專利名稱：：7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學中的應(yīng)用的制作方法7-炔基-1，8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學中的應(yīng)用本發(fā)明涉及7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物、它們的制備和它們的在治療學中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題為對應(yīng)于式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中Rl和R2彼此獨立地表示氫原子，任選地被一個或多個烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR'或-0(CH2)n_C(0)-NRR‘，其中R和R'如下所定義和η等于1或2的整數(shù)，R"表示C1-C4烷基,和R禾口R'彼此獨立地代表氫原子、-CO-(C-C,烷基)或-COOR〃，其中R"如上所定義。式(I)化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子。它們因此可以以對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式存在。這些對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物以及它們的混合物(在此包括它們的外消旋混合物)組成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以以堿或者用酸或者堿(特別地可藥用酸或者堿)成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸或者堿進行制備，但是其它酸或者堿(例如用于純化或者分離式(I)化合物的酸或者堿)的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式，即與一個或多個水分子或與溶劑結(jié)合或締合的形式存在。這種水合物和溶劑化物也形成為本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的上下文中，除非在本文中另作說明，否則-烷基理解為包含1-7個碳原子(有利地1-4個碳原子)的直鏈或支鏈的飽和脂族基團。作為實例，可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等；_烷氧基理解為-O-烷基，其中烷基為如上面所定義；-鹵素原子理解為氟、氯、溴或者碘。在作為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第一小組化合物，對于其Y表示C1-C4烷氧基。在作為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第二小組化合物，對于其Y表示NRR'基團，其中R和R'如下面所定義。在為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第三小組化合物，對于其Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如下面所定義，η等于1或2的整數(shù)。在為本發(fā)明主題的化合物中，特別地可以提到以下化合物■{3-[7_氨基-8-乙基_6-(甲基氨基甲?；?-5_氧代-5，8_二氫-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基_4_氧代_1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽■(士)-2_氨基-7_(3，4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)，式(I)化合物可以根據(jù)在流程1中表示的方法進行制備。圖1NCx^CO2HJR4-NH2OCONHR4f—rrCOiH—XY1f^X人N八XX人rAiJJHx^N^ljiH堿(II)(III)r^(IV)R3X=Cl,BrXNΝΗXNIjlNH2pdR3aL(Vi)J(Vl_)jqVnhr‘yX^I2R1^rJ3(I)根據(jù)圖1，可商業(yè)獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備的式(II)的2，6_二鹵代煙酸(其中X基團表示鹵素原子，優(yōu)選地氯或者溴)在20°C-15(TC溫度下，在質(zhì)子溶劑(如醇或者水)中，在2位用式R3-NH2的胺進行單基取代(其中R3如前面關(guān)于本發(fā)明主題的式(I)化合物所定義)，該取代任選地在密封試管中進行。獲得式(III)的2-氨基煙酸衍生物，在堿(如三乙胺或者吡啶)存在下并且在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，在環(huán)境溫度下使這種衍生物在氰尿酰氟的作用下被轉(zhuǎn)化為式(IV)?；?，如由G.Olah等在Synthesis(1973)，487中所描述的，或者用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它方法(如由Mukaiyama禾口Tanakain在Chem.Lett.(1976)，303，或由Ishikawa禾口Sasaki在Chem.Lett.(1976)，1407中描述的那些)進行。隨后使高活性但穩(wěn)定的式(IV)?；趶妷A(如氫化鈉)存在下，在極性非質(zhì)子溶劑(如二甲基甲酰胺)中，與式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反應(yīng)。當在衍生物(IV)與衍生物(V)的縮合步驟中使用氫化鈉的兩種等價物，然后在環(huán)境溫度下攪拌10-16小時后引入NaH的第三種等價物時，形成的脫質(zhì)子化合物(VI)在相同溫度下在原位環(huán)化以直接提供式(VII)氨基-吡啶并[2，3-b]吡啶酮，具有優(yōu)良的產(chǎn)率(方法B)。在堿(如三乙胺)存在下，在小于或等于0°C的溫度下，式(V)的N-烷基氰基乙酰胺通過使氰基乙酸與氯甲酸烷基酯(如氯甲酸異丁酯或者氯甲酸乙酯)反應(yīng)進行制備，然后形成的中間體混合酐與過量的式R4-NH2胺反應(yīng)(其中R4如前面關(guān)于為本發(fā)明主題的式(I)化合物所定義)。為了獲得為本發(fā)明主題的式(I)的吡啶并[2，3_b]吡啶烷酮，使式(VII)鹵化中間體根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法與式(VIII)的炔丙醇R1R2CH(Y)CCH的合適衍生物偶合，其中R1,RJPY如對于式⑴化合物所定義。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亞銅、三乙胺和二甲基甲酰胺存在下，在80°C-120°C的溫度下，將中間體(VII)用于與合適的式(VIII)炔的Sonogashira偶合反應(yīng)。