專利名稱：反式二苯并庚因并吡咯化合物的制造方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及反式二苯并隨庚因并吡咯化合物的制造方法及其中間體。
背景技術：
作為反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法，例如，已知專 利文獻1記載的下式所示的方法。
專利文獻l:國際公開第2006/106136號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
但是，所述制造方法中，將硝基轉換為氨基進行環(huán)化時，產(chǎn)生大 量順式體，因此為了得到目標反式體，需要暫時開環(huán)得到反式體后， 再次進行環(huán)化的繁雜操作。
因此，本發(fā)明的課題在于提供能夠以更簡便的操作制造反式二苯 并噁庚因并吡咯化合物的方法。
本發(fā)明人為了解決上述問題進行了廣泛深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)，如果在將硝基轉換為氨基前將酯部分還原，則能夠在維持反式體的立體構型的情況下得到反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物，并且完成了本發(fā)明。
艮P，本發(fā)明提供一種制造通式(VI):<formula>formula see original document page 9</formula>
(VI)表示的反式二苯并隨庚因并吡咯化合物或其藥理學上容許的鹽的
方法，所述方法包括以下步驟A D:步驟A:將通式(II):
(II)
表示的化合物還原，得到通式(III):
(III)表示的化合物的步驟；
步驟B:對通式(III)表示的化合物進行離去基團的轉換，得到通式(IV):
9<formula>formula see original document page 10</formula>[式中，X'和XZ與上述同義，Y表示離去基團]表示的化合物的步驟；
步驟C:對通式(IV)表示的化合物進行加氫反應，得到通式(V)-
<formula>formula see original document page 10</formula>
表示的反式二苯并嚼庚因并吡咯化合物的步驟；
步驟D:將通式(V)表示的反式二苯并隨庚因并吡咯化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并嚼庚因并吡咯化合物的步驟。
根據(jù)上述方法，能夠在不進行暫時開環(huán)得到反式體后、再次進行環(huán)化的繁雜操作的情況下更簡便地制造反式二苯并聰庚因并吡咯化合物。
上述方法中作為中間體而得到的通式(III) ~ (V)表示的化合物，
是本發(fā)明人在完成本發(fā)明的過程中發(fā)現(xiàn)的新化合物。s卩，本發(fā)明還提
供以下的化合物及方法。
-通式(in)表示的化合物
-通式(III)表示的化合物的制造方法，包括步驟A (將通式(II)
表示的化合物還原，得到通式(III)表示的化合物的步驟)
-通式(IV)表示的化合物-通式(IV)表示的化合物的制造方法，包括步驟B (對通式(III)表示的化合物進行離去基團的轉換，得到通式(IV)表示的化合物的步驟)
-通式(V)表示的反式二苯并隨庚因并吡咯化合物
-通式(V)表示的反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物的制造方法，
包括步驟C (對通式(IV)表示的化合物進行加氫反應，得到通式(V)
表示的反式二苯并瞎庚因并吡咯化合物的步驟)
-通式(VI)表示的反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物的制造方法，
包括步驟D (將通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物甲基
化，得到通式(VI)表示的反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物的步驟)
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，提供能夠通過比公知方法更簡便的操作制造反式二苯并螺庚因并吡咯化合物的、工業(yè)上有利的方法。
具體實施例方式
以下，對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行詳細說明。
用于制造通式(VI)表示的反式二苯并嚼庚因并吡咯化合物或其藥理學上容許的鹽的本發(fā)明方法，包括步驟A D。
(步驟A)
首先，對步驟A、即將通式(II)表示的化合物(以下簡記為"化合物(II)")還原而得到通式(III)表示的化合物(以下簡記為"化合物(III)")的步驟進行說明?；衔?III)是新化合物。
通式(II)中，R表示的垸基可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子數(shù)1~6的垸基。另外，由苯基取代的垸基可以列舉例如芐基、l-苯基乙基、2-苯基乙基等。從使化合物(II)容易合成的方面考慮，R特別優(yōu)選為甲基和乙基。
X'和乂2表示的鹵素原子可以列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘 原子，優(yōu)選氯原子。另外，進行步驟A D時，從能夠得到藥理活性更 高的化合物或鹽(通式(VI)表示的反式二苯并嗨庚因并吡咯化合物或
其鹽)的觀點考慮，優(yōu)選X)和Xa中一個為氫原子、另一個為氯原子。
化合物(II)可以列舉例如反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫 二苯并[bsf]瞎庚肉-10-羧酸甲酯、反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二 苯并[b，f]嗯庚因-10-羧酸乙酯、反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯 并[b，f]嗯庚因-10-羧酸丙酉旨、反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并 [b，f]瞎庚因-10-羧酸異丙酉旨、反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并 [b，f]噁庚因-10-羧酸叔丁酯等反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯 并[b，f]嗯庚因-10-羧酸酯；反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并 [b,f]嗯庚因-10-羧酸甲酯、反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并 [b，f]嗯庚因-10-羧酸乙酯、反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，U-二氫二苯并 [b,f]螺庚因-10-羧酸丙酯、反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并 [b,f]嗯庚因-10-羧酸異丙酉旨、反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并 [b,f]隨庚因-10-羧酸叔丁酯等反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯 并[b,f]嗯庚因-10-羧酸酯；反式-2,8-二氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯 并[b,f]嗯庚因-10-羧酸甲酯等反式-2,8-二氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫 二苯并[b，f]瞎庚因-10-羧酸酯；反式-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并 [b,f]嚼庚因-10-羧酸甲酯等反式-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，fl噁 庚因-10-羧酸酯；這些化合物中的"氯"置換為"氟"、"溴"或"碘" 而得到的化合物；等。從合成的容易度以及經(jīng)過步驟A D得到的化合 物或鹽的藥理活性高的觀點考慮，作為化合物(II)，特別優(yōu)選反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氫二苯并[1)，。隨庚因-10-羧酸甲酯和反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-羧酸乙酯。
化合物(II)，例如可以通過使通式(I):<formula>formula see original document page 13</formula>(I)
