專利名稱：制備神經(jīng)氨酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的神經(jīng)氨酸衍生物的方 法，并且涉及神經(jīng)氨酸衍生物的合成中間體和它們的制備方法。此外， 本發(fā)明涉及具有高純度的神經(jīng)氨酸衍生物。
已知式(I)表示的化合物
R1COO 9r2
H
—,CO,H或其藥學上可接受的鹽 具有優(yōu)越的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，因而被用作治療或預防流感的藥物 (專利文件1或2)。
已知式(m)表示的化合物的三氟乙酸鹽
OH
H - ,C02H
具有優(yōu)越的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，因而被用作治療或預防流感的藥物 (非專利文件1或2)。
已知方法W為制備式(Ia)表示的化合物的方法，該化合物包括在 式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，[下文也被稱為"化合物(Ia)";涉及其它結(jié)構(gòu)式也應適用類似的情況](專利文件1)。在方法W 中，n-Hep表示l-庚基。 方法W
HO、、、" 丫 ，Ac OBn (IVa)
碳水化合物研究，1980, 163
MeO、
NHAc
MeO'
,、、、"、
'NHAc
OH
(Vc)
唾液酸醛縮酶9H 9Me 。H
^+0+C。2H Dowex，
^ 上j -■
'MeOH (IVd)
AcHN
1) AqO,吡咬
2) HCI/二氧六環(huán) DBU
4》BF3.Et20， MeOH
OAc OMe H
C02Me NaN3
Dowex 50 W
OH OMe
5h
AcHNT
OH
OH (IVe)
OAc OMe
DMF
OAc. AcHN'
N3 (IVg)
C02Me
.C02Me
o
o
c
15.-
H p
o
o
B
18方法W(續(xù))
<formula>formula see original document page 19</formula>已知方法X為制備化合物(Ib)的方法，該化合物包括在化合物(I) 或其藥學上可接受的鹽中(專利文件2)?；衔?IVk)為方法W中的合 成中間體。在方法X中，n-Hep表示l-庚基。
方法X<formula>formula see original document page 19</formula>
已知方法y為制備化合物(nia)的方法，該化合物為化合物(m)的
三氟乙酸鹽(非專利文件1)。在方法Y中從化合物(IVc)到化合物(IVe) 和從化合物(IVf)到化合物(IVh)的步驟與方法W相同。方法Y
-0
Dowex 50W
NHAc MeOH MeO、、、" 丫 ，隨c
『(Va) W
(Vb)
O
1) TFA^AC20 a O
2) HC1 HO A力、
MeO、
OH
NH2.HCI
碳水化合物研究1995, 274， 2!)
OH (Vc)
MeOH MeO、
唾液酸搭縮酶 H fMHe OH
OH (IVc)
OH OMe
OAc OMe
Dowex 50W
MeOH
OH
,、
AcOH
OAC<| NT
OH
-O
方法Y(續(xù))
OAc OMe
—H
(IVe>
歸3
C02Me Dowex50V/
OAc OMe
—H
OAc OMe
DMF
人
(IVf)
H2
.G02Me Pd-CaC03
EtOH
OAc OMe —H
^ BocN NHBoc
THF
■C02Me w歸Me 2)歸Haiq
NHBoc
OvC02H
HRlvNHBoc
丫 NBoc
(Vd)
OH OMe
—H
TFA
CH2C12
O^C02H
Y
NH CF3GOOH
(ma)
已知方法z為制備化合物(nia)的方法，該化合物為化合物(III)的 三氟乙酸鹽(非專利文件2)。在方法Z中，從化合物(IVf)到化合物(IVh)
20的程序與方法W相同，而從化合物(IVh)到化合物(IIIa)的程序與方法 Y相同。
方法z
f工OMe NaH Ac20 lj L J" _0^_丫 丁 了 咖CH2S。4
《cHN l誦s 薩 i誦s
(Via) ,
Liebigs Ann. Che邁.1987， 39 Cheni. Phann. Bull. 1訴8,4976
聽3 丫《 C02Me Dowex50W 1 ，"
D:
〉MF
sot:
H2
.C02Me Pd-CaC03
EtOH
AcO AcHN
OH OMe H
丄N'
C02Me !
BocN、HBoc
THF
OAc 9Me H
.C02Me
Ac0 ，
ACHN' H^vNHBoc 2)Na0Haq NBoc
OH OMe
C02H TFA
CH2C12 .
H^NHBdc achn
T NBoc
闊
■C02H
HN丫NHa
NH CF3COOH
("la)
從工業(yè)生產(chǎn)的觀點來看，上述方法W、方法Y或方法Z可在如 下的幾個方面進行改進
(1) 由于包括低收率的程序，總收率是低的[化合物(Ia)的總收率: 0.2%];
(2) 乙酰胺基團的N-曱基化作為羥基的曱基化反應的副反應發(fā) 生[化合物(IVb)的生產(chǎn)程序];
(3) 包括效率低的酶反應[化合物(IVd)的生產(chǎn)程序];(4) 包括高溫下的有害的疊氮化反應[化合物(I Vg)的生產(chǎn)程序];
或
(5) 在?；磻?，(a)羧基的保護是必要的，(b)2，3-二?；a(chǎn) 物(diacylated product)作為副產(chǎn)物生成，和(c)經(jīng)珪膠柱層析的純化對 除去由試劑衍生的辛酸是必要的[化合物(I Vk)的生產(chǎn)程序];
(1) 由于包括低收率的程序，總收率是低的[化合物(Va)的收率 34%,從化合物(Va)到化合物(IIIa)的總收率10-23%,最后得到3-8%];
(2) 包括效率低的酶反應[化合物(IVd)的生產(chǎn)程序];或
(3) 包括高溫下的有害的疊氮化反應[化合物(IVg)的生產(chǎn)步驟]; [方法Z]
(1) 由于包括低收率的程序，總收率是低的[化合物(VIa)的收率: 35%，從化合物(VIa)到化合物(IIIa)的總收率1-33%,最后得到 0,4-12%];
(2) 使用昂貴的曱硅烷基保護基團；
(3) 乙酰胺基團的N-曱基化作為羥基的曱基化反應的副反應發(fā) 生[化合物(IVb)的生產(chǎn)程序];或
(4) 包括高溫下的有害的疊氮化反應[化合物(IVg)的生產(chǎn)程序]。 [專利文件1] US專利號6340702 (相應于日本專利號3209946) [專利文件2] US專利號6844363 (相應于日本日本專利申請?zhí)?br> 2002-0125卯) T. Honda等,Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002， pp. 1921-1924 T. Honda等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, pp. 1925-1928
由于對制備神經(jīng)氨酸衍生物的方法進行了廣泛的研究，本發(fā)明的 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的新的合成中間體制備神經(jīng)氨酸衍生物的新 方法，該方法從工業(yè)前景來看優(yōu)于公知的制備方法，并且發(fā)現(xiàn)高純度的神經(jīng)氨酸衍生物可通過該制備方法以高收率獲得。本發(fā)明基于上述 發(fā)現(xiàn)而得以完成。
本發(fā)明提供制備具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的神經(jīng)氨s吏衍生物的方
法，和神經(jīng)氨酸衍生物的合成中間體及其制備方法。此外，本發(fā)明提 供具有高純度的神經(jīng)氨S臾衍生物。
本發(fā)明提供通過以下方法A所示的制備神經(jīng)氨酸衍生物的方法 方法A
(8>
23方法A(續(xù))
<formula>formula see original document page 24</formula>
在上述方法A中，Ri表示d-d9烷基，R2表示C廣C4烷基，R3、 116和R 相互獨立地表示d-C6烷基，114和RS相互獨立地表示氫原子、 d-C6烷基或苯基，或W和RS—起形成四亞甲基、亞戊基或氧代基， 但不同的是化合物(6)中的R4和R5不形成氧代基。在這里，Ac表示乙 ?；珺oc表示叔丁氧基羰基，和Ph表示苯基。
相同的情況適用于下文的這三組。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供制備式("表示的化合物的方法:,該方 法包括
使式(4)表示的化合物與式(5)表示的化合物反應: R60 OR6，或與式 (6)表示的化合物反應
R4 R5 (6)，但不同的是，當使用化合物(6)時，化 合物(7)中的R4和R5不一起形成氧代基， 如在[l]中所述的制備方法，其中式(7)表示的化合物通過式(4) 表示的化合物與式(5)表示的化合物的反應制備，和
RS為曱基，R"和RS—起形成氧代基，和式(5)表示的化合物為碳酸二曱酯， 式(7)表示的化合物:，如在[3]中所述的化合物，其中113為曱基，及114和115—起形 成氧代基， 制備式(9)表示的化合物的方法,該方法包括 使式(8)表示的化合物在路易斯酸的存在下與三曱基曱硅烷基疊氮化物反應，如在[5]中所述的制備方法，其中W為曱基，113為曱基，R4 和R"—起形成氧代基，和路易斯酸為異丙醇鈦(IV),制備式(13)表示的化合物的方法<formula>formula see original document page 27</formula>，該方法包括 使式(12)表示的化合物
■C02H
:t it h5
AcH[sT
HFJ^NHBoc T (12)斷與水反應，如在[7]中所述的制備方法，其中112為曱基， [9] 式(13)表示的化合物
<formula>formula see original document page 27</formula>， 如在[9]中所述的化合物，其中112為曱基， [11]制備式(I)表示的化合物的方法
<formula>formula see original document page 27</formula>，[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物<formula>formula see original document page 28</formula>[其中Ri和I^具有如在式(I)中的相同含義]],或其藥學上可接受的鹽:
該方法包括
使式(13)表示的化合物
<formula>formula see original document page 28</formula>[其中112表示d-C4烷基]與式R'C(OR、表示的化合物[其中W表示 Crd9烷基和R 表示CrQ烷基]反應，或其藥學上可接受的鹽，如在[ll]中所述的制備方法，其中W為l-庚基，W為曱基, 和W為曱基， 制備式(I)表示的化合物的方法
<formula>formula see original document page 28</formula>[其中R1表示CrC19烷基和R2表示CrC4烷基],[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物
<formula>formula see original document page 28</formula>[其中W和I^具有如在式(I)中的相同含義]]或其藥學上可接受的鹽， 該方法包括使式(13)表示的化合物: oh 2R2,與式(15)表示的化合物 NH HX
《15》，和與式R:OH表示的化合物[其中R 表示CrC6烷基] 反應， 如在[13]中所述的制備方法，其中W為l-庚基，W為曱基， R7為曱基，和X為Cl， 制備式(Ib)表示的化合物的方法、 [6]和[8]中任何一項中所 述的至少 一種制備方法作為制備程序的 一部分， [16] 制備式(Ib)表示的化合物的方法
29[其中式(Ib)表示的化合物可包含式(IIb)表示的化合物:
OH OMe
或其藥學上可接受的鹽，該方法通過[4]和[10]之一中描述的至少一種 化合物進行， —種具有97wt。/?；蚋呋瘜W純度的式(I)表示的化合物
R1COO 2R2,，[在這里，式(I)表示
的化合物可包含式(II)表示的化合物]，[其中在包括由式(II)表示 的化合物的情況下，式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物 的化學純度為97wt。/。或更高]，或其藥學上可接受的鹽，如在[17]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中化學純度為99wt。/?；蚋撸缭赱17]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中化學純度為99.5wt。/。或更高，
30[20] 如在[17]-[19]中任一項中描述的式(I)表示的化合物，其可包 含式(II)表示的化合物，其中W為1-庚基和112為曱基， [21 ] —種式(I)表示的化合物，[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物],或其藥學上可接受的鹽 所述化合物包含0.5wt。/?；蚋倭康氖?VII)表示的化合物， 如在[21]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/。或更少量 的式(VII)表示的化合物， 如在[21]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1%或更少量的
式(vn)表示的化合物，如在[21]-[23]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含 式(II)表示的化合物，其中R1為1-庚基和W為曱基， [25] —種式(I)表示的化合物[其中R1表示CrC19烷基和R2表示C廣Q烷基],[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物],或其藥學上可接受的鹽 所述化合物包含0.5wt。/?；蚋倭康氖?VIII)表示的化合物, 如在[25]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭?br> 的式(vm)表示的化合物， 如在[25]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1%或更少量的 式(VIII)表示的化合物， 如在[25]-[27]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含 式(II)表示的化合物，其中W為1-庚基和112為甲基， —種式(I)表示的化合物
32R1COO 2R 腸H
—,G02H，[在這里，式(I)表示
的化合物可包含式(II)表示的化合物
■C02H
R1C06 AcHN'
hi、 /NH2
Y
NH]，或其藥學上可接受的鹽，
所述化合物包含0.5wt。/。或更少量的式(l3)表示的化合物
■C02H
T IT
OH 一
AcHN ￡
x
NH
(13), 如在[29]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(n)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭?的式(13)表示的化合物， 如在[29]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1wt。/?；蚋倭?的式(13)表示的化合物， 如在[29]-[31]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含 式(II)表示的化合物，其中R1為1 -庚基和R2為曱基，如在[17]-[32]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含 式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的 組成比為90:10-100:0重量比，[34] 如在[17]-[32]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的組成比為92:8-100:0重量比， 如在[17]-[32]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的組成比為95:5-100:0重量比， —種制備式R^C(OR,3表示的化合物的方法,該方法包括
使式(15)表示的化合物<formula>formula see original document page 34</formula>(15)與式R、OH表示的化合物[其中117表示d-C6烷基]在形
成雙層系統(tǒng)的溶劑中反應， [36]中描述的制備方法，其中形成雙層系統(tǒng)的溶劑為烴，[38] [36]中描述的制備方法，其中形成雙層系統(tǒng)的溶劑為環(huán)己烷
或曱基環(huán)己烷， [36]-[38]中任一項描述的制備方法，其中Ri為l-庚基，R7為曱基，和X為Cl, —種治療或預防流感的組合物，其包含作為活性成分的如在[17]-[35]中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽， 通過以下方法制備的具有9 wt。/?；蚋呋瘜W純度的式(I)表示的化合物
<formula>formula see original document page 34</formula>[其中R1表示CrC19烷基和R2表示CrC4烷基]，[在這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物]，[其中在包括由式(II)表示
的化合物的情況下，式(i)表示的化合物和式(n)表示的化合物的混合物
