專利名稱：：用作抗菌劑的含氮三環(huán)化合物的制作方法用作抗菌劑的含氮三環(huán)化合物本發(fā)明涉及新的化合物，包含這些化合物的組合物，以及它們用作抗菌劑包括在治療結(jié)核病中的用途。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、W02006081182、WOO1/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172、WO2006046552、WO06099884、WO06126171、WO06137485、WO06105289、WO06125974、WO06134378、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07U5947、WO07U8130、WO07122258、WO08006648、WO080036卯和WO08009700公開了具有抗菌活性的喹啉、二氮雜萘、嗎啉、環(huán)己烷、哌啶和旅溱衍生物。WO2004104000公開了能夠選擇性作用于大麻素受體的稠合三環(huán)化合物。WO2003048081、WO2003048158和US2003232804公開了甘氨酰胺類，其作為Xa因子抑制劑。本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽和/或其N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R(I)其中Z1和Z2獨立地選自CH和N;R'a和R115獨立地選自氫；卣素；氰基；(C卜6)烷基；(C"6)烷硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任選被(d-6)烷基或(CL6)烷氧基-取代的(Cw)烷基所取代的羥基；(CL6)烷氧基-取代的(d-6)烷基；羥基(Cw)烷基；任選被一個或兩個(d."烷基、曱?；?、(CL6)烷基羰基或(CL6)烷基磺?；鵑-取代的氨基；和氨基羰基，其中該氨基任選被(d-4)烷基所取代；條件是當(dāng)ZZ或Z'為N時，R'a和R"分別為H;W為氫或(CM)烷基，或尺2與W—起形成如下所定義的Y;A為基團(i):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W如對于Ra和R"所定義或RS為氧代基團，且n為l或2:或A為基團(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>W1、\￥2和w3為CR4R8，或W2和W3為CR4r8,且W1表示W(wǎng)3和N之間的化學(xué)鍵，X為O、CR4r8或NR6;一個W如對于r"和r"所定義，且其余的r"和rs為氫，或一個W和Rs—起為氧代基團，且其余的W和rs為氫；R6為氫或(Cw)烷基；或R6與R2—起形成Y;W為氫；卣素；任選被(Cw)烷基取代的羥基；或(Cw)烷基；Y為CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=0);CR4R8;CR4R8(C=0);或(00)014118;或當(dāng)X為CR4R8時，R8和R7—起表示化學(xué)鍵；U選自C0和CH2，且R5為任選取代的二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)體系(B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在每個環(huán)中含有至多4個雜原子，其中環(huán)(a)和環(huán)(b)中至少一個為芳香環(huán)；乂1為(3或1^，當(dāng)其為芳香環(huán)的部分時，或X'為CR14，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；X2為N、NR13、O、S(0)x、CO或CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或乂2還可為CR14R15,當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；乂3和乂5獨立地為N或C;Y'為0至4個原子的連接基團，其中各原子獨立地選自N、NR13、0、S(0)x、CO和CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y1還可為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；Y"為2至6個原子的連接基團，丫2的各原子獨立地選自N、NR13、O、S(0)x、CO、CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或￥2還可為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；各R"和R"獨立地選自H;(d—4)烷硫基;卣素;羧基(Cw)烷基；(CM)烷基；(C,-4)烷氧基羰基；(CM)烷基羰基；(CM)烷氧基(d—4)烷基；羥基；羥基(Cw)烷基；(CM)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任選被(Cm)坑基羊或二取代；或R14和R15可一起表示氧代基團；各R"獨立地為H;三氟曱基；任選被羥基、(Cw)烷氧基、(C^)烷硫基、卣素或三氟曱基取代的(cm)烷基；(c24)鏈烯基；(cm)烷氧基羰基；(Cm)坑基羰基；(c,—6)烷基磺?；?；氨基羰基，其中該氨基任選被(cm)烷基單或二取代；且各x獨立地為0、1或2。本發(fā)明也提供一種治療哺乳動物(尤其是人)的細菌感染(包括結(jié)核病)的方法，該方法包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽和/或N-氧化物。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽和/或N-氧化物在制備用于治療哺乳動物的細菌感染(包括結(jié)核病)的藥物中的用途。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括式(I)化合物或其可藥用鹽和/或N-氧化物，以及可藥用載體。在一個方面中，Zi和zz中的一個為CH或N，且另一個為CH。在具體的方面中(i)Z'和乙2均為CH;(ii)Z1為N，且Z2為CH;(iii)Z'為CH，且Z2為N。在具體的方面中，R"和R化獨立地為氫、(d-4)烷氧基、(d-4)烷硫基、(C"4)烷基、氰基、羧基、羥基曱基或卣素；更特別地為氫、曱氧基、曱基、氰基或囟素。在具體的實施方案中，R"和R'b為氫。在具體的方面中，W為氫。R的具體實例包括氫；任選取代的羥基；任選取代的氨基；卣素；(CM)烷基；l-羥基-(CM)烷基；任選取代的氨基羰基。更具體地，W基團為氫；CONI化l-羥基烷基，例如CH2OH;任選取代的羥基，例如曱氧基；任選取代的氨基；和囟素，尤其是氟。更具體地，R為氫、羥基或氟。在具體的方面中，當(dāng)A為(ia)時，n為l。在其它方面中，R"立于3-或4-位。在更具體的方面中，A為(ia)，n為1,且R位于3-位，且更具體地R對于NR"基團為順式。在具體的實施方案中，A為基團(ia),其中n為l,且R為氫或羥基。更特別地，當(dāng)A為3-羥基-哌啶-4-基時，構(gòu)型為(3R,4S)或(3S,4R)。另一方面且更特別地，當(dāng)A為哌啶-4-基時，構(gòu)型為(3R，4S)。在另一個更具體的方面中，當(dāng)A為(ia)時，n為1，RM立于4-位且為曱基。在具體的方面中，當(dāng)A為(ii)時，X為CR4118,且RS為H，R4為H或OH，且更特別地OH對于R7為反式。在其它方面中，W'為化學(xué)鍵。在另一方面，R為H。其它方面中，W'為化學(xué)鍵，WZ和WS均為CH2，且R"為H。當(dāng)A為4-羥基吡咯烷-3-基曱基時，在具體的方面中，構(gòu)型為(3&4S)。當(dāng)A為吡咯烷-3-基曱基時，在具體的方面中，構(gòu)型為3S。在具體的方面中，當(dāng)A為(ii)時，X為O,R7為H,且W1、W2和W3各自為CH2。在一些實施方案中，U為CH2。在一些實施方案中，115為具有8-11個環(huán)原子的芳香雜環(huán)(B)，且所述環(huán)原子包括2-4個雜原子，其中至少一個為N或NR13。其中，在具體的實施方案中，YZ包含2-3個雜原子，其中一個為S和l-2個為N，其中有一個N鍵接至X3。在其它實施方案中，雜環(huán)(B)具有芳香環(huán)(a)和非芳香環(huán)(b)，所述芳香環(huán)(a)選自任選取代的苯并環(huán)、吡啶并環(huán)、噠溱并環(huán)和嘧啶并環(huán)，且YZ具有3-5個原子，更特別地4個原子，包括至少一個雜原子，其中有O、S、CH2或NR"鍵接于X5，其中R"不為氫，以及或者NHCO通過N鍵接于X3，或者通過O、S、CH2或NH鍵接于X3。在具體的方面中，環(huán)(a)包含芳香氮，且具體地環(huán)(a)為吡啶或吡溱。環(huán)(B)的實例包括任選取代的下列基團(a)和(b)為芳香環(huán)1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1,2,3]-噻二唑-5-基、苯并[l，2,5]-嗜二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、笨并[b]噻吩-2-基、苯并嚅唑-2-基、苯并吡喃-4-酮-3-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基、咪唑并-[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲咮-6-基、異喹啉-3-基、[1，8]-二氮雜萘-3-基、^唑并[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-異吲哚-2-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并喝唑-2-酮-6-基、3H-苯并哺唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并喀唑-2-S同-5-基、3H-喹唑啉_4-酮畫6-基、吡咬并[l,2-a]嘧啶隱4-酮-3-基(4畫氧代-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-3畫基)、苯并[l,2，3]噻二唑-6-基、苯并[l，2,5]噻二唑-5-基、苯并[1,4]喝嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[l,2-b]噠嗪-2-基、吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5,l-c][l,2,4]三嗪-3-基、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮-2-基(4-氧代-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4七]吡啶-6-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1，2，3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基、2H-異喹啉-l-酉同_3-基(1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-基)、[1,2,3]噻二唑并[5，4-6]吡啶-6-基15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>—為連接點(a)為非芳香環(huán)(2S)-2，3-二氫-lH-吲哚-2-基、(2S)-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己二埽(dioxine)-2-基、3-(R,S)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氫-苯并[l,4]二哺、烷-2-基、3-取代的-3H-喹唾p林—4-酮-2-基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>—為連接點(b)為非芳香環(huán)U,3-三氧代-l,2,3，4-四氫l嚴-苯并[l,4]噻嗪-6-基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯并嚅峻-2-S同-6-基、3-取代的-3H-苯并喝唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并逢唑-2-酮-6-基、41^-苯并[1,4]嗜。秦-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氫-2^1-苯并[1，4]1惡。秦-6-基)、4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)、4H-苯并[1,4]嗜喚-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b][l，4]硫氮雜蕈(thiazepine)-7-基、5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基、1H-p比咬并[2，3-b][l，4]噻嗪-2-酮-7-基(2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b]噻唪-7-基)、2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b]噻。秦-7-基、2，3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基、2，3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]喝。秦-6-基、3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻。秦-6-基、3-氧代—3,4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]"惡。秦-6-基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-基、3,4-二氫-lH-全啉-2-酮-7-基、3，4-二氫-lH-喹喔啉-2-酉同-7-基、6，7-二氫-4H-吡唑并[l,5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5，6，7,8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基(1,2,3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘-7-基)、2-氧代-3,4-二氫-1//-[1，8]二氮雜萘-6-基、6-氧代-6，7-二氫-5/7-噠。秦并[3，4-13][1,4]噻嗪-3-基(6-氧代-6,7-二氫-511-8-硫雜-1,2，5-三氮雜-萘-3-基)、2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4f惡嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4"惡嗪-7-基、6，7-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氫-2i7-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠。秦-3-基、5,6，7,8-四氫異喹啉-3-基、6,7-二氫-5#-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-3-基、1,3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基、3，4-二氫-2//-[1，4]氧雜硫雜17環(huán)庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基、[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基、6，7-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基、6,7-二氫-5H-吡喃并[2，3-c]噠嗪-3-基、5，6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3-基、2,3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基、2-取代的1//-嘧啶并[5，4-6][1,4]嗜嗪-7(6//)-酮、2-取代的5,6-二氫吡啶并[2,3-《嘧口定-7(1//)-酮、7-取代的2H-苯并吡喃-2-S同、7-取代的2//-吡喃并[2，3-6]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氫-5//-吡喃并[2,3-《嘧啶、8-取代的2//-吡啶并[1，2-"]嘧咬-2-酮、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]噻嗪-7(6H)-酮-2-基、3，4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基、2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嚅嗪-6-基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基、6,7-二氫-5//-噻吩并[3，2-6]吡喃-2-基、2,3,4,5-四氬-1，5-苯并硫氮雜革-7-基。其中R為任選的取代基4為連4妄點在一些實施方案中，R^為H,如果其在環(huán)(a)中，或R^還為(CM)烷基如曱基或異丙基，當(dāng)其在環(huán)(b)中時。更具體地，在環(huán)(b)中，R"為H，當(dāng)NR13鍵接至乂3時，和R"為(CM)烷基，當(dāng)NR"鍵接至XS時。在其它實施方案中，R"和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、(CM)烷基、(C,4)烷氧基、硝基和氰基。更具體地R"為氫。更具體地每個R"選自氫、氯、氟、羥基、曱基、曱氧基、硝基和氰基。還更具體地R"選自氫、氟或硝基。最具體地，R"和R"5各自為H。具體的基團R5包括噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基2，3-二氫-[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶-6-基2，3-二氫-[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基2，3-二氫-[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]喝嗪-7-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]噻嗪-7-基3，4-二氫-2H-苯并[l,4]喝。秦-6-基3—曱基-2-氧代-2，3-二氫-苯并喁唑-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4p惡嗪-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻。秦-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-S同-6-基)4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧咬-2-基6-硝基-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基7_氟-3-氧代-3，4-二氫JH-苯并[1,4]喁嗪-6-基8-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基8-羥基喹啉-2-基苯并[l,2，3]噻二唑-5-基苯并[l，2，5]噻二唑-5-基苯并蓬唑-5-基噻唑并-[5，4-b]吡啶-6-基3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-基7-氯—3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]喝嗪-6-基7-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-基2-氧代-2,3-二氫-1//-吡啶并[3，4-6][1，4]噻嗪-7-基氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基3，4-二氫-2/Z-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基5-氰基(carbonitro)-2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基5,6,7，8-四氫異喹啉-3-基6，7-二氫-5/Z-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-3-基1.3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基6-氟-2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基3.4-二氫-2/Z-[l,4]氧雜硫雜環(huán)庚二烯并[2，3-c]吡啶-8-基[1，習(xí)氧硫雜環(huán)戊烯并[4,5<]吡啶-6-基2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫-5H-p比喃并[2,3-c]噠嗪-3-基5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5，4-b][l，4;p惡噢-7(6H)-酮2-取代的4-氯-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]喁嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-氯-5,6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮7-取代的2H-苯并吡喃-2-酉同7-取代的2//-吡喃并[2,3-6]吡啶-2-酉同4-氯-6,7-二氫-5//-吡喃并[2，3-《嘧啶-2-基8-取代的2//-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酉同6，7-二氫-5//-吡喃并[2，3-《嘧啶-2-基)5-氯-l-苯并噻吩-2-基6-氯-l-苯并噻吩-2-基l-苯并噻吩-5-基1-曱基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-6-基4-曱基-3,4-二氫-2H-1，4-笨并P惡。秦-7-基l-曱基-lH-吲咮-2-基1//-嘧啶并[5,4-6][1,4塞。秦-7(6//>酮-2-基噻二唑并[3，4-6]吡啶-6-基4-氟-1//-苯并咪唑-2-基3,4-二氫-2//-苯并吡喃-7-基2.3-二氫-1-苯并呋喃-6-基3.4-二氫-2//-苯并吡喃-6-基6-氯-2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基7-氯-3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-Z][1，4]-惡嗪-6-基7-氯-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]p塞。秦-6-基3,4-二氬-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]p塞噪-6陽基5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基5-氟-2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基8-氟-2//-1,4-苯并嗜嗪-3(4/7)-酮-6-基8-氟-3，4-二氫-2//-1,4-苯并哺。秦-6-基7,8-二氟-3,4-二氬-2//-1，4-苯并喁喚-6-基6，7-二氫-5//-噻吩并[3，2-6]吡喃-2-基5-曱基-2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基4-氧代-2，3，4,5-四氫-l,5-苯并硫氮雜革-7-基3,4-二氫-2//-1，4-苯并噻溱-6-基2,3,4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜革-7-基7-氟-3，4-二氫-2//-1,4-苯并嗜。秦-6-基4為連接點尤其是3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]嗜嗪-6-基3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基2,3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4《]吡啶-6_基6-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基2,3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并3，4-二氫-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基5-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基5-氰基-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基—為連4妄點當(dāng)在此使用時，術(shù)語"烷基"包括具有直鏈和支鏈的基團，例如，且視需要，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語'鏈烯基'應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地解釋。鹵代或卣素包括氟、氯、溴和碘。卣代烷基部分包括1-3個卣素原子。本發(fā)明的化合物包含雜環(huán)基基團且可以兩個或更多個互變異構(gòu)體存在，這取決于雜環(huán)基團的性質(zhì)；所有此類互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些化合物可從溶劑如水溶劑和有機溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在此類情況下，可形成溶劑合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的溶劑合物(包括水合物)以及含有可變量水的化合物，其可通過如凍干的方法制備。此外，應(yīng)當(dāng)理解，短語例如"式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物"意名夂包括式(I)化合物、式(I)的N-氧化物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)的溶劑合物，或這些的任一可藥用組合。因此，在此通過非限制性實例用于示例性說明的目的，"式(I)化合物或其可藥用鹽"可包括另外以溶劑合物存在的式(I)化合物的可藥用鹽。由于式(I)化合物意欲用于藥物組合物中，應(yīng)當(dāng)容易理解的是，在具體的實施方案中，它們以基本上純的形式提供，例如至少60%純度，更適宜地至少75%純度，且特別是至少85%，尤其至少98%純度(％為基于重量的百分比)。化合物的不純制劑可以用于制備在藥物組合物中使用的更加純的形式；24這些較不純的化合物的制劑應(yīng)當(dāng)含有至少1%，更適宜地至少5%,且更特別地10%的式(1)化合物或其可藥用鹽和/或N-氧化物。可藥用N-氧化物、鹽和溶劑合物。上面提及的式(I)化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽或季銨鹽，例如它們與無機酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸或磷酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、苯曱酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的鹽。式(I)化合物也可制備成N-氧化物。本發(fā)明包括所有此類的衍生物。某些式(I)化合物可以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，例如非對映異構(gòu)體以及以所有比例的異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。本發(fā)明包括所有此類形式，尤其是純的異構(gòu)體形式。例如本發(fā)明包括在連接點NW和W的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。不同的異構(gòu)體可通過常規(guī)方法彼此分離或拆分，或任一給定的異構(gòu)體可通過常規(guī)合成方法或通過立體定向合成或不對稱合成而獲得。某些式(I)化合物也可以多晶型存在，且本發(fā)明包括此類多晶型。本發(fā)明另一方面提供一種制備其中Z2為氮的式(I)化合物及其可藥用鹽和/或N-氧化物的方法，該方法包括使式(IIA)化合物(IIA)其中L為離去基團或-A(Q"(Q勺，其中(^和(^均連接至A上的同一碳原子，Q1為H且Q2為N(R,W'或Q1和Q2—起形成亞乙二氧基或氧代基團，R2G為URS或可轉(zhuǎn)化為URS的基團，且R"為W或可轉(zhuǎn)化為W的基團，A、Rlb、R2、U和RS如在式(I)中所定義，與(i)溴乙酸乙基酯反應(yīng)，接著環(huán)化和氧化或與(ii)氧代乙酸乙基酯反應(yīng)，接著環(huán)化，得到式(IIIA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(IIIA)且其后任選或若必要將L轉(zhuǎn)化為-A-NR、UR5,轉(zhuǎn)化(interconverting)任一可變基團，和/或形成其可藥用鹽和/或N-氧化物。反應(yīng)變化(i)是使用溴乙酸乙基酯在堿性條件(如碳酸鉀)下進行選擇性烷基化反應(yīng)(參見Yoshizawa,H.等人，Heterocycles(2004),63(8)，1757-1763，對于2，3-二氨基吡啶的選擇性烷基化反應(yīng)的實例)，在強堿條件(如叔丁醇鉀)下熱環(huán)化，且然后使用二氧化錳在常規(guī)條件下進行氧化反應(yīng)(參見例如Smith,M.B.;March,J.M.Jc/v朋ce(iCVgwn.cC7柳/j/t7，Wiley-Interscience2001)。反應(yīng)變化(ii)是在曱苯中進行，且在強堿性條件(如叔丁醇鉀)下實現(xiàn)環(huán)化。L可為羥基，其可通過常規(guī)方法氧化成醛，如l,l，l-三-(乙?；趸?-l,l-二氫-1,2-苯碘酰(benziodooxol)-3-(lH)-酮，用于在常規(guī)條件下使用HA-N(R,R2'還原烷基化(參見例如Smith,M.B.;March,J.M.^心朋c^/Oga剛'cC7z倒^吵，Wiley-Interscience2001)。另一方面，L可為溴，其可在常規(guī)條件下使用HA-N(R,R"烷基化。當(dāng)Q4口(^一起形成亞乙二氧基時，可通過使用例如HC1水溶液或三氟乙酸的常規(guī)酸解處理將縮酮轉(zhuǎn)化為酮(Q1和(52—起形成氧代基團)，且通過利用胺NHR"R^常規(guī)還原烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為NR2UR5(參見例如Nudelman,A.,等人，Tetrahedron60(2004)1731-1748)，且隨后轉(zhuǎn)化為所需的取代的胺，或直接使用NHR2UR5，如使用于二氯曱烷/曱醇中的三乙酰氧基硼氫化鈉。適宜地，R"和R"中的一個為N-保護基團，如叔丁氧基羰基、節(jié)氧基羰基或9-藥基曱氧基羰基。其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一些方法除去(例如參見"/V她"z'veGVw戸Ogam'cSyw/Zzas^,T.W.Greene和P,G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)，例如常規(guī)的酸解，使用例如三氟乙酸或鹽酸。本發(fā)明進一步提供其中L為-A-N(R^)R"且R^為氫的式(niA)化合物。其中E"。為氫的式(IIIA)的游離胺可通過下列常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為NR2UR5:如使用?；苌颮SC0W形成酰胺，對于其中U為CO的化合物，或其中U為CH2的化合物，通過使用烷基卣化物R^CH2-卣化物在堿的存在下進行烷基化反應(yīng)，使用?；苌颮5COW進行?；?還原反應(yīng)，或使用醛R5CHO在常規(guī)條件下進行還原烷基化反應(yīng)(參見例如Smith,M.B.;March,J.M.Jc/vawce(iOgam'cC/zem/s^j,\Viley-Interscience2001)。含有所需的尺5基團的適宜的試劑為已知的化合物或可類似于已知化合物制備，參見例如WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210，WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690、WO08009700、WO2007067511和EP0559285。當(dāng)R5含有NH基團時，在R5衍生物與式(IIB)的游離胺偶聯(lián)過程中，其可用合適的N-保護基團如叔丁氧羰基、千氧基羰基或9-芴基曱氧基羰基保護。該保護基團可通過常規(guī)方法如用三氟乙酸處理來除去。在另一方面，本發(fā)明提供制備其中Z1為氮的式(I)化合物及其可藥用鹽和/或N-氧化物的方法，該方法包括使式(IIB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中L為離去基團或-A(Q"(Q2),其中Q4口(^均連接至A上的同一碳原子上，(^為H,且(^為N(R加)R"或(^和(^一起形成亞乙二氧基或氧代基團，R"為URS或可轉(zhuǎn)化為URS的基團，且W為R"或可轉(zhuǎn)化為R"的基團，A、Rla、R2、U和RS如在式(I)中所定義，與(i)溴乙酸乙基酯反應(yīng)，接著環(huán)化反應(yīng)和氧化反應(yīng)或與(ii)氧代乙酸乙基酯反應(yīng)，接著環(huán)化，得到式(IIIB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>且其后任選或若必要時將L轉(zhuǎn)化為-A-NR、UR5，轉(zhuǎn)化任何可變的基團，和/或形成其可藥用鹽和/或N-氧化物。反應(yīng)和隨后的轉(zhuǎn)化如對于制備式(IIIA)化合物那樣進行。本發(fā)明進一步提供其中L為-A-N(R,R"且R^為氫的式(IIIB)化合物。式(IIB)化合物(I^-A(Q"(Q")可通過方案1制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>氯吡啶(2)可與烯丙基胺反應(yīng)，得到(3),其然后可使用溴環(huán)化，水解處理后得到吡啶酮(4)(參見Schmid，S,等人，Synthesis,2005(18)，3107)。使用H-A(Q"(Q2)置換，得到(5)，(5)經(jīng)Pd/C氫化可得到胺(6)。式(IIIA)化合物可通過方案2利用式(IVA)化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IVA)起始物料可通過使用曱醇鈉還原方案1中的化合物(3)且然后使用氯化錫(II)或連二亞硫酸鈉還原而制備。(IVA)使用丙炔酸酯環(huán)化，得到(19)(方案2)(參見Kalyanam,N.等人,IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(1992),31B(7)，415-420)。標(biāo)準(zhǔn)保護，得到(20)，然后使用溴環(huán)化(參見Schmid，S.等人，Synthesis,2005(18)，3107)可得到溴曱基類似物(21)，其可使用TFA脫保護，得到(22)，并使用過氧化氫或氧化亞錳(II)氧化，得到(23)(參見Sakata，G.，Heterocycles(1985),23(1)，143-51)。方案2其中Z1和Z"均為CH的式(I)化合物可通過方案3制備.'29方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(a)正丁基鋰，二溴乙烷(b)三(二亞卡基丙酮)合二鈀(O),N,N-二環(huán)己基甲基胺，雙(三-叔丁基膦)合鈀(O),丙烯酸丁基酯(c)氫氣，釔/炭，接著使用酸處理(HC1)(d)參見正文(e)胺H-A(Q')(Q2),加熱(f)曱磺酸肝，三乙胺，然后KI(g)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-笨醌(h)i)DMF，加熱ii)曱磺酰氯，三乙胺iii)胺H-A(Q"(Q2),加熱使用正丁基鋰金屬化(l)(商購)，接著使用二溴乙烷溴化，得到溴吡啶衍生物(2)(參見Zhichkin,P.等人，Synlett(2006),(3)，379-382，例如此類型的金屬化化學(xué))。使用鈀催化劑進行(2)的Heck反應(yīng)(參見Sydorenko，N，等人，Organic&BiomolecularChemistry(2005),3(11)，2140-2144，對于Heck反應(yīng)中的此類型的催化劑的實例)，得到丙烯酸酯(3)。氬化(3)的雙鍵，接著使用酸處理以除去新戊酸(pivalate)殘基，且實現(xiàn)內(nèi)酰胺化作用，得到雙環(huán)內(nèi)酰胺(4)。轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物(5)可以多種方法實現(xiàn)-使用環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下的反應(yīng)，得到外消旋環(huán)氧化物。與(商購的)R或S-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2R)-或(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基酯)或4-曱基苯磺酸(2/0-或(25>2-環(huán)氧乙烷基甲基酯的反應(yīng)，使用堿如氬化鈉或叔丁醇鉀，得到相應(yīng)的手性環(huán)氧化物。用另一種方法，使用烯丙基溴在堿性條件下的烯丙基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-烯丙基物質(zhì)，其可在標(biāo)準(zhǔn)非手性或手性條件下環(huán)氧化，得到相應(yīng)的非手性或手性環(huán)氧化物。該環(huán)氧化物(5)可使用胺H-A(Q"((^)如4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯通過在DMF中加熱而開環(huán)，得到(6),然后可使用曱磺酸酐將其環(huán)化，得到(7)。另一方面，該環(huán)氧化物(5)可直"l妄利用加熱開環(huán)和環(huán)化，得到(7)(L=OH)。氧化至(8)可通過使用2，3-二氯-5,6-二氰基-l,4-苯醌(DDQ)氧化而進行。隨后轉(zhuǎn)化成式(I)化合物可按本文中一般說明所進行。具體地，L向A(Q"(Q、的轉(zhuǎn)化可在(7)或(8)上進行。作為方案3的其它變化，環(huán)氧化物(5)可由(2)，在進行步驟(b)和(c)前，首先通過引入適宜的環(huán)氧化物前體基團(-CH2-CHOH-CH2OH，保護為環(huán)狀酯)來制備。本發(fā)明進一步提供方案3中的其中L為-A-N(R,ie'且R^為氫的式(8)化合物。其中Z"為N的式(I)化合物可用另一種方法通過方案4制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(a)2-氨基-l,3-丙二醇(b)二曱氧基丙烷，對甲苯磺酸(c)氫氣，鈀/炭(d)溴乙酸乙基酯，碳酸鉀(e)氫化鈉(f)氯甲酸芐基酯(g)酸水溶液(h)曱磺酸酐(i)氫氣，鈀/炭(j)Mn02硝基吡啶(l)與2-氨基-l,3-丙二醇反應(yīng)，得到二醇(2),將其保護為縮醛(acetal)(3)。還原硝基，得到胺(4),將其烷基化，得到酯(5)。可使用氫化鈉實現(xiàn)環(huán)化，得到(6)。使用千氧羰基(carboxybenzyl，CBz)保護，得到(7),然后裂解，得到二醇(8)。使用甲磺酸酐環(huán)化得到曱磺酸酯(9)，然后氫解CBz基團得到(IO),且隨后使用氧化亞錳(II)氧化，得到關(guān)鍵二酮中間體曱磺酸酯(ll)。各步驟的順序可以通過(7a)變化。曱磺酸酯(ll)可按本文中一般說明轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。其中Z2為N的手性式(I)化合物可用另一種方法通過方案4a制備(8)(9)(10)Bn=千基(a)EtOH,回流，(b)TBS-Cl,(c)鋅，乙酸，(d)溴乙酸乙基酯，碳酸鉀，(e)NaH,(f)氫氣,4巴/炭，(g)Mn02,(h)曱磺酸肝，(i)TFA,(j)曱磺酸酐硝基吡啶(1)與手性胺(2)反應(yīng)，得到中間體(3)。使用叔丁基-二曱基氯硅烷保護(3),得到(4)。還原硝基，得到胺(5),將其烷基化，得到酯(6)。(6)的環(huán)化可使用氫化鈉處理，且然后使用氫氣經(jīng)釔/炭催化劑處理而實現(xiàn)，得到中間體(7)。使用氧化亞錳(II)氧化，并使用曱磺酸酐處理，得到(8)。該中間體可使用TFA脫保護，得到(9),并與甲磺酸酐反應(yīng)，得到(IO)。該形成的曱磺酸酯(10)然后可按本文中的一般說明轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案4a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方法通過方案5制備:方案5(")(12)L為-A(Q')(Q2)(a)NH3/MeOH(b)氬氣，釔/炭(c)溴乙酸乙基酯，碳酸鉀(d)叔丁醇鉀(e)CBzCl(f)NaH，("-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(g)DMF,加熱(h)曱磺酰氯(i)胺H-A(Q、Q2),加熱(j)氫氣，釔/炭，然后Mn02硝基吡啶(l)與氨反應(yīng)，得到硝基-吡啶(2)，將其還原成雙-苯胺(3)。使用溴乙酸乙基酯烷基化，接著使用叔丁醇鉀環(huán)化，得到(5)。其使用芐氧羰基保護，得到(6),其然后與(商購的)S-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2S)-2-環(huán)氧乙烷基曱基酉旨)反應(yīng)，得到(7)。在加熱條件下環(huán)化，得到(8)。曱磺酸酯化，用適宜的胺置換，氫解CBZ基團，得到(IO),且隨后使用氧化亞錳(II)氧化，得到(13)。用另一種方法，氫解CBz基團(lO),且隨后使用氧化亞錳(n)氧化，接著通過曱磺酸酯化以及使用適宜的胺置換，也得到(13)。其可按本文中的一般說明轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。