專利名稱：：7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學(xué)中的應(yīng)用的制作方法7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學(xué)中的應(yīng)用本發(fā)明涉及7-炔基-l，8-萘啶酮衍生物、它們的制備和它們的在治療學(xué)中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的為對應(yīng)于式(I)的化合物其中R'和R(1)彼此獨立地表示.或氫原子，.或C1-C7烷基、-。0-((31-。7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個選自卣素原子和輕基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基卣素原子、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、羥基、-囟代烷氧基、-卣代烷基、-CN或-NRR，，其中R和R，如下所定義，.任選地在任一位置(包括在所述雜芳基的氮原子上)用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基鹵素原子、Cl-C4烷基和NRR，基團，其中R和R，如在下面所定義，(2)或Rl和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環(huán)烷基，.或4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下基團取代卣素原子和羥基、烷氧基、-NRR，、-囟代烷基和-302-(0:1《4)烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或-(0^2)11-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或-(012)11-雜芳基，其中n=0、1、2或3,其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。R4表示氫原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R和R，彼此獨立地代表氫原子、Cl-C4烷基。式(I)化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子。它們因此可以以對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物存在。這些對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物以及它們的混合物(在此包括它們的外消旋混合物)組成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以以堿或用酸或堿(特別地可藥用酸或石咸)成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸或堿進行制備，但是其它酸或堿(例如用于純化或分離式(I)化合物的酸或堿)的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式，即與一個或多個水分子或與溶劑結(jié)合或締合的形式存在。這種水合物和溶劑化物也形成為本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的上下文中，除非在本文中另作說明，否則-烷基包含1-7個碳原子(有利地1-4個碳原子)的飽和脂族基團，并且其為直鏈的，或當(dāng)該烷基鏈包含至少3個碳原子時可以為直鏈、支鏈或部分環(huán)化的。作為實例，可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、亞甲基-環(huán)丙基、亞甲基-環(huán)己基、戊基、2,2-二曱基丙基、己基、庚基等等；-環(huán)烷基包含3-8個碳原子的環(huán)狀烷基，其中所有碳原子都包括在環(huán)中?？梢蕴岬江h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；-烷氧基-O-烷基，其中烷基為如上面所定義；-鹵素原子理解為氟、氯、溴或碘。-卣代烷基其一個或多個氫原子已經(jīng)用鹵素原子取代的烷基；舉14例來說，可以提到-CF3;-面代烷氧基其一個或多個氫原子已經(jīng)用卣素原子取代的烷氧基;舉例來說，可以提到-OCF3;-芳基單環(huán)芳基，如苯基；-雜芳基包含5或6個鏈節(jié)的并且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的芳基。例如可以提到吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡。秦基和p塞唑基；和-雜環(huán)基包含4-8個鏈節(jié)并且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)狀烷基。例如可以提到哌啶基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氬吹喃基、四氫吡喃基和四氫p塞吩基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的小類化合物Rl和R2P)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-CO-(Cl-C7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選地用一個或多個選自囟素原子和羥基和烷氧基的基團取代，■.或任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基卣素原子、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、羥基、-OCF3、-CF3、-CN、-NRR，基團，其中R和R'如在下面所定義，.或任選地在任一位置(包括在所述雜芳基的氮原子上)用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基卣素原子、C1-C4烷基和NRR'基團，其中R和R，如在下面所定義，(4)或&和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環(huán)烷基，.或4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；R;—代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、-NRR'、CF3和-SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中r^0、1、2或3和其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R^代表氫原子,Cl-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R，彼此獨立地代表氫原子或Cl-C4烷基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到如下所定義的小類化合物Rl和R2(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-(:0-(。1-07)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個Cl-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基，(2)或R^和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環(huán)烷基，.或4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；和/或R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH。n-雜芳基，其中n=0或1并且其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；和/或R^代表d-Ct烷基或d-Q烷氧基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的另一小類化合物R，和R(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-。0-((31^7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或Ri和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環(huán)烷基，.包含氧雜原子的4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；和/或.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和S0HC1-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義；.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1并且其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；和/或R^代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基。17在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的第三小類化合物(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或C1-C7烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或和R2與攜帶它們的碳原子一起形成C4-C8環(huán)烷基；和/或R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、卣代烷基和-S02-(Cl-C4)烷基；.或-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N、O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1并且其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；和/或R生代表C1-C4烷基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R！和R.(l)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-(:0-(01《7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環(huán)烷基，.