該反應(yīng)可以在密封試管中和在微波輻射下進行。必要時，在在流程1中表示的反應(yīng)步驟期間，某些位于Y，Rl，R2和R3基團上的活性官能團可以用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的保護基進行臨時保護，所述保護基如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)。在圖1中，起始化合物和所述反應(yīng)劑，當它們的制備方法沒有被描述時，可商業(yè)獲得或者描述在文獻中或可以根據(jù)描述在其中的方法或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備。根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的主題為在圖1中定義的式(VII)化合物。這些化合物用作在式(I)化合物的合成中的中間體。以下實施例舉例說明了符合本發(fā)明的一些化合物的制備。這些實施例不是限制性的并且僅僅用于舉例說明本發(fā)明。例示的化合物的編號對應(yīng)于在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)?！鰧嵤├?:(士)-2_氨基-7-(3，4_二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.1)1.1:2_(氨基乙基)-6_氯煙酸在環(huán)境溫度攪拌18.Og(84.4毫摩爾)2，6_二氯煙酸在180ml在水中的70%乙胺溶液中的溶液72小時。然后在減壓下蒸發(fā)過量胺然后加入10%乙酸水溶液直到產(chǎn)物沉淀。使米色固體脫水，用冷水沖洗并且在烘箱中干燥。獲得10.5g期望產(chǎn)物。熔點158-160°C。收率=62%。1.22-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟將2ml(24.8毫摩爾)卩比啶和4.2ml(49.8毫摩爾)2，4，6_三氟三嗪加入到5.Og(24.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酸在125ml二氯甲烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物3小時然后過濾。固體用50ml二氯甲烷沖洗并且用60ml冰凍水洗滌兩次。有機相在Na2SO4上干燥，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得5.Olg橙色油形式的產(chǎn)物。收率=99%。1.3=N-甲基氰基乙酰胺將12.28ml(128.44毫摩爾)氯甲酸乙酯滴加到10.Og(116.38毫摩爾)99%氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩爾)三乙胺在IOOml無水THF中的冷卻至_30°C的溶液中，然后在-30°C攪拌1小時30分鐘。隨后滴加300ml用氣態(tài)甲胺飽和的甲醇，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且產(chǎn)物通過在硅膠上過濾，使用二氯甲烷醇(955)混合物洗脫進行純化。獲得10.Og米色固體形式的產(chǎn)物。熔點=99°C。收率=87%。方法A(下面1.4和1.5部分).1.4:3-[6_氯代_2-(乙基氨基)_3_吡啶基]_2_氰基_3_羥基_N_甲基_2_丙烯酰胺將3.98g(100毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份地(parfracitons)加入到9.80g(100毫摩爾)N-甲基氰基-乙酰胺在IOOml無水二甲基甲酰胺中的冷卻至0_5°C的溶液中。在放出氫氣結(jié)束后，在環(huán)境溫度攪拌該混合物10分鐘，然后再將其冷卻至0-5°C。然后加入10.09g(49.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟在60ml二甲基甲酰胺中的溶液并且在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)過夜。加入2.85ml(49.8毫摩爾)乙酸并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留物溶解于水中并且該產(chǎn)物用二氯甲烷甲醇(955)混合物萃取兩次然后用乙酸乙酯THF(21)混合物萃取一次。合并的有機相使用MgSO4進行干燥，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得19.Og產(chǎn)物，該產(chǎn)物原樣用于下面步驟中。1.5:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8_萘啶_3_甲酰胺在110°C加熱19.Og在步驟7.4結(jié)束時獲得的粗產(chǎn)物(49.8毫摩爾)在600ml正丁醇中的溶液48小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得的固體在甲醇中進行研磨。固體隨后被脫水并且在烘箱中干燥。獲得7.9g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。熔點283-286°C。收率=57%。方法B(下面1.6部分代替1.4和1.5部分).1.6:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8_萘啶_3_甲酰胺將0.394g(9.95毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份加入到冷卻至0_5°C的0.483g(4.93毫摩爾)N-甲基氰基乙酰胺在7ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘，然后加入1.Og(4.93毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌該介質(zhì)過夜，然后按小份地再加入0.197g(4.93毫摩爾)60%氫化鈉。在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘然后加入0.56ml(9.78毫摩爾)乙酸。隨后加入60ml水并且使固體脫水，用水沖洗然后在烘箱中干燥。獲得1.30g期望產(chǎn)物。熔點283-284°C。MH+=281。收率=94%01HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm)):δ11.75(s，<1Η，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.45(d,1H)；8.10(s，lH，寬)；7.40(d,1H)；4.40(q，2H)；2.80(d，3H);1.25(t，3H).1.7:(士)-3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔的制備在氬氣下，將1400ml(0.7mol)的0.5M商業(yè)獲得的乙炔基氯化鎂(或者乙炔基溴化鎂)在四氫呋喃中的溶液傾倒入三頸燒瓶中。