的化學純度為97wt。/?；蚋遌，或其藥學上可接受的鹽，該方法包括使式(13)表示的化合物，與式RJC(OR、表示的化合物[其中W表示Od9烷基和R"表示d-Q烷基]，或其藥學上可接受的鹽反應， 如在[41]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中化學純度為99wt。/。或更高， 如在[41]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中化學純度為99.5wt。/?；蚋?， 如在[41]-[43]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R/為l-庚基和RS為曱基， —種通過以下方法制備式(I)表示的化合物，[在這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物
OH < R2[其中W和I^具有如在式(I)中的相同含義]],或其藥學上可接受的鹽
所述化合物包含0.5wt。/?；蚋倭康氖?VII)表示的化合物,該方法包括:使式(13)表示的化合物，與式R^C(OR、表示的化合物[其中R'表示d-C19烷基和R7表示CrC6烷基]反應， 如在[45]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭康氖?VII)表示的化合物， 如在[45]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1wty?；蚋倭?br> 的式(vn)表示的化合物， 如在[45]-[47]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1為1 -庚基和R2為甲基，[49] 一種由以下方法制備的式(I)表示的化合物
T
NH
36<formula>formula see original document page 37</formula>[其中Ri表示C廣C!9烷基和I^表示CrC4烷基]，[在這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物
<formula>formula see original document page 37</formula>]，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.5wt。/?；蚋倭康氖?VIII)表示的化合物
<formula>formula see original document page 37</formula>[其中112表示CrC4烷基]與式R^C(OR,3表示的化合物[其中W表示C!-d9烷基和117表示d-C6烷基]反應， 如在[49]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭康氖?VIII)表示的化合物，[51] 如在[49]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1wt。/?；蚋倭康氖?VIII)表示的化合物， 如在[49]-[51]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1為1 -庚基和R2為曱基， —種由以下方法制備的式(I)表示的化合物
R1COO 2R2，[在這里，式(I)表示
的化合物可包含式(II)表示的化合物]，或其藥學上可接受的鹽所述化合物包含0.5wt。/?；蚋倭康氖?13)表示的未轉(zhuǎn)化的原料化合物
oh 2R2,
5H
AcHN'，該方法包4舌使式(13)表示的化合物<formula>formula see original document page 39</formula>T(13),，與式R^C(OR")3表示的化合物[其中W表示
Ci-Cw烷基和W表示d-C6烷基]反應， 如在[53]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.3wt。/。或更少量的式(13)表示的化合物， 如在[53]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包含0.1wt。/?；蚋倭康氖?13)表示的化合物，或 如在[53]-[55]中任一項描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R為1-庚基和112為曱基。
在本發(fā)明中，Ri的"CH^9烷基"表示具有l(wèi)-19個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且可以例如為曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或十九烷基，優(yōu)選C5-C19烷基，更優(yōu)選Cs-Cn烷基，甚至更優(yōu)選戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或十七烷基，進一步優(yōu)選l-戊基、l-庚基、1-壬基、l-十一烷基、l-十三烷基、1-十五烷基或l-十七烷基，且最優(yōu)選l-庚基。
RZ的"d-C4烷基"表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且可例如為曱基、乙基、丙基或丁基，優(yōu)選曱基或乙基，且最優(yōu)選曱基。
R3、 R4、 R5、 R6和R7中的"CrQ烷基"為具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且可以例如為曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，優(yōu)選d-Ct烷基，更優(yōu)選曱基或乙基，且最優(yōu)選甲基。W和RS優(yōu)選為氫原子或d-C4烷基，更優(yōu)選曱基或乙基，且最優(yōu)
選曱基。R"和RS優(yōu)選為相同的。此外，R"和R"尤選一起形成氧代基。
在本發(fā)明中，"藥學上可接受的鹽"可以是例如氫卣酸鹽如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；無機酸鹽如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；鏈烷磺酸鹽如曱磺酸鹽、乙磺酸鹽和三氟曱磺酸鹽；芳基>#酸鹽如苯磺酸鹽和對-曱苯磺酸鹽；有機酸鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；氨基酸鹽如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸(omitine)鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽；堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鉤鹽和鎂鹽；金屬鹽如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽和鈷鹽；或有機胺鹽或有機銨鹽如銨鹽、叔-辛基胺鹽、二千基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、普魯卡因鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、哌。秦鹽和四曱基銨鹽，優(yōu)選氫卣酸鹽或有機酸鹽，且更優(yōu)選三氟乙酸鹽。
當本發(fā)明化合物暴露于大氣或與水或有機溶劑混合時，它們可形成水合物或溶劑合物。這樣的水合物和溶劑合物也包括在本發(fā)明化合物中?；衔?Ib)和化合物(IIb)包括酐和水合物。優(yōu)選地，化合物(Ib)的水合物和化合物(IIb)的水合物為 一水合物。
本發(fā)明化合物在其分子中具有不對稱碳原子，因此存在立體異構(gòu)體(包括對映體和非對映體)。這些立體異構(gòu)體及其混合物以任意的比例(包括外消旋形式)包括在本發(fā)明化合物中。
已知當給予溫血動物化合物(I)時，側(cè)鏈3-位的酰氧基經(jīng)代謝反應如水解，被轉(zhuǎn)化為羥基，且生成的化合物(III)顯示出藥理活性(專利文件1等)。此外，當給予溫血動物化合物(II)時，側(cè)鏈2-位的酰氧基經(jīng)代謝反應如水解，被轉(zhuǎn)化為羥基，且化合物(III)以類似的方式生成。
由于化合物(i)和化合物(n)均在溫血動物的機體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為相同的化合物(m),其為活性代謝物，從使用化合物(i)和化合物(n)的混合物作為藥物的觀點出發(fā)，可以認為這兩種化合物是活性成分。在另一方面，因為需要藥物顯示恒定的藥理學作用及物理和化學穩(wěn)定性，從化合物
(I)和化合物(II)的混合物作為藥物的質(zhì)量的觀點出發(fā)，優(yōu)選這些化合物的組成比例是恒定的。
在本發(fā)明中，化合物的化學純度，作為雜質(zhì)的化合物的含量，或
化合物(i)和化合物(n)的混合物的組成比可通過有機化學領(lǐng)域已知的方法(例如，高效液相層析，重量％等)測定，并優(yōu)選通過在高效液相
層析(下文也被稱為HPLC)下的峰面積比來測定。HPLC的測定條件應當適當?shù)丶右赃x擇；然而，它們優(yōu)選如下文所示。HPLC測定條件(l)
;f主L-片主ODS (4.6 mmID x 25 cm， 4立4圣5 fim, 由ChemicalsEvaluation and Research Institute)生產(chǎn)柱溫度30°C測量波長210nm流動相
A: 0.1% PIC B-7 (低UV，由Waters Corporation生產(chǎn))水溶液/乙腈(9/1, v/v)
B: 0.1 mol/1磷酸緩沖溶液(pH 3.0)/乙腈(7/3, v/v)
梯度調(diào)節(jié):
時間(min.)流動相A(%)流動相B(%)
0-31000
3-23100—00—100
23-900100
流速1 ml/min樣品濃度約1 g/1注入量20 pi峰的檢測范圍從O分鐘至化合物(I)的保留時間長度的約1.2倍。 HPLC測定條件(2)
4主L-才主ODS (4.6 mmID x 25 cm，沖立4圣5 |im， 由Chemicals Evaluation and Research Institute)生產(chǎn) 柱溫度30°C 測量波長210nm 流動相
0.1 mol/l磷酸鹽緩沖溶液(pH3.0)/乙腈(23/17, v/v)
流速1 ml/min
樣品濃度約1 g/1
注入量20 pi
峰的檢測范圍化合物(I)的保留時間長度的約1.2倍至18倍。
按照HPLC測定條件(l),測定化合物(I)、化合物(II),和作為不 純物的化合物(對其從0分鐘至化合物(I)的保留時間長度的約1.2倍期 間進行4企測)的峰面積比。按照HPLC測定條件(2),測定作為不純物 的化合物(對其從化合物(I)的保留時間長度的約1.2倍至18倍期間進 行檢測)的峰面積比。在這里，作為不純物的化合物的峰表示，從所有 被檢測為0.01%或更多的峰中減去化合物(1)的峰、化合物(II)的峰，和 單獨注入溶劑時所檢測的峰[例如，溶劑的峰和由干擾產(chǎn)生的峰]時所 得的峰。
化合物(I)的化學純度(％)可根據(jù)以下方程式計算. 化合物(I)的化學純度=100-作為不純物的化合物的峰面積比 (%)的總和
42化合物(i)可包括化合物(n),和在當化合物(i)包括化合物(n)的例 子中，化學純度作為化合物(i)和化合物(n)的混合物計算。
化合物(vn)的含量可在hplc測定條件(2)下計算為峰面積比?；?合物(viii)和化合物(13)的含量可在hplc測定條件(i)下計算為峰面積比。
化合物(i)的組成比 =[化合物(i)的峰面積比/[化合物(i)的峰面積比十化合物(n)的
峰面積比]]x 100
化合物(n)的組成比 =[化合物(n)的峰面積比/化合物(i)的的峰面積比+化合物(n)的 的峰面積比]]x 100
化合物(i)或其藥學上可接受的鹽的化學純度以重量計，優(yōu)選為
95%或更高，更優(yōu)選地為97%或更高，甚至更優(yōu)選地為98%或更高， 進一步優(yōu)選為99%或更高，且最優(yōu)選為99.5%或更高。化合物(i)可含 有化合物(ii)，而在化合物(i)包含化合物(ii)的情況下，化學純度可通 過將化合物(i)和化合物(ii)二者作為活性成分來計算。不是化合物(i) [和化合物(ii)]或其藥學上可接受的鹽的化合物的含量優(yōu)選低于檢測 極限。
涉及可含有化合物(n)的化合物(i)時，化合物(i)和化合物(n)的組
成比以重量計優(yōu)選為85:15-100:0，更優(yōu)選為90:10-100:0，甚至更優(yōu)選 為92:8-100:0,且最優(yōu)選為95:5-100:0。式(ii)表示的化合物的含量可
低于檢測極限。
涉及化合物(i)或其藥學上可接受的鹽時，化合物(vn)的含量以重
量計優(yōu)選為2%或更少，更優(yōu)選為1%或更少，甚至更優(yōu)選為0.5%或更少，進一步優(yōu)選為0.3%或更少，且最優(yōu)選為0.1%或更少。更優(yōu)選
化合物(vn)的含量低于檢測極限。
涉及化合物(i)或其藥學上可接受的鹽時，化合物(vm)的含量以重
量計優(yōu)選為2%或更少，更優(yōu)選為1%或更少，甚至更優(yōu)選為0.5%或 更少，進一步優(yōu)選為0.3%或更少，且最優(yōu)選為0.1%或更少。更優(yōu)選
化合物(vm)的含量低于檢測極限。
涉及化合物(I)或其藥學上可接受的鹽時，化合物(13)的含量以重 量計優(yōu)選為2%或更少，更優(yōu)選為1%或更少，甚至更優(yōu)選為0.5°/?；?更少，進一步優(yōu)選為0.3%或更少，且最優(yōu)選為0.1%或更少。更優(yōu)選 化合物(13)的含量低于檢測極限。
由方法A表示的本發(fā)明例如在以下給出的幾個方面優(yōu)于公知的制 備方法或合成的中間體。
(i) 關(guān)于方法W的化合物(IVb)和方法Z的化合物(VIb)的制備程
N-曱基化作為副反應發(fā)生。例如，對于化合物(VIa)， N-曱基化的化合 物以約12%的收率(參照比較實施例1中所述的化合物(VIa)的N-曱基 化化合物的數(shù)據(jù))生成。
作為對照，化合物(7)在側(cè)鏈的1-位上沒有除羥基外的可甲基化的 官能團，因此作為副反應的N-曱基化不發(fā)生于化合物(7)的甲基化反 應中。此外，化合物(7)的嗯唑烷環(huán)同時作為保護基團(以防止N-曱基 化)和在步驟A-6中的5-位上作為轉(zhuǎn)化為乙酰胺基的部分結(jié)構(gòu)起作用。 此外，由于化合物(7)為結(jié)晶固體，其可容易地通過重結(jié)晶純化。因此， 化合物(7)的貢獻在于通過側(cè)鏈1-位上的羥基的有效曱基化，和通過實 現(xiàn)方法A中步驟的數(shù)量的減少，改進方法A的總收率。
(ii) 關(guān)于方法W、方法Y和方法Z中化合物(IVg)的生產(chǎn)程序，由 于該反應在80°C或更高的高溫下，使用約6摩爾的疊氮化鈉進行， 這是極其有害的，尤其是從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看，必須考慮疊氮化合 物的爆炸性。此外，該反應在4-位的立體選擇性是不充分的，因此，
44化合物(IVg)和不需要的立體異構(gòu)體(其中疊氮基具有化合物(IVg)的相
反構(gòu)型)的生成比例為約7:1 (參照比較實施例2).
作為對照，關(guān)于使用路易斯酸的化合物(8)的疊氮化反應，疊氮化 劑的用量減少至約1.5-2當量，而該反應在0。C-30。C的極其溫和的條 件下進行。此外，該反應在4-位的立體選擇性得到改進，因此化合物 (9)和不需要的立體異構(gòu)體的生成比例祐:提高至15:1 (參照實施例1步 驟A-6中所述的數(shù)據(jù)).
因此，從化合物(8)制備化合物(9)的方法通過實現(xiàn)疊氮化反應的安 全性和所需異構(gòu)體的立體選擇性生產(chǎn)的改進，從工業(yè)生產(chǎn)的角度改進 了方法A的實用性。
(iii) 方法Y和方法Z中的化合物(IIIa)為三氟乙酸的鹽，其為腐蝕 性的，并為無定形固體，因此不能通過重結(jié)晶而輕易地純化。
相反，通過在溫和條件下只與水的反應，從化合物(12)制備化合 物(13)。此外，由于化合物(13)為結(jié)晶固體，其可容易地通過重結(jié)晶純 化。從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看，在生產(chǎn)的最終步驟使用盡可能高純度的 起始原料，以獲得高純度的所需化合物是極其重要的。因此，化合物 (13)通過在最終步驟提供高純度的起始原料，有助于生產(chǎn)高純度的化 合物(I)。
(iv) 關(guān)于在方法W中生產(chǎn)化合物(IVk)和化合物(Ia)的步驟，(a)羧 基的保護是必要的，(b)生成作為副產(chǎn)物的2,3-二?；衔?，和(c) 需要經(jīng)硅膠柱層析的純化以改進由試劑衍生的辛酸。在這里，作為使 用原酸酯的羥基的酰化反應，下面的反應是已知的(Carbohydrate Research, 1987, Vol. 167， pp. 77-86)。 Ra表示C廣Q烷基等。在下面 的反應中，反應性官能團僅為羥基。 <formula>formula see original document page 45</formula>相反，已知沒有類似的酰化反應在氮官能團(胍基)的存在下進行， 氮官能團被認為是更具反應性的。在從化合物(13)生產(chǎn)化合物(I)的程 序中，?；磻陔一拇嬖谙?，以良好的收率進行。在本程序中，
(a，)羧基的保護是不必要的，(b，)進行選擇性的一-?；瑢е伦鳛楦?產(chǎn)物的2,3-二?；衔锏臉O少生成和(c，)不需要經(jīng)硅膠柱層析除 去從試劑衍生的副產(chǎn)物。因此，從化合物(13)制備化合物(I)的方法極 大地有利于高純度化合物(I)的生產(chǎn)。
(v) 使用亞氨基酯的羥基的?；磻侥壳盀橹股胁恢馈幕?合物(13)制備化合物(I)的步驟也可通過使用亞氨基酯化合物(15)和式 R、OH表示的化合物，替代原酸酯化合物(14)來進行。通過常規(guī)方法 制備化合物(14)的產(chǎn)率是極低的[參照下文給出的(vii)]。通過直接使用 化合物(15)，可省略從化合物(15)制備化合物(14)的無效率的步驟。
(vi) 關(guān)于方法W中的化合物(IVk)和化合物(Ia)的生產(chǎn)步驟，化合 物(VII)(其為2,3-二?；衔?，作為副產(chǎn)物生成。因此，需要減少 化合物(VII)的含量，以獲得高純度的化合物(Ia)(參照比較實施例3).