或4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；更特別地，在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R，和/或I^代表吡咬基、噻吩基、噻唑基或吡溱基或咪唑基。更特別地，在本發(fā)明的目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R!和R2與攜帶它們的碳原子一起形成雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團選自四氫呋喃基或四氬吡喃基，其中所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R"戈表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH。n-雜芳基，其中11=0或1,其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子。更特別地，在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R;代表其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和亞甲基-環(huán)丙基。更特別地，在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R;代表-(CHA-雜環(huán)基團,其中n-0、1、2或3,并且其中該雜環(huán)基團選自四氬吡喃基、四氫呋喃基和吡咯烷基。更特別地，在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R;代表-(CH丄-雜芳基，其中n=l和其中雜芳基代表吡啶基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基。在本發(fā)明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對于它們，R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基。在本發(fā)明目的化合物中，特別地可以提到以下化合物■2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-:^-曱基-4-氧代-1,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-:^-甲基-4-氧代-1,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-曱基戊-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)戊基-3-羥基丙小炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環(huán)丁基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3，4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-4-甲氧基-3-(曱氧基曱基)丁-1-炔-1-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁小炔小基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘。定-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(土)-2-氨基小乙基-7-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(4-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺20■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丁基-^曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-(四氫吡喃-4-基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔小基)-N—曱基-4-氧代-l，4-二氬-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-環(huán)己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(l,3-噻唑-2-基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(2-噻吩基)丁-1-炔-1-基]>^-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(2-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(4-乙氧基-3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺■(±)畫2-氨基畫7誦(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N畫曱基-1-[3-(曱基磺?；?丙基]-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-1-(環(huán)丙基曱基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+>2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-!^曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1，4-二氬-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺22■(+)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁小炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-l-環(huán)己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-1-環(huán)己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)->^-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氳-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氬-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基甲基)戊-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-^甲基-4-氧代_1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可以根據(jù)在方案1中表示的方法進行制備。圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>根據(jù)圖1,可商業(yè)獲得或根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備的式(II)的2,6-二面代煙酸(其中x基團表示鹵素原子，優(yōu)選地氯或溴)在20。C-150。C的溫度下，在質(zhì)子溶劑(如醇或水)中，在2位用式R3-NH2的胺進行單基取代(其中R3如前面關(guān)于本發(fā)明目的式(I)化合物所定義)，該取代任選地在密封試管中進行。獲得式(III)的2-氨基煙酸衍生物，在堿(如三乙胺或吡啶)存在下和在惰性溶劑(如二氯曱烷)中，在環(huán)境溫度下使這種衍生物在氰尿酰氟的作用下被轉(zhuǎn)化為式(IV)?；?，如由G.Olah等在ewX1973),487中所描述的，或用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它方法(如由Mukaiyama和Tanaka在CVzem.(1976)，303，或由Ishikawa和Sasaki在C/zem.(1976)，1407中描述的那些)進行。隨后使高活性但穩(wěn)定的式(IV)?；趶妷A(如氫化鈉)存在下，在極性非質(zhì)子溶劑(如二曱基曱酰胺)中，與式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反應(yīng)。如果使用氫化鈉的兩種等價物，在環(huán)境溫度下過夜后，獲得式(VI)(3-cao-氰基乙酰胺，其隨后通過在極性溶劑(如正丁醇、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺)中被加熱至90-125。C的溫度(方法A)或通過在環(huán)境溫度下在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選地四氫呋喃)中用強石咸(如叔丁醇鉀)處理(方法B)進行環(huán)化獲得式(VII)氨基-吡啶并[2,3-b]吡咬烷酮。當(dāng)在衍生物(IV)與衍生物(V)的縮合步驟中使用氫化鈉的兩種等價物，然后在環(huán)境溫度下攪拌10-16小時后引入NaH的第三種等價物時，形成的脫質(zhì)子化合物(VI)在相同溫度下在原位進行環(huán)化以直接獲得式(VII)氨基-p比啶并[2,3-b]吡啶酮，具有優(yōu)良的收率(方法C)。在堿(如三乙胺)存在下，在小于或等于0。C的溫度下，式(V)的N-烷基氰基乙酰胺通過使氰基乙酸與氯曱酸烷基酯(如氯曱酸異丁酯或氯曱酸乙酯)反應(yīng)進行制備，然后形成的中間體混合酐與過量的式R4-NH2胺反應(yīng)(其中R4如前面關(guān)于為本發(fā)明目的式(I)化合物所定義)。為了獲得為本發(fā)明目的式(I)的吡啶并[2，3-b]吡啶烷酮，使式(VII)卣化中間體根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法與式(VIII)的炔丙醇R!R2CH(OH)CCH的合適衍生物偶合，其中R,,R2如對于式(I)化合物所定義。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亞銅、三乙胺和二曱基甲酰胺存在下，在80°c-i20°c的溫度下，使中間體(vn)與合適的式(vm)炔進行Sonogashira偶合反應(yīng)。該反應(yīng)可以在密封試管中和在微波輻射下進行。必要時，在在流程1中表示的反應(yīng)步驟期間，羧基或某些位于R1、R2和R3基團上的活性官能團可以用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的保護基進行臨時保護，所述保護基如描述在"ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis",Green等,第2版(JohnWiley&SonsInc.,NewYork)。