32的制備類似的方法，可制得下列化合物64實(shí)施例33:[3-氯-5-(1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基卜吡啶-4-基-胺采用與實(shí)施例16中所述方法相似的方法以5-氯-6-(吡啶-4-基氣基)-煙酸和N-乙基-苯-l，2-二胺為起始原料制備。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.353分鐘，MS(LC-MS):364[M十l]。起始原料的制備與實(shí)施例16的起始原料的制備方法相似。5-氯-6-(吡吱-4-基氨基)-煙酸；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=0.747分鐘，MS(LC-MS):250[M+l。5-氯-6-(吡咬-4-基^J+煙酸甲酯；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=0.394分鐘，MS(LC-MS):264[M+l。實(shí)施例34:[3-氯-5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基I-對(duì)甲苯基-胺采用與實(shí)施例16中所述方法類似的方法以5-氯-6-對(duì)曱苯氨基-煙酸和N-乙基-苯-l，2-二胺為起始原料制備。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.331分鐘，MS(LC-MS):377[M+lj。起始原料的制備與實(shí)施例16的起始原料的制備方法相似。5-氟-6-對(duì)曱苯^&-煙酸；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.581分鐘，MS(LC-MS):263[M+l。5-氯隱6-對(duì)甲苯絲-煙酸甲酯；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.464分鐘，MS(LC畫MS):277[M+l。實(shí)施例34b:[3_氯-5-(7-氯-5-碘-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡梵-2-基1-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺將5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基絲+煙酸(2.00g，7.58mmol)的SOCl2(20ml)溶液加熱至90。C,加熱2小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物溶于正己烷，過濾懸浮液，真空干燥，得到5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基M)-煙酰氯，將其直接用于下一步反應(yīng)。將此酰氯(1.06g，3.68mmol)和3-氯-5-硪-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(1.30g，4.19mmol)的THF(50ml)溶液加熱至70。C，加熱1小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHC03飽和水溶液洗數(shù)次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。將殘留物溶于甲苯(100ml)中，用對(duì)甲苯磺酸(1.00g,5.18mmo1)處理，加熱回流18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHC03飽和水溶液洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到3-氯-5-(7-氯-5-碘-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)畫胺(938mg，44%)。HPLC(系統(tǒng)3,30-100%CH3CN):tR=2.898分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.64。實(shí)施例35:[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜(6-甲基-吡咬-3-基)-胺將[3-氯-5-(5-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(200mg，0.57mmol)的DMF(4ml)溶液中加入NaH(20.0mg，0.79mmol),在室溫下將此溶液攪拌30分鐘，然后添加碘甲烷(182nl，2.26mmol)。繼續(xù)攪拌18小時(shí)，然后加入NaHCO;j飽和水溶液將溶液pH值調(diào)至9，淬滅反應(yīng)。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到棕黃色固體，將其用快速色譜(DCM/MeOH100:0至卯:10)和制備TLC(EtOAc)純化，得到[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(6-曱基-吡咬畫3-基)-胺(35mg，16%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.797分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.30?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?(6-甲基-吡咬-3-基)-胺將5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基#^)-煙酸(1.0g，3.79mmol)和4-氟-1，2-苯二胺(574mg，4.55mmol)在PPA(15ml)中的混合物用微波爐加熱至210。C，加熱35分鐘。將所得混合物倒入冷水中，攪拌過夜，用2NNaOH66水溶液將pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取。用鹽水洗合并的有機(jī)層，干燥，真空濃縮，用快速色i普(DCM/MeOH100:0至90:10)純化粗產(chǎn)物，并用MeOH重結(jié)晶，得到[3-氯-5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺(877mg，65%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.768分鐘，TLC(DCM/MeOH9:l):Rf=0.57。在實(shí)施例35的純化過程中，可分離出下列化合物實(shí)施例36:[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基卜(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.812分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.22按照與實(shí)施例35和36類似的方法，可合成下列化合物實(shí)施例37:3-氯-5-(5-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.881分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.32實(shí)施例38:[3-氯-5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡^-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.893分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.23實(shí)施例39:[5-(1-丁基-5-氟-111-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基卜(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.969分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.33實(shí)施例40:[5-(l-丁基-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡咬-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.981分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.24實(shí)施例41:3國氯-5-(4疆氟-l-丙基-lH-苯并咪唑誦2-基)-吡啶-2畫基H6曙曱基畫吡啶畫3-基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.011分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.39實(shí)施例42:[3-氯-5-(7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.985分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.27實(shí)施例43:[3-氯-5-(4，5-二氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.146分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.34實(shí)施例44:[3-氯曙5-(6，7國二氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2隱基)-吡啶-2畫基-(6-曱基國吡咬畫3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.147分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.24實(shí)施例45:[3-氯-5-(5-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-曱基-吡啶隱3-基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.006分鐘；MS(ES+):412[M+1J實(shí)施例46:[3-氯-5-(6-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.005分鐘，MS(ES+):412[M+l實(shí)施例47:[3_氯-5-(4-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-曱基畫吡咬-3畫基)畫胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.055分鐘，MS(ES+):412[M+l實(shí)施例48:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-曱基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.076分鐘，TLC(EtOAc/Hex4:l):Rf=0.30實(shí)施例49:[3-氯-5-(4，6-二氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.334分鐘，MS(ES+):446[M+1實(shí)施例50:3-氯-5-(5，7-二氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6畫甲基-吡咬-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.393分鐘，MS(ES+):446[M+1]實(shí)施例51:[3-氯-5-(5，6-二氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.244分鐘；MS(ES+):446[M+l]實(shí)施例52:[3-氯國5-(7-氯-l-丙基畫lH-苯并咪唑-2-基)畫吡咬-2-基畫(4-氯誦苯基)-胺將5-氯-6-(4-氯-苯氨基)-煙酸(5.0g，17.7mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(3.26g，17.7mmol)在PPA(5ml)中的混合物加熱至200。C，加熱18小時(shí)。然后將混合物倒入水中，在室溫下攪拌4小時(shí)。用20%NaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，然后用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.17g，15%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.535分鐘，TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.41。實(shí)施例53:[3畫氯-5-(7-氯-l-丙基畫lH-苯并咪唑畫2-基)-吡梵畫2國基H2畫氟-苯基)-胺69將7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(250mg，0.73mmol)和2-氟苯胺(1.57ml，14.7mmol)的混合物用孩i波爐加熱至150。C，加熱3小時(shí)。將所得混合物真空濃縮，將粗產(chǎn)物用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至70:30)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(130mg，43%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.549分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.34可按照下述方法制備起始原料7-氯-2-(5，6-二氯-吡咬-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑在室溫下將5，6曙二氯-煙酸(25g，128mmol)和SOCl2(10.6ml,146mmol)的甲苯(125ml)混合物用DMF(197nl，2.55mmol)處理，然后將混合物加熱至100。