在從化合物(13)生產(chǎn)化合物(I)的步驟中，選擇性的一?；磻?通過用化合物(14)或化合物(15)實現(xiàn)，因此可制備化合物(I)，其中化合 物(VII)的含量少到實踐中難以檢測的程度(參照實施例1步驟A-IO)。
因此，從化合物(13)制備化合物(I)的方法對制備高純度的化合物(1) 作出了很大的貢獻。
(vii) 在化合物(14)的生產(chǎn)中，當式R^OH表示的化合物用作試劑 和溶劑，按照公知的方法與化合物(15)反應時(Journal of American Chemical Society, 1942， vol.64， pp. 1825-1827)，化合物(14)的收率為 約35%_50%(參照比較實施例4).
相反，當使化合物(15)與式R^OH表示的化合物在形成雙層系統(tǒng) 的溶劑中反應時，化合物(14)的得率顯著地改進為約80%-85%(參照 實施例9)。因此，從化合物(15)制備化合物(14)的方法通過提供制備化 合物(14)(其被用于制備化合物(I))的有效方法，對提高方法A的總收
46率作出了貢獻。 [本發(fā)明的效果]
從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看，與公知的制備方法相比，通過本發(fā)明的 新的合成的中間體制備神經(jīng)氨酸衍生物的新方法是優(yōu)越的。此外，高 純度的神經(jīng)氨酸衍生物可通過本發(fā)明的制備方法以高收率獲得。
在本發(fā)明中，制備神經(jīng)氨酸衍生物的方法可按照方法A至方法G 進行。
方法A
(8)<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
(24)
NH
OH 9R2 ~ H
步驟D - 3
,0、 yC02H
HO ,、 AcHN 三
T (13> NH
步驟E — 1
方法E
OH OR2
H …N' ,C02H 丄
HN^NH2 HCI
HO , ■■
M、
OH g>S
H
AcHN
(23a>
HO AcHN
從,C02H
(10)
03) NH<formula>formula see original document page 52</formula>在方法A至方法G中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7,和X具 有如上所述的相同含義。
用于方法A至方法G每一步驟的反應中的溶劑不受限制，只要它 不抑制反應并將起始原料溶解至某種程度即可，且溶劑可例如，選自 下列溶劑組。所述溶劑組包括脂族烴如己烷、戊烷、石油醚和環(huán)己烷； 芳族烴如苯、曱苯和二曱苯；卣代烴如二氯曱烷、氯仿、四氯化石友、 二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚如乙醚、二異丙醚、四氫p夫喃、二氧六 環(huán)、二曱氧基乙烷和二乙二醇二曱醚；酮如丙酮、甲乙酮、曱基異丁 基酮和環(huán)己酮；酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈如乙腈、丙 腈、丁腈和異丁腈；羧酸如乙酸和丙酸；醇如曱醇、乙醇、l-丙醇、 2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-曱基-l-丙醇和2-曱基-2-丙醇；酰胺如曱 酰胺、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和 六曱基磷酰胺；亞砜如二曱亞砜；砜如sulforane;水；及其混合物。
在方法A至方法G的每一步驟的反應中，反應溫度根據(jù)溶劑、起始原料、試劑等可以不同，并可適當?shù)剡M行選擇。此外，反應時間根 據(jù)溶劑、起始原料、試劑等可以不同，并可適當?shù)剡M行選擇。
在方法A至方法G的每一步驟的反應中，每一步驟的所需化合物 可在反應完成后，依據(jù)常規(guī)方法從反應混合物中分離。所需化合物可
通過以下步驟獲得，例如，(i)必要時除去不溶性物質(zhì)如催化劑，(ii)通 過將水和與水不混溶的溶劑(例如，乙酸乙酯等)加入到反應混合物中
提取所需化合物，(iii)用水洗滌有機層并在必要時通過使用干燥劑如 無水硫酸鎂干燥，和(iv)蒸餾掉溶劑。必要時，可通過常規(guī)方法(例如， 重結(jié)晶、再沉淀或硅膠柱層析)進一步純化獲得的所需化合物。此外， 每一步驟的所需化合物也可無須純化而用于隨后的反應中。
(方法A)
或其藥學上可接受的鹽的方法。 (步驟A-l)
步驟A-l為使公知化合物(l)與式R3OH表示的醇在酸的存在下反 應，得到化合物(2)的程序。式I^OH表示的醇或者是^^知的，或者可 從公知的化合物容易地制備，并優(yōu)選為曱醇。
所用的酸不受限制，只要它適用于使用醇對羧基進行酯化即可， 并且可以例如為，有機酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有機 石黃酸如對-曱苯石黃酸、樟腦石黃酸和三氟曱石黃酸，或無才幾酸如鹽酸、氫溴 酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，優(yōu)選無機酸，且最優(yōu)選硫酸。
在步驟A-1中，式HC(OR"3表示的化合物可被用于加速反應。 式HC(OR3)3表示的化合物或者是公知的，或者可從公知的化合物容 易地制備。式HC(OR^3表示的化合物優(yōu)選為原曱酸三甲酯 [HC(OMe)3]。式HC(ORS)3表示的化合物中的尺3優(yōu)選與式113€ 表示 的醇中的113相同。
所用的溶劑優(yōu)選為芳烴、卣代烴、醚或式R"OH表示的醇，更優(yōu) 選為式I^OH表示的醇，且最優(yōu)選為曱醇。反應溫度優(yōu)選為-20。C至100。C，且更優(yōu)選為20。C至60°C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至40小時，且更優(yōu)選為1至IO小時。 (步驟A-2)步驟A-2為使化合物(2)與乙酸酐在酸的存在下反應，得到化合物 (3)的程序。所用的酸不受限制，只要它促進通過四氫吡喃環(huán)的2-和3-位的乙 酸消去反應而形成碳-碳雙4建，在四氫吡喃環(huán)的4-和5-位形成噁唑啉 環(huán)，和在側(cè)鏈l-、 2-和3"立的羥基的乙酰4b即可。例如，所述S吏可以 是有機酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸、有機磺酸如對-曱苯磺 酸、樟腦磺酸和三氟曱磺酸，或無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷 酸、碌u酸和硝酸，優(yōu)選無^/L酸，且最優(yōu)選-克酸。所用的溶劑優(yōu)選為烴，且最優(yōu)選l-庚烷。還優(yōu)選步驟A-2在沒有 溶劑的情況下進行。反應溫度優(yōu)選為-20。C至100°C,且更優(yōu)選為0°C至60°C.反應時間優(yōu)選為30分鐘至60小時，且更優(yōu)選為1至20小時。(步驟A-3)步驟A-3為使化合物(3)與式NaOR3表示的化合物反應，得到化 合物(4)的程序。在步驟A-3中，式NaORS表示的化合物優(yōu)選為曱醇鈉或乙醇鈉， 且最優(yōu)選曱醇鈉。在步驟A-3中，式LiORS或KORS表示的化合物可 被用于代替式NaOR3表示的化合物。式NaOR3、 LiOR3或KOR3表示 的化合物中的RM尤選與化合物(3)中的R"相同。所用的溶劑優(yōu)選為醇，更優(yōu)選為曱醇或乙醇，且最優(yōu)選曱醇。所 用的溶劑優(yōu)選為式R3OH表示的醇[其中R3與式NaOR3表示的化合物 中的R3相同]。反應溫度優(yōu)選為-20。C至70。C，且更優(yōu)選為0。C至50°C。 反應時間優(yōu)選為1分鐘至5小時，且更優(yōu)選為5分鐘至1小時。 (步驟A-4)步驟A-4為使化合物(4)與化合物(5)或化合物(6)反應，得到化合 物(7)的程序?；衔?5)或化合物(6)或者是公知的，或者可從公知的 化合物容易地制備。在步驟A-4的化合物(5)和化合物(6)中，優(yōu)選使用化合物(5)，更 優(yōu)選碳酸二曱酯[(MeO)2CO]或碳酸二乙酯，且最優(yōu)選碳酸二甲酯。在步驟A-4中，在使用化合物[(1160)2(:0]的情況下，其中化合物 (5)中的！^和RS—起形成氧代基，優(yōu)選還可以使用堿。這樣的石成沒有 限制，只要它適用于將1,2-二醇轉(zhuǎn)化為環(huán)狀碳酸鹽即可，并且可以例 如為，堿金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；堿金屬碳 酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬氬氧化物如氫氧化 鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣和氫氧化鋇。 堿金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉和氰化鉀；堿金屬氨化物如氨化鋰、 氨化鈉和氨化鉀；；威金屬醇鹽如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、 一又丁醇鈉 和叔丁醇鉀；烷基氨化鋰如二異丙基氨化鋰；曱硅烷基氨化鋰如雙三 曱基曱硅烷基氨化鋰和雙三甲基甲硅烷氨化鈉；或有機胺如三乙胺、 三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N-曱基哌啶、N-曱基嗎啉、N-乙基嗎啉、 吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，2,6-二(叔 丁基)_4-曱基吡啶、喹啉、N，N-二曱基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環(huán)[4，3,0]壬-5-烯(DBN)、 1,4-二氮雜雙環(huán)[2，2,2]辛烷 (DABCO)、 1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU);優(yōu)選堿金屬碳酸 鹽，堿金屬烷醇鹽或堿金屬氫化物，更優(yōu)選堿金屬烷醇鹽，且最優(yōu)選 曱醇鈉。在步驟A-4中，在其中使用化合物(5)[除了式(R60)2。0表示的化 合物]或化合物(6)的情況下，可優(yōu)選進一步使用酸。這樣的酸沒有限 制，只要它適用于將1，2-二醇轉(zhuǎn)化為環(huán)狀縮醛或環(huán)狀縮酮，并且可以 例如為，有機酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有機石黃酸如對 畫曱苯磺酸、樟腦磺酸和三氟甲磺酸，或無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、磷酸、硫酸和硝酸。在步驟A-4中，在其中使用化合物[(R60)2。0]，其中化合物(5)中 的114和115—起形成氧代基的情況下，所用的溶劑優(yōu)選為醇，更優(yōu)選 為甲醇或乙醇，且最優(yōu)選曱醇。在使用化合物(5)的情況下，所用的溶 劑優(yōu)選為式WOH表示的醇[其中116與化合物(5)中的116相同]。此外， 所用的溶劑優(yōu)選為式R&H表示的醇[其中W與化合物(5)中的116相 同]。在步驟A-4中，在其中使用化合物(5)[除了式(R"0)2CO表示的化 合物]或化合物(6)的情況下，所用的溶劑優(yōu)選為卣代烴、酰胺或酮， 更優(yōu)選酮，且最優(yōu)選丙酮。在其中使用化合物(5)[除了式(RSO)2CO表 示的化合物]和所用的溶劑為酮的情況下，所述溶劑優(yōu)選為式(6)表示的酮。反應溫度優(yōu)選為-30。C至80°C，和更優(yōu)選為0°C至50°C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至60小時，且更優(yōu)選為1至20小時。 (步驟A-5)步驟A-5為使化合物(7)與式(1120)2802表示的化合物在堿的存在 下反應，得到化合物(8)的程序。式(1120)2802表示的化合物或者是公 知的，或者可從公知的化合物容易地制備。在步驟A-5中，式(R"0)2S02表示的化合物優(yōu)選為硫酸二曱酯 [(MeO)2S02]。所用的堿沒有限制，只要它適用于羥基的烷基化即可，并可以為 例如，在步驟A-4中指定的堿，優(yōu)選為堿金屬氫化物，且最優(yōu)選氫化鈉。所用的溶劑優(yōu)選為醚、酰胺，或其混合物，更優(yōu)選為四氫呋喃、 N，N-二曱基乙酰胺，或其混合物，且最優(yōu)選為四氫呋喃和N，N-二曱基 乙酰胺的混合物。反應溫度優(yōu)選為-50。C至80°C，且更優(yōu)選為-20。C至50°C.反應時間優(yōu)選為10分鐘至20小時，且更優(yōu)選為30分鐘至10小時。(步驟A-6)
步驟A-6為在路易斯酸的存在下，使化合物(8)與三曱基甲硅烷基 疊氮化物反應，得到化合物(9)的程序。
所用的路易斯酸沒有限制，只要它促進伴有嗯唑烷環(huán)的開環(huán)的疊 氮化即可，并且可以例如為，卣化鋅如氯化鋅和溴化鋅；三面化硼如 三氟化硼、三氯化硼和三溴化硼，及其與醚或石克醚的復合物；烷氧化 鈦(IV)如甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈥(IV)、異丙醇鈦(IV)、 丁醇 鈦(IV)和2-乙基己醇鈦(IV);烷氧化鋯(IV)如乙醇鋯(IV)、丙醇鋯(IV)、 異丙醇鋯(IV)異丙醇復合物、丁醇鋯(IV)和叔丁醇鋯(IV);烷氧化鈧(III) 如異丙醇鈧(III);鈧鹽如三氟三氟曱磺酸鈧；烷氧化釔(m)如異丙醇釔 (III);釔鹽如三氟三氟曱磺酸釔；鑭系元素的異丙醇鹽如異丙醇釓(III)、
異丙醇鏑(in)、異丙醇鐿(m)和異丙醇鉺(ni);烷氧化鋁如乙醇鋁、丁
醇鋁、仲丁醇鋁和叔丁醇鋁；優(yōu)選烷氧化鈦(IV)，且最優(yōu)選異丙醇鈦
(iv)。
所用的溶劑優(yōu)選為芳族烴、醇，或其混合物，更優(yōu)選為2-丙醇、 2-甲基-2-丙醇、曱苯或其混合物，且最優(yōu)選2-甲基-2-丙醇和甲苯的混 合物。
反應溫度優(yōu)選為-20。C至60。C，且更優(yōu)選為0。C至30°C。 反應時間優(yōu)選為1至100小時，且更優(yōu)選為5至30小時。 (步驟A-7)
步驟A-7包括(步驟A-7a), —種用三苯膦處理化合物(9)的程序； 和(步驟A-7b)， 一種用堿和水處理步驟A-7a中獲得的化合物的程序。 (步驟A-7a)
所用的溶劑優(yōu)選為醚或酯，更優(yōu)選為四氫呋喃或乙酸乙酯，且最 優(yōu)選四氬p夫喃。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至100°C，且更優(yōu)選為0。C至70°C。 反應時間優(yōu)選為1分鐘至20小時，且更優(yōu)選為5分鐘至5小時。 (步驟A-7b)
57所用的堿沒有限制，只要它促進酯基的水解和環(huán)狀碳酸酯基的消 去即可，并且可以例如為，堿金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀
和碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金 屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氬氧化鉀；或堿土金屬氫氧化物 如氫氧化鈣和氫氧化鋇，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫 氧化鉀，且最優(yōu)選氫氧化鈉。
所用的溶劑優(yōu)選為醚或醇，更優(yōu)選四氫呋喃、曱醇或乙醇，且最 優(yōu)選四氫呋喃。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至100。C,且更優(yōu)選為0°C至70°C.
