專利名稱：：用于治療癌癥或過度增殖性疾病的axl激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體上涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，以及與其有關(guān)的組合物和方法。
背景技術(shù)：
：癌癥(和其它過度增殖性疾病)的特征在于不受控制的細(xì)胞增殖。對細(xì)胞增殖的正常控制的喪失經(jīng)常看來像是作為對通過細(xì)胞周期控制進(jìn)展的細(xì)胞途徑的遺傳性損害的結(jié)果出現(xiàn)。細(xì)胞周期包括DNA合成(S期)、細(xì)胞分裂或有絲分裂(M期)、和被稱為間隙l(Gl)和間隙2(G2)的非合成階段。M-期由有絲分裂和胞質(zhì)分裂(分離為兩個(gè)細(xì)胞)組成。細(xì)胞周期中的所有步驟都是由蛋白質(zhì)磷酸化的順序級聯(lián)來控制的，并且蛋白質(zhì)激酶的幾個(gè)家族與執(zhí)行這些磷酸化步驟有關(guān)。另外，與正常組織相比，在人腫瘤中許多蛋白質(zhì)激酶的活性升高，并且這種升高的活性可能是由于許多因素，包括激酶水平升高或共活化劑或抑制性蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生改變。細(xì)胞具有用于操縱從細(xì)胞周期的一個(gè)時(shí)期轉(zhuǎn)變到另一個(gè)時(shí)期的蛋白質(zhì)。例如，細(xì)胞周期蛋白是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，其濃度在整個(gè)細(xì)胞周期中升高和降低。細(xì)胞周期蛋白在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間開啟不同的細(xì)胞周期蛋白-依賴性蛋白質(zhì)激酶(CDK)，其將細(xì)胞周期進(jìn)展所必需的底物砩酸化。特定的CDK的特定時(shí)間的活性對于細(xì)胞周期進(jìn)展的啟動和協(xié)調(diào)都是必需的。例如，CDK1是最重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑，其管理M-期活性。然而，已經(jīng)鑒定了參與M-期的許多其它有絲分裂蛋白質(zhì)激酶，其包括以下成員polo、aurora、和NIMA(Never-In-Mitosis-A)家族和與有絲分裂檢查點(diǎn)、有絲分裂退出和胞質(zhì)分裂有牽連的激酶。Axl是一種受體酪氨酸激酶(配體生長抑制特異性蛋白質(zhì)6，Gas6)，其獨(dú)特之處在于具有兩個(gè)串聯(lián)的免疫球蛋白樣重復(fù)單位和兩個(gè)粘連蛋白III型重復(fù)單位，是細(xì)胞粘著分子的常見特征。因此，其具有自己的家族，即酪氨酸激酶的Axl/Ufo亞家族。已經(jīng)在許多人惡性腫瘤中表現(xiàn)出Axl/Gas6表達(dá)，包括卵巢癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、結(jié)腸癌、前列腺癌、各種淋巴瘤、和食道癌。因此，Axl原癌基因是用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新治療劑的有吸引力的和有價(jià)值的靶標(biāo)?；谠诙喾N人惡性腫瘤中的牽連，需要設(shè)計(jì)特異性的和選擇性的抑制劑來治療癌癥和Axl激酶介導(dǎo)的和/或與之相關(guān)的其它病況。本發(fā)明滿足這些需要并且提供其它相關(guān)利益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要涉及具有以下一般結(jié)構(gòu)(I)的化合物包括其立體異構(gòu)體、前體藥物和藥學(xué)可接受的鹽，其中L"l、L2、112和環(huán)部分A如本文中定義的。這些化合物可用于多種治療應(yīng)用，并且可用于治療Axl激酶介導(dǎo)的和/或與之相關(guān)(至少部分相關(guān))的疾病，例如癌癥。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本文中所述的化合物被配制為用于對有需要的受試者給藥的藥學(xué)可接受的組合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防Axl激酶介導(dǎo)的疾病(例如癌癥)的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的本文中所述的化合物或包括所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物。另一個(gè)方面涉及抑制生物樣品中的Axl激酶活性，所述方法包括使生物樣品與本文中所述的化合物或包括所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物接觸。另一個(gè)方面涉及抑制患者中的Axl激酶活性的方法，所述方法包括對患者給予本文中所述的化合物或包括所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物。通過參考以下的發(fā)明詳述，本發(fā)明的這些和其它方面是顯而易見的。為此，在本文中引用了某些專利和其它文獻(xiàn)，以便更具體地闡述本發(fā)明的各個(gè)方面。這些文獻(xiàn)中的每一個(gè)都被全文并入本文作為參考。發(fā)明詳述本發(fā)明主要涉及具有以下式(I)的一般結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)包括其立體異構(gòu)體、前體藥物和藥學(xué)可接受的鹽，其中:環(huán)部分A選自其中L!為-NH-、-C(-S)NH-、-C(=S)NHS(=0)2-、或-C(ONH-;Ri為可選的，并且如果存在，則為哌嗪基；L2=-S(=0)2NH-、-S(-0)2-或-NH-;R2為雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、或-C(-O)R，其中R為烷基；X為0、S或NH;Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為囟素、卣代烷基或烷氧基；m為0、1、2或3;R3為-H、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、芳基或被取代的芳基；和R4為-H、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，L為-NH-,其它變量如上述式(I)中定在這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，L為-NH-，環(huán)部分A為x八f^且其它變量如上述式(I)中定義的。在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，Li為-NH-，環(huán)部分A為^"n,且其它變量如上述式(I)中定義的。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，L為-C(-S)NH-,其它變量如上述式(I)中定義的。在本發(fā)明的這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，L！為-C(-S)NH-，環(huán)部分A為&且其它變量如上述式(I)中定義的。在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，L為-C(-S)NH-，環(huán)部分A為&，R4為雜芳基或被取代的雜芳基，其它變量如上述式(I)中定義的。在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，L為-C(-S)NH-,環(huán)部分A為R4，R,為-H或烷基，其它變量如上述式(I)中定義的。義的。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，In為-C(-S)NHS—0)廠且其它變量如上述式(I)中定義的。在這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，L為-C(=S)NHS(=0)2-，環(huán)部分A為R4，其它變量如上述式(I)中定義的。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，L為-C(-O)NH-，其它變量如上述式(I)中定義的。在這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，Li為-C(-O)NH-，環(huán)部分A為R4，其它變量如上述式(I)中定義的。除非另有說明，在說明書和權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語具有以下討論的含義"烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、異-丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選曱基、乙基、丙基、或2-丙基。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基等；而飽和的支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)狀烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH廠環(huán)己基等；而不飽和的環(huán)狀烷基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、-CH廣環(huán)己烯基等。環(huán)狀烷基在本文中還稱為"環(huán)烷基"。不飽和的烷基包含在相鄰碳原子之間的至少一個(gè)雙鍵或三鍵(分別稱為"烯基"或"炔基")。代表性的直鏈和支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-1-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基等。"亞烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基，具有3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，辨如，亞曱基、亞乙基、2，2-二曱基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等，優(yōu)選亞曱基、亞乙基、或亞丙基。"環(huán)烷基"是指具有3-8個(gè)碳原子的飽和的環(huán)狀烴基，辦如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"烷氧基"是指殘基-0Ra，其中Ra為上述定義的烷基，辦如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。"鹵素"是指氟、氯、溴、或碘，優(yōu)選氟和氯。"卣代烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)相同或不同的卣素原子取代的烷基，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等。"鹵代烷氧基"是指殘基-0Rb，其中Rb如上述定義的囟代烷基，辦如，三氟曱氧基、三氯乙氧基、2,2-二氯丙氧基等。"?；?是指殘基-C(0)R。，其中R。為氫、烷基、或如本文中上述定義的囟代烷基辨如，甲?；⒁阴；⑷阴；?、丁酰基等。"芳基"是指具有完全共軛的7T電子系統(tǒng)的具有6-12個(gè)碳原子的全碳的單環(huán)或稠環(huán)的多環(huán)(即，多個(gè)環(huán)共享相鄰的碳原子對)基團(tuán)。芳基基團(tuán)實(shí)例為但不限于苯基、萘基、和蒽基。