C，熱加18小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮，得到粗酰氯化合物，將其用無水THF(500ml)稀釋，并加入3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(24.6g,133mmol)。將此溶液在室溫下攪拌2h，然后加熱至60。C,加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并攪拌18小時(shí)。濾去沉淀物，真空干燥。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc,用NaHC03飽和水溶液洗，用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到純的7-氯-2-(5，6-二氯-吡咬-3-基)-1-丙基-111-苯并咪唑(30.3g，67%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.531分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.46。按照與實(shí)施例53相似的方法，可制備下列化合物實(shí)施例54:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-氟-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.518分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.34實(shí)施例55:[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.579分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.34實(shí)施例56:4-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基氨基卜苯曱腈；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.511分鐘；TLC(Hex/EtOAc2:1):Rf=0.25實(shí)施例57:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H3，4-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.594分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.25實(shí)施例58:[3_氯-5-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基1-(2,3-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.581分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.38實(shí)施例59:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡咬-4-基-胺將7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(800mg，2.35mmol)、4畫氨基吡咬(271mg，2.82mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、moBINAP(29mg，0.05mmol)和Cs2C03(3.9g，11.7mmol)在甲苯(20ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。然后將此混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液真空濃縮，將粗產(chǎn)物用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(457mg,49%)。HPLC(系統(tǒng)3,30-100%CH3CN):tR=1.876分4中，TLC(EtOAc):Rf=0.42。下列化合物用類似方法制備實(shí)施例60:3-氯-5-C7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜(6-甲基-喊喚-3畫基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.063分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.43實(shí)施例61:3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-會(huì)喔啉-6-基誦胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2，872分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.24實(shí)施例62:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(5-甲基-吡漆-2-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.880分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.37實(shí)施例63:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基I-喹啉-3畫基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.624分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.37實(shí)施例64:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉-6畫基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.225分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.29實(shí)施例65:[3_氯-5-(6-氟-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜對(duì)甲苯基-胺；HPLC(系統(tǒng)3,30-100%CH3CN):tR=2.908分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.36實(shí)施例66:[3-氯-5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-曱氧基-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.610分鐘；TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.25實(shí)施例67:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H2，6-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.452分鐘；TLC(Hex/EtOAc4:1):Rf=0.19實(shí)施例68:N國5-[3-氯國5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)畫吡啶-2畫基畫N-2，N-2-二甲基-吡咬-2，5-二胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.625分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.63可按照下述方法制*始原料N-2，N-2-二曱基-吡咬-2，5-二胺向2-氯-5-硝基-吡啶(10g，63.1mmol)的EtOH(170ml)溶液中滴加二甲胺(25%的水溶液，43ml,210mmo1)。將混合物加熱至80。C，加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫。濾去形成的沉淀物，用冷EtOH洗沉淀物，并將沉淀物干燥。然后用THF稀釋此固體，加入Pd/C(10%,655mg)，并在H2中在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾混合物，真空濃縮，得到為紅色液體的N-2，N-2-二曱基-吡啶-2，5-二胺(6.8g，94%)。HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=0.858分鐘，TLC(EtOAc/NH399:1):Rf=0.38。實(shí)施例69:N陽5誦[3-氯-5-(l-丙基-IH畫苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-N-2，N-2-二甲基-吡啶國2，5-二胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.452分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.58實(shí)施例70:N-5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜N畫2，N-2-二甲基-吡咬-2，5-二胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.949分鐘；1XC(EtOAc):Rf=0.68實(shí)施例71:N-(5-[3-氯-5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基氨基-吡咬-2曙基}-乙酰胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.708分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.61實(shí)施例71b:]\-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-吡咬-2，5-二胺將N-(5-[3-氯-5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡吱-2-基氨基-吡啶-2-基}-乙酰胺(350mg，0.78mmol)的4M鹽酸(IOml)溶液加熱回流6h。將混合物冷卻至室溫，然后用NaHC03飽和水溶液中和此混合物。濾去沉淀物，用EtOAc重結(jié)晶，得到N-5-[3-氯-5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-吡啶-2，5-二胺(150mg，47%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.559分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.39。實(shí)施例72:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-吡溱-2-基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.804分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.27實(shí)施例73:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(3-曱基畫異巧悉唑-5-基)畫胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.917分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.46實(shí)施例74:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基卜(6-甲氧基-吡梵-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.613分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.37實(shí)施例75:[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.130分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.63實(shí)施例75b:5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基畫吡咬-2畫腈；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.109分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.48實(shí)施例75c:N-(5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基74#^-吡啶-2-基}-乙酰胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.054分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.55實(shí)施例75d:5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡咬-2-甲酸甲酯；HPLC(系統(tǒng)3，30，100%CH3CN):tR=2.751分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.66實(shí)施例75e:]\-5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺將N-(5-[3-氯-5-(7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基^J^]-吡啶-2-基}-乙酰胺(500mg，1.10mmol)的4M鹽酸(IOml)溶液加熱至100。