在圖1中，起始化合物和所述反應(yīng)劑，當(dāng)它們的制備方法沒有被描述時，可商業(yè)獲得或描述在文獻中或可以根據(jù)描述在其中的方法或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備。根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明目的還為在圖1中定義的式(vn)化合物。這些化合物用作在合成式(i)化合物中的中間體。以下實施例舉例說明了符合本發(fā)明的一些化合物的制備。這些實施例不是限制性的并且僅僅用于舉例說明本發(fā)明。例示的化合物的編號對應(yīng)于在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。使用以下縮寫和經(jīng)-瞼式Cul多典^ft亞銅CH2C12二氯曱烷CLHP高效液相色"i普法CL/SM液相色"i普/質(zhì)i脊DMF二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞砜Et3N三乙胺h小時HC1鹽酸MHz兆赫MeOH甲醇MgS04硫酸鎂NaCl氯化鈉NH4C1氯化銨NH4OH氫氧化銨NaHC03碳酸氬鈉Na2S04硫酸鈉Ppm百萬分之一THF四氬p夫喃實施例1:2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺(化合物No.2)1.12-(氨基乙基)-6-氯煙酸在環(huán)境溫度攪拌18.0g(84.4毫摩爾)2,6-二氯煙酸在180ml在水中的70%乙胺溶液中的溶液72小時。然后在減壓下蒸發(fā)過量胺然后加入10%乙酸水溶液直到產(chǎn)物沉淀。使米色固體脫水，用冷水沖洗并且在烘箱中干燥。獲得10.5g期望產(chǎn)物。熔點158-160°C。收率=62%。1.2:2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟將2ml(24.8毫摩爾)吡啶和4.2ml(49.8毫摩爾)2,4,6-三氟-三嗪加入到5.0g(24.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酸在125ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物3小時然后過濾。固體用50ml二氯曱烷沖洗并且用60ml冰凍水洗滌兩次。有機相在Na2S04上干燥，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得5.01g橙色油形式的產(chǎn)物。收率=99%。-1.3:N-甲基氰基乙酰胺26將12.28ml(128.44毫摩爾)氯曱酸乙酯滴加到10.0g(116.38毫摩爾)99%氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩爾)三乙胺在100ml無水THF中的冷卻至-30。C的溶液中，然后在-30。C攪拌1小時30分鐘。隨后滴加300ml用氣態(tài)曱胺飽和的曱醇，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且產(chǎn)物通過在硅膠上過濾，使用二氯甲烷醇(95:5)混合物洗脫進行純化。獲得10.0g米色固體形式的產(chǎn)物。熔點=99°〇。收率=87%。方法A(下面1.4和1.5部分).1.4:3-[6-氯代-2-(乙基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N.曱基-2-丙烯酰胺將3.98g(100毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份地加入到9.80g(100毫摩爾)N-曱基氰基-乙酰胺在100ml無水二甲基曱酰胺中的冷卻至0-5。C的溶液中。在放出氫氣結(jié)束后，在環(huán)境溫度攪拌該混合物IO分鐘，然后再將其冷卻至0-5。C。然后加入10.09g(49.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟在60ml二甲基甲酰胺中的溶液并且在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)過夜。加入2.85m1(49.8毫摩爾)乙酸并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留物溶解于水中并且該產(chǎn)物用二氯甲烷:曱醇(95:5)混合物萃取兩次然后用乙酸乙酯THF(2:1)混合物萃取一次。合并的有機相使用MgS04進行干燥，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得19.0g產(chǎn)物，該產(chǎn)物原樣用于下面步驟中。1.5:2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺在110°C加熱19.0g在步驟7.4結(jié)束時獲得的粗產(chǎn)物(49.8毫摩爾)在600ml正丁醇中的溶液48小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑并在甲醇中研磨獲得的固體。固體隨后被脫水并且在烘箱中干燥。獲得7.9g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。熔點283-286。C。收率=57%。方法C(下面1.6部分代替1.4和1.5部分).1.6:2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺將0.394g(9.95毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉^妄小份加入到0.483g(4.93毫摩爾)N-曱基氰基乙酰胺在7ml無水二曱基甲酰胺中的冷卻至0-5。C的溶液中。在該溫度下繼續(xù)攪拌IO分鐘，然后加入l.Og(4.93煙酰氟在5ml二曱基曱酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌該介質(zhì)過夜，然后按小份地再加入0.197g(4.93毫摩爾)60%氬化鈉。在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘然后加入0.56m1(9.78毫摩爾)乙酸。隨后加入60ml水并且使固體除水，用水沖洗然后在烘箱中干燥。獲得1.30g期望產(chǎn)物。熔點283-284°C。MH+=281。收率=94%。lHNMR(DMS0國d6,400MHz):S11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H，寬)；8.45(d，1H);8.10(s,1H寬)；7.40(d,1H);4.40(q,2H);2.80(d,3H);1.25(t,3H).1.7:2-氨基-l-乙基-7-(3-曱基-3-三甲基硅烷氧基-丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1，8-萘啶-3-甲酰胺在2升三頸燒瓶中，將40.7g2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代隱l,4-二氫-[l,8]萘啶-3-曱酰胺(0.145摩爾)和56.2ml[(l,l-二曱基-2-丙炔基)氧]三曱基硅烷(0.290mol)依次引入到365ml二曱基曱酰胺和365ml三乙胺混合物中。用氬氣鼓泡該反應(yīng)混合物15分鐘然后依次加入0.983gCul(5.16毫摩爾)和5.1g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(7.2毫摩爾)。在90。C加熱該反應(yīng)混合物15小時然后在降低真空(vider6duit)下濃縮。將殘留物溶解在500ml乙酸乙酯/NaHC03(VA^l/l)水溶液混合物并在硅藻土栓上過濾，用乙酸乙酯進行沖洗。水相用二氯曱烷(3x50ml)萃取，然后將有機相合并，經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并且在真空下濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過色語分離法在二氧化硅柱上(用二氯曱烷乙基乙酸酯80:20至50:50的梯度，然后二氯曱烷:甲醇95:5至90:10的梯度洗脫)進行純化，得到36.2g期望產(chǎn)物(收率=62.3%)以及T4g在下一步中描述的脫甲硅基化產(chǎn)物(收率=15.5%)。1.8:2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺將15g2-氨基-l-乙基-7-(3-曱基-3-三曱基硅烷氧基-丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺(37.4亳摩爾)溶于815ml四氫呋喃中。將溶液冷卻至0。C然后加入13.0g四丁基氟化銨三水合物(41.2毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。蒸發(fā)至干并且將殘留物溶解在乙酸乙酯/四氫呋喃/水混合物中。水相用二氯曱烷萃取，然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得15g粗產(chǎn)物，其在高溫條件下被溶解在1升曱醇中，然后加入6.75g活性炭并且28在70°C攪拌該混合物5小時。在硅藻土上過濾并在真空下蒸發(fā)后，獲得11.9g白色固體形式的期望產(chǎn)物。H255。C。MH+=329。收率=82.9%。1H畫R(DMSO-d6,400MHz，S(ppm)):511.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q，1H,寬)；8.40(d,1H);8.00(s,1H，寬)；7.40(d,1H);5.62(s,1H，寬)；4.4(q，2H);2.75(d,3H);1.45(s,6H);1,20(t,3H).■實施例2:(士)-2-氨基-l-乙基-7-[(3-羥基四氫呋喃-3-基)乙炔基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.7)2.1:(±)-3-乙炔基四氪-3-呋喃酚((±)-3-6thynylt6trahydro-3-furanol)將3-氧代四氫呋喃(4.97毫摩爾；如在Tetrahedron1991,47,6975-6982中描述地進行制備)在20ml四氫呋喃中的溶液加入到20ml可商業(yè)獲得的0.5M乙炔基溴化鎂在四氫呋喃(IO毫摩爾，Aldrich)中的預(yù)先冷卻至0。C的溶液中。然后在環(huán)境溫度下攪拌4小時并且加入NH4C1飽和水溶液。用乙酸乙酯進行萃取，然后合并有機相，用NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。通過色譜分離法在二氧化硅柱上純化后，獲得319mg(2.79毫摩爾)黃色油形式的(±)-3-乙炔基四氫-3-呋喃酚，收率為57%。