反應時間優(yōu)選為10分鐘至20小時，且更優(yōu)選為30分鐘至10小時。
在化合物(9)的1 ，2-二醇的保護基團為環(huán)狀縮醛或環(huán)狀縮酮的情況 下，1,2-二醇保護基團的去保護通過用堿和水處理步驟A-7a中獲得的 化合物來進行，然后將該反應混合物的pH調(diào)節(jié)為酸性。
(步驟A-8)
步驟A-8為使化合物(10)與化合物(11)反應，得到化合物(12)的程 序?；衔?11)可依據(jù)方法F制備。
所用的溶劑優(yōu)選為水、酰胺、酮、腈、醇或其混合物，更優(yōu)選水 和醇的混合物，且最優(yōu)選水和曱醇的混合物。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80。C，且更優(yōu)選為0°C至50°C。
反應時間優(yōu)選為1至160小時，且更優(yōu)選為5至80小時。
(步驟A-9)
步驟A-9為使化合物(12)與水反應得到化合物(13)的程序。 所用的溶劑優(yōu)選為醇、水，或其混合物，更優(yōu)選為曱醇、水，或 其混合物，且最優(yōu)選水。
反應溫度優(yōu)選為0°C至160。C，且更優(yōu)選為50。C至110°C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至20小時，且更優(yōu)選為1至10小時。 在步驟A-8和步驟A-9中，化合物(13)也可通過化合物(10)與式(23)表示的化合物:
HN"NH2 (23)
或其鹽反應而制備。化合物(23)或其鹽或者是公知的，或者可從公知 的化合物容易地制備。
在本步驟中，化合物(23)或其鹽優(yōu)選為化合物(23)的鹽酸鹽。在該 步驟中，4咸(優(yōu)選為有機胺或石威金屬氫氧化物，且更優(yōu)選為石威金屬氫氧 化物)還可用于控制反應過程中的pH的目的。
所用的溶劑優(yōu)選為醇、水，或其混合物，且最優(yōu)選曱醇和水的混 合物。
反應溫度優(yōu)選為-20。C至70。C,且更優(yōu)選為0°C至50。C。 反應時間優(yōu)選為1至200小時，且更優(yōu)選為10至100小時。 反應過程中的pH優(yōu)選為7至10，且更優(yōu)選為7至9。 (步驟A-10)
步驟A-10為使化合物(13)與化合物(14)在酸的存在下反應得到化
合物(I)[其可包含式(n)表示的化合物]的程序?；衔?M)可依據(jù)方法
G制備。
在步驟A-IO中，化合物(14)優(yōu)選為原辛酸三烷基酯 [C7H15C(OR7)3]，且更優(yōu)選為原辛酸三曱基酯。
所用的酸不受限制，只要它促進羥基的?；磻纯?，其中原酸 酯被_使用，并且可以例如為，有4幾酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟 丙酸，有機磺酸如對-曱苯磺酸、樟腦磺酸和三氟甲磺酸，或無機酸如 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，優(yōu)選有機磺酸或無機酸， 更優(yōu)選對-甲苯磺酸、硫酸或鹽酸，且最優(yōu)選鹽酸。
所用的溶劑優(yōu)選為醇，且最優(yōu)選甲醇。所用的溶劑優(yōu)選為式R7011 表示的醇[其中R"與化合物(14)中的R"相同].
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80°C，且更優(yōu)選為0。C至50°C。
反應時間優(yōu)選為5分鐘至20小時，且更優(yōu)選為10分鐘至5小時。在步驟A-10中，化合物(I)[其可包含式(II)表示的化合物]也可通 過化合物(13)與化合物(15)和式R^OH表示的化合物在酸的存在下反 應來制備。化合物(15)可依據(jù)方法G制備。
在該步驟中，化合物(15)優(yōu)選為式(15a)表示的化合物
<formula>formula see original document page 60</formula>(15a)
所用的酸不受限制，只要它促進本反應，且優(yōu)選為上述有機磺酸 或無機酸，更優(yōu)選對-曱苯磺酸、硫酸或鹽酸，且最優(yōu)選鹽酸。
所用的溶劑優(yōu)選為醇，且最優(yōu)選甲醇。所用的溶劑優(yōu)選為式R"OH 表示的醇[其中W與化合物(15)中的W相同].
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80。C，且更優(yōu)選為0°C至50°C。 反應時間優(yōu)選為5分鐘至20小時，且更優(yōu)選為10分鐘至5小時。 (方法B)
方法A中從化合物(9)制備化合物(12)也可依據(jù)方法B進行。 (步驟B-1)
步驟B-1為使用三苯膦和水還原化合物(9)，得到化合物(16)的程序。
所用的溶劑優(yōu)選為醚或酯，更優(yōu)選四氫呋喃或乙酸乙酯，且最優(yōu) 選乙酸乙酯。
反應溫度優(yōu)選為20°C至120。C,且更優(yōu)選為50°C至90°C。 反應時間優(yōu)選為10分鐘至20小時，且更優(yōu)選為30分鐘至5小時。 (步驟B-2)
步驟B-2為使化合物(16)與化合物(1 l)反應而得到化合物(17)的程序。
所用的溶劑優(yōu)選為醚或酯，更優(yōu)選四氫呋喃或乙酸乙酯，且最優(yōu) 選乙酸乙酯。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80。C，且更優(yōu)選為0°C至50。C。 反應時間優(yōu)選為1至80小時，且更優(yōu)選為5至40小時。(步驟B-3)
步驟B-3為使化合物(17)與堿反應得到化合物(12)的程序。 所用的堿沒有限制，只要它促進環(huán)狀碳酸酯基的消去和酯基的水 解即可，并且可以例如為步驟A-7b中指定的堿金屬碳酸鹽，堿金屬 碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物，或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬碳酸 鹽或堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀，且最優(yōu)選碳酸鉀。 所用的溶劑優(yōu)選為醇，且更優(yōu)選為甲醇。在本步驟中，優(yōu)選存在水。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80°C,且更優(yōu)選為0°C至50°C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至20小時，且更優(yōu)選為1至10小時。 在其中1,2-二醇的保護基團為環(huán)狀縮醛或環(huán)狀縮酮的情況下，1，2-
二醇的保護基團的去保護通過用堿處理化合物(17)，然后將反應混合
物的pH調(diào)節(jié)為酸性來進行。 (方法C)
(步驟C-1)
步驟C-l為使化合物(8)與式NaOR3表示的化合物反應，得到化合 物(18)的程序。
在步驟C-1中，式NaORS表示的化合物優(yōu)選為曱醇鈉。 步驟C-1可以類似于步驟A-3的方式進行。 (步驟C-2)
步驟C-2為使化合物(18)與乙酸酐在酸或堿的存在下反應，得到 化合物(19)的程序。
在步驟C-2中，在其中使用酸的情況下，其可以類似于步驟A-2 的方式進4亍。
在步驟C-2中，在其中使用堿的情況下，所用的堿優(yōu)選為步驟A-4 中指明的有機石威，更優(yōu)選三乙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、4_二 曱基氨基吡啶，或其混合物，且最優(yōu)選三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的
61混合物。
所用的溶劑優(yōu)選為芳族烴、酯，或其混合物，更優(yōu)選為酯，且最 優(yōu)選乙酸乙酯。
反應溫度優(yōu)選為-30。C至80°C，且更優(yōu)選為0。C至50°C。 反應時間優(yōu)選為5分鐘至10小時，且更優(yōu)選為10分鐘至5小時。 (步驟C-3)
步驟C-3為在路易斯酸的存在下，使化合物(19)與三曱基曱硅烷 基疊氮化物反應，得到化合物(20)的程序。
步驟C-3可以與步驟A-6類似的方式進行。 (步驟C-4)
步驟C-4為使用三苯膦和水還原化合物(20)，得到化合物pl)的程序。
步驟C-4可以與步驟B-l類似的方式進行。 (步驟C-5)
步驟C-5為使化合物(21)與化合物(11)反應，得到化合物(22)的程序。
步驟C-5可以與步驟B-2類似的方式進行。 (步驟C-6)
步驟C-6為用堿處理化合物P2)得到化合物(12)的程序。 步驟C-6可以與步驟B-3類似的方式進行。 (方法D)
(步驟D-1)
步驟D-l為使用三笨膦和水還原化合物(9)得到化合物(16)的程序。
步驟D-1可以與步驟B-1類似的方式進行。 (步驟D-2)
步驟D-2為使化合物(16)與化合物(23a)反應而得到化合物(24)的程序。
在該程序中，為控制該反應過程中的pH，還可使用堿(優(yōu)選有機 胺或-烕金屬氫氧化物，更優(yōu)選堿金屬氫氧化物)。
所用的溶劑優(yōu)選為醇、水，或其混合物，且最優(yōu)選甲醇和水的混 合物。
反應溫度優(yōu)選為-20。C至70。C,且更優(yōu)選為0°C至50°C. 反應時間優(yōu)選為1至200小時，且更優(yōu)選為10至100小時。 反應過程中的pH優(yōu)選為7至10，且更優(yōu)選為7至9。 (步驟D-3)
步驟D-3為用堿處理化合物(24)得到化合物(13)的程序。 步驟D-3可以與步驟B-3類似的方式進行。 (方法E)
(步驟E-l)
步驟E-l為使化合物(10)與化合物(23a)反應而得到化合物(13)的程序。
步驟E-l可以與步驟D-2類似的方式進行。 (方法F)
方法F顯示制備化合物(l l)的方法。 (步驟F-l)
步驟F-l為使化合物(23a)與二碳酸二叔丁基酯(Boc20)在堿的存 在下反應得到化合物(25)的程序?；衔?23a)或者是公知的'或者可 從公知的化合物容易地制備。
所用的堿沒有限制，只要它適用于用叔丁氧基羰基保護氨基即可， 并且可以例如為如在步驟A-4中指明的堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫 鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物，或有機胺， 優(yōu)選有才幾胺，且最優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。
所用的溶劑優(yōu)選為酰胺，且最優(yōu)選N,N-二甲基曱酰胺.反應溫度優(yōu)選為-30。C至80°C，且更優(yōu)選為0。C至50。C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至20小時，且更優(yōu)選為l至5小時。 (步驟F-2)
步驟F-2為使化合物(25)與堿反應，生成化合物(25)的陰離子，然 后使其與二碳酸二叔丁基酯反應，得到化合物(ll)的程序。
所用的堿沒有限制，只要它適用于用叔丁氧基羰基保護亞氨基即 可，并且可以例如為如在步驟A-4中指明的堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳 酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金 屬氨化物、堿金屬烷醇鹽、烷基氨化鋰、曱硅烷基氨化鋰，或有機胺， 優(yōu)選堿金屬氬化物，且最優(yōu)選氫化鈉。
所用的溶劑優(yōu)選為醚，且最優(yōu)選四氪呋喃。
化合物(25)與堿反應的反應溫度優(yōu)選為-40。C至10。C，且更優(yōu)選 為-20。C至5。C。
化合物(25)與堿反應的反應時間優(yōu)選為10分鐘至5小時，且更優(yōu) 選為30分鐘至2小時。
所述陰離子與二碳酸二叔丁基酯的反應的反應溫度優(yōu)選為20°C 至120°C,且更優(yōu)選為50。C至90°C。
所述陰離子與二碳酸二叔丁基酯反應的反應時間優(yōu)選為30分鐘 至10小時，且更優(yōu)選為1至5小時。
(方法G)
方法G顯示制備化合物(14)和化合物(15)的方法。 (步驟G-l)
步驟G-l為使化合物(26)與式R7OH表示的化合物在式HX表示 的酸存在下反應，得到化合物(15)的程序?；衔?26)或者是公知的， 或者可從公知的化合物容易地制備。
在步驟G-1中，式HX表示的酸優(yōu)選為鹽酸。在步驟G-1中，式 R"OH表示的化合物優(yōu)選為甲醇。
所用的溶劑優(yōu)選為酯、脂族烴或芳族烴，更優(yōu)選酯，且最優(yōu)選乙酸曱酯。
反應溫度優(yōu)選為-50。C至50°C，且更優(yōu)選為-20。C至20°C。 反應時間優(yōu)選為1至100小時，且更優(yōu)選為5至50小時。 (步驟G-2)
步驟G-2為使化合物(15)與式R"OH表示的化合物反應，得到化 合物(14)的程序。
在步驟G-2中，式R7OH表示的化合物優(yōu)選為曱醇。式R7OH表 示的化合物中的R 優(yōu)選與化合物(15)中的117相同。式WOH表示的化 合物相對于化合物(15)的體積比優(yōu)選為0.5至5，且更優(yōu)選為1至3。
所用的溶劑優(yōu)選為為形成雙層系統(tǒng)的溶劑。在這里，形成雙層系 統(tǒng)意指在反應溶液和溶劑中的式R"OH表示的化合物形成不均勻且彼 此分開的兩層，和通過充分攪拌反應溶液，反應溶液中存在的化合物 (取決于其脂可溶性或水可溶性)，可移動至其中所述化合物可更容易 溶解的另一層中。所用的溶劑優(yōu)選為碳水化合物，更優(yōu)選脂族碳水化 合物或芳族碳水化合物，甚至更優(yōu)選脂族碳水化合物，進一步優(yōu)選環(huán) 己烷、甲基環(huán)己烷或乙基環(huán)己烷，尤其優(yōu)選環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷，且 最優(yōu)選曱基環(huán)己烷。過量的式R7OH表示的化合物也可用作溶劑。
甲基環(huán)己烷和曱醇的混合比(體積比)優(yōu)選為10:1至l:2，且更優(yōu)選 為5:1至1:1。
反應溫度優(yōu)選為-20。C至90。C，且更優(yōu)選為10。C至60。C。 反應時間優(yōu)選為30分鐘至30小時，且更優(yōu)選為2至15小時。 已知依據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)氨酸衍生物(I)具有優(yōu)越的神經(jīng)氨酸酶抑制 活性，因此用作治療或預防流感的藥物(參照上述專利文件1或2)。
在依據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)氨酸衍生物(I)用作藥物，尤其是作為治療或 預防流感的藥物的情況下，其可以原樣給予，或可以與合適的藥學上 可接受的賦形劑、稀釋劑等混合，并作為片劑，膠囊、顆粒劑、散劑、 糖漿劑、注射劑、軟膏劑、液體制劑、混懸液、氣霧劑、糖4t劑等給 予。根據(jù)本發(fā)明的藥物可經(jīng)口服或胃腸外給藥，和優(yōu)選以可直接傳遞
65說 至肺或呼吸道(其包括分次經(jīng)口內(nèi)和鼻內(nèi)給予)的這樣的方式給予為活 性成分的化合物(X)。
這些藥物通過已知的方法，使用用于配制的添加劑如賦形劑、粘