C，加熱6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用NaHC03飽和水溶液中和，用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有4M目，然后過濾，真空濃縮。用正己烷/EtoAc重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(335mg，74%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=1.554分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.43。實(shí)施例75f:(5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-曱醇。將5-[3-氯-5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基卜吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，3.29mmol)的無水THF(25ml)溶液冷卻至0。C，用LiAlH4(193mg，4.93mmol)處理。將混合物升至室溫，然后攪拌18小時(shí)。將混合物再次冷卻至0。C，然后依次滴加水(0.2ml)、1NNaOH水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)。將所得懸浮液用EtOAc稀釋，過濾，真空濃縮濾液。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，用EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(515mg，37%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.900分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0,50。實(shí)施例76:[6-(6誦氟-l畫丙基-lH國苯并咪唑-:2-基)-吡咬各基H6-甲基畫吡啶-3-基)-胺將5-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸(400mg，1.74mmol)和4-氟-N-2畫丙基-苯-l，2畫二胺(352mg，2.09mmol)在PPA(4ml)中的混合物加熱至200。C，加熱18小時(shí)。然后將混合物倒入冰/水中，攪拌2小時(shí)。用20%NaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(DCM/MeOH100:0至95:5)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(45mg，7。/。)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.550分鐘，MS(ES+):362[M+l]?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-曱酸向5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.3g，9.45mmol)的MeOH(40ml)溶液中滴加2NNaOH溶液(9.5ml，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空蒸去MeOH,將殘留物溶于水(25ml)中，用EtOAc萃取。用濃HC1將水相的pH調(diào)至5-6，然后真空濃縮混合物。將殘留物溶于EtOh，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫，形成沉淀物，過濾，真空干燥，得到5-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸。MS(ES-):228[M-l。5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-甲酸甲酯將5-溴-吡咬-2-甲酸甲酯(2.5g，11.3mmol)、6-甲基-吡咬-3-基M(1.84g，17.0mmol)、Pd(OAc)2(76mg，0.34mmol)、麼國BINAP(212mg，0.34mmol)和K2C03(7.84g，56.7mmol)在二悉烷(75ml)中的混合物加熱至卯。C，加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。用快速色譜(DCM/MeOH100:0至95:5)純化，得到5-(6-甲基-吡啶-3-基^J+吡啶-2-甲酸曱酯(2.38g，86%)。HPLC(系統(tǒng)l,0-100%CH3CN):tR=2.397分鐘，MS(ES+):244[M+1]。實(shí)施例77:(4-氯誦苯基H4-(6-氟-l畫丙基-lH-苯并咪唑國2-基)-苯基畫胺將2-(4-溴-苯基)-6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑(400mg，1.20mmol)、4誦氯-苯胺(232mg，1.80mmol)、/w-BINAP(22mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(8mg0.04mmol)和K2C03(830mg，6.0mmol)在二S悉烷(25ml)中的懸浮液加熱至卯。C，加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后過濾。將濾液溶解至EtOAc中，用水洗。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至50:50)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(223mg，49%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.796分鐘，MS(ES+):380M+1I?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-(4-溴-苯基)-6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-溴-苯甲酸(1.5g，7.39mmol)和4-氟-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(1.49g，8.86mmol)在PPA(10ml)中的混合物加熱至200。C，加熱18小時(shí)。然后將混合物倒入冰/水中，攪拌4小時(shí)。用20%NaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na;jS04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色語(Hex/EtOAc100:0至80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.43g,58%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.104分鐘，MS(ES+):33M+l。實(shí)施例78:[4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺將4-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-苯甲酸(600mg,2.63mmol)和3-氯-N-2國丙基-苯-1，2-二胺(583mg，3.16mmol)在PPA(3ml)中的混合物用微波爐加熱至200。C，加熱15分鐘。將混合物倒入水/水中，攪拌30分鐘。用20%NaOH水溶液將pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(EtOAc)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(221mg，22%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.680分鐘，MS(ES+):377[M+lj。可按照下述方法制備起始原料774-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-苯甲酸將4-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2.2g，8.58mmol)的MeOH(50ml)溶液用2NNaOH水溶液(8.6ml，17.0mmol)處理，將混合物加熱至50。C，加熱18小時(shí)。加入2M鹽酸溶液中和混合物，將所得混合物用冰/水浴冷卻至0。C。濾出沉淀物，將其真空干燥，得到4-(6-甲基-吡咬-3-基^J^)國苯甲酸(1,61g，82%)。HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=2.421分鐘，MS(ES+):229[M+lj。4_(6_甲基-吡啶-3-基絲)-苯甲酸乙酯將4-捵-苯甲酸乙酯(2,5g，9.06mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(1.18g，10.9mmol)、mc-BINAP(113mg,0.18mmol)、Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol)和Cs2C03(15.1g,45.4mmol)在曱苯(90ml)中的懸浮液加熱回流5小時(shí)。將混合物液冷卻至室溫，過濾，真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc50:50)純化，得到4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2.27g，98%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.537分4中，MS(ES+):257[M十l]。按照與實(shí)施例78相似的方法，可制備下列化合物實(shí)施例79:[4-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.435分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.42實(shí)施例80:[4-(7-氯-1-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-對(duì)甲苯基-胺將4-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑鹽酸鹽(5.0g，11.5mmol)、對(duì)甲苯胺(1.51g，13.8mmol)、,BINAP(144mg，0.23mmol)、和Pd(OAc)2(52mg，0.23mmol)和Cs2C03(19.2g，57.7mmol)在甲苯(20ml)中的懸浮液加熱回流18小時(shí)。將混合物液冷卻至室溫，過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc75:25)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到[4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基-對(duì)甲苯基-胺(2,17g，50%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3,072分鐘，TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.24?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑鏘鹽酸鹽將4-碘-苯甲酰氯(10.0g，37.5mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(7.14g，38.7mmol)的無水THF(200ml)溶液加熱至60°C，加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，再攪拌18小時(shí)。將混合物用冰/水浴冷卻至0°C，濾出沉淀物，將其真空濃縮，得到4-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑錄鹽酸鹽(11.56g，71%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.073分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:l):Rf=0.53。用類似方法制備下列化合物實(shí)施例81:(4-氯-苯基)-[4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺；HPLC(系統(tǒng)3,30-100%CH3CN):tR=3.071分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.19實(shí)施例82:[4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.889分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.23實(shí)施例83:[4-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基-對(duì)甲苯基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.859分鐘；TLC(Hex/EtOAc2:1):Rf=0.35實(shí)施例84:(4-氯-苯基)-[6-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-峻喚-3-基-胺將6-(4-氯-苯基#^)-喊溱-3-甲酸(50%純度，400mg,0.80mmol)和N-丙基-苯-l，2-二胺(144mg，0.96mmol)在PPA(3ml)中的混合物加熱至200。