其中Zi和Z"均為N的式(I)化合物可通過方案6制備方案6O、/N、^NH(a)氯乙酰氯(b)氨(c)Boc-甘氨酸(d)HCl4匕合4勿(1)(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2005),15(24),5446-5449)通過使用氯乙酰氯?；D(zhuǎn)化為(2),接著通過使用氨處理，得到(4)。用另一種方法，(1)可通過與Boc-甘氨酸偶聯(lián)轉(zhuǎn)化為(3)，接著通過酸性脫保護基，得到(4)。化合物(4)然后可通過類似于方案5的化合物(5)的轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。Rla、Rlb、R2、A和R5的轉(zhuǎn)化(interconversion)是常規(guī)的。在含有任選保護的羥基基團的化合物中，適宜的常規(guī)羥基保護基團可除去而不影響包含?；屯榛鶗豕柰榛鶊F的分子的其余部分。N-保護基團通過常規(guī)方法除去。R"和R化基團的轉(zhuǎn)化可便利地在式(I)化合物上進行。例如R"或RIb甲氧基通過使用鋰和二苯基膦(描述于Ireland等人，/C7zem.5bc.,19",7829中的通用方法)或HBr處理而轉(zhuǎn)化為R"或R"羥基。羥基使用適宜的含有離去基團的烷基衍生物(如卣化物)的烷基化，得到1113或R化取代的烷氧基。R"或Rlb鹵素如渙可通過使用氰化亞銅(I)于N，N-二曱基曱酰胺中處理而轉(zhuǎn)化為氰基。1113或R"羧基可通過常規(guī)水解R"或R"氰基而獲得，且將羧基通過常規(guī)還原轉(zhuǎn)化為羥基曱基。35式HA-N(R,R的化合物為已知化合物或可用類似于已知化合物的方法而制備，參見例如WO2004/035569,WO2004/089947,WO02/08224,WO02/50061,WO02/56882,WO02/96907,WO2003087098,WO2003010138,WO2003064421,WO2003064431,WO2004002992,WO20040024卯，WO2004014361,WO2004041210，WO2004096982,WO2002050036,WO2004058144,WO2004087145,WO2003082835,WO2002026723,WO06002047andWO06014580,WO06134378,WO06137485,WO07016610,WO07081597,WO07071936,WO07115947,WO07118130,WO07122258,WO08006648,WO08003690和WO08009700。式(I)化合物的詳細制備描述在實施例中。通過類似于其它的抗菌劑/抗結(jié)核病化合物的方法，根據(jù)本發(fā)明的抗菌化合物可配制成任何方便給藥于人或獸藥的形式。本發(fā)明的藥物組合物可配制成通過任何途徑給藥，且包括適于口服、局部或腸胃外給藥的那些形式，并可用于治療哺乳動物包括人的細菌感染，包4會結(jié)一亥病。該組合物可為片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、乳膏，或液體制劑，如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮劑。本發(fā)明的局部制劑可以例如軟膏劑、乳膏或洗劑、眼膏劑和眼或耳滴劑、可滲透的敷料(impregnateddressings)和氣霧劑的形式存在，并可含有適宜的常規(guī)添加劑如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑，和在軟膏劑和乳膏中的軟化劑。該制劑也可含有相容的常規(guī)載體，如乳膏或軟膏劑基質(zhì)和用于洗劑的乙醇或油醇。此類載體可以以制劑的從約1%至高達約98%的量存在。更常見地，它們構(gòu)成了制劑的高達約80%?？诜o藥的片劑和膠嚢劑可為單位劑量制劑形式，并可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑，如十二烷基^e克酸鈉。片劑可以按照通常藥物實踐中熟知的方法以常規(guī)的制藥操作包衣。口服液體制劑可以是例如含水或含油混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前用水或其它適宜載體重構(gòu)(reconstitution)的千燥產(chǎn)品形式。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑，如山梨糖醇、曱基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含有食用油)，如杏仁油，酯油如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或者山梨酸。如果需要，制劑中還可以含有常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。栓劑可含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它的甘油酯。對于腸胃外給藥，制備液體單位劑型，使用所述化合物和無菌載體(vehicle),優(yōu)選為水。取決于所用的載體和濃度，該化合物可懸浮于或溶解于載體中。在制備溶液中，該化合物可溶于注射用水中，并在填充至合適小瓶或安吾瓦前過濾除菌，然后密封。有利地，可將試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖試劑溶于載體中。為了增加穩(wěn)定性，可將該組合物填充至小瓶中后冷凍，并在真空下除去水。然后將此干燥凍干的粉末密封在小瓶中，在使用前，可使用隨帶的小瓶注射用水來重構(gòu)該液體。腸胃外懸浮劑可以基本上類似的方法制備，除了將化合物懸浮于載體中，而不是溶解在其中，并且除菌不能通過過濾來實現(xiàn)。該化合物可在懸浮于無菌載體前通過暴露于環(huán)氧乙烷中來除菌。有利地，組合物中包括表面活性劑或濕潤劑以有利于該化合物的均勻分布。取決于給藥方法，該組合物可含有從O.l重量％,優(yōu)選10-60重量°/。的活性物質(zhì)。當(dāng)該組合物包含劑量單位時，各單位優(yōu)選含有50-1000mg的活性組分。對于成人治療使用的劑量優(yōu)選為100至3000mg每天，例如1500mg每天，這取決于給藥的途徑和頻率。該劑量對應(yīng)每天約1.5至約50mg/kg。合適的劑量為每天5至30mg/kg。結(jié)核病化合物)組合(combination)。如果其它的抗菌劑為(3-內(nèi)酰胺，那么卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑也可以使用。有機體引起的細菌感染，如上部和/或下部呼吸道感染、皮膚和4欠組織感染和/或尿道感染。式(I)化合物也可用于治療由結(jié)核分枝桿菌(Myco6a"en'wm^6wcM/o^)引起的結(jié)核病。一些式(I)化合物可對于多于一種的有機體為活性的。這可通過本文中描述的方法測定?；衔锟苟喾N細菌有機體包括結(jié)核分枝桿菌(鄉(xiāng)cokjf"en'ww^6ercw/o^)的活性。實施例和試驗實施例中的縮寫MS=質(zhì)譜ES=電噴霧質(zhì)譜LCMS/LC-MS=液相色譜質(zhì)譜HPLC=高效液相色譜rt=室溫Rf=保留因子一些試劑也在本文中縮寫。TFA指的是三氟乙酸,THF指的是四氫呋喃,Pd/C指的是鈀/炭催化劑，DCM指的是二氯曱烷，MeOH指的是甲醇，DMF指的是二曱基曱酰胺，EtOAc指的是乙酸乙酯，DDQ指的是2，3-二氯-5,6-二氰基_1,4_苯醌，NaBH(OAc)3指的是三乙酰氧基硼氫化鈉，Pd2(dba)3指的是三(二亞節(jié)基丙S同)合二鈀(O)。質(zhì)子核磁共振(^HNMR)波譜以400或250MHz記錄，并且化學(xué)位移以距內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)的低磁場的百萬分之幾(ppm)記錄。NMR數(shù)據(jù)縮寫如下s=單峰，d=二重峰，t:三重峰，q:四重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt二雙三重峰，td-三二重峰，app二表觀，1^=寬峰。J表示以赫茲為單位的NMR偶合常數(shù)。CDCl3為氘代氯仿，CD30D為氘代曱醇。質(zhì)譜使用電噴霧(ES)離子化技術(shù)而獲得。所有的溫度以攝氏度記錄。MP-碳酸鹽是指大孔聚苯乙烯碳酸曱基三乙基銨(macroporoustriethylammoniummethylpolysryrenecarbonate)(ArgonautTechnologies)。AmberlystA21為具有烷基胺功能性的弱堿性大網(wǎng)格樹脂，⑧為Rohm&HaasCo的注冊商標(biāo)。ADmixa通過將鋨酸鉀(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a，9R，3'"a,4'"b,9'"R)-9,9'-[l,4-二氮雜萘二基雙(氧基)]雙[6'-(曱氧基)-10,ll-二氫奎寧][(DHQ)2PHAL](5.52g)混合，然后加入鐵氰化鉀[K3Fe(CN)6](700g)和粉末碳酸鉀(294g)而制備。將該混合物在混合器中攪拌30分鐘。這得到約lkg的ADmixa,其從Aldrich可商購。參見K.BarrySharpless等人，J.Org.Chem.，1992，57(10),2771。ADmix(3為使用(9&9"'5>9，9'-[1，4畫二氮雜萘二基雙(氧基)]雙[6'-(曱氧基)-10，ll-二氫奎寧][(DHQD)2PHAL]制備的相應(yīng)的混合物。當(dāng)引用ADmixa/卩時，指的是a和(3mix的1:1混合物。Celite⑧為由酸洗的硅藻土組成的過濾助劑，且其為ManvilleCorp.,Denver,Colorado的商才示。SCX柱為含有強陽離子交換樹脂(苯磺酸型)的離子交換柱，由Varian,USA提供。ChiralpakIA和ChiralpakAS-H為基于聚糖的手性HPLC柱(ChiralTechnologiesInc.)。ChiralpakAS-H柱包含涂覆在5|im硅膠上的直鏈淀粉三[(S)-a-曱基芐基氨基曱酸酯)。ChiralpakIA柱包含使用直鏈淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)固定的硅膠，其用于制備型柱(5nm粒徑，21mmIDx250mmL)。ChiralpakAD和AD-H柱包括涂覆有直鏈淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)(ChiralTechnologiesUSA)的硅膠，其用于制備型柱(5pm粒徑AD-H,和lO)im粒徑AD,21mmIDx250mmL;20粒徑AD,101mmIDx250mmL)。測量的保留時間取決于色譜方法純化的精確條件。當(dāng)在下面的實施例中引用時，它們表示洗脫的順序。Kromasil5微米C-18柱(21mmx250mm)包括化學(xué)鍵接至5微米多孔硅膠上的十八烷基硅烷。由本領(lǐng)域技術(shù)熟練的化學(xué)工作者可以理解的是，以類似于其它制備或通過其它制備的通用方法進行的制備的引用，可包括在常規(guī)參數(shù)如時間、溫度、后處理條件、試劑量的微小變化等方面的各種變化。涉及金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化二-異丁基鋁、氫化鈉、硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉的反應(yīng)是在氬氣下或其它惰性氣體中進行的。實施例1:l-((4-[(2，3-二氫[l，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡咬-7-基曱基)^J^-l-哌絲)甲基)-l，2-二氫-3仏8i7-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(a)6-氯-3-硝基->^-2-丙烯-1畫基陽2-p比啶胺標(biāo)題化合物通過Schmid，S.，等人，Synthesis(2005)，(18),3107-3118的改良方法制備。在氬氣下，將2,6-二氯-3-硝基吡啶(8.0g,41.45mmol)于無水二氯曱烷(180ml)中的溶液冷卻至-15。C。加入三乙胺(6.0ml，43mmo1)，然后經(jīng)3小時，分小批加入烯丙基胺(3.23ml，43mmo1)，同時保持溫度在-15。C。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，期間將其升溫至室溫。反應(yīng)混合物用0.2M檸檬酸水溶液(100ml)，飽和NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，通過疏水性砂芯，并蒸發(fā)，得到黃色油狀物，其通過在硅膠上色譜純化，使用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(7.49g,85。/0)。CsH8ClN302計算值213，MS(ES+)m/z214，216(MH+)。(b)3-(溴曱基)-8-硝基-2，3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-5(lH)-酉同標(biāo)題化合物通過Schmid,S.,等人，Synthesis(2005)，(18),3107-3118的改良方法制備。將6-氯-3-硝基-7V-2-丙烯-l-基-2-p比啶胺(20g，93.6mmol)于氯苯(500ml)中的溶液用含溴(4.75ml，92.7mmol)的氯苯(100ml)溶液處理，經(jīng)4.5小時滴加，當(dāng)需要時使用冷卻保持T〈26。C。將該稠懸浮液在室溫攪拌18小時，并用己烷(200ml)稀釋，然后將反應(yīng)混合物傾倒至己烷(1000ml)中。15分鐘后，通過過濾收集橙色沉淀，并用己烷(250ml)洗滌，得到26.6g橙色固體(3-(溴曱基)—5-氯-8-硝基-2，3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-l-鐨溴化物)。經(jīng)45分鐘，將該中間體加至快速攪拌的飽和NaHCO3水溶液(1000ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合物中。將該亮紅色混合物攪拌l小時，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并分離各層。水層用乙酸乙酯(200ml)洗滌，合并有機萃取物，干燥(無水石克酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為棕色固體(18.3g,含有40%6-溴-3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-]吡啶-5(1//)-酮)。CsH8BrN303計算值273，MS(ES+)m/z274,276(MH+)。(c)(l-[(8-硝基-5-氧代-l,2,3,5-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將3:2的3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[l,2-G]吡啶-5(l/^)-酮和6-溴-3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[l,2-G]吡啶-5(1//)-酮(18.2g)的混合物的懸浮液用4-哌啶基氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(26.6g，132.8mmole)于乙腈(900ml)中處理，然后用吡"定(10.7ml，132mmol)處理。在氬氣下，將混合物在60°C加熱17小時，并然后在70°C加熱2小時，冷卻，并蒸發(fā)至約一半體積。該稠的黃色沉淀通過過濾除去，并用乙醚充分洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，且殘余物在氯仿(500ml)和水(200ml)之間分配。不溶的物質(zhì)通過過濾除去，并用氯仿(100ml)洗滌。分離濾液中的各層，且水層用氯仿(200ml)洗滌。合并的有機萃取物通過疏水性砂芯，并蒸發(fā)，得到暗黃色膠狀物，將其色譜純化，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后0-30%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到黃色固體(10.98g)。Cl8H27N505計算值393,MS(ES+)m/z394(MH+)。(d)(l-[(3,8-二氧代-l,2，5a，8b-四氫-3H，8H-2a,5，8a-三氮雜苊-l-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將0—[(8-硝基-5-氧代-l，2，3，5-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(2.0g,5.08mmol)和無水碳酸鉀(700mg，5.06mmol)于無水乙醇(150ml)中的懸浮液在大氣壓下在10%Pd/C(lg)存在下氫化4小時。反應(yīng)通過Keiselguhr過濾，用乙醇(100ml)充分洗滌，且暗紫色混合物通過用無水石友酸鉀(1.4g，1Ommol)和溴乙酸乙基酯(550ul，4.95mmo1)處理立即反應(yīng)，并在室溫攪拌20小時，然后在60。C加熱30分鐘。45分鐘后，加入另外0.25ml溴乙酸乙基酯，并在60。C加熱1.5小時。加入0.25ml溴乙酸乙基酯，并將反應(yīng)再在60°C加熱1小時。反應(yīng)通過Keiselguhr過濾，并蒸發(fā)至干?；旌衔镉寐确鹿卜校缓笊捈兓?，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后使用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫。第二次純化，使用0-50%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到暗色膠狀物(37mg,1.6%)。(:201127:^502計算值401，MS(ES+)m/z402(MH+)。(e)l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2,5a,8b-四氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮將{1-[(3,8-二氧代-1,2,53,81>四氫-3/7,8//-2^5，8&-三氮雜苊-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(37mg,0.092mmol)于無水二氯曱烷(2ml)中的溶液用TFA(lml)處理，并在室溫攪拌1小時，蒸發(fā)至干，與無水二氯曱烷混合，并蒸發(fā)，得到褐色膠狀物。將該膠狀物溶于1:1二氯曱烷:甲醇(10ml)中，并用MP-碳酸鹽樹脂(600mg)處理，攪拌1.5小時。將反應(yīng)過濾，且樹脂用1:1二氯曱烷:曱醇(30ml)洗滌，并將濾液蒸發(fā)至干。在5gSCX柱上純化，使用曱醇-2N氨的曱醇溶液梯度洗脫，得到產(chǎn)物，為膠狀物。進一步從乙醚中純化，得到產(chǎn)物，為棕色固體(22.8mg,820/。)。C15H19N502計算值301，MS(ES+)m/z302(MH+)。(f)標(biāo)題化合物在氬氣下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2，5^81>四氫-3//,8//-23,5,83-三氮雜苊-3，8-二酮(22.8mg，0.0757mmol)于無水二氯曱烷(3ml)和無水曱醇(0.6ml)中的溶液用2,3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(12.5mg，0.076mmo1)(合成參見WO2004058144實施例2(c)或WO03/087098實施例19(d))處理，并攪拌15分鐘，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(48mg，0.226mmol)處理，并在室溫攪拌17小時。反應(yīng)然后用另一份2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(2mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(10mg)處理，將混合物攪拌4小時，用飽和NaHC03水溶液(lml)處理，并攪拌10分鐘。分離各層，且水層用9:1二氯曱烷:甲醇(2xl0ml)洗滌。合并的有機萃取物通過疏水性砂芯，并蒸發(fā)，得到棕色膠狀物，將其色譜純化，使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色膠狀物(20.6mg，60%)。(3231126即4計算值450，MS(ES+)m/z451(MlT)。NMR(250MHz)5(CDC13)1.38-1.54(2H，m)，1.83-1,93(2H，m)，2.19-2.36(2H,m)，2.54-2.73(3H，m),2.93-2.98(1H,m),3.09-3,15(1H,m)，3.85(2H,s),4.26-4.61(6H，m)，4.96-5.05(1H,m)，6.33(1H,d),6.82(1H,s),7.76(1H,d)，7.87(1H,s)和8.10(1H，s)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于無水二氯曱烷(2ml)和無水曱醇(0.5ml)中，并用lMHCl的乙醚溶液(0.5ml)處理。加入乙醚(5ml),并將懸浮液冷卻。離心后，除去溶劑，并將固體千燥，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(23.5mg)。〔231^^604計算值450,MS(ES+)m/z451(MH+)。實施例2:l-((4-[([l，3氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ijH，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(a)AH6-氯J-p比啶基)-2，^二甲基丙酰胺在50°C和在氬氣下，將6-氯-2-p比啶胺(13.776g，107mmol)于曱苯(100ml)和三乙胺(16.28ml，118mmol)中的溶液用2,2-二曱基丙酰氯(13.81ml，112mmol)處理。然后將反應(yīng)在50。C攪拌4小時，然后在室溫攪拌18小時。然后加入2MHC1(200ml)，并將混合物用乙醚(3x500ml)萃取。將有機萃取物千燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為棕色固體(21.005g，92。/。)。MS(ES+)m/z213/215(MH+)。(b)AK3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2，2-二曱基丙酰胺在-78。C和在氬氣下，經(jīng)10分鐘，將7V-(6-氯-2-p比咬基)-2，2-二曱基丙酰胺(4.83g,22.7mmol)于THF(40ml)中的溶液用正丁基鋰(20ml，2.5M的己烷溶液，50mmol)處理，然后溫?zé)嶂?°C，在0。C攪拌3小時，然后再冷卻至-78。C。然后將反應(yīng)通過滴加二溴乙烷(2.057ml,23.9mmol)處理，并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢?.5小時。反應(yīng)然后用水(5ml)處理，在室溫攪拌5分鐘，用更多的水(500ml)處理，并用乙醚(3x500ml)萃取。將有機萃取物千燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，殘余物色譜純化(0-25%乙酸乙酯己烷)，得到產(chǎn)物，為黃色固體(3.489g,53%)。MS(ES+)m/z291/293/295(MH+)。(c),(3-溴-6-氯-2-p比啶基)-2，2-二曱基-7V-2-丙烯-l-基丙酰胺在0°C和在氬氣下，將7V-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.305g,7.907mmol)于DMF(40ml)中的溶液用氬化鈉(0.696g,17.395mmol)處理，然后經(jīng)0.25小時溫?zé)嶂潦覝?，在室溫攪?.25小時，然后用烯丙基碘(1.61ml，17.395mmol)處理，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)然后用水(10ml)處理，濃縮至約5ml，用更多的水(200ml)處理，并用DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，殘余物色譜純化(0-20%乙酸乙酯:己烷)，得到產(chǎn)物為黃色油狀物，其固化為灰白色固體(5.324g，67%)。MS(ES+)m/z331/333/335(MH+)。(d),[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡咬基]-2，2-二曱基-iV-2-丙烯-1-基丙酰胺在室溫和在氬氣下，將iV-(3-溴-6-氯-2-p比啶基)-2,2-二曱基-7V-2-丙烯-l-基丙酰胺(12.388g，37.370mmol)于甲醇(100ml)中的溶液用曱醇鈉溶液(25%w/v于曱醇中，17.76g，82.212mmol)處理，然后加熱回流42小時。然后將反應(yīng)冷卻，用水(500ml)處理，并用乙醚(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(10.918g，89。/。)。MS(ES+)m/z327/329(MH+)。(6)^-[3_溴—6_(曱氧基)_2_吡啶基]-^_(2,3-二羥基丙基)-2，2-二曱基丙酰胺在室溫和在氬氣下，將]V-[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-iV-2-丙烯-l-基丙酰胺(1.246g，3.81mmol)于叔丁醇(40ml)中的溶液用水(40ml)處理，然后用AD-mixa(2.86g)和AD-mix(3(2.86g)處理，并在室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)用飽和亞硫酸鈉水溶液(40ml)處理，攪拌10分鐘，用20%曱醇/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(1.728g，126%),含有殘余的叔丁醇。MS(ES+)m/z361/363(MH+)。(f),[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-7\4(2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烷_4-基)曱基]丙酰胺在-78。C和在氬氣下，經(jīng)5分鐘，將A43-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-JV-(2，3-44二羥基丙基)-2，2-二曱基丙酰胺(7.628g,21.130mmol)于DCM(100ml)和吡咬(3.407ml,42.26mmol)中的溶液用三光氣(6.27g，21.130mmol)于DCM(20ml)中的溶液處理，然后將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢?0分鐘。反應(yīng)然后小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)處理，用DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，并色譜純化(0-50%乙酸乙酯己烷)，得到產(chǎn)物，為白色固體(5.722g，70%)。MS(ES+)m/z387/389(MH+)。(g)(2￡)-3-[2-{(2，2-二曱基丙?；?[(2_氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯將A43-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-iV-[(2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基]丙酰胺(5.722g,14.722mmol),Pd(Pffiu3)2(151mg,0.296mmo1)，Pd2(dba)3(135mg,0.149mmol)于1,4-二嗜烷(40ml)中的混合物用N,N，-二環(huán)己基曱基胺(3.48ml，16.265mmol)和丙烯酸正丁基酯(2.54ml，17.743mmol)處理，并然后將混合物在80。C加熱1小時。然后將反應(yīng)冷卻，用水(200ml)處理，用DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),并蒸發(fā)，并色譜純化(0-50%乙酸乙酯己烷)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.156g，960/0)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(h)3-[2-{(2,2-二曱基丙?；?[(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯將(2五)-3-[2-{(2，2-二曱基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基]氨基)-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(6.156g,14.184mmol)于乙醇(200ml)中的溶液用釔/炭(10。/。糊，1.23g)處理，并然后將混合物在室溫在1大氣壓氫氣下攪拌18小時。反應(yīng)混合物然后通過薄的Celite填料(pad)過濾，使用更多的乙醇(200ml)洗脫。然后將有機濾液蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.065g，98%)。MS(ES+)m/z437(MH^。(i)1-(2,3-二羥基丙基)-7-(甲氧基)-3，4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1//)-酉同將3-[2-{(2,2-二曱基丙酰基)[(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(6.065g，13.91lmmol)于甲醇(100ml)中的溶液用濃HC1水溶液(12M，50ml)處理，然后加熱回流48小時。反應(yīng)混合物然后濃縮至約50ml，使用碳酸鉀中和，并用20。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(2.325g,66%)。MS(ES+)m/z279(Mf)。(j)7-(曱氧基)-l-(2-環(huán)氧乙烷基曱基)-3，4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(l/7)-酉同在0。C和在氬氣下，將l-(2，3-二羥基丙基)-7-(曱氧基)-3,4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(1//)-酮(2.325g,9.226mmo1)于DCM(40ml)和三乙胺(1.915ml,13.839mmol)中的溶液用曱磺酰氯(0.714ml，9.226mmol)處理，并在0°C攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物然后用水(100ml)處理，用DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物千燥(MgS04)，并蒸發(fā)。然后將殘余物溶于曱醇(50ml)，并用碳酸鉀(6.366g,46.130mmol)處理，并在室溫攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物然后用水(100ml)處理，用DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),蒸發(fā)，并色語純化(0-100%乙酸乙酉旨己烷)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(428mg,200/0)。MS(ES+)m/z235(MH+)。(k)(1-{2-羥基-3-[7-(甲氧基)-2-氧代-3,4-二氫-1，8-二氮雜萘-1(2//)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯在氬氣下，將7-(曱氧基)-1-(2-環(huán)氧乙烷基曱基)-3，4-二氫-1，8-二氮雜萘-2(l//)4is](428mg，1.829mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(366mg，1.829mmol)于DMF(2ml)中的溶液在120。C加熱1小時。然后將混合物蒸發(fā)，并色語純化(0-10。/。曱醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(301mg,38。/。)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(1){1-[(4,9-二氧代-1,2，8，9-四氫-4//,7//-咪唑并[1，2,3々]-1,8-二氮雜萘-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸U_二曱基乙基酯在室溫和在氬氣下，將(1-{2-羥基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2//)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(301mg,0.694mmol)于氯仿(10ml)和三乙胺(0.24ml，1.735mmol)中的溶液用曱磺酸酐(242mg,1.388mmol)處理，并加熱回流2小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并溶于乙腈(10ml),用碘化鈉(W0mg，！3.Wmmol)處理，并在80。C加熱0.25小時。然后將混合物冷卻，蒸發(fā)，然后用水(200ml)處理，用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)，蒸發(fā)，并色譜純化(0-10%曱醇/DCM),得到產(chǎn)物，為橙色油狀物(194mg,700/0)。MS(ES+)m/z403(MH+)。(m){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^-1,8-二氮雜萘-1-基)甲基]—4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將{1_[(4,9-二氧代-1，2,8，9-四氫畫4//,7//-咪唑并[1,2,3-^]畫1，8-二氮雜萘陽1-基)曱基]—4-哌啶基}氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(194mg,0.0.483mmol)(301mg，0.694mmol)于1,4-二"惡烷(5ml)中的溶液用DDQ(164mg，0.724mmo1)處理，并在60。C攪拌24小時。加入另外的DDQ(164mg,0.724mmo1)，并將反應(yīng)再攪拌2小時。反應(yīng)然后用5。/。碳酸鉀水溶液(100ml)處理，用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為橙色油狀物(159mg,82%)。MS(ES+)m/z401(MH+)。(n)1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3-z)']-1,8-二氮雜萘_4,9-二酮二鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將{1-[(4，9-二氧代-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2,3-外1，8-二氮雜萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(159mg，0.398mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(2ml)中的溶液用4MHC1的1，4-二喁烷溶液(2ml)處理，并在室溫攪拌0.5小時。然后將反應(yīng)干燥，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色固體(138mg，93。/。)。MS(ES+)m/z301(MH+)。(o)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4/f,9/Z-咪唑并[l,2,3-^/]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(49mg,0.131mmol)于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(58nl，0.419mmol)處理，并在室溫攪拌470.25小時，然后加入[l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例61)(22mg,0.131mmo1)。然后將混合物在室溫攪拌1小時，然后加入NaBH(OAc)3(56mg，0.262mmo1)。將反應(yīng)在室溫再攪拌0.5小時，然后加入飽和碳酸氪鈉水溶液(20ml)。混合物用20。/。甲醇/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%曱醇/DCM),得到產(chǎn)物，為澄清油狀物(28mg，470/0)。MS(ES+)m/z452(MH+)。5H(CDC13，400MHz)1.38-1.48(2H，m),1.78-1,95(2H,m)，2,15-2.37(2H,m)2.45-2.60(1H,m),2.61-2.72(2H,m),2.92-3.02(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.83(2H，s),4.32-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H，m),4.96-5.05(1H,m)，5.74(2H,s),6.22-6.32(2H，m),7.20(1H,s),7.45-7.52(2H,m),7.99(1H,s)。將在曱醇和氯仿中的標(biāo)題化合物的游離堿通過加入當(dāng)量的4M氯化氫的1,4-二嗜烷溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，接著蒸發(fā)至干。實施例3:1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《吡啶-7-基曱基)氨基l-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并l，2，3-ij卜l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽方法A在室溫和在氬氣下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//,9//-咪唑并[l,2,3-z)']-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(36mg,0.0965mmo1)(制備參見實施例2(n))于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(43pl，0.309mmo1)處理，并在室溫攪拌0.25小時，然后加入2，3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144實施例2(c)或WO03/087098實施例19(d))(16mg，0.0965mmo1)。然后將混合物在室溫攪拌1小時，然后加入NaBH(OAc)3(41mg,0.193mmo1)。將反應(yīng)在室溫再攪拌0.5小時，然后加入飽和碳酸氬鈉水溶液(20ml)?；旌衔镉?0。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物千燥(MgS04)，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為澄清油狀物(24mg，55%)。MS(ES+)m/z450(MH+)。SH(CDC13，400MHz)1,30-1,50(2H,m)，1,80-1.92(2H,m),2,19-2.35(2H,m)2.49-2.72(3H,m)，2.92-3.02(1H，m)，3,07-3.13(1H,m),3.81(2H,s)，4.22-4.51(5H,m)4.52-4.60(1H,m),4.96-5.04(1H，m),6.22-6.32(2H,m),6.81(1H，s),7.45-7.53(2H,m),8.04(1H，s)。將在曱醇和氯仿中的標(biāo)題化合物的游離堿通過加入當(dāng)量的4M氯化氫的1,4-二喝烷溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，接著蒸發(fā)至干。方法B(a)2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸將外消旋的(9-(苯基曱基)絲氨酸(5g，25.6mmol)和溴化鉀(10.7g，89.6mmol)溶于冰冷卻的H2S04(2.5N)中，經(jīng)50分鐘，并用亞硝酸鈉(2.65g)于水(30ml)中的溶液處理(保持反應(yīng)溫度〈4。C)。然后將反應(yīng)在0°C攪拌45分鐘，然后在室溫攪拌l小時，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6g,90%)。MS(ES+)m/z259/261(MH+)。(b)2_溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯在室溫和在氬氣下，將2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸(6g,23.2mmol)于曱醇(40ml)中的溶液用亞硫酰氯(1.7ml，23.2mmol)處理，然后將反應(yīng)在室溫攪拌3小時，然后蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.3g,990/。)。MS(ES+)m/z273/275(MH+)。(c)2-[4-((2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)U(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸甲基酯將(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(1.087g,3.11mmol)(合成參見WO2004/058144實施例99(h))，2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯(1.0g，3.66mmol)和碳酸鉀(0.860g,6.22mmol)于DMF(50ml)中的混合物加熱至80。C,并在氬氣下攪拌2.5小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用飽和碳酸氬鈉水溶液處理。水溶液用DCM(5xl00ml)萃取，干燥(MgS04)，過濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物色譜純化，使用0-100%EtOAc/40-60石油醚洗脫。