合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、用于味道或氣味的矯正劑(corrigents)、 助懸劑、稀釋劑和溶劑制備。
雖然劑量根據(jù)待給藥的患者(溫血動物，優(yōu)選人)的癥狀、體重、 年齡等而變化，優(yōu)選以下限0.1 mg (優(yōu)選1 mg)和上限1000 mg (優(yōu)選 500mg)每日給予，每日一次或每日多次，這取決于癥狀。
參照以下實施例將詳細描述本發(fā)明；然而，本發(fā)明的范圍不受這 些實施例的限制。
(實施例1)
(4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR,2R)-2-羥基-l-曱氧基J-(辛酰 氧基)丙基]-5,6-二氬-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]的合成 步驟A-1: N-乙酰神經(jīng)氨酸(acetylneuramate)甲酯 將原曱酸三曱基酯(l 16.67 g)和曱醇(2720 ml)加入到N-乙酰神經(jīng) 氨酸(340.00g)中并懸浮。于室溫、攪拌下，將濃硫酸(8.63 g)加入到該 懸浮液中，并于40。C將該混合物攪拌3小時。減壓蒸餾掉溶劑直至 溶液的量變?yōu)榧s1530 ml，于30°C將二丁基醚(4420 ml)加入到反應溶 液中，并于相同的溫度下將反應溶液攪拌1小時。于0。C將其再攪拌 l小時后，過濾晶體。用曱醇(170ml)和二丁基醚(510ml)的混合物洗 滌該晶體并減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(342.11 g, 96.3% 收率)。
MS (FAB): m/z 324 [M+H〗+
HRMS(ESI): C12H22N09 [M+H]+的精確質(zhì)量計算值324.12946，實測 值324.12966
IR(KBr): 3340， 2938， 1741, 1638， 1553, 1438， 1375， 1279， 1127，1033 cm"
iHNMR(D20， 500 MHz): 1.80 (1H， dd, J =12.1, 12.9 Hz)， 1.94 (3H, s), 2.20 (1H， dd， J = 5.0， 12.9 Hz)， 3.44 (1H， dd， J =1.0， 9.2 Hz)， 3.51 (1H, dd， J = 6.2， 11.8 Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 2.8, 6.2, 9.2 Hz), 3.73 (IH， dd, J = 2.8， 11.8 Hz), 3.73 (3H, s)， 3.81 (1H, dd, J= 10.2， 10.2 Hz)， 3.95 (1H, ddd, J = 5.0， 10.2， 12.1 Hz)， 3.96 (IH， dd, J = 1.0， 10.2 Hz)。
13CNMR(D20， 125 MHz): 22.2, 38.7, 52,1， 53.6, 63.2, 66.7, 68.3, 70.2, 70.4， 95.4， 171.5, 174.9。
步驟A-2: (3aS,4R,7aR)-4-[(lS,2R)-l，2,3-三乙酰氧基丙基]-2-曱基 -3a,7a-二氫-4H-吡喃并[3，4-d][l，3]嚼唑-6-羧酸甲基酯
庚烷(600 ml)和無水乙酸(814.70 g)加入到步驟A-l中獲得的化合 物(300.00g)中并懸浮。將該懸浮液冷卻至0。C，于40。C或更低溫度 下，攪拌中滴加入濃硫酸(209.32 g)。于40。C攪拌該混合物4小時后， 使其冷卻至o°C,于40。C或更低溫度下滴加入三乙胺(431.93 g)。于 40。C或更低溫度下，將反應溶液邊攪拌邊滴加入水(1800ml)、 26%氨 水溶液(916.79 g)和曱苯(4500 ml)的已冷卻至0°C的混合物中。于 25。C，將反應溶液攪拌l小時。使反應溶液靜置后，分離有機層并減 壓蒸餾掉溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s卯Oml,得到標題化合物的曱苯 溶液。
步驟A-3: (3aS,4R,7aR)-4-[(lR,2R)-l，2，3-三羥基丙基]-2-曱基 -3^73-二氫-411-吡喃并[3,4-(1][1,3]嗯唑-6-羧酸甲基酯
于室溫下，將曱醇(l800 ml)和25.4%的曱醇鈉(l5.79 g)的甲醇溶液 加入到步驟A-2中獲得的化合物的曱苯溶液中，于25。C將反應溶液 攪拌15分鐘。蒸餾掉反應溶液的溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s900ml， 得到標題化合物的曱醇溶液。
步驟-A-4: (3aS,4R,7aR)-4-((S)-羥基[(4R)-2-氧代-l,3 二氧戊環(huán)-4-基]甲基^2-曱基-3a，7a-二氫-4H-吡喃并[3,4-d][]，3]Pl唑-6-羧酸曱基酯將碳酸二曱酯(961.26 g)加入到步驟A-3中獲得的化合物的曱醇溶 液中，并將該混合物于25。C攪拌1小時，然后于55。C進一步攪拌5 小時。將反應溶液冷卻至0。C,于相同的溫度下攪拌5分鐘并過濾晶 體。用曱醇(600ml)洗滌晶體并減壓干燥，得到標題化合物，為白色 固體(234.32g, 80.6%收率)。 MS (FAB): m/z 314 [M+H]+
d3H,5NOs的分析計算值C， 49.84; H, 4.83; N， 4.47。實測值C, 49.82; H, 4.58; N， 4,46。
IR(KBr): 3194, 1801, 1787， 1734, 1662， 1398， 1277， 1225， 1177, 1089， 988 cm-1 & NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.89 (3H， s), 3.24 (1H， dd, J = 2.0, 10.2 Hz)， 3,72 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 2.0, 2.9 Hz), 4.15 (1H, dd， J = 8.4， 10.2 Hz), 4.52 (1H， dd， J = 7.2， 12.8 Hz), 4.54 (IH， dd, J = 8.2， 12.8 Hz)， 4"0 (1H， dd， J=4.2, 8.4 Hz)， 4.98 (1H， ddd, J = 2.9, 7.2, 8.2 Hz)， 6,15 (1H， s)， 6.27 (1H， d， J = 4.2 Hz)。
13CNMR(DMSO-d6, 125 MHz): 14.3， 53.0， 61.0， 65,9， 67.5， 72.3， 78.3, 78.8， 108.1， 146.8, 155.3, 162.2, 166.3。
步驟A-5: (3aS，4R，7aR)-4-((S)-曱氧基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán) -4-基]曱基}-2-甲基-3^7&-二氫-4&吡喃并[3,4-(1][1，3]嗯唑-6-羧酸甲基
酯
將四氫吹喃(80 ml)和N，N-二曱基乙酰胺(20 ml)加入到步驟中 獲得的化合物(20.00 g)中并懸浮。于0°C攪拌該懸浮液15分鐘。將 60%氫化鈉(3.32 g)加入到該懸浮液中后，將混合物于0。C攪拌10分 鐘，加入硫酸二甲酯(11.27g)，隨后于15。C攪拌2.25小時。將乙酸(3,83 g)和曱苯(200ml)加入到反應溶液中，用5。/。碳酸氫鈉水溶液(100ml) 洗滌該混合物，分離有機層l和水層l。有機層1用水(10ml)洗滌， 并分離有機層2和水層2。合并水層1和水層2，用甲苯(200 ml)提取，
68分離有機層3。合并有機層2和有機層3并減壓蒸餾掉溶劑，直至溶 液的量變?yōu)榧s60ml，得到標題化合物的曱苯溶液。
步驟A-6: (4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-疊氮基-6-KS)-曱氧基[(4R)-2-氧代-1,3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基卜5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸曱基酯
于室溫下，將2-甲基-2-丙醇(20 ml)和三曱基曱硅烷基疊氮化物 (14.71 g)加入到步驟A-5中獲得的化合物中。此后，于10。C加入異丙 醇鈥(IV) (5.44 g)，并于20。C將該混合物攪拌20小時(立體異構(gòu)體比 例15:1)。使反應溶液冷卻至0。C后，于相同的溫度下將其攪拌1小時， 然后過濾晶體。用曱苯(40ml)洗滌晶體后，減壓干燥，得到標題化合 物，為帶淡黃色的白色固體(20.73 g，87.7。/。收率，立體異構(gòu)體比例66:1). MS (FAB): m/z 371 [M+H]+
HRMS (ESI): d4H^N408[M+H]+的精確質(zhì)量計算值371.12029,實測 值371.12018
IR(KBr):3314， 2106， 1795， 1731， 1668， 1550， 1379, 1285, 1180, 1075 cm'1
)H畫R(DMSO-d6， 500 MHz): 1.89 (3H， s), 3.36 (3H， s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H， dd, J=1.3, 2.0 Hz)， 3.99 (1H, ddd, J = 8.9， 9.2， 10.6 Hz)， 4.20 (1H, dd, J =1,3， 10.6 Hz), 4.29 (1H, dd， J = 2.5， 9.2 Hz)， 4.54 (1H, dd, J = 7.9, 12.2 Hz), 4.56 (1H， dd， J=7.9, 12.2 Hz)， 5.06 (1H, ddd， J = 2.0， 7.9， 7.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d， J = 8.9Hz)。
13CNMR(DMSO-d6， 125 MHz): 23.4， 47.0， 53.0， 59.0， 61.7, 66.1, 76.7, 77.7, 79.1, 108.6， 144.7, 155.0， 161.7， 170.1。
標題化合物與其立體異構(gòu)體的峰面積比按照以下HPLC測定條件 測定。
HPLC測定條件(3)
才主L-4主ODS (4.6 mmID x 250 mm， 4立^圣5 (im，由Chemicals Evaluation and Research Institute生產(chǎn))
69柱溫度40°C 測量波長254 nm
流動相乙腈:0.02 mol/1乙酸銨水溶液=65:35 流速1 ml/min
標題化合物的保留時間約6.3分鐘 立體異構(gòu)體的保留時間約6.6分鐘。
步驟A-7: (48,5尺,610-5-乙酰胺-4-氨基-6-[(111，211)-2,3-二羥基-1-曱氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸
于室溫下，將三苯膦(3.90g)和四氫呋喃(20ml)加入到步驟A-6中 獲得的化合物(5.00 g)中，并將該混合物于50。C攪拌10分鐘。向該反 應溶液中加入水(12.5 ml)和25%氫氧化鈉水溶液(6.48 g),隨后于相同 的溫度下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至0。C,加入濃鹽酸(2.74g)并 使該混合物靜置。此后，分離水層得到標題化合物的水溶液。
步驟A-8: (4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-雙(叔丁氧基羰基)胍 基]-6-[(lR，2R)-2,3-二羥基-l-曱氧基丙基]-5,6-二氫4H-吡喃J-羧酸
于室溫下，將(叔丁氧基羰基亞氨基吡唑-1 -基-曱基)氨基曱酸叔丁 基酯(4.19 g)和甲醇(40 ml)加入到步驟A-7中獲得的化合物的水溶液 中，并于相同的溫度下將該混合物攪拌43小時。向該反應溶液中加 入水(12.5ml)并通過濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至8.35。此后，減壓蒸餾掉溶劑 直至溶液的量變?yōu)榧s25 ml。獲得的溶液用乙酸乙酯(25 ml)洗滌3次， 并分離水層。將水層的pH用濃鹽酸調(diào)節(jié)至2.75后，將其用乙酸乙酯 (45ml)提取兩次。合并有機層，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s 20 ml。將水(20ml)加入到濃縮的溶液中，蒸餾掉溶劑直至溶液的量變 為約20 ml,得到標題化合物的水溶液。
步驟A國9: (48,511,610-5-乙酰胺-4畫胍基(經(jīng)1^&110)-6-[(111,211)-2，3-二羥基小曱氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸
將在步驟A-8中獲得的化合物的水溶液于80°C攪拌3.7小時。反應溶液冷卻至0。C后，向其中加入甲醇(50ml),于相同的溫度下將該 混合物攪拌1.25小時，并過濾晶體。用甲醇(10ml)洗滌晶體并減壓干 燥，得到標題化合物，為白色固體(3.34g， 71.4°/。收率)。 MS (FAB): m/z 347[M+H]十
CnH22N407的分析計算值C， 45.08; H， 6.40; N， 16.18。實測值C， 44.85; H, 6.16; N， 16.09。
IR(KBr):3440， 3375, 3256, 1699, 1653， 1587, 1401, 1329, 1284, 1171, 1087, 1029 cm-1
iH畫R(D20， 500 MHz): 1.94 (3H， s)， 3.31 (3H, s), 3.45 (1H， dd, J=1.5, 8.6 Hz)， 3.57 (1H， dd， J = 5.6, 12.0 Hz)， 3.78 (1H, dd， J = 3.0, 12.0 Hz)， 3.88 (1H, ddd， J = 3.0, 5.6, 8.6 Hz), 4.10 (1H, dd， J=9.7, 9.7 Hz)， 4,30 (1H, dd， J=1.5, 9.7 Hz)， 4.30 (1H， dd， J = 2.2, 9.7 Hz)， 5.52 (1H, d， J = 2.2Hz)。
13CNMR(D20, 125 MHz): 22.1， 47.7, 51.8, 60.5， 62.5， 69.6， 75.7, 77.8， 104.0， 149.4， 157.0, 169.0， 174.2。
步驟A-10: (4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR，2R)-2-輕基-l-曱氧 基-2-(辛酰氧基)丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