C，加熱lh。然后將所得混合物倒入冰/水中。用20。/oNaOH水溶液將pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，并用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(72mg，25%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.342分鐘，MS(ES-):362[M-l。在快速色語純化過程中，可分離出一種副產(chǎn)物6畫(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-歧。秦-3-酚；UPLC(5-100%CH3CN):tR=0,835分鐘，MS(ES+):255[M+l]可按照下述方法制備起始原料6-(4-氯-苯基#^)-峻喚-3-甲酸將6-氯-碳漆-3-甲酸(80%純，400mg，2.02mmol)和4-氯-苯胺(523mg，4.06mmol)在1，2-DME(10ml)中的混合物用微波爐加熱至80。C，加熱90分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，得到6-(4-氯-苯基氨基)-喊溱-3-甲酸(50%純度，330mg，33%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.915分鐘，MS(ES-):2486-氯-喊溱-3-甲酸將3-氯-6-甲基-歧喚(10.0g，77.8mmol)和K2Cr207(38.1g,128mmol)的混合物在濃石危酸(150ml)中加熱至60。C,加熱24小時(shí)。將所得混合物倒入水/水中，用EtOAc萃取。真空濃縮合并的有機(jī)層，然后將其用EtOAc溶解。將懸浮液過濾，真空干燥，得到6-氯-峻溱-3-曱酸(80%純度，4.1g，27%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.523分鐘，MS(ES國)157[M國l。實(shí)施例85:(6-甲基-吡咬-3-基)-[6-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-峻溱-3-基畫胺將2-(6-氯-遮嚷-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(110mg，0.40mmol)、3-氨基-6-甲基p比咬(174mg，1.61mmol)、mc-BINAP(15mg，0.02mmol)、80Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)K2C03(168mg，1.22mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加熱至100。C，加熱30分鐘。然后將所得混合物真空濃縮，用快速色i普(DCM/MEOH100:0至85:15)純化，再用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(20mg，14%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.816分鐘，MS(ES+):345[M+l。2-(6-氯-峻嚷-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-峻療-3-酚(來自實(shí)施例62，240mg，0.94mmol)的POCI3(20ml)溶液加熱至80。C，加熱5小時(shí)。然后用7片稀釋此混合物，并用EtOAc萃取。用Na2S04千燥合并的有才;^目，過濾，真空濃縮，得到2-(6-氯-鈦溱-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(120mg，47%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.233分鐘，MS(ES+):273[M+l。實(shí)施例86:[6-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-峻噪-3-基-(4-甲氧基-苯基)-胺將7-氯-2-(6-氯-峻喚-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(500mg，1.63mmol)和對(duì)^J^苯曱醚(411mg，3.27mmol)在1，2-DME(10ml)中的混合物用微波爐加熱至130。C，加熱30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至60:40)純化，用Hex/DCM重結(jié)晶，得到[6-(7-氯小丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-喊溱-3-基-(4-甲氧基-苯基)-胺(65mg，10%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.395分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.25?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-氯-2-(6-氯-喊^^-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-喊喚-3-酚(4.5g，15.6mmol)的POC13(50ml)溶液加熱至80。C,加熱1小時(shí)。真空蒸去過量POCl3,將殘留物溶于甲苯，再真空濃縮，得到7-氯-2-(6-氯-峻噪-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(4.7g，98%)，可不進(jìn)行進(jìn)一步純化直接4吏用此產(chǎn)物。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.697分鐘，MS(ES+):307[M十l]。[6-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-峻漆-3-酚將6-氯-歧喚-3-甲酸(8.6g，54.2mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(9.62g，52.1mmol)在PPA(50ml)中的混合物加熱至200。C，加熱12h。然后將所得混合物倒入冰/水中。用20%NaOH水溶液將pH值調(diào)至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，得到6-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-喊唪訓(xùn)3-酚(4.5g，29%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.235分鐘，MS(ES+):289[M+l。下列化合物可用類似方法制備實(shí)施例87:(4-氯-苯基H6-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-噠喚-3-基-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.696分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.25實(shí)施例88:[6-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-峻溱-3-基-(6-曱基-吡咬-3-基)-胺將7-氯-2-(6-氯-喊喚-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(3.7g，12.0mmol)、3-^J^-6畫甲基吡啶(5.2g，48.1mmol)、r"c-BINAP(448mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(135mg50.60mmol)和K2C03(5.01g，36.2mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加熱至120。C，加熱20小時(shí)。然后將所得混合物真空濃縮，用快速色鐠(Hex/EtOAc/MeOH100:0:0至0:80:20)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(240mg，5%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.131分鐘，TLC(DCM/MeOH9:l):Rf=0.30。實(shí)施例89:(6-甲基-吡啶-3-基H5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基l-胺將2-(2-氯-嘧啶-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(60mg，0.22mmol)、3-氨基畫6畫甲基吡咬(95mg，0.88mmol)、mc-BINAP(8mg，0.01mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)和K2C03(92mg，0.66mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加熱至100。C,加熱5小時(shí)。然后將所得混合物真空濃縮，用快速色鐠(DCM/MeOH100:0至卯:10)和制備TLC(DCM/MeOH9:1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(14mg，18%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.736分鐘，MS(ES+):345[M+l。2-(2-氯-嘧咬-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-羥基-嘧咬-5-甲酸(300mg，2.14mmol)[J.Arukwe，K.Undheim，《斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》(J"".C臉附.Scfl"^)(l將6)B40，764-76刀的POCl;j(20ml)懸浮液加熱至80。C,加熱16小時(shí)。蒸去過量POCl3，將殘留物在HV中干燥2h。然后將粗產(chǎn)物溶于無水THF(30ml)中，加入N-丙基-苯-l，2-二胺(354mg，2.36mmo1)，在室溫下將溶液攪拌lh。將此混合物真空濃縮。用快速色譜(100:0至75:25)純化，得到2-(2-氯-嘧咬-5-基)-1-丙基-lH畫苯并咪唑(63mg，ll%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.974分鐘，MS(ES+):273[M+l。實(shí)施例90:[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺將7-氯-2-(2-氯-嘧啶-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(200mg，0.26mmol)和對(duì)氨基苯曱醚(164mg，1.30mmol)在乙酸(80。/。，2ml)中的混合物用微波爐加熱至130。C,加熱1小時(shí)。將此混合物真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，用Hex/DCM重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(40mg，39%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.322分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.33?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-氯-2-(2-氯-嘧咬-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-羥基-嘧咬-5-甲酸(3.25g，23.2mmol)[J.Arukwe，K.Undhdm，爿"仏(1986)B40，764-767在POCl3(100ml)中的懸浮:^口熱至80。C，加熱48小時(shí)。蒸去過量POCl3，將殘留物在HV中干燥2h。然后將粗產(chǎn)物溶于無水THF(30ml)中，加入3-氯-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(4.35g，2.36mmol)，在室溫下將溶液攪拌20h。將此混合物真空濃縮。用快速色i普(DCM/MeOH100:0至85:15)純化，得到7-氯-2-(2-氯-嘧咬-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(40%純度，8.0g，46%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.462分鐘，MS(ES+):307[M十l]。下面化合物用類似方法制備實(shí)施例91:(4-氯-苯基H5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]陽胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.510分鐘；TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.39。實(shí)施例92:[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基-(6-曱基-吡咬-3-基)-胺將7-氯-2-(2-氯-嘧咬-5-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(200mg，0.65mmol)、3-#^-6-甲基吡咬(281mg，2,60mmol)、mc畫BINAP(24mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.04mmol)K2C03(270mg，1.95mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加熱至120。