表示的化合物(以下，簡記為"化合物(I)")與硝基甲垸反應 (例如，參照國際公開第2006/106136號小冊子)等公知的方法制造。
作為本步驟的還原中使用的還原劑，只要能夠與還原硝基相比優(yōu)
先還原酯基即可，通?？梢允褂门饸浠锘蜾X氫化物。作為硼氫化物， 可以列舉例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀等硼氫化堿金屬鹽； 乙硼垸、硼垸等硼垸化合物；等。作為鋁氫化物，可以列舉例如氫 化鋁鋰、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化三叔丁氧基鋁鋰、氫化鋁 等。從提高對酯基的還原選擇性的觀點考慮，作為還原劑，優(yōu)選硼氫 化物，更優(yōu)選硼烷和硼氫化鈉。硼烷通?？梢砸耘c四氫呋喃、乙醚等 的絡合物的形式使用。還原劑的用量是相對于化合物(II) l摩爾， 通常為1 10摩爾，優(yōu)選1 3摩爾。
使用硼氫化堿金屬鹽作為還原劑時，優(yōu)選還使用三氟化硼等路易
斯酸；硫酸等布朗斯臺德酸；或者硫酸二甲酯等硫酸二烷基酯作為還 原劑。還使用三氟化硼、硫酸、硫酸二甲酯等作為還原劑時，化合物 (III)的收率進一步提高。其用量是相對于硼氫化堿金屬鹽1摩爾， 通常為1 3摩爾，優(yōu)選1~1.5摩爾。從進一步提高對酯基的還原選擇性 和化合物(III)的收率的觀點考慮，作為補充添加的還原劑，更優(yōu)選 路易斯酸，進一步優(yōu)選三氟化硼。三氟化硼通常以與四氫呋喃等的絡 合物的形式使用。
還原通常在溶劑存在下進行。溶劑只要不阻礙反應則沒有特別限 制，可以列舉例如乙醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙垸、環(huán)戊基
甲基醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等醚溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。溶劑的用量是相對于化合物(II) lkg，通常為l-100L,優(yōu)選3 30L。
還原時的反應溫度通常為0'C 10(TC，優(yōu)選3(TC 60'C。反應的進 行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段確認。反應時 間通常為1 24小時，優(yōu)選3 10小時。
還原通過將化合物(II)與還原劑混合來進行，其混合順序沒有特 別限制。作為優(yōu)選的實施方式，可以列舉向化合物(II)與溶劑的混 合物中添加還原劑的方式；以及向還原劑與溶劑的混合物中添加化合 物(II)與溶劑的混合物的方式等。使用硼氫化堿金屬鹽作為還原劑時， 作為更優(yōu)選的實施方式，可以列舉向硼氫化堿金屬鹽與溶劑的混合 物中添加化合物(II)與溶劑的混合物后，添加路易斯酸、布朗斯臺德 酸或硫酸二烷基酯的方式；以及向硼氫化堿金屬鹽與溶劑的混合物中 加入路易斯酸、布朗斯臺德酸或者硫酸二垸基酯后，添加化合物(II) 與溶劑的混合物的方式。
還原結束后的混合物中含有化合物(ni)，可以將該混合物直接 供給下一步驟B，但是，通常在進行例如洗滌、萃取等通常的后處理后 供給步驟B。另外，可以通過對該混合物或其處理物進行例如濃縮、結 晶等通常的分離處理將化合物(III)分離后供給步驟B。分離出的化合 物(III)可以利用例如重結晶、柱層析等通常的純化手段進行純化后 供給步驟B。
作為這樣得到的化合物(III)，可以列舉例如反式-[8-氯-ll-(硝 基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]嗯庚因-10-基]甲醇、反式-[2-氯-ll-(硝基 甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-基]甲醇、反式-[2，8-二氯-ll-(硝 基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]瞎庚因-10-基]甲醇、反式-[ll-(硝基甲 基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]嗯庚因-10-基]甲醇、這些化合物中的"氯" 置換為"氟"、"溴"或"碘"而得到的化合物等。(步驟B)
接著，對步驟B、即對化合物(III)進行離去基團的轉換，得到 通式(IV)表示的化合物(以下簡記為"化合物(IV)")的步驟進 行說明?；衔?IV)是新化合物。
本發(fā)明中，離去基團的轉換是指使將化合物(III)中的羥基轉換 為Y表示的離去基團的反應。
作為Y表示的離去基團，可以列舉例如氯原子、溴原子、碘原 子等囟素原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、己磺酰氧基等碳原子數(shù)1~6
的垸磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、全氟己磺酰氧基 等碳原子數(shù)1~6的全氟烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、 4-三氟甲基苯磺酰氧基等苯磺酰氧基(該苯磺酰氧基的苯環(huán)上可以由碳 原子數(shù)1~6的烷基或碳原子數(shù)1~6的全氟烷基取代)；等。從進一步 提高本步驟后續(xù)的步驟C中化合物(V)的收率的觀點考慮，Y優(yōu)選為 鹵素原子和碳原子數(shù)1~6的烷磺酰氧基，更優(yōu)選氯原子、溴原子和甲 磺酰氧基，進一步優(yōu)選甲磺酰氧基。
本步驟的離去基團的轉換，通常使用鹵素劑或磺化劑。作為鹵化 劑，可以列舉例如五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜等氯 化劑；三溴化磷、二溴亞砜等溴化劑；等。作為磺化劑，可以列舉例 如甲磺酰氯、乙磺酰氯、己磺酰氯等碳原子數(shù)1 6的烷磺酰氯；甲 磺酸酐、乙磺酸酐、己磺酸酐等碳原子數(shù)2 12的烷磺酸酐；三氟甲磺 酰氯、五氟乙磺酰氯、全氟己磺酰氯等碳原子數(shù)卜6的全氟烷磺酰氯； 三氟甲磺酸酐、五氟乙磺酸酐、全氟己磺酸酐等碳原子數(shù)2 12的全氟 垸磺酸酐；苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯等苯磺酰氯 (該苯磺酰氯的苯環(huán)上可以由碳原子數(shù)1 6的垸基或碳原子數(shù)1~6的全 氟垸基取代)；苯磺酸酐、對甲苯磺酸酐等苯磺酸酐(該苯磺酸酐的 苯環(huán)上可以由碳原子數(shù)1 6的垸基或碳原子數(shù)1~6的全氟烷基取代)； 等。從進一步提高本步驟后續(xù)的步驟C中化合物(V)的收率的觀點考慮，作為離去基團轉換用試劑(鹵化劑、磺化劑等)，優(yōu)選碳原子數(shù) 1 6的烷磺酰氯，更優(yōu)選甲磺酰氯。離去基團轉換用試劑的用量是相 對于化合物(III) l摩爾，通常為1 5摩爾，優(yōu)選1 3摩爾。
離去基團的轉換優(yōu)選在堿的存在下進行。作為所述堿，可以列舉 例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、1，4-
二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等叔胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二叔丁 基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、I-甲基咪唑等芳胺；1,8-二氮雜雙環(huán) [5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯等環(huán)狀脒；等。優(yōu)選
叔胺，更優(yōu)選三乙胺。堿的用量是相對于化合物(III) l摩爾，通常
為1 5摩爾，優(yōu)選1~3摩爾。
離去基團的轉換通常在溶劑的存在下進行。作為溶劑，只要不阻
礙反應則沒有特別限制，可以列舉例如乙醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊 基甲基醚、1,2-二甲氧基乙垸、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等醚溶劑；甲 苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等芳烴溶劑；等。這些溶劑可以單獨使用 或者兩種以上同時使用。優(yōu)選四氫呋喃和甲苯。溶劑的用量是相對 于化合物(III) lkg，通常為1~100L，優(yōu)選3 30L。
離去基團轉換時的反應溫度通常為-3(TC 8(TC、優(yōu)選-10。C 3(TC。 反應的進行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段確認。