于室溫下，將曱醇(15ml)和原辛酸三甲基酯(5.31 g)加入到步驟 A-9中獲得的化合物(3.00 g)中并懸浮。向該懸浮液中加入1 mol/1鹽酸 的甲醇溶液(9.3ml)，隨后于相同的溫度下攪拌1小時。減壓蒸餾掉溶 劑直至溶液的量變?yōu)榧s10.5 ml,將水(30ml)加入到反應溶液中并用乙 酸乙酯(15ml)洗滌該混合物兩次。分離水層，并用16.5%碳酸鈉水溶 液將pH調(diào)節(jié)至7。于室溫下攪拌反應溶液10分鐘后，用16.5%碳酸 鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8.8,然后將反應溶液攪拌2小時，同時維持相 同的pH。此后，于室溫下用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5.7,并于0。C將反 應溶液攪拌l小時，同時維持相同的pH. 過濾晶體，用水(12ml)洗 滌，并減壓干燥。于室溫下、大氣中，使晶體吸濕5小時，得到粗制 標題化合物，為白色晶體(3.89g， 95.1%收率)。于37。C，將曱醇(12ml)加入到粗制標題化合物(2.00 g)使其溶解。于相同的溫度下將曱醇(2 ml) 和水(28ml)加入到該溶液后，將溶液于25。C攪拌1小時，然后過濾 晶體。用曱醇(2ml)和水(4ml)的混合物洗滌晶體，接著減壓干燥。于 室溫下、大氣中，使晶體吸濕5小時，得到標題化合物，為白色晶體 (1.84 g, 92.0%收率，化學純度99.72%,化合物(Ib):化合物(IIb) = 97:3， 化合物(13)[R2-曱基]的含量0.02%,化合物(VII) [R1 = l-庚基，R2 = 曱基]的含量0.08%,化合物(VIII) [R1 - l-庚基]的含量0.04%)。 MS (FAB): m/z 473[M+H]+ KF水分值3.9%
C21H36N4O8.1.065H2O的分析計算值:C， 51.29; H, 7.82; N, 11.39. 實測值C, 51.21; H, 7.82; N， 11.32。
IR(KBr): 3334， 3289, 2929, 1736， 1665， 1640, 1401, 1325， 1283, 1173, 1114 cm" 'H畫R(CD30D, 500 MHz): 0.88 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.25 -1.34 (8H, m)， 1.62 (2H, tt， J = 7.2， 7.5 Hz)， 1.99 (3H, s), 2.35 (2H, t， J = 7.5 Hz), 3.38 (3H， s)， 3.45 (1H, dd， J-2.5， 8.2 Hz), 4.09-4.14 (2H， m)， 4.23 (1H， dd， J = 9,0， 9.0 Hz)， 4.29 - 4.36 (3H， m)， 5.55 (1H, d， J = 2.5Hz)。
13CNMR(CD3OD， 125MHz): 13.1， 21.5, 22.3, 24.7, 28.8， 28.9， 31,5, 33,7, 47.8, 51.4, 60.0, 65.5, 67.4， 76.1， 78.9, 102.3, 150.3， 157.6， 168.1， 172.2， 174.1。
(實施例2)
(3aS,4R，7aR)-4-((S)-羥基[(4R)-2-氧代-l,3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基}-2-甲基-3a，7a-二氫-4H-吡喃并[3+d][l,3]Pi唑-6-羧酸曱基酯(化合物(7) [R4、 R5=氧代基])的合成
步驟A-1: N-乙酰神經(jīng)氨酸曱酯
將原甲酸三曱基酯(5.14 g)和曱醇(120 ml)加入到N-乙酰神經(jīng)氨酸 (1) (15.00 g)中并懸浮。于室溫下，邊攪拌邊加入濃石危酸((U8 g),并于40°C將反應溶液攪拌3小時。反應完成后，將N，N-二甲基乙酰胺(15 ml) 加入到反應溶液中，然后減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s40 ml。 于20。C，將水(7.5ml)和乙酸乙酯(150ml)加入到濃縮的溶液中，于 30°C將混合物攪拌0.5小時，然后加入乙酸乙酯(150ml)并于相同的 溫度下攪拌另外0.5小時。于0。C攪拌2小時后，過濾晶體，并用已 冷卻至0。C的乙酸乙酯(30 ml)洗滌晶體，得到標題化合物的潮濕晶體 (15.65 g)。
步驟A-2: (3aS,4R,7aR)-4-[(lS,2R)-l,2，3-三乙酰氧基丙基]-2-曱 基-3a,7a-二氫-4H-吡喃并[3,4-d][l，3]噁唑-6-羧酸曱基酯
將無水乙酸(25.72 g)加入到在步驟A-l中獲得的潮濕晶體(10.08 g) 中并懸浮，然后在攪拌下緩慢滴加入濃硫酸(6.61 g)，同時維持溫度于 40。C或更低。于40°C攪拌反應溶液5小時后，將反應溶液冷卻至0°C, 于40。C或更低的溫度下加入三乙胺(13.64 g)。將該反應溶液滴加入水 (50 ml)、28。/。氨水溶液(27.27 g)和曱苯(140 ml)的冷卻的溶液混合物中， 同時維持溫度于40°C或更低。于25°C將反應溶液進一步攪拌1小時。 使反應溶液靜置后，分離的有機層用水(20ml)洗滌兩次。減壓蒸餾掉 溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s30 ml,得到標題化合物的甲苯溶液。
步驟A-3: (3aS,4R，7aR)-4-[(lR,2R)-l，2，3-三羥基丙基]-2-曱基 -3^7&-二氫-4^1-吡喃并[3,4-(1][1，3]噁唑-6-羧酸甲基酯
于室溫下，將曱醇(60ml)和28%曱醇鈉的甲醇溶液(0.45 g)加入到 在步驟A-2中獲得的化合物的甲苯溶液中，并將該混合物于25。C攪 拌15分鐘。此后，減壓濃縮反應溶液直至溶液的量變?yōu)榧s30ml，得 到(3&8，411,7&11)-4-[(111,211)-1，2,3-三羥基丙基]-2-甲基-33,73-二氫-41^ 吡喃并[3,4-d][l，3]嚼唑-6-羧酸曱基酉旨(4)的曱醇溶液。
步驟A-4: (3aS,4R,7aR)-4-((S)-羥基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基卜2-曱基-3a，7a-二氫-4H-吡喃并[3，4-d][l,3]噁唑-6-羧酸甲基酯
將碳酸二曱酯(30.35 g)加入到步驟A-3中獲得的化合物的曱醇溶 液中。于25。C將混合物攪拌1小時，并于55。C再攪拌5小時。使反
73應溶液冷卻至0。C，于相同的溫度下攪拌5分鐘，然后過濾晶體。用
曱醇(20ml)洗滌晶體并減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(7.06 g, 76.9%收率)。
(實施例3)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR,2R)-2,3-二羥基-l-甲氧基丙 基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =曱基])的合成
步驟B-l: (4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-((S)-甲氧基[(4R)-2-氧代 -1,3 二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-5，6-二氫-411-吡喃-2-羧酸甲基酯
于室溫下，將乙酸乙酯(40ml)、三苯膦(7.79g)和水(1.94g)加入到 實施例1步驟A-6中獲得的化合物(IO.OO g)中，隨后于72。C攪拌2.5 小時。使反應溶液冷卻至室溫得到標題化合物的乙酸乙酯溶液。
步驟B_2: (4S，5R，6R>5-乙酰胺_4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍 基]-6-((S)-曱氧基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán)4-基]曱基}-5,6-二氫-4& 吡喃-2-羧酸甲基酯
于室溫下，將(叔丁氧基羰基亞氨基吡唑-1 -基-曱基)氨基曱酸叔 丁基酯(8.80 g)力。入到步驟B-l中獲得的化合物的乙酸乙酯溶液中，并 將該混合物于相同的溫度下攪拌17.5小時。減壓蒸餾掉溶劑直至溶液 的量變?yōu)榧s30ml，加入曱苯(100ml),然后過濾不溶性物質(zhì)。用水(30 ml)洗滌濾液兩次，減壓蒸餾掉分離的有機層的溶劑，直至溶液的量變 為約40 ml,得到標題化合物的曱苯溶液。
步驟B_3: (4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-雙(叔丁氧基羰基)胍 基]-6-[(lR,2R)-2，3-二羥基-l-曱氧基丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸
于室溫下，將曱醇(50ml)、水(23ml)和碳酸鉀(11.20g)加入到在 步驟B-2中獲得的化合物的曱苯溶液中，并于相同的溫度下將該混合 物攪拌4小時。使反應溶液冷卻至5。C，加入水(50ml)，然后用7%鹽 酸將pH調(diào)節(jié)至8.3。減壓蒸餾掉反應溶液的溶劑，直至溶液的量變?yōu)?約110ml，接著用乙酸乙酯(50ml)洗滌3次，并分離水層。用7%鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至2.7,接著用乙酸乙酯(90ml)提取兩次。合并有機層，蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s40 ml。將水(40 ml)加入到濃縮的溶液中，減壓蒸餾掉溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s40ml，得到標題化合物的水溶液。
步驟A-9: (4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR,2R)-2,3-二羥基-l-甲氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 -曱基])
將步驟B-3中獲得的化合物的水溶液經(jīng)歷與實施例1步驟A-9類似的操作，得到標題化合物，為白色固體(6.71g， 71.8%收率)。
(實施例4)
(4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR,2R)-2,3-二羥基-l-曱氧基丙基]-5,6-二氯-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =甲基])的合成
步驟C-l: (338,411,7311)-4-[(111，211)-2,3-二羥基-1-曱氧基丙基]-2-甲基-3a，7a-二氫-4H-吡喃并[3,4-d][l,3]嚼唑-6-羧酸甲基酯
于室溫下，將曱醇(460 ml)和25.4%甲醇鈉的甲醇溶液(14.36 g)加入到化合物(其通過使(3aS,4R,7aR)-4-KS)-羥基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基)-2-曱基-3a,7a-二氫-4H-吡喃并[3，4-d][l，3]噁唑-6-羧酸曱基酯(46.00 g)經(jīng)歷實施例1步驟A-5所獲得)的曱苯溶液(約6乃ml中，并將該混合物于相同的溫度下攪拌30分鐘。減壓蒸餾掉反應溶液的溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s138ml，加入曱醇(460ml),并將反應溶液于室溫下攪拌30分鐘。將乙酸(4.41 g)加入到反應溶液中后，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s138 ml，將曱苯(230ml)加入到反應溶液，然后再次減壓蒸餾掉溶劑，直至溶液的量變?yōu)?38 ml，得到標題化合物的曱苯懸浮液。
步驟C-2: (3aS，4R，7aR)-4-[(lS，2R)-2,3-二乙酰氧基-l-曱氧基丙基]-2-曱基-3a,7a-二氫-4H-吡喃并[3，4-d][l,3]嗯唑-6-羧酸曱基酯
將乙S臾乙酯(184 ml)加入到在步驟C-l中獲得的化合物的曱苯懸浮液中并于室溫下將混合物攪拌30分鐘。此后，20。C或更 的溫度下加入三乙胺(66.69 g)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.90 g)和無水乙酸(34.47g),并將該混合物于室溫下攪拌1小時。將甲苯(460ml)和5。/。碳酸氳鈉水溶液(230ml)加入到反應溶液中，隨后于室溫下攪拌l小時。使反應溶液靜置后，分離有機層，用5。/。碳酸氬鈉水溶液(230ml)洗滌。分離有機層，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s230ml，然后過濾不溶性物質(zhì)。用138 ml甲苯洗滌殘留物，合并濾液和用于洗滌的溶液，減壓蒸餾掉溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s138ml,得到標題化合物的甲苯溶液。
步驟C-3: (4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-疊氮基-6-[(lS，2R)-2,3-二乙酰氧基-1 -甲氧基丙基]-5,6-二氬-4H-吡喃-2-羧酸曱基酯
將2-甲基-2-丙醇(47 ml)加入到在步驟C-2中獲得的化合物的甲苯溶液中。冷卻該混合物后，加入異丙醇鈦(IV)(8.68g)和三甲基曱硅烷基疊氮化物(23.92g)，隨后于20。C攪拌4小時。于10°C或更低溫度下，將亞硝酸鈉水溶液(亞硝酸鈉14.32 g，水329ml)和鹽酸(濃鹽酸23.77 g,水74 ml)加入到反應溶液中，于室溫下將反應溶液攪拌30分鐘。此后，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s494ml。用乙酸乙酯(471 ml)提取濃縮的溶液，分離有機層1和水層1。水層1用乙酸乙酯(471 ml)提取，分離有機層2。有機層1用5。/。碳酸氫鈉水溶液(235 ml)洗滌兩次，分離有機層3。合并水層2和水層3，用有機層2提取，分離有^^層4。合并有^a層3和有^L層4，加入乙酸乙酯(80ml)，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s245 ml，得到標題化合物的乙酸乙酯溶液。
步驟C-4: (4S，5R，6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-[(lS,2R)-2，3-二乙酰氧基小曱氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸曱基酯
于0。C，將三苯膦(35.23 g)和水(8.80 g)加入到在步驟C-3中獲得的化合物的乙酸乙酯溶液中，并將該混合物于72。C攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，得到標題化合物的乙酸乙酯溶液。
步驟C-5: (4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(lS，2R)-2,3-二乙酰氧基-l-曱氧基丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧
酸曱基酯