所述芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述芳基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)、更優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)、更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基(其中所述烷基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)、卣代烷基、卣素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、?；?、硝基、苯氧基、雜芳基、雜芳基氧基、卣代烷基、閨代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)(其中所述芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任選地被取代)。"雜芳基"是指具有5-12環(huán)原子的單環(huán)或稠環(huán)(即，多個(gè)環(huán)共享相鄰的原子對)基團(tuán)，包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、0、或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，并且另外，具有完全共軛的7T電子系統(tǒng)。未被取代的雜芳基基團(tuán)的實(shí)施例為但不限于吡咯、呋喃、瘞吩、咪唑、，，惡唑、噢唑、吡唑、吡咬、嗜咬、會啉、異查啉、嘌呤、三唑、四唑、三溱、和呼唑。所述雜芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述雜芳基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)、更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基(其中所述烷基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)、囟代烷基、卣素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、?；?、硝基、囟代烷基、g代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)(其中所述芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任選地被取代)。"碳環(huán)"是指具有3-14個(gè)環(huán)碳原子的飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語"碳環(huán)"無論是飽和或部分不飽和的，都是指任選地被取代的環(huán)。術(shù)語"碳環(huán)"包括芳基。術(shù)語"碳環(huán)"還包括稠合于一個(gè)或多個(gè)芳香族或非芳香族環(huán)的脂肪族環(huán)，例如在十氫化萘或四氫化萘的情況中，其中殘基或連接點(diǎn)在脂肪族環(huán)上。所述碳環(huán)基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。在被取代時(shí)，所述碳環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)、更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基(其中所述烷基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)、g代烷基、卣素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、?；?、硝基、g代烷基、自代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)(其中所述芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任選地被取代)。"雜環(huán)"是指具有3-14個(gè)環(huán)原子的飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)狀系統(tǒng)，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子是選自N、0、或S(0h(其中m為0-2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子是C,其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可任選地被羰基基團(tuán)代替。術(shù)語"雜環(huán)"包括雜芳基。所述雜環(huán)可任選地獨(dú)立地^皮一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基(其中所述烷基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代)、卣代烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、環(huán)烷基烷基氨基烷基、氰基烷基、g素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷13基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)(其中所述芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任選地被取代)、芳烷基、雜芳烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)氨基、飽和或不飽和的雜環(huán)氨基烷基、和-C0Rd(其中Rd為烷基)。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、2，2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷、哌啶子基、N-曱基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-曱基吡咯烷-3-基、吡咯烷子基、嗎啉子基、4-環(huán)丙基甲基哌嗪子基、硫代嗎啉子基、硫代嗎啉子基-l-氧化物、硫代嗎啉子基-l，l-二氧化物、4-乙基氧基羰基哌溱子基、3-氧代哌溱子基、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氫嘧咬-2-酮、及其衍生物。在某些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、烷基、被羧基取代的烷基、酯、羥基、烷基氨基、飽和或不飽和的雜環(huán)氨基、飽和或不飽和的雜環(huán)氨基烷基、或二烷基氨基。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能但不一定發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生和其中所述事件或情況不發(fā)生的情況。例如，"任選地被烷基基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)"是指該烷基可以但不必需存在，并且該描述包括其中雜環(huán)基團(tuán)被烷基基團(tuán)取代的情況和其中雜環(huán)基團(tuán)未被烷基基團(tuán)取代的情況。最后，本文中使用的術(shù)語"被取代的"是指其中至少一個(gè)氫原子被取代基代替的任何上述基團(tuán)(例如，烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)等)。在氧代取代基("=0")的情況中，兩個(gè)氫原子被替換。本發(fā)明范圍內(nèi)的"取代基"包括卣素、羥基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、硫烷基、g代烷基(辦如，《F3)、羥基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基、-NReRf、-NReC(-O)Rf,-NReC(=0)NReRf、-NReC(=0)0Rf-NReS02Rf、-0Re、-C(=0)Re-C(-0)0Re、-C(=0)NReRf、-0C(-0)NReRf、-SH、-SRe、-S0Re、-S(=0)2Re、-0S(=0)2Re、-S(=0)20Re，其中Re和Rf相同或不同且獨(dú)立地為氫、烷基、囟代烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基.雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、雜環(huán),被取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基。在上述結(jié)構(gòu)(I)的更具體的方面中，L為-C(=S)NH-、-C(-S)NHS(-0)廣、或-C(-O)NH-,且R!為哌噪基。在結(jié)構(gòu)(I)的更具體的方面中，Ri為哌溱基，環(huán)部分A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>并且化合物具有以下結(jié)構(gòu)(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(II)在上述結(jié)構(gòu)(I)和(II)的更具體的方面中，L尸-S(=0)2NH-。在結(jié)構(gòu)(I)和(II)的更具體的方面中，R2為雜芳基、被取代的雜芳基、或-C(-O)R，其中R為烷基;在結(jié)構(gòu)(I)和(II)的更具體的方面中，R2為-C(-0)R,其中R為烷基，或R2選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rs為-H或烷基，辦如，d-C4烷基。在上述結(jié)構(gòu)(I)和(II)的更具體的方面中，F(xiàn)U為-H、離素、卣代烷基、囟代烷氧基、苯基或被取代的苯基。在上述結(jié)構(gòu)(I)和(II)的更具體的方面中，l為其中Z的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H、烷氧基、卣素或卣代烷基囟代烷氧基、-線、-NH「CN、-S(=0)2CH3并且其中m為0、1、2或3。在上述結(jié)構(gòu)(I)的更具體的方面中，Li為-NH-且I^不存在。間排列方面有斤不同-的化合物稱為^"異'構(gòu)體:。在原子^的空;司排列方面不同的異構(gòu)體稱為"立體異構(gòu)體"。彼此為非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對映異構(gòu)體"，彼此為不能重疊的鏡像的那些被稱為"對映異構(gòu)體"。在化合物具有不對稱中心時(shí)，例如其結(jié)合于四個(gè)不同的基團(tuán)時(shí)，可能存在一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可以通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征，并且可以通過CahnandPrelog的R-和S-順序規(guī)貝'J來4翁述(Cahn，R.，Ingold，C.和Prelog,V.Angew.Chem.78:413-47，1966;Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5:385-415,511，1966)或者通過其中分子使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方式來描述并指定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨(dú)的對映異構(gòu)體存在或作為其混合物存在。包含相等比例的對映異構(gòu)體的混合物被稱為"外消旋混合物"。