C，加熱48小時(shí)。然后將所得混合物真空濃縮，用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(25mg，10%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.997分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.12。實(shí)施例93:[5-(6_氟-l-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基-(4-甲氧基-苯基)畫胺將2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧咬-5-甲酸(800mg，3.26mmol)在SOCl2(20ml)中的懸浮'^n熱至80。C，加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物，然后用無水THF(40ml)稀釋。向溶液中加入4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(606mg，3.60mmol)，將此混合物加熱至70。C，加熱16小84時(shí)。然后真空濃縮混合物，再用2NNaOH水溶液稀釋。用EtOAc萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至30/70)純化，得到目標(biāo)化合物(100mg，8%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.185分鐘，TLC(Hex/EtOAc1:1):Rf=0.31?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-(4-甲氧基-苯基#^)-嘧咬-5-曱酸將2-甲磺?；?嘧啶-5-甲酸(5.5g，27.2mmol)和對(duì)氨基苯甲醚(17.1g，136mmol)的混合物加熱至150。C，加熱5分鐘。將所得混合物用EtOAc稀釋，攪拌IO分鐘，濾出固體，將固體溶于MeOH中，攪拌30分鐘。過濾得到2-(4-甲氧基-苯基^J+嗜咬-5-甲酸(3,8g，54%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.971分鐘，MS(ES+):246[M+l。2-甲磺?；?嘧咬-5-甲酸向2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(5.5g，32.3mmol)[J.Arukwe，K.Undheim(1986)Acta.Chem.Scand.，B40，764-767]在DCM(500ml)中的懸浮液分批加入mCPBA(70%，19.9g，81.0mmol),將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后過濾混合物，并真空濃縮濾液，得到2-甲磺?；?嘧咬-5-甲酸(5.1g，79%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.451分鐘，MS(ES+):203[M+l。實(shí)施例93b:5-(7-氯-5-碘-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺將2-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-嘧咬-5-甲酸(360mg，1.56mmol)在POCl3(10ml)中的懸浮液加熱至100。C，加熱4h。然后真空濃縮，得到酰氯，將其用無水THF(20ml)稀釋，加入3-氯-5-碘-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(581mg，1.87mmo1)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用32<:03飽和溶液稀釋，再用EtOAc萃取兩遍。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。用快速色鐠(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，用EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(395mg，50%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.331分85鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.30。可按照下述方法制備起始原料2-(6-曱基-吡啶-3-基M)-嘧咬-5-曱酸將2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧吱-5-甲酸乙酯(450mg，1,74mmol)和KOH(171mg，2.62mmol)的EtOH(20ml)和水(5ml)溶液在室溫下攪拌2h。蒸餾除去有機(jī)溶劑，用1N鹽酸溶液將混合物調(diào)為弱酸性(pH6)。在室溫下將此混合物攪拌l小時(shí)。過濾所得懸浮液，將濾餅真空干燥，得到2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸(365mg，91%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.536分鐘，MS(ES+):231[M+l。2-(6-甲基-吡啶-3-基#^)-嘧啶-5-甲酸乙酯將2-氯-嗜淀-5-甲酸乙酯(9.40g，50.4mmol)K.Ohta，"C7^附./Viflr附.5w//.(2000)，48，10，1504-1513和6-甲基-吡淀畫3-基胺(5.99g，55.4mmol)的DMSO(20ml)溶:^熱至100。C，加熱lh。將所得混合物倒入水中，用Na2C03飽和水溶液稀釋，再用EtOAc萃取兩次。用Na2SCXj干燥合并的有機(jī)相，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，用EtOAc重結(jié)晶，得到2陽(6-甲基-吡咬-3-基#^)-嘧啶-5調(diào)甲酸乙酯(4.8g，37%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.777分鐘，TLC(EtOAc):Rf=0.50。實(shí)施例94:[2-氯-4-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺將2-(4-溴-3-氯-苯基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(5g，14.3mmol)、3-氨基-6-甲基吡咬(1.62g，15.0mmol)、nic國BINAP(890mg，1.43mmol)、Pd(OAc)2(321mg，1，43mmol)和K2C03(9.88g，71.5mmol)在甲苯(200ml)中的混懸液加熱至120。C，加熱24小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，再用NaHCO;j水溶液和水洗兩次。用EtOAc萃取水層，然后用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至0:100)純化，用Et20重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2.75g，51%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.451分鐘，MS(LC曙MS):377[M+l?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-(4-溴-3-氯-苯基)-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-溴-3-氯苯甲酸(10g，41.2mmol)和N-丙基-苯-l，2-二胺(7.43g，49.5mmol)在PPA(100ml)中的混合物加熱至150。C，加熱18h。然后將所得混合物倒入冰/水中。用30%NaOH水溶液將pH值調(diào)至lO，過濾，并用EtOAc萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至30:70)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(10.17g，71%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2,263分鐘，MS(LC-MS):350[M+ll。實(shí)施例95:[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-苯基-對(duì)曱苯基-胺將2-(4-溴-3-氯-苯基)-7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑(5g，13.0mmol)、對(duì)甲苯胺(1.46g，13.6mmol)、mc-BINAP(809mg，1.30mmol)、Pd(OAc)2(292mg，1.30mmol)和K2C03(9.98g，65mmol)在甲苯(200ml)中的懸浮W口熱至120。C，加熱18小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，再用NaHC03水溶液和水洗兩次。用EtOAc萃取水層，然后用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空干燥。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至20:80)純化，用EhO/己烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2.29g，43%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.379分鐘，MS(LC畫MS):411[M+l。可按照下述方法制^^起始原料2-(4-溴-3-氯-苯基)-7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-溴-3-氯-苯曱酸(10g，41,2mmol)和3-氯-2N-丙基-苯-l，2-二胺(9.13g，49.4mmol)在PPA(100ml)中的混合物加熱至150。C，加熱18h。然后將所得混合物倒入冰/水中。用30%NaOH水溶液將pH值調(diào)至10，過濾并用EtOAc萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至20:80)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(11.1g，70%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.591分鐘，MS(LC-MS):358[M+l]。下列化合物的制備方法類似實(shí)施例96:[2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(4-氯-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.392分鐘；TLC(Hex/EtOAc2:l):Rf=0.6。實(shí)施例97:[2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基H4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.165分鐘；TLC(Hex/EtOAc2:1):Rf=0.48。實(shí)施例98:[2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(6-甲基-吡咬-3國基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.879分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.43。實(shí)施例99:[5-(7_氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(4-甲氧基-苯基)畫胺將7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(0.15g，0.49mmol)、對(duì)^J^苯甲醚(0.091g，0.73mmol)、mc-BINAP(9.73mg，0.016mmol)、Pd(OAc)2(3.51mg,0.016mmol)和K2C03(339mg，2.45mmol)在甲苯(3ml)中的懸浮液加熱至100。C，加熱17小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，再用1N鹽酸水溶液洗。將水層的pH值調(diào)為10，并用DCM萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。用EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(70.7mg，37%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.499分鐘，MS(LC畫MS):393[M+l。可按照下述方法制備起始原料887-氯-2-(6-氯-吡咬-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑在60。C下，將6-氯-煙酰氯(500mg，2.84mmol)和3-氯-2N-丙基-苯-1，2-二胺(630mg，3.41mmol)在THF(15ml)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮所得混合物，用快速色語(Hex/EtOAc100:0至50:50)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(318mg，37%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.860分鐘，MS(LC畫MS):307[M+1。