專利名稱：貝他斯汀的制備方法及其中所用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貝他斯汀的立體特異性制備方法及其中所用的中間體。
背景技術(shù)：
式(I)中的具有光學(xué)活性的貝他斯汀，(+)-(S)斗(4-[(4-氯苯基)-(吡啶 -2-基)甲氧基]哌啶基}丁酸，是一種選擇性抗組胺劑，正如在JP 1998-237070
中所披露的。
(I)
JP1998-237070和JP2000-198784披露了如反應(yīng)式1中所示的貝他斯汀 的制備方法，它包括通過使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化 合物a)和具有光學(xué)活性的(2R， 3R) -2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基 -5-氯苯硫基)丙酸(化合物b)反應(yīng)而進(jìn)行光學(xué)拆分，經(jīng)由化合物c獲得左 旋異構(gòu)體(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物d);并由此 制備貝他斯汀。反應(yīng)式l
<formula>formula see original document page 7</formula>然而，由于需要制備化合物b，上述方法是復(fù)雜的和不經(jīng)濟(jì)的。
JP 2000-198784記載了光學(xué)拆分外消旋(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲 氧基]哌啶(反應(yīng)式l中的化合物a)的方法，其中使用了N-乙酰基-L-苯丙 氨酸、N-乙?；?L-亮氨酸、N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸、N-芐氧羰基-L-纈氨 酸、N-芐氧羰基-L-蘇氨酸或N-節(jié)氧羰基-L-絲氨酸等，但由此得到的產(chǎn)品 的產(chǎn)量和光學(xué)純度不令人滿意。
與此同時(shí)，JP 1998-237069描述了通過沉淀光學(xué)拆分的(S)-(-)-4-[(4-氯 苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物c)后殘留在濾液中的(11)-(+)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的外消旋過程來回收(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)的方法。不過，這種外消旋過程在堿存在 下丁醇中需要高溫條件，這樣并不是有效的。
本發(fā)明人一直努力開發(fā)一種改進(jìn)的立體特異性地制備貝他斯汀的方 法，并發(fā)現(xiàn)通過其中利用新型中間體如(尺8)-貝他斯汀/-薄荷酯、(S)-貝他斯 汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸和貝他斯汀/-薄荷酯的方法能夠以高 收率制備高光學(xué)純度的貝他斯汀。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供以高度立體特異性的方式制備高光學(xué)純度的貝他斯汀的有效方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的就是提供用于上述方法的新型的中間體。
具體實(shí)施例方式
依照本發(fā)明，提供了制備式(I)的貝他斯汀的方法，其包括如下步驟:
1) 在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧 基]哌啶與4-鹵代(氯代、溴代或碘代)丁酸/-薄荷酯反應(yīng)生成式(II)的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯；
2) 使式(II)的化合物在有機(jī)溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應(yīng)， 以誘導(dǎo)選擇性地沉淀式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨 酸；
3) 過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物；
4) 用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯；
和
5) 在堿存在下水解式(IV)的化合物。
(I)
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
下面詳細(xì)說明本發(fā)明方法的每個(gè)步驟。 步驟l)外消旋(^^)-貝他斯汀/-薄荷酯的制備
在反應(yīng)步驟l)中，使根據(jù)第4，929，618號(hào)美國(guó)專利所記載的方法或其 他類似方法制備的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(見反應(yīng)式1 中的化合物a)在堿存在下在有機(jī)溶劑中與4-鹵代丁酸/-薄荷酯(鹵代是氯 代、溴代或碘代)，以生成式(II)的"8)-貝他斯汀/-薄荷酯。
步驟l)中使用的有機(jī)溶劑可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、 苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。4-鹵代丁酸/-薄荷酯的使用量可以是基于 (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的1-1.5當(dāng)量。所述堿可以是三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，并以基于4-鹵代丁酸Z-薄荷酯的1-3當(dāng)量的量使用。在0匸至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn) 行反應(yīng)。