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)。然后將殘余物溶于DCM(50ml)中，并用水(20ml)洗滌。分離有機層，干燥(MgS04)，并在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(618mg，35。/。產(chǎn)率)。MS(ES+)m/z542(MH+)。(d)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羥基-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯在-78。C和在Ar下，向2-[4-((2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯(618mg,1.141mmol)于無水THF(8ml)中的溶液中滴加LiAlH4(1.312ml,1.312mmol)。經(jīng)2小時，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10。C。然后將混合物在0。C攪拌2小時，然后加入水(0.1ml)，然后加入氫氧化鈉(0.18ml,0.360mmol)且然后加入水(0.2ml)。然后將混合物在室溫再攪拌2小時。將得到的混合物過濾，并用THF(100ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(0.519g，89。/。產(chǎn)率)。MS(ES+)m/z514(MH+)。(e)[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯在0。C,將(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基)[1-(2-羥基-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(150mg,0.292mmol)和三乙胺(0.049ml，0.350mmol)于DCM(5ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.025ml,0.321mmol)處理。將溶液溫?zé)嶂潦覝兀⒃诖藴囟认聰嚢?小時。加入另外0.2當(dāng)量的三乙胺和0.4當(dāng)量的曱磺酰氯，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用DCM(20ml)稀釋，并用水(2ml)處理。水層再用DCM(50ml)萃取。將有機層合并，并干燥(MgS04)，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(101mg,65%)，其不用進一步純化直接使用。MS(ES+)m/z532/534(MH^。(f)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氫-1，8-二氮雜萘-1(2用-基]-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯方法1:將[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基](2，3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(101mg,0.190mmol)于DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(曱氧基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘—2(lH)-酮的鈉鹽(33.8mg,0.190mmol)于DMF(IOml)中的溶液(從將氬化鈉(9.11mg,0.228mmol)添加至7-(曱氧基)-3,4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(1H)-酮(33.8mg,0.190mmol)中來制備(制備參見實施例5(e))于DMF(lOml))中。在Ar下，將該溶液在室溫攪拌過夜。反應(yīng)然后加熱至60。C，并在此溫度下在Ar下攪拌l小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在氬氣下攪拌下加入另外當(dāng)量的氫化鈉溶液(9.11mg，0.228mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌72小時。方法2:將[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4_哌啶基](2，3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(343mg,0.645mmol)于DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(曱氧基)-3，4-二氫-l，8-二氮雜萘—2(lH)-酮的鈉鹽(138mg,0.774mmol)(從將氫化鈉(60%,38.7mg，0.967mmol)加至7-(曱氧基)-3，4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(138mg,0.774mmol)(制備參見實施例5(e))于DMF(10ml)中制備)中。將溶液在室溫在氬氣下攪拌過夜。將方法1和方法2的反應(yīng)混合物合并，并在減壓下除去DMF。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(20ml)處理，并用DCM(3x100ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)，過濾，并在減壓下除去。粗產(chǎn)物色譜純化，使用0-100%EtOAc/己烷洗脫。合并適宜的級分，得到兩批產(chǎn)物(第1批167mg，38。/。)和(第2批:較低純度，78mg,18%)。MS(ES+)m/z674(MH+)。(g)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羥基_1-{[7—(曱氧基)-2_氧代-3，4_二氫-1，8-二氮雜萘-1(2//)-基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)[l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-3，4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2/7)-基]-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(167mg,0.248mmol)于乙醇(20ml)中的溶液在1大氣壓氫氣下氫化約9天。反應(yīng)通過Celite過濾，并用乙醇洗滌。將合并的濾液和洗滌液在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(162mg，910/。)。MS(ES+)m/z584(MH+)。(h)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[(4,9-二氧代-1,2，8，9-四氫-4//，7//-咪唑并[1，2,3々]-1,8-二氮雜萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基甲酸l,l-二甲基乙基酯在氬氣下，將(2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羥基-H[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氫-l，8-二氮雜萘-l(2H)-基]曱基〉乙基)—4-哌啶基]氨基甲酸U-二曱基乙基酯(162mg,0.278mmol)于DCM(10ml)中的溶液冷卻至0。C，并用三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml,0.333mmol)處理。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?小時。加入另外1.2當(dāng)量的三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml，0.333mmol),并將該溶液在室溫攪拌過夜。加入另外1.2當(dāng)量的三乙胺(0.046ml,0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml，0.333mmol)。將溶液加熱至50。C，持續(xù)6小時。將溶液冷卻至室溫，加入飽和NaHC03水溶液(10ml),水層用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合并有機相，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物然后色譜純化，使用0-15。/oMeOH/DCM洗脫。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(80mg，480/0)。MS(ES+)m/z552(MP^)。(i)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)0-[(4，9-二氧代-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2,3-外1，8-二氮雜萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基){1-[(4，9-二氧代-1,2,8,9-四氫-411,711-咪唑并[1,2,3^]-1,8-二氮雜萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(80mg，0.145mmol)和DDQ(49.4mg，0,218mmol)于1，4-二嘈、烷(5ml)中的溶液在120°C攪拌2小時。加入另外0.5當(dāng)量的DDQ(17mg),并將溶液再攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，并用飽和NaHC03(10ml)處理。水層用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合并有機層，干燥縮，得到粗產(chǎn)物(64mg，83%)。MS(ES+)m/z550(MH+)。(j)標(biāo)題化合物將(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二晞并[2,3-c]吡啶-7-基甲基Ml-[(4,9-二氧代-1，2-二氬-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-l-基)曱基]-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(64mg，0.116mmol)于DCM(2ml)和HC1的1,4-二喝烷溶液(0.291ml，1.164mmol)中的溶液在室溫攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物加至離子交換柱上，并使用MeOH(20ml)洗脫，然后使用2MNH3的MeOH溶液(15ml)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿(34mg,65%)。)HNMR和LC-MS確證為產(chǎn)物實施例3A。然后將標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿通過將其溶于DCM(2ml)中，并使用1當(dāng)量1MHC1的乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化為HC1鹽，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題鹽酸鹽。實施例4:1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ij卜l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽l在室溫和在氬氣下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[l，2,3-,)']-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(51mg，0.136mmo1)(制備參見實施例2(n))于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(60pl，0.438mmo1)處理，并在室溫攪拌0.25小時，然后加入7-溴-3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-曱醛(合成參見WO2002056882實施例33(e))(37mg，0.136mmo1)。然后將混合物在室溫攪拌1小時，然后加入NaBH(OAc)3(86mg，0.408mmo1)。將反應(yīng)在室溫再攪拌0.5小時，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。混合物用20。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取物干燥(MgS04),蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為澄清油狀物P6mg，48%)。MS(ES+)m/z558(MPf)。5H(CDC13,400MHz)1.32-1.51(2H,m)，1,81-2.00(2H,m),2.20-2.41(2H,m)2.50-2.75(3H，m)，2.93-3.03(1H,m)，3.04-3.15(1H，m),3.46(2H,s)，3.98(2H，s)，4.32-4.41(1H,m)4.52-4.61(1H,m),4.98-5.04(1H,m),6.22-6.32(2H，m),7.48-7.51(2H,m),7.75(1H,s)。將在曱醇和氯仿中的該游離^5威通過加入當(dāng)量4M氯化氫的1，4-二喝烷溶液轉(zhuǎn)化為標(biāo)題鹽酸鹽，接著蒸發(fā)至千。實施例5A:(1T)-1-({4-(1，3氧硫雜環(huán)戊埽并5，4-c吡啶-6-基甲基)氨基-l-哌啶基！曱基)-l，2-二氫-4仏9好-咪唑并[l，2，3-i;/H，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(a)2，2-二曱基-7V-[6-(曱氧基)-2_吡啶基]丙酰胺在氬氣下，將三曱基乙酰胺(18.08g，178.744mmol),Cs2C03(68.823g，211.242mmol),Pd2(dba)3(l'488g，1.625mmol)和Xantphos(4,5-雙-(二苯基膦)-9,9-二曱基夾氧雜蒽)(1.880g,3.249mmol)于無水脫氣的1，4-二哺烷(800ml)中的懸浮液超聲處理0.25小時，且然后用2-氯-6-(曱氧基)吡啶(19.32ml，162.494mmol)處理。然后將混合物加熱回流24小時。將混合物蒸發(fā)，用水(1L)處理，并用DCM萃取3x(1L然后2x500ml)。將有機萃取物干燥(MgS04)，蒸發(fā)，并色語純化(50-100%DCM/40-60石油醚，然后0-5%曱醇/DCM),得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(25.191g,121.111mmol，75%)。不純的級分重新過柱(如上洗脫)，得到更多的產(chǎn)物(4.990g,23.990mmol，15%)?？偖a(chǎn)率90%。MS(ES+)m/z209(MH+，100%)。(b)iV-[3-溴-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基丙酰胺在氬氣下，將2,2-二曱基-N-[6-(曱氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(55,011g,54264.467mmol)于THF(450ml)中的溶液于1L三頸燒瓶(帶有內(nèi)部溫度計)冷卻至-78。C，并經(jīng)15分鐘用正丁基鋰(232ml,581.847mmol)處理，然后溫?zé)嶂?。C，并在0。C攪拌7小時。然后將混合物再冷卻至-78。C,并經(jīng)10分鐘用1,2-二溴乙烷(27.3ml，317mmol)處理，然后將溶液溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢?0分鐘，期間所有形成的固體再次溶解。在此階段有氣體逸出，因此在燒瓶的一個頸上放置氣體擴散器(gasbubbler)。然后經(jīng)IO分鐘小心地加入水(100ml)。然后再加入水(500ml),且混合物用乙醚(3x500ml)萃取。合并的有機萃取物(solvent)然后干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。然后將其溶于溫乙酸乙酯(100ml),并在冰箱中靜置過夜。得到的結(jié)晶的固體濾出，用冰冷卻的乙醚(20ml)洗滌，并真空干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(45.660g,159.011mmo1，60%產(chǎn)率)。將濾液蒸發(fā)，殘余物色譜純化(0-25%乙酸乙酯/40-60石油醚)，得到回收的起始物料(7.264g，34.9mmo1)，和產(chǎn)物，為白色固體(8.038g，27.992mmo1,10%產(chǎn)率)。由重結(jié)晶和硅膠色譜純化中得到的產(chǎn)物通過NMR和LC-MS確證，因此合并。MS(ES+)m/z287/289(MH+，100%)。(c)(2五)-3-[2-[(2，2-二曱基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯將N-[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基丙酰胺(78.783g,274mmo1)，雙(三-叔丁基膦)合鈀(O)(1g，1.957mmol)和三(二亞千基丙酮)合二4巴(0)(0.892g,0.974mmol)于無水脫氣的1，4-二喝烷(600ml)中的混合物用丙烯酸正丁基酯(47.1ml,329mmol)和二環(huán)己基曱基胺(64.5ml，302mmol)處理。然后將反應(yīng)混合物在80。C加熱4小時，然后在120。C加熱3小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并加入水(1000ml)，混合物用乙醚(3x500ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。然后將其溶于DCM(300ml)，并色譜純化(10-30%乙酸乙酯:40-60石油醚)，然后真空干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(87.412g，95%)。MS(ES+)m/z335(MH+，100%)。(d)3-[2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]-6-(甲氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯在室溫和在氬氣下，將(2E)-3-[2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡咬基]-2-丙烯酸丁基酯(43.706g,131mmol)于乙醇(450ml)中的溶液用釔/炭(5.0g,47.0mmol)處理，然后在室溫在1大氣壓氫氣下攪拌90小時。反應(yīng)混合物然后通過薄的Kieselguhr(硅藻土)填料(pad)過濾，再用乙醇(200ml)充分洗滌產(chǎn)物。然后將溶劑蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(43.549，99%)。MS(ES+)m/z337(MH+,100%)。(e)7-(曱氧基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1//)-酉同將3-[2-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(86.01g,256mmol)于鹽酸(500ml，3000mmol)(6M水溶液)中的混合物在80。C加熱6小時。將反應(yīng)冷卻，用水(500ml)處理，轉(zhuǎn)移至5L錐形燒瓶中，并小心地用固體碳酸鉀(需要約250g)中和(觀察大量氣泡)?；旌衔锶缓笥?0%MeOH/DCM(3x500ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(35.84g,79。/。)。MS(ES+)m/z179(MH+,100%)。(f)7-(曱氧基)-1-[(2"-2-環(huán)氧乙烷基曱基]-3，4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1//)-酮在0°C和在氬氣下，將7-(曱氧基)-3,4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(4.974g，27.9mmol)于DMF(100ml)中的溶液用氬化鈉(60%,1.340g,33.5mmol)處理，并在0。C攪拌20分鐘。然后將反應(yīng)混合物用3-硝基苯磺酸(25)-2-環(huán)氧乙烷基曱基酯(7.60g,29.3mmol)處理，在0。C攪拌，然后溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢鑜小時。然后加入水(5ml)。將反應(yīng)蒸發(fā)，然后加入飽和碳酸氫鹽水溶液(500ml)，混合物用DCM(3x500ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。MS(ES+)m/z235(MH+,100%)。(g)(1^-1-(羥基曱基)-1，2,5,6-四氫-4//，9//-咪唑并[1，2,3-々']-1,8-二氮雜萘—4，9-二酮在氬氣下，將7-(曱氧基)-l-[(2i)-2-環(huán)氧乙烷基曱基]-3,4-二氫-l，8-二氮雜萘-2(lH)-酮(1.167g,4.98mmol)于DMF(20ml)中的溶液加熱至120。C，持續(xù)6小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM),得到產(chǎn)物，為橙色固體(339mg,31%)。MS(ES+)m/z221(MH+,100%)。用另一種方法該反應(yīng)可使用微波能源于160°C加熱40分鐘。(h)(1-{[(2^)-4,9-二氧代-1，2,8,9-四氫-4//,7//-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮雜萘-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在0。C和在氬氣下，將(15>1-(羥基曱基)-1，2，5,6-四氫-4H，9H-咪唑并[1，2，3陽ij]-l，8-二氮雜萘-4,9畫二酮(1.909g,8.67mmol)于DCM(100ml)中的溶液用三乙胺(1.450ml,10.40mmol)處理，然后用曱磺酰氯(0.743ml，9.54mmol)處理，然后溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫攪拌l小時。反應(yīng)混合物然后用飽和碳酸氫鹽水溶液(100ml)處理，混合物用DCM(2x100ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到粗中間體曱磺酸[(25>4,9-二氧代-1，2,8,9-四氫-4//，7//-咪唑并[1,2,3々]-1,8-二氮雜萘-2-基]曱基酯。將其溶于無水乙腈(IOOml)，然后用吡啶(1.402ml,17.34mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯(3.47g，17.34mmol)處理，并在70。C加熱20小時。20小時后，加入另外的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(3.47g,17.34mmol)和吡啶(1.402ml,17.34mmol)，并將溫度升至回流(加熱器95。C)，并將反應(yīng)在此溫度再攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后加入飽和NaHC03水溶液(200ml),混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為棕色固體。MS(ES+)m/z403(MH+,100%)。(i)(1-{[(1/)-4，9陽二氧代-1,2-二氫陽4/7,9//-咪唑并[1，2,3隱^-1,8匿二氮雜萘-1畫基]甲基}_4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(l-U(2W)-4，9-二氧代-l,2,8,9-四氫-4H，7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.710g，14.19mmol)于1,4-二嗜、烷(50ml)中的溶液在室溫用DDQ(4.83g，21.28mmol)處理，然后在120。C加熱1小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用飽和K2C03水溶液(5%,1000ml)處理，并用DCM(3x500ml)萃取。然后將合并的有機萃取物千燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為棕色固體。將反應(yīng)重復(fù)，使用另一批氨基曱酸酯(2.889g,7.18mmol)于1，4-二喁烷(50ml)中，使用DDQ(2.444g，10.77mmol)。進行反應(yīng)，并如上進行后處理，將合并的殘余物色譜純化(0-100%乙酸乙酯:40-60石油醚，然后0-20%曱醇乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物，為棕色固體(1.532g)。MS(ES+)m/z401(MH+,100%)。(i)(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3力]-1,8-二氮雜萘—4,9-二酮二鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(l-([(l^)-4，9-二氧代-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯(1.532g，3.83mmol)于氯仿(20ml)中的溶液用4MHC1的1，4-二喝烷溶液(10ml，40.0mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。然后加入曱醇(20ml),反應(yīng)再攪拌0.25小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并用乙醚(20ml)研磨。然后將固體真空干燥，得到不純產(chǎn)物，為棕色固體(1.443g，101%)。MS(ES+)m/z301(MH+,100%)。用此通用方法制備的1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-477,9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(實施例5(a)-(j))通過手性HPLC(ChiralpakAS-H(5微米))分析，發(fā)現(xiàn)其為單一對映異構(gòu)體，假定為i。(k)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(不純產(chǎn)物)(575mg,1.540mmol)于氯仿(20ml)和甲醇(lml)中的懸浮液用三乙胺(0.644ml，4.62mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。溶液然后用[l,3]氧^e克雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例61)(258mg，1.540mmol)處理，并再攪拌0.5小時。溶液然后用NaBH(OAc)3(979mg,4.62mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，并用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%曱醇/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(574mg,1.273mmol,83%)。5H(CDC13,250MHz)1.25-1.45(2H,m)，1.75-1.95(2H，m)，2.20-2.45(2H,m),2.45-2.55(1H,m)，2.60-2.75(2H，m)，2,90-3.00(1H，m),3.05-3.15(1H，dd)，583.85(2H，s)，4.30-4.40(1H，m)，4,55-4.65(1H，m)，4.95-5.05(1H,m),5.75(2H,s),6.25(1H,m),6.30(1H，m)，7.20(1H，s)，7.45-7.52(2H，m),8.00(1H，s)。MS(ES+)m/z452(MH+)。將于DCM/MeOH2:1(15ml)中的游離堿用1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽酸鹽。實施例5B:(1及)-1-({4-[([1，31氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-cl吡啶-6-基甲基)氨基-l-哌啶基}甲基)-l，2-二氫-4仏9H-咪唑并[1，2，3-,)'-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮苯甲酸鹽將(17)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4《]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮溶于曱醇中，并用苯曱酸(l當(dāng)量)處理。濃縮，用乙醚處理，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物苯曱酸鹽。實施例5C:(1/)-1-({4-[([1，3氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基〗-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4好，9好-咪唑并[1，2，3々'-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二-三氟乙酸鹽將于洗脫液[10%MeCN的水溶液(含有0.P/。TFA)]中的(li)-l-((4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l,2-二氪-3[1,811-2^5，83-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽施加于制備型反相1>0:柱。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，且將濃縮液凍干。分離產(chǎn)物，為粘稠白色泡沫，接著經(jīng)P205千燥(周末)。實施例6A:(1及)-1-({4-(2，3-二氫1，41氧硫雜環(huán)己二烯并2，3<吡啶-7-基曱基)氨基H-哌咬基〗曱基H，2-二氫-4好，9/T-咪唑并[l，2，3-i;/卜l,8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在室溫和在氬氣下，將(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-411，911-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(511mg,1.369mmol)(制備參見實施例5(j))于氯仿(20ml)和曱醇(lml)中的懸浮液用三乙胺(0.572ml，4.11mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。溶液然后用2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例60)(248mg:1.369mmol)處理，并再攪拌0.5小時。溶液然后用NaBH(OAc)3(870mg,4.11mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHC03水溶液(100ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(499mg，78。/0)。MS(ES+)m/z466(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.21-1.48(2H,m),1.72-1.92(2H,m),2.12-2.39(2H，m)2.41-2.78(3H，m),2.89-3.22(4H，m)，3.78(2H,s),4.28-4.48(3H，m)4.50-4.61(1H,m),4.96-5.04(1H,m)，6.19-6.32(2H,m)，7.01(1H,s),7.42-7.53(2H，m)，8.00(m，s)。將DCM/MeOH2:l(15ml)中的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽酸鹽。實施例6B:(1及)-1-({4-[(2，3-二氫[1，4]氧疏雜環(huán)己二烯并[2，3^吡啶-7-基曱基)氨基-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氫-4好，9仏咪唑并[1，2，3々卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮苯曱酸鹽將(liO-l-((4-[(2,3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//,9樂咪唑并[1，2，3力']-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮溶于曱醇中，并用苯曱酸(l當(dāng)量)處理。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物笨曱酸鹽。實施例6C:(1及)-1-({4-[(2，3-二氫[1，41氧疏雜環(huán)己二烯并[2，3<吡啶-7-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-1，2-二氫-4仏9好-咪唑并1，2，3-,力-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二-三氟乙酸鹽將(li)-l-(《4-[([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮鹽酸鹽施加至制備型反相HPLC柱上，于10%MeCN的水溶液(含有0.1%TFA)的混合物中。合并含有產(chǎn)物的級分，濃縮，且將濃縮液凍干。產(chǎn)物(雙-TFA鹽)分離，為白色固體，接著經(jīng)P20s干燥。實施例7:(l及)-l-(H-(S，《？，S-四氫J-異喹啉基甲基)氨基H-哌^i^曱基)-l，2-二氫-4仏9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(a)5,6，7,8_四氫-3-異喹啉曱酸乙基酯在室溫和在氬氣下，將1,7-辛二炔(4.00ml,30.1mmol)和氰基甲酸乙基酯(2.95ml,30.1mmol)于無水脫氣的1,4-二喝烷(500ml)中的溶液用環(huán)戊二烯基-鈷(I)-二羰基絡(luò)合物(0.814g,4.52mmol)處理，然后加熱回流18小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，用曱苯(100ml)處理，再蒸發(fā)，溶于DCM(100ml)中，通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，色譜純化(0-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10。/。甲醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為不純棕色油狀物(1.27g，210/。)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(b)5,6,7，8-四氫-3-異喹啉基曱醇在-78。C和在氬氣下，將5,6，7，8-四氫-3-異喹啉曱酸乙基酯(1.27g，6.19mmol)于THF(50ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液，6.19ml，6.19mmol)處理，然后溫?zé)嶂潦覝?。在室?0分鐘后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml),并將混合物在室溫攪拌0.5小時?；旌衔锶缓笸ㄟ^薄的Kieselguhr填料過濾，使用THF(50ml)洗脫，然后將有機萃取物蒸發(fā)，色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為橙色油狀物(0.572g,57。/0)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ES+)m/z164(MH+)。(c)5，6，7，8-四氫-3-異喹啉曱醛在室溫和在氬氣下，將5，6,7，8-四氫-3-異喹啉基甲醇(572mg,3.50mmol)于DCM(10ml)中的溶液用二氧化錳(3.047g，35.0mmol)處理，然后在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM(50ml)洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為椋色油狀物(435mg,770/。)。MS(ES+)m/z162(MH+)。(d)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(87mg,0.233mmol)(制備參見實施例5(j))于氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的懸浮液用三乙胺(970.699mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。溶液然后用5,6，7，8-四氫-3-異喹啉曱醛(37.6mg,0.233mmol)處理，并再攪拌0.5小時。溶液然后用NaBH(OAc)3(148mg,0.699mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHC03水溶液(100ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(66mg,64%)。MS(ES+)m/z446(MH+)。5H(CDC13,250MHz)1.22-1,51(2H,m),1.71-1.99(7H，m)，2.15-2.38(2H，m)2.45-2.82(4H,m),2.61-3.22(4H，m)，3.85(2H,s)，4.29-4.42(1H，m)4.50-4.61(1H，m),4.96-5.04(1H，m),6.18-6.32(2H,m),7.00(1H，s)，7.47-7.59(2H,m),8.21(1H,s)。將2:1的DCM/MeOH(15ml)中的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽酸鹽。實施例8:(l及)-l-(H-[(6，7-二氫-5好-環(huán)戊二烯并[c吡啶-3-基曱基)氨基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4好，9好-咪唑并[1，2，3力'-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(a)6，7-二氫-5/7-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-3-曱酸乙基酯在室溫和在氬氣下，將l，6-庚二炔(1.242ml,10.85mmol)和氰基曱酸乙基酯(1.063ml,10.85mmol)于無水脫氣的1,4-二哺烷(100ml)中的溶液用環(huán)戊二烯基-鈷(I)-二羰基(0.293g，1.628mmol)處理，然后加熱回流18小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，用曱苯(100ml)處理，再蒸發(fā)，溶于DCM(100ml)，通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，色鐠純化(0-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10%曱醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為不純棕色油狀物(427mg,21%)。MS(ES+)m/z192(MH+)。(b)6,7-二氫-5//-環(huán)戊二烯并問吡啶-3-基曱醇在-78。C和在氬氣下，將6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-3-曱酸乙基酯(427mg,2.233mmol)于THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液)(2.233ml,2.233mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?。在室?0分鐘后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml)，并將混合物在室溫攪拌0.5小時?；旌衔锶缓笸ㄟ^薄的Kieselguhr填料過濾，使用THF(50ml)洗脫，然后將有機萃取物蒸發(fā)，色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為橙色油狀物(189mg，57%)。MS(ES+)m/z150(MH+)。(c)6，7-二氫-5//-環(huán)戊二烯并[^吡啶-3-曱醛在室溫和在氬氣下，將6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-3-基曱醇(189mg,1.267mmol)于DCM(10ml)中的溶液用二氧化錳(1.101g，12.67mmol)處理，然后在室溫攪拌2小時，通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM(40ml)洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物(110mg,59%)。MS(ES+)m/z148(MH+)。(d)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(1")-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-411，9&咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(82mg,0.220mmol)(制備參見實施例5(j))于氯仿(5ml)和曱醇(0.2ml)中的懸浮液用三乙胺(920.659mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。