離去基團的轉換通過在堿的存在下或不存在下將化合物(III)與 離去基團轉換用試劑(鹵化劑、磺化劑等)混合來進行，它們的混合 順序沒有特別限制。作為優(yōu)選的實施方式，可以列舉向化合物(III) 與堿的混合物中添加離去基團轉換用試劑的方式。
離去基團轉換結束后的混合物中含有化合物(IV)，可以將該混 合物直接供給下一步驟C，但是，通常在進行例如洗漆、萃取等通常的 后處理后供給步驟C。另外，可以通過對該混合物或其處理物進行例如濃縮、結晶等通常的分離處理將化合物(IV)分離后供給步驟C。分 離出的化合物(IV)可以利用例如重結晶、柱層析等通常的純化手段 進行純化后供給步驟C。
作為這樣得到的化合物(IV)，可以列舉例如反式-[8-氯-ll-(硝
基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-基]甲基甲磺酸酯、反式-[8-氯 -ll-(硝基甲基)-lO，ll-二氫二苯并[b，fJ噁庚因-lO-基]甲基乙磺酸酯、反 式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]隨庚因-10-基]甲基三氟 甲磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氫二苯并[1^噁庚因-10-基]甲基五氟乙磺酸酯、反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并 [b，f]瞎庚因-10-基]甲基苯磺酸酯、反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫 二苯并[b，f]嗨庚因-10-基]甲基對甲苯磺酸酯、反式-[8-氯-ll-(硝基甲 基)-10,ll-二氫二苯并[b，fJ瞎庚因-10-基]甲基氯化物、反式-[8-氯-ll-(硝 基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]瞎庚因-10-基]甲基溴化物、反式-[8-氯 -ll-(硝基甲基)-lO，ll-二氫二苯并[b，f]嚼庚因-lO-基]甲基碘化物、反式 -[2-氯-11-(硝基甲基)-10,11-二氫二苯并[13，￡]嗯庚因-10-基]甲基甲磺酸 酯、反式-[2，8-二氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]嗯庚因-10-基] 甲基甲磺酸酯、反式-[ll-(硝基甲基)-lO，ll-二氫二苯并[b，fJPi庚因-lO-基]甲基甲磺酸酯、這些化合物中的氯置換為氟、溴或碘而得到的化合 物等。
本步驟中，通過上述反應得到通式(IV)中Y為碳原子數(shù)1 6的 垸磺酰氧基、碳原子數(shù)1~6的全氟烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基(該苯 磺酰氧基的苯環(huán)上可以由碳原子數(shù)1~6的垸基或碳原子數(shù)1~6的全氟 垸基取代)的化合物(以下有時簡記為"磺?；衔?IV)")時， 可以包括進一步使該磺?；衔?IV)與堿金屬鹵化物反應，得到通 式(IV)中Y為鹵素原子的化合物(以下有時簡記為"鹵素化合物(IV)") 的反應(以下有時僅稱為"鹵化")。
作為堿金屬鹵化物，可以列舉例如氯化鋰、溴化鋰、溴化鈉、
17碘化鈉、碘化鉀等。堿金屬鹵化物的用量是相對于磺酰化合物(IV) l摩爾，通常為1 20摩爾，優(yōu)選1 5摩爾。
鹵化通常在溶劑存在下進行。作為溶劑，只要不阻礙反應則沒有 特別限制，可以列舉例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮溶劑； 乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯溶劑；等。這些溶劑可以單獨使用或者兩 種以上同時使用。溶劑的用量是相對于磺酰化合物(IV) lkg，通常 為1~50L，優(yōu)選3~20L。
鹵化時的反應溫度通常為2(TC 100'C、優(yōu)選4(TC 8(TC。反應的 進行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段確認。
鹵化通過將磺?；衔?IV)與堿金屬鹵化物混合來進行，它們 的混合順序沒有特別限制。
鹵化結束后的混合物中含有鹵素化合物(IV)，可以將該混合物 直接供給下一步驟C，但是，通常在進行例如洗滌、萃取等通常的后處 理后供給步驟C。另外，可以通過對該混合物或其處理物進行例如濃縮、 結晶等通常的分離處理將鹵素化合物(IV)分離后供給步驟C。分離 出的鹵素化合物(IV)可以利用例如重結晶、柱層析等通常的純化手 段進行純化后供給步驟C。
(步驟C)
接著，對步驟C、即對化合物(IV)進行加氫反應而得到通式(V) 表示的反式-二苯并嚼庚因并吡咯化合物(以下簡記為"化合物(V)") 的步驟進行說明。化合物(V)是新化合物。
本步驟的加氫反應通常通過在催化劑的存在下使化合物(IV)與 氫接觸、或者在催化劑的存在下將化合物(IV)與供氫試劑(作為氫 源的試劑)混合的任何一種方式實施。優(yōu)選的實施方式是在催化劑的存在下使化合物(IV)與氫接觸的方式。
作為催化劑，可以列舉例如海綿鎳、海綿鈷、鈀/碳、氫氧化鈀、 鉑/碳、氧化鉑等含有周期表第9族或者第10族元素的金屬催化劑或金 屬化合物催化劑。優(yōu)選海綿鎳。催化劑的用量是相對于化合物(IV)
lkg，通常為0.001 10kg，優(yōu)選0.01 0.5kg。
作為氫，通?？梢允褂檬惺鄣臍錃??；衔?IV)與氫氣的接觸 例如可以通過使氫氣流動到反應裝置的氣相部來進行，也可以通過將 氫氣鼓泡到反應混合物中來進行，還可以通過將氫氣加壓封入耐壓容 器中來進行。氫的用量相對于化合物(IV) l摩爾為l摩爾以上即可， 沒有特別限制。反應體系中的氫壓通常為0.1 2MPa，優(yōu)選0.1 lMPa。
作為供氫試劑，可以列舉例如甲酸等。其用量相對于化合物(IV) l摩爾為l摩爾以上即可，沒有特別限制，相對于化合物(IV) lkg通 常為0.5 50kg。
加氫反應通常在溶劑的存在下進行。作為溶劑，可以列舉例如 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔 丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等酯溶劑；乙醚、叔丁基甲基 醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等醚溶劑；甲醇、乙 醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇等醇溶劑；乙酸、丙酸等羧酸溶 劑；水；等。這些溶劑可以單獨使用或者兩種以上同時使用。優(yōu)選醇 溶劑，更優(yōu)選甲醇、乙醇和2-丙醇。溶劑的用量是相對于化合物(IV) lkg，通常為1~100L，優(yōu)選3 30L。
加氫反應時的反應溫度通常為-2(TC 8(rC，優(yōu)選2(TC 7(TC。反應 的進行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段確認。
加氫反應結束后的混合物中通常含有化合物(V)作為主生成物，
19該混合物可以直接供給下一步驟D，但是，通常在進行例如過濾、中 和、洗滌、萃取等通常的后處理后供給步驟D。另外，可以通過對該 混合物或其處理物進行例如濃縮、結晶等通常的分離處理將化合物(V)分離后供給步驟D。另外，化合物(V)可以以酸加成鹽的形式供給步 驟D。分離出的化合物(V)或其酸加成鹽可以利用例如重結晶、柱層 析等通常的純化手段進行純化后供給步驟D。加氫反應結束后的混合物中含有通式(V'):<formula>formula see original document page 20</formula>(V')[式中，X1、 X"和Y與上述同義]表示的化合物(以下簡記為"化合物(V')")時，根據(jù)需要可 以通過進一步使化合物(V')與堿接觸來使化合物(V')環(huán)化而得到 化合物(V)。環(huán)化使用的堿可以是無機堿也可以是有機堿。作為無機堿，可以 列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等堿金屬氫氧 化物；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化 物；氨；碳酸銨；等。作為有機堿，可以列舉例如三甲胺、三乙胺、 二異丙基乙基胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等 叔胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 咪唑、l-甲基咪唑等芳胺；1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H"^ —碳烯、1，5-二氮 雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯等環(huán)狀脒；甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙 醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰等堿金屬醇鹽；二異丙基氨基鋰、六甲基二 硅基氨基鋰；等。