專利名稱：：鹽酸拓撲替康的晶形及其制備方法
技術領域：
：本申請涉及鹽酸拓撲替康的晶形及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸拓撲替康為(10-((二甲基胺)甲基)-4-乙基-4，9-二羥基-lH-吡喃(3'，4':6，7)氮茚(1，2-b)喹啉-3，14(4H，12H)二酮鹽酸)。其分子式(I)如下所示美國專利5，004，758公開的水溶性喜樹堿類似物，包括拓撲替康(9-二甲基氨基甲基-10-羥基喜樹堿)，優(yōu)選為(s)_拓撲替康及其鹽酸鹽。PCT申請W02005/046608公開了一種拓撲替康單鹽酸五水合物的晶形，其X-射線衍射圖如圖l所示。為了本發(fā)明說明的目的，該晶形稱為晶形A。本發(fā)明涉及通過各種結(jié)晶法生產(chǎn)的鹽酸拓撲替康的新的晶形。這些晶形被稱為晶形B、C、D、E、F、G、H、I、J禾口K。這些晶形通過它們的X-射線粉末衍射圖和IR光譜表征。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種鹽酸拓撲替康的晶形B，其XRPD圖的特征峰在6.1，8.1，23.4，25.5和26.3°29(±0.2°)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形C，其XRPD圖的特征峰在6.9，7.5，15.1，16.3，25.1，和26.0°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形C的FT-IR特征峰在1754，1723，1658，1597和1508cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種鹽酸拓撲替康的晶形D，其XRPD圖的特征峰在5.9，13.9，22.6，23.2和26.5°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康晶形D的FT-IR特征峰在1742，1654，1586，1510和1467cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形E，其XRPD圖的特征峰在14.0，18.8，22.5，25.4和25.7°2e(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形E的FT-IR
發(fā)明內(nèi)容4特征峰在1752，1649，1584，1567和1513cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形F，其XRPD圖的特征峰在6.7，12.4，24.9，25.4,25.7，和26.8°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形F的FT-IR特征峰在1740，1655，1590，1507和1467cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形G，其XRPD圖的特征峰在6.2，8.1，21.2，23.4，25.5，26.3和28.0°2e(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形G的FT-IR特征峰在1745，1657，1597和1507cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形H，其XRPD圖的特征峰在6.6，10.2，18.7，20.5，25.9，和29.2°2e(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形H的FT-IR特征峰在1756，1657，1613和1537cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形I，其XRPD圖的特征峰在7.0，10.2，20.8，22.1和27.9°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形I的FT-IR特征峰在1746，1656，1608，1535和1495cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了鹽酸拓撲替康的晶形J，其XRPD圖的特征峰在7.8，10.0，16.4，17.0，20.2和27.1°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康的晶形J的FT-IR特征峰在1745，1657，1598和1508cm—、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種鹽酸拓撲替康的晶形K，其XRPD圖的特征峰在6.0，14.1,22.8，25.9和30.0°29(±0.2°)。