2.2:(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(3-羥基四氫呋喃-3-基)乙炔基]-^曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺將0.3g(2.24毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲酰胺在17ml二甲基曱酰胺/三乙胺(V/V;2/1)混合物中的懸浮液放置于10ml微波管中。這種懸浮液用氬氣鼓泡IO分鐘然后依次加入0.319g(2.79毫摩爾)(±)-3-乙炔基四氫-3-呋喃盼，0.043gCul(0.23毫摩爾)和0.079g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(0.11毫摩爾)。將密封試管放置于微波中(CEM設(shè)備，Discover型)并且在壓力下在90。C加熱該混合物60分鐘(P^00W)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯進行溶解，有機相依次用NaHC03飽和水溶液然后NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇98:2至95:5的梯度洗脫)進行純化。獲得0.412g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=253。〇。MH+=357。收率=52%。1HNMR(DMS0畫d6,400MHz,5(ppm)):511.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q,1H，寬)；8.45(d，1H);8.00(s,1H,寬)；7.4(d,1H);5.6(d,1H);4.55-4.30(m,3H);3.95-3.80(m，4H);2.8(d，3H);2.20(m,1H);1.9-1.35(m，8H);1.25(t,3H).■實施例3:(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.8)3丄制備(±)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇將1400毫升(0.7摩爾)可商業(yè)獲得的0.5M乙炔基氯化鎂(乙炔基溴化鎂)在四氫呋喃中的溶液傾倒在氬氣下的三頸燒瓶中。用冰浴將溶液冷卻至2。C并且慢慢地加入30g(0.327mol)曱氧基丙酮在600ml四氫呋喃中的溶液(放熱的)。在2。C攪拌1小時然后傾倒在水/NH4Cl飽和水溶液混合物上。用乙醚萃取，然后合并有才幾相，經(jīng)石危酸鈉千燥，過濾并在受限真空下濃縮。獲得38g棕色油形式的期望產(chǎn)物(定量的粗產(chǎn)物收率)，其不進行后面的純化用于下一步中。3.2:(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁小炔-l-基)-N-甲基_4_氧代_1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺將3g(10.69毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-曱酰胺在20mlDMF/Et3N混合物(V/V;1/1)的懸浮液放置于80ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡10分鐘然后依次加入1.83g(士)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16.03毫摩爾)，0.081gCuI(0.43毫摩爾)和0.375g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.53毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在90°p在壓力下加熱該混合物60分鐘(P爿OOW)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在乙酸乙酯/THF混合物中然后用0.1NHC1水溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法進行純化(固體沉積物；用環(huán)己烷乙基乙酸酯30:70至20:80的梯度洗脫)。獲得2.49g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。產(chǎn)物可以在乙醇中進行重結(jié)晶，以便得到白色晶體。熔點-211。C。MH+=358。收率=65%。1HNMR(DMS0-d6,400MHz,5(ppm)):Sl1.75(s,<1H,非常寬);ll.OO(q,1H,寬)；8.45(d,1H);8.00(s，1H,寬)；7.4(d,1H);5.8(s，1H);4.4(q,2H);3.5-3.3(m+s,5H);2.8(d,3H);1.45(s,3H);1.2(t,3H).■實施例4:(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱酰胺(化合物No.10)4.1:(±)-1-環(huán)戊基丙-2-炔-1-醇將0.87ml環(huán)環(huán)戊烷曱醛(8.15毫摩爾；Aldrich)在10ml四氬呋喃中的溶液加入到18ml可商業(yè)獲得的預(yù)先冷卻至0。C的在四氫呋喃(10毫摩爾，Aldrich)中的0.5M乙炔基溴化鎂溶液中。然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時并且加入NH4C1飽和水溶液。用乙酸乙酯進行萃取，然后合并有機相，用NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)石危酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得0.931g淺棕色油形式的(±)-1-環(huán)戊基丙-2-炔-1-醇，收率為92%。4.2:(土)-2-氨基-7-(3-環(huán)戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺將lg(3.56毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲酰胺在25ml二曱基曱酰胺/三乙胺(V/V;2.5/1)混合物中的懸浮液放置于10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡10分鐘然后依次加入0.931g(7.5毫摩爾)(±)-1-環(huán)戊基丙-2-炔-1-醇、0.068gCul(0.36毫摩爾)和0.125g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.18毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在壓力下在80。C加熱該混合物17分鐘(P二50W)。蒸發(fā)至干，然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機相依次用NaHC03飽和水溶液然后NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇98:2至95:5的梯度洗脫)進行純化。獲得0.73g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=253。(3。MH+=369。收率=56%。1H麗R(DMSO-d6，400MHz，5(ppm)):511.75(s，<1H,非常寬)；ll.OO(q,1H,寬)；8.45(d,1H);8.00(s，1H,寬)，7.45(d,1H);6.05(s,1H);4.4(q,2H);3.95-3.80(m,4H);2.8(d,3H);312.35-2.10(m,2H);1.45(s,3H);1.25(t，3H).■實施例5:(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)->1-曱基-4-氧代-l-(吡啶-2-基曱基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺(化合物No.47)5.1:6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酸將4g2,6-二氯煙酸(20.83亳摩爾，Aldrich)和10.74ml2-(氨基甲基)吡啶(104.17毫摩爾)放置于包含40ml叔丁醇的80ml密封試管中。在100。C加熱過夜并且蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在水中并且通過倒入10%乙酸水溶液進行酸化。通過過濾分離沉淀，并且在降低的真空下的烘箱中干燥后，獲得4.35g黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。(收率=79%)。5.2:6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酰氟將2.27ml三乙胺(16.31毫摩爾)和1.65ml2,4,6-三氟三。秦(19.57毫摩爾)依次加入至4.3g6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酸(16.31毫摩爾)在90ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物1小時然后加入二氯甲烷/水凍水混合物。有才幾相用水冷的NaHC03水溶液洗滌3次然后經(jīng)Na2S04干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得3.97g橙色固體形式的期望產(chǎn)物。收率=92°/。。5.3:2-氨基-7-氯代-^曱基-4-氧代-1-(吡啶-2-基曱基)-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱酰胺按小份地將1.12g(28.06毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉加入到冷卻至0-5。C的1.31g(13.36毫摩爾)N-曱基氰基-乙酰胺(根據(jù)1.3進行制備)在20ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。在該溫度下繼續(xù)攪拌十分鐘然后加入3.55§(4.93毫摩爾)6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酰氟在20ml二曱基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)過夜然后按小份地(parfracitons)加入0.561g(14.03毫摩爾)60%氫化鈉。在該溫度下繼續(xù)攪拌l小時，然后將該反應(yīng)混合物傾倒在水上并且用10%乙酸水溶液酸*至pH5-6。通過過濾分離沉淀，并且在烘箱中干燥后，獲得3.98g米色固體形式的期望產(chǎn)物。MH+=344。