溶液然后用6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡咬-3-曱醛(32.3mg,0.220mmol)處理，并再攪拌0.5小時。溶液然后用63NaBH(OAc)3(140mg,0.659mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHC03水溶液(100ml)處理，并用20%甲醇/DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(39mg,41。/。)。MS(ES+)m/z432(MH+)。細(CDC13,250MHz)1.32-1.59(2H,m),1.82-2.40(6H,m)2.51-2.72(3H，m)，2.82-3.18(6H,m)，3.95(2H,s)，4.31-4.42(1H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.92-5.08(1H,m)，6,19-6.32(2H,m),7.23(1H，s)，7.42-7.53(2H,m),8.38(1H,s)。將DCM/MeOH2:l(15ml)中的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽酸鹽。實施例9:(1/)-l-((4-[(l，3-二氫呋喃并[3，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4仏9好-咪唑并[1，2，3-&卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(a)1，3-二氬呋喃并[3,4《]吡啶-6-甲酸乙基酯在室溫和在氬氣下，將二-2-丙炔-1-基醚(5.01g，53.2mmol)和氰基甲酸乙基酯(5.21ml，53.2mmol)于無水脫氣的1，4-二喝烷(500ml)中的溶液用環(huán)戊二烯基-鈷(1)-二羰基(1.437g,7.98mmol)處理，然后加熱回流(加熱器溫度120。C)18小時。將反應(yīng)蒸發(fā)，用曱苯(100ml)處理，再蒸發(fā)，溶于DCM(100ml)，通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，色譜純化(O-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10%曱醇/DCM)，得到不純棕色固體的產(chǎn)物(0.871g)和黑色油狀的不純產(chǎn)物(2.684g),將其再色譜純化(0-10-10%甲醇/DCM)，得到另外的產(chǎn)物(material),為棕色固體(1.261g)。得到總產(chǎn)物(2,132g,21%)。MS(ES+)m/z194(MH+)。(b)1,3-二氫呋喃并[3,4《]吡啶-6-基曱醇64在-78。C和在氬氣下，將1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-曱酸乙基酯(0.871g,4.51mmol)于THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(lM的THF溶液)(4.51ml,4.51mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?。在室?0分鐘后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml)，并將混合物在室溫攪拌0.5小時?；旌衔锶缓笸ㄟ^薄的Kieselguhr填料過濾，使用THF(50ml)洗脫，然后將有機萃取物蒸發(fā)，色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到產(chǎn)物，為才登色油狀物(66mg,10%)。MS(ES+)m/z152(MH+)。(c)1,3-二氫呋喃并[3，4<]吡啶-6-曱醛在室溫和在氬氣下，將1,3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲醇(66mg，0.437mmol)于DCM(5ml)中的溶液用二氧化錳(380mg，4.37mmol)處理，然后在室溫攪拌2小時，通過薄的Kieselguhr填料過濾，使用DCM(40ml)和曱醇(10ml)洗脫，將有機萃取物蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物(65mg，100%)。MS(ES+)m/z150(MH+)。(d)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(liO-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮(121mg，0.324mmol)(制備參見實施例5(j))于氯仿(5ml)和曱醇(0.2ml)中的懸浮液用三乙胺(0.136ml，0.972mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。溶液然后用1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-曱醛(48.3mg,0.324mmol)處理，并再攪拌0.5小時。溶液然后用NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，并用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%曱醇/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離44,為亮棕色固體(37mg，26。/。)。MS(ES+)m/z434(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.21-1.52(2H，m),1.78-2.00(2H,m)，2.15-2.40(2H,m)2.49-3.15(5H,m)，3.95(2H，s)，4,31-4.48(1H,m)4.50-4.62(1H，m)，4.92-5.19(5H,m),6.19-6.32(2H,m),7.27(1H,s),7.41-7.54(2H，m),8.45(1H,s)。將于2:1的DCM/MeOH(15ml)中的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽實施例10:(1及)-1-({4-[(3，4-二氫-2好-吡喃并2，3<吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4好，9/^咪唑并[1,2，3-,;/-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(11-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮(制備參見實施例5(j))(51mg,0.14mmol)于氯仿:曱醇(9:l，3ml)中的懸浮液用三乙胺(0.06ml)處理，并在室溫攪拌10分鐘。溶液然后用1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e))(21mg，0.133mmol)處理，并再攪拌2小時。溶液然后用NaBH(OAc)3(87mg)處理，并在室溫攪拌2小時。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，用20。/。曱醇/DCM(3x50ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(20mg,32%)MS(ES+)m/z448(MH+)。SH(CDC13，400MHz)1.15-1.49(2H，m),1.61-1.95(2H，m)，1.99-2.09(2H,m)2.20-2.38(1H,m)，2.45-2.85(6H,m)，2.92-3.02(lH，m)，3.05-3.15(1H,m)，3.78(2H，s),4.20(2H，t),4.30-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H,m)，4.95-5.05(1H,m),6.23-6.32(2H，m)，7.00(1H，s),7.47-7.50(2H，m),8.07(1H,s)。將于DCM中的游離^威用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單鹽酸鹽。實施例11:7-[({1-[(4，9-二氧代-1，2-二氫-4好，9好-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮雜萘-1-基)甲基-4-哌啶基}氨基)曱基1-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈鹽酸鹽(2:1的R:S混合物)(a)(1-{(2/)-2-羥基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氫-l，8-二氮雜萘-l(27y)-基]丙基}_4_哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將7-(曱氧基)-1-[(25>2-環(huán)氧乙烷基曱基]-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1//)-酮(根據(jù)實施例5(f)的通用方法制備，但使用3-硝基苯磺酸(2R)-2-環(huán)氧乙烷基甲基酯)(3.1g,13.3mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(2.7g，13.3mmol)于DMF(3ml)中的混合物在110°C加熱1小時。然后將DMF蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，使用0-10%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到所需化合物，為淺黃色固體，假定為A對映異構(gòu)體(3.9g;89%;90%純度)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(b){1-[(4，9-二氧代-1，2,8,9-四氫-4//,7//-咪唑并[1,2，3-^-1,8-二氮雜萘-2-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(i:S的2:1混合物)在室溫和在氬氣下，將(1-{(2/)-2-羥基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2^)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,l-二甲基乙基酯(3.9g，8.97mmol)于氯仿(150ml)和三乙胺(3.1ml)中的溶液用曱磺酸酐(3.1g,17.94mmol)處理，然后加熱回流2.5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙腈(150ml),用碘化鈉(6.7g,44.85mmol)處理，并在80。C加熱。45分鐘后，將乙腈蒸發(fā)，殘余物在水(250ml)和20。/。曱醇/二氯曱烷(250ml)之間分配；分離各層，水層用20。/。曱醇/二氯曱烷(4x250ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，使用O-10%曱醇/二氯甲烷梯度溶液洗脫，得到所需化合物，為亮橙色泡沫(1.83g;57%,不純，含有三乙胺殘余物)。將水層蒸發(fā)，然后用氯仿處理；將固體濾出，并將氯仿蒸發(fā)，得到2.77g的黃色固體。將固體溶于曱醇中，并負載在SCX柱(預(yù)先用曱醇濕潤)上。該柱用曱醇(50ml)洗滌，然后用2M氨的曱醇溶液(50ml)洗滌。將2M氨的曱醇溶液蒸發(fā)，得到純產(chǎn)物，為白色固體(220mg)，假定為2:1的R:S混合物。MS(ES+)m/z403(MH+)。(c){1-[(4,9-二氧代-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2,3-;)']-1，8-二氮雜萘-1-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2:1的R:S混合物)在氬氣下，將(l-[(4，9-二氧代-l，2,8,9-四氫-4H，7H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-2-基)曱基]-4_哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2:1的R:S混合物)(1.83g，4.55mmol)和DDQ(1.6g，6.83mmol)于1,4-二喁烷(100ml)中的混合物在60。C攪拌過夜。加入另外的DDQ(1.6g，6.83mmo1)，并將反應(yīng)在60。C再攪拌1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，用5%碳酸鉀的水溶液(600ml)處理，并用20。/。曱醇/二氯曱烷(3x500ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物。LCMS顯示仍存在~8%的起始物料，因此將油狀物與另外的從先前步驟水溶液中回收的起始物料(220mg)合并，并溶于1,4-二喁烷(100ml)，用1當(dāng)量的DDQ處理，并在60。C加熱1小時。LCMS顯示反應(yīng)未完全，因此加入0.5g的DDQ，并將反應(yīng)在60°C攪拌0.5小時。少量的后處理顯示反應(yīng)完全，因此反應(yīng)用5%碳酸鉀的水溶液(500ml)處理，并用20。/。曱醇/二氯曱烷(2x500ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為淺棕色泡沫(lg,50。/。)。MS(ES+)m/z401(MH+)。(d)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-47/，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮雜萘_4,9-二酮(2:1的R:S混合物)將(l-[(4，9-二氧代-l,2-二氫-4/7，9/7-咪唑并[l，2,3-W-l,8-二氮雜萘-l-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.」的兄5濕合參)(lg，2.5mmo1)溶于氯仿(10ml)中，并用4MHC1的1,4-二-惡烷溶液(10ml)在室溫處理。固體沉淀出來，因此加入一些曱醇以溶解它。1小時后，LCMS顯示反應(yīng)完全，因此加入另外的曱醇以溶解所有的固體，接著加入曱苯(50ml)。在減壓下蒸發(fā)所有的溶劑，得到黃色固體。將固體溶于100ml曱醇，并與AmberlystA21樹脂攪拌l小時。然后將樹脂濾出，并除去曱醇，得到0.7g的棕色膠狀物。將該膠狀物溶于曱醇，并負載在SCX柱(預(yù)先用曱醇濕潤)上。該柱用曱醇洗滌，然后用2M氨的曱醇溶液洗滌。將2M氨的曱醇溶液蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為亮棕色膠狀物(0.6g,80%)。MS(ES+)m/z301(MH+)。通過該通用方法制備的產(chǎn)物通過手性HPLC(ChiralpakAS-H(5微米)，使用90:10:0.1乙腈:曱醇:異丙基胺作為流動相)分析。異構(gòu)體的比例(假定/:6)為約2:1。(e)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[l，2,3-z)]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮(2..7的/:51;遂合參)(60mg,0.2mmol)和7-曱?；?2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈(合成參見WO06014580制備13或WO2007122258實施例31(d))(37.8mg，0.2mmol)溶于二氯曱烷/曱醇(2/0.1ml)，并在室溫攪拌1小時。其然后用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)處理，并攪拌1小時。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml),水溶液用20°/。曱醇/二氯曱烷(3x35ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色膠狀物(26mg,27%)。5HCDC13,(250MHz)1.15-1.45(m，2H),1.53(bs，1H)，1.70-1.90(m，2H),2.15-2.35(m,1H),2.35-2.55(m,1H)，2.55-2.75(m,2H)，2,85-3.00(m，2H),3.00-3.15(m，1H)，3.68(s,2H)，4.25-4.45(m，5H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H),6.20-6.35(m,2H),7.00-7.10(m,2H)，7.40-7.55(m,2H)。MS(ES+)m/z474(MH+)。標(biāo)題化合物如下制備將游離堿溶于DCM,并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。然后將其蒸發(fā)至干，并在真空干燥器中在P205的存在下干燥。實施例12:1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氫-2樂1，4-苯并瘞溱-6-基)曱基#^}-1畫哌咬基)甲基-1，2-二氫-4仏9〃-咪唑并1，2，3-,;/卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(2:1的R:S混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在室溫和在氬氣下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[l,2,3-W-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(A.A的2:1混合物，制備參見實施例ll(d))(60mg,0.2mmol)和3-氧代-3，4-二氬-2//-1,4-苯并瘞。秦-6-曱醛(合成參見WO2002056882,實施例6(c))(38.6mg,0.2mmo1)溶于二氯曱烷/曱醇(2/0.1ml),并在室溫攪拌1小時。其然后用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)處理，并攪拌1小時。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，水溶液用20%曱醇/二氯曱烷(3x35ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色語純化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離i成，為黃色固體(37mg,39%)。SHCDC13，(250MHz)1.20-1.45(m，2H),1.70-2,15(m,4H),2.15-2.40(m，2H),2.40-2.75(m,3H),2.95(d,1H),3.05-3.15(m，1H)，3.40(s,2H),3.76(s,2H)，4.30-4.45(m,1H)，4.50-4.65(m，1H)，4.卯-5.10(m，1H)，6.20-6.35(m，2H),6.85-7.00(m,2H),7.25(d，1H),7.40-7.60(m，2H),8.53(bs，1H)。MS(ES+)m/z478(MH+)。標(biāo)題化合物如下制備將游離堿溶于DCM/MeOH，并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。然后將其蒸發(fā)至干，并在真空干燥器中在P205的存在下干燥4天。實施例13A:(li)-l-((4-[([l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-cl吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌。錄)曱基H，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽(a)6-(曱氧基)-3-;肖基-2-處定胺將2-氯-6-(甲氧基)-3-硝基吡啶(65.7g,348mmol)于2M氨的曱醇溶液(500ml，1000mmol)和氨水(500ml,348mmol)中的溶液/懸浮液在65。C攪拌18小時。將反應(yīng)冷卻，并將固體濾出，用水(2xl00ml)洗滌。固體在真空烘箱中在40°C干燥過夜，得到產(chǎn)物，為亮黃色固體(52.14g，84%純度，通過NMR，74%)。MS(ES+)m/z170(MH+)。70(b)6-(曱氧基)-2，3-吡啶二胺在室溫和在氬氣下，將6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(26g，129mmol)懸浮于乙醇(500ml)中，然后用4巴/炭(15g,14.10mmol)(10%糊)處理。反應(yīng)在1大氣壓氫氣下攪拌過夜。反應(yīng)通過Celite填料過濾，填料用乙醇(500ml)洗滌。將乙醇蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為紫色油狀物(20.68g，稍微不純)。MS(ES+)m/z140(MH+)。(c)N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯在室溫和在氬氣下，將6-(曱氧基)-2,3-吡啶二胺(21.7g,估計87%純度，136mmol)溶于乙腈(500ml)中，然后用碳酸鉀(24.38g，176mmol)和溴乙酸乙基酯(18.13ml,163mmol)處理。將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。然后在真空下除去乙腈。反應(yīng)重復(fù)，使用另外的6-(曱氧基)-2，3-吡啶二胺(20.68g，87%純度，129mmol)，于乙腈(500ml),碳酸鉀(23.23g)和溴乙酸乙基酯(17.27g)中，并將反應(yīng)在室溫再攪拌過夜，然后在真空下除去乙腈。殘余物在水(1L)和乙酸乙酯(1L)之間分配，并分離各層。水層用乙酸乙酯(1L)再一次萃取，并將合并的有機萃取物用MgS04干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到紫色油狀物(64g)。該油狀物用DCM(300ml)處理，將不溶的雜質(zhì)濾出。將DCM溶液負載在800g硅膠柱上，并使用0-2%MeOH/DCM洗脫，得到40.6g所需產(chǎn)物，為棕色固體(LCMS和NMR確證75%所需產(chǎn)物，含有15%環(huán)化產(chǎn)物6-(曱氧基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡。秦-3(2H)-酮)和6.4g的環(huán)化產(chǎn)物6-(曱氧基)-l，4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮，為紫色固體。MS(ES+)m/z226(MH+)。(d)6_(曱氧基)-1，4-二氫吡啶并[2,3_13]吡嗪-3(211)-酉同在室溫和在氬氣下，將N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(40.6g，135mmol)溶于四氫呋喃(THF)(1L)中，并用叔丁醇鉀(15.17g，135mmol)處理。在室溫2小時后，加入飽和NH4C1(500ml),并蒸發(fā)THF。力口入水(500ml)，接著加入20%MeOH/DCM(1L);將該不溶物質(zhì)濾出，用乙醚洗滌，并在真空烘箱中在40。C干燥過夜，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(15.3g):LCMS和NMR確證為產(chǎn)物(由NMR可知存在9%的氧化物質(zhì))。將兩相轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并分離。水層用20°/。MeOH/DCM(2x500ml)再萃取兩次，并將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到棕色固體，、其用足量的乙醚洗滌，得到另外的所需產(chǎn)物，為淺綠色固體(7.7g):LCMS和NMR確^正為產(chǎn)物(由NMR可知存在20%的氧化物質(zhì))。MS(ES+)m/z180(MH+)。另一種方法在氬氣下，將N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(16.2g，72mmol)溶于四氬呋喃(500ml),并冷卻至0。C(冰浴冷卻)。其然后用《又丁醇鉀(1M的THF溶液，80ml,80mmol)處理。1.5小時后，反應(yīng)用乙酸(80mmo1)處理，并蒸發(fā)，得到褐色固體。其用水(200ml)研磨，過濾，并在真空中干燥(13g,定量)，其不用進一步純化直接使用。(e)6-(曱氧基)-3-氧代-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-lpH)-曱酸苯基甲基酯在室溫，向劇烈攪拌的于乙酸乙酯(600ml)/碳酸氫鈉(飽和溶液)(200ml)中的6-(甲氧基)-l,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(6.35g,35.4mmol)中加入氯曱酸,基酯(5.31ml,37.2mmo1)。45分鐘后，反應(yīng)完全。分離各層，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體(llg，99。/。)。MS(ES+)m/z314(MH+)。(f)6-(曱氧基)-4-[(270-2_環(huán)氧乙烷基曱基]-3-氧代-3，4-二氫吡啶并[2,3-1)]p比口秦-l(2H)-曱酸苯基曱基酯.在室溫和在氬氣下，將6-(曱氧基)-3-氧代-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-l(2H)-曱酸苯基曱基酯(11g，35.1mmol)溶于DMF(300ml)中，得到黃色溶液。然后將溶液^吏用冰浴冷卻，并用氫化鈉(1.685g,42.1mmol)處理。將溶液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入3-硝基苯磺酸(25>2-環(huán)氧乙烷基曱基酯(9.56g，36.9mmol)。1小時后，所有的起始物料消耗完，因此反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液(350ml)處理，水層用DCM(3x400ml)萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到亮棕色油狀物(16.93g)。產(chǎn)物作為粗產(chǎn)物在下一步使用。MS(ES+)m/z370(MH+)。(g)(1。-l-(羥基曱基)-3,8-二氧代-l,2,3，4-四氫-5H,8H-2a，5，8a-三氮雜苊72-5-曱酸苯基曱基酯在室溫，將6-(甲氧基)-4-[(2W)-2-環(huán)氧乙烷基曱基]-3-氧代-3,4-二氫吡啶并[2，3-b]吡溱-l(2H)-曱酸苯基曱基酯(粗產(chǎn)物，15.93g,估計32.8mmol)溶于DMF(250ml)中，并在130。C加熱2晚上，并在120。C加熱1晚上。反應(yīng)完全，因此將DMF蒸發(fā)，殘余物用水/鹽水(350/50ml)和DCM(500ml)處理。分離各層，水層用DCM(500ml)再一次萃取。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到棕色油狀物，其在高真空烘箱中干燥過周末。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，使用0-10%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到所需產(chǎn)物，為金黃色泡沫(3.6g，30.9%)。MS(ES+)m/z356(MH+)。(h)(15>1-(羥基曱基)-1，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮在室溫，將(15)-l-(羥基曱基)-3,8-二氧代-l,2，3，4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-5-曱酸苯基曱基酯(1.6g,4.50mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后用4巴/炭(10%糊)(1g，0.940mmol)處理?；旌衔镌谑覝卦?大氣壓氫氣下攪拌3小時。反應(yīng)然后通過Celite填料過濾，雜質(zhì)用更多的乙醇洗滌。產(chǎn)物然后使用DMF(400ml)洗脫，并將DMF蒸發(fā)，得到棕色固體(780mg)。固體然后懸浮于30%MeOH/DCM(150ml)中，并與二氧化錳(1,174g，13.51mmol)在室溫攪拌5小時，然后通過Celite填料過濾，其用20。/。曱醇/二氯曱烷(100ml)洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到所需化合物，為棕色固體(750mg，760/0)。MS(ES+)m/z220(MH+)。(i)曱磺酸[(15)-3,8-二氧代-l，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜荒-l-基]曱基酯在室溫和在氬氣下，將(15")-l-(羥基曱基)-l,2-二氬-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮(750mg,3.42mmol)懸浮于無水DCM(100ml)中，然后用三乙胺(0.572ml,4.11mmol)處理?；旌衔锶缓笫褂帽?水浴冷卻。然后加入曱磺酰氯(0.293ml，3.76mmo1)，并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，沒有起始物料，因此將混合物用飽和NaHC03(100ml)洗滌。水層用20%MeOH/DCM(2xl00ml)萃??；將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為棕色泡沫(1.05g,卯。/。純度，通過LCMS)。MS(ES+)m/z297.9(MH+)。(j)(1-{[(17)-3，8-二氧代-1，2-二氫-31^，811-23,5，83-三氮雜苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫和在氬氣下，將曱磺酸[(15>3,8-二氧代-1,2-二氫-311，811-2^5，8&-三氮雜苊-1-基]曱基酯(1.05g,3.53mmol)于無水乙腈(50ml)中的溶液用吡啶(0.343ml,4.24mmol)處理，接著用4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.884g,4.24mmol)處理。將混合物在70°C加熱1.5小時，然后在90。C加熱3小時。LCMS顯示25%的產(chǎn)物。因此加入0.5當(dāng)量的吡啶和0.5當(dāng)量的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯，并將反應(yīng)在90。C加熱過夜，然后在室溫攪拌2天。反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和NaHC03和20%曱醇/二氯曱烷(100ml/100ml)之間分配。分離各層，水層再用20%曱醇/二氯甲烷(2xl00ml)萃取。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到1.7g的粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜純化，使用0-5%甲醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色固體(0.57g,40.2。/。)。MS(ES+)m/z402(MH+)。(k)(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽在室溫，將(l-U(l/)-3,8-二氧代-l,2-二氫-3H，8H-2a,5，8a-三氮雜苊-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯(0.57g，1.420mmol)于氯仿(7ml)中的溶液用4MHC1的1,4-二喁烷溶液(7ml)處理。固體沉淀出來，并將混合物在室溫攪拌。0.5小時后，加入一些曱醇以溶解大多數(shù)的固體，接著加入曱苯，并除去所有的溶劑，得到產(chǎn)物，為黃色固體(0.53g，100%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。(1)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(lW)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3&811-2^5,83-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(165mg,0.441mmol)于氯仿(10ml)和曱醇(0.4ml)中的懸浮液用三乙胺(0.184ml，1.323mmol)處理，并攪拌0.25小時(懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入[l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(合成參見WO2004058144實施例61)(73.7mg，0.441mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(280mg,1.323mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。1.5小時后，LCMS顯示混合物中仍然存在一些亞胺，因此加入1當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉。1小時后，加入飽和NaHC03(50ml),接著加入20。/。曱醇/二氯曱烷(80ml),并將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20。/。曱醇/二氯曱烷(2x80ml)再萃取兩次。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到215mg的粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜純化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(l85mg,93%)。附CDC13，(250MHz)1.20-1.45(m,2H),1.75-2.75(m，8H)，2.94(d，1H)，3.00-3.15(m,1H),3.81(s,2H),4.30-4.45(m,1H)，4.50-4.65(m，1H),4.90-5.10(m,1H)，5.74(s，2H)，6.34(d,1H)，7.19(s,1H),7.77(d,1H),7.87(s,1H),7.99(s,1H)。MS(ES+)m/z453(MH+)。標(biāo)題化合物如下制備通過將游離堿溶于曱醇/二氯曱烷中，并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。然后將其蒸發(fā)至干，并在真空干燥器中在P20s存在下干燥。實施例13B:(1/)-l-((4-[([l，3氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基H-哌咬基)甲基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮苯曱酸鹽將(l尺)-l-((4-[([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮鹽酸鹽(45mg,0.092mmol)使用AD-H柱利用CH3CN:CH30H:.l。/。異丙基胺純化。收集主要峰化合物，并除去溶劑。通過將化合物溶于MeOH中，并加入l當(dāng)量的苯曱酸，制備苯曱酸鹽。將溶液攪拌l小時，除去溶劑，得到產(chǎn)物。實施例13C:(l及)-l-(H-[([l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌"^基〉曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮富馬酸鹽將(l/)-l-((4-[([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽(49mg,0.100mmol)溶于10mLMeOH中，并負載在2gSCX柱(預(yù)先用曱醇濕潤)上。將75粗產(chǎn)物吸附在柱上，然后該柱用曱醇(15mL)洗滌。產(chǎn)物使用2MNH3的曱醇溶液(15mL)洗脫；將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，得到游離胺產(chǎn)物(41.5mg，92%回收)。LCMS和NMR確證為產(chǎn)物。將該游離胺溶于少量的DCM/MeOH,用1當(dāng)量富馬酸(10.6mg)處理，并攪拌10分鐘。除去溶劑，固體在干燥器(P20s)中干燥過夜，得到產(chǎn)物，為白色固體(51mg,LCMS和NMR確證為產(chǎn)物)。實施例14:(1/)-1-({4-[(2，3-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3《吡啶-7-基甲基)氨基H-哌咬基)甲基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(liO-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基H,2-二氫-3&811-23,5，83-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(160mg,0.428mmo1)(制備參見實施例13(k)或15(d))于氯仿(10ml)和曱醇(0.400ml)中的懸浮液用三乙胺(0.179ml，1.283mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時(所有的均溶于溶液)。然后加入2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例60)(77mg,0.428mmo1)，并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(272mg，1.283mmo1)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。1.5小時后，LCMS顯示仍然存在一些亞胺，因此加入l當(dāng)量三乙酰氧基硼氫化鈉。l小時后，加入飽和NaHCO3(50ml)，接著加入20%曱醇/二氯曱烷(80ml)，將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20%曱醇/二氯甲烷(2x80ml)再萃取兩次。將合并的有機萃取物用MgS04干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到215mg粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜純化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色泡沫狀物質(zhì)(179mg,900/0)。附CDC13,(250MHz)1.20-1.50(m,2H)，1.85(t，2H),1.95-2.40(m，3H)，2.45-2.75(m,3H)，2.94(d，1H),3.05-3.20(m,3H)，3.69(s,2H),4.30-4.50(m,3H)，4.50-4.65(m,1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.33，(d,1H)，6.99(s，1H),7.67(d,1H),7.86(s，1H),8.01(s，1H)。MS(ES+)m/z467(MH+)。標(biāo)題化合物如下制備通過將游離堿溶于DCM/MeOH,并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。然后將其蒸發(fā)至干，并在真空干燥器中在？205存在下干燥。實施例15:(1及)-1-({4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并2，3《吡咬-7-基曱基)氨基-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜荒-3，8-二酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(a)(15>1-{[(曱基磺?；?氧基]曱基}-3,8匿二氧代-1，2，3，4-四氫-5H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-5-曱酸苯基曱基酯在室溫和在氬氣下，將(15>1-(羥基曱基)-3,8-二氧代-1,2，3,4畫四氫-5H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-5-曱酸苯基曱基酯(242mg，0.681mmol)(制備參見實施例13(g))溶于DCM(10ml),然后用三乙胺(0.114ml，0.817mmol)處理。然后將混合物使用冰-水浴冷卻。然后加入曱磺酰氯(0.058ml，0.749mmol),將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。l小時后，混合物用飽和NaHCO3(10ml)洗滌。水層用DCM(2x50ml)萃取，并將合并的有機萃取物用MgS04干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色泡沫狀物質(zhì)(232mg，95%puritybyLCMS,74.7%)。MS(ES+)m/z434(MH+)。(b)(1/)-1-{[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]曱基}-3,8-二氧代-l，2，3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-5-曱酸苯基曱基酯在室溫和在氬氣下，將(LS)-l-([(曱基磺?；?氧基]曱基)-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-5-曱酸苯基曱基酯(232mg,0.508mmol)溶于無水乙腈(10ml)中，并用吡啶(0.049ml,0.610mmol)處理。然后加入4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(127mg,0.610mmol),并將反應(yīng)在70。C加熱過夜。然后將0.049ml吡啶和127mg的4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯加至反應(yīng)中，并將溫度升至80°C,持續(xù)8小時，然后將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和NaHCO3和DCM(50/50ml)之間分國己。