用冰浴進行冷卻至2°C并且慢慢地加入30g(0.327mol)甲氧基丙酮在600ml四氫呋喃中的溶液(放熱的)。在2°C進行攪拌1小時然后將其傾倒在冰/NH4Cl飽和水溶液混合物上。用醚進行萃取然后合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并且在降低真空下濃縮。最后，獲得稱重為38g(定量的粗產(chǎn)物產(chǎn)率)的棕色油形式的(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其用于后面步驟而無需隨后的純化。將17.5ml在四氫呋喃中的1.OM叔丁醇鉀溶液(Aldrich；17.52毫摩爾)加入到用冰浴冷卻的2g(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(17.52毫摩爾)在6ml四氫呋喃中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘然后加入0.55ml甲基碘(35.04毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物3小時然后用醚和水進行稀釋。在沉降后，有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在降低真空下濃縮。獲得2.4g黃色油形式的期望產(chǎn)物，其包含殘余的醚和殘余的四氫呋喃。獲得的(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基無需隨后的純化而用于以下步驟中。1.8:(士)-2-氨基-7-(3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺將1.5g(5.34毫摩爾)2_氨基-7-氯代-1-乙基_N_甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺在30mlDMF/Et3N(v/v；2/1)混合物中的懸浮液放置于80ml微波管中。將氬氣鼓泡到該懸浮液中10分鐘然后先后加入1.37g(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基(10.69毫摩爾)、0.IOlgCuI(0.53毫摩爾)和0.187g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.27毫摩爾)。將該密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在80°C在壓力下加熱該混合物45分鐘(P=100W)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。使用乙酸乙酯和水溶解殘留物。使用乙酸乙酯(3次)萃取該水相然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得的殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進行純化(固體沉積物；用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脫)。獲得1.37g淺灰色粉末形式的期望產(chǎn)物。熔點=185-187°C。MH+=373。收率=69%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s，1H，寬)；7.4(d，lH)；5.8(s，lH)；4.4(q，2H)；3.5-3.3(m+s，5H)；2.8(d，3H)；1.45(s，3H)；1.2(t,3H).■實施例2{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲?；?_5_氧代_5，8_二氫_1，8_萘啶-2-基]-丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯(化合物No.2)2.1:(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯將1.3ml炔丙基胺(18.95毫摩爾，Aldrich)在19ml二噁烷中的溶液冷卻至0°C然后加入19mlNaHCO3飽和水溶液。在0°C下攪拌30分鐘然后加入1.83ml氯甲酸甲酯(23.68毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜同時允許溫度逐漸返回到環(huán)境溫度。使用醚萃取4次然后合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得1.93g黃色油形式的期望產(chǎn)物(產(chǎn)率=90%)，其無需隨后的純化進行使用。2.2{3-[7-氨基-8-乙基_6_(甲基氨基甲酰基)_5_氧代_5，8_二氫_1，8_萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯將0.8g(2.85毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基_N_甲基_4_氧代_1，4_二氫_1，8-萘啶-3-甲酰胺在22mlDMF/Et3N(v/v；2.2/1)混合物中的懸浮液放置于IOml微波管中。將氬氣鼓泡進入該懸浮液中10分鐘，然后先后加入0.98g(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯(8.66毫摩爾)、0.076gCuI(0.40毫摩爾)和0.139g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.20毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中，在壓力下在90°C加熱該混合物15分鐘(P=50W)。在返回到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)至干然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機相先后用NaHCO3飽和水溶液然后用NaCl飽和水溶液洗滌。將不可溶物質(zhì)分離出隨后在甲醇、四氫呋喃和醚中研磨。獲得0.284g固體，并且通過色譜分離法在二氧化硅柱上純化(在溶于四氫呋喃/甲醇混合物，然后用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脫后的固體沉積物)。獲得0.095g白色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=255°C。MH+=357。