于室溫下，將(叔丁氧基羰基亞氨基吡唑-1 -基-曱基)氨基曱酸叔丁基酯(39.79 g)加入到在步驟C-4中獲得的化合物的乙酸乙酯溶液中，將混合物于相同的溫度下攪拌l小時，然后使靜置17小時。減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s141ml后，將曱苯(471 ml)加入到反應溶液中，接著用水(141 ml)和10%氯化鈉水溶液(141 ml)洗滌。減壓蒸餾掉分離的有機層的溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s188ml,得到標題化合物的曱苯溶液。
步驟C-6: (4S,5R，6R)-5-乙酰胺-4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(lR，2R)-2，3-二羥基-l-曱氧基丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸
將曱醇(235 ml)、水(108 ml)和碳酸鉀(50.63 g)加入到在步驟C-5獲得的化合物的甲苯溶液中，于室溫下將混合物溶液攪拌4.5小時。于30。C或更低溫度下加入水(235 ml)，然后用7%鹽酸將混合物的pH調(diào)節(jié)至8.3。減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s518ml，反應溶液用乙酸乙酯(235 ml)洗滌3次，并分離水層。用7%鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)至2.7,接著用乙酸乙酯(423 ml)提取兩次。合并有機層，減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s282ml，過濾不溶性物質(zhì)。用乙酸乙酯(376ml)洗滌殘留物，合并濾液和用于洗滌的溶液，然后減壓蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s188 ml。將水(188ml)加入到濃縮的溶液中，蒸鎦掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s188ml,得到標題化合物的水溶液。
步驟A-9: (45,511，611)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(111，211)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =曱基])
使在步驟C-6獲得的化合物的水溶液經(jīng)歷與實施例1步驟A-9類似的操作，得到標題化合物，為白色固體(30.97g, 62.3%收率)。
(實施例5)
(4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR，2R)-2,3-二羥基-l-曱氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =曱基])的合成
步驟D-l: (4S，5R，6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-((S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基}_5，6-二氫-411-吡喃-2-羧酸曱基酯
將乙酸乙酯(4ml)、水(0.194g)和三苯膦(0.78g)加入到在實施例1步驟A-6獲得的化合物(l.OO g)中，并將該混合物于70。C攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫，然后減壓蒸餾掉溶劑，得到粗制標題化合物。
步驟D-2: (4S，5R，6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-((S)-曱氧基[(4R)-2-氧代-1，3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基)-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
將水(4 ml)、甲醇(l ml)和1H-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽(0.52 g)加入到在步驟D-l獲得的粗制化合物中，并將該混合物于室溫下攪拌65小時，得到標題化合物的溶液。
步驟D-3: (4S，5R，6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(111,211)-2,3-二羥基-1-曱氧基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =曱基])
將曱醇(l ml)和碳酸鉀(0.75 g)加入到步驟D-2獲得的化合物，于室溫下將混合物攪拌約23小時后，生成的標題化合物的量經(jīng)HPLC測量(生成的量0.59 g,收率63.3%)。HPLC測定條件(4)
才主L4主ODS (4.6 mmID x 250 mm,沖立4圣5 |iim,由Chemicals Evaluationand Research Institute生產(chǎn))柱溫度40。C測量波長210 nm
流動相0.01M磷酸二氫鉀緩沖液(pH3)/甲醇/PICB-7(低UV，由Waters Corporation生產(chǎn))(950/50/1)流速1 ml/min
標題化合物的保留時間約4.1分鐘。(實施例6)
(4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR，2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙
78說明書第63/70頁
基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13) [R2 =曱基])的合成
步驟E-l:向使(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-疊氮基-6-((S)-曱氧基[(4R)-2-氧代-l，3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基}-5，6-二氫-4^吡喃-2-羧酸甲基酯(1.00g)經(jīng)歷步驟A-7的類似的操作而獲得的化合物的水溶液中，分兩次加入lH-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽(l.Ol g)。于室溫下將混合物攪拌約IOO小時，同時維持pH的范圍為7至9。生成的標題化合物的量經(jīng)HPLC測量條件(4)測定(生成的量0.53 g，收率56.5%)。
(實施例7)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR，2R)-2-羥基-l-曱氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]的合成
將曱醇(20 ml)加入到辛烷亞氨酸甲酯(methyl octaneimidoate)鹽酸鹽(8.39g)中，并將該混合物于35。C攪拌3小時。此后，于室溫下加入實施例1步驟A-9中獲得的化合物(5.00 g)和曱醇(5 ml)，并懸浮。于室溫下，將1.6mol/l鹽酸曱醇溶液(10.4ml)加入到該懸浮液中，隨后于相同的溫度下攪拌2小時。蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s20ml，加入水(60ml)，接著用乙酸乙酯(25ml)洗滌兩次。分離水層，用20。/。碳酸鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至7,隨后于室溫下攪拌5分鐘。此后，用20。/。碳酸鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8.7,將反應溶液攪拌1.5小時，然后過濾晶體。用水(10ml)洗滌晶體，然后減壓干燥，得到粗制標題化合物，為白色晶體(6.21g, 91.3%收率，化學純度99.51。/?；衔?Ib):化合物(IIb) = 95:5,化合物(13) [R2 =甲基]的含量<0.01%，化合物(VII)[1^ = 1-庚基,R、甲基]的含量:0.06%,化合物(VIII)[R^l-庚基]的含量0.09%)。
(實施例8)
(叔丁氧基羰基亞氨基吡唑-1 -基-曱基)氨基曱酸叔丁基酯[化合物(ll)]的合成步驟F-l:將N，N-二曱基曱酰胺(350 ml)和N,N-二異丙基乙基胺 (125 ml)加入到(亞氨基吡唑-l-基-曱基)氨基甲酸叔丁基酯IH-p比峻-I-甲脒鹽酸鹽(IOO g)中，然后于室溫下經(jīng)40分鐘加入二石灰酸二^又丁基酯 (152 g)的N，N-二曱基甲酰胺(50 ml)溶液。將混合物于相同的溫度下攪 拌2小時后，加入水(500ml),用甲苯(500ml)提取該混合物，分離有 機層1和水層1。有機層1用水(300ml)進一步洗滌兩次，分離有才幾層 2。水層1用甲苯(500ml)提取，和分離有機層3。合并有機層2和有 機層3，減壓蒸餾掉溶劑，直至溶液的量變?yōu)榧s300ml。于室溫下， 將己烷(500ml)加入到生成的溶液中，將該混合物攪拌30分鐘，隨后 在冰冷卻下攪拌30分鐘，然后過濾晶體。用己烷(100ml)洗滌晶體， 然后減壓干燥，得到標題化合物(120.3 g， 83.9%收率)。
步驟F-2'.(叔丁氧基羰基亞氨基吡唑-l-基-甲基)氨基甲酸叔丁基 酯[化合物C11"
用1小時，將步驟B-1中獲得的化合物(50g)的四氫呋喃(100ml) 溶液加入到60%氫化鈉(9.99 g)的四氫呋喃(100 ml)懸浮液中，同時維 持溫度在-5。C至0。C范圍內(nèi)。于相同的溫度下將混合物攪拌30分鐘 后，加入二碳酸二叔丁基酯(57.1 g)的四氫呋喃(100ml)溶液，同時維 持溫度從-5。C至0。C，然后加入四氫呋喃(250ml)。將反應溶液回流下 攪拌2小時后，于室溫下加入乙酸(20.4ml)，減壓蒸餾掉溶劑直至溶 液的量變?yōu)榧s150ml。將5。/。碳酸氫鈉水溶液溶液(500ml)加入到生成 的溶液中并用乙酸乙酯(500 ml)提取該混合物。有機層用水(150 ml)洗 滌，蒸餾掉溶劑直至溶液的量變?yōu)榧s75ml。于室溫下將己烷(200ml) 加入到殘留物中，接種晶種。于水冷卻下攪拌溶液40分鐘后，過濾 晶體，用己烷(50 ml)洗滌，并減壓干燥，得到標題化合物(54.47 g， 73.8% 收率)。
iH薩R(CDCl3, 500顧z): 1.49 (9H， s)， 1.55(9H， s)， 6.41 (1H， dd， J=1.5, 2.7 Hz)， 7.62 (1H， dd， J = 0,7， 1.5 Hz), 8.30 (1H， dd， J = 0.7, 2.7 Hz), 8,93 (1H, brs)."CNMR(CDC13, 125 MHz): 28.1， 28.2， 81.4， 83.4， 109.8, 129.0， 139.2， 142.8, 149.4, 157.4.
(實施例9)
原辛酸三曱基酯(化合物(14) [R1 = l-庚基，117=曱基])的合成 步驟G-1:辛亞氨酸曱酯鹽酸鹽
將曱醇(2.81 g)和乙酸甲酯(30 ml)加入到辛腈(octanenitrile) (10.00 g)中，使該混合物冷卻至0°C。加入鹽酸(7.50 g)并于相同的溫度下將 混合物攪拌25小時。將曱基環(huán)己烷(60ml)加入到反應溶液中，然后 減壓蒸餾掉溶劑。將曱基環(huán)己烷(20ml)加入到殘留物中，于室溫下將 混合物攪拌1.5小時，然后過濾晶體。用甲基環(huán)己烷洗滌晶體并減壓 干燥，得到標題化合物，為白色固體(14.45g, 93.4%收率)。 MS (FAB): m/z 158 [M+H]+
HRMS(ESI): C9H2()NO [M+H]+的精確質(zhì)量計算值158.15449，實測 值158.15433
IR(KBr): 3139, 3109， 2925， 2857， 1712, 1627， 1474, 1411， 1213， 1100 cm-1
)HNMR(CDC13, 500 MHz): 0.82 (3H， t， J = 7.0Hz), 1.19 - 1.33 (8H， m)， 1.67 (2H， tt， J = 7.5， 7.8 Hz)， 2.70 (2H， t， J = 7.8 Hz), 4.24 (3H， s), U,52(1H, brs), 12.46 (1H, brs).
13CNMR(CDC13, 125 MHz): 14.1， 22.6， 25.7, 28.7, 28.8， 31.5， 32.9, 60.7， 180.5.
步驟G-2:原辛酸三曱基酯(化合物(14)[R^l-庚基，117=甲基]) 將曱基環(huán)己烷(240 ml)和甲醇(80 ml)加入到在步驟G-l中獲得的 化合物(40.00g)中，并將該混合物于35。C攪拌6小時。使反應溶液冷 卻至10。C,加入曱基環(huán)己烷(20ml),接著用5。/。碳酸氫鈉水溶液(280ml) 洗滌。反應溶液用5。/(F碳酸氫鈉水溶液(120ml)進一步洗滌，分離有才幾 層。過濾不溶性物質(zhì)，用甲基環(huán)己烷(20ml)洗滌殘留物。然后，合并 濾液和用于洗滌的溶液，減壓蒸餾掉溶劑。殘留物經(jīng)減壓蒸餾純化(1.5-1.8托，b.p. 85-90°C)，得到標題化合物，為無色透明油狀物(35.37
g， 83.8%收率)。
MS (ESI): m/z 227 [M+Na]+
HRMS(ESI》CnH2403Na[M+Na]+的精確質(zhì)量計算值227.16231,實 測值227.16138
IR(neat): 2955， 2928, 2854， 1466， 1241, 1153， 1078, 1047, 977 cm" iHNMR(CDCl3， 500 MHz): 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23 - 1.33 (8H, m)， 1.67-1.71 (2H, m)， 3.21 (9H, s)。
13CNMR(CDC13， 125 MHz): 14.1, 22.7, 22.8， 29.3， 29,5， 30,5， 31.9, 49.4, 116.0。
(比較實施例1)
(4S，5R，6R)-5-乙酰胺-4-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基-2-甲氧基 一6《S)-甲氧基[(4R)-2，2-二甲基-l,3 二氧戊環(huán)-4-基]曱基卜四氫-4H-吡 喃-2-羧酸曱基酉旨[化合物(VIb)]的合成
于0。C,將60%氫化鈉(0.16 g)加入到在方法Z中描述的化合物 (Via) (1.00 g)的N，N-二曱基曱酰胺(10ml)溶液中。于相同的溫度下， 將混合物攪拌5分鐘，于0。C加入硫酸二曱酯(0.31 g),接著于室溫下 再攪拌2小時(標題化合物的峰面積比41.6%， N-曱基化化合物的峰 面積比12.2%)。將飽和氯化銨水溶液(10ml)和水(2ml)加入到反應溶 液中，并用乙酸乙酯(20 ml)提取該混合物3次。有機層用5%碳酸氪 鈉水溶液(10ml)洗滌1次和用水(10ml)洗滌兩次。此后，減壓蒸餾掉 溶劑。將二異丙基醚(2ml)加入到殘留物中，于室溫下將混合物攪拌 IO分鐘，于0。C將混合物再攪拌30分鐘。過濾晶體后，用二異丙基 醚(2ml)洗滌晶體，并減壓干燥，得到標題化合物，為白色固體(0.28g， 27.3%收率，標題化合物的峰面積比.'97.2%, N-甲基化化合物的峰面 積比0.3%).