分離各層，水層再用DCM(2x50ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，得到280mg的粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜純化，使用0-5%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色膠狀物(130mg,47.6。/。)。MS(ES+)m/z538(MH+)。(c)(l-([(lA)-3,8-二氧代-l,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸u-二曱基乙基酯在室溫，將(1/)-1-{[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌咬基]曱基卜3,8-二氧代-l，2,3，4-四氫-5H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-5-甲酸苯基曱基酯(130mg,0.242mmol)溶于乙醇(10ml)中,然后用釔/炭(10%糊)(100mg，0.094mmol)處理?；旌衔镌谑覝卦?大氣壓氫氣下攪拌3小時。反應(yīng)然后通過Celite填料過濾，用另外的乙醇(50ml)洗滌。蒸發(fā)乙醇，得到黃色膠狀物(79mg),將其溶于DCM(10ml),并與二氧化錳(63.1mg，0.725mmol)在室溫攪拌過夜。然后再加入1.5當(dāng)量的二氧化錳(32mg),并將反應(yīng)在室溫攪拌3小時。LCMS顯示仍然存在起始物料，因此加入2當(dāng)量的二氧化錳。將反應(yīng)在室溫攪拌2小時，然后通過Celite填料過濾。Celite填料用DCM洗滌，蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物，為棕色固體(76mg,78。/。)。MS(ES+)m/z402(MH+)。(d)(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽將(1-{[(1^)-3，8-二氧代-1，2-二氫-31^，811-23,5,83-三氮雜苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(76mg,0.189mmol)于氯仿(2ml)中的溶液在室溫用4MHC1的1，4-二p惡烷溶液(2ml)處理。固體沉淀出來，并將混合物在室溫攪拌。0.5小時后，反應(yīng)完全，因此加入一些曱醇以溶解大部分的固體，接著加入曱苯，并除去所有的溶劑，得到產(chǎn)物，為暗黃色固體(70》mg,99%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。(e)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(li)-l-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l，2_二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(70mg,0.187mmol)于氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的懸浮液用三乙胺(0.078ml,0.561mmol)處理，并攪拌0.25小時。所有均溶于溶液；然后加入2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144實施例2(c)或WO03/087098實施例19(d)))(30.9mg，0,187mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(l19mg，0.561mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。1.5小時后，加入l當(dāng)量的三乙酰氧基硼氬化鈉。1小時后，加入飽和NaHC03(50ml)，接著加入20%MeOH/DCM(50ml)，將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20%MeOH/DCM(2x50ml)再萃取兩次。合并的有機萃取物用MgS04千燥，過濾，并蒸發(fā)，得到90mg的粗產(chǎn)物，其通過硅膠色譜純化，使用0-20°/0曱醇/二氯甲烷梯度溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色膠狀物(60mg,71%)。SHCDC13,(250MHz)1.25-1.50(m,2H)，1.86(t，2H),2.10-2.75(m,6H)，2.93(d,1H),3.00-3.15(m，1H)，3.79(s,2H)，4.20-4.45(m,5H)，4.50-4.65(m,1H)，4.90-5.10(m，1H)，6,33(d，1H),6.82(s,1H)，7.76(d,1H)，7.86(s,1H)，8.110，1H)。MS(ES+)m/z451(MH+)。標(biāo)題化合物如下制備將游離堿溶于DCM/MeOH，并用2當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。然后將其蒸發(fā)至干，并在真空干燥器中在P20s存在下干燥。實施例16A:(2及)-2-((4-[([l，3I氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基-1-哌"定基}曱基)-1，2-二氫-3好，8好-23，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽(a)2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}-1,3-丙二醇在氬氣下，將6-曱氧基-2-氯-3-硝基吡啶(36.94g，195.9mmol)和2-氨基丙-1,3-二醇(35.65經(jīng)，391.311111101,2當(dāng)量)在乙醇(500ml)中回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，并放置過夜。在減壓下部分地除去溶劑(至約150ml),并將得到的亮黃色漿液在劇烈攪拌下傾倒至冰-水(1.5L)中。將混合物攪拌1小時，然后抽濾同時冷卻。固體用冰-冷卻的水(200ml)洗滌，并空氣干燥。得到標(biāo)題化合物，為亮黃色固體(45.03g,94。/。)。LCMS顯示為所需產(chǎn)物(930/0)和7。/。的起始物料。產(chǎn)物不用進一步純化而使用。MS(ES+)m/z244(MH+)。(b)7V-P》二曱基-1,3_二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)_3_硝基-2-吡啶胺在氬氣下，將2-([6-(甲氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基H,3-丙二醇(53.93g,228.7mmol)在2,2-二曱氧基丙烷(900ml)中攪拌，并加入對曱苯磺酸單水合物(l.OOg)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜。其用二氯曱烷(1L)稀釋，得到的溶液在劇烈攪拌下用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和固體碳酸氫鈉(20g)處理(冒泡)。將混合物劇烈攪拌20分鐘，然后將殘余的水通過加入無水硫酸鈉吸附。將混合物抽濾，固體用DCM(500ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液在減壓下蒸發(fā)，得到黃色固體，其與石油醚(40-60。)攪拌過周末。固體通過抽濾分離，用石油醚(40-60°)洗滌，并空氣干燥，得到標(biāo)題化合物，為亮黃色固體57.83g,92%)。MS(ES+)m/z284(MH+)。(c)tV2-(2，2-二甲基-1，3-二-惡烷-5-基)-6-(甲氧基)-2,3-吡啶二胺在室溫，將7V-(2，2-二曱基-l,3-二哺烷-5-基)-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(35.00g，123.6mmol)分為2等份，其各自溶于1，4-二"惡烷(500ml)，并經(jīng)10%Pd/碳(糊，1:1w:w含水，4.00g)在1大氣壓氬氣下氫化過夜。混合物通過Cdite抽濾，使用氬氣保護，并小心地以減少產(chǎn)物與空氣的接觸。溶液在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為深紫色油狀物。其在下一步直接使用。MS(ES+)m/z254(MH+)。iV-[2-[(2，2-二曱基-l，3-二-惡烷-5-基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨80酸乙基酯在氬氣下，將于實施例16A(c)中制備的粗^-(2,2-二曱基-1,3-二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)-2,3-吡咬二胺(假定為123.6mmol)溶于無水DMF(500ml)中，加入無水碳酸鉀(37.56g，2.2當(dāng)量)，接著加入溴乙酸乙基酯(12.31ml，0.9當(dāng)量)。將混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并將得到的紅棕色漿液在DCM(1.2L)和水(300ml)之間分配。分離有機相，并用水(300ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到暗紅色油狀物，將其溶于最少量的DCM中，并通過在硅膠上柱色譜純化(使用5%-60%乙酸乙酯的石油醚溶液(40-60。)洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為暗橙色油狀物(35.42g，84%)。MS(ES+)m/z340(MH+)。(e)4-(2，2-二曱基-1，3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)-1，4-二氫吡啶并[2，3-6]吡。秦-3(2//)-酉同在氬氣下，將,[2-[(2，2-二曱基-1，3-二喵烷-5-基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(35.42g，104.4mmol)溶于無水THF(500ml)中，經(jīng)2小時，將該溶液滴加至冷卻(0。C)的氬化鈉(4.173g的60%w:w于油中的分散液，1.00當(dāng)量)于無水THF(500ml)中的懸浮液中。在添加期間，懸浮液的顏色從橙色變?yōu)榫G色。將混合物在0°C再攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢?小時。將混合物冷卻至0°C,在劇烈攪拌下小心地加入飽和氯化銨(15ml)(觀察到冒泡)。冒泡停止后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時，然后用乙酸乙酯(500ml)稀釋，并抽濾。固體用乙酸乙酯(300ml)洗滌，合并的濾液加洗滌液在減壓下蒸發(fā)，得到暗棕色固體。其與石油醚(40-60。)(500ml)和乙酸乙酯(20ml)攪拌2小時，并抽濾，得到較亮棕色固體，其用石油醚(40-60°)(100ml)洗滌，并空氣干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形棕黃色固體(25.37g,82.8%)。MS(ES+)m/z316(薩a+)。(f)4-(2，2-二曱基-1,3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-6]吡嗪-3(4^)-酮將4-(2，2-二曱基-1,3-二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)-1,4-二氫吡啶并[2，3_6]吡嗪-3(2巧-酮(25.37§)和活化的二氧化錳(12(^,~15當(dāng)量)在DCM(500ml)中在室溫攪拌2小時，然后過夜。將混合物抽濾，固體用DCM(2xl00ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液在減壓下蒸發(fā)，得到棕色泡沫；其通過在硅膠上柱色譜純化(使用0%-100%乙酸乙酯的石油醚(40-60°)溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為亮棕黃色固體(17.40g,690/0)。MS(ES+)m/z314(畫a+)。(g)4-[2-羥基-1-(羥基曱基)乙基]-6-(曱氧基)他啶并[2，3-6〗。比嗪-3(4/^-酮將4-(2,2-二曱基-1，3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)他啶并[2,3七]吡嗪-3(4印-酮(17.40g,59.7mmol)溶于四氫呋喃(THF)(220ml),得到暗黃色溶液。加入1MHC1水溶液(200ml)(在溶液中出現(xiàn)短暫的藍色和綠色)，并將現(xiàn)在為亮黃色溶液在室溫攪拌1小時。將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上(使用冷水浴)濃縮至約300ml(在此期間一些固體沉淀出來)，然后劇烈攪拌，同時分批加入固體碳酸氫鈉(小心冒泡)直到混合物為約pH8。將得到的黃色固體通過抽濾收集，用水(2x20ml)洗滌，并空氣干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(13.805g，91%)。MS(ES+)m/z252(MH+)。(h)曱磺酸(3，8-二氧代-1，2,5^81>四氫-3//,8//-2^5，8&-三氮雜苊-2-基)曱基酯在1L圓底燒瓶中，加入4-[2-羥基-l-(羥基曱基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并〖2，3-b]吡漆-3(4H)-酮(11.330g，45.1mmol)。加入無水氯仿(280ml),接著加入三乙胺(31.4ml,225mmo1)，和曱磺酸酐(31.4g，180mmol)，得到暗黃色-棕色溶液。在添加曱磺酸酐期間，發(fā)生放熱，其足以引起溶劑沸騰。在氬氣下，將混合物回流下劇烈攪拌4.5小時。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋至約600ml,用水(200ml)洗滌。分離有機相，水相用DCM(2x200ml)萃取。將合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到粗曱磺酸酯，為暗棕色油狀物。將其在40-60°石油醚(200ml)和DCM(50ml)下放置過夜。得到的固體通過抽濾分離，用4:1石油醚:DCM(2x50ml)洗滌，并空氣千燥，得到標(biāo)題化合物，為棕色無定形固體(6.950g，52。/0)。MS(ES+)m/z332(顧a+)，298(MH+)。(i)U-[(3,8-二氧代-l,2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮雜苊-2-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將粗的曱磺酸(3，8-二氧代-1，2,5^81>四氫-37/,8//-2^5，83-三氮雜苊-2-基)曱基酯(6.950g，23.38mmol)溶于無水乙腈(200ml)中，且混合物用吡啶(7.55ml，94.0mmol)處理，接著用4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(10.30g,51.4mmol)處理。將混合物在氬氣下回流下攪拌3小時，然后在50°C攪拌過周末。然后將混合物在90。C攪拌2小時，然后在減壓下除去揮發(fā)物，殘余物在DCM(600ml)和水(100ml)之間分配。分離有機相，水相用DCM(2x200ml)萃取。合并的有機萃取物用水(2xl00ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到暗棕黃色固體；將其溶于最少量的5。/。MeOH的DCM溶液，并在硅膠上色譜純化，使用0-10%MeOH的DCM溶液洗脫。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無定形淺棕黃色固體(5.444g,56.8%)。MS(ES+)m/z424(固a+)，402(MH+)。(j)2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a,5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮(外消旋體和對映異構(gòu)體1和2合成)方法A(外消旋體合成)將(l-[(3，8-二氧代-l，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-2-基)甲基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(1.630g,4.06mmol)懸浮于DCM(30ml)中，并加入4MHC1的1，4-二喝烷溶液(15ml),得到亮黃色懸浮液(且有氣體逸出)。將該亮黃色混合物在室溫放置1小時。LCMS顯示沒有剩余起始物料。在減壓下除去溶劑，殘余物在減壓下干燥過夜，得到為二鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，為無定形棕黃色固體(1.760g(^二鹽酸鹽的理論產(chǎn)物，由于存在殘余的溶劑)。將部分粗二鹽酸鹽(0.513g)溶于曱醇(4ml)和水(lml)中，并施加至SCX柱(10g)(預(yù)先使用2柱體積的曱醇調(diào)節(jié))上。然后將該柱在重力下洗脫，使用(i)曱醇(2x50ml),(ii)0.5M氨的曱醇溶液(3x50ml級分)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到粗標(biāo)題化合物，為棕黃色無定形固體(410mg)，其含有曱醇-不溶的物質(zhì)，LCMS并不顯示(可能為氯化銨)。將產(chǎn)物與曱醇pOml)—起搖動，并將該懸浮液過濾。固體用曱醇(20ml)洗滌，將合并的濾液和洗滌83液在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(360mg,87%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。方法B將(l-[(3，8-二氧代-l,2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-2-基)曱基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(9.735g,24.25mmol)懸浮于DCM(90ml)中，并加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(45ml)，得到亮黃色懸浮液(且有氣體逸出)。將該亮黃色混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，得到粗二鹽酸鹽，為亮黃色無定形固體(10.420g),含有殘余溶劑)。將外消旋二鹽酸鹽(10.4g)如下拆分為它的兩個對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC,使用ChiralpakAD(20微米)制備型柱，使用50:50:0.1乙腈曱醇:異丙基胺作為流動相，分三批。a值為3.1，且對于3次運行觀察到基線分離。沒有重疊部分，兩個對映異構(gòu)體(為游離堿)各自以〉99.8ee分離。(2W)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜荒-3,8-二酮(第一洗脫組分)(3.30g，淺米色固體，手性HPLC:100%ee)。MS(ES+)m/z302(MH+)。旋光度aD=-120°(C4.00,曱醇,21.8°C)。(25)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮(第二洗脫組分)(3.30g,淺米色固體，手性HPLC:99.8%ee)。MS(ES+)m/z302(MH+)。旋光度aD=+122°(C-1.00,曱醇，2L8。C)。(k)標(biāo)題化合物將(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-311,811-2^5，8&-三氮雜苊-3,8-二酮(IOOmg，0.332mmol)與[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例61)(45mg,0.811當(dāng)量)于氯仿:曱醇(9:1，v:v,5ml)中在室溫攪拌2小時；在室溫，混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(211mg,3.0當(dāng)量)處理30分鐘?；旌衔锿ㄟ^添加飽和碳酸氫鈉水溶液(lml)猝滅。加入DCM(10ml)，并劇烈攪拌持續(xù)10分鐘，接著分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，并在真空容器(vacuumline)中干燥過周末，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色泡沫(70mg,44.3%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。"H麗R(CDCl3)謹(lH,s);7.82(1H，s);7.77(1H，d，《/=9.7Hz);7.18(1H，s);6.39(1H,(!，/=9.7Hz);5.73(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd，/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz，9.2Hz);3.80(2H,s);3,13(1H，dd,J=12.9Hz,3.5Hz);2.93(1H，m);2.70(1H，dd，/=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H，m);2.50(1H，m);2.33(lH,dt,^11.4Hz,2.6Hz);2.25(lH,dt,^11.4Hz，2.6Hz);1.85(3H，m);1.36(2H，m)。將于DCM(lml)中的上述游離堿(70mg)用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，在減壓下除去溶劑后，得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無定形固體(75mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。實施例17A:(25)-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基l-l-哌《基)曱基)-l，2-二氫-3仏8〃-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽將(25>2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3&811-2&，5,83-三氮雜苊-3，8-二酉同(制備參見實施例16A(j))(100mg,0.332mmol)與[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡咬-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例61)(45mg,0.811當(dāng)量)于氯仿:曱醇(9:l，v:v，5ml)中在室溫攪拌2小時；在室溫，將混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(211mg,3.0當(dāng)量)處理30分鐘?；旌衔锿ㄟ^添加飽和碳酸氳鈉水溶液(lml)猝滅。加入DCM(10ml)，并劇烈攪拌持續(xù)10分鐘，接著分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化((2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，并在真空容器中干燥過周末，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色泡沫(91mg，61%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。'HNMR(CDCl3)(與(27)對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)等同，實施例16A)8.00(1H,s);7.82(1H,s);7.77(1H，d，J=9.7Hz);7.18(1H,s);6.39(1H，d,/=9.7Hz);5.73(2H，s);5.03(1H，m);4.55(1H，dd，J=12.5Hz，4.6Hz);4.38(1H,dd，《/=12.5Hz,9.2Hz);3.80(2H,s);3,13(1H，dd，《/=12.9Hz，3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd,J^12.9Hz，9.0Hz);2.67(1H，m);2.50(1H,m);2.33(1H，dt，《/=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H，dt，11.4Hz，2.6Hz);1.85(3H,m);1.36(2H,m)。將于DCM(lml)中的上述游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，在減壓下除去溶劑后，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(95mg)。MS(ES+)m/z453(MH")。實施例18:2-((4-[([l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡咬-6-基曱基)氨基-l-哌p絲)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽將外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H，8H-2a，5,Sa-三氮雜苊-3，8-二酮(制備參見實施例16A(j))(400mg,1.327mmol)與[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見W02004058144實施例61)(200mg,0.9當(dāng)量)于氯仿:甲醇(9:l，v:v，15ml)中在室溫攪拌30分鐘；在室溫，混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(844mg，3.0當(dāng)量)處理30分鐘。反應(yīng)通過添加飽和碳酸氯鈉水溶液(5ml)猝滅，并將混合物在室溫攪拌5分鐘。分離有機相，用無水Na2S04干燥，并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2M氨的曱醇溶液)的DCM溶液洗脫)，合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到為游離堿的(夕卜消旋)標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫(290mg，46.8%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。'HNMR(CDC13)(與純手性樣品的那些數(shù)據(jù)等同(實施例16A和口A)，除了NJi的位置)8.00(lH,s);7,82(1H，s);7.77(1H,d,■/=9.7Hz);7.18(1H，s);6.39(1H,d,/=9.7Hz);5.73(2H，s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H，dd，12.5Hz，9.2Hz);3.80(2H，s);3.13(1H,dd，J=12.9Hz，3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd，/=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H,m);2.50(1H,m);2.33(lH，dt,J:11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H，dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.85(2H，m);(NH在1.70的HOD峰下)；1.36(2H，m)。將游離堿(290mg)溶于DCM(5ml)中，并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無定形固體(281mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。實施例16B:(2W)-2-((4-[([l，3氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基甲基)氨基H-哌^^甲基H，2-二氫-3仏8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮苯曱酸鹽和實施例17B:(25)-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4化1吡啶-6-基曱基)氨基H-哌^^)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮苯曱酸鹽將外消旋的2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽，200mg,通過制備型手性HPLC拆分為它的兩個對映異構(gòu)體(使用21x250mmChiralpaklA,(5微米)制備型柱)，使用1:1乙腈(含有0.1%異丙基胺)和乙腈(含有0.1%TFA)作為流動相。(2/>2-({4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4^]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//,8//-23，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮(第一洗脫組分)(81mg)旋光度{a}D23.9°C=-85.58°(0.798于MeOH中)MS(ES+)m/z302(Mtf)。將游離堿溶于曱醇中，并用苯曱酸(l當(dāng)量)處理。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(實施例16B)，為苯曱酸鹽。(25)-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-l，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊畫3,8-二酮(第二洗脫組分)(76mg)旋光度{a}D23.90C=+84.9°(C=.798于MeOH中)MS(ES+)m/z302(MH+)。將游離堿溶于曱醇中，并用苯曱酸(l當(dāng)量)處理。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(實施例17B)，為苯曱酸鹽。實施例19A:(2及)-2-({4-[(2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基)氨基H-哌啶基}曱基H，2-二氫-3"8W-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽將(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-311,811-2^5，83-三氮雜苊-3，8-二酮(制備參見實施例16A(j))(600mg，1.991mmol)，2，3-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見W02004058144,實施例60)(325mg,0.900當(dāng)量)和20jaL乙酸在氯仿:曱醇(9:1,v:v,30ml)中在室溫攪拌2小時；在室溫，混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.266g,3.0當(dāng)量)處理30分鐘?；旌衔锿ㄟ^添加飽和碳酸氫鈉水溶液(6ml)猝滅。加入DCM(60ml),并劇烈攪拌持續(xù)10分鐘，接著分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色無定形固體(658mg)。MS(ES+)m/z467(MH+)。'HNMR(CDC13,400MHz)1.25-1.40(2H,m)，1.80-1.卯(2H,m)，2.20-2.30(1H，m),2.30-2.40(1H，m),2.45-2.55(1H，m)，2,65-2.75(2H,m),2.90-2.95(1H,m)，3.10-3.20(3H,m),3.75(2H,s)，4.35-4.45(3H,m),4.50-4.60(1H,dd)，5.00-5.10(1H，m)，6.40(1H,d)，7.00(1H，s),7.75(1H，d)，7.85(1H,s)，8.05(1H:s)。將游離堿(650mg,1.393mmol)懸浮于無水DCM(10ml)中，并加入1M氯化氫的乙醚溶液(1393pL,l.OOO當(dāng)量)。將體系保持密封，并搖動1分鐘，然后在減壓下除去溶劑，殘余物在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(682mg)。實施例20:2-((4-[(2，3-二氫[l，4I氧硫雜環(huán)己二烯并2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽實施例19B:(2/)-2-((4-[(2，3-二氫[l，4]氧疏雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮三氟乙酸鹽和實施例21:(25)-2-((4-[(2，3-二氫[l，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-cl吡啶-7-基曱基)氨基-l-哌淀基)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜荒-3，8-二酮HN'將外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3,8-二S同(制備參見實施例16A(j))(360mg,1.195mmol)與2，3-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡咬-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例60)(195mg,0.9當(dāng)量)于氯仿:曱醇(9:1，v:v,15ml)中在室溫攪拌30分鐘；在室溫，混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(760mg，3.0當(dāng)量)處理30分鐘。反應(yīng)通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)摔滅，并將混合物在室溫攪拌5分鐘。分離有機相，用無水Na2S04干燥，并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2M氨的曱醇溶液)的DCM溶液洗脫)，合并89適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色泡沫(235mg,42%)。NMR和LC-MS確證實施例19A的產(chǎn)物。將游離堿(225mg)溶于DCM(5ml)中，并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(實施例20)，為淺黃色無定形固體(224mg)。MS(ES+)m/z467(MH+)。將標(biāo)題外消旋鹽酸鹽(實施例20),80mg，拆分為它的兩個對映異構(gòu)體，通過制備型手性HPLC(使用21x250mmChiralpakIA,(5微米)制備型柱)，使用2:2:1曱醇乙腈:叔丁醇(含有0.1%異丙基胺)作為流動相。(27)-2-({4-[(2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氫-3H，8H-2a,5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮(第一洗脫組分)(3lmg)MS(ES+)m/z467(MH+)。該2W物質(zhì)為98.7%純度；進一步純化如下實現(xiàn)通過在Kromasil5微米C-18柱(21mmx250mm)上反相HPLC，使用9:1水(+0.1%TFA)和乙腈(+0.1。/。TFA)(:3運行)洗脫，得到二-三氟乙酸鹽(實施例WB)。(25>2-({4-[(2,3-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮(第二洗脫組分)(32mg)(實施例21)。該化合物的立體化學(xué)由小分子x-射線結(jié)晶學(xué)確定。MS(ES+)m/z467(MH+)。實施例22:2-(H-[(2，3-二氫[l，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡咬-7-基曱基)氨基H-哌咬基)曱基)-l，2-二氫-3/T，8R-2a，5，8a-三氮雜荒-3，8-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮(制備參見實施例16八(]》(50mg，0.166mmol)在9:lv:v氯仿曱醇(2ml)中與2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144實施例2(c)或W003/087098實施例19(d))(28mg,1.0當(dāng)量)在室溫攪拌30分鐘，混合物然后在劇烈攪拌下用三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg，3.0當(dāng)量)處理。再攪拌25分鐘后，反應(yīng)通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)猝滅，用二氯曱烷稀釋，并在室溫劇烈攪拌20分鐘。分離有機相(疏水性砂芯)，并在減壓下蒸發(fā)，得到橙色膠狀物；其通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為乳白色無定形固體(30mg，40yo)。MS(ES+)m/z451(MH+)。^NMR(CD30D)57.98(1H，s);7.88(1H,d,J=9.7Hz);7.77(1H,s);6.94(1H,s);6.37(1H，d,J=9,7Hz);5.12(1H,m);4.43(2H，m);4.35(2H,m);4.29(2H,m);3.73(2H，s);3.07(1H，m);3.03(1H,m);2.83(1H,dd,/=13,2Hz,8.3Hz);2.70(1H,m);2.44(1H,m);2.26(1H，dt,J=11.6Hz,2.4Hz);2.18(1H,dt,J=11.6Hz，2.4Hz);1.85(2H，m);1.33(2H，m)。將該游離堿溶于DCM(lml)中，并用1M氯化氫的乙醚溶液(67^L，l.O當(dāng)量)處理；將容器密封，并在室溫保持5分鐘，然后在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(20mg;在溶劑蒸發(fā)時由于飛濺損失了一些產(chǎn)物)。MS(ES+)m/z451(MH+)。實施例23:(l及)-l-((4-[(2，3-二氫[l，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基-4-甲基-1-哌咬基}曱基)-1，2-二氫-4仏9仏咪唑并[1，2，3-,;/-1，8-二氮雜萘_4，9-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>(a)4-曱基-4-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯將1-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-4-曱基-4-哌啶甲酸(12.092g,49.7mmol)于曱苯(300ml)中的溶液用三乙胺(13.85ml,99mmol)處理，然后用疊氮化磷酸二苯酯(21.42ml,99mmol)處理，加熱至90。C,持續(xù)2小時(觀察到鼓泡)，然后用芐醇(10.34ml，99mmol)處理。反應(yīng)然后在90。C再加熱18小時，然后冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)處理，分離有機萃取物，水層用乙醚(200ml)萃取，將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，過柱(0-50%乙酸乙酯:40-60石油醚，Rf=0.4，于4:1乙酸乙酯:40-60石油醚中)，得到產(chǎn)物，為澄清油狀物(15.473g,89%)。(b)(4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯在室溫和在氬氣下，將4-曱基-4-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(15.473g,44.4mmol)于DCM(50ml)中的溶液用三氟乙酸(50ml,649mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，溶于水(200ml)，用乙醚(3x200ml)洗滌。水相然后用固體碳酸鉀堿化，用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取，然后將這些有機萃取物干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(6.327g，570/。)。MS(ES+)m/z249(MH+)。(c)(l-([(2i)-4，9-二氧代-l，2,8,9-四氫-4/f，7/f-咪唑并[l,2,3-z)']-l，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯在0。C和在氬氣下，將(15)-l-(羥基曱基)-l，2，5,6-四氫-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二S同(制備參見實施例5A(g))(1.494g，6.78mmol)于DCM(50ml)中的溶液用三乙胺(1.7ml，12.20mmol)處理，然后用曱磺酰氯(0.800ml,10.27mmol)處理，然后溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫攪?小時。反應(yīng)混合物然后用飽和碳酸氫鹽水溶液(200ml)處理，混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后將合并的有機萃取物(solvents)干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗曱磺酸酯(2.082g，6.987mmo1,103%粗產(chǎn)率)。