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心；因此，這種化合物可以作為單獨(dú)的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另有說明，在說明書和權(quán)利要求中對特定化合物的描述或命名意在包括單獨(dú)的對映異構(gòu)體及其混合物(無論是否為外消旋的)。用于判斷立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域中公知的(參見在AdvancedOrganicChemistry,第四版,第四章，March,J.，JohnWileyandSons,NewYorkCity,1992中的討論)。本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)和結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括具有調(diào)節(jié)Axl激酶活性的能力的任何互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式及其混合物，而不限于任何一種互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式。考慮到本發(fā)明的化合物被生物體(例如人類)體內(nèi)的酶所代謝以產(chǎn)生可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶活性的代謝物。這種代謝物在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以直接對人類患者給藥，或者可以在藥物組合物中給藥，在藥物組合物中，前述物質(zhì)與適合的載體或賦形劑混合。用于藥物的配制和給藥的技術(shù)可以在例如Remington'sPharmacologicalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA(最新版本)中找到。"藥物組合物"是指一種或多種本文中所述的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物與其它化學(xué)組分(例如藥學(xué)可接受的賦形劑)的混合物。藥物組合物的目的在于促進(jìn)對生物體給予化合物。"藥學(xué)可接受的賦性劑，，是指被添加到藥物組合物中用于進(jìn)一步促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鉤、各種糖、各種淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。"藥學(xué)可接受的鹽"是指是指保持母體化合物的生物有效性和性能的那些鹽。這種鹽可以包括(l)酸加成鹽，其通過使母體化合物的游離堿與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)得到，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、和高氯酸等，所述有機(jī)酸例如乙酸、草酸(D)-或(L)-蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等，優(yōu)選所述酸為鹽酸或(L)-蘋果酸；或(2)在母體化合物中存在酸性質(zhì)子時(shí)通過被金屬離子(例如，堿金屬離子、堿土金屬離子、或鋁離子)代替二形成的鹽；或與有機(jī)堿配位形成的鹽，所述有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本發(fā)明的化合物還可以作為前體藥物起作用或者被設(shè)計(jì)為前體藥物來起作用。"前體藥物"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥物。前體藥物經(jīng)常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r中，它們可以比母體藥物更容易給藥。它們可以例如通過口服給藥而生物可利用，而母體藥物則不能。前體藥物還可以具有優(yōu)于母體藥物的改善的在藥物組合物中的溶解度。前體藥物的示例性為但不限于作為酯("前體藥物")、磷酸鹽或酯、酰胺、氨基曱酸酯或脲給藥的本發(fā)明化合物。"治療有效量"是指在某種程度上減輕所治療的病癥的一種或多種癥狀的所給予的化合物的量。對于癌癥的治療，治療有效量是指具有如下作用的量(l)減小腫瘤的大??；(2)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；(3)抑制瘤生長；和/或(4)減輕與癌癥有關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)本文中使用的術(shù)語"蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的病況"或"疾病"是指其中已知蛋白激酶起作用的任何疾病或其它有害病況。術(shù)語"蛋白激酶介導(dǎo)的病況"或"疾病"還指通過用蛋白激酶抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病況。這種包括包括但不限于癌癥和其它過度增殖性疾病。在某些實(shí)施方案中，癌癥為結(jié)腸、乳房、胃、前列腺、胰腺、或卵巢組織的癌癥。本文中使用的術(shù)"Axl激酶介導(dǎo)的病況"或"疾病"是指其中已知其中Axl激酶過度表達(dá)、過度活化和/或起作用的任何疾病或其它有害病況。術(shù)語"Axl激酶介導(dǎo)的病況"還指通過用Axl激酶抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病況。如本文中使用的，"給予"或"給藥"是指將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的本發(fā)明的藥物組合物遞送給生物體，以便預(yù)防或治療蛋白激酶相關(guān)病癥。適合的給藥途徑可以包括但不限于口服、直腸、跨粘膜、或腸內(nèi)給藥，或者肌肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、直接的心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的給藥途徑是口服和靜樂K內(nèi)。做為選擇，化合物可以以局部而不是系統(tǒng)的方式給予，例如通過將化合物直接注射到實(shí)體瘤中(通常為儲庫或持續(xù)釋放制劑)。此外，可以將藥物在靶向藥物遞送系統(tǒng)中給藥，例如在包衣有腫瘤特異性抗體的脂質(zhì)體中給藥。用這種方法，脂質(zhì)體可以靶向腫瘤并被腫瘤選擇性地吸收。本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域中公知的工藝生產(chǎn)，例如，借助于常規(guī)的混合、溶解、造粒、糖衣丸制備、粉碎、乳化、包封、截留、或低壓凍干工藝。用于本發(fā)明的藥物組合物可以以任何常規(guī)的方式來配制，使用一種或多種生理學(xué)可接受的載體，包括促進(jìn)將活性化合物制備為可以藥學(xué)使用的制備物的賦形劑和助劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。對于注射來說，本發(fā)明的化合物可以在水溶液中配制，優(yōu)選配制在生理學(xué)相容的緩沖液中，例如Hanks溶液、林格溶液、或生理鹽水緩沖液。對于跨粘膜給藥，在制劑中使用適合于要滲透的屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領(lǐng)域中已知的。對于口服給藥，化合物可以通過將活性化合物與本領(lǐng)域中公知的藥學(xué)可接受的栽體合并來配制。這種載體使得本發(fā)明的化合物可被配制為用于由患者口服攝取的片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠嚢、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液等。用于口服應(yīng)用的藥物制劑可以使用固體賦形劑來生產(chǎn)，任選地研磨得到的混合物，并在需要的情況下加入其它適合的助劑，之后將混合物加工為顆粒，用于獲得片劑或糖衣丸的核心。有用的賦形劑特別是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制備物，諸如例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉和馬鈴薯淀粉和其它材料，例如明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸。還可以使用鹽例如海藻酸鈉。為糖衣丸核心提供適合的包衣。為此，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋绿砑尤玖匣蝾伭?，用于鑒定或表征活性化合物劑量的不同組合?？梢钥诜褂玫乃幬锝M合物包括由明膠制成的推入配合式膠嚢、以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的軟的密封膠嚢。推入配合式膠嚢可以包含與填料例如乳糖、粘結(jié)劑例如淀粉、和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠嚢中，可以將活性化合物溶解或懸浮在適合的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。還可以在這些制劑中添加穩(wěn)定劑。還可以使用的藥物組合物包括硬膠嚢。膠嚢或丸劑可以被包裝在棕色玻璃或塑料瓶中，以使活性化合物避光。包含活性化合物膠嚢制劑的容器優(yōu)選在經(jīng)過控制的室溫(15-3(TC)儲存。對于通過吸入給藥，用于本發(fā)明的化合物可以方便地以氣霧劑噴霧的形式遞送，使用加壓的包裝或霧化器和適合的推進(jìn)劑例如但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟代曱烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加壓的氣霧劑的情況中，可以通過提供閥來控制劑量單元，以遞送計(jì)量的量。用于吸入器或吹入器的例如明膠的膠嚢和藥盒可以配制為包含化合物和適合的粉末基質(zhì)(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。化合物還可以配制為用于非腸道給藥，例如，通過快速濃注或連續(xù)輸注給藥。注射用制劑可以作為單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，添加有防腐劑。組合物可以為例如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液、或乳劑的形式，并且可以包含配制試劑例如助懸劑、穩(wěn)定化劑和/或分散劑。用于非腸道給藥的藥物組合物包括活性化合物的水溶性形式的水溶液，例如但不限于活性化合物的鹽。另外，可以在親脂性媒介物中制備活性化合物的懸浮液。適合的親脂性媒介物包括脂肪油，例如芝麻油、合成脂肪酸酯例如油酸乙酯和甘油三酯、或例如脂質(zhì)體的材料。含水注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可以包含適合的穩(wěn)定劑和/或升高增加化合物溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，用于在使用之前用適合的媒介物(例如無菌的無熱原的水)構(gòu)造?；衔镞€可以使用例如常規(guī)的栓劑基質(zhì)(例如可可脂或其它甘油酯)配制為直腸用組合物，例如栓劑或保留灌腸劑。除了前述的制劑之外，化合物還可以配制為儲庫制備物。這種長效作用制劑可以通過植入(例如，皮下或肌肉內(nèi))、或通過肌肉注射給藥。本發(fā)明的化合物可以與適合的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如，與藥理學(xué)可接受的油配制為乳劑)、與離子交換樹脂、或作為微溶的衍生物(例如但不限于微溶的鹽)配制為用于這種給藥途徑。