依據(jù)以下HPLC測定條件測定標題化合物和N-曱基化化合物的峰面積、比
HPLC測定條件(4)
斗主L-4主ODS (4.6 mmID x 250 mm，沖立4圣5 pm,由Chemicals Evaluation and Research Institute生產(chǎn)) 柱溫度40°C 測量波長195 nm
流動相乙腈0.02 M磷酸二氬鉀水溶液=60:40 流速1 ml/min
標題化合物的保留時間約8.6分鐘 N-曱基化化合物的保留時間約15.4分鐘
(比較實施例2)
(4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-疊氮基-6-[(1 S，2R)-2,3-二乙酰氧基-1 -曱氧 基丙基]-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸曱基酯[化合物(IVg)]的合成
將N，N-二甲基甲酰胺(250 ml)、 DOWEX0 50W-X8 (10.0 g)和疊氮 化鈉(IO.O g)加入到在方法W、方法Y和方法Z中描述的化合物(IVf) (10.0 g)中，并將該混合物于80。C攪拌7小時(立體異構(gòu)體比例7:1)。 使反應溶液冷卻至室溫，并通過離子交換樹脂過濾。用甲醇(50ml)洗 滌樹脂，將用于洗滌的溶劑與濾液合并，減壓蒸餾掉溶劑。將二氯甲 烷(IOO ml)、飽和碳酸氬鈉水溶液(50 ml)和水(50 ml)加入到濃縮的殘留 物中，攪拌后分離有機層。有機層用10。/。氯化鈉水溶液(100ml)洗滌 并減壓蒸餾掉溶劑，得到未純化的標題化合物(10.348,立體異構(gòu)體比 例6:1)。
標題化合物和立體異構(gòu)體的峰面積比依據(jù)以下HPLC測定條件測定。
HPLC測定條件(5)
沖主L-斥主ODS (4.6 mmID x 250 mm，庫立4圣5 |um，由Chemicals Evaluation and Research Institute生產(chǎn))柱溫度40。C 測量波長254 nm 流動相乙腈:水=60:40 流速1 ml/min
標題化合物的保留時間約6.2分鐘 立體異構(gòu)體的保留時間約6.6分鐘
(比較實施例3)
(48,511，611)-5-乙酰胺-4-[2,3-雙(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(111，211)-2-羥基-l-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸二苯基曱 基酉旨[化合物(IVk)]的合成
于0。C，將二氯曱烷(20 ml)和三乙胺(O.IO g)加入到方法W的化合 物(IVj)(0.50g)中，于相同的溫度下滴加入辛基氯(0.14g)，并將該混 合物攪拌3.5小時。將乙酸乙酯(50ml)加入到反應溶液中，并用飽和 碳酸氫鈉水溶液(30 ml)和飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌該混合物。分 離有機層，經(jīng)無水^琉酸鈉干燥，減壓蒸餾掉溶劑，得到未純化的標題 化合物(0.57g， 97.0%收率，標題化合物的峰面積比63.2%, 二酰化 化合物的峰面積比5.6%)。
標題化合物和二酰化化合物的的峰面積比依據(jù)以下HPLC測定條 件測定。
HPLC測定條件(6)
^主L4主ODS (4.6 mmID x 250 mm，并立4圣5 |um,由Chemicals Evaluation and Research Institute生產(chǎn)) 柱溫度40°C 測量波長254 nm
流動相乙腈0.02 mol/1乙酸4姿水溶液=90:10 流速1 ml/min
標題化合物的保留時間約6.8分鐘二?；衔锏谋Ａ魰r間約24,6分鐘
(比較實施例4)
原辛酸三曱基酯(化合物(14)[R1 = l-庚基，R7 =甲基])的合成 將曱醇(330m)和石油醚(1 L)加入到依據(jù)實施例9步驟G-l獲得 的化合物(160.44g)中，并將該混合物在回流下攪拌18小時。反應溶 液冷卻至0。C,并于相同的溫度下靜置2小時。過濾不溶性物質(zhì)，減 壓蒸餾掉溶劑。殘留物經(jīng)減壓蒸餾純化(2.2托，b.p.93-96。C),得到標 題化合物，為無色透明油狀物(78.60g， 44.7%收率)。
(比較實施例5)
(4S，5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(lR,2R)-2-羥基-l-曱氧基-2-(辛酰 氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
通過方法W的二苯基甲基酯化反應，將方法Z的化合物(Vd)轉(zhuǎn)化
然后通過方法W轉(zhuǎn)化為化合物(Ia),然后依據(jù)專利文件2的實施例中 描述的方法，從化合物(Ia)合成標題化合物。合成的標題化合物的質(zhì)量 如下化學純度91.88%,化合物(Ib):化合物(IIb) = 85:15，化合物(13) [R、甲基]的含量3.54%,化合物(VII) [R1 = l-庚基，R、曱基]的含 量0.51%,化合物(VIII)[R^l-庚基]的含量0.97%
(制備實施例l)液體制劑1
制備包含實施例1的化合物10%(w/w)、苯扎氯銨0.04。/。(w/w)、 苯乙醇0.40% (w/w)和純凈水89,56% (w/w)的液體制劑。
(制備實施例2)液體制劑2 制備包含實施例1的化合物10%(w/w)、苯扎氯銨0.04。/。(w/w)、 聚乙二醇400 10% (w/w)、丙二醇30% (w/w)和純凈水49.96% (w/w) 的液體制劑。(制備實施例3)粉末劑
制備包含實施例1的化合物40% (w/w)和乳糖60% (w/w)的粉末制劑。
(制備實施例4)氣霧劑
制備包含實施例1的化合物10%(w/w)、卵磷脂0.5%(w/w)、氟 利昂11 34.5。/。(w/w)和氟利昂12 55。/。(w/w)的氣霧劑。
[工業(yè)實用性〗
通過根據(jù)本發(fā)明的新的合成中間體制備神經(jīng)氨酸衍生物的新方法 從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看，優(yōu)于已知的制備方法。此外，通過本發(fā)明的 制備方法可以高收率獲得高純度的神經(jīng)氨酸衍生物。
由于通過本發(fā)明的制備方法獲得的具有高純度的神經(jīng)氨酸衍生物 具有優(yōu)良的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，其用作預防或治療流感的藥物。
權(quán)利要求
1.制備式(7)表示的化合物的方法[其中R3表示C1-C6烷基，及R4和R5相互獨立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亞甲基、亞戊基或氧代基]，該方法包括使式(4)表示的化合物[其中R3表示C1-C6烷基]，與式(5)表示的化合物反應[其中R4和R5相互獨立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亞甲基、亞戊基或氧代基，和R6表示C1-C6烷基]，或與式(6)表示的化合物反應[其中R4和R5相互獨立地表示氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亞甲基或亞戊基]，但在使用化合物(6)時，化合物(7)中的R4和R5不一起形成氧代基。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中式(7)表示的化合物通過式(4) 表示的化合物與式(5)表示的化合物的反應制備，和r"為甲基，114和115—起形成氧代基，和式(5)表示的化合物為碳酸二 曱酯。
3. 式(7)表示的化合物OH八人f乂。、 zC02R3[其中W表示d-C6烷基，114和115相互獨立地表示氫原子、C,-C6烷基或苯基，或114和115—起形成四亞曱基、亞戊基或氧代基]。
4. 依據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中r 為曱基，和r"和ie'—起 形成氧代基。
5. 制備式(9)表示的化合物的方法[其中rz表示d-C4烷基，rs表示d-C6烷基，E^和rS相互獨立地表 示氫原子、d-C6烷基或苯基，或114和115—起形成四亞曱基、亞戊基 或氧代基，和Ac表示乙?；鵠,該方法包括 使式(8)表示的化合物OR2 T H[其中！^表示d-C4烷基，RS表示d-C6烷基，114和尺5相互獨立地表示氫原子、CrC6烷基或苯基，或114和115—起形成四亞曱基、亞戊基或氧代基]，與三曱基曱硅烷基疊氮化物在路易斯酸的存在下反應。
6. 依據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其中W為甲基，RS為曱基，R4和R5—起形成氧代基，及路易斯酸為異丙醇鈦(IV)。
7. 制備式(13)表示的化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>(13) [其中112表示C廣C4烷基和Ac表示乙?；鵠,該方法包括使式(12)表示的化合物[其中112表示d-Ct烷基，Ac表示乙?；虰oc表示叔丁氧基羰基]，與水反應。
8. 依據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其中R"為曱基。
9. 式(13)表示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>[其中f表示C廣C4烷基和Ac表示乙?；鵠。
10. 依據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中112為曱基。
11. 制備式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>[其中Ri表示C廣Cw烷基，112表示C廣C4烷基，和Ac表示乙酰基],[在這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(II)[其中R1、 112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]]，該方法包括使式(13)表示的化合物■C02HHO ^AcHN， 一T(13) NH[其中112表示Q-C4烷基和Ac表示乙?；鵠,與式R/C(OR^3表示的化合物[其中R1表示d-C19烷基和R7表示d-Q烷基]或其藥學上可接受的鹽反應。
12. 依據(jù)權(quán)利要求11的制備方法，其中W為l-庚基，W為曱基和R"為曱基。
13. 制備式(I)表示的化合物的方法R'COO 9R二—,。vC02HAcHNT1(I)[其中R^表示C廣d9烷基，P^表示d-C4烷基和Ac表示乙?；鵠，[在這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>[其中R1、 W和Ac具有如在式(I)中的相同含義]]或其藥學上可接受的鹽，該方法包括「使式(13)表示的化合物[其中P^表示C廣C4烷基和Ac表示乙酰基]，與式(15)表示的化合物:NH HX<formula>formula see original document page 6</formula>[其中W表示C廣d9烷基，R7表示C廣C6烷基和X表示C1、 Br、 I、HSCU或N03]，和與式R -OH表示的化合物[其中R 表示d-C6烷基]反應。
14. 依據(jù)權(quán)利要求13的制備方法，其中W為l-庚基，112為曱基,R"為曱基和X為Cl。
15. 制備式(Ib)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法<formula>formula see original document page 6</formula>[其中Ac表示乙?；?，和Me表示曱基，和式(Ib)表示的化合物可包含式(IIb)表示的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中在式(IIb)中，Ac和Me具有與式(Ib)相同的含義],其中依據(jù)權(quán)利 要求2、 6和8中任何一項的至少一種制備方法作為制備程序的一部 分一皮包括在內(nèi)。
16.制備式(Ib)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法[其中Ac表示乙?；?，Me表示曱基，和式(Ib)表示的化合物可包含式 (IIb)表示的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中在式(IIb)中，Ac和Me具有與式(Ib)相同的含義]，該方法通過依 據(jù)權(quán)利要求4和10的任一項的至少一種化合物進行。
17.式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 7</formula>[其中R/表示Q-d9烷基，！^表示CrC4烷基和Ac表示乙?；鵠，[在 這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物[其中R1、 112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]],所述化合物具有 97wt。/?；蚋呋瘜W純度，[其中在包含由式(II)表示的化合物的情況下，97wt。/?；蚋遌。
18. 依據(jù)權(quán)利要求17的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，其中化學純度為99wt。/?；蚋摺?br> 19. 依據(jù)權(quán)利要求17的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，其中化學純度為99.5wt。/。或更高。
20. 依據(jù)權(quán)利要求17至19中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(n)表示的化合物，其中W為l-庚基和W為曱基。
21. 式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽[其中Ri表示C廣d9烷基，！^表示d-C4烷基和Ac表示乙?；鵠,[在 這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物[其中R1、 112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]]，所述化合物包含 0.5wt。/?；蚋倭康氖?VII)表示的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>[其中R1、 112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]。
22. 依據(jù)權(quán)利要求21的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭?的式(VII)表示的化合物。
23. 依據(jù)權(quán)利要求21的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wt。/。或更少量 的式(VII)表示的化合物。
24. 依據(jù)權(quán)利要求21至23中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中Ri為1-庚基和112為曱基。
25. 式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽R'COO[其中R'表示d-d9烷基，W表示d-C4烷基和Ac表示乙酰基]，[在 這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物 <formula>formula see original document page 0</formula>(II)[其中R1、 W和Ac具有如在式(I)中的相同含義]]，所述化合物包含 0.5wt。/。或更少量的式(VIII)表示的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>[其中R/和Ac具有與式(I)相同的含義]。
26. 依據(jù)權(quán)利要求25的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭?的式(VIII)表示的化合物。
27. 依據(jù)權(quán)利要求25的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wt。/。或更少量 的式(VIII)表示的化合物。
28. 依據(jù)權(quán)利要求25至27中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中W為l-庚基和W為曱基。
29. 式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 10</formula>[其中R^表示C廣d9烷基，RS表示d-C4烷基和Ac表示乙?；鵠，[在 這里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>[其中R1、 112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]]，所述化合物包含 0.5wt。/。或更少量的式(l 3)表示的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>[其中112和Ac具有如在式(I)中的相同含義]。
30. 依據(jù)權(quán)利要求29的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭?的式(13)表示的化合物。
31. 依據(jù)權(quán)利要求29的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，所述化合物可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wt。/0 或更少量的式(13)表示的化合物。
32. 依據(jù)權(quán)利要求29至31中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中W為1-庚基且112為曱基。
33. 依據(jù)權(quán)利要求17至32中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化 合物的組成比為90:10至100:0重量比。
34. 依據(jù)權(quán)利要求17至32中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化 合物的組成比為92:8至100:0重量比。
35. 依據(jù)權(quán)利要求17至32中任何一項的式(I)表示的化合物，其可包含式(n)表示的化合物，其中式(i)表示的化合物和式(n)表示的化合物的組成比為95:5至100:0重量比。
36. 制備式R'C(Olf)3表示的化合物[其中Ri表示CVd9烷基和尺7表示C廣C6烷基]的方法，該方法包括使式(15)表示的化合物 NH HX 義 R1"OR7<formula>formula see original document page 11</formula>(15)[其中Ri表示C廣d9烷基，R7表示C廣C6烷基和X表示C1、 Br、 I、 HS04或N03]，與式R、OH表示的化合物[其中117表示d-C6烷基]在 形成雙層系統(tǒng)的溶劑中反應。
37. 依據(jù)權(quán)利要求36的制備方法，其中形成雙層系統(tǒng)的溶劑為烴。
38. 依據(jù)權(quán)利要求36的制備方法，其中形成雙層系統(tǒng)的溶劑為環(huán) 己烷或曱基環(huán)己烷。
39. 依據(jù)權(quán)利要求36至38中任何一項的制備方法，其中R1為 l-庚基，R"為曱基和X為Cl。
40. 用于治療或預防流感的組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利 要求17至35中任何一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
41. 式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽 <formula>formula see original document page 12</formula>[其中R1表示CrC19烷基和R2表示CrC4烷基],[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含義]，所述化合物具有97wt%或更高的化學純度，[其中在包含由式(n)表示的化合物的情況下，式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物的化學純度為97wt% 或更高]，所述化合物通過以下方法制備，該方法包括 使式(13)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 12</formula>[其中W表示C廣C4烷基]，與式R/C(OR、表示的化合物[其中W表示 C廣d9烷基和117表示CrQ烷基]反應。
42. 依據(jù)權(quán)利要求41的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，其中化學純度為99wt。/?；蚋摺?br> 43. 依據(jù)權(quán)利要求41的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，其中化學純度為99.5wt。/。或更高。
44. 依據(jù)權(quán)利要求41至43中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中W為l-庚基和R"為曱基。
45. 式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 13</formula>[其中W表示d-C!9烷基和I^表示d-C4烷基]，[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物[其中R^和RS具有與式(I)相同的含義]]，所述化合物包含0.5wt。/?；蚋?少量的式(VII)表示的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含義]，所述化合物由以下方法制備，該方法包4舌使式(13)表示的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>[其中W表示CVC4烷基]，與式r/c(or、表示的化合物[其中W表示C廣C^烷基和117表示d-C6烷基]反應。
46. 依據(jù)權(quán)利要求45的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋俚?含量的式(VII)表示的化合物。
47. 依據(jù)權(quán)利要求45的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wtW或更少量 的式(VII)表示的化合物。
48. 依據(jù)權(quán)利要求45至47中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中Rt為l-庚基和R"為曱基。
49. 式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽[其中R1表示CrC19烷基和R2表示C廣C4烷基],[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物[其中R'和I^具有如在式(I)中的相同含義]]，所述化合物包含0.5wt0/。 或更少量的式(VIII)表示的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>[其中R"具有如在式(I)中的相同含義]，所述化合物由以下方法制備,該方法包括使式(13)表示的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>[其中尺2表示d-C4烷基]，與式RiC(OR、表示的化合物[其中W表示 d-Cw烷基和117表示d-Q烷基]反應。
50. 依據(jù)權(quán)利要求49的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/?；蚋倭康氖?vm)表示的化合物。
51. 依據(jù)權(quán)利要求49的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wt。/。或更少量 的式(VIII)表示的化合物。
52. 依據(jù)權(quán)利要求49至51中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中W為1-庚基和112為曱基。
53. 式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽 R1COO 2r2<formula>formula see original document page 15</formula>[其中R1表示CrC19烷基和R2表示CrC4烷基]，[在這里，式(I)表示 的化合物可包含式(II)表示的化合物[其中R'和I^具有如在式(I)中的相同含義]],所述化合物包含0.5wt。/。 或更少量的式(13 )表示的未轉(zhuǎn)化的原料化合物[其中W表示d-C4烷基]，與式R^C(OR,3表示的化合物[其中R表示 C廣C,9烷基和117表示d-Q烷基]反應。
54. 依據(jù)權(quán)利要求53的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.3wt。/o或更少量 的式(13)表示的化合物。
55. 依據(jù)權(quán)利要求53的式(I)表示的化合物，或其藥學上可接受的 鹽，其可包含式(II)表示的化合物，所述化合物包含0.1wtn/?；蚋倭?的式(13)表示的化合物。
56. 依據(jù)權(quán)利要求53至55中任何一項的式(I)表示的化合物，其 可包含式(II)表示的化合物，其中W為1-庚基和W為曱基。NH(13)[其中112具有在式(1)中的相同含義],所述化合物通過以下方法制備，該方法包括:使式(13)表示的化合物:
全文摘要
本發(fā)明提供制備神經(jīng)氨酸衍生物的方法，以及提供神經(jīng)氨酸衍生物的合成中間體及其制備方法，和具有高純度的神經(jīng)氨酸衍生物。[解決方案的方式]提供式(7)表示的化合物的合成中間體[其中R³表示烷基；R⁴和R⁵各自表示H、烷基、苯基，或一起表示四亞甲基、亞戊基或氧代甲基]。
文檔編號C07D309/28GK101679339SQ20088001920
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月11日
發(fā)明者中村嘉孝, 山岡誠, 村上正行, 梅尾和寬, 若山雅一 申請人:第一三共株式會社