優(yōu)選的，鹽酸拓撲替康晶形K的FT-IR特征峰在1753，1653，1584，1567和1512Gm—、表征本發(fā)明的新穎性的各個特征將在隨附的權(quán)利要求書中詳細指出，并且構(gòu)成了公開的內(nèi)容的一部分。為了更好的理解本發(fā)明以及使用本發(fā)明所能獲得的操作優(yōu)勢和具體目標，應當參考附圖和描述性的內(nèi)容，其中闡述和描寫了本發(fā)明優(yōu)選實施方式。附圖中圖1為晶形A的特征粉末X-射線衍射圖(W02005/046608)。圖2為晶形C的特征粉末X-射線衍射圖。圖3為晶形C的紅外漫反射圖。圖4為晶形D的特征粉末X-射線衍射圖。圖5為晶形D的紅外漫反射圖。圖6為晶形E的特征粉末X-射線衍射圖。圖7為晶形E的紅外漫反射圖。圖8為晶形F的特征粉末X-射線衍射圖。圖9為晶形F的紅外漫反射圖。圖10為晶形G的特征粉末X-射線衍射圖。圖11為晶形G的紅外漫反射圖。圖12為晶形H的特征粉末X-射線衍射圖。圖13為晶形H的紅外漫反射圖。圖14為晶形I的特征粉末X-射線衍射圖。5圖15為晶形I的紅外漫反射圖。圖16為晶形J的特征粉末X-射線衍射圖。圖17為晶形J的紅外漫反射圖。圖18為晶形K的特征粉末X-射線衍射圖。圖19為晶形K的紅外漫反射圖。圖20為晶形B的特征粉末X-射線衍射圖。具體實施例方式此外，根據(jù)本發(fā)明的某些方面的晶形可以通過它們的含水量、含氯量和殘留溶劑來表征。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>"-"指的是沒有對該晶形進行實驗。通過干燥，從晶形D和E中移除溶劑比從晶形F至J中移除溶劑容易些。此外，晶形D的水/Cl含量比晶形E中的含量更穩(wěn)定。對某些晶形的穩(wěn)定性在不同的條件下進行測試。HPLC用于檢測鹽酸拓撲替康一段時間后的降解度。將不同晶形的樣品保持在室溫下一段特定時間。通過HPLC測量這些樣品的純度，并觀察他們純度的變化。晶形D到I的純度的變化如下所示(a)晶形D的純度的變化(b)晶形E的純度的變化(C)晶形F的純度的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(d)晶形G的純度的變化(e)晶形H的純度的變化(f)晶形I的純度的變化保持時間純度0小時99.11%3天99.06%7天99.00%20天98.88%32天99.06%保持時間純度0小時99.92%3天99.90%7天99.92%20天99.89%保持時間純度0小時99.70%3天99.65%7天99.56%20天99.56%這些基于HPLC峰保留時間的結(jié)果表明晶形D到G的鹽酸拓撲替康在室溫下超過30天基本上穩(wěn)定。晶形H到I的鹽酸拓撲替康在室溫下超過20天基本上穩(wěn)定。根據(jù)上述信息，晶形D的水和氯含量比晶形E的更穩(wěn)定，晶形D的溶劑殘留比晶形F到J的溶劑殘留更少。此外，晶形D在室溫下的穩(wěn)定性要好于其他晶形。在下列兩個實驗中將晶形D與晶形A進行比較。8實驗1鹽酸拓撲替康(1.75g)，99.5%乙醇(大約12ml)，不同當量的水{(1)3.3，(2)4.3，(3)4.5，(4)4.7，(5)4.8，(6)5.lml}，以及不同當量的2NHCl溶液{(1)1.91，(2)0.96，(3)0.76，(4)0.57，(5)0.48，(6)0.19ml}在一合適的反應器中進行混合。然后將混合物加熱至大約5(TC直至溶解。加入乙酸乙酯(大約38ml)，然后冷卻至大約l(TC，在該溫度下攪拌至少(NLT)1小時。過濾固體，并用冷乙酸乙酯進行洗滌。室溫下真空干燥。實驗2室溫下在乙酸乙酯中(40mL)長時間(40，80，或者200小時)攪拌鹽酸拓撲替康(4.0g晶形A或晶形D)。過濾固體，并用冷乙酸乙酯進行洗滌。室溫下真空干燥。兩個實驗的結(jié)果匯總?cè)缦聦嶒灳幪柦Y(jié)果含水量Wt%含氯量(wt%)1(1)1.OeqHCL(aq)(pH=0.47):晶形D9.969.76(2)0.5eqHCL(aq)(pH=0.9):晶形D9.739.61(3)0.4eqHCL(aq)(pH=1.17):晶形D--(4)0.3eqHCL(aq)(pH=1.27):晶形A11.617.69(5)0.25eqHCL(aq)(pH=1.51):晶形A16.627.7410.847.60(6)0.leqHCL(aq)(pH=2-3):晶形A2(1)40h:晶形A—A;晶形D—D(2)80h:晶形A—E;晶形D—D(3)200h:晶形A—E;晶形D—D"-"指的是該樣品的水/氯含量未進行測試。