步驟2)貝他斯汀/-薄荷酯*>^-芐氧羰基1^-天冬氨酸的制備(光學(xué)拆分)
在反應(yīng)步驟2)中，將在步驟l)中獲得的式(II)的(RS)-貝他斯汀Z-薄荷酯在有機(jī)溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應(yīng)，以誘導(dǎo)式(III)的貝 他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀?；?RS)-貝他斯汀/-薄荷酯，以0.5-2.0當(dāng)量、優(yōu)選1-1.2當(dāng)量的量使 用N-節(jié)氧羰基L-天冬氨酸。有機(jī)溶劑可以是乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁 基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醚或它們的混合物，優(yōu)選乙 酸甲酯或乙酸乙酯。每1克(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯使用3-30ml的有機(jī)溶劑。 10'C-6(TC下進(jìn)行反應(yīng)，冷卻反應(yīng)混合物至5。C-2(TC?？梢酝ㄟ^簡(jiǎn)單的過濾 分離式(III)的沉淀鹽。
步驟3)和4)貝他斯汀/-薄荷酯的制備
用堿處理貝他斯汀/-薄荷酯，N-芐氧羰基L-天冬氨酸，以僅釋放式(IV) 的貝他斯汀/-薄荷酯。
弱堿如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀可作為堿用在這一步驟中。該反應(yīng)可以在 pH 7.5-9.0下在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙 酯、二氯甲烷、氯仿和乙醚。
步驟5)貝他斯汀的制備
在反應(yīng)步驟5)中，在堿存在下水解式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯以生 成貝他斯汀。
基于貝他斯汀/-薄荷酯，可使用1-5當(dāng)量的量的氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
在1(TC-6(TC的溫度下，在水和有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行此水解反應(yīng)， 所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃。優(yōu)選水 和有機(jī)溶劑的混合比為l: 0.05-1:20。
此外，本發(fā)明可進(jìn)一步包括以下步驟在過濾反應(yīng)步驟2)中沉淀的式 (III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸后從濾液中回收富含 (R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯，及用酸處理回收的物質(zhì)以獲得完全外消旋 化的式(II)的(1^)-貝他斯汀/-薄荷酯。
為了從濾液中回收富含(R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯，向?yàn)V液中加入 水，并通過加入弱堿如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀調(diào)節(jié)pH值到7.5-9.0。然后，依 照常規(guī)方法，使用有機(jī)溶劑從中萃取所需的產(chǎn)品。
然后，在選自乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇的有機(jī)溶劑中，在60。C到溶劑回流溫度的溫度下，用如乙酸、丙酸和苯磺酸的有機(jī)酸處理，將富含(R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯轉(zhuǎn)化成完全外消旋化的(仗8)-貝他斯汀/-薄荷酯。 基于富含(尺)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯，使用3-15當(dāng)量的有機(jī)酸。如果乙 酸作為有機(jī)酸使用，有機(jī)溶劑的使用可以被省略。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間在12 個(gè)小時(shí)內(nèi)。
依據(jù)任何已知的方法，根據(jù)本發(fā)明方法制備的貝他斯汀可以被轉(zhuǎn)化成 藥學(xué)上可接受的鹽如苯磺酸鹽和鈣鹽(例如，見第1998-237070號(hào)日本專利 公開和第2007-33756號(hào)韓國(guó)專利申請(qǐng))。
此外，本發(fā)明提供了用于上述制備方法中的新型中間體，即式(II)的 (RS)-貝他斯汀/-薄荷酯、式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天 冬氨酸和式(IV)的貝他斯汀Z-薄荷酯。
(m)<formula>formula see original document page 12</formula>
(IV)
參照下面的實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，這僅僅為了說明發(fā)明，而非限制 本發(fā)明的范圍。