用于本發(fā)明的疏水化合物的藥用載體的非限制性實(shí)例為共溶劑系統(tǒng)，包括節(jié)醇、非極性表面活性劑、與水可互溶的有機(jī)聚合物和水相例如VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD為含3"/。w/v節(jié)醇、8。/。w/v非極性表面活性劑聚山梨酸酯80、和65%w/v聚乙二醇300的無氷乙醇溶液。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD:D5W)包含用5%葡萄糖水溶液以1:1稀釋的VPD。這種共溶劑系統(tǒng)很好地溶解疏水性化合物，并且本身在系統(tǒng)給藥時(shí)產(chǎn)生低的毒性。當(dāng)然，這種共溶劑系統(tǒng)的比例可以顯著變化而不破壞其溶解度和毒性特征。此外，共溶劑的組分可以變化例如，可以使用其它低毒性的非極性表面活性劑代替聚山梨酸酯80;聚乙二醇的級分大小可以變化；可以使用其它生物相容的聚合物代替聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；和可以使用其它糖或聚糖代替葡萄糖?；蛘?，可以使用用于疏水性藥用化合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是已知用于疏水性藥物的運(yùn)載工具或載體的實(shí)例。另外，還可以使用某些有機(jī)溶劑例如二曱基亞砜，盡管通常是以更大的毒性為代價(jià)。另外，化合物可以使用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送，例如包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基體。已經(jīng)確定了各種持續(xù)釋放材料并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。取決于化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放膠嚢可以釋放化合物達(dá)幾周直到超過100天。取決于治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性，可以使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的另外的策略。本文中的藥物組合物還可以包括適合的固相或膠體相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物例如聚乙二醇。許多本發(fā)明的調(diào)節(jié)蛋白激酶的化合物可以作為生理學(xué)可接受的鹽提供，其中所要求保護(hù)的化合物可以形成帶負(fù)電或帶正電的物質(zhì)。其中化合物形成帶正電部分的鹽的實(shí)例包括但不限于季銨(如本文中其它地方定義的)；鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽，其中季銨基團(tuán)的所述氮原子為與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)的本發(fā)明所選化合物的氮。其中本發(fā)明化合物形成帶負(fù)電物質(zhì)的鹽包括但不限于通過使化合物酯的羧酸基團(tuán)與適當(dāng)?shù)膲A(例如，氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(K0H)、氫氧化鈣(Ca(0H)2)等)反應(yīng)所形成的鈉、鉀、鉤和鎂鹽。適合用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中包含足以實(shí)現(xiàn)預(yù)定目的(例如，調(diào)節(jié)蛋白激酶活性和/或治療或預(yù)防蛋白激酶相關(guān)病癥)的量的所述活性成分的組合物。更具體地，治療有效量是指有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長所治療的受試者存活的化合物的量。治療有效量的判斷在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，特別是在考慮到本文中提供的發(fā)明詳述的情況下。對于在本發(fā)明的方法中使用的任何化合物，最初可以從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)估算治療有效量或治療有效劑量。然后，可以將該劑量配制為用于動物模型，以便實(shí)現(xiàn)包括在細(xì)胞培養(yǎng)中測定的ICs。(即，實(shí)現(xiàn)蛋白激酶活性最大抑制的一半所需的試驗(yàn)化合物濃度)在內(nèi)的循環(huán)濃度范圍。然后這種信息可以用于更精確地確定在人類中的有用劑量。本文中所述化合物的毒性和治療效能可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作來測定，例如，測定對于試驗(yàn)化合物的IC5。和LDs。(二者都在本文中的其它地方討論)。得自這些細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動物研究的數(shù)據(jù)可用于配制用于人類的劑量范圍。所述劑量可以取決于使用的劑型和利用的給藥途徑。確切的制劑、給藥途徑和劑量可以通過單獨(dú)的醫(yī)生在考慮患者情況來選擇。(參見，例如，Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第三章，第9版，Ed.byHardman，J.和Limbard，L.,McGraw-Hill，NewYorkCity，1996，p.46.)可以分別地調(diào)節(jié)劑量量和間隔，以提供足以維持激酶調(diào)節(jié)作用的活性物質(zhì)的血漿水平。這些血漿水平稱為最小有效濃度(MEC)。MEC對于每種化合物是變化的，但是可以從體外數(shù)據(jù)來估計(jì)，例如，可以使用本文中所述的試驗(yàn)來確定實(shí)現(xiàn)激酶的50-90%抑制所需的濃度。實(shí)現(xiàn)MEC所需的劑量取決于個(gè)體的特征和給藥途徑。HPLC試驗(yàn)或生物測定法可用于確定血漿濃度。還可以使用MEC值測定劑量間隔。應(yīng)該使用維持使血漿水平在10-90%、優(yōu)選30-90%、最優(yōu)選50-90°/的時(shí)間高于MEC的方案來給予化合物。目前，本發(fā)明化合物的治療有效量可以為每天約2.5mg/m2-1500mg/m2。另外的說明性的量為0.2-1000mg/qid、2-500mg/qid、和20-250mg/qid。在局部給藥或選擇性攝取的情況中，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)，并且可以使用本領(lǐng)域中已知的的其它操作來測定正確的劑量量和間隔。當(dāng)然，給藥的組合物的量取決于所治療的受試者、病患的嚴(yán)重程度、給藥的方式、處方醫(yī)生的判斷等。如果需要，組合物可以作為包裝或分配器裝置存在，例如FDA批準(zhǔn)的藥包，其可以包含一個(gè)或多個(gè)包含活性成分的單位劑型。包裝可以包括例如金屬箔或塑料薄膜，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以伴隨用于給藥的指示。包裝或分配器還可以伴隨有與管理生產(chǎn)的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的容器、藥物的使用或銷售有關(guān)的注意事項(xiàng)通知書，該注意事項(xiàng)通知書反映所述機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)組合物的格式或人或獸用給藥的格式。這種注意事項(xiàng)通知書可以是例如由美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于處方藥的標(biāo)簽或被批準(zhǔn)產(chǎn)品的插頁。在相容的藥用載體中配制的包括本發(fā)明化合物的組合物還可以制備為、置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?、并加?biāo)簽，用于治療所指出的病況。在標(biāo)簽指出的適合的病況可以包括治療腫瘤、抑制血管生成、治療纖維化、糖尿病等。如上所述，本發(fā)明的化合物和組合物可用于由蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的多種疾病和病況，包括由Axl激酶介導(dǎo)的疾病和病況。這種疾病可包括例如但不限于癌癥，例如肺癌、NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)、燕麥細(xì)胞癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌、皮膚黑色素瘤或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、肛區(qū)癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、霍奇金氏病、肝細(xì)胞性癌、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥(例如，曱狀腺、胰腺、甲狀旁腺或腎上腺的癌癥)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌(特別是激素難以治療的)、慢性或急性白血病、兒童期的實(shí)體瘤、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥(例如，腎細(xì)胞癌、腎盂癌)、兒科惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的贅生物(例如，原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)、Barrett食管(惡性前綜合征)、贅生性皮膚病、銀屑病、萆樣真菌病和良性前列腺肥大、糖尿病相關(guān)疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血、和視網(wǎng)膜新生血管形成)、肝硬化、血管生成、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化)、免疫性疾病例如自身免疫性疾病和腎病。本發(fā)明的化合物可用于與一種或多種其它化療劑組合?？梢愿鶕?jù)任何藥物-藥物反應(yīng)來調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑例如CAMPTOSAR(伊立替康)、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物、抗激素、抗血管生成劑例如MMP-2、MMP-9和C0X-2抑制劑、抗雄激素、柏配位復(fù)合物(順鉑等)、被取代的脲例如羥基脲；曱基肼衍生物，例如，丙卡巴肼；腎上腺皮質(zhì)抑制劑，例如，米托坦、氨魯米特、激素和激素拮抗藥例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松)、孕激素(例如，已酸羥孕酮)、雌激素(例如，乙烯雌酚(diethylstilbesterol))、抗雌激素藥例如他莫昔芬、雄激素例如丙酸睪酮、和芳香酶抑制劑例如阿那曲喳、和AROMASIN(依西美坦)。