根據(jù)上述兩個實驗的結(jié)果，晶形D在較低的pH條件下形成，而晶形A在較高的pH條件下形成。在用于結(jié)晶的不同pH條件下晶形D的含水量比晶形A的含水量更穩(wěn)定。而且，晶形D在結(jié)晶前的長時間攪拌中比晶形A更穩(wěn)定。在乙酸乙酯中攪拌超過80小時后，晶形A將轉(zhuǎn)化成晶形E。然而晶形D甚至在乙酸乙酯中攪拌超過200小時仍然晶形A和D的外觀、含氯量以及通過干燥移除溶劑的能力如下表所示項目晶形A晶形D外觀淡黃到黃色橙色當量含氯量11.49<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>晶形D的HC1含量要比晶形A的高，干燥后晶形D的溶劑殘余少于晶形A的溶劑殘余。下列實施例是為了闡述根據(jù)本發(fā)明的鹽酸拓撲替康多晶形的過程。實施例1將水(7.5kg)和乙腈(2.4kg)裝入一合適的反應器中。將獲得的混合物加熱至大約45t:。在大約45t:下向獲得的混合物中加入鹽酸拓撲替康(1.5kg)，然后向獲得的混合物中加入乙腈(大約21kg)。加料完成后，將混合物冷卻至大約l(TC，攪拌至少30分鐘，然后過濾。用丙酮(大約9kg)清洗濕濾餅。在真空下干燥濕固體，獲得大約1.3kg鹽酸拓撲替康晶形B。實施例2將鹽酸拓撲替康(1.5kg)、乙醇(大約8kg)以及水(大約4kg)裝入一合適反應器中。獲得的懸浮液加熱至大約50°C，然后通過硅膠和硅藻土床進行過濾。添加乙醇_水(體積比7:3，大約2.5kg)和乙酸乙酯(大約5kg)的熱混合物(大約50°C)進行清洗，然后冷卻至大約35t:。向獲得的混合物中加入乙酸乙酯(大約23kg)。加料完成后，將混合物冷卻至大約l(TC，攪拌，然后過濾。接著用丙酮(大約9kg)清洗濕濾餅。在真空下干燥濕固體，獲得大約0.8kg鹽酸拓撲替康晶形C。實施例3將鹽酸拓撲替康(1.75g)、乙醇(大約12ml)以及水(大約5ml)裝入一合適反應器中。將獲得的懸浮液加熱至大約50°C。當混合物變至澄清溶液時，冷卻溶液至大約40°C，并用2NHC1(aq)調(diào)節(jié)pH至<1.2。加入乙酸乙酯(大約18ml)。加料完成后，將混合物冷卻至大約l(TC，并攪拌一小時。過濾出固體并用丙酮(大約14ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約1.5g鹽酸拓撲替康晶形D。實施例4雔將水(約8kg)和乙腈(約2kg)裝入一合適的反應器中。將獲得的混合物加熱至大約4(TC。向獲得的混合物中加入鹽酸拓撲替康(約1.5kg)，然后向獲得的混合物中加入乙腈(大約21kg)。加料完成后，將混合物冷卻至低于1(TC，然后過濾。用丙酮(大約9kg)清洗濕濾餅。干燥濕固體，獲得大約1.3kg鹽酸拓撲替康。重結(jié)晶向一合適的反應器中加入乙醇(約8kg)和水(約4kg)，并加熱至35-5(TC，然后將從實施例3中獲得的晶體鹽酸拓撲替康(大約1.0kg)加入到獲得的混合物中(如果pH大于1.2，加入HC1水溶液)，接著通過硅膠和硅藻土床過濾。加入乙醇/水(體積比7:3，大約2.5kg)和乙酸乙酯(約5kg)的混合物進行清洗，接著冷卻至30-45t:。向獲得的混合物中加入乙酸乙酯(大約23kg)。加料完成后，將混合物冷卻至低于1(TC，然后過濾。用乙酸乙酯(大約llkg)清洗濕濾餅。干燥濕固體，獲得0.7-0.9kg鹽酸拓撲替康晶形D。分析實施例4獲得的兩個晶形D的鹽酸拓撲替康樣品，以檢測他們的純度、含水量和含氯量。結(jié)果如下所示樣品號<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例5猛鹽酸拓撲替康(lg)懸浮在15mlN，N-二甲基甲酰胺中，加熱至5(TC以獲得灰白色懸浮液。攪拌10分鐘，然后加入40ml乙酸乙酯。在回流下攪拌混合物超過15分鐘，然后在30分鐘內(nèi)冷卻至室溫，過濾并干燥沉淀物，獲得大約0.5g鹽酸拓撲替康。重結(jié)晶向一合適的反應器中加入乙醇(約4g)和水(約2g)，并加熱至35-5(TC，然后將從實施例4中獲得的晶體鹽酸拓撲替康(大約0.5g)加入到獲得的混合物中(如果pH大于1.2，加入HC1水溶液)，接著通過硅膠和硅藻土床過濾。加入乙醇/水(體積比7:3，大約1.2g)和乙酸乙酯(大約2.5g)的混合物用于清洗，然后冷卻至30-45°C。向獲得的混合物中加入乙酸乙酯(大約11.5g)。