正如上面所討論的，本發(fā)明利用新型中間體如(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯、 貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸和貝他斯汀/-薄荷酯以制備貝 他斯汀的方法能夠以高收率提供具有不低于99.5%的光學(xué)純度的貝他斯汀， 且因此可用于抗組胺劑和抗過敏劑的開發(fā)。
參考實(shí)施例化合物光學(xué)純度的測(cè)定
為了計(jì)算在實(shí)施例中記載的每種化合物的光學(xué)純度，在下面的條件下 進(jìn)行色譜分離化合物的每種異構(gòu)體。根據(jù)公式1，從每種異構(gòu)體的分析結(jié)果 來計(jì)算光學(xué)純度。
1) 分析貝他斯汀光學(xué)純度的條件
檢測(cè)器紫外吸收分光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)225nm) 色譜柱YMC手性卩-CD (4.6 x 250mm, 5(am) 流動(dòng)相甲醇/醋酸銨緩沖液=45/55 (v/v'， ％) 流速0.8ml/min
2) 分析貝他斯汀/-薄荷酯光學(xué)純度的條件
檢測(cè)器紫外吸收分光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm) 色譜柱ULTRONES-OVM (4.6 x 250mm, 5|im) 流動(dòng)相乙腈/0.02M磷酸二氫鉀=15/85 (v/v'， ％) 流速1.0ml/min公式l
光學(xué)純度(％) =Ps/(Ps+PR)x 100 (Ps代表貝他斯汀或貝他斯汀/-薄荷酯的峰面積，和PR表示每個(gè)相應(yīng)的(R)-異構(gòu)體的峰面積，兩者都是從色譜分析獲得。)
制備例l: 4-溴代丁酸/-薄荷酯的制備
將14.6g 1-薄荷醇和14.8ml吡啶溶解于150ml 二氯甲浣中，將17.0g4-溴丁酰基氯溶于20ml的二氯甲垸所得的溶液慢慢滴加到其中，并將所得的 混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用100ml水洗滌反應(yīng)混合物，減壓去除溶劑，以 獲取油狀的標(biāo)題化合物27g (97。^)。
^隱NMR (DMSO-Z， ppm): S 4.7 (m， 1H)， 3.5 (t， 2H), 2.5 (t， 2H)， 2.2 (m， 2H), 2.0 (m， 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H)， 1.5 (m， 1H)， 1.3 (m, 1H)， 1.1 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d， 3H)。
IR (KBr, cm-1): 2956, 2928， 2870， 1729, 1456， 1370, 1251, 1205, 1177， 1129， 984.
制備例2: 4-氯代丁酸Z-薄荷酯的制備
將l.Og的1-薄荷醇和l.Oml吡啶溶解于5.0ml 二氯甲烷中，將0.7ml 4-氯丁?；热苡?.0ml的二氯甲烷所得的溶液慢慢滴加到其中，并將所得的 混合物室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。用20ml水洗滌反應(yīng)混合物，減壓去除溶劑，以獲 取油狀的標(biāo)題化合物1.6g (99%)。
iH-畫R (DMSO-^， ppm): 5 4,7 (m, 1H)， 3.6 (t, 2H)， 2.5 (t, 2H)， 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.9 (m， 1H)， 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 1H)， 1.4 (m, 1H)， 1.2 (m， 3H)， 0.9 (d， 6H), 0.8 (d, 3H).
IR (KBr， cm-1): 2956, 2929， 2869, 1729， 1456, 1386， 1371, 1308， 1204, 1177， 1010,984, 964,913.
實(shí)施例l:外消旋(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
將24.0g (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶溶解在240ml丙酮 中，依次向其中加入27.0g制備例1中得到的4-溴代丁酸/-薄荷酯和18.3gK2C03，將所得的混合物回流7小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物以去除不溶性固體， 減壓從濾液中去除溶劑，獲得油狀的標(biāo)題化合物42.0g (99%)。
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2H), 7.3 (m, 2H)， 7.2 (m, 1H), 5.6 (s, 1H)， 4.7 (m， 1H), 3.5 (br. s， 1H)， 2.7 (m， 2H), 2.3(m， 4H), 2.1 (m， 1H), 2.0-1.6 (m， 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m: 3H), 0,9 (d， 6H)， 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2952， 2869， 28105 1727， 15 885 1 489， 14685 1 45 5， 1370， 1187, 1086， 984， 807, 768, 749.