的或進(jìn)一步與甲酰四氬葉酸組合的氟尿嗜啶(5-FU);其它嘧咬類似物例如UFT、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷、烷基磺酸酯例如，白消安(用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙咬類，24例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、和烏瑞替派；乙烯亞胺和曱基蜜胺類例如，六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三乙撐硫代磷酰胺和三羥曱蜜胺；和氮芥類，例如，苯丁酸氮芥(用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、原發(fā)性巨球蛋白血病和非霍奇金淋巴瘤)、環(huán)磷酰胺(用于治療霍奇金氏病、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、魏爾姆瘤和橫紋肌肉瘤)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、新氮芥(novembrichin)、潑尼莫司汀和烏拉莫司汀(用于治療原發(fā)性血小板增多、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病和卵巢癌)；和三嗪類，例如，達(dá)卡巴。秦(用于治療軟組織肉瘤)。于葉i類似物，例如'，甲氨蝶呤(用于治療急性淋巴細(xì)k性白血病、、絨膜癌、蕈樣霉菌病(mycosisfungiodes)、乳腺癌、頭頸癌和骨原性肉瘤)和蝶羅呤；和嘌呤類似物例如巰基嘌呤和硫鳥嘌呤，其可用于治療急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、和慢性粒細(xì)胞性白血病。但不限于長春花生物堿類，例如，長春堿(用于治療乳房癌和睪丸癌)、長春新堿和長春地辛；表鬼臼毒素類，例如，依托泊苷和替尼泊苷，二者都用于治療睪丸癌和卡波濟(jì)氏肉瘤；抗生素化療劑，例如，柔紅霹素、多柔比星、表柔比星、絲裂霉素(用于治療胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、乳房癌、膀胱癌和胰腺癌)、放線菌素D、替莫唑胺、普卡霹素、博來霉素(用于治療皮膚癌、食管癌和泌尿生殖道癌)；和酶促化療劑例如左天冬酰胺酶。有用的COX-II抑制劑的實(shí)例包括Vioxx、CELEBREX(塞來昔布)、伐地昔布、帕瑞昔布(paracoxib)、羅非昔布、和Cox189。有用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)例描述在W096/33172(1996年10月24日公開)、W096/27583(在1996年3月7日公開)、歐洲專利申請97304971.1(1997年7月8日提交)、歐洲專利申請99308617.2(1999年10月29日提交)、W098/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日/〉開)、歐洲專利公布606，046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公布931，788(1999年7月28日7>開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、W099/52889(1999年10月21日公開)、W099/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、歐洲專利申請99302232.1(1999年3月25日提交)、英國專利申請9912961.1(1999年6月3日提交)、美國專利5，863，949(1999年1月26日公布)、美國專利5,861,510(1999年1月19日公布)、和歐洲專利公布780,386(1997年6月25日公開)，所述文件都被全文并入本文作為參考。優(yōu)選的醒P-2和MMP-9抑制劑是具有很少或沒有抑制麗P-1活性的那些。更優(yōu)選的是相對于其它基質(zhì)金屬蛋白酶(即，MMP-1、匪P-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12、和MMP-13)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。可用于本發(fā)明的MMP抑制劑的一些具體實(shí)例為AG-3340、R032-3555、RS13-0830，和選自以下的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-環(huán)戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-曱酸羥基酰胺；(2R，3幻1-[4-(2-氯-4-氟-千基氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-曱酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-4-曱酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(l-羥基氨基曱酰基-環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氫-吡喃-4-曱酸羥基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氫-吡喃-3-甲酸羥基酰胺；(2R，3R)l-[4-(4-氟-2-甲基芐基氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?l-曱基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲酰基-四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-曱酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-呋喃-3-曱酸羥基酰胺；以及這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物。其它抗血管生成藥、其它COX-II抑制劑和其它MMP抑制劑也可以用于本發(fā)明。本發(fā)明的化合物還可以與其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑一起使用，例如可以抑制EGFR(表皮生長因子受體)響應(yīng)的藥物，例如EGFR抗體、EGF抗體、和作為EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)抑制劑；和erbB2受體抑制物，例如結(jié)合于erbB2受體的有機(jī)分子或抗體，例如隨CEPTIN(Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,CA)。EGFR抑制劑描述在例如WO95/19970(1995年7月27日公開)、WO98/14451(1998年4月9日公開)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、和美國專利5，747,498(1998年5月5日公布)中，且這些物質(zhì)可如前所述用于本發(fā)明。EGFR-抑制劑包括但不限于單克隆抗體C225和抗-EGFR22Mab(ImCloneSystems,Inc.,NewYork,NY)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.,A腿ndale，NJ)、和0LX-103(Merck&Co.,WhitehouseStation,NJ)、以及EGF融合毒素(SeragenInc.,Hopkinton，MA)。這些和其它EGFR抑制劑可用于本發(fā)明中。VEGF抑制劑例如SU-5416和SU-6668(SugenInc.，SouthSanFrancisco,CA)也可以與本發(fā)明的化合物組合。VEGF抑制劑描述在例如W001/60814A3(2001年8月23日公開)、W099/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、W095/21613(1995年8月17日公開)、W099/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5，834，504(1998年11月10日/〉布)、WO01/60814、WO98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5，883，113(1999年3月16日公布)、美國專利5,886,020(1999年3月23日公布)、美國專利5,792,783(1998年8月11日公布)、W099/10349(1999年3月4日公開)、W097/32856(1997年9月12日公開)、W097/22596(1997年6月26日公開)、W098/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日乂〉開)、W099/16755(1999年4月8日/〉開)、和WO98/02437(1998年1月22日公開)中，所述文件都被全文并入本文作為參考。可用于本發(fā)明的一些特定的VEGF抑制劑的其它實(shí)例為函62(CytranInc.，Kirkland，WA);Ge織tech，Inc.的抗-VEGF單克隆抗體；和angiozyme(—種得自Ribozyrae(Boulder,CO)和Chiron(Emeryville，CA)的合成的核糖酶)。這些和其它VEGF抑制劑可以如本文中所述用于本發(fā)明。此外，pErbB2受體抑制劑例如GW-282974(GlaxoWellcomepic)、和單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.,TheWoodlands,TX)和2B-1(Chiron)可以與本發(fā)明化合物組合，例如在WO98/02434(1998年1月22日公開)、W099/35146(1999年7月15日公開)、W099/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5，587'458(1996年12月24日公布)、和美國專利5，877，305(1999年3月2日公布)中指出的那些，所述文件都全部因此全文并入本文作為參考?？捎糜诒景l(fā)明的ErbB2受體抑制劑還描述在美國專利6，284，764(2001年9月4日公布)中，所述專利被全文并入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明，上述的PCT申請、美國專利、和US臨時(shí)申請中描述的erbB2受體抑制劑化合物和物質(zhì)、以及抑制erbB2受體的其它化合物和物質(zhì)可以與本發(fā)明的化合物一起使用。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療癌癥的其它藥物一起使用，包括但不限于能夠增強(qiáng)抗癌免疫響應(yīng)的藥物，例如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體、和能夠阻斷CTLA4的其它藥物；和抗增殖藥，例如其它法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如在美國專利6，258，824Bl的
背景技術(shù)：