將該曱磺酸酯溶于無水乙腈(30ml)，然后用吡啶(1.097ml,13.57mmol)和(4-甲基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯(3.164g,12.74mmol)于無水乙腈(20ml)中的溶液處理，并加熱回流(加熱器95。C)6小時。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用飽和NaHCO3水溶液(200ml)處理，混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為橙色固體，然后將其色譜純化(0-10%曱醇/DCM,Rf二0.5,于10。/。曱醇/DCM中)，得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.848g，61%)。MS(ES+)m/z451(MH+)。(d)(1/)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l，2，5，6-四氫-4H,9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮在室溫和在氬氣下，將(1-{[(2R)-4，9-二氧代-1，2，8,9-四氫-4H，7H-咪唑并[1,2,3,-1，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯(1.848g，4.10mmol)于乙醇中的溶液用釔/炭(10。/o糊)(0.462g,4.34mmol)(20。/ow/w)處理，并在1大氣壓氫氣下攪拌2小時，反應(yīng)混合物通過薄的Kielselguhr填料過濾，使用乙醇(100ml)洗脫。濾液用4巴/炭(10%糊)(0.462g,4.34mmol)處理，并在1大氣壓氬氣下攪拌18小時。反應(yīng)混合物通過薄的Kielsdguhr填料過濾，使用乙醇(500ml)洗脫，然后將濾液蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為黃色固體(1.294g，100%)。MS(ES+)m/z317(MH+)。(e)(17)-1-[(4-異氰酸基-4-曱基-1-哌咬基)曱基]-1,2，5,6-四氫-4/7,9//-咪唑并[l,2,3力]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮在室溫和在氬氣下，將(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮(1.294g,4.09mmol)于DCM(30ml)中的溶液用三乙胺(0.684ml,4.91mmol)，然后用焦碳酸二叔丁基酯(1.045ml,4.50mmol)和最后用4-二曱基氨基吡啶(0.050g，0.409mmol)處理，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理，并用DCM(3x200ml)萃取。將合并的有機級分干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為黃色固體，然后將其色譜純化(0-10。/。曱醇/DCM，Rf=0.5，于10%曱醇/DCM中)，得到產(chǎn)物，為白色固體(561mg,40。/0)。MS(ES+)m/z343(MH+)。(f)(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮在室溫，將(lR)-l-[(4-異氰酸基-4-甲基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6畫四氬-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(561mg，1.638mmol)于THF(10ml)和水(10.00ml)中的溶液用氫氧化鈉(5ml，10,00mmol)處理，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)然后用濃HCl(5ml，12M)處理，并在室溫攪拌18小時，然后蒸發(fā)。得到的固體用曱醇(20ml)處理，然后將溶劑從固體中傾倒出來，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為不純綠色固體(687mg，108%)。MS(ES+)m/z317(MH+)。(g),(1-{[(2/)-4,9-二氧代-1,2，8,9-四氫-4/7，7//-咪唑并[1，2，3-^/]-1，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)-2，2,2-三氟乙酰胺在0。C和在氬氣下，將(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氳-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮(687mg，1.765mmol)于DCM(20ml)和三乙胺(1.476ml,10.59mmol)中的溶液用三氟乙酸酐(0.299ml,2.118mmol)處理，并在室溫攪拌1小時。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉(50ml)處理，并用DCM(3x100ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為橙色固體，然后將其色譜純化(0-10。/。曱醇/DCM,Rf=0.4,于10。/。曱醇/DCM中)，得到產(chǎn)物，為不純黃色固體(375mg，520/0)。MS(ES+)m/z413(MH+)。(h)^-(1-{[(17)-4,9-二氧代-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3-々']-1，8-二氮雜萘-1-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)-2,2，2-三氟乙酰胺在室溫，將N-(l-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氫-4H，7H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-2-基]曱基》-4-曱基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺(375mg,0.909mmol)于1，4-二喏烷(20ml)中的溶液用DDQ(248mg,1.091mmol)處理，然后在80°C加熱1小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用々包和K2C03水溶液(5%,100ml)處理，然后用DCM(100ml)處理，混合物通過Kieselguhr過濾。分離有機部分，水層用DCM(2x100ml)萃取。然后將合并的有機萃取物干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。在硅膠上色譜純化(0-10。/o曱醇:DCM，Rf二0.4,于10°/。MeOH/DCM中)，得到產(chǎn)物，為澄清油狀物(171mg,46。/c))。MS(ES+)m/z411(MH+)。(i)(1"-1-[(4-氨基-4-曱基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氫-4//，9/^-咪唑并94[1,2,3-z)']-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮將N-(l-([(170-4，9-二氧代-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-1-基]甲基}-4-曱基-4-哌啶基)-2，2,2-三氟乙酰胺(171mg,0.417mmol)用7%碳酸鉀溶液(450mg，于2ml水/5ml曱醇中)處理，并在室溫攪拌2小時，然后在70。C攪拌18小時，然后蒸發(fā)，并溶于5%MeOH/DCM(100ml),過濾，并通過SCX(5g,使用MeOH和然后0.5MNH3/MeOH和然后2MNH3/MeOH洗脫)純化。然后蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級分，得到產(chǎn)物，為粉色固體(60mg,460/0)。MS(ES+)m/z315(MH+)。(i)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(17)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮(34mg,0.108mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(O.lml)中的懸浮液用2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(19.60mg，0.108mmol)(合成參見WO2004058144,實施例60)處理，并攪拌2小時。溶液然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(68.8mg，0.324mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(20ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3xl00ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM,Rf二0.4，于15。/。曱醇/DCM中)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體(32mg,0.067mmo1,62%)。MS(ES+)m/z517(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.14(3H,s)，1.42-1.70(4H，m),2.30-2.45(1H,m),2.50-2.82(4H,m),3.05-3.22(3H,m),3,68(2H,s)，4.28-4,48(3H，m)4.51-4.63(1H,m),4.96-5.11(1H,m)，6.20-6.35(2H，m),7.04(1H,s),7.46-7.51(2H,m)，8.00(lH,s)。將于2:1DCM/MeOH(10ml)中的游離堿用1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單-鹽酸鹽，為白色固體(34mg)。實施例24:(1/)-1-({4-曱基-4_[([1，31氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<]吡咬-6-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-1，2-二氫-4"9#-咪唑并1，2，3-,)'卜1,8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(li)-l-[(4-氨基-4-甲基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氫-4//,9/7-咪唑并[1,2，3"」]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮(26mg,0,083mmol)(制備參見實施例23(i))于氯仿(2ml)和曱醇(O.lml)中的懸浮液用[l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]p比咬-6-曱醛(13,83mg,0.083mmol)(合成參見WO2004058144實施例61)處理，并在室溫攪拌2小時。溶液然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(52.6mg,0.248mmol)處理，并在室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)然后用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x50ml)萃取。將合并的有機部分干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM,Rf-0.3，于15%曱醇/DCM中)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(29mg，75。/。)。MS(ES+)m/z466(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.14(3H,s),1.40-1.71(4H，m),2.30-2.46(1H，m),2.51-2.82(4H,m)，3.08-3.22(1H，m),3.73(2H，s),4.28-4.42(1H,m)4.51-4.65(1H,m),4.92-5.09(1H,m)，5.72(2H,s)，6.20-6.34(2H，m)，7.25(1H，s),7.50-7.51(2H,m),7.98(1H,s)。將于2:1DCM/MeOH(5ml)中的游離堿用1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題單-鹽酸鹽。實施例25:(2及)-2-({4-[(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基-1-哌啶基}甲基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜荒-3,8-二酮鹽酸鹽將(2R)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8陽.酮(50mg,0.166mmo1)(制備參見實施例16(0)和2，1，3-苯并噻二唑-5-曱醛(25mg，0.918當(dāng)量)在9:1v:v氯仿曱醇(lml)中攪拌2.5小時。然后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg,3.000當(dāng)量)，并將混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)，接著添加二氯曱烷(10ml)，并將混合物在室溫劇烈攪拌10分鐘，并分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(41mg)。MS(ES+)m/z450(MH+)。'HNMR(CDC13):57.95(1H，d，/=9.0Hz);7.90(1H，s);7.83(1H,s);7.77(1H，d,/=9.7Hz);7.61(1H,dd，J=9.2Hz,1.8Hz);6.39(1H，=9.7Hz);5.03(1H，m);4.56(1H，dd，J=12.5Hz,4.6Hz);4.39(1H,dd，/=12.5Hz，9.2Hz);3.98(2H，s);3.14(1H,dd,J=13.2Hz，3.5Hz);2,94(1H,broadm);2.69(2H,m);2.56(1H，m);2.34(1H,dt，《/=11.4Hz，2.6Hz);2.25(1H,dt,=11.4Hz,2.6Hz);1.89(2H，m);(NH在1.48的HOD峰下)；1.37(2H,m)。將游離堿(35mg,0.078mmol)溶于DCM(lml)中，并加入氯化氫(1,0M)于乙醚中的溶液(78pL,l.O當(dāng)量)。將該體系密封，并在室溫搖動l分鐘，然后在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(38mg)。MS(ES+)m/z450(MH+)。實施例26:(21)-2-[(4-{[(7-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基氨基)-l-哌"^)曱基卜l，2-二氫-3好，8i7-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽將(2R)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3H,8H-2a,5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制備參見實施例16(j))和7-氟-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(28mg，0.926當(dāng)量)(合成參見W02002056882,實施例23(a))在9:lv:v氯仿:曱醇(lml)中攪拌2.5小時。然后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg,3.000當(dāng)量)，并將混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。然后加入々包和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)，接著添加二氯曱烷(10ml)，并將混合物在室溫劇烈攪拌10分鐘，并分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(48mg;)。MS(ES+)m/z46寧H+)。'HNMR(CDCl3):57.82(1H,s);7.76(1H，d,/=9.7Hz);6.79(1H，d,/=7.2Hz);6.57(1H，d，h10.5Hz);6.38(1H,d，9.7Hz);5.03(1H,m);4.54(1H,dd,/=12.5Hz,4.4Hz);4.38(1H,dd,/=12.5Hz,9.4Hz);4.23(4H，m);3.71(2H，s);3.12(1H,dd,/=12.9Hz，3.3Hz);2.92(1H,m);2.68(2H,m);2.68(2H,m);2.47(1H，m);2.33(1H，dt，J=11.4Hz，2.6Hz);2.24(1H，dt,=11.4Hz,2.6Hz);1.83(2H,m);(NH在1.50的HOD峰下)；1.33(2H,m)。將游離堿(48mg，0.103mmol)溶于DCM(lml)中，并加入氯化氫(l.OM)的乙醚溶液(103pL，l.O當(dāng)量)。將該體系密封，并在室溫搖動l分鐘，然后在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(55mg)。MS(ES+)m/z468(MH+)。實施例27:(2及)-2-((4-[(3，4-二氫-2/Hl，4I氧雜硫雜環(huán)庚二烯并2，3-c吡啶-8-基甲基)氨基1-1-旅咬基}甲基)-l，2-二氫-3好，8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3&811-23，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制備參見實施例16(j))和3,4-二氫-2H-[l,4]氧雜硫雜環(huán)庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-甲醛(29mg，0.895當(dāng)量)(可類似于2，3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛的合成(W02004058144,實施例60)制備，但用二溴丙烷代替二溴乙烷)在9:1v:v氯仿:曱醇(lml)中攪拌2.5小時。然后一次加入三乙酰氧基硼氪化鈉(105mg，3.000當(dāng)量)，并將混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)，接著添加二氯曱烷(10ml)，并將混合物在室溫劇烈攪拌10分鐘，并分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色固體(65mg)。MS(ES+)m/z481(MH+)。'H畫R(CDC13):58.12(1H,s);7.82(1H,s);7.76(1H，d,/=9.7Hz);7.17(1H，s);6.38(1H，d,^9.7Hz);5.03(1H,m);4.55(1H,dd，《/=12.5Hz,4.5Hz);4.37(3H，m);3.79(2H,s);3.13(3H，m);2.94(1H，m);2.69(2H，m);2.52(1H，m);2.30(4H,m);1.86(3H,m);1.37(2H，m)。將游離堿(60mg,0.125mmol)懸浮于無水DCM(lml)中，并加入1M氯化氫的乙醚溶液(125pL,l.OOO當(dāng)量)。將體系保持密封，并搖動l分鐘，然后在減壓下除去溶劑，殘余物在真空容器中干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(64mg)。MS(ES+)m/z481(MH+)。實施例28:(2及)-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4，5<吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌^i^曱基)-l，2-二氫-3仏8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽(a)[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-曱醛標(biāo)題化合物如下制備(i)乙酸[5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-氧代99-1,4_二氫-2-吡啶基]曱基酯(合成參見WO2004058144,實施例60(c))用三苯基膦、偶氮二曱酸二異丙基酯和千醇處理，得到乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2』比啶基}曱基酯；(ii)乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯用三氟乙酸和三乙基硅烷處理，得到乙酸{5-羥基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯三氟乙酸鹽；(iii)乙酸{5-羥基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸鹽用l，l,l-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺酰基]曱磺酰胺和三乙胺處理，得到乙酸(4-[(苯基曱基)氧基]-5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-2-吡啶基)曱基酯；(iv)乙酸(4-[(苯基曱基)氧基]-5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-2-敗啶基)曱基酯用(R)-(+)-2,2-雙(二苯基膦基)-l,l-聯(lián)萘、乙酸鈀和2-曱基-2-丙硫醇鈉處理，得到乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯；(v)乙酸{5-[(1,1-二曱基乙基)硫基]-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡咬基}甲基酯用把/炭在1大氣壓氫氣下處理，得到乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-氧代-1，4-二氫-2-吡啶基}甲基酯；(vi)乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-氧代-1，4-二氫-2-吡啶基}曱基酯用濃鹽酸處理，得到2-(羥基曱基)-5-巰基-4(lH)-吡啶酮；(vii)2-(羥基曱基)-5-巰基-4(lH)-吡啶酮用碳酸鉀和二溴曱烷處理，得到[1，3]氧硫雜環(huán)戊蜂并[4，5-c]吡啶-6-基曱醇，和(viii)[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4，5^]吡啶-6-基曱醇用二氧化錳處理，得到標(biāo)題化合物。(b)標(biāo)題化合物將(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3&811-2^5，83-三氮雜苊-3,8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制備參見實施例16(j))和[l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6-曱醛(25mg，0.901當(dāng)量)在9:lv:v氯仿曱醇(lml)中攪拌2.5小時。然后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg,3.000當(dāng)量)，并將混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ML)，接著添加二氯曱烷(10ml)，并將混合物在室溫劇烈攪拌10分鐘，并分離各相(疏水性砂芯)。在減壓下蒸發(fā)有機相，且粗產(chǎn)物通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離石咸，為淺黃色無定形固體(48mg)。NMR(CDC13)S8.22(1H，s);7.82(1H,s);7.76(1H,d，《/=9.7Hz);6.80(1H,s);6.38(lH，d,/=9.7Hz);5.77(2H，s);5.03(1H,m);4.55(1H，dd,/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,■/=12.5Hz，9.4Hz);3.81(2H,s);3.13(1H,dd,/=13.0Hz,3.5Hz);2.93(1H，m);2.68(2H，m);2.49(1H，m);2.33(1H,dt，《/=11.4Hz,2.6Hz);2.24(1H,dt,11.4Hz，2.6Hz);1.84(3H，m);(NH在1.66的HOD峰下)；1.34(2H,m)。MS(ES+)m/z453(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿(48mg，0.106mmol)懸浮于無水DCM(lml)中，并加入lM氯化氫的乙醚溶液(106fiL，l.OOO當(dāng)量)。將該體系保持密封，并搖動l分鐘，然后在減壓下除去溶劑，殘余物在真空容器中千燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(48mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。實施例29:(2及)-2-[(4畫{[(3畫氧代-3，4-二氫-2好畫吡啶并[3，2-6[1，4噻溱誦6畫基)曱基氨基)-l-哌咬基)曱基H，2-二氫-3〃，8E-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽將(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3&81^23，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制備參見實施例16(j))和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡咬并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(29mg，0.90當(dāng)量)(合成參見W02003087098，實施例301(d))在9:l氯仿:曱醇(lml)中在室溫攪拌3小時，然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(105mg，3.00當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝卦贁嚢?0分鐘，然后加入飽和碳酸氪鈉水溶液(0.5ml),有機相用DCM(10ml)稀釋。將混合物劇烈攪拌10分鐘，然后分離有機相(疏水性^h芯)，并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于00\4(約31111)+l滴MeOH，并通過在硅膠上柱色譜純化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫)。合并適宜的級分，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色無定形固體。101'HNMR(CDC13)S8.58(1H,寬峰s);7.83(1H,s);7.77(1H，d，/=9.7Hz);7.57(1H，d,J=7.8Hz);6,97(IH，d，>/=7.8Hz);6.38(1H,d，9.7Hz);5.04(lH，m);4.55(lH,dd,/=12.5Hz,4,5Hz);4.38(1H,dd，《/=12.5Hz,9.3Hz);3.82(2H,s);3.47(2H,s):3.14(1H,dd，《/=13.0Hz,3.5Hz);2.94(1H，m);2.69(2H,m);2.51(1H，m);2.33(IH，dt，《/=11.4Hz，2.4Hz);2.25(IH，dt,/=11.4Hz,2.4Hz);(NH在2.06的HOD峰下)；1.85(2H，m);1.37(2H，m)。MS(ES+)m/z480(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿(43mg，0.090mmol)溶于DCM(2ml)中，并加入1M氯化氫的乙醚溶液。將該體系保持密封，并搖動1分鐘，然后在減壓下除去溶劑，殘余物在真空容器中干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形黃色固體(38mg)。MS(ES+)m/z480(MH+)。除去溶劑，該固體在干燥器(P205)中干燥過夜，得到產(chǎn)物，為白色固體(51mg，LCMS和NMR確證為產(chǎn)物)。實施例30:(1/)-1-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基曱基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氫-4仏9H-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-411，911-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(60mg，0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)處理,并在室溫攪拌15小時。溶液然后用2，3-二氬-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(商購)(23.75mg,0.145mmol)處理，并再攪拌30分鐘。溶液然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)處理，并在室溫攪拌30分鐘，30分鐘后，LC-MS顯示存在一些起始物料，加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(19mg),將反應(yīng)攪拌15分鐘。其然后用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥102(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(48mg，67%)，為黃色膠狀物。'HNMRSHCDC13，(250MHz)1.28-1.51(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.41-2.80(m，3H),2.90-3.15(m,2H)，3.75(s，2H)，4.22(s，4H)，4.31-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，1H),4.90-5.08(m，1H)，6.20-6.32(m,2H),6.81(m,2H),6.84(m，1H),7.42-7.53(m，2H)。MS(ES+)m/z449(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(44mg，53。/。)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例31:(1及)-1-(4-{(8-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基卜1，2-二氫-4仏9^-咪唑并1，2，3-,:/-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽在室溫和在氬氣下，將(1司-1-({4-[(1，2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(50mg，0.134mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙胺(0.056ml,0.402mmol)處理，并在室溫攪拌15分鐘。溶液然后用8-氟-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(合成參見WO2007122258,實施例8(b))(21.96mg，0.121mmol)處理，并再攪拌30分鐘。溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(85mg，0.402mmol)處理，并在室溫攪拌30分鐘，30分鐘后，LCMS顯示仍然存在一些起始物料和產(chǎn)物的亞胺。因此加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg),將反應(yīng)再攪拌30分鐘。其后，LCMS顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，并用20%甲醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機級分干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(6mg，9.60/。)，為淺黃色固體，和一些粗產(chǎn)物(15mg,24。/。)，為不純淺黃色固體，其使用SCX柱純化，得到更符合的標(biāo)題化合物的游離堿。'HNMR5HCDC13,(250MHz)1.15-1.50(m，2H)，1.70-2.10(m，2H)，2.15-2.39(m，2H),2.41-2.58(m，1H),2.60-2.74(2H，m),2.85-3.11(m,1H),3.11-3.15(m,1H)，3.69(s，2H)，4.22-4.45(m，5H),4.50-4.62(m,1H),4.90-5.09(m，1H),6.20-6.35(m,2H)，6.60-6.72(m,2H)，7.41-7.52(m，2H)。MS(ES+)m/z467(MH+)。然后將標(biāo)題化合物的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，得到標(biāo)題化合物，為單鹽酸鹽(16.7mg，27.5。/。)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例32:(11)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2好-吡啶并3，2-61[1，4嗜溱-6-基)甲基氨基}-1-哌啶基)甲基-1，2-二氫-4^，9好-咪唑并1，2，3-(/卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽.0在10mL圓底燒瓶中，將(1"-1-[(4-氨基-1-哌梵基)曱基]-1，2-二氫-411,91^咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二S同(制備參見實施例5A(j)(80mg,0.266mmol),7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4"惡嗪-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(62.3mg,0.293mmol)和碳酸氬鈉(100mg,1.190mmol)于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中混合，得到棕色溶液。加入石克酸鈉P00mg，1408mmo1)，并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol)，并將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在珪膠上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NH4OH)純化。產(chǎn)物的LCMS和"HNMR與標(biāo)題化合物的游離堿符合。!HNMRSHD-4MeOH，(楊MHz)1.24-1.45(m，2H)，1.79-1.96(m，2H),2.22-2.31(m，2H),2.46-2.53(m，1H),2.59-2.68(m，lH),2.87-3.09(m,4H)，3.89(s,2H)，4.42-4.51(m,2H),4.69(s,2H),5.07-5.15(m,1H)，6.26-6.35(m,2H)，7.39(s，1H),7.75-7.81(m,2H),MS(ES+)m/z497/499(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于10%MeOH/DCM中，并用INHC1處理，形成標(biāo)題化合物，為二HCl鹽(55mg,36.2%)。實施例33:(1/0-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6，7-二氫-1好-嘧啶并[5，4-6[1，4喝嗪-2-基)曱基氨基}-1-哌啶基)曱基1-1，2-二氫-4^，9仏咪唑并[1，2，3一-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮在10mL圓底燒瓶中，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮(制備參見實施例5A(j))(60mg,0.178mmol)，4-氯-7-氧代-6，7-二氫-lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]喁。秦-2-曱醛(合成參見WO2008009700,實施例124(g))(38mg,0.178mmol)和碳酸氬鈉(150mg，1.78mmol)于DCM(5ml)和曱醇(lml)中混《、，得到棕色溶液。加入碌l酸鈉(200mg,1.408mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol),并將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并使用0-20%MeOH/DCM(1%NH4OH)純化，得到標(biāo)題化合物(4mg橙色固體，4.51%)。NMRSHCDC13，(250MHz)1.28-1.51(m,2H)，1.75-1.99(m,2H),2.13-2.38(m，2H),2.41-2.80(m，3H)，2.90-3.15(m，2H),3.75(s,2H),4.31-4.42(m,1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.8(s,2H)，4.90-5,08(m,1H)，6.25-6.32(m,2H),7.51-7.53(m,2H)，MS(ES+)m/z498/500(MlT)。實施例34:(1"-1-[(4國{[(7-氧代-6，7-二氫-1好-嘧啶并5，4-6[1，4噻溱-2國基)曱基氨基}-1-哌"^)曱基卜1，2-二氫-4^，9仏咪唑并[1，2，3-,:/卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(a)[(2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)硫基乙酸乙基酯105將5-溴-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮(15g,79mmol)和巰基乙酸乙基酯(8.58ml，79mmol)于DMF(200mL)中的溶液用四丁基硫酸氫銨(6.67g，19.64mmol)和碳酸鉀(23.88g，173mmol)處理，并在環(huán)境溫度攪拌過夜。將該溶液過濾，并在減壓下濃縮，得到粗標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，其在減壓下形成泡沫。MS(ES+)m/z231.1(MH+)。(b)[(2，4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯將[(2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(粗物質(zhì))(18.19g,79mmol)于磷酰氯(100ml,1073mmol)中的懸浮液用二曱基苯胺(2.500ml，19.72mmol)處理，并將反應(yīng)加熱回流，并攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫，并緩慢地傾倒至冰中，以猝滅過量的磷酰氯。一旦猝滅，水層用CH2C12(3X)萃取。合并有機層，用Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)色譜純化，使用0-50。/。EtOAc/己烷的梯度溶液洗脫。分離產(chǎn)物，為暗黃色油狀物。'HNMR(400MHz,氯仿陽力ppm1.22(t,聲7,07Hz，3H)3,71(s，2H)4.15(d,7.33Hz，1H)8.53(s，1H)。(c)[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯將[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(2.0g,7.49mmol)于DMF(75ml)中的溶液用氨的異丙醇溶液(7.49ml，14.97mmol)在壓力管中處理。將該管塞住，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌。一旦完成，將該溶液在減壓下濃縮，并泵出以除去任何殘余的DMF。將粗物質(zhì)色譜純化，使用0-10%丙@同/氯仿的梯度溶液洗脫。產(chǎn)物含有少量的環(huán)化的物質(zhì)(其為下一步的產(chǎn)物)。分離產(chǎn)物，為淺黃色固體。MS(ES+)m/z248.0(MH+)。(d)2-氯-1H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻溱-7(6印-酮將[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(0.786g,3.17mmol)于乙醇(50ml)中的懸浮液加熱至70。C。加入碳酸銫(1.034g,3.17mmo1)，并將溶液再加熱5分鐘。白色固體幾乎立即從溶液中沉淀出來。溶液在減壓下濃縮。殘余物溶于水，并使用1NHCl調(diào)節(jié)至pH:5。水層用CH2C12(2X)萃取。合并有機層，用Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到淺黃色固體。MS(ES+)m/z202.0(MH+)。(e)2-乙烯基-lH-嘧啶并[5,4-b〗[l，4]噻。秦-7(6H)-酉同在微波瓶中將2-氯-lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]噻溱-7(6H)-酮(0.639g,3.17mmol)用三丁基乙烯基錫(1.388ml,4.76mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0)(0.293g,0.254mmol)于1，4-二-惡烷(4ml)和曱苯(4mL)中處理。將反應(yīng)在微波中在140。C加熱20分鐘。溶液用EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03溶液洗滌。