實(shí)施例2:外消旋(1 )-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
將l.Og制備例2中獲得的4-氯丁酸/-薄荷酯和1.25g碘化鈉加入到甲 基異丁基酮中，并將混合物回流5小時(shí)。向所得的混合物中依次加入l.Og 的(RS)-4-[(4-氯苯基X吡啶-2-基)甲氧基]哌啶和1.7g碳酸鉀，隨后回流1小 時(shí)。然后，加入15ml水和30ml乙酸乙酯到反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取。從中分 離并減壓濃縮有機(jī)層，以獲取油狀的標(biāo)題化合物1.8g (99%)。
實(shí)施例3:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g實(shí)施例1制備得到的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶解在900ml乙酸 乙酯中，向其中加入45.7g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸，將所得的混合物室 溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾并干燥形成的固體沉淀物，得到白色晶體化合物48.2g (收率71%，光學(xué)純度89.7%)。
將45.0g如此得到的化合物加入到450ml乙酸乙酯中，加熱充分溶解所 得混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時(shí)，以誘導(dǎo)固體沉淀。過濾 干燥固體，獲得白色結(jié)晶化合物39.2g (收率87。％，光學(xué)純度96.7%)。
重復(fù)上述過程，從乙酸乙酯中重結(jié)晶36.0g如此獲得的粗產(chǎn)品以獲得白 色晶體狀的標(biāo)題化合物32.8g (收率91%，光學(xué)純度99.5%)。
比旋光度[a]D24-15.2 (c=1.0，甲醇)
熔點(diǎn)108-110°C (降解)
!H-NMR (DMSO-/, ppm): 5 8.5 (d, 1H), 7.8 (t, 1H)， 7.5 (d， 1H)， 7.4-7.2(m， 10H), 7.2 (m, 1H)， 5.6 (s， 1H)， 5.0 (s， 2H), 4.5 (m， 1H)， 4.1 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H)， 2.9 (br. m， 2H), 2.6-2.3 (m, 5H), 2,2 (t, 2H), 1.9-1.6 (m， 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.0 (m， 3H)， 0.9 (d， 6H)， 0.7 (d， 3H).
IR (KBr, cm"): 3412, 2956， 2928， 2870, 1725, 1592， 1491， 1455， 1435， 1389， 1227, 1191， 1068， 960, 772， 696, 673.
實(shí)施例4:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g實(shí)施例1中得到的(RS)-貝他斯汀Z-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙 酯中，將45.7g的N-節(jié)氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶劑的沸點(diǎn)加 熱以溶解所得的混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時(shí)，以誘導(dǎo)固 體沉淀。過濾并干燥固體，以獲得白色晶體狀的標(biāo)題化合物47.5g (收率 70%，光學(xué)純度95.2%)。
實(shí)施例5:貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將90.0g的實(shí)施例1得到的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙 酯中，將45.7g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶劑的沸點(diǎn)加 熱以溶解所得的混合物。將所得溶液慢慢冷卻至室溫，加入0.5g實(shí)施例3 中獲得的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸，攪拌12小時(shí)。過濾 并干燥如此形成的沉淀物，以獲得白色晶體狀的標(biāo)題化合物49.5g (收率 73%，光學(xué)純度95.3%)。
實(shí)施例6:貝他斯汀/-薄荷酯(式(IV)的化合物)的制備
將30g實(shí)施例3中得到的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸 與300ml乙酸乙酯和200ml水混合，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)所得的混合物的 pH值到8.0以誘導(dǎo)相分離。然后，分離有機(jī)層并減壓從中去除溶劑，以獲 得油狀的標(biāo)題化合物19.5g (收率98%，光學(xué)純度99.5。％)。
'H-NMR (DMSO-/, ppm): S 8.5 (m， 1H), 7.7 (t， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (m, 2H)， 7.2 (m, 1H), 5.6 (s， 1H)， 4.7 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H)， 2.7 (m，2H), 2,3(m， 4H)， 2,1 (m5 1H)， 2=0-1,6 (m5 11H)5 1,5 (m， 1H), 1.4 (m， 1H)， 1.2 (m: 3H)， 0.9 (d, 6H)， 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2953， 2869, 2811， 1728, 1588, 1489, 1469, 1456, 1434， 1370, 1253， 1188, 1108, 1086， 1015, 984， 807, 768, 749, 615.