加料完成后，將混合物冷卻至低于1(TC，然后過濾。用乙酸乙酯(大約5.5g)清洗濕濾餅。干燥濕固體，獲得O.35-0.45g鹽酸拓撲替康晶形D。實施例6將鹽酸拓撲替康(8.Og)、大約0.04%HC1在乙酸乙酯中的溶液(大約240ml)裝入一合適反應器中。攪拌獲得的懸浮液至少80小時。過濾出固體并用乙酸乙酯(80ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約7g鹽酸拓撲替康晶形E。實施例7將鹽酸拓撲替康(大約1.6g)和水(大約10ml)裝入一合適的反應器中，以形成稠懸浮液，并加入乙腈(大約3ml)。將獲得的懸浮液加熱至30-4(TC。通過2NHC1(叫)調(diào)節(jié)pH值至2。然后將獲得的懸浮液加熱至大約45t:。當固體溶解，加入乙腈(大約30ml)。冷卻懸浮液至大約l(TC，并攪拌1小時。過濾出固體并用冷乙腈(大約8ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約1.5g鹽酸拓撲替康晶形F。實施例8將鹽酸拓撲替康(2.Og)、甲醇(大約16ml)以及水(大約4ml)裝入一合適反應器中。將獲得的懸浮液加熱至大約5(TC。當固體溶解，在室溫下加入乙酸乙酯(大約36ml)。冷卻懸浮液至大約l(TC，并攪拌1小時。過濾出固體并用冷乙酸乙酯(大約10ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約lg鹽酸拓撲替康晶形G。實施例9將鹽酸拓撲替康(大約lg)、3%HCl(g)在甲醇中的溶液(大約22ml)和乙腈(大11約16ml)裝入一合適反應器中。加熱懸浮液至大約5(TC，并保持1小時。冷卻懸浮液至大約l(TC，并攪拌1小時。過濾出固體并用冷乙酸乙酯(大約10ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約0.8g鹽酸拓撲替康晶形H。實施例10將鹽酸拓撲替康(大約1.7g)、l%HCl(g)在甲醇中的溶液(大約34ml)和乙腈(大約25ml)裝入一合適反應器中。加熱懸浮液至大約5(TC，并加入乙酸乙酯(大約67ml)。冷卻懸浮液至大約l(TC，并攪拌1小時。過濾出固體并用冷乙酸乙酯(大約10ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約1.5g鹽酸拓撲替康晶形I。實施例11實施例12將鹽酸拓撲替康(大約20g)、大約0.04XHCl在乙酸乙酯中的溶液(大約600ml)裝入一合適反應器中。攪拌獲得的懸浮液大約30小時。過濾出固體并用乙酸乙酯(大約100ml)清洗。在真空下干燥固體，獲得大約17.6g鹽酸拓撲替康晶形K。而且，結(jié)晶/重結(jié)晶也能移除鹽酸拓撲替康生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。當通過結(jié)晶一次不能將粗鹽酸拓撲替康中包含的雜質(zhì)移除時，可以對鹽酸拓撲替康進行重結(jié)晶。直到最后一次結(jié)晶才能確定最終的鹽酸拓撲替康的晶形。因此，可以對鹽酸拓撲替康進行上述實施例及其任何組合，以將包含在鹽酸拓撲替康中的雜質(zhì)移除。特別的，一個確認的雜質(zhì)，9-羥甲基-10-羥基-喜樹堿(麗=394)，在鹽酸拓撲替康的生產(chǎn)過程以及提純過程中當有水時形成，其可以通過實施例4和5的方法有效去除。通過結(jié)晶可以移除9-羥甲基-10-羥基-喜樹堿，然后重結(jié)晶能控制鹽酸拓撲替康的目標晶形。通過溶解在強極性溶劑系統(tǒng)(與反溶劑相比極性更強)，并加入低極性反溶劑進行沉淀，可以從晶體粗鹽酸拓撲替康中有效移除9-羥甲基-10-羥基-喜樹堿。最終鹽酸拓撲替康的純度優(yōu)選的為小于最終鹽酸拓撲替康總重量的0.10%。本發(fā)明不受上述實施例所限制，上述實施例僅用作舉例，但可以在所附的專利權(quán)利要求保護范圍之內(nèi)進行各種修改。1權(quán)利要求一種鹽酸拓撲替康的晶形D，其特征在于其粉末X-射線衍射圖在5.9，13.9，22.6，23.2和26.5°2θ(±0.2°)處有峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形D，其特征在于其紅外漫反射圖在大約1742，1654，1586，1510和1467cm—1處有峰。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形D，其X-射線衍射圖與圖4所示的基本相同。