水層用EtOAc(2X)萃取。合并有機溶液，用Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)色譜純化，使用0-60%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)的梯度溶液洗脫。分離產(chǎn)物，為所需產(chǎn)物和三苯基膦的混合物。純物質(zhì)通過用乙醚研磨以及洗涂獲得。分離產(chǎn)物，為橙色固體。MS(ES+)m/z194.0(MH^。(f)7-氧代-6，7-二氫-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]噻,-2-曱醛將2-乙烯基-lH-嘧啶并[5,4-b][l,4]噻嗪-7(6H)-酮(0.262g,1.356mmol)在曱醇/DCM中的溶液冷卻至-78。C,并用臭氧處理，直到溶液變?yōu)樗{色。將該溶液在-78。C再攪拌5分鐘。加入二曱基石克醚(5.0ml，67.6mmol)，并將溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將溶液濃縮至硅膠上，將粗物質(zhì)色譜純化，使用0-100%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)的梯度溶液洗脫。分離產(chǎn)物，為淺黃色固體。MS(ES+)m/z195.9(MH+)。(g)標(biāo)題化合物將(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-411,911-咪唑并[1，2,3^]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮(制備參見實施例5A(j))(0.060g,0.179mmol)于1:1CH2Cl2/MeOH(10mL)中的懸浮液用7-氧代-6，7-二氫-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]p塞嗪-2-曱醛(0.035g,0.179mmol)和碳酸氫鈉(0.151g,1.793mmol)處理。加入過量的Na2S04，并將反應(yīng)在室溫攪拌18小時。加入三乙酰氧基硼氬化鈉(0.114g,0.538mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌1小時。將該溶液吸附至硅膠上，將粗物質(zhì)色鐠純化，使用0-100%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)^0:10:l)的梯度107溶液洗脫。分離標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(0.027g)。MS(ES+)m/z480.1(MH+)。!HNMR(400MHz,氯仿-力ppm1.62(d，/=2.53Hz，1H)1.61(br.s.,1H)1.90-2.09(m,3H)2.20-2.42(m，2H)2.59-2.78(m,2H)3.14(dd，J:12.88，3.03Hz，2H)3.53(s,2H)4.05-4.14(m，2H)4.41(dd，《/=12.38,9.35Hz,1H)4.57(dd，/=12.63，4.04Hz，1H)5.04(dd，J=7.96，4.42Hz，1H)5.32(s，1H)6.28(dd,/=16.29，9.22Hz,2H)7.49(d，月.28Hz,1H)7.50-7.57(m,1H)。標(biāo)題二-HCl鹽通過將游離石威溶于CH2C12中并加入0.113mL1NHCl/乙醚而獲得。實施例35:(1/)-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-l，2-二氫-4仏9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(1"-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(60mg，0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)處理，并在室溫攪拌15小時。溶液然后用1，2,3-苯并p塞二唑-5-曱醛(合成參見WO0208224實施例20(a))(23.75mg，0.145mmol)處理，并再攪拌30分鐘。溶液然后用三乙酰氧基硼氬化鈉(102mg,0.482mmol)處理，并在室溫攪拌45分鐘，45分鐘后，LC-MS顯示反應(yīng)完全。其然后用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-5。/。曱醇/DCM5。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(26mg,36%)，為淺黃色固體。'H畫RCDC13，(400MHz)1.30-1.49(m,2H),1.80-1.98(m,2H)，2,21-2.39(m，2H),2.51-2,61(m，1H),2.61-2.75(m，2H)，2,90-3.02(m,1H)，3.05-3,19(m，1H),4.04(s，2H)，4,31-4.42(m，1H)，4.51-4.61(m，1H),4.92-5.05(m,1H),6.20-6.31(m,2H)，7.45-7.53(2H，m),7.71(d,1H).8.11(d,1H)，8.56(s1H)。MS(ES+)m/z449(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(16.2mg,20.8%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例36:(1及)-1-({4-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基曱基)#^-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氫-4仏9iZ-咪唑并[l，2，3-,:/-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>在室溫和在氮氣下，將(1"-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基》曱基)-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(60mg,0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙胺(0.067ml,0.482mmol)處理，并在室溫攪拌15分鐘。溶液然后用2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-曱醛(商購)(0.020ml，0.161mmol)處理，并再攪拌30分鐘。溶液然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)處理，并在室溫攪拌45分鐘。其然后用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機部分干燥(NaS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(5-25。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(24mg,34.5。/0)，為白色固體。'H畫RSHCDC13，(400MHz)1.22-1.49(m，2H),1.79-2.10(m,2H)，2.21-2.40(m，2H),2.45-2.58(m，1H)，2.61-2.72(m,2H)，2.90-3.01(m,1H)，3.05-3.15(m,1H)，3.21(t，2H)，3.72(s，2H)，4.32-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，3H),4.95-5.05(m,1H)，6.22-6.33(m,2H)，6.72(d,1H),7.14(d，1H)，7.19(s,1H),7.45-7.52(2H,m)，MS(ES+)m/z433(Mf)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(22.7mg，28.6%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例37:(l及)-l-((4-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-c吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌咬基}曱基)-l，2-二氫-3仏8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)于氯仿(4ml)和曱醇(0.200ml)中的懸浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)處理，并攪拌0.25小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e))(16.35mg，0.100mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(67.1mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。3小時后，仍然存在一些起始物料，因此加入30mg的三乙酰氧基硼氫化鈉。l小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，接著加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20。/o曱醇/DCM(2x25mL)萃取兩次，將合并的有機層用硫酸鈉千燥，過濾，并蒸發(fā)，得到60mg粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(0-20。/oMeOH/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(39mg,87%)。'HNMRSHCDC13,(400MHz)1,25-1.45(m，2H),1.78-2.08(m，4H),2.22-2.38(m,2H),2.45-2.60(m，1H)，2.62(d,1H)，2.67-2.80(m,3H),2.93(d，1101H),3.05-3.14(m,1H),3.78(s,2H),4.15-4.25(m,2H)，4.30-4.45(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.95-5.05(m，1H)，6.33(d,1H)，6.96(s，1H)，7.75(s,1H),7.87(s,1H)，8.07(s,1H)。MS(ES+)m/z449(MH^。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的曱醇/DCM中，并用1當(dāng)量的1M鹽酸的乙醚溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(在P20s的存在下)中干燥過周末，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，黃色固體(40.6mg,79%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例38:(l及)-l-(H-[(2，3-二氫呋喃并[2，3-c吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氫-3仏8if-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(li)-l-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(20ml)和曱醇(0.800ml)中的懸浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)處理，并攪拌0.25小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-曱醛(合成參見WO2007122258,實施例43(f)(14.94mg，0.100mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氪化鈉(67.1mg，0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪4半。3小時后，仍然存在一些起始物料，因此加入30mg三乙酰氧基硼氬化鈉。l小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL),接著加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20。/。曱醇/DCM(2x25mL)萃取兩次。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到50mg粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(0-20%曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(31mg,71.2%)。'HNMR附CDC13，(250MHz)1.25-1.43(m,2H)，1.81-2.00(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.49-2.54(m，1H),2.66(d,1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.92(d,1H),3.07-3.12(m,1H),3.19-3.24(m,2H),3.82(s，2H),4.37-4.42(m,1H),4.56-4.62(m，3H),4.96-5.06(m，1H)，6.33(d,1H)，7.18(s，1H),7.76(d，1H),7.86(s，1H),8.06(s,1H)。MS(ES+)m/z435(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的曱醇/DCM中，并用1當(dāng)量的1M鹽酸的乙醚溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(在P205的存在下)中干燥過周末，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，橙色固體(33.5mg，67.4。/0)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例39:(2及)-2-({4-[(3，4-二氫-2^/-吡喃并[2，3<吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌^S^甲基)-l，2-二氫-3^8iZ-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-311,8}1-23,5，83-三氮雜苊-3，8-二@同(制備參見實施例16A(j))(60mg,0.199mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e))(29.2mg，0.179mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.061ml)中的懸浮液用三乙酰氧基硼氫化鈉(127mg，0.597mmol)處理，并在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)然后用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，并用20%甲醇/DCM(3x20ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并使用硅膠柱色譜純化(0-20。/。MeOH/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為亮棕色固體。'H畫RSHCDC13,(400MHz)1.28-1.40(m,2H),1.78-1.86(m,2H)，1.96-2.01(m，2H),2.14-2.34(m,2H)，2.45-2.52(m，1H),2.62-2.74(m，4H)，2.91(m,1H),3.07-3.11(m，1H),3.74(s,2H),4.16-4.18(m,2H),4.32-4.37(m，1H),4.48-4.52(m,1H)，4.97-5.03(m，1H)，6.34(d,1H)，6.93(s,1H),7.72(d，1H)，1127.77(s，1H),8.03(s,IH),。MS(ES+)m/z449(MH+)。將于少量DCM中的標(biāo)題化合物的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液(0.17ml)處理，蒸發(fā)，并在干燥器中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(57.3mg，56.4。/。產(chǎn)率)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例40:(2/)-2-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基曱基)氨基-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氫-3^8〃-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(2i)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮(制備參見實施例16A(j))(60mg,0.199mmol)和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(商購)(29.4mg，0.179mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙酰氧基硼氫化鈉(127mg，0.597mmol)處理，并攪拌90分鐘，卯分鐘后，LC-MS顯示反應(yīng)完全。其用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(46.8mg,58.4%)，為黃色膠狀物。NMR5HCDC13，(400MHz)1.20-1.41(m,2H)，1.73-1.91(m，2H),2.09-2.38(m,2H),2.42-2.55(m,1H),2.61-2.72(m,2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.05-3.15(m,1H)，3.68(s，2H)，4.32(m，4H).4.32-4.42(m，1H),4.49-4.59(m,1H),4.95-5.06(m,1H),6.39(d,1H),6.71-6.85(m,3H),7.75(d,1H),7.81s,1H)。MS(ES+)m/z450(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(43.8mg，53.4%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例41:(21)-2-[(4-{[(8-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基j氨基)-l-哌啶基)甲基H,2-二氫-3馬8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在室溫和在氮氣下，將(270-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l,2-二氬-3&8^2^5，83-三氮雜苊-3,8-二酮(制備參見實施例16A(j))(58.5mg，0.194mmol)和8-氟-2，3-二氬-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(合成參見WO2007122258,實施例8(b))(31.8mg，0.175mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的懸浮液攪拌0.5小時。其然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(123mg，0.582mmol)處理，并攪拌90分鐘。其然后用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(NaS04)，過濾，蒸發(fā)，并使用硅膠色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色膠狀物(44.9mg,49.5。/。)。NMR5HCDC13,(權(quán)MHz)1.24-1.55(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.21-2.36(m,2H),2.44-2.51(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.92(d，1H)，3.10-3.14(m,1H)，3.65(s,2H)，4.26-4.30(m,4H),4.35-4.40(m,1H),4.52-4.56(m，1H)，4.99-5.05(m,1H),6.38(d,1H),6.62-6.67(m,2H)，7.76(d,1H),7.81(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，并在干燥器中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(30.1mg,29.2%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例42:7-{[(1-{[(2^)-3，8-二氧代-1，2-二氫-3好，8^-23，5，83-三氮雜苊畫2-基曱基}-4-哌啶基)氨基曱基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-甲腈鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在室溫和在氮氣下，將(270-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮(制備參見實施例16A(j))(60mg，0.199mmol)和7-曱酰基-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈(合成參見WO06014580制備13或WO2007122258,實施例31(d))(37.7mg,0.199mmol)于氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的懸浮液用三乙酰氧基硼氫化鈉(127mg，0.597mmol)處理，并攪拌90分鐘。其然后用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(NaS04),過濾，蒸發(fā)，并使用硅膠色譜純化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色膠狀物(40mg，42.3%)。'HNMR5HCDC13，(400顧z)1.24-156(m,2H),1.79-1.86(m,2H),2.21-2.36(m,2H)，2.43-2.50(m，1H),2.65-2.72(m，2H),2.93(d，1H)，3.12-3.16(m，1H),3.68(s，2H)，4.29-4.41(m,5H)，4.53-4.57(m,1H)，5.00-5.06(m，1H),6.39(d,1H),7.06-7.09(m,2H)，7.77(d,1H),7.83(s,1H)。MS(ES+)m/z475(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM中，用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，蒸發(fā)，并在干燥器中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(45mg,42。/。)，淺黃色固體。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例43:(2及)-2-({4-[(2，3-二氫呋喃并[2，3<吡梵-5-基甲基>^-曱基)-l，2-二氫-3仏8i^-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在室溫和在氮氣下，將(2/)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮(制備參見實施例16A(j))(70mg,0.232mmol)和2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛(合成參見WO2007122258,實施例43(f)(34.6mg,0.232mmol)于氯仿(5ml)和曱醇(0.250ml)中的懸浮液攪拌0.5小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(155mg,0.697mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。3小時后，沒有剩余起始物料，因此加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL),接著加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并將水層萃取，然后與有機層分離。水層用20。/。曱醇/DCM(2x25mL)再萃取兩次。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到90mg粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(0-20。/。MeOH/DCM),得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色固體(77mg,76%)。NMR附CDC13,(400MHz)1.28-1.48(m，2H)，1.81-1.89(m,2H),2.21-2.36(m，2H)，2.43-2,55(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.93(d,1H)，3.10-3.14(m，1H),3.19-3.23(m，2H)，3.81(s，2H),4.34-4.40(m,1H)，4.52-4.61(m,3H)，4.95-5.08(m，1H),6.37(d，1H),7.17(s,1H),7.76(d,1H)，7.81(s，1H)，8.06(s,1H)。MS(ES+)m/z435(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的曱醇/DCM中，并用1當(dāng)量的1M鹽酸的乙醚溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(在P20s的存在下)中干燥過周末，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，灰白色固體(78.9mg，68.5。/。)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例44:(1及)-1-({4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基甲基)氨基-l-哌^J^曱基)-l，2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(17)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫.3H,8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k)或15(d))116(50mg,0.100mmol)于氯仿(4ml)和甲醇(0.200ml)中的懸浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)處理，并攪拌0.25小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(商購)(16.45mg,0.100mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。3小時后，加入40mg三乙酰氧基硼氫化鈉。1小時后，加入30mg三乙酰氧基硼氫化鈉。1小時后，加入飽和NaHC03(25mL)，接著加入20。/。MeOH/DCM(25mL),并將水層與有機層分離。水層用20%MeOH/DCM(2x25mL)再萃取兩次。將合并的有機萃取物干燥(NaS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過在硅膠上色譜純化(0-20%MeOH/DCM),得到27mg標(biāo)題化合物的游離堿(59.9%總產(chǎn)率)。NMR5HCDC13,(400MHz)1.21-1.42(m,2H),1.70-1.92(m,2H)，2.21-2.36(m，2H),2.41-2.55(m，1H),2.58-2.78(m，2H)，2.88-2.98(m,1H)，3.05-3.14(m，1H),3.68(s，2H),4.25(s，4H)，4.43-4.52(m，1H)，4.51-4.62(m，lk),4,98-5.06(m，1H)，6.34(d,1H)，6.75-6.84(m,3H),7.76(d,1H),7.87(s，1H).MS(ES+)m/z450(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的MeOH/DCM中，并用1當(dāng)量的1M的HCl的Et20溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(P205)中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(26mg，0.051mmol，50.7。/。產(chǎn)率)，黃色固體。實施例45:(liH-((4-[([l，2，5]噻二唑并[3，4-W吡啶-6-基曱基)氨基卜l-哌妙)曱基)-l，2-二氫-4仏9/7-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽向(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-411，911-咪唑并[1，2，3^]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j)(60mg，0.161mmol)中力口入氯仿(3ml),曱醇(0.3ml)和三乙胺(0.067ml，0.482mmol)。反應(yīng)在氮氣氛下攪拌30分鐘，然后加入[l,2,5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-6-曱醛(制備參見實施例49(b))(25.2mg,0.153mmol)。將反應(yīng)再攪拌2小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)，并繼續(xù)攪拌16小時。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg，0.482mmol)，并攪拌30分鐘。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)，并繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)在飽和NaHC03和20%MeOH的DCM溶液之間分配。水層再用20%MeOH的DCM溶液萃取，合并的有機萃取物通過疏水性一沙芯，并濃縮，得到微紅棕色固體(65mg)。其通過硅膠色語純化，使用0-20%MeOH的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺土黃色膠狀物(18mg)。NMR犯CD3OD400MHz1.30(m，1H),1.42(m,1H),1.88(brd,1H),1.98(brd,1H)，2,28(q，2H),2.63(m,2H),2.89(dd,1H)，3.01(dd,1H),3.06(brd，1H)，4.08(s，2H),4.45(m,2H),5.10(m，1H),6.28(dd，2H)，7.76(d,2H),8.41(brd，1H),9.08(brd，1H)。MS(ES+)m/z450(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于2:1DCM:MeOH(lml)中，并加入HC1(1M的乙醚溶液)(0.040ml,0.(Hmmo1)。蒸發(fā)溶劑，得到淺棕色固體p2mg,28%)。實施例46:(1/0-l-[(4-U(4-氟-l好-苯并咪唑-2-基)曱基I氨基卜l-哌1^)曱基-l，2-二氫-4H，9/T-咪唑并[l，2，3-(/l-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽,N、向10mL圓底燒瓶中，加入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(17)-1-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮(制備參見實施例5A(j))(80mg,0.238mmol),4-氟-lH-苯并咪唑-2-甲醛(合成參見WO2003087098,實施例320)(42.9mg，0.261mmol)和碳酸氫鈉(100mg，1.190mmol)，得到棕色懸浮液。加入硫酸鈉(200mg,1.408mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(101mg，0.475mmol)，并將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NH40H)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離石成。LCMS和"HNMR確證為所需的產(chǎn)物。NMRSHD-4MeOH,(400MHz)1.35-1.55(m,2H),1.90畫1.96(m,2H)，2.30-2.41(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.91-2.99(m,lH),3.05-3.15(m，2H),4.20(s,2H),4.41-4.50(m，2H),4.69(s，2H),5.10-5.20(m，1H)，6.25-6.36(m，2H),6.91-7.05(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.31-7.39(m，1H)，7.75-7.81(m,2H)。MS(ES+)m/z449(MH^)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于10%MeOH/DCM中，并用INHC1處理，形成標(biāo)題化合物，為二HC1鹽(17mg,0.033mmol,13.73%產(chǎn)率)。實施例47:(lW)-l-[((25)-2-U([l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}-4-嗎啉基)曱基-1，2-二氫-4好，9〃-咪唑并[1，2，3一-1，8-二氮雜萘_4,9-二酮二鹽酸鹽(a)[((2Q-4-([(2W)-4，9-二氧代-l，2，8，9-四氫-4H，7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-2-嗎啉基)曱基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯在100mL圓底燒瓶中，在0。<:，將(16>1-(羥基曱基)-1,2，5，6-四氫-4&911-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(制備參見實施例5A(g))(450mg,2.043mmol)和三乙胺(0.342ml，2.452mmol)溶于DCM(20ml)中，得到橙色溶液。加入曱磺酰氯((U74ml，2.248mmol)，并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。LCMS顯示已經(jīng)形成甲磺酸酯。反應(yīng)混合物用DCM(100mL)洗滌，并用2X25mL飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有機相，并用Na2S04干燥。溶液在真空下濃縮，并溶于乙腈(20.00ml)中。加入吡啶(0.500ml)，接著加入[(2i)-2-嗎啉基曱基]氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2008009700實施例89(e))(884mg,4.09mmol)，并將反應(yīng)加熱至75。C。將反應(yīng)攪拌5小時，此時LCMS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在真空下濃縮。反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋，并用25mL飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有機相，并用Na2S04干燥。得到的殘余物在硅膠上純化，使用0-10%MeOH/DCM洗脫，分離標(biāo)題化合物(805mg,1.539mmol，75%產(chǎn)率)，為紅色-油^)犬4勿。MS(ES+)m/z419(MH+)。(b)[((25)-4-{[(li)-4,9-二氧代-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1，8-二氮雜萘_1—基]甲基}_2-嗎啉基)曱基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在室溫和在氮氣下，向50mL圓底燒瓶中加入于l,4-二喝烷(10ml)中的[((25)-4-([(2i)-4,9-二氧代-l,2,8，9-四氫-4H,7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-2-基]曱基}-2-嗎啉基)曱基]氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(805mg,l.924mmol)，得到橙色溶液。加入DDQ(655mg，2.89mmol),反應(yīng)變得非常黑。120將反應(yīng)在油浴中加熱至90。C,并攪拌30分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入200mL的5。/。K2C03水溶液，反應(yīng)用DCM(3X200mL)萃取。合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌；分離有機層，用Na2S04干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加至硅膠柱上，并使用0-20%MeOH/CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物(830mg,1.794mmol，93%產(chǎn)率)，為紅色油狀物。MS(ES+)m/z417(MH+)。(c)(1/)-l-U(25)-2-(氨基曱基)-4-嗎啉基]曱基)-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮(HCl)向50mL圓底燒瓶中，加入于DCM(10ml)中的[((25>4-{[(17)-4，9-二氧代-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-l-基]曱基卜2-嗎啉基)曱基]氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(830mg,1.993mmol),得到棕色溶液。加入4NHC1的二嚅烷溶液(2.491ml,9.96mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌。30分鐘后，溶液變得渾濁，因此加入2mL曱醇，并將反應(yīng)再攪拌30分鐘。反應(yīng)在真空下濃縮，得到所需產(chǎn)物，為HCl鹽(520mg，1.474mmol,74.0%產(chǎn)率)，為棕色固體，其不用進一步純化直接使用。(d)標(biāo)題化合物向10mL圓底燒瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中的(1外1-{[(25>2-(氨基甲基)-4函嗎啉基]曱基}-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮(HCl)(85mg，0.241mmol),[1，3]氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(40,3mg,0.241mmol)(合成參見W02004058144實施例61)和NaHC03(60.7mg,0.723mmol),得到黃色懸浮液。將反應(yīng)攪拌過夜，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg，0.482mmol)。將反應(yīng)攪拌4小時，然后通過celite過濾，且填料用10%MeOH/DCM洗滌。在硅膠上色語純化，使用0-10%MeOH/CHCl3(1%NnjOH)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離石威，其中經(jīng)LCMS,NMR確證。&薩RSHD陽4MeOH,(楊MHz)2.02-2,13(m，1H),2.34-2.49(m，2H),2.60-2.78(m，2H),2.85-3.08(m,2H)，3.40-3.68(m，2H)，3.72-3.89(m，1H),4.40-4.51(m,2H),4.89(s,2H),5.10-5.20(m，1H)，5.80-5.89(m，2H)，6.23-6.38(m，2H),7.72-7.82(m,2H)，7.90-7.96(m，2H)。MS(ES+)m/z468(MH^。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于10%MeOH/DCM中，并用500uL1NHC1的乙醚溶液處理。溶液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為二HC1鹽(49mg，0.091mmol,37.6%產(chǎn)率)，褐色固體。實施例48:(1及)-1-{[(25)-2-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2^-吡咬并[3,2-6[1，4嗜。秦-6-基)甲基氨基}曱基)-4-嗎啉基曱基}-1，2-二氫-4好，9好-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽向10mL圓底燒瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中的(1外1-{[,2-(氨基曱基)-4-嗎啉基]曱基}-1,2-二氫-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮(HCl)(制備參見實施例47(c))(85mg，0.241mmol),7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-l，4-苯并喁嗪-6-曱醛(51.0mg，0.241mmol)(合成參見W02003064421,實施例15(c))和NaHC03(60.7mg,0.723mmol)，得到黃色懸浮液。