優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，進一步優(yōu)選碳 酸鉀。堿的用量是相對于化合物(V') 1摩爾通常為0.1~20摩爾，優(yōu)選1 5摩爾。環(huán)化通常在溶劑的存在下進行。作為溶劑，只要不阻礙反應則沒 有特別限制，可以列舉例如乙醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、 1，2-二甲氧基乙垸、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等醚溶劑；N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等 酰胺溶劑；甲基異丁基酮、甲乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮等酮溶劑；乙腈、 丙腈等腈溶劑；甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇等醇溶 劑；二氯甲烷、氯仿等含鹵素溶劑；甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等 芳烴溶劑；等。這些溶劑可以單獨使用或者兩種以上同時使用。優(yōu)選 醚溶劑和芳烴溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃和甲苯。溶劑的用量是相對于 化合物(V，) lkg，通常為1~50L，優(yōu)選3 20L。環(huán)化時的反應溫度通常為0°C~120°C，優(yōu)選2(TC 8(TC。反應的進 行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段來確認。環(huán)化通過將化合物(V，)與堿混合來進行，它們的混合順序沒有 特別限制。環(huán)化結束后的混合物中通常含有化合物(V)，該混合物可以直接 供給下一步驟D，但是，通常在進行例如過濾、中和、洗滌、萃取等 通常的后處理后供給步驟D。另外，可以通過對該混合物或其處理物 進行例如濃縮、結晶等通常的分離處理將化合物(V)分離后供給步驟 D。另外，化合物(V)可以以酸加成鹽的形式供給步驟D。分離出的 化合物(V)或其酸加成鹽可以利用例如重結晶、柱層析等通常的純化 手段進行純化后供給步驟D。作為得到化合物(V)的酸加成鹽時使用的酸，可以列舉例如草 酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、蘋果酸、檸檬酸、醋酸、乳 酸、酒石酸、2，3-二苯甲酰酒石酸、2，3-二甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3，5-二硝基苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦 磺酸等有機酸；或者鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸。作為這樣得到的化合物(V),可以列舉例如反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-1H- 二苯并[2，3;6，7]嗨庚因并[4，5-c]吡咯、反式-5，11- 二氯 -2，3，3a，12b-四氫-1H- 二苯并[2，3;6,7]螺庚因并[4，5-c]吡咯、反式 -2，3,3&,121>四氫-111-二苯并[2，3;6，7]嗯庚因并[4，5-0]吡咯、這些化合物中的氯置換為氟、溴或碘而得到的化合物等。(步驟D)最后，對步驟D、即將化合物(V)甲基化，得到通式(VI)表示 的反式二苯并隨庚因并吡咯化合物(以下簡記為"化合物(VI)")的 步驟進行說明。本步驟的甲基化，可以通過使化合物(V)與鹵代甲垸(例如，氯 甲烷、溴甲烷、碘甲垸)、硫酸二甲酯等通常的甲基化劑反應來進行。 但是，所述反應中產(chǎn)生季銨鹽等副產(chǎn)物，因此通常使用甲醛作為甲基 源來進行。為了向反應供給甲醛，可以使用甲醛水溶液(例如，福爾 馬林)、也可以使用能夠產(chǎn)生甲醛的化合物(例如，二甲氧基甲垸、 甲氧基甲醇、乙氧基乙醇、丙氧基乙醇、丁氧基乙醇、多聚甲醛、三 氧雜環(huán)己烷)，優(yōu)選使用福爾馬林。甲醛的用量是相對于化合物(V) l摩爾，通常為1 20摩爾，優(yōu)選2 8摩爾。甲基化通常還使用供氫試劑(作為氫源的試劑)來進行。作為供 氫試劑，可以列舉例如甲酸等。供氫試劑的用量是相對于化合物(V) l摩爾，通常為1 20摩爾，優(yōu)選2 8摩爾。甲基化通常在溶劑的存在下進行。作為溶劑，可以列舉例如乙醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙垸、二甘醇二甲醚、 四氫呋喃等醚溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；甲醇、乙醇、l-丙醇、2-22丙醇、1_丁醇、2_丁醇等醇溶劑；二氯甲烷、氯仿等含鹵素溶劑；甲苯、 二甲苯、氯苯、硝基苯等芳烴溶劑；水；等。這些溶劑可以單獨使用 或者兩種以上同時使用。優(yōu)選醚溶劑和芳烴溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃和 甲苯。溶劑的用量是相對于化合物(V) lkg,通常為1~100L，優(yōu)選3~30L。甲基化時的反應溫度通常為0°C~150°C,優(yōu)選40°C~100°C。反應 的進行可以通過氣相色譜法、高效液相色譜法等通常的手段確認。反 應時間通常為0.1~12小時，優(yōu)選0.5 3小時.甲基化通常通過將化合物(V)、甲醛或者能夠產(chǎn)生甲醛的化合物 和供氫試劑混合來進行，它們的混合順序沒有特別限制。作為優(yōu)選的 實施方式，可以列舉向化合物(V)中加入福爾馬林與供氫試劑的混合 物的方式。甲基化結束后的混合物中含有化合物(VI)，根據(jù)需要，可以在 對該混合物進行例如過濾、中和、洗滌、萃取等通常的后處理后進行 例如濃縮、結晶等通常的分離處理，由此分離化合物(VI)。另外， 也可以以酸加成鹽的形式分離化合物(VI)。分離出的化合物(VI) 或其酸加成鹽可以利用例如重結晶、柱層析等通常的純化手段進行純 化。作為得到化合物(VI)的酸加成鹽時使用的酸，可以列舉例如 草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、蘋果酸、檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、2，3-二苯甲酰酒石酸、2,3-二甲苯酰酒石酸、扁桃酸、 苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3,5-二硝基苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟 腦磺酸等有機酸；或者鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸。作為這樣得到的化合物(VI)，可以列舉例如反式-5-氯-2,3，3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯并[2，3;6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、反式-5,ll-二氯23化合物中的氯置換為氟、溴或碘而得到的化合物等。另外，作為化合物(VI)的藥理學上容許的鹽，可以列舉例如 馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等羧酸鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽 等無機酸鹽；甲磺酸鹽等磺酸鹽；等(例如參照長瀨博監(jiān)譯的《最新 創(chuàng)薬化學下巻》亍夕乂S、;/夕Q999年)349頁)。優(yōu)選羧酸鹽，特別優(yōu) 選馬來酸鹽。實施例以下，基于實施例更具體地說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限于以 下的實施例。以下的實施例、制造例和參考例中，生成物的組成均通過高效液 相色譜面積百分率法求出。分析條件如下所述。