下列化合物用類似方法制備實(shí)施例100:[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=3,001分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.315。實(shí)施例101:(4-氯-苯基)-[5-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.035分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.481。實(shí)施例102:(6-甲基-吡咬-3_基)-[5-(1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)吡咬-2-基畫胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.322分鐘；MS(LC-MS):344[M十l]?？刹捎门c實(shí)施例99所述類似的步驟制備起始原料。2-(6-氯-吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.635分鐘；MS(LC-MS):272[M+l。實(shí)施例103:[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-對(duì)甲苯基-胺;HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.813分鐘；MS(LC-MS):377[M+l。實(shí)施例104:(4-氯-苯基H5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.684分鐘；MS(LC-MS):381[M+l。實(shí)施例105:5-(6-氟-l-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.404分鐘；MS(LC-MS):362[M+1。實(shí)施例106:[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基l-對(duì)甲苯基-胺;HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.451分鐘；MS(LC-MS):361[M+l。實(shí)施例107:[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡吱-2-基H4-甲氧基畫苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.069分鐘；MS(LC-MS):377[M+1。實(shí)施例107b:5-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基卜吡咬-2畫甲酸甲酯；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.168分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.46實(shí)施例107c:(5-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基-吡啶-2-基}-曱醇。將5-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.2g，2.84mmol)的無水THF(50ml)溶液冷卻至0。C，加入LiA舊4(167mg，4.27mmol)。將混合物加熱至室溫，然后攪拌18小時(shí)。然后再加入LiAlH4(167mg，4.27mmol)，將混合物再攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至0。C，依次滴加水(0,35ml)、1NNaOH溶液(0.35m)和水(1.05ml)。將所得懸浮液過濾，用EtOAc洗濾餅，真空濃縮濾液。用快速色譜(DCM/MeOH100:0到卯:IO)純化，用EtOAc重結(jié)晶，然后采用制備HPLC(柱Macherey-NagelNucelodurC-18;梯度洗脫水+0.1。/。TFA/乙腈+0.1%TFA，從90/10到20/80，38分鐘)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(515mg，37%)。UPLC(5-100%CH3CN):tR=0.944分鐘，TLC(DCM/MeOH9:1):Rf=0.38。實(shí)施例108:[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡吱-2-基]-對(duì)甲苯基-胺用與實(shí)施例81中所述方法類似的方法以7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-l-異丁基-lH-苯并咪唑和對(duì)甲苯胺為起始原料制備。HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=3.698分鐘；MS(LC畫MS):391[M+l。可按照下述方法制備起始原料7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-l-異丁基-lH-苯并咪唑在40。C,將6-氯-煙酰氯(10.2g，58.0mmol)和3-氯-21^-異丁基-苯-1，2-二胺(ll.Og，55.4mmol)在DCM(300ml)中的混合物攪拌4小時(shí)。用HC1水溶液(O.lM)和NaHC03洗反應(yīng)溶液，用Na2S04干燥，真空濃縮。用EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(10.2g，57%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.163分鐘，MS(LC-MS):321[M+l]。下列化合物用類似方法制備實(shí)施例109:[5-(7-氯-1-異丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=3.850分鐘；MS(LC-MS):412[M+l。實(shí)施例110:[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H4-甲氧基畫苯基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.593分鐘；MS(LC-MS):407[M+1。實(shí)施例111:[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(6-甲基-吡淀-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.798分鐘；MS(LC-MS):392[M+1。實(shí)施例112:(4-氯-苯基)-[5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基l-胺將2-(4-氯苯基^J+5-噻唑甲酸(300mg，1.18mmol)和N-丙基-苯-l，2誦二胺(212mg，1.41mmol)在PPA(5ml)中的混合物用微波爐加熱至210。C,加熱20分鐘。然后將混合物倒入水中，用2NNaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)至10，用DCM萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，然后真空濃縮。用快速色傳(DCM/MeOH100:0至94:6)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(16mg，4%)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.270分鐘，MS(LC-MS):369[M+l。下列化合物用類似方法制備實(shí)施例113:(4-氯-苯基)-[5-(1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-211-吡唑-3-基I-胺；HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=3.202分鐘；MS(LC-MS):352[M+1J。實(shí)施例114:[3-氯-5-(1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基1-(4-甲氧基-苯基)-胺將2-(5，6-二氯吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑(5.00g，16.3mmol)、對(duì)氨基苯曱醚(2.15g，17.1mmol)、mc畫BINAP(1.04mg,1.64mmol)、Pd(OAc)2(780mg，1.63mmol)和K2C03(11.4g，81.7mmol)在曱苯(200ml)中的懸浮液加熱至IOO。C,加熱48小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc100:0至50:50)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2.14g，37%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.309分鐘，MS(LC-MS):393[M+l?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-丙基-lH-苯并咪唑在60。C下，將5，6-二氯-煙酰氯(26g，124mmol)和N-丙基-苯-l，2-二胺(22.3g，148mmol)在THF(300ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至0。C,濾出沉淀物，得到目標(biāo)產(chǎn)物(22.2mg，52%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=1.952分鐘，MS(LC-MS):30M+1]。實(shí)施例114b:[3-氯-5-(7-氯-1-異丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺將7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-異丁基-lH-苯并咪唑(2.00g，5.64mmol)、對(duì)氨基苯曱醚(850mg，6.76mmol)、Pd(OAc)2(253mg，1.13mmol)、BINAP(702mg，1.13mmol)和K2C03(3.90g，28.2mmol)在Tol(50ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。然后將此混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋，過濾，再將濾液真空濃縮。用快速色i普(Hex/EtOAc100:0至75:25)純化，用Hex/EtOAc重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.03g，41。/。)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.275分鐘，TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.36?？砂凑障率龇椒ㄖ苽淦鹗荚?-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-異丁基-lH-苯并咪唑?qū)?，6-二氯-煙酰氯(13.5g，64.1mmol)和3-氯-N-2-異丁基苯-l，2-二胺(12.7g，63.9mmol)的無水THF(500ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將混合物加熱至80。C，加熱72小時(shí)，真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc，用NaHC03飽和溶液洗，用Na2S04干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮。用快速色譜(Hex/EtOAc80:20)純化，得到7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-l-異丁基-lH-苯并咪唑(18.2g，80。/0)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=3.731分鐘，TLC(Hex/EtOAc4:l):Rf=0.42。下列化合物用類似方法制備實(shí)施例114c:[3-氯-5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-曱基-吡咬-3-基)-胺；HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.116分鐘；TLC(EtOAc):Rf=0.57實(shí)施例114d:[5-(7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-(4-曱氧基-苯基)-胺將2-(6-氯-吡咬-3-基)-7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑(410mg，1.26mmol)、對(duì)氨基苯甲醚(190mg，1，51mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol)、驗(yàn)BINAP(16mg，0.03mmol)和Cs2C03(2.05g，6.29mmol)在甲苯(220ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。