部分中引用的參考文獻(xiàn)中所述的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑。上述方法還可以與放射治療聯(lián)合，其中與放射治療聯(lián)合的所述本發(fā)明化合物的量有效治療上述疾病。用于給予放射治療的技術(shù)為本領(lǐng)域中已知的，并且這些技術(shù)可用于本文中所述的聯(lián)合治療。本發(fā)明化合物在這種聯(lián)合治療中的給藥可以如本文中所述來決定。參考以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步理解本發(fā)明。實(shí)施例AXL激酶抑制劑的鑒定本發(fā)明的代表性實(shí)施例闡述在下列表1、2和3中。表1作為Axl激酶抑制劑的逸吩并嘧咬系列<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表2作為Axl激酶抑制劑的吡咯并嗜咬系列<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)5人tA/〔〕AH6J[^J0n一n、v7〔〕—％J卜1oDv、8C〕《o義產(chǎn)。、v9。/P^^〔n〕《。Sn"^"""^10f、A《。1112w廣u飛工、o0、130〔N〕《。s、、、人^乂149，"。I30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>代表性化合物的一般合成非i化'a，"iwiy化,*鄰■作來制備，如以下一般反應(yīng)圖解和實(shí)施例中所述。圖解15-芳基吡咯并[2，3-d]嗜啶化合物的一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>X,Y=H,F,CI,CF3,CN,CH3,OCH3,NH2,N(CH3)2,OCF3,SF5.實(shí)施例274-氯-5-碘-7-苯磺?；?7F吡咯并[2，3-D]嗜啶^-NMR(CD3OD/400MHz):8.75(s，1H)，8.22(dm，6.5Hz，2H)7.94(s，1H),7.68(tm，/=8.6Hz，1H),7.55(tm，/=8.6Hz，2H)。MS(ES+，m/z):419.9(M++1，100.0)。實(shí)施例287-苯磺?；?4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-7^吡咯并[2，3-D]嘧啶^-NMR(CDCl3/400MHz):8.76(s，1H)，8.23(d，/=7.9Hz，2H)，7.70(s，IH)，7.65(t，/=7.6Hz，IH)，7.55(t，/=7.6Hz，3H)，7.37(d，/=8.5Hz，2H)，6.95(d，/=8.6Hz，2H)，3.84(s，3H)。MS(ES+，m/z):400.0(M++1，100.0)，402.0(M++1，45.0)。實(shí)施例294-哌嗪-5-(4-曱氧基苯)-7V-吡咯并[2，3-D]嘧啶力-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.27(s，IH)，7.38(dd，/=6.5,2.lHz，2H)，7.12(s，1H)，6.95(dd，/=6.5，2.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.29(m，4H)，2.63(m，4H)。MS(ES+，m/z):310.1(M++1，100.0)。實(shí)施例8舲(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)-7V-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺^-畫R(CD3OD/40OMHz):8.32(s，1H)，7.79(d，/-8.9Hz，2H)，7.42(d,/=8.9Hz，2H)，7,35(d，/=8.9Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.Ol(d，/=8.9Hz，2H)，3.83(s，3H),3.80(m，4H)，3.37(m，4H)，1.85(s，3H)。MS(ES+，m/z):566.1(M+十l，100.0)。實(shí)施例933(4-(y^(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-4-(5-(4-曱氧基苯基)-(7F吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺'H-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.31(s，1H)，7.74(d，/=8.9Hz，2H)，7.34(d，/-8.9Hz，4H)，7.13(s，1H)，6.95(d,/=8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.78(m，4H)，3.40(m，4H)，2.80(q，/=7.5Hz，2H)，1.27(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):636.1(M++1，100.0)。實(shí)施例304-氯-5-(4-曱氧基苯)-7^吡咯并[2，3-D]嘧啶'H-NMR(CD30D/400MHz):8.51(s，1H)，7.47(d，/=8.9Hz，2H)，7.37(s,1H)，6.92(d，/=8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)。MS(ES+,m/z):260.0(M++1，100.0)。實(shí)施例314-氯-5-(4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶^-NMR(CD30D/400MHz):8.58(s，1H)，7.72(m，4H)。MS(ES+，m/z):298.0(M++1，100.0)。實(shí)施例324-哌嗪-5-(4-三氟曱基苯)-滬苯磺酰基-7^"吡咯并[2，3-D]嘧啶力-NMR(CD3OD/40QMHz):8.60(s，1H)，7.96(m,4H)，2.93(m，8H)。MS(ES+,m/z):348.1(M++1，100.0)。實(shí)施例10#-(4-(5-乙基-l,3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺力-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.14(s，1H)，7.51(d，/=8.5Hz，2H)，7.44(dd，/=7.5Hz，4H)，7.09(d，/=8.5Hz，2H)，7.07(s:1H)，3.56(t，/-4.4Hz，4H),3.19(t,/=4.4Hz,4H)，2.76(q，/=7.5Hz，2H)，0.92(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):674.1(M++1,100.0)。實(shí)施例11舲(4-(f噻唑-2-基氨磺?；?苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7V-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):7.97(s，1H)，7.38(d，/=6.8Hz，2H)，7.29(d，/=1.7Hz，4H)，7.00(d，/-6.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.57(d，/=4.6Hz，1H)，6.19(d，/-4.6Hz,1H)，3.42(t，/=4.4Hz，4H)，3.03(t，/=4.4Hz，4H)，2.75(q，/=7.5Hz，2H)，0.90(t,/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):645.1(M++1,100.0)。實(shí)施例12f(4-(4-甲基哌嗪-l-基磺?；?苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.20(s，1H),7.46(m，6H),7.28((i，/=8.5Hz,2H)，7.ll(s，1H)，3.63(t，/=4.4Hz，4H)，3.26(t，/=4.4Hz，4H)，2.86(t，/=4.5Hz，4H),2.30(t，/=4.5Hz，4H)，2.07(s，3H)，0.90(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):645.2(M++1，30.0)。實(shí)施例13^(4-OV-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酰胺'H-腿(CD30D/CDCl3/楊MHz):8.35(s，1H)，7.73(d，/=8.9Hz，2H)，7.69(m，4H)，7.37(d，/=8.9Hz，2H)，7.36(s，1H)，3.35(m，8H)，3.26(t，/=4.4Hz，4H)，2.79(q，/=7.5Hz，2H),1.23(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):658.0(M++1，100.0)。實(shí)施例334-哌溱-5-(4-三氟曱基-3-氯苯)-滬苯磺?；?7F吡咯并[2，3-D]嗜啶'H-NMR(CD3OD/400MHz):8.36(s，1H)，7.83(s，1H)，7，79(d,/=8.2Hz，IH)，7.65(d，/=8.2Hz，1H)，7.52(s，IH)，3.26(t，/=5.1Hz，4H),2.70(t，/=5.1Hz，4H)。MS(ES+，m/z):382.0(M++1，100.0)。實(shí)施例15#-(4-(舲(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7#-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺力-纖(CD3OD/CDCl3/40QMHz):8.41(s，1H)，7.86(d，/=7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，/=8.5Hz，2H)，7.70(d，/=7.9Hz,1H)，7.58(s，1H)，7.41(d，/=8.5Hz，2H)，3.88(t,/=4.5Hz，4H)，3.42(t，/=4.5Hz，4H)，2.82(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):708.0(M++1，45.0)。圖解2吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的一般合成N、N'HH2N^。^oH9Nv力vs、HN—TEA/二氣雜環(huán)己烷哌。秦回流/16hXNN、、、HCl/PrOH,回流/16h40-67%。V。HN。V。'S、_//N、Ws、TEA/CHr.t.,16h7090%一HN0H\NS,ON、NH,N、H■A—々oNuN、;X,Y-H.F,CI,CH3，OCH3,CF3.OCF3.CH-CHCI(F),CH2CH2F,CH2CH2CF3,N(C2H4)2NCH3.36實(shí)施例4#-(4-(7f吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基氨基)苯基磺酰基)乙酰胺丄H-NMR(DMS0-d6/400MHz):11.92(br，2H)，9.77(s，1H)，8.36(s1H)，8.15(d，/=8.9Hz，2H)，7.85(d，/=8.9Hz，2H)，7.31(d，/=3.4Hz，1H),6.84(d，/=3.4Hz,1H)，1.90(s，3H)。MS(ES+，m/z):583.1(M++1，100.0)。中間體4-(哌喚-l-基)-7i^吡咯并[2，3-d]嗜啶^-NMR(CDCl3/400MHz):8.13(s，1H)，7.12(d，/=3.4Hz，1H)，6.60(d，/=3.8Hz，1H)，3.91(t，/=5.1Hz，4H)，2.94(t，/=5.1Hz，4H)。MS(ES+，m/z):204.1(M++1，100.0)。實(shí)施例5^(4-(4-(7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺^-NMR(DMSO-d6/400MHz):8.16(s，1H)，7.81(dd，/=6.8，2.5Hz，2H)，7.60(dd，/=6.8，2.5Hz，2H)，7.20(d，/=3.4Hz，1H)，6.65(d，/=3.4Hz，1H)，4.06(m，8H)，1.92(s，3H)。MS(ES+,m/z):460.1(M++1，100.0)。實(shí)施例64-(7#-吡咯并[2，3-D]嗜啶-4-基氨基)-舲(5-乙基-l，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺力-NMR(CD3OD/400MHz):8.31(s，1H)，8.OO(d，/=8.9Hz，1H)，7.82(d，/=8.9Hz，2H)，7.21(d，/=3.4Hz，1H)，6.77(d，/=3.4Hz，1H)，2.83(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，7-7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):402.1(M+十l，100.0)。