收率=9.3%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.70(s，<1H，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.40(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.75(t,1H,寬)；7·40(d,1H)；4.40(q,2H)；4.10(d,2H)；3.55(s，3H)；2.80(d，3H);1.20(t，3H).■實施例3:2_氨基-7-(3_氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物No.4)將0.84g(3.0毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氫_1，8-萘啶-3-甲酰胺在20mlDMF/Et3N(v/v；7/3)混合物中的懸浮液放置于IOml微波管中。將氮氣鼓泡進入該懸浮液中10分鐘，然后先后加入0.50g2-甲基丁-3-炔-2-胺(6.0毫摩爾)，0.089gCuI(0.47毫摩爾)和0.149g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.21毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在壓力下在90°C進行加熱15分鐘(P=50W)然后在100°C加熱25分鐘。在返回到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)至干然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。該有機相依次用NaHCO3飽和水溶液然后用NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得的油質(zhì)殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上(用二氯甲烷甲醇1000至973梯度洗脫)進行純化。獲得0.151g(0.46毫摩爾)期望產(chǎn)物，將這種產(chǎn)物溶于3ml乙酸乙酯中然后加入0.13ml(0.52毫摩爾)在二噁烷中的4N鹽酸溶液。過濾并在真空下的烘箱中干燥后，獲得0.134mg黃色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=293°C。MH+=310。收率=12%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s，<1H，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.40(d,1H)；8.10(s，<1H,寬)；7.45(d,1H)；4.40(q，2H)；3.50(dd，2H)；3.35(s，6H)；2.85(d，3H)；1.45(s，3H);1.20(t，3H).■實施例4:2-氨基-7-[3_(2-氨基_2_氧代乙氧基)_3_甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.6)4.1:[(1，1_二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯用冰浴將0.87g(10.32毫摩爾)2_甲基丁_3_炔_2_醇在20ml無水THF中的溶液冷卻至0-5°C然后加入10.32ml(10.32毫摩爾)在THF(Aldrich)中的1.0M叔-丁醇鉀。在低溫條件下攪拌10分鐘然后加入1.89g(ll.35毫摩爾)溴乙酸乙酯。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘然后加入0.INHCl水溶液和乙醚。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得1.45g黃色油形式的期望產(chǎn)物，其無需隨后純化進行使用。收率=83%。4.2({3-[7-氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲?；?_5_氧代-5,8-二氫_1，8_萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯將1.15g(4.10毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氫-[1，8]萘啶-3-甲酰胺和1.39g(8.19毫摩爾)[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯置于IOml二甲基甲酰胺和IOml三乙胺的混合物中。將氬氣鼓泡進入該反應(yīng)混合物中15分鐘然后依次加入0.031g(0.16毫摩爾)CuI和0.144g(0.20毫摩爾)雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。在90°C加熱該反應(yīng)混合物15小時。在返回到環(huán)境溫度后，將該反應(yīng)混合物傾倒在水/冰混合物上。在沉降后，將獲得的黑色膠狀物(gommenoire)溶于乙酸乙酯然后用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得1.4g棕色油狀物，其通過色譜分離法在二氧化硅上(用環(huán)己烷/乙酸乙酯3070至2080梯度洗脫)進行純化，得到0.72g黃色固體形式的期望產(chǎn)物。收率=41%。4.3:2_氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺在50ml密封試管中，將0.30g(0.72毫摩爾)({3_[7_氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲?；?-5_氧代-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯放置于30ml甲醇中。該溶液用冰浴進行冷卻并且鼓泡氣態(tài)氨至飽和。在80°C進行加熱8小時然后蒸發(fā)至干。獲得的殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上(在溶于四氫呋喃/甲醇混合物中，然后用二氯甲烷甲醇1000至955梯度洗脫后的固體沉積物)進行純化，得到0.18g白色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點=204°C。MH+=386。收率=64%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.85(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；7.45(d,1H)；7.20(d，<2H，寬)；4.40(q，2H)；3.95(s，2H)；2.80(d，3H)；1.60(s，6H)；1.20(t，3H).