<分析條件> -溫度35°C-柱:Intersil ODS-2 (4.6mmX 150mm) -流動相A液水(O.I%TEA) ; B液乙腈 溶劑組成用20分鐘使溶劑中的B液的比例由20%變化到70%， 并在70%保持5分鐘 -流速lmL/分鐘 -檢測器UV (220nm)[參考例1:反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因 -lO-羧酸甲酯(化合物(II) 、 11=甲基)的合成]將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H^—碳烯2.82g (18.3mmo1)與硝基甲 烷70mL的混合溶液冷卻至irC，在其中加入(E)-8-氯二苯并[b，f]嚼庚因-10-羧酸甲酯35.0g (122mmol)。將得到的混合物在相同溫度下攪 拌約14小時后，進一步在7~15°。下將1，8-二氮雜雙環(huán)〖5.4.0]-7-H~—碳 烯1.88g (12.2mmo1)分三次、每次相隔約3小時進行添加并攪拌。反 應結束后，將得到的反應混合物全部滴加到5重量％鹽酸水溶液50mL 與甲苯105mL的混合液中后，通過分液得到有機層。進而，用甲苯35mL 對水層進行萃取處理，將得到的有機層與先前得到的有機層合并后， 用5重量％鹽酸水溶液50mL進行一次洗滌處理，然后用食鹽水50mL 進行兩次洗滌處理。得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，將該 處理后的有機層濃縮，由此得到45.1g含有反式-8-氯-ll-(硝基甲 基)-10，U-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-羧酸甲酯的褐色固體。
組成反式體87.5%;順式體10.9%嗨庚因
-lO-基]甲醇(化合物(III)的合成(步驟A)]
將參考例1得到的45.1g含有反式-8-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫 二苯并[b，f]嗯庚因-10-羧酸甲酯的褐色固體與nOmL四氫呋喃混合，在 其中加入硼氫化鈉粉末9.23g (244mmo1)。用約2小時向得到的混合 物滴加三氟化硼-四氫呋喃絡合物的四氫呋喃溶液47.3g (45.5重量％， 317mmo1)。滴加中的反應混合物的內(nèi)溫保持35~50°C 。滴加結束后， 將得到的混合物在50。C加熱約3小時。反應結束后的混合物用冰水浴 冷卻，向其中依次滴加丙酮20mL、水50ml和5重量n/。鹽酸水溶液50mL。 將得到的混合物用甲苯50mL進行三次萃取處理，并將有機層合并。得 到的有機層用5重量。/。鹽酸水溶液5()mL進行一次洗滌處理，然后，用 飽和食鹽水50mL進行兩次洗滌處理。得到的有機層用無水硫酸鎂進行 脫水處理，將該處理后的有機層減壓濃縮，由此得到41.9§含有反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，lI-二氫二苯并[b，fl噁庚因-10-基]甲醇的油狀物。
組成反式體88.0%;順式體11.5%
反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]嗨庚因-10-基]甲 醇的^-NMR數(shù)據(jù)(Sppm， CDC13) : 3,27 3.31 (lH,m) 、 3.40 (1H,t-like (類三重峰),J-約8Hz) 、 3.53~3.69 (lH,m) 、 4.12~4.18 (1H，m)、
258Hz) 、 4.77 ( lH，dd,J=12，8Hz) 、 7.08~7.31 (7H,m)隨庚因 -lO-基]甲基甲磺酸酯(化合物(IV) 、 Y-甲磺?；?的合成(步驟B)]
將實施例1中得到的41.9g含有反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f]嗯庚因-10-基]甲醇的油狀物與150mL甲苯和30.9g (305mmo1)三乙胺的混合物冷卻至0~10°C。用約30分鐘向其中滴加 甲磺酰氯16.8g(146mmo1)。將得到的混合物在0 1(TC攪拌約3小時。 向反應結束后的混合物中加入水150mL，在室溫下攪拌30分鐘后，通 過分液得到有機層。進而，用甲苯50mL對水層進行兩次萃取處理，將 得到的有機層與先前得到的有機層合并。得到的有機層用約3重量％鹽 酸水溶液100mL進行洗滌處理，然后用5重量％碳酸氫鈉水溶液50mL 進行洗滌處理，再用飽和食鹽水50mL進行洗滌處理。得到的有機層用 無水硫酸鎂進行脫水處理，將該處理后的有機層濃縮，由此得到約52g 含有反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，fJ螺庚因-10-基〗甲 基甲磺酸酯的油狀物。
組成反式體88.4%;順式體6.5%
反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]隨庚因-10-基]甲
基甲磺酸酯的'H-NMR數(shù)據(jù)(Sppm， CDC13): 2.93(3H,s)、3.59( lH,m)、 3.93 (lH，t,J-10Hz) 、 4.11 (1H，m) 、 4.27 (lH，dd,J=10，6Hz)嗯庚因并 [4，5-c]吡咯(化合物(V)的合成(步驟C)]
在1000mL容量的高壓釜反應裝置中加入實施例2得到的全部含 有反式-[8-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嚼庚因-10-基]甲基 甲磺酸酯的油狀物(約52g)、甲醇200mL、四氫呋喃50mL和乙酸 14.6g (244mmo1)，在其中加入約7g海綿鎳(川研7 7 < >少S力A 株式會社制PL-9T (批號1057;濕品)。使氣相部為氫氣氛后，將混 合物在40 50'C下攪拌約13小時。反應中的氫壓為約0.8MPa。將反應 結束后的混合物冷卻至室溫，用氫吹掃后，過濾除去催化劑。將得到的溶液用液相色譜-質譜分析儀進行分析，結果可知殘留有約18%的化 合物(V，)(Y-甲磺酰氧基)。
LC/MS (ESI) m/e: 368(M+H)+
向上述溶液中加入碳酸鉀粉末lO.Og (72.4mmol)，并將得到的混 合物在50'C下攪拌約10小時。將反應結束后的混合物部分濃縮，向得 到的混合物中加入100mL水和100mL甲苯，用氨水將水層的pH調(diào)節(jié) 至12后，通過分液得到有機層。用甲苯100mL對水層進行兩次萃取處 理，并將得到的有機層與先前得到的有機層合并。得到的有機層用水 100mL進行兩次洗滌處理。得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理， 將該處理后的有機層進行濃縮，由此得到34.0g含有反式-5-氯 -2，3,33，1213-四氫-111-二苯并[2，3;6,7]嗯庚因并[4，5《]吡咯的油狀物。
組成反式體76.3%;順式體5.4%
將18.5g含有反式-5-氯-2,3,3a，12b-四氫-lH-二苯并[2，3;6，7]聰庚因 并[4,5-c]吡咯的上述油狀物與叔丁基甲基醚66mL的混合物加熱至 50~55°C，在其中加入U.44g (73.0mmol) 4-氯苯甲酸，得到均勻溶液。 用2小時將該溶液冷卻至0~5°C，并在相同溫度下攪拌1小時。通過過 濾分離得到所得混合物中析出的結晶，將該結晶用lOmL叔丁基甲基醚 洗滌后，使其干燥，由此得到20.0g灰色結晶。將該結晶加入到50mL 水與50mL甲苯的混合液中，用20重量％氫氧化鈉水溶液將水層的pH 調(diào)節(jié)至12后，通過分液得到有機層。水層用甲苯50mL進行兩次萃取 處理，并將得到的有機層與先前得到的有機層合并。得到的有機層用 飽和食鹽水30mL進行三次洗滌處理。得到的有機層用無水硫酸鎂進行 脫水處理，將該處理后的有機層進行濃縮，由此得到9.45§含有反式-5-氯-2,3，3a,12b-四氫-lH-二苯并[2，3;6，7]嗯庚因并[4，5-c]吡咯的固體。參考 例1、實施例1~實施例3的總收率為50% (以反式體為基準)。
組成反式體94.5%;順式體1.0%
反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-lH-二苯并[2，3;6,7]嗯庚因并[4,5-c]吡咯 的'H-NMR數(shù)據(jù)(Sppm， CDC13): 3.32 3.33(2H,m)、3.45 3.51(2H,m)、
273.59~3.66 (2H，m) 、 7.06~7.23 (7H，m)吡咯(化合物(VI)的合成(步驟D)]
將37%甲醛水溶液5.66g (69.9mmo1)、甲酸4.82g (104畫o1) 和甲苯(10mL)的混合物加熱至65 70。C，用約15分鐘向其中滴加實 施例3得到的9.49g含有反式-5-氯-2,3，3a，12b-四氫-lH-二苯并 [2，3;6，7]嗨庚因并[4，5-c]吡咯的固體和甲苯25mL的混合物。滴加結束 后，將得到的混合物在相同溫度下攪拌1小時。將反應結束后的混合 物冷卻至室溫，在其中甲苯20mL和水20mL，用20重量％氫氧化鈉水 溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至12以上后，通過分液得到有機層。用甲苯25mL 對水層進行兩次萃取處理，將得到的有機層與先前得到的有機層合并。 得到的有機層用飽和食鹽水25mL進行兩次洗滌處理。得到的有機層用 無水硫酸鎂進行脫水處理，將該處理后的有機層濃縮，由此得到9.52g 含有反式-5-氯-2,3，3a，12b-四氫-2-甲基-m-二苯并[2，3;6，7]嚼庚因并 [4，5-c]吡咯的固體。表觀收率為95%。