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形D，其紅外漫反射圖與圖5所示的基本相同。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形D，其中晶形D的含水量為7-llwt%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶形D，其中晶形D的含氯量為8.5-10.5wt%。7.—種鹽酸拓撲替康的晶形E，其特征在于其粉末X-射線衍射圖在14.0，18.8，22.5，25.4和25.7°29(±0.2°)處有峰。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶形E，其特征在于其紅外漫反射圖在大約1752，1649，1584，1567和1513cm—1處有峰。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶形E，其X-射線衍射圖與圖6所示的基本相同。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶形E，其紅外漫反射圖與圖7所示的基本相同。11.一種制備權(quán)利要求1所述的鹽酸拓撲替康晶形D的方法，包括(a)將鹽酸拓撲替康溶解在第一溶劑系統(tǒng)；(b)調(diào)節(jié)步驟(a)獲得的混合物的pH至低于1.2;(c)向步驟(b)的混合物中加入一定體積的低極性溶劑，以形成第二溶劑系統(tǒng)，其中第一溶劑系統(tǒng)的極性強于第二溶劑系統(tǒng)；以及(d)從第二溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出鹽酸拓撲替康晶形D。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)是水溶性有機溶劑與水的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中水溶性有機溶劑為較低碳的Cl-C6醇溶劑。14.一種純化鹽酸拓撲替康的方法，包括(a)將鹽酸拓撲替康溶解在第一溶劑系統(tǒng)中；(b)向步驟(a)的混合物中加入一定體積的低極性溶劑，以形成第二溶劑系統(tǒng)，其中第一溶劑系統(tǒng)的極性強于第二溶劑系統(tǒng)；以及(c)從第二溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出鹽酸拓撲替康。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)選自如下組水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、甲醇以及上述溶劑的任意組合。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)是一強極性溶劑與一低極性溶劑的混合物，其中強極性溶劑的量大于低極性溶劑的量。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)是乙醇與水的混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)是水和乙腈的混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中第一溶劑系統(tǒng)是二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合物。20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中低極性溶劑選自如下組乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、以及上述溶劑的任意組合。21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中純化的鹽酸拓撲替康中的雜質(zhì)含量小于鹽酸拓撲替康總重量的O.10%。22.—種鹽酸拓撲替康，其雜質(zhì)含量小于鹽酸拓撲替康總重量的O.10%。全文摘要本發(fā)明公開了鹽酸拓撲替康的新的晶形及其制備方法。文檔編號C07D491/00GK101730702SQ200880020202公開日2010年6月9日申請日期2008年4月14日優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日發(fā)明者胡聰成,謝佳玲·沙琳,陳淑萍,韓品杰申請人:臺灣神隆股份有限公司