然后將此混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液真空濃縮，用快速色語(Hex/EtOAc100:0至75:25，100:0至50:50，DCM/EtOAc100:0至95:5)純化，再用己烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(25mg，5%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.326分鐘，TLC(Hex/EtOAc3:1):Rf=0.10。93可按照下述方法制備起始原料2-(6-氯-吡咬-3-基)-7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑?qū)?-氯-煙酰氯(587mg,3.27mmol)和3-氟-N-2-丙基-l，2-二胺(550mg，3.27mmol)的無水THF(20ml)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱回流18小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，再冷卻至0。C。過濾所得的懸浮液，將濾餅在60。C下真空干燥，得到2-(6-氯-吡梵-3-基)-7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑(841mg，79%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=2.308分鐘，TLC(Hex/EtOAc3:l):Rf=0.28。實(shí)施例115:[2-氯-4-(6-氟-l-丙基-lH畫苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6隱甲基曙吡咬-3-基)-胺60。C下，將3-氯-4-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-苯曱酰氯(1.5g，4.54mmol)和4-氟-N-2-丙基-苯-l，2-二胺(801mg，4.76mmol)在THF(15ml)中的混合物攪拌15小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，再用NaHC03水溶液洗兩次。用Na;jS04干燥有機(jī)層，然后過濾，真空濃縮。將中間體粗產(chǎn)物溶于甲苯(15ml)中，然后加入對(duì)TsOH(100mg)。在迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置中，在110。C下，將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后將溶液冷卻至室溫，用NaHC03和水洗，用Na;jS04干燥，過濾，真空濃縮。用快速色語(Hex/EtOAc100:0至10:100)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物(275mg，15%)。HPLC(系統(tǒng)3，30-100%CH3CN):tR=0.479分4中，MS(ES+):395[M+l可按照下文所述的方法制備起始原料3-氯-4-(6-甲基-吡咬-3-基M)-苯甲酰氯在室溫下，向3-氯-4-(6-甲基-吡梵-3-基^J+苯曱酸(2.5g,9.52mmol)和SOCl2(0.762ml，10.5mmol)的甲苯(15ml)混合物中加入DMF(14.7^U，0.191mmol)，然后將混合物加熱至80。C，加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮，得到粗酰氯化合物(3.07g，100%)。3-氯-4-(6-甲基-吡咬-3-基^)-苯甲酸向3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸甲酯(9.0g，32.5mmol)的MeOH(120ml)溶液中緩慢加入1NNaOH水溶液(120ml，120mmol)。將所得溶液在70。C下攪拌2小時(shí)，真空濃縮除去MeOH，加入2N鹽酸將溶液pH值調(diào)至6-7。通過過濾收集沉淀出的目標(biāo)產(chǎn)物3-氯-4-(6-甲基-吡啶畫3畫基^JO-苯甲酸(7.21g，840/。)。HPLC(系統(tǒng)2，10-100%CH3CN):tR=2.012分鐘，MS(ES+):262[M+l3一氣_4-(6-甲基-吡啶-3-基絲)-苯甲酸甲酯將4-溴-3-氯苯甲酸甲酯(7.0g,28.1mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(3.19g，29.5mmol)、mc-BINAP(1.75g,2.81mmol)、Pd2(dba)3(0.629g，2.8mmol)和K2C03(19.4g，140mmol)在甲苯(250mL)中的懸浮液加熱至80。C，加熱16小時(shí)。將混合物液冷卻至室溫，用NaHCO;j水溶液洗兩次。用Na2S04干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮，得到3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基M)-苯甲酸甲酯粗品(9.12g，100%),其可不進(jìn)行進(jìn)一步純化直接使用。HPLC(系統(tǒng)1，0-100%CH3CN):tR=2.867分鐘，MS(ES+):277[M+l]可用3-氯-N-2-異丁基-苯-l，2-二胺代替4-氟-N-2-丙基-苯-l，2-二胺，按照與上述步驟類似的步驟制備下列化合物實(shí)施例116:[2-氯-4-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基畫吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100%CH3CN):tR=1.121分鐘，MS(ES+):426[M+l。生物學(xué)試驗(yàn)通過確定對(duì)激動(dòng)劑引起的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換升高的抑制程度測試本發(fā)明的化合物的活性，如下列文獻(xiàn)中所述T.Knoepfel等人，《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)288巻，第389-392頁(1994)，L.P.Daggett等人，《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharm)67巻，第58-63頁(1996),以及其中引用的文獻(xiàn)。下表顯示了濃度為0.1jtM時(shí)對(duì)谷氨酸鹽引起的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換升高的抑制百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的合適的式(I)化合物的其他實(shí)例是選自以下p組的化合P組根據(jù)本發(fā)明的合適的式(I)化合物吡啶-2-基)-吡啶-2-基--(6-甲基-吡吱-3-基)-胺，[5-(l-丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡咬-2-基-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺，[3-氯-5-(l-戊基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-:2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺，3-氯-5-(1-異丁基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，-(6-甲基-吡咬-3-基)-胺，-(6-甲基-吡啶-3-基)畫胺，-(6-甲基-吡啶畫3-基)-胺，-(4-氯-苯基)-胺，-(4-氟-苯基)-胺，-(3，4-二氟-苯基)-胺，-(3-甲基-異噁唑-5-基)畫胺，-(6國甲氧基-吡啶畫3畫基)-胺，-胺，6-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-喊喚-3-基-(6-甲基-吡吱-3-基)-胺，6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基-胺，5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺，4-氯-苯基)-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基I-胺，5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基卜(6-甲基-吡咬-3-基)-胺，-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-嘧咬-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺，-(7-氯-5-碟-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基-(6-甲基-吡咬-3-2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-對(duì)甲苯基-胺2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(4-氯-苯基)-胺，2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(4-甲氧基-苯基)-胺，2-氯-4-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺，5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(4-甲氧基-苯基)-胺，5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，4-氯-苯基)-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基卜胺，6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基I-胺，-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-對(duì)曱苯基-胺，102(4-氯-苯基)-[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-胺，[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H6-甲基-吡咬-3-基)-胺，[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-對(duì)甲苯基-胺，[5-(6-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺，5-[5-(7-氯-1-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基-吡啶-2-曱酸甲酯，(5-[5-(7-氯-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基卜甲醇，-對(duì)曱苯基-胺，[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺，[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，[5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺，(4-氯-苯基)-[5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基-胺，(4-氯-苯基)-[5-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-2H-吡唑-3-基l-胺，[3-氯-S-(l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基-(l甲氧基-苯基)-胺，[3-氯-5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基卜(4-甲氧基-苯基)-胺，[3-氯-5-(7-氯-l-異丁基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H6-甲基-吡啶-3-基)-胺，[5-(7-氟-l-丙基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咬-2-基H4-甲氧基-苯基)-胺，[2-氯_4_(6-氟-l-丙基-111-苯并咪唑-2-基)-苯基-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，和[2-氯_4-(7-氯-1-異丁基-111-苯并咪唑-2-基)-苯基卜(6-甲基-吡啶-3-基)-胺。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、水合物和N-氧化物其中X1、X2、X3、X4各自獨(dú)立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有兩個(gè)為CR2；每個(gè)R2獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；?