組成反式體93.6%;順式體1.3%
反式-5-氯-2,3，3a,12b-四氫-2-甲基-lH-二苯并[2，3;6，7]螺庚因并 [4，5-c]卩比咯的^-NMR數(shù)據(jù)(5ppm， CDC13) : 2.56 (3H，s) 、 3.10~3.20 (2H，m) 、 3.21~3.26 (2H,m) 、 3.62~3.66 (2H，m) 、 7.07~7.27 (7H,m)嗯 庚因并[4，5-c]吡咯馬來酸鹽的合成〗
將實施例4得到的9.52g含有反式-5-氯-2，3，3a,t2b-四氫-2-甲基 -111-二苯并[2，3;6，7]嗯庚因并[4,5-0|吡咯的固體與乙醇25mL的混合物 加熱至6(TC，在其中加入馬來酸4.25g (36.6mmo1)，得到均勻溶液。 在該溶液中加入約0.2g活性炭(武田藥品工業(yè)株式會社制、精製白鷺)， 并在相同溫度下攪拌25分鐘。在相同溫度下過濾得到濾液。濾出的活 性炭用10mL乙醇洗滌，將得到的洗液與先前得到的濾液合并。將得到 的溶液冷卻至40°C，加入反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯并
28[2，3;6，7]嗯庚因并[4,5-c]吡咯馬來酸鹽的晶種。將得到的混合物冷卻至 0 5。C后，攪拌2小時。通過過濾分離析出的結晶，用約10mL冷乙醇 洗滌該結晶并使其干燥，由此得到白色固體形式的反式-5-氯 -2,3,3&,121>四氫-2-甲基-111-二苯并[2,3;6，7]瞎庚因并[4，5《]吡咯馬來酸 鹽7.87g。收率為63% (以反式體為基準)。
組成反式體99.5%;順式體小于0.1%
將碳酸鉀552.0g (4.0mol)與二甘醇二甲醚1500mL的混合物保持 于0-20。C的同時在其中加入4-氯苯酚283.lg (2.2mol)并進行混合， 再加入溴化銅(I) 5.74g C0.04mo1)。將得到的混合物升溫至IO(TC ， 在其中加入乙酸-2-氯苯酯90.3g (0.53mol)。將得到的混合物在相同 溫度下攪拌1小時，然后再加入159.4g (0.93mol)乙酸-2-氯苯酯。將 得到的混合物在120 13(TC攪拌約8小時后，通過高效液相色譜法確認 反應結束。將反應結束后的混合物冷卻至約室溫后，在其中依次加入 約700mL水和約650mL 35重量％的鹽酸。水層的pH變?yōu)?以下。在 得到的混合物中再加入約500mL水，并依次用甲苯400mL萃取一次、 用甲苯200mL萃取一次。將得到的有機層合并，并將其依次用水500mL 洗漆三次、用飽和食鹽水500mL洗滌一次。得到的有機層用無水硫酸 鎂進行脫水處理，并向將該處理后的有機層部分濃縮而得到的殘渣約 400g中滴加100mL庚烷。滴加中混合物的內(nèi)溫為約70°C，混合物中析 出結晶。將滴加結束后的混合物冷卻至20 25t:，通過過濾分離出結晶。 得到的結晶用庚垸/甲苯=1/1的混合溶劑lOOmL洗滌，并進行減壓干燥， 由此得到245.6g白色固體形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸。收率為 68.8%。 將259.1g(1.88mo1，粒狀試劑品)碳酸鉀、985mL叔丁基甲基醚、 493mL N，N-二甲基甲酰胺和202.4g Cl.31mo1)硫酸二乙酯混合，用1 小時向得到的混合物中滴加328.4g U.25mo1) 2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸與164mLN，N-二甲基甲酰胺的混合溶液。滴加中混合物的內(nèi)溫為25~40°C。滴加結束后，將得到的混合物在25'C下攪拌12小時，并通過高效液相色譜法確認反應結束。在其中緩慢加入1642mL水使反應停止。滴加中混合物的內(nèi)溫為25~35匸。將得到的混合物進行分液，有機層依次用656mL水和495mL飽和食鹽水洗滌后，得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，并將該處理后的有機層濃縮，由此得到366.4g油狀物形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸乙酯粗制品。將60重量％氫化鈉62.5g( 1.56mol，油混合物)與四氫呋喃1280mL混合，并向其中滴加5.75g (0.125mol)無水乙醇。滴加中混合物的內(nèi)溫為23°C。用1.5小時向其中緩慢滴加參考例3得到的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸乙酯粗制品366.4g、甲酸乙酉旨208.4g (2.81mol)和四氫呋喃366mL的混合溶液。滴加中混合物的內(nèi)溫為15~25°C。將得到的混合物在相同溫度下再攪拌約2.5小時后，通過高效液相色譜法確認反應結束。將得到的混合物緩慢地滴加到35重量％鹽酸163g (1.56mol)與水363mL的混合溶液中并進行混合。將得到的混合物分液，水層用甲苯366mL萃取，并將得到的有機層合并。該有機層用飽和食鹽水366mL洗滌后，進行濃縮，由此得到421g油狀物形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-3-羥基丙烯酸乙酯粗制品。嗨庚因-10-羧酸乙酯的合成]將參考例4得到的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-3-羥基丙烯酸乙酯粗制品421g與焦磷酸1500g混合，將得到的混合物在65'C 74r攪拌約12小時，并通過高效液相色譜法確認反應結束。將得到的混合物緩慢注入到冰水1500mL與乙酸乙酯730mL的混合物中并進行混合。得到的混合物在40 50。C進行分液，水層用乙酸乙酯370mL萃取，將得到的有機層合并。將該有機層依次用飽和食鹽水360mL洗滌一次、用10重量％碳酸鈉水溶液360mL洗滌一次、用飽和食鹽水360mL洗滌兩次。洗滌均在40 5(TC進行。得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，將該處理后的有機層濃縮，由此得到約399g油狀物。將該油狀物與2-丙醇420mL混合，得到的混合物在攪拌的同時由4(TC緩慢冷卻至5'C，并在0 5'C保持約1小時。通過過濾分離析出的結晶，用2-丙醇50mL洗滌該結晶并使其干燥，由此得到199.2g白色固體形式的(E)-2-氯二苯并[b，f]嚼庚因-10-羧酸乙酯。參考例3~5的總收率為53.0%。
(E)-2-氯二苯并[b,f]噁庚因-10-羧酸乙酯的'H-NMR數(shù)據(jù)(Sppm，CDC13) : 1.40 (3H，t，J=7Hz) 、 4.39 (2H,q，J=7Hz) 、 7.14-7.40 (6H，m)、7.51 (lH，dd，J:7，lHz) 、 7.79 (1H，s)嗯庚因-lO-羧酸乙酯(化合物(II) 、 11=乙基)的合成〗
將參考例5得到的(E)-2-氯二苯并[b，fJ曙、庚因-10-羧酸乙酯190.8g(0.634mol)與硝基甲烷387.2g (6.34mol)混合，用約5小時分四次向其中滴加1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H"^ —碳烯38.8g (0.254mol)。滴加中混合物的內(nèi)溫為19 27'C。將得到的混合物再在25"C攪拌約13小時，并通過高效液相色譜法確認反應結束。向得到的混合物中滴加35重量%鹽酸33.lg與水381mL的混合溶液。滴加中混合物的內(nèi)溫為15 20°C。向得到的混合物中加入甲基異丁基酮1360mL、水400mL和甲醇100mL并進行分液。得到的有機層依次用甲醇/水=1/10 (v/v的混合溶液300mL洗滌兩次、用5重量％食鹽水200mL洗滌一次。得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，并利用高效液相色譜法分析該處理后的有機層，結果可知2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嚼庚因-10-羧酸乙酯的生成比為反式/順式=86/14。將該有機層濃縮至總量約383g,得到的濃縮殘渣用約24小時由57匸冷卻至1TC 。通過過濾分離析出的結晶，用庚垸/甲基異丁基酮=4/1的混合溶液100mL洗滌該結晶并使其干燥，由此得到160.5g類白色結晶形式的反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]螺庚因-10-羧酸乙酯。
組成反式體99.3%;順式體0.7%
將上述過濾得到的母液與洗液合并，用高效液相色譜法分析得到