實(shí)施例7:貝他斯汀的制備
將15.0g實(shí)施例6中獲得的貝他斯汀/-薄荷酯溶解于50ml乙醇和50ml 水的混合物中，向其中加入3.4g氫氧化鈉，將所得的混合物室溫?cái)嚢?0小 時(shí)。加水后，用乙醚洗滌所產(chǎn)生的混合物，向其中加入30ml的3N HC1到 水溶液，并用二氯甲垸萃取。減壓處理如此得到的有機(jī)層以從中去除溶劑。 結(jié)果獲得泡沫狀的標(biāo)題化合物10.2g (收率92%,光學(xué)純度99.5%)。
'H-NMR (CDC13, ppm): S 8.6 (d， 1H), 7.7 (t， 1H)s， 7.4 (d, 1H), 7.4 7.2 (m， 5H), 5.6 (s, 1H)， 3.8 (br. s， 1H), 3.0 (t, 2H), 2.5 (m, 2H)， 2.3 (m, 2H), 1.9 (m， 4H).
實(shí)施例8:貝他斯汀苯磺酸鹽的制備
將4.0g實(shí)施例7中獲得的貝他斯汀溶解于40ml乙腈中，向其中加入 1.5g苯磺酸一水化物。向所得的混合物加入0.05g根據(jù)第6,307,052號(hào)美國(guó) 專利所描述的方法制備的貝他斯汀苯磺酸鹽，隨后室溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾 固體，從而獲得淺白色結(jié)晶粉末狀的標(biāo)題化合物3.0g (收率64%，光學(xué) 純度99.5%)。
熔點(diǎn)161-163°C
水0.2% (Karl-Fischer水含量測(cè)定)
iH-NMR(DMSO-Z): S 9.2(bs, 1H), 8.5(d, 1H), 7.8(t， 1H), 7.6(m， 3H)， 7.4(m, 4H), 7.3(m, 4H), 5.7禾口， 1H), 3.7(bs, 2H)， 3.3(bs, 3H), 3.1 (bs, 2H), 2.3(t, 2H), 2.2(m, 1H)， 2.0(m， 1H)， L8(m, 3H)， 1.7(m, 1H).
IR (KBr, cm"): 3422, 2996， 2909， 2735， 2690, 2628， 1719, 1592， 1572, 1488, 1470, 1436, 1411， 1320, 1274, 1221, 1160， 1123， 1066, 1031, 1014， 996, 849， 830， 771， 759, 727, 693, 612, 564.1,實(shí)施例9:貝他斯汀鈣鹽的制備
將4.0g實(shí)施例7中所得的貝他斯汀與2.2ml的5N氫氧化鈉水溶液和
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/j、Ytti 口 > ^nrw;tj〒求vkut^ j ^uuu /j、t/7n寸口'jntnxi叉i叉y問"H j升t， 并將所得的混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾所得固體，以獲得白色結(jié)晶性粉 末狀的標(biāo)題化合物3.62g (收率86%，光學(xué)純度99.5%)。
水4.4。％ (Karl-Fischer水含量測(cè)定，二水化物的理論值4.23% )
熔點(diǎn)238-24CTC (降解)
iH-NMR(DMSO-/, ppm): S 8.4 (d， 1H)， 7.8 (t， 1H), 7.5 (d， 1H)， 7.4 (m， 4H), 7,2 (t， 2H), 5.6 (s， 1H)， 3.5 (m， 1H), 2.6 (m, 2H)， 2.2 (t， 2H), 1.9 (m, 4H)， 1.8 (m， 2H), 1.6 (m, 4H).
IR (KBr， cm-1): 3338， 2945， 2825， 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9， 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750.