收率=87%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz，5(ppm)):59.20(s,<1H,非常寬)；8.85(s，1H);8.30(m,1H);8.10-7.85(m,2H,寬)；7.80(d,1H);7.75(s,1H,寬)；6.90(d，1H);4.90(s,2H);2.95(s，3H).5.4:(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(吡啶-2-基曱基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽將lg2-氨基-7-氯代-!^甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺(2.91毫摩爾)在20ml二甲基甲酰胺和5.7ml三乙胺的混合物中的懸浮液放置于80ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡然后依次加入0.498g(士)-1-甲氧基-2-曱基-3-丁炔-2-醇(4.36毫摩爾)，0.055gCul(0.29毫摩爾)和0.102g雙(三苯基膦)二氯化4巴(n)(0.15毫摩爾)。將該密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)并且在壓力下在80。C加熱該混合物45分鐘(P^00W)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。將殘留物溶解于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取(3次)，然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法進行純化(固體沉積物；用CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液的98/2/0.2至95/5/0.5梯度洗脫)。在乙醚中研磨后，獲得0.425g黃色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點-169。C。MH+=422。收率=35%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,S(ppm)):511.65(s,<1H，非常寬);.ll.OO(q，1H,寬)；8.50-8.35(m,2H);8.00(s,1H,寬)；7.75(ddd,1H);7.45-7.20(m,3H);5.80(s,2H,寬)；5.70(s,1H);3.45-3.25(m+s,5H);2.80(d,3H);1.40(s,3H).■實施例6:(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱酰胺(化合物No.48)6.1:(±)-2-吡。秦-2-基丁-3-炔-2-醇0.5M乙炔基氯化鎂在四氫呋喃(31.90毫摩爾Aldrich)中的溶液用50ml四氫呋喃進行稀釋然后冷卻至0°C。然后分多次加入3g1-吡嗪-2-基乙酮(24.56毫摩爾，Lancaster)并在0。C攪拌該混合物4小時。用水浴再次冷卻該混合物并且'隄'隄地加入NH4C1水溶液。用乙酸乙酯萃取兩次，然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在受限真空下濃縮。獲得的油質(zhì)殘留物通過二氧化硅色譜分離法(用環(huán)己烷乙基乙酸酯，70:30至50:50梯度洗脫)進行純化，獲得2.9g黃色油形式的期望產(chǎn)物(收率=80%)。6.2:(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-曱基畫4-氧代陽l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺將lg(3.56毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫[1，8]萘啶-3-曱酰胺在25mlDMF/Et3N(V/V;2.5/1)混合物中的懸浮液放置于10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡IO分鐘然后依次加入0.792g(±)-2-吡。秦-2-基丁-3-炔-2-醇(5.34毫摩爾)，0.068gCul(0.36毫摩爾)和0.125g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(0.18毫摩爾)。將該密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)并且在壓力下在80。C加熱該混合物2x45分鐘(P二50W)。在返回到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)至干然后殘留物用乙酸乙酯進行溶解。有機相依次用NaHC03飽和水溶液然后NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)辟u酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇，100:0至98:2的梯度洗脫)進行純化。獲得0.2g褐色固體形式的不純的期望產(chǎn)物。通過色譜分離法在二氧化硅柱上(用環(huán)己烷乙基乙酸酯，20:80至0:100梯度洗脫)進行進一步的純化，最后獲得0.068g黃色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點-271。C。MH+=393。收率=4.9%。lHNMR(DMS0-d6,400MHz,S(ppm)):511.75(s，<1H,非常寬)；ll.OO(q，1H,寬)；9.0(s,1H);8.65(m,1H);8.40(d,1H);8.00(s,1H，寬)；7.40(d,1H);6.85(s,1H);4.4(q,2H);2.75(d，3H);1.80(s,3H);1.20(t,3H)?！鰧嵤├?:(±)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.50)7.1:(±)-2-環(huán)丙基-1-曱氧基丁-3-炔-2-醇7丄1:N-曱氧基-N-甲基-2-曱氧基乙酰胺將35.96ml三乙胺(258毫摩爾)，然后14g曱氧基乙酰氯(Aldrich,129毫摩爾)在250ml二氯甲烷中的溶液加入到N-甲基-O-甲基羥基胺鹽酸鹽在250ml冷卻至0。C的二氯曱烷中的溶液中。攪拌該混合物3小時同時使它返回至環(huán)境溫度。加入1N的HC1水溶液然后有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得13.14g油形式的期望產(chǎn)物，其不經(jīng)隨后的純化進行使用(粗產(chǎn)物收率=76%)。7丄2:1-甲氧基-4-(三曱基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮使14.75ml三甲基曱硅烷基乙炔(103.62毫摩爾)在250ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-70。C然后加入64.76ml1.6M正-BuLi(103.62毫摩爾)在己烷中的溶液。在-70。C攪拌25分鐘然后快速加入13.14gN-曱氧基-N-曱基-2-曱氧基乙酰胺(98.69毫摩爾)在250ml四氫呋喃中的溶液。在加入期間，溫度升到-50。C，然后除去冷浴(bainfroid)并且在環(huán)境溫度下攪拌該混合物2小時。加入INHC1水溶液然后用乙酸乙酯萃取4次。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得13.4g淺棕色油形式的l-甲氧基-4-(三曱基曱硅烷基)丁-3-炔-2-酮，其不經(jīng)隨后的純化進行使用(粗產(chǎn)物收率=80%)。7.1.3:(士)-2-環(huán)丙基-l-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇將52.85ml0.5M環(huán)丙基溴化鎂(26.43毫摩爾，Aldrich)加入到3g1-甲氧基-4_(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(17.62毫摩爾)在MOml乙醚中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜，然后用水/冰浴進行冷卻并且加入NHUC1水溶液和乙酸乙酯?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次，然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。油質(zhì)殘留物通過色語分離法在二氧化硅柱上進行純化，其中用環(huán)己烷乙基乙酸酯100:0至80:20的梯度進行洗脫，獲得1.9g油形式的(±)-2-環(huán)丙基-1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇，收率為51%。7.1.4:(±)-2-環(huán)丙基-1-曱氧基丁-3-炔-2-醇>將10.9mg碳酸鉀(0.08毫摩爾)加入到1.67g(±)-2-環(huán)丙基-l-曱氧基-4-(三曱基曱硅烷基)丁-3-炔-2-醇(7.86毫摩爾)在曱醇中的溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)出甲醇，并且用乙酸乙酯/水混合物進行溶解。用乙酸乙酯萃取3次，然后合并有機相，經(jīng)y琉酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得0.434g油形式的(士)-2-環(huán)丙基-l-甲氧基丁-3-炔-2-醇，其不經(jīng)隨后的純化進行使用(粗產(chǎn)物收率=40%)。7.2:(±)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺將0.47g(1.68毫摩爾)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲酰胺在8.4ml二曱基甲酰胺和3ml三乙胺混合物中的懸浮液放置于10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡IO分鐘然后依次加入0.433g(±)-2-環(huán)丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇(3.09毫摩爾)，0.032gCul(0.17毫摩爾)和0.059g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.08毫摩爾)。35將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中，并在壓力下在80。C加熱該混合物30分鐘(P-50W)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。殘留物用乙酸乙酯進行再溶解，有機相依次用NaHC03飽和水溶液然后NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化硅色譜分離法進行純化，其中用二氯甲烷:甲醇100:0至97:3的梯度進行洗脫。