31的混合物，結果可知2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，fl嗯庚因-10-羧酸乙酯的反式/順式比為55/45 。在該混合物中加入5.0g((X033mo1) 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-i^ —碳烯，并將得到的混合物在55'C下攪拌約1小時30分鐘。將該混合物冷卻至室溫后，依次用10重量％鹽酸50mL與水卯mL的混合溶液洗滌一次、用水卯mL洗滌兩次、用飽和食鹽水卯mL洗滌一次。得到的有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，用高效液相色譜法分析該處理后的有機層，結果可知2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氫二苯并[1^嗨庚因-10-羧酸乙酯的反式/順式比為85/15。將該有機層濃縮至總量約115g，得到的濃縮殘渣用約24小時從55t冷卻至7'C。通過過濾分離析出的結晶，用庚烷/甲基異丁基酮=4/1的混合溶液30mL洗滌該結晶并使其干燥，由此得到34.0g淡黃色結晶形式的反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-lO-羧酸乙酯。兩次取出結晶的總收率為84.6%。組成反式體99.3%;順式體0.7%
反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嚼庚因-10-羧酸乙酯的'H-NMR數(shù)據(jù)(Sppm， CDCI3) : 1.06 (3H,t，J=7Hz) 、 4.05(2H，q,J=7Hz) 、 4.09( lH，d-like(類二重峰)，^4Hz) 、4.377 4.45(2H，m)、4.55~4.60 (lH,m) 、 7.11~7.36 (7H，m)嚼庚因-lO-基]甲醇(化合物(III)的合成(步驟A)]
向四氫呋喃904mL與硼氫化鈉24.6g (0.65mol,粉末狀)的混合物中加入?yún)⒖祭?得到的反式-2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-羧酸乙酯180.9g (最初得到的類白色結晶與之后得到的淡黃色結晶的混合物，0.5mol，反式/順式=99.3/0.7)并進行混合。氮氣氛下用約l小時30分鐘向得到的混合物中滴加三氟化硼-四氫呋喃絡合物134.1g (45.5重量％， 0.90mol)。滴加中混合物的內(nèi)溫為20~26'C。將得到的混合物在相同溫度下攪拌約2小時后，再在4(TC攪拌約3小時。反應混合物用冰水浴冷卻后，在內(nèi)溫5 1(TC下依次滴加丙酮58g和水452mL。向得到的混合物中加入甲苯542mL和甲醇180mL并
32進行攪拌、分液。得到的有機層依次用甲醇/水=1/10 (V/V)的混合溶液250mL洗滌兩次、用10重量n/。食鹽水300mL洗滌一次，然后將該有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，并進行濃縮，由此得到158.1g高粘性液體形式的反式-O氯-ll-(硝基甲基)-lO，ll-二氫二苯并[b，fj聰庚因-lO-基]甲醇粗制品。
組成反式體99.6%;順式體0.4%
反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-基〗甲醇的'H-NMR數(shù)據(jù)(5ppm， CDC13) : 3.20~3.35 (lH,m) 、 3.40 (1H，broadt (寬三重峰)，=約 10Hz ) 、 3.71 ( lH,dd，J=10，5Hz ) 、 4.13(lH，ddd，J=8,7,4Hz) 、 4.60 (lH,dd,J=13，7Hz) 、 4.76 (lH，dd，J=13，8Hz)7.05~7.28 (7H，m)嗨庚因-lO-基]甲基甲磺酸酯(化合物(IV) 、 Y二甲磺?；?的合成(步驟B)]
向實施例5得到的反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]螺庚因-10-基]甲醇的粗制品158.0g與甲苯1272mL的混合物中加入三乙胺101.2g (l.Omol)并進行混合，用約1小時30分鐘向其中滴加甲磺酰氯63.0g (0.55mol)。滴加中混合物的內(nèi)溫為10 20'C。將得到的混合物再在相同溫度下攪拌約1小時，并通過高效液相色譜法確認反應結束。向得到的反應混合物中滴加35重量％鹽酸41.8g與水940mL的混合溶液并混合后，進行分液。得到的有機層用水320mL洗滌兩次，得到1385g含有反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b,f]瞎庚因-lO-基]甲基甲磺酸酯的甲苯溶液。通過高效液相色譜法內(nèi)標法進行分析，結果可知該溶液中含有190.0g反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10，ll-二氫二苯并[b，f]瞎庚因-10-基]甲基甲磺酸酯。實施例5和6的總收率為95.5%。
反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的'H-NMR數(shù)據(jù)(5ppm， CDC13) : 3.62 (lH，m) 、 3.91(1H，broadt (寬三重峰),J, 10Hz) 、 4.07 ( lH，ddd，J=7，7，4Hz) 、 4.33(lH,dd,J=10,5Hz) 、 4.58 (lH，dd，J=13，7Hz) 、 4.75 (lH，dd，J=13,7Hz)、7.10~7.33 (7H，m)嗯庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(V)的合成(步驟C)]
將實施例6得到的含有反式-[2-氯-ll-(硝基甲基)-10,ll-二氫二苯并[b,f]嗯庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的甲苯溶液1240g (含量170.0g,0.427mol)濃縮至約699g。向1000mL容量的高壓釜反應裝置中加入得到的濃縮殘渣、2-丙醇約750mL和雷尼鎳(展開二:7亇少)(川研77,y^S力小株式會社制PL-9T(濕品))約20g。使氣相部成為氫氣氛后，將混合物在50 67r攪拌約20小時。反應中的氫壓為約0.6MPa。過濾除去反應混合物中所含的固體后，將得到的濾液與10重量％氫氧化鈉水溶液130mL混合，并將其在25 4(TC攪拌約1小時。向得到的混合物中加入10重量％氫氧化鈉水溶液約285mL，使混合物的pH為14，減壓蒸餾除去2-丙醇。將得到的濃縮殘渣進行分液后，用甲苯萃取水層。將得到的有機層合并，得到約1449g含有反式-5-氯-2,3，3a，12b-四氫-lH-二苯并[2，3;6，7]隨庚因并[4,5-c]吡咯的溶液。用高效液相色譜法分析該溶液，結果可知反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-1H- 二苯并[2，3;6，7]螺庚因并[4，5-c]吡咯的含量為91.2g，收率為78%。
組成反式體98.3%;順式體1.7%隨庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(VI)的合成(步驟D)]
將實施例7得到的含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-lH-二苯并[2，3;6,7]嗨庚因并[4,5-c]吡咯的溶液全部(含量:91.2g， 0.335mol)減壓濃縮至約700mL。在其中加入37重量°/。甲醛水溶液54.3g C0.67mo1)和88重量％甲酸52.6g (l.OOmol)，并將得到的混合物在60'C攪拌2小時。反應結束后，將得到的混合物冷卻至室溫，在其中加入10重量n/。氫氧化鈉水溶液400g進行分液。水層用甲苯100mL萃取，并將得到的有機層合并。該有機層依次用水200mL與甲醇50mL的混合溶液、以及飽和食鹽水200mL洗滌。得到的有機層用無水硫酸鈉進行脫水處理，將該處理后的有機層濃縮，由此得到296徑含有反式-5-氯-2,3，33，121> 四氫-2-甲基-lH-二苯并[2，3;6，7]嗯庚因并[4,5-c]吡咯的固體。嗯 庚因并[4，5-c]吡咯的純化〗
將實施例8得到的含有反式-5-氯-2,3,3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯 并[2,3;6,7]螺庚因并[4,5-c]吡咯的固體全部溶解于乙酸乙酯700mL中， 在其中加入草酸39.2g (0.436mol)，將得到的混合物在約6CTC加熱約 1小時后，冷卻至25°C。通過過濾分離析出的結晶，并用乙酸乙酯洗 滌該結晶。將得到的結晶加入到10重量n/。氫氧化鈉水溶液400mL與甲 苯500mL的混合物中并攪拌。將得到的混合物進行分液后，水層依次 用甲苯200mL萃取一次、用甲苯lOOmL萃取一次，將得到的有機層合 并，進一步用水200mL洗滌兩次、用食鹽水200mL洗滌一次。得到的 有機層用無水硫酸鎂進行脫水處理，并進行濃縮，由此得到高粘性的 油狀物形式的純化的反式-5-氯-2,3，3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯并 [2,3;6,7]嗯庚因并[4，5-c]吡咯91.7g。實施例8和制造例2的總收率為 95.8%。