、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12環(huán)烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12環(huán)烷基)氨基、二(C3-12環(huán)烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-12環(huán)烷基)、C3-12環(huán)烷基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；R1是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-12環(huán)烷基)或C3-12環(huán)烷基(C1-6烷基)；或者，當(dāng)X4為CR2時(shí)，R1、R2與R1、R2所連接的氮原子和兩個(gè)碳原子一起可以形成5至8元的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可以是芳香的或部分飽和的并且可以含有選自氮、氧和硫的1-2個(gè)其它雜原子，并且其中所述雜環(huán)體系自身可被Ra取代一次或多次；每個(gè)Ra獨(dú)立地是鹵素、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、羥基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；B為其中用星號(hào)標(biāo)記的鍵與-NH-C基團(tuán)相連接；Y1、Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一個(gè)為CR3；Y5和Y6各自獨(dú)立地代表CR3或N，前提是Y5和Y6中至少有一個(gè)為CR3；Y7為O、S或N(R3a)；每個(gè)R3各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；Ⅳ然?、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12環(huán)烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12環(huán)烷基)氨基、二(C3-12環(huán)烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-12環(huán)烷基)、C3-12環(huán)烷基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；R3a是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-12環(huán)烷基)或C3-12環(huán)烷基(C1-6烷基)；C為5至12元的芳香環(huán)體系，其可以為單環(huán)的或稠合多環(huán)的，其可以包含1至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)體系自身可被Rb取代一次或多次；每個(gè)Rb獨(dú)立地是鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；?、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12環(huán)烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12環(huán)烷基)氨基、二(C3-12環(huán)烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-12環(huán)烷基)、C3-12環(huán)烷基(C1-6烷基)、C3-12環(huán)烷基氧基、C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；或者與環(huán)體系的相鄰碳原子相連的兩個(gè)Rb基團(tuán)一起為C3-6烷二基基團(tuán)，其中碳原子可被-O-、-S-、-N(Rc)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NRd)-、-S(＝O)-或-SO2-取代，并且其中所述基團(tuán)可被Re取代一次或多次；每個(gè)Rc、Rd或Re獨(dú)立地是鹵素或C1-6烷基；或者與環(huán)體系的相鄰碳原子相連的兩個(gè)Rb基團(tuán)一起為-O-(C(Rf)2)n-O-基團(tuán)；每個(gè)Rf獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基；且n為1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中C為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Z,、Z2、Z3和Z4各自獨(dú)立地代表CR4或N，前提是ZpZ2、Z3和Z4中至少有兩個(gè)為CR4;且Zs和Z6各自獨(dú)立地代表CR"或N，前提是Zs和Z6中至少有一個(gè)為CR4;Zs和Z9各自獨(dú)立地代表CR"或N,前提是Zs和Z9中至少有一個(gè)為CR4;Z7為O、S或N(R4a);每個(gè)R"各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；?、羧基、甲酰氨基、氨基、Cj.6烷基氨基、C^2環(huán)烷基氨基、二(。.6烷基)氨基、(。-6烷基)((:3_12環(huán)烷基)氨基、二(C3-n環(huán)烷基)氨基、(d-6烷氧基羰基)氨基、(C^烷基iliO氨基、C,—6烷氧基、d-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯、胍錯(cuò)、d-6烷基、d.6囟代烷基、d.6羥基烷基、d.6烷基皿(d.6烷基)、d.6烷氧基(Cw烷基)、C!-6烷氧基羰基(C^6烷基)、d-6氨基烷基、d-6烷基氨基(C"6烷基)、二-(d-6烷基)氨基(C，-6烷基)、Cm環(huán)烷基、C3.12鹵代環(huán)烷基、d.6烷基(Cw2環(huán)烷基)、Cw2環(huán)烷基(d.6烷基)、(:3_12環(huán)烷基氧基、C2.6烯基、C2-6囟代烯基、C2_6炔基或C2-6鹵代炔基；R"代表氫、d-6烷基、d_6鹵代烷基、C^2環(huán)烷基、C3-12鹵代環(huán)烷基、d-6烷基(C^2環(huán)烷基)或Cw2環(huán)烷基(C^6烷基)；或者，當(dāng)Z2和Z3同為CW時(shí)，這兩個(gè)R"基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，其可被卣素、d.6烷基或C"6鹵代烷基取代一次或多次；或者，當(dāng)Zs和Z6同為CI^時(shí)，這兩個(gè)R"基團(tuán)可以與它們所連接的兩個(gè)碳原子一起形成5或6元芳基或芳香雜環(huán)體系，其可被卣素、C^6烷基或d-6卣代烷基取代一次或多次。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中B為B1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中C為C1。5.具有式(III)結(jié)構(gòu)的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中XpX2各自獨(dú)立地代表CR2或N;R"、R2b各自獨(dú)立地代表選自氫、鹵素、羥基、d-6烷基、d.6鹵代烷基、Cw2環(huán)烷基、氨基、C!.6烷氧基、C3.u環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯和胍錯(cuò)的基團(tuán)；R1為d.6烷基或(:3.12環(huán)烷基；Y,和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素、羥基、d.6烷基、Cw2環(huán)烷基、d-6烷氧基、C:M2環(huán)烷基氧基、氨基、d.6烷基氨基、C3.u環(huán)烷基氨基、二(C^烷基)氨基、(Ci6烷基)(Cw2環(huán)烷基)氨基、二(Cw2環(huán)烷基)氨基或氛基;ZpZ2、Z3、Z4各自獨(dú)立地代表CR"或N，前提是其中至少一個(gè)為CR4;且RM戈表氫、閨素、羥基、C,.6烷基、(:3_12環(huán)烷基、Cw烷氧基、<:3-12環(huán)烷基氧基、氨基、C,-6烷基氨基、C3、u環(huán)烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、(Cl6烷基)(C^2環(huán)烷基)氨基或二(Cw2環(huán)烷基)氨基、氰基、d_6羥基烷基、d.6烷氧基羰基或Cw烷基羰基氨基。6.具有式(IV)結(jié)構(gòu)的式(I)化合物(IV);其中R2a、R"各自獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氬、鹵素、羥基、C,.6烷基、C,.6鹵代烷基、<:3-12環(huán)烷基、氨基、C"烷氧基、C3-12環(huán)烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季銨、膦酸酯和胍鏘氰基；R1為d.6烷基或(:3_12環(huán)烷基；Y1和Y2各自獨(dú)立地代表CR3或N;R3代表氫、鹵素、羥基、d-6烷基、C^2環(huán)烷基、C"烷氧基、Cw2環(huán)烷基氧基、氨基、C^6烷基氨基、C3—u環(huán)烷基氨基、二(C,-6烷基)氨基、(Q-6烷基)(C:M2環(huán)烷基)氨基、二(C;M2環(huán)烷基)氨基或氛基;Z2代表CR4或N;且R4代表氫、鹵素、羥基、C，-6烷基、C^2環(huán)烷基、d-6烷氧基、Cyn環(huán)烷基氡基、氨基、d-6烷基氨基、C^2環(huán)烷基氨基、二(C^烷基)氨基、(Cw烷基)(<:3_12環(huán)烷基)氨基或二(<:3-12環(huán)烷基)氨基；且R6選自氫、羥基、鹵素、C,-6烷基、C3-，2環(huán)烷基、d-6烷氧基、C^2環(huán)烷基氧基、氰基、d_6羥基烷基、d.6烷氧基羰基和d.6烷基羰基氨基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(IV)化合物，其中R1為d.4烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(IV)化合物，其中Y,和Y2至少有一個(gè)為N。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為游離堿或鹽的形式。10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體或稀釋劑。11.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所迷的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防、治療下列疾病或延緩其進(jìn)展的藥物中的用途，所述疾病為與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性退化過程、物質(zhì)相關(guān)疾病、精神疾病、情感障礙和焦慮癥、注意力缺乏癥和與這些疾病以及其他CNS疾病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中尿道疾病包括與尿道疼痛和/或不適以及膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)相關(guān)的狀況。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中胃腸道疾病選自術(shù)后腸梗阻、功能性胃腸病(FGID)、胃食管反流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性腹脹、功能性腹瀉、慢性便秘和功能性膽道障礙。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病選自癲癇形成、腦缺血、眼部的缺血性疾病、肌肉痙攣、皮膚疾病、肥胖癥、抽搐和疼痛。17.用于預(yù)防、治療下列疾病或延緩其進(jìn)展的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，所述疾病為與谷氨酸能信號(hào)傳遞異常有關(guān)的疾病、胃腸道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。18.用于預(yù)防、治療下列疾病或延緩其進(jìn)展的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，所述疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性退化過程、物質(zhì)相關(guān)疾病、精神疾病、情感障礙和焦慮癥、注意力缺乏癥和與這些疾病以及其他CNS疾病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。19.用于預(yù)防、治療下列疾病或延緩其進(jìn)展的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，所述疾病是與尿道疼痛和/或不適以及膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)相關(guān)的狀況。20.用于預(yù)防、治療胃腸道疾病或延緩其進(jìn)展的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，所述胃腸道疾病選自術(shù)后腸梗阻、功能性胃腸病(FGID)、胃食管反流疾病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性腹脹、功能性腹瀉、慢性便秘和功能性膽道障礙。21.用于預(yù)防、治療下列疾病或延緩其進(jìn)展的根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，所述疾病選自癲癇形成、腦缺血、眼部的缺血性疾病、肌肉痙攣、皮膚疾病、肥胖癥、抽搐和疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及新型苯并咪唑衍生物及其鹽、溶劑化物、水合物和N-氧化物、它們的制備、其作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物，其中這些化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)其中，取代基如權(quán)利要求1中所定義。文檔編號(hào)C07D471/04GK101679299SQ200880017209公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日發(fā)明者D·卡卡齊,R·格拉瑟爾申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司