在下面表中舉例說明根據(jù)本發(fā)明的一些式(I)化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在該表中-Me和Et分別地表示甲基和乙基，-在〃鹽〃欄中，“-〃表示游離堿形式的化合物，而〃HCl"表示鹽酸鹽形式的化合物，-PF欄表示該化合物的熔點(V)和-在CL/SM欄，依次表示，在下面詳細描述的所使用的高效液相色譜分析法(A或B)，該化合物的保留時間(分鐘)和通過質(zhì)譜鑒定的MH+峰值。方法A:柱Gemini，50X3mm，3ym溶劑A:H20+0.1%HCO2H；溶劑B:ACN+0.1%HCO2H；流速=Iml/分鐘梯度95/5(0分鐘)至0/100(5.5分鐘)至0/100(7.5分鐘)檢測220nM離子化ESI+方法B:柱Kromasi1，50X2.1mm，3·5μπι溶劑A:CH3C02NH45mM；溶劑B=ACN；流速=0.5ml/分鐘梯度100/0(0分鐘)至0/100(13分鐘)至0/100(16分鐘)檢測220nM離子化ESI+-在手性欄中"/"表示非手性化合物和(士)表示外消旋混合物形式的化合物。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的化合物作為藥理學試驗的對象，該試驗可以測定它們對VEGFR-3酶的抑制效果。通過ELISA測量VEGFR-3的酪氨酸激酶活性VEGFR-3的酶活性使用ELISA試驗通過測量聚Glu-Tyr底物的磷酸化的強度進行評價。該產(chǎn)物的效果通過降低酶總活性50%的濃度(IC50)進行定量。對于IC50值的測定，將產(chǎn)品稀釋在DMSO中，具有3-lOOOnM的濃度范圍。在該操作的前一天，將125μ1聚Glu-Tyr底物(250μg/ml在IxPBS中不含Ca2+或者Mg2+或者碳酸氫鈉)放置在ELISA板(例如，SIGMAProteinTyrosineKinaseAssay工具箱的ELISA板，Ref.PTK-101)的每個孔中。該板隨后用粘性膜覆蓋并且在37°C溫育過夜。第二天，通過翻轉(zhuǎn)將所述孔倒空，通過加入300μ1緩沖溶液(PBS+0.05%Tween20)洗滌并且通過在37°C再溫育該板2小時進行干燥。將90微升反應(yīng)混合物放置在每個孔中。這種混合物包含IX激酶緩沖液，在該緩沖液中已經(jīng)加入30μMATP和期望濃度的抑制劑。隨后加入20μ1預(yù)先稀釋在激酶緩沖液中的無ATP的VEGFR-3-TK(CellSignaling,Ref.7790)(除負對照孔(puitsControlenegatif)之外，在該孔中加入20μ1無酶的緩沖液)。在環(huán)境溫度下該板隨后在溫和攪拌同時進行溫育30分鐘。在用緩沖溶液(每次洗滌300μ1/孔)進行3次沖洗后，將100μ1抗磷酸酪氨酸抗體-HRP(1/30000)加入到每個孔中并且在環(huán)境溫度下在溫和攪拌同時再進行溫育30分鐘。在緩沖溶液(每次洗滌300μ1/孔)中洗滌3次后，底物的磷酸化通過加入每孔100μ1OPD底物，10PD片劑和1脲片劑(在20ml水中)(在避光下臨時制備)進行顯示。在環(huán)境溫度下和在避光下溫育7分鐘后，該反應(yīng)通過加入每孔100μ11.25Μ(2.5Ν)H2SO4進行停止并且在492nm讀取吸光度?？偦钚酝ㄟ^對在VEGFR-3存在下(刺激的)和沒有VEGFR-3(非刺激的)時進行溫育的樣品獲得的光密度的差值進行評價。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示低于ΙΟμΜ的IC50值，大部分低于ΙμΜ。舉例來說，該表的編號4和5的化合物分別地顯示出451ηΜ和343ηΜ的IC50值。因此明顯的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有對VEGFR-3酶的抑制活性；它們因此能用于制備藥物，特別地VEGFR-3的抑制藥物。因此，根據(jù)它的另一方面，本發(fā)明的主題是藥物，其包含式(I)化合物，或者后者與可藥用酸或者堿的加成鹽，或水合物或者溶劑化物，以及對映異構(gòu)物或者非對映異構(gòu)物(在這里包含式(I)化合物的混合物)。本發(fā)明的另一方面包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種化療劑的組合。特別地，本發(fā)明的化合物可以單獨地或者作為與至少一種化療劑的混合物進行使用，所述化療劑可以選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，參抗血管齊[J(antivasculaires)，雌性激素和雄性激素，和上述劑或者衍生物的前體藥物。還可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物與輻射治療相結(jié)合。本發(fā)明的化合物與上述的化療劑和/或輻射的組合是本發(fā)明的另一主題。上述的化療劑和/或輻射可以同時地、分開地或者順序地給藥。治療將由開業(yè)醫(yī)生根據(jù)待治療的患者進行調(diào)節(jié)。這些藥物可以用于治療使用，特別地用于治療和預(yù)防-癌癥和其轉(zhuǎn)移，如惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、包括非小細胞癌(cancersnonapetitescellules)在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道禾口胸部器官癌(cancersdel'appareilrespiratoireetthoracique),月中瘤血管發(fā)生或者其它的表達VEGFR-3的腫瘤或者涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的腫瘤。-與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學血管發(fā)生，如關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征(syndromesmicroangiopathiquesthrombotiques)、月干硬化、云力脈粥樣硬化、器官移植斥、涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的眼疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或者黃斑變性。-還或用于治療和預(yù)防由于微生物感染和自身免疫疾病產(chǎn)生的炎癥(慢性的或者非慢性的)，如類風濕性多關(guān)節(jié)炎。-還或用于治療罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑。根據(jù)藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑中進行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任選的鹽、溶劑化物或者水合物可以以單位給藥形式以與傳統(tǒng)的藥物賦形劑的混合物形式向動物和人類而給藥以治療或者預(yù)防上述障礙或疾病。