在乙醚中研磨并過濾后，獲得0.316g淺黃色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=208°(3。MH+=385。收率=49°/。。1H畫R(DMSO-d6,400MHz,5(ppm)):Sl1.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q，1H,寬)；8.45(d，1H);8.00(s,1H，寬)；7.40(d,1H);5.60(s，1H);4.4(q，2H);3.50(s,2H);3.40(s,3H);2.75(d,3H);1.20(t,3H);0.6-0.3(m，4H).■實施例8:(士)-2-氨基-1-環(huán)戊基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氪-l，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.53)8.1:(±)-2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇可商業(yè)獲得的0.5M乙炔基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液用200ml四氫呋喃進行稀釋然后冷卻至0°C。然后加入羥丙酮在200ml四氫呋喃中的溶液并且在環(huán)境溫度下攪拌3小時。冷卻該反應(yīng)混合物然后加入NH4C1水溶液。用乙酸乙酯萃取3次，然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空(大約200毫巴)下濃縮。最后，獲得20g棕色油形式的期望產(chǎn)物，其不經(jīng)隨后的純化進行使用(定量的粗產(chǎn)物收率)。8.2:2-(氨基環(huán)戊基)-6-氯煙酸將15g2，6陽二氯煙酸(70.31毫摩爾，Aldrich)和34.7ml環(huán)戊胺(351.56毫摩爾)放置于包含40ml叔丁醇的密封試管中。在100。C加熱該混合物過夜并且蒸發(fā)至干。將殘留物溶解于水中，并通過傾倒10%乙酸水溶液中進行酸化，然后用氯仿萃取。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。固體殘余物在乙醚/戊烷混合物中進行研磨，得到5g灰白色固體形式的期望產(chǎn)物(收率=29.5%)。8.3:2-(氨基環(huán)戊基)-6-氯酰氟將0.34ml(4.15毫摩爾)吡啶和0.53m1(6.23毫摩爾)2,4,6-三氟-三嗪加入到1.Og(4.15毫摩爾)2-(氨基環(huán)戊基)-6-氯煙酸在12ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物2小時然后用二氯曱烷稀釋。有機相用水冷卻的NaHC03水溶液洗滌兩次然后經(jīng)Na2S04進行干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得lg棕色油形式的產(chǎn)物，其直接用于下一步中。定量的粗產(chǎn)物收率。方法A(在下文中8.4部分)。8.4:3-[6-氯代-2-(環(huán)戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N-曱基-2-丙烯酰胺+2-氨基-7-氯代-1-環(huán)戊基-^[-甲基-4-氧代-1，4-二氬-1,8-萘啶-3-曱酰胺將0.349g(8.72毫摩爾)氫化鈉(在礦物油中，60%)按小量地加入到0.427g(4.36毫摩爾)N-曱基氰基-乙酰胺(在1.3中描迷的進行制備)在10ml無水DMF中的冷卻至0-5。C的溶液中。不再有氫氣放出后，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物10分鐘，然后再冷卻至0-5。C。然后加入l.Og(4.15毫摩爾)2-(氨基環(huán)戊基)-6-氯煙酰氟在10mlDMF中的溶液并在常溫下攪拌該介質(zhì)1小時。加入0.174mg(4.35毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾倒在水/0.1NHC1水溶液混合物上并且通過過濾分離沉淀。在用水沖洗和在烘箱中干燥后，獲得1.2g淺綠色固體，其由3-[6-氯代-2-(環(huán)戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N-甲基-2-丙烯酰胺和2-氨基-7-氯代-1-環(huán)戊基-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲酰胺的2/1混合物構(gòu)成。方法B(在下文中8.5部分)。8.5:2-氨基-7-氯代-l-環(huán)戊基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺將可商業(yè)獲得的1.0M叔丁醇鐘在四氫呋喃(7.48毫摩爾；Aldrich)中的溶液加入到1.2g在8.4中描述混合物(3.74亳摩爾)在40ml無水四氫呋喃中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物15分鐘然后加入0.1NHC1水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。有才幾相經(jīng)石危酸鈉進行干燥，過濾并在真空下濃縮。在乙醚中研磨和在烘箱中千燥后，獲得0.53g黃色固體形式的期望產(chǎn)物(收率=44%)。熔點=256-258°〇。MH+=321。8.6:(士)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3,4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺在500ml三頸燒瓶中，將15g2-氨基-7-氯代-l-環(huán)戊基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫[1,8〗-萘啶-3-甲酰胺(53.44毫摩爾)和ll.llg(士)國2國甲基丁-3畫炔-1,2-二醇(83.39毫摩爾)依次引入到267ml二曱基甲酰胺和104ml三乙胺中。在該反應(yīng)混合物中用氬氣鼓泡15分鐘，然后依次加入1.02gCul(5.34毫摩爾)和1.87g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(2.67亳摩爾)。在100。C加熱該反應(yīng)混合物30分鐘然后在降低的真空下濃縮。將殘留物溶解在氯仿/水混合物中并且濾出不可溶物質(zhì)。獲得20g固體，其通過二氧化硅色譜分離法進行純化(在四氫呋喃甲醇混合物中溶解然后用二氯甲烷/甲醇99:1至80:20梯度洗脫后的固體沉積物)，得到7.5g米色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點二210.5。C。MH+=385。收率=42%。1H畫R(DMS0-d6，楊MHz,S(ppm)):S11.6(s,<1H,非常寬)；11.05(q,1H,寬)；8.40(d,1H);7.35(d,1H);5.5(s,1H);5.15(m,1H);5.0(t,1H);3.45(m，2H);2.80(d,3H);2.3-2.l(m,4H);2.05-1.8(m,2H);1.75-1.5(m，2H);1.4(s,3H).在下面表中舉例說明根據(jù)本發(fā)明的一些式(I)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在該表中陽星號"*，，表示(在R！和R2—起形成環(huán)(雜環(huán)或環(huán)烷基)情況下)通過其使所述環(huán)與炔鍵的相鄰碳連接的碳，-Me和Et分別地表示甲基和乙基，畫在"鹽"欄中，"-"表示游離堿形式的化合物，而"HCl"表示鹽酸鹽形式的化合物，-PF欄表示該化合物的熔點(。C)和-在CL/SM欄，依次表示，在下面詳細描述的所使用的高效液相色譜分析法(A、B或C),該化合物的保留時間(分鐘)和通過質(zhì)譜鑒定的MH+峰值。.方法A:柱Kromasil,50x2.lmm,3.5,溶劑A:H2O/ACN/TFA(1000/30/0.5);溶劑B:ACN/TFA(1000/0.5);流速=0.51111/分鐘梯度:100/0(0分鐘)至0/100(12分鐘)至0/100(15分鐘)檢測:220nM離子化:ESI十38.方法B:柱Gemini,50x3mm,3|tim溶劑A:H2O+0.1%HCO2H;溶劑B:ACN+0.1%HC02H;流速爿ml/分鐘梯度:95/5(0分鐘)至0/100(5.5分鐘)至0/100(7.5分鐘)檢測220nM離子化ESI+.方法C:柱Kromasil，50x2.Imm，3.5pm溶劑A:CH3C02NH45mM;溶劑B:ACN;流速^.5ml/分鐘梯度:100/0(0分鐘)至0/100(13分鐘)至0/100(16分鐘)檢測220nM離子化ESI+誦在手性CL欄中，對于旋光純的化合物(對映異構(gòu)純度〉95%)，以下依次表示并且在下面詳述的所使用的高效液相色語分析方法(D或E)，和化合物的保留時間(分鐘)。.方法D:柱ChiralpakAD誦H,250x4.6mm，5pM溶劑A:2-丙醇/TFA(1000/l);溶劑B:庚烷/2-丙醇(1000/30)恒溶劑50%A+50%B流速0.8ml/分鐘檢測220nM.方法E:柱ChiralpakAD畫H,250x4.6mm,5|iiM溶劑A:2-丙醇/TFA(1000/l);溶劑B:庚烷/2-丙醇(1000/30)恒溶劑20%A+80%B流速0.8ml/分鐘檢觀'j:220nM-在手性欄中，'V"是非手性化合物，(士)是外消旋混合物形式的化合旋對映異構(gòu)物形式的化^^物("映異構(gòu)純度>95%)。在旋光純的化合物情況下，旋光性的值在20。C測量(其中在括號內(nèi)，該化合物的濃度c和使39用的溶劑)。為了獲得旋光純的對映異構(gòu)物，使相應(yīng)的外消旋混合物經(jīng)受使用手性靜止相的制備色譜分離(ChimlpakAD-H柱，250x21mm,5mm)，其使用以下作為流動相.或002/2-丙醇(70%/30%),流速為60ml/分鐘在100bar壓力下.或具有0.3%TFA的異己烷/乙醇(70/30)混合物，流速為120ml/分鐘。在洗脫和蒸發(fā)后，分離每種對映異構(gòu)物，每種的化學(xué)純度和對映異構(gòu)純度通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的分析法進行測定。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>每孔100^1OPD底物，1OPD片劑和1脲片劑(在20ml水中)(在避光下臨時制備)進行顯示。在環(huán)境溫度下和在避光下溫育7分鐘后，該反應(yīng)通過加入每孔100|nl1.25M(2.5N)H2S04進行停止并且在492nm讀取吸光度?？偦钚酝ㄟ^對在VEGFR-3存在下(刺激的)和沒有VEGFR-3(非刺激的)時進行溫育的樣品獲得的光密度的差值進行評價。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示低于IOiliM的IC50值，大部分低于1|liM。