實(shí)施例7舲(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰氨基)苯基磺?；?乙酰胺力-NMR(CD3OD/400MHz):8.16(s，1H)，7.79(d，/=8.9Hz，2H)，7.52(d，/=8.9Hz，2H)，7.15(d，/=3.4Hz，1H)，6.68(d，/=3.4Hz，1H)，4.16(m，8H)，2.84(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):530.0(M++1，100.0)。中間體4，5-二氯-7f吡咯并[2，3-d]嘧啶力-NMR(DMSO-d6/400MHz):12.57(br，1H)，8.58(s，1H)，7.92(s，1H)。MS(ES+，m/z):188.0(M++1，100.0)。中間體4-p底嗪-5-氯-7^-吡咯并[2，3-d]嗜咬力-NMR(CD3OD/400MHz):8.23(s，1H)，7.26(s,1H)，3.92(t,/=4.5Hz，4H),3.65(t，/=4.5Hz，4H)。MS(ES+，m/z):238.1(Nf+1，100.0)。實(shí)施例16#-(4-(5-乙基-1,3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟甲基-3-氯苯基)-7F吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌噪-l-硫代曱酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.25(s，1H)，7.79(d，/=8.9Hz，2H)，7.47(d，/=8.9Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.15(t，/-4.5Hz，4H)，3.81(t，/=4.5Hz，4H)，2.80(q，/=7.5Hz,2H)，1.29(t，7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):564.0(M++1，70.0)。圖解3雙環(huán)化合物C:噻吩并[2，3-d]嗜啶化合物38)，6.93(dd，/=13.7，2.0Hz，IH)，3.78(s，3H)。MS(ES+，m/z):258.90(M++1，100.0)。中間體4-氯-5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶^一NMR(DMSO-d6/400MHz):8.85(s，IH)，7.41(s，IH)，7.32(dd，/-13.7，1.4Hz,IH)，6.95(dd，7=13.7，2.0Hz,IH)，3.86(s，3H)。MS(ES+，m/z):277.0(M++1，100.0)。實(shí)施例1^(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基氨基)苯基磺?；?乙酰胺iH-NMR(CDCl3/CD30D/400MHz):8.63(s，IH)，7.88(d，7=6.8Hz，2H)，7.51(d，/=8.9Hz，2H),7.42(d，/=8.5Hz，2H)，7.34(s，IH)，7.09(d，/=8.9Hz，2H)，3.90(s,3H)，1.91(s，3H)。MS(ES+，m/z):455.1(M++1，100.0)。中間體5-(4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-l-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶^-NMlUCDCh/CDsOD/MOOMHz):8.57(s，IH)，7.41(d,/-7.2Hz，2H)，7.40(s,IH)，7.03(d，/=7.2Hz，2H)，4.77(m，4H)，3.85(s，3H)，3.38(m，4H)。MS(ES+，m/z):327.1(M++l，100.0)。實(shí)施例2薩(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌"秦-l-硫代曱酰氨基)苯基磺?；?乙酰胺^-NMR(CDCl3/400MHz):8.56(s，1H)，8.46(s，IH)，7.81(d，/=8.6Hz，2H),7.34(m，4H)，7.18(s,IH)，6.94(d，/=8.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.65(m，4H)，3.30(m，4H)，2.04(s，3H),MS(ES+,m/z):583.1(M++1，100.0)。實(shí)施例3^(4-(5-乙基-1，3,4-瘞二唑-2-基)氨磺酰基)苯40基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酖胺力-NMR(CD30D/400MHz):8.52(s，1H)，7.74(d，/=8.9Hz，2H),7.64(s，1H)，7.38(m，4H)，7.OO(d，/=8.6Hz，2H)，3.85(s，3H):3.34(m，8H)，2.81(q，/-7.5Hz，2H)，1.29(t，5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):653.1(M+十1，100.0)。圖解45-吡咯烷-吡咯并[2，3-d]嘧咬化合物的合成化學(xué)式C6H3BrCIN3確切質(zhì)量230.92力-NMR(DMSO-d6/400MHz):12.97(s，1H)，8.62(s，1H)，7.95(d/=2.8Hz，1H)。中間體5-溴-4-氯-7-(苯基磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化學(xué)式d2H7BrCIN3O2S確切質(zhì)量370.91^-NMR(CDCl7400MHz):8.75(s，1H)，8.20(d，/-7.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.66(t，/=7.2Hz，1H)，7'54(t，/=7.9Hz，2H)。MS(ES+，m/z):373.9(M++3，100.0)，371.9(M++1，100.0)。中間體叔丁基-4-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化學(xué)式:C15H2。BrN502確切質(zhì)量38108NMR(CDCl3/400MHz):8.40(s，1H)，7.26(d，1.7Hz，1H)，3.66(s，8H)，1.49(s,9H)。MS(ES+，m/z):384.1(M++3,40.0)，382.2(M++1，38.0)。中間體(S)-叔丁基-4-(5-(3-氟吡咯烷-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌喚-l-曱酸酯。化學(xué)式C19H27FN602確切質(zhì)量390.22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>'H-NMR(DMSO-d6/300MHz):11.44(s，1H)，7.97(d，/=1.9Hz，1H)，5.60(d，/=69Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.66(m，4H)，3.36(m，IOH)，1.38(s，9H)。MS(ES+，m/z):391.2(M++1，100.0)。中間體(S)-5-(3-氟吡咯烷-l-基)-4-(哌嗪-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嗜啶。^-NMR(CD3OD/300MHz):8.38(s，1H)，7.12(d，/=2.5Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.45(d，/=69Hz，1H)，4.ll(m，4H)，3.75(m，6H)，3.38(m，4H)。MS(ES+，m/z):291.3(M++1，100.0)。實(shí)施例34(S)-N-(4-(N-(5-乙基-1，3,4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌噪-1-硫代甲酰胺。丄H-NMR(CD3()D/300MHz):8.23(s，1H)，7.77(d，/=2.5Hz，2H)，7.44(d，/=2.5Hz，2H)，5.39(d，/=69Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.89(m，6H)，3.75(tn，4H)，3.16(q，/=7.2Hz，4H)，L29(t，/=7.2Hz，1H)。MS(ES+，m/z):617.2(M++1，100.0)。代表性的Axl激酶抑制劑的活性在生物化學(xué)試驗(yàn)中對Axl先導(dǎo)化合物試驗(yàn)其抑制Axl酶活性的能力。簡而言之，在這種試驗(yàn)中，如下測定激酶活性在激酶反應(yīng)之后使用光度計(jì)測量由熒光素酶產(chǎn)生的相對光單位(RLU)來量化保留在溶液中的ATP的量。通過在以下方程中將藥物治療的反應(yīng)與不含藥物(RLU無抑翻)和不含Axl酶(RLU無激醉)的光度計(jì)讀數(shù)進(jìn)行比對來測定每個(gè)化合物的活性百分比抑制％=在50mL反應(yīng)中，在搖動(360rpm)下將200ng的重組Axl激酶(BPSBiosciences,SanDiego，CA)與10|liyPoly(Glu-Tyr)(Mi11iporeCorp,Billerica，MA)、3pMATPInvitrogen，CarlsbadCA)和激酶反應(yīng)緩沖液(8mMMOPSpH7.0，0.02mMEDTA，15mM氯化鎂)在3(TC溫育2小時(shí)。測定得到3mM的ATP數(shù)值是對于這種試驗(yàn)中使用的酶的量給出最大活性的最佳濃度。這個(gè)反應(yīng)在事先在DMSO中稀釋到所需濃度的化合物的存在下進(jìn)行。在溫育之后，將50pL的Kinase—Glo(Promega，Inc.,Madison,WI)溶液力口入至ij每個(gè)反應(yīng)-昆合物中并使其在室溫下平衡10分鐘。Kinase-Glo溶液包含與ATP反應(yīng)以產(chǎn)生光的熒光素酶和熒光素。在激酶反應(yīng)之后使用光度計(jì)(ThermoElectronCorporation,Vantaa，F(xiàn)inland)測量由熒光素酶產(chǎn)生的相對光單位(RLU)來量化保留在溶液中的ATP的量，由此測定激酶活性。ICs。值測定為使酶活性(ATP水解)降低到未經(jīng)處理水平的50%所需的抑制劑濃度。在這些試驗(yàn)中得到的代表性實(shí)施例的I"結(jié)果為約100-2.2HM。有利的是，1結(jié)果應(yīng)小于50mM。更有利的是ICs。結(jié)果應(yīng)小于10jaM。AxlTR-FRET試驗(yàn)(UnthaScreen/UnceUltra)時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)HTS試驗(yàn)是均質(zhì)近似試驗(yàn)(homogeneousproximityassays),其中通過供體和受體染料之間的能量轉(zhuǎn)移并且隨后由受體染料發(fā)光檢測兩種染料-標(biāo)記的結(jié)合對的相互作用。目前，有三種LANCETR-FRET平臺可用。它們的主要區(qū)別在于用于能量轉(zhuǎn)移的受體染料的性質(zhì)和底物(其可以是直接被標(biāo)記的或被生物素?；?。我們使用的TR-FRET平臺利用了鋱螯合物作為供體和熒光素作為受體染料。這是由Invitrogen開發(fā)的LanthaScreen平臺。另一個(gè)平臺包括一系列銪(Eu)螯合物標(biāo)記的抗磷酸底物抗體和幾種用ULight受體染料標(biāo)記的激酶底物。ULight染料為具有紅移發(fā)射的小分子量熒光染料。這個(gè)平臺由PerkinElmer開發(fā)并且也可以使用。時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)作為藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室中的一種優(yōu)選的焚光試驗(yàn)形式出現(xiàn)。