適當?shù)膯挝唤o藥形式包括通過口服途徑，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，通過吸入、體表、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對于體表施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以乳膏、凝膠、軟膏或者洗液進行使用。舉例來說，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可以包含以下組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.Omg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.Omg玉米淀粉15.Omg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.Omg根據(jù)本發(fā)明另一方面，其還涉及治療如上所指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或者它的可藥用鹽或者它的水合物或者它的溶劑化物中的一種。權(quán)利要求式(I)的化合物其中R1和R2彼此獨立地表示●氫原子，●任選地被一個或多個烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定義和n等于1或2的整數(shù)，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此獨立地代表氫原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″基團，其中R″如上所定義，為堿或者與酸的加成鹽形式以及它的對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。F2008800201554C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示C1-C4烷氧基，為堿或者與酸的加成鹽形式以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示NRR'基團，其中R和R'如在權(quán)利要求1中所定義，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如在權(quán)利要求1中所定義，η等于1或2的整數(shù)，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其選自■{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲?；?-5-氧代-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽■(士)-2-氨基-7-(3,4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物的制備方法，特征在于使式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Vii)其中X為鹵素原子且R3和R4如在前面權(quán)利要求任一項中所定義，與(VIII)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1,R2和Y如在前面權(quán)利要求任一項中所定義。7.藥物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物或者這種化合物與可藥用酸的加成鹽，或式(I)化合物的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物或它們的混合物。8.藥物組合物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物或者可藥用鹽，或這種化合物的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物或它們的混合物，以及至少一種可藥用的賦形劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物與至少一種化療劑的組合，所述化療劑選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，眷消炎劑，眷激酶抑制劑，抗血管生成劑，抗血管劑，雌性激素和雄性激素。10.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療所有其中涉及VEGFR-3的疾病。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防癌癥和其轉(zhuǎn)移。12.根據(jù)權(quán)利要求11的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌，包括非小細胞癌在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，其它的表達VEGFR-3的腫瘤或者涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的腫瘤。13.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學血管發(fā)生。14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防如關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植排斥、涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的眼疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防由于微生物感染和自身免疫疾病產(chǎn)生的慢性的或者非慢性的炎癥，如類風濕性多關(guān)節(jié)炎。16.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。全文摘要本發(fā)明涉及對應(yīng)于式(I)的化合物其中R1和R2彼此獨立地表示氫原子，任選地被一個或多個烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定義和n等于1或2的整數(shù)，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此獨立地代表氫原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″，其中R″如上所定義。本發(fā)明還涉及其制備方法和其在治療中的用途。文檔編號C07D471/04GK101815715SQ200880020155公開日2010年8月25日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日發(fā)明者A·阿拉姆,F·博諾,G·麥克科特,O·杜克洛斯申請人:賽諾菲-安萬特