組成反式體96.6%;順式體1.5%嗯 庚因并[4，5-c]吡咯馬來酸鹽的合成]
向制造例2得到的純化反式-5-氯-2，3,3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯 并[2，3;6，7]瞎庚因并[4，5-c]卩比咯91.0g (0.32mmo1)中加入99.5%乙醇 310mL和馬來酸40.6g (O.35mol)，將得到的混合物升溫至6(TC ，得 到均勻溶液。將該溶液用18小時冷卻至-I(TC。通過過濾分離析出的結 晶，用冷乙醇45mL洗滌該結晶并使其干燥，由此得到108.2g白色固 體形式的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-lH-二苯并[2，3;6，7]瞎庚因 并[4，5-c]吡咯馬來酸鹽?；厥章蕿?4.6%。
組成反式體100.0%;順式體0%
35產(chǎn)業(yè)實用性
反式二苯并隨庚因并吡咯化合物的馬來酸鹽，例如作為精神分離
癥的治療劑有用(例如，參照日本特表2006-527238號公報)，本發(fā)明 的方法或化合物能夠用于制造所述化合物。
權利要求
1.一種制造通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物或其藥理學上容許的鹽的方法，通式(VI)中，X1和X2相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子，所述方法包括以下步驟A～D步驟A將通式(II)表示的化合物還原，得到通式(III)表示的化合物的步驟，通式(II)中，R表示可以由苯基取代的烷基，X1和X2與上述同義，通式(III)中，X1和X2與上述同義；步驟B對通式(III)表示的化合物進行離去基團的轉換，得到通式(IV)表示的化合物的步驟，通式(IV)中，X1和X2與上述同義，Y表示離去基團；步驟C對通式(IV)表示的化合物進行加氫反應，得到通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步驟，通式(V)中，X1和X2與上述同義；步驟D將通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步驟。
2.通式(III):<formula>formula see original document page 3</formula>(III)表示的化合物，式中，X'和XZ相同或不同，各自獨立地表示氫原 子或鹵素原子。
3.通式(III):<formula>formula see original document page 3</formula>表示的化合物的制造方法，其中，包括: 將通式(II):<formula>formula see original document page 4</formula>(II)表示的化合物還原，得到通式(III)表示的化合物的步驟，通式(n)中，R表示可以由苯基取代的烷基，x'和xz與上述同義，通式(in) 中，x'和xz相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。
4.通式(iv):<formula>formula see original document page 4</formula>(IV)表示的化合物，式中，X'和XZ相同或不同，各自獨立地表示氫原 子或鹵素原子，Y表示離去基團。
5.通式(IV):<formula>formula see original document page 4</formula>(IV)表示的化合物的制造方法，其中，包括對權利要求2所述的化合物進行離去基團的轉換，得到通式(IV)表示的化合物的步驟，式中，X'和XZ相同或不同，各自獨立地表示氫 原子或鹵素原子，Y表示離去基團。
6.通式(V):<formula>formula see original document page 5</formula>表示的反式二苯并瞎庚因并吡咯化合物，式中，乂1和乂2相同或不 同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。
7.通式(V):<formula>formula see original document page 5</formula>表示的反式二苯并螺庚因并吡咯化合物的制造方法，其中，包括.-對權利要求4所述的化合物進行加氫反應，得到通式(V)表示的反式二苯并嚼庚因并吡咯化合物的步驟，式中，X'和XS相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵素原子。
8.通式(VI):<formula>formula see original document page 5</formula>表示的反式二苯并嚼庚因并吡咯化合物的制造方法，其中，包括: 將權利要求6所述的化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物的步驟，式中，乂'和乂2相同或不同，各自 獨立地表示氫原子或鹵素原子。
9.如權利要求1或3所述的方法，其中，通式(II)表示的化合 物的還原使用硼氫化物進行。
10. 如權利要求1或3所述的方法，其中，通式(II)表示的化合 物的還原使用硼垸進行。
11. 如權利要求1或3所述的方法，其中，通式(II)表示的化合 物的還原使用硼氫化鈉進行。
12. 如權利要求11所述的方法，其中，通式(II)表示的化合物 的還原還使用三氟化硼、硫酸或硫酸二甲酯進行。
13. 如權利要求4所述的化合物，其中，Y表示的離去基團為鹵素 原子、碳原子數(shù)1 6的垸磺酰氧基、碳原子數(shù)1~6的全氟垸磺酰氧基 或苯磺酰氧基，該苯磺酰氧基的苯環(huán)上可以由碳原子數(shù)1~6的垸基或 碳原子數(shù)1~6的全氟烷基取代。
14. 如權利要求4所述的化合物，其中，Y表示的離去基團為鹵素原子。
15. 如權利要求4所述的化合物，其中，Y表示的離去基團為氯原 子或溴原子。
16. 如權利要求4所述的化合物，其中，Y表示的離去基團為碳原 子數(shù)1 6的烷磺酰氧基。
17. 如權利要求4所述的化合物，其中，Y表示的離去基團為甲磺 酰氧基。
18. 如權利要求1或5所述的方法，其中，通式(III)表示的化 合物的離去基團的轉換使用鹵化劑或磺化劑進行。
19. 如權利要求1或5所述的方法，其中，通式(III)表示的化 合物的離去基團的轉換使用碳原子數(shù)1~6的垸磺酰氯進行。
20. 如權利要求1或5所述的方法，其中，通式(III)表示的化 合物的離去基團的轉換使用碳原子數(shù)1~6的甲磺酰氯進行。
21. 如權利要求1或8所述的方法，其中，通式(V)表示的反式 二苯并聰庚因并吡咯化合物的甲基化使用甲醛進行。
22. 如權利要求21所述的方法，其中，通式(V)表示的反式二 苯并曙庚因并吡咯化合物的甲基化還使用甲酸進行。
23. 如權利要求2所述的化合物，其為反式-[8-氯-ll-(硝基甲 基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-基]甲醇。
24. 如權利要求4所述的化合物，其為反式-[8-氯-ll-(硝基甲 基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-基]甲基甲磺酸酯。
25. 如權利要求6所述的反式二苯并嗯庚因并吡咯化合物，其為反 式-5-氯-2,3，3a，12b陽四氫-lH國二苯并[2，3;6,7]嚼庚因并[4，5-c]卩比咯。
26. 反式-2-氯-U-(硝基甲基)-10，il-二氫二苯并[b，f]嗯庚因-10-羧酸酯。
27. 如權利要求2所述的化合物，其為反式-[2-氯-ll-(硝基甲 基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-基]甲醇。
28. 如權利要求4所述的化合物，其為反式-[2-氯-ll-(硝基甲 基)-10,ll-二氫二苯并[b，f]嗨庚因-10-基]甲基甲磺酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供反式二苯并庚因并吡咯化合物的制造方法，其特征在于依次進行還原、離去基團的轉換、加氫反應和甲基化。根據(jù)本發(fā)明的方法，能夠通過比現(xiàn)有方法更簡便的操作制造反式二苯并庚因并吡咯化合物。本發(fā)明還提供上述方法中作為中間體而得到的新化合物及其制造方法。
文檔編號C07D491/044GK101679449SQ200880019740
公開日2010年3月24日 申請日期2008年7月7日 優(yōu)先權日2007年7月6日
發(fā)明者池本哲哉, 王維奇 申請人:住友化學株式會社