實(shí)施例10:外消旋^8)-貝他斯汀/-薄荷酯(式(II)的化合物)的制備
向過濾實(shí)施例5中的沉淀物后所得的濾液中加入600ml水，利用碳酸 氫鈉調(diào)節(jié)所得的混合物的pH值到8.0。然后，從中分離并濃縮有機(jī)層，以 獲取57g的油狀的富含(R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯((R)-異構(gòu)體(S)-異構(gòu)體=76:24)。
在60ml醋酸中溶解如此獲得的富含(R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯并 回流3小時(shí)，然后向其中加入500ml的水和500ml的乙酸乙酯。從中分離 有機(jī)層，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，減壓濃縮獲得油狀的標(biāo)題化合物51g (收率:90%， (S)-異構(gòu)體:(R)-異構(gòu)體=49.9:50.1)。
實(shí)施例ll:貝他斯汀/-薄荷酯《]\-芐氧羰基1^天冬氨酸(式(III)的化合 物)的制備
將30.0g實(shí)施例10中所得的(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯溶于300ml乙酸乙 酯中，向其中加入15.2g的N-芐氧羰基L-天冬氨酸，并在溶劑的沸點(diǎn)加熱 以溶解所得的混合物。將溶液慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時(shí)以誘導(dǎo)固體沉淀。過濾并干燥固體，以獲得白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物15.4g(收率68%，
光學(xué)純度95.6%)。
雖然本發(fā)明己就上述具體的實(shí)施方案做了說明，應(yīng)該承認(rèn)，本領(lǐng)域技 術(shù)人員能夠在所附的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各 種修改和變動(dòng)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的貝他斯汀的方法，其包括以下步驟1)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶與4-鹵代丁酸l-薄荷酯反應(yīng)，生成式(II)的(RS)-貝他斯汀l-薄荷酯，其中所述鹵代為氯代、溴代或碘代；2)使式(II)的化合物在有機(jī)溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應(yīng)，以誘導(dǎo)式(III)的貝他斯汀l-薄荷酯·N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀；3)過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物；4)用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀l-薄荷酯；和5)在堿存在下水解式(IV)的化合物
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中使用的溶劑選自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶，步驟l)中4-鹵代丁酸/-薄荷酯的用量為1-1.5當(dāng)量。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中使用的堿選自三乙胺、 二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中使用的有機(jī)溶劑選自乙 腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯和乙 醚。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于(RS)-貝他斯汀/-薄荷酯，步驟 2)中N-芐氧羰基L-天冬氨酸的用量為0.5-2.0當(dāng)量。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟4)中使用的堿是碳酸氫鈉或 碳酸氫鉀。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟4)在7.5-9.0的pH值下于有 機(jī)溶劑和水的混合物中進(jìn)行。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯 甲垸、氯仿和乙醚。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟5)中使用的堿是氫氧化鈉或 氫氧化鉀。
11. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟5)是在水和選自甲醇、乙醇、 異丙醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃的有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟用堿處理步驟3)中產(chǎn)生的濾液，由此回收富含(R)-異構(gòu)體的貝他斯汀/-薄荷酯，以及用 酸處理所回收的物質(zhì)以獲得式(II)的外消旋(&8)-貝他斯汀/-薄荷酯。
13. 在權(quán)利要求1所述的方法中用作中間體的式(II)的(RS)-貝他斯汀 /-薄荷酯<formula>formula see original document page 4</formula>
14.在權(quán)利要求1所述的方法中用作中間體的式(III)的貝他斯汀/-薄荷酯 N-芐氧羰基L-天冬氨酸<formula>formula see original document page 4</formula>
15.在權(quán)利要求1所述的方法中用作中間體的式(IV)的貝他斯汀/-薄荷酯CI:(IV)<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的貝他斯汀的立體特異性制備方法及其中所用的式(II)-(IV)的新型中間體。本發(fā)明的方法包括在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶與4-鹵代(氯代、溴代或碘代)丁酸l-薄荷酯反應(yīng)，生成式(II)的(RS)-貝他斯汀l-薄荷酯，使式(II)的化合物在有機(jī)溶劑中與N-芐氧羰基L-天冬氨酸反應(yīng)，以誘導(dǎo)式(III)的貝他斯汀l-薄荷酯·N-芐氧羰基L-天冬氨酸的選擇性沉淀，過濾步驟2)中形成的沉淀物，以分離式(III)的化合物，用堿處理式(III)的化合物以釋放式(IV)的貝他斯汀l-薄荷酯，和在堿存在下水解式(IV)的化合物。本發(fā)明方法可以高收率提供具有不低于99.5％的光學(xué)純度的貝他斯汀，并因此可以用于抗組胺劑和抗過敏劑的開發(fā)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101679369SQ200880019735
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者徐貴賢, 樸昌熙, 河泰曦, 趙秀花, 金元政, 金漢卿 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社