舉例來說，表1的某些化合物的IC50值顯示在下面表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>因此明顯的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有對VEGFR-3酶的抑制活性；它們因此能用于制備藥物，特別地VEGFR-3的抑制藥物。因此，根據(jù)它的另一方面，本發(fā)明的目的是藥物，其包含式(I)化合物，或后者與可藥用酸或石咸的加成鹽，或水合物或溶劑化物，以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物(在這里包含式(I)化合物的混合物)。本發(fā)明的另一方面包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種化療劑的組合。特別地，本發(fā)明的化合物可以單獨地或作為與至少一種化療劑的混合物進行使用，所述化療劑可以選自烷化劑，插入劑，*4元菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，4元血管劑(antivasculaires),雌性激素和雄性激素，和上述劑或書f生物的前體藥物。還可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物與輻射治療相結(jié)合。本發(fā)明的化合物與上述的化療劑和/或輻射的組合是本發(fā)明的另一目的。上述的化療劑和/或輻射可以同時地、分開地或順序地給藥。治療將由開業(yè)醫(yī)生根據(jù)待治療的患者進行調(diào)節(jié)。這些藥物可以用于治療使用，特別地用于治療和/或預(yù)防_癌癥和其轉(zhuǎn)移，如惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳l泉癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、包括非小細月包癌(cancersnon&petitescellules)在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和月匈部器官癌(cancersdel,appareilrespiratoireetthoracique),或其它的表達VEGFR-3的腫瘤或涉及血管發(fā)生或淋巴管生成過程的腫瘤。-與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學(xué)血管發(fā)生，如關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征(syndromesmicroangiopathiquesthrombotiques)、肝硬化、動月永粥樣石更化、器官移植排斥、涉及血管發(fā)生或淋巴管生成過程的眼病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或黃斑變性。-還或用于治療和預(yù)防由于微生物感染和自身免疫疾病產(chǎn)生的炎癥(慢性的或非慢性的)，如類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎。-還或用于治療罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用H武形劑。根據(jù)藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑中進行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或它的任選的鹽、溶劑化物或水合物可以以單位給藥形式以與傳統(tǒng)的藥物賦形劑的混合物形式向動物和人類而給藥以治療或預(yù)防上述障礙或疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括通過口服途徑，如片劑、軟或硬膠嚢、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，通過吸入、體表、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對于體表施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以乳膏、凝膠、軟膏或洗液進4iM吏用。舉例來說，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可以包含以下組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg根據(jù)本發(fā)明另一方面，其還涉及治療如上所指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或它的可藥用鹽或它的水合物或它的溶劑化物中的一種。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1和R2(1)彼此獨立地表示.或者氫原子，.或者C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-CN或-NRR’，其中R和R’如下所定義，.或者任選地在任一位置，包括在所述雜芳基的氮原子上，用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基鹵素原子、C1-C4烷基和NRR’基團，其中R和R’如在下面所定義，(2)或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環(huán)烷基，.或者4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，且所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；R3代表.或者直鏈或支鏈的C1-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、-NRR’、鹵代烷基和-SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中n＝0、1、2或3，且其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中n＝0、1、2或3，其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R4表示氫原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R和R’彼此獨立地代表氫原子、C1-C4烷基，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于R'和R7(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-C0-(C1-C7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個選自Cl-C4烷氧基的基團取代的苯基，.或者雜芳基，(2)或R！和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環(huán)烷基，.或者4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；R;代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、-NRR，、鹵代烷基和-SOHCl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中nK)、1、2或3和其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH。n-雜芳基，其中nK)或1和其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于Ri和R，(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-。0-((31-。7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或Rl和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環(huán)烷基，.包含氧雜原子的4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合；R;代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、鹵代烷基和S02-(C1-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義；.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1并且其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于R，和(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者C1-C7烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或&和R2與攜帶它們的碳原子一起形成C4-C8環(huán)烷基；R"戈表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、囟代烷基和-S02-(Cl-C4)烷基；.或者-(CH2V雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N、O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1并且其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；Ra代表Cl-C4烷基；R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于Rl和R2(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-0>((:1-。7)烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或R！和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環(huán)烷基，.