與其它試驗(yàn)形式相比，TR-FRET試驗(yàn)對化合物干擾不那么敏感并且可用于多目標(biāo)分類。操作這個(gè)操作描述如何設(shè)計(jì)LanthaScreen激酶試驗(yàn)來檢測和表征Axl激酶抑制劑。顯色分三個(gè)步驟進(jìn)行1.測定ATPKtn,app所需激酶濃度的優(yōu)化。首先在高濃度的ATP(lmM)對激酶的稀釋物系列進(jìn)行試驗(yàn)，以便測定引起在最小和最大TR-FRET發(fā)射比例之間大約80%變化所需的激酶的量(EC80值)。2.測定ATPKm，app。使用在步驟l中測定的酶的濃度，然后對ATP的稀釋物系列進(jìn)行試驗(yàn)，以便測定引起在最小和最大TR-FRET發(fā)射比例之間50%變化所需的ATP的量(EC50值)。ATP的這個(gè)濃度被稱為ATP的"表觀"Km值，或ATPKm，app。3.在ATPKm,app進(jìn)行試驗(yàn)所需的激酶濃度的優(yōu)化。使用在步驟2值測定的ATP的ATPKm，app濃度，重復(fù)激酶滴定，以便測定在ATP的ATPKm，app濃度時(shí)引起最小和最大TR-FRET發(fā)射比例的大約80yo變化所需的激酶的濃度(EC80值)。這是要在測定抑制劑的IC50值的試驗(yàn)中使用的激酶濃度。使用上述測定的ATP和激酶濃度，然后在抑制劑的稀釋物系列的存在下進(jìn)行反應(yīng)，并且測定引起TR-FRET比例50%變化所需的抑制劑的量(IC50)。試劑所有試劑得自InvitrogenCorporation(www.invitrogen.com)激酶AXLPV3971(1Qyg)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)的重組的人蛋白質(zhì)，催化結(jié)構(gòu)域(氨基酸473-894)，用組氨酸標(biāo)記。在30n為Abll肽底物(EAIYAAPFAKKK)轉(zhuǎn)移每mg總蛋白每分鐘99nmole的磷酸鹽。在8.33jug/mL的最終的蛋白質(zhì)濃度測定活性。44激酶反應(yīng)緩沖液5X激酶緩沖液PV3189(4mL的5X)激酶反應(yīng)緩沖液作為5x濃縮儲備溶液提供。由儲備溶液制備lx溶液。lx激酶反應(yīng)緩沖液在室溫下是穩(wěn)定的。lx激酶反應(yīng)緩沖液包括50mMHEPESpH7.5、0.01%BRIJ-35、10mMMgC12、和1mMEGTA?？贵wLanthaScreenTMTb-PY20PV3552(25mg)PV3553(1mg)PY20以大約1mg/mL提供?？贵w的分子量為150kD。因此，抗體的儲備溶液濃度為6.7|aM或6700nM。底物熒光素-PolyGTPV3610(1mg)底物以30MM的濃度提供?？贵w稀釋緩沖液TR-FRET稀釋緩沖液PV3574(100mL)抗體稀釋緩沖液不含EDTA。EDTA在添加抗體之前單獨(dú)添加。500mMEDTA激酶淬滅緩沖液P2832(10mL)10mMATPPV3227(500mL)耗材得自PerkinElmer的384孔低容量Proxiplate384Plus,移液管端部、微量離心管等。儀器EnVisionXciteMultilabelReader(PerkinEl隨)在上述試驗(yàn)中，四個(gè)實(shí)施例化合物顯示出約4.1juM到小于約0.3juM的IC5。結(jié)果。有利的是I"結(jié)果應(yīng)小于5.OjuM。更有利的是IC5結(jié)果應(yīng)小于1.OjuM。在本申請書中提及的和/或在申請書資料表(ApplicationDataSheet)中列舉的上述所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請、和非專利出版物都被全文并入本文作為參考。從前述可以理解，盡管在本文中描述了本發(fā)明特定實(shí)施方案作為示例，但是可以進(jìn)行各種改進(jìn)而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。因此，本發(fā)明只受到權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.式(I)的化合物包括其立體異構(gòu)體、前體藥物和藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)部分A選自并且其中L1為-NH-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NHS(＝O)2-、或-C(＝O)NH-；R1為可選的，并且如果存在，則為哌嗪基；L2＝-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-或-NH-；R2為雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、或-C(＝O)R，其中R為烷基；X為O、S或NH；Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、鹵代烷基或烷氧基；m為0、1、2或3；R3為-H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基或被取代的芳基；和R4為-H、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基、雜芳基或被取代的雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-NH-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)部分A為4權(quán)利要求2的化合物權(quán)利要求1的化合物(丫)n其中環(huán)部分A為其中"為-C(-S)NIK56.權(quán)利要求5的化合物7.權(quán)利要求6的化合物8.權(quán)利要求6的化合物:9.權(quán)利要求l的化合物:其中環(huán)部分A為R4。其中R4為雜芳基或被取代的雜芳基,其中R4為-H或烷基。其中Li為-C(-S)NHS(-O)廣。、N'10.權(quán)利要求9的化合物，11.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)部分A為其中L為-C(-O)NH-(、N'12.權(quán)利要求11的化合物，其中環(huán)部分A為&13.權(quán)利要求1的化合物，包括<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-(7F吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-1-硫代曱酰胺4-氯-5-(4-曱氧基苯)-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氯-5-(4-三氟曱基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-哌嗪-5-(4-三氟甲基苯)-A^苯磺?；?7F吡咯并[2，3-d]嘧啶滬(4-(戶(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟曱基苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^(4-0V-噻唑-2-基氨磺?；?苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嗜啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^(4-(4-甲基哌嗪-l-基磺?；?苯基)-4-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-7^-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺f(4-(f(5-乙基-1,3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰胺4-哌溱-5-(4-三氟曱基-3-氯苯)-滬苯磺?；?7F吡咯并[2，3-d]嘧咬F(4-(舲(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代曱酰胺舲(4-(7i^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基磺?；?乙酰胺(4-(4-(7^吡咯并[2，3-d]嗜啶-4-基)哌溱-1-硫代曱酰氨基)苯基磺?；?乙酰胺4-(7^-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺頭(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰氨基)苯基磺?；?乙酰胺(4-(肸(5-乙基-1，3，4-噢二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺(S)-N-(4-(N-(5-乙基-l，3，4-噻二唑-2-基)氨磺?；?苯基)-4-(5-(3氟吡咯烷-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺或其立體異構(gòu)體、前體藥物、或藥學(xué)可接受的鹽。14.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>15.用于治療癌癥或過度增殖疾病的藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物。16.權(quán)利要求15的藥物，其中所述癌癥為結(jié)腸、乳房、胃、前列腺、胰腺、或卵巢組織的癌癥。17.用于治療以下疾病的藥物肺癌、NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)、燕麥細(xì)胞癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌、皮膚黑色素瘤或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、肛區(qū)癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、霍奇金氏病、肝細(xì)胞性癌、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥(例如，甲狀腺、胰腺、曱狀旁腺或腎上腺的癌癥)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌(特別是激素難以治療的)、慢性或急性白血病、兒童期的實(shí)體瘤、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、兒科惡性肺瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的贅生物、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤、Barrett食管、惡性前綜合征、贅生性皮膚病、銀屑病、萆樣真菌病、良性前列腺肥大、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血、和視網(wǎng)膜新生血管形成、肝硬化、血管生成、心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫性疾病、自身免疫性疾病，或腎病，所述藥物包括權(quán)利要求1的化合物。18.組合物，包括權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。全文摘要公開了Axl激酶抑制化合物，以及組合物和用其治療癌癥和由Axl激酶介導(dǎo)的和/或與之相關(guān)的其它病況的方法。文檔編號C07D487/00GK101679313SQ200880017477公開日2010年3月24日申請日期2008年4月11日優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日發(fā)明者D·J·拜爾斯,H·范卡亞拉帕蒂,勇徐申請人:休普基因公司