或者4-8個鏈節(jié)的飽和雜環(huán)基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環(huán)基團可以與苯基稠合，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于Ri代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環(huán)化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，和卣代烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環(huán)基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環(huán)基團包含4-8個鏈節(jié)并且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環(huán)基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中n-0或l，其中該雜芳基包含5或6個鏈節(jié)并且包含一個或多個氮雜原子；為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于區(qū)￡代表Cl-C4烷基或Cl-C4烷氧基；為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物，以及它們的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于其選自■2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-:^-甲基-4-氧代-1,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氬-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-曱基戊-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代畫1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔小基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環(huán)丁基)乙炔基]-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-^曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-1-炔-1-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-1-(環(huán)丙基曱基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-曱氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(土)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丁基-N-甲基_4-氧代-1，4-二氳-1,8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-(3-曱氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2-氨基-1-(四氫吡喃-4-基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔小基)-N-曱基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(±)-2一J^基-l一環(huán)己基-7-(3-#5基-4-甲拿、基-3-甲基丁-l-火夾-l-基)畫N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-H3-羥基-3-(l,3-噻唑-2-基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基曙4-氧代-1,4-二氬-1,8畫萘啶畫3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代小(四氫呋喃-2-基甲基)-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡。秦-2-基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(3-環(huán)丙基-3-羥基-4-曱氧基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺隨(士)國2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基畫3-(2陽噻吩基)丁-l-炔-l-基]畫N隱曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱酰胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(2-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘咬-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-l-環(huán)戊基-7-(3，4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(士)-2-氨基-7-(4-乙氧基-3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱8基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-1-[3-(曱基磺?；?丙基]-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺，國(-)-2-氨基-1-(環(huán)丙基曱基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-1-(環(huán)丙基曱基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基->1-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-曱氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-1-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-:^曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-1-環(huán)戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-^曱基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-1-環(huán)己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-^甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-1-環(huán)己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-:^-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺園(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N曙甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基小乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氬-l,8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(曱氧基甲基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酰胺。10.式(VII)化合物OO(VII)其中X為卣素原子和113和R4如在前面權(quán)利要求任一項中所定義。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物的制備方法，特征在手使式(VII)化合物其中X為卣素原子和113和R4如在前面權(quán)利要求任一項中所定義,與(VIII)的化合物反應(yīng)其中&和R2如在前面權(quán)利要求任一項中所定義。12.藥物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物或者這種化合物與可藥用酸的加成鹽，或式(I)化合物的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物或它們的混合物。13.藥物組合物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物或者可藥用鹽，或這種化合物的對映異構(gòu)物或者非對映異構(gòu)物、它們的混合物，以及至少一種可藥用的U武形劑。14.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物與至少一種化療劑的組合，所述化療劑選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，抗血管劑，雌性激素和雄性激素。15.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療所有其中涉及VEGFR-3的疾病。16.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防癌癥和其轉(zhuǎn)移。17.根據(jù)權(quán)利要求16的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌，包括非小細胞癌在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，或其它的表達VEGFR-3的腫瘤或涉及血管發(fā)生或淋巴管生成過程的肺瘤。18.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學(xué)血管發(fā)生。19.根據(jù)權(quán)利要求18的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾病關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植排斥、涉及血管發(fā)生或淋巴管生成過程的眼疾病。20.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，.的Z者非慢性的炎^',如類風(fēng)濕性多關(guān)^^炎。U'、''''21.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。全文摘要本發(fā)明涉及對應(yīng)于式(I)的7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物其中R1、R2、R3和R4如在說明書中所定義。其制備方法和其在治療中的用途。文檔編號C07D471/00GK101679427SQ200880020027公開日2010年3月24日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日發(fā)明者A·阿拉姆,F·博諾,G·麥克科特,I·布蘭克,O·杜克洛斯,S·比斯卡拉特申請人:賽諾菲-安萬特