加入Na2S04(171mg,1.205mmol),將反應(yīng)攪拌過夜，并加入三乙酰氧基硼氬化鈉(102mg,0.482mmol)。將反應(yīng)攪4半4小時，通過celite過濾，且填料用10%MeOH/DCM洗滌。在硅膠上色譜純化，使用0-10%MeOH/CHCl3(1%腿40印洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，其中經(jīng)LCMS,NMR確證為所需產(chǎn)物。'HNMRSHD-4MeOH，(400MHz)2.05-2.13(m，1H)，2.32-2.49(m，2H)，2.59-2.80(m,2H),2.88-3.07(m,3H),3.42(s，2H),3.40-3.49(m,1H)，3.58-3.67(m,1H)，3.72-3.96(m，3H)，4.42-4.51(m,2H),4.68(s，2H),5.10-5.18(m,1H),6.22-6.35(m,2H),7.39(s,1H)7.72-7.80(m,2H)。MS(ES+)m/z513/515(Mf)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于10%MeOH/DCM中，并用500uL1NHC1的乙醚溶液處理。溶液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為二HC1鹽(61mg，0.104mmol,43.2%產(chǎn)率)，淺黃色固體。實施例49:(2及)-2-({4-[([1，2，5噻二唑并[3，4-6吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌淀基)甲基)-l，2-二氫-3〃，8/T-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮(a)6-[(E)-2-笨基乙烯基][l,2，5]噻二唑并[3，4-6]吡啶向6-溴[l，2,5]逸二唑并[3,4-b]吡啶(制備參見IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(1979)，17B(1),13-16)(1.9g,8.79mmol)，[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(1.561g,10.55mmol)和四三苯基膦合釔(O)(0.508g,0.440mmol)中加入1,4-二p惡烷(38ml),然后加入于水(19ml)中的碳酸鉀(1.276g,9.23mmol)。然后將反應(yīng)在回流下攪拌1.5小時。冷卻的反應(yīng)物在氯仿和水之間分配。使用疏水性砂芯分離各相，并將有機萃取物濃縮，得到黑色固體/膠狀物(2.4g)。此粗產(chǎn)物通過在硅膠上色譜純化，使用20-50%EtOAc的環(huán)己烷溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色/棕色固體(0.88g)。'H麗R附D6-DMSO400MHz7.36(t，IH)，7.45(t,2H),7.55(d，1H),7.70(d,2H),7.78(d,IH)，8.3(s,1H),9.51(s,IH)。MS(ES+)m/z240(MH+)。(b)[1,2，5]噻二唑并[3，4-6]吡啶-6-曱醛向6-[(E)-2-苯基乙烯基][l,2，5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(0.88g，3.68mmol)中加入丙酮(30ml),N-曱基-嗎啉-N-氧化物，50wt.。/。的水溶液(1.525ml,7.35mmol)，然后加入四氧化鋨水溶液(0.225ml，0.037mmol)。然后將反應(yīng)攪拌20小時。向該淺棕色溶液中加入高橫酸鈉(3.15g,14.71mmol)，并繼續(xù)攪拌45分鐘。溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減少，并將殘余物在氯仿和水之間分配。水層再用氯仿萃取，并將合并的有機萃取物通過疏水性砂芯，并濃縮，得到棕色/黑色固體(0.6g)。將此部分物質(zhì)(0.575g)通過在硅膠上色譜純化，使用20%EtOAc的環(huán)己烷溶液洗脫，得到淺黃色固體(160mg)。NMRSHD6-DMS0400MHz9.18(s，1H),9.49(s，1H),10.30(s，1H)。(c)標(biāo)題化合物'向(2W)-2-[(4-氨基環(huán)己基)曱基]-l,2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例16A(j))(100mg，0.333mmol)中加入氯仿(3ml),甲醇(0.300ml)和三乙胺(0.139ml,0.999mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然后加入[l，2,5]漆二唑并[3，4-b]吡啶-6-曱醛(52.2mg,0.316mmol)。將反應(yīng)攪拌過夜，然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(212mg,0.999mmol),并繼續(xù)攪拌1小時。再加入三乙酰氧基硼氬化鈉(212mg，0.999mmol)，并將反應(yīng)攪拌1小時。反應(yīng)在飽和NaHC03和20%MeOH的氯仿溶液之間分配。水層再用20%MeOH的氯仿溶液萃取，并將合并的有機萃取物通過疏水性砂芯，并濃縮。將該粗物質(zhì)(110mg)通過色譜純化，使用0-20%MeOH的DCM溶液洗脫，得到產(chǎn)物(46mg,27%)。其從1，4-二^烷中凍干，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(45mg,25%)。JHNMRSHCDC13400MHz1.38(m,2H),1.91(t，2H)，2.25(dt,1H),2.35(dt，IH)，2.58(m,1H),2.71(m，2H),2.96(brd，1H),3.16(dd，1H),4.06(s,2H)，4.40(dd，1H),4.56(dd，IH)，5.04(m，1H),6.40(d,IH)，7.78(d，1H),7.83(s,1H),8.26(s,IH)。MS(ES+)m/z451(MH+)。實施例50:(1及)-1-({4-[(3，4-二氫-2好-苯并吡喃-7-基甲基)氨基-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氫-4好，9/T-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽124將(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4&911-咪唑并[1，2，34]-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j》(188mg，0.503mmol)和三乙胺(0.175ml,1.256mmol)于氯仿(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液在室溫攪拌15分鐘，然后在室溫滴加于氯仿(2ml)中的3，4-二氫-2H-苯并吡喃-7-曱醛(合成參見WO2007067511實施例19(苯并二氫吡喃-孓曱醛))(68mg,0.419mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(444mg,2.096mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示為產(chǎn)物和一些殘余的醛的混合物。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(267mg，1.258mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌6小時。反應(yīng)用NaHCO3(水溶液)(20ml)終止，并用20%MeOH/DCM(3x30ml)萃取。將合并的有機層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-50。/。MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為戌黃色澄清油狀物(49mg,0.11mmol,26%)。&NMRSHCDC13,(400MHz)1.28-1.42(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.97-2.01(m,2H)，2.17-2.31(m，2H),2.47-2,55(m,1H)，2.62-2.68(m,2H),2.74-2.77(m，2H)，2.95(d，1H)，3.07(dd，1H)3.71(m，2H),4,17(t，2H)，4.35(dd,1H),4.56(dd,1H),4.96-5.02(m,1H)，6.23-6.31(m，2H),6.72(s，1H),6.77(dd，1H)，6.98(d,1H)，7.47-7.50(m,2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。將于2mlDCM中的標(biāo)題化合物的游離堿用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，淺橙色粉末(51mg,25%)。LCMS確證為產(chǎn)物。實施例51:(l及)-l-(H-[(2，3-二氫-l-苯并呋喃-6-基曱基)氨基H-哌1^〉曱基)-1，2-二氫-4仏9^/-咪唑并[1，2，3々-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(a)2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-甲醛在-78。C，向6-溴-2，3-二氫-1-苯并呋喃(190mg,0.955mmol)于THF(4ml)中的溶液中加入w-BuLi(1.313ml,2.100mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌45分鐘，然后滴加DMF(1.109ml，1.6M的己烷溶液，14.32mmol)于THF(2ml)中的溶液，并將反應(yīng)在-78。C攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌l小時。LCMS顯示沒有剩余起始物料。將反應(yīng)在室溫再攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物小心地傾倒至2MHC1(50ml)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃耳又。合并的有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌，用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)，并色鐠純化(用0-100%EtOAc/己烷洗脫)。合并相關(guān)級分，并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為澄清無色油狀物(44mg,0.297mmol，31%)。NMRCDC13，(400MHz)3.28(t,2H)，4.64(t,2H)，7.26(s，1H),7.33-7.39(m,2H)，9.91(s,1H)。(b)標(biāo)題化合物將(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-411，91-咪唑并[1，2,3-^]-1,8-二氮雜萘_4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(133mg,0.356mmol)和三乙胺(0.124ml,0.891mmol)于氯仿(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液在室溫攪拌15分鐘，然后在室溫滴加于氯仿(2ml)中的2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-曱醛(44mg，0.297mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)用NaHC03(水溶液)(20ml)終止，用20%MeOH/DCM(3x30ml)萃取。合并的有機層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-50。/。MeOH/DCM)。合并相關(guān)的級分，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色澄清油狀物(18mg,0.04mmol,26%)。NMR附CDC13,(400MHz)1.40-1.53(m，2H),1.85-1.92(m，2H),2.16-2.30(m，2H),2.54-2.68(m，3H),2.98(d,1H)，3.08(dd,1H)，3.16(t，2H)，3.78(s，2H),4.33-4.38(m,1H)，4.52-4.57(m,3H),4.96-5,02(m，1H),6.24(d,1H),6.29(d，1H),6,79(s,1H)，6.84(d，lH),7.13(d,1H),7.47-7.50(m，2H)。MS(ES+)m/z433(MH+)。將于2mlDCM中的標(biāo)題化合物的游離堿用1MHC1的乙醚溶液(0.04ml:0.04mmol)逐滴處理，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，橙色粉末(20mg，14%)。實施例52:(1及)-1-({4-[(3，4-二氫-2好-苯并吡喃-6-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氫-4仏9W-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽w在室溫，將(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氫-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(12mg，0.032mmol)和三乙胺(0.139ml，0.999mmol)于DCM(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液攪拌5分鐘。加入3,4-二氫-2H-苯并吡喃-6-曱醛(商購)(45mg,0.277mmol),并將得到的溶液攪拌過夜，持續(xù)18小時。LCMS顯示殘余醛且沒有殘余胺。再加入(l^)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(120mg,0.321mmol)和三乙胺(0.D8ml,0.999mmol),并將得到的混合物攪拌1小時。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(294mg，1.387mmol),并將得到的溶液攪拌60小時。反應(yīng)用DCM(10ml)和碳酸氫鈉溶液(10ml)稀釋，并在室溫攪拌10分鐘，并用曱醇:DCM(20%,3xl50ml)萃取。將合并的有機萃取物千燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并色譜純化(0-50%曱醇:DCM)。將柱洗脫物質(zhì)(waste)濃縮，得到棕色油狀物，將其再次色譜純化(0-50y。曱醇:DCM)。合并相關(guān)的級分，得到標(biāo)題化合物的游離^f威，為白色固體(27mg,0.06mmol，22%)。&NMR5HCDC13,(400MHz)1.76-1,86(m,2H),1.91-1,97(m,2H)，2.04-2.06(mm，2H)，2.15(t,1H),2.24(t，1H)，2.62(dd,1H),2.75-2.81(m，4H)，3.06-3.14(m，2H),3.85(s,2H),4.12(t，2H)，4.40(dd，1H)，4.51(dd,1H),4.96-5.02(m，1H)，6.22-6.29(m,2H),6.77(d,1H),7.25-7.27(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。將于氯仿(5ml)和曱醇(3ml)中的標(biāo)題化合物的游離堿用鹽酸的乙醚溶液127(1M,0.06ml，0.06mmol)逐滴處理，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽，白色固體(6mg,4%)。實施例53:(2及)-2-[(4-{[(5-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基]氨基卜l-哌啶基)甲基H，2-二氫-3好,8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽(a)5-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯將3-氟-1，2-苯二醇(5.278g,41.2mmol)于DMF(50ml)中的溶液用碳酸鉀(17.08g,124mmol)和1,2-二溴乙烷(3.91ml，45.3mmol)處理，并在室溫攪拌72小時。反應(yīng)用水(200ml)處理，并用EtOAc萃取(3x200ml)。合并的有機萃取物用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgS04)，蒸發(fā)，并色譜純化(0-20%EtOAc-環(huán)己烷)，得到產(chǎn)物，為澄清油狀物(2.437g,38%)。NMRSHCDC13，(400MHz)4.22-4.39(m,4H),6.60-6.82(m,3H)。(b)6-溴-5-氟-2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯在0。C，將5-氟-2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯(0.335g，2.173mmol)于曱醇(IOml)中的溶液用溴(0.134ml，2.61mmol)處理，并經(jīng)10分鐘溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝財嚢?8小時。反應(yīng)然后用飽和焦亞硫酸鈉(sodiummetabisulfite)水溶液(100m)處理，用DCM萃取(3x100m)，將合并的有機萃取物干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，色譜純化(0-50%EtOAC:環(huán)己烷)，得到產(chǎn)物，為澄清油狀物，將其在冰箱中固化，得到白色固體(351mg,59%)。NMR附CDC13,(權(quán)MHz)4.20-4.39(m，4H),6.52-6.65(m,1H)，6.91-7.05(m,1H)。0)5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛在-78。C和在氮氣下，將6-溴-5-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯128(146mg，0.627mmol)于THF(5ml)中的溶液用"-BuLi(0.551ml，1.378mmol)處理15分鐘，然后用DMF(0.243ml，3.13mmol)于THF(2.00ml)中的溶液處理。將反應(yīng)在-78。C攪拌IO分鐘，然后經(jīng)IO分鐘將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫攪?.5小時。反應(yīng)用2MHCl(20ml)處理，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。將有機萃取物蒸發(fā)，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，色譜純化(0-100。/。EtOAC:環(huán)己烷)，得到產(chǎn)物，為白色固體(25mg,220/。)。MS(ES+)m/z183(MH+)。(d)標(biāo)題化合物在室溫和在氬氣下，將(27)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例16A(j),手性hplc純化后，胺轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽)(51.3mg，0.137mmol)于氯仿(5ml)和曱醇(0.1ml)中的懸浮液用三乙胺(0.057ml，0.411mmol)處理，并在室溫攪拌0.25小時。然后將溶液用5-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(24.95mg，0.137mmol)處理，并再攪拌0.5小時。然后將溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(174mg,0.822mmol)處理，并在室溫攪拌2小時，加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(174mg,0.137mmol)，將反應(yīng)再攪拌1小時，然后將反應(yīng)用飽和NaHC03水溶液(20ml)處理，并用20。/。曱醇/DCM(3x20ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgS04),并色譜純化(0-20。/。曱醇:DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(29mg，0.062mmo1，45%)。'HNMR5HCDC13,(400MHz)1.20-1.46(m，2H),1.73-1.95(m,2H),2.15-2.39(m,2H)，2.41-2.55(m，1H),2.61-2.75(m,2H),2.88-3.00(m，1H),3.10-3.20(m,1H)，3,78(s，2H)，4.22-4.42(m，5H).4.51-4.60(m,1H)，4.95-5.09(m，1H),6.38(d,1H)，6.62(m，1H),6.71-6.80(m,1H)，7.76(d，1H)，7.81(s,1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。將于2:1的DCM/MeOH(5ml)中的標(biāo)題化合物的游離堿(29mg)用1MHCl的乙醚溶液(62ul)處理，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽(31mg,0.062mmo1)，黃色固體。實施例54:(11)-1-{[(25)-2-({[(7-氟-2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6畫基)曱基]氨基}曱基)-4-嗎啉基]曱基}-1，2-二氫-4仏9好-咪唑并[1，2，3-々'卜1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>向10mL圓底燒瓶中，力。入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(1外1-{[(26>2-(氨基曱基)畫4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(HCl)(85mg,0.241mmol)(制備參見實施例47(c))，7-氟-2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(48.3mg,0.265mmol)(合成參見WO2002056882,實施例23(a))和NaHC03(60.7mg，0.723mmol),得到黃色懸浮液。加入硫酸鈉(l71mg,1.205mmol),將反應(yīng)攪拌過夜，此時加入三乙酰氧基硼氳化鈉(102mg，0.482mmol)。將反應(yīng)攪拌4小時，此時LCMS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用10%MeOH的DCM溶液(20mL)稀釋，過濾，吸附在硅膠上，并通過在硅膠上色譜純化，使用0-10%MeOH/CHCl3(l。/。NH40H)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，其經(jīng)LCMS,NMR確證為所需產(chǎn)物。&NMR5HD-4MeOH，(400MHz)2.03-2.10(m,1H)，2.33-2.49(m,2H),2.51-2.68Cm,2H),2.83-2.95(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.39(s,2H),3.41-3.50(m,1H),3.55-3.63(m,1H)，3.68-3.80(m，3H),4.42-4.51(m,2H)，4,79(s,2H),5.08-5.18(m，1H),6.22-6.32(m,2H),6.58-6.62,(m，1H),6.81-6,88(m,1H),7.73-7.80(m，2H)。MS(ES+)m/z483(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿用5°/。MeOH/CHCl3稀釋，并用INHC1的乙醚溶液100uL處理，并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為二HC1鹽(55mg,0.099mmol,41.1%產(chǎn)率)，淺黃色固體。實施例55:(l及)-l-[((35)-3-U([l，3氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基曱基}-1-吡咯烷基)曱基卜1，2-二氫-4^，9仏咪唑并[1，2，3-|)'-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(a)(35>3-{[(三氟乙?；?氨基]曱基}-1-吡咯烷曱酸1,1-二曱基乙基酯向100mL圓底燒瓶中，加入于DCM(20ml)中的(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(商購)(750mg，3.74mmol),得到無色溶液。加入三乙胺(1.044ml,7.49mmol)，并將反應(yīng)冷卻至0。C。加入三氟乙酸酐(0.635ml，4.49mmol),并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，同時攪拌14小時。溶液用100mLDCM稀釋，并用飽和NaHC03水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。分離有機層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。殘余物進行硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物(0.990g,3.34mmol,89%產(chǎn)物)，為淺黃色油狀物。MS(ES+)m/z297(MH+)。(b)22,l三氟-N-[(3iO-孓吡咯烷基曱基]乙酰胺鹽酸鹽在25。C，向100mL圓底燒瓶中加入于DCM(25ml)中的(3S)-3-([(三氟乙酰基)氨基]曱基}-1-吡咯烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(830mg,2.80mmol)，得到無色溶液。加入4NHC1(3.50ml，14.01mmol)的二-惡烷溶液，并將反應(yīng)攪拌過夜(o/n)。反應(yīng)在真空下濃縮，得到所需化合物，為無色油狀物，其不用進一步純化在下一反應(yīng)中使用。分離2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯烷基曱基]乙酰胺(550mg,2.364mmol，84%產(chǎn)率)。MS(ES+)m/z197(MH+)。(c)1^-[((3。-1-{[(27>4,9-二氧代-1，2，8,9-四氫-411，711-咪唑并[1,2，3^]-1,8-二氮雜萘-2_基]曱基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2，2-三氟乙酰胺在0。C,向100mL圓底燒瓶中加入于DCM(20ml)中的(15>1-(羥基曱131基)-l,2，5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4,9-二酮HC1(制備參見實施例47(c))(350mg，1.589mmol)、三乙胺(0.266ml，1.907mmol)，得到橙色溶液。加入曱磺酰氯(0.135ml,1.748mmol),并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。LCMS顯示已經(jīng)形成曱磺酸酯。反應(yīng)用DCM(100mL)稀釋，并用2X25mL飽和NaHC03水溶液洗滌。分離有4幾相，并用Na2S04干燥。溶液在真空下濃縮，用乙腈(20.00ml)稀釋，并加入吡啶(0.500ml)。加入2,2,2-三氟-N-[(3iO-3-吡咯烷基曱基]乙酰胺(550mg，2,364mmol)，并將反應(yīng)加熱至80°C,并攪拌25小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)冷卻至室溫，并在真空下濃縮。反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋，并用25mL飽和NaHC03溶液洗滌。分離有機相，并用Na2S04干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上純化，使用0-15%MeOH/DCM洗脫，得到產(chǎn)物(240mg,0.602mmol，37.9°/。產(chǎn)率)，為淺黃色油狀物。MS(ES+)m/z399(MH+)。(d)N-[((35)-l-([(l/)-4,9-二氧代-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮雜萘小基]曱基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2,2-三氟乙酰胺在室溫和在氮氣下，向25mL圓底燒;f瓦中加入于1，4-二嚅烷(5ml)中的N-[((35)-l-([(2/)-4,9-二氧代-l,2，8,9-四氫-4H，7H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮雜萘—2-基]甲基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2，2-三氟乙酰胺(240mg，0.602mmol)，得到橙色溶液。加入DDQ(205mg，0.904mmol)，反應(yīng)變得非常黑。將反應(yīng)在油浴中加熱至80。C,并攪拌10小時。將反應(yīng)冷卻至室溫。加入5。/。K2C03水溶液(20mL)，反應(yīng)用DCM(3X100mL)萃取。合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，有機相用Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加至硅膠柱上，并使用0-20%MeOH/CHCl3洗脫，得到產(chǎn)物(85mg，0.214mmol,35.6%產(chǎn)率)，為橙色固體。MS(ES+)m/z397(MH+)。(e)(li)-l-([(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]曱基H,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮向25mL圓底燒瓶中加入于曱醇(9ml)和水(1.00ml)中的N-[((35)-l-([(li)-4，9-二氧代-l,2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-1-基]甲基}-3-吡咯烷基)曱基]-2,2，2-三氟乙酰胺(S5mg，0,214mmol)，得到黃色溶液。加入碳酸鉀(59.3mg，0.429mmol),并將反應(yīng)攪拌過夜。LCMS顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)用20。/。MeOH/DCM(100mL)稀釋，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮，得到產(chǎn)物(60mg,0.200mmol，93%產(chǎn)率)，為橙色固體。MS(ES+)m/z301(MH+)。(f)標(biāo)題化合物向10mL圓底燒瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1.00ml)中的(1A)-1-{[(3S)-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮(60mg,0.200mmol)、[1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(33.4mg，0.200mmol)(合成參見WO2004058144實施例61)和硫酸鈉(250mg，1.760mmol)，得到橙色懸浮液。將反應(yīng)在氮氣下攪拌過夜。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(85mg,0.400mmol)，并將反應(yīng)攪拌3小時。反應(yīng)混合物用10。/。MeOH/DCM(20mL)稀釋，過濾，吸附至珪膠上，然后通過硅膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM(l。/。NH4OH)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離石威，為黃色油狀物。LCMS/NMR確證為所需產(chǎn)物。'H麗R附D-4MeOH，(楊MHz)1.34-1.43(m，1H),1.85-1.96(m,1H)，2.15-2.30(m，2H),2.38-2.51(m，3H)，2.68-2.75(m，1H),2.04-3.17(m，2H)，3.41-3.50(m,1H),3.69(s，2H)，4.42-4.51(m,2H),5.08-5.18(m,1H)，5.83(s,2H)，6.26-6.32(m,2H),7.33(s，1H),7.73-7.78(m,2H)，7.94(s,1H)。MS(ES+)m/z452(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿用10%MeOH/CHCl3稀釋，加入100uL的1NHC1的乙醚溶液，并將混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為二鹽酸鹽(47mg,0.090mmol，44.9%產(chǎn)率)，褐色固體。實施例56:7-{[(1-{[(1及)-3，8-二氧代-1，2-二氫-3仏8好-23，5，83-三氮雜荒畫1-基l甲基}-4-哌啶基)氨基曱基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在室溫和在氮氣下，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(4ml)和曱醇(0.121ml)中的懸浮液用三乙胺(0.587ml，4.21mmol)處理，并攪拌15分鐘(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入7-曱酰基-2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈(合成參見WO06014580,制備13或WO2007122258,實施例31(d))((18.95mg,0.100mmol)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)攪拌1小時。1小時后，LC-MS顯示有一些亞胺中間體，因此加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)攪拌2小時。此后，LCMS顯示仍然有亞胺中間體，再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol),并將反應(yīng)攪拌過夜(16小時)，其后，LCMS顯示沒有起始物料。加入飽和NaHC03(10mL)，接著加入20%MeOH/DCM(20ml)，并將水相萃取，然后與有機層分離。水相再用20%MeOH/DCM(2x20ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(NaS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(0-20%MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(33mg,69.4%)。'HNMRCDC13,(400MHz)1.15-1.41(m，2H)，1.72-1.91(m,2H)，2.19-2.39(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.53-2.78(m,2H),2.89-2.98(m，1H),3.02-3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，4.22-4.49(m，5H)，4.51-4.62(m,1H)，4.98-5.08(m,1H),6.32(d,1H),7.06(m,2H),7.78(d，1H)，7.88(s,1H)。MS(ES+)m/z475(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離^5咸溶于少量的DCM中，并用1當(dāng)量的1MHC1的乙醚溶液處理。得到標(biāo)題化合物，為單HCl鹽(33mg,65。/0)。實施例57:(1/)-1-[(4-{[(7-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基氨基KU哌啶基)甲基卜l，2-二氫-3i7，8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3H，8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k))或15(d)(50mg，0.100mmol)于氯仿(3ml)和曱醇(0.150ml)中的懸浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)處理，并攪拌0.25小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入7-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(合成參見WO2002056882,實施例23(a))(18.25mg,0.100mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg，0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。l小時后，加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。然后再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg，0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌。l小時后，沒有剩余起始物料。加入飽和NaHCO3(30mL),接著加入20。/。MeOH/DCM(30mL),將水相萃取，然后與有機層分離。水相用20%MeOH/DCMpx30mL)再萃取兩次。將合并的有機萃取物干燥(NaS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過在硅膠上色譜純化(0-20%MeOH/DCM)，得到35mg標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體(74.7%)。NMRSHCDC13,(楊MHz)1.21-1.41(m,2H),1.76-1.92(m,2H),2.10-2.39(m,2H)，2.41-2.52(m,1H)，2.61-2.79(m,2H)，2.86-2.98(m,1H)，3.05-3.14(m,1H),3.72(s,2H),4.18-4.29(m,4H)，4.38-4.43(m,1H)，4.51-4.62(m，1H),4.94-5.05(m,1H),6.33(d，1H)，6.58(d,1H),6.80(1H,d),7.77(d，1H),7.86(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離石威溶于少量的DCM/MeOH中，并用1當(dāng)量的1M的HC1的Et20溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(P205)中干燥，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，暗黃色固體(36mg)。實施例58:(1及)-1-[(4-{[(8-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基^l-哌啶基)曱基H，2-二氫-3仏8好-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮鹽酸鹽在室溫和在氮氣下，將(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-3H,8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(25ml)和曱醇(1.250ml)中的懸浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)處理，并攪拌0.25小時(該懸浮液變?yōu)槿芤?。然后加入8-氟-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-曱醛(合成參見WO2007122258,實施例8(b))(19.62mg，0.100mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌0.5小時。然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(67.1mg，0.301mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌。l小時后，仍然有起始物料，因此加入三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。仍然有起始物料，因此加入三乙酰氧基硼氫化鈉(67.1mg，0.301mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌1小時。加入飽和NaHC03(30mL)，接著加入20。/。MeOH/DCM(30mL)，并將水相萃取，然后與有機層分離。水相用20。/。MeOH/DCM(2x30mL)再萃取兩次。將合并的有機萃取物干燥(NaS04)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過在硅膠上色譜純化(0-20%MeOH/DCM),得到26mg標(biāo)題化合物的游離石威，為黃色固體。}HNMRSHCDC13,(400MHz)1.20-1.41(m，2H)，1.72-1.89(m,2H)，2.09-2.35(m,2H),2.42-2,52(m,1H)，2.55-2.78(m，2H),2.85-2.99(m,1H),3.08-3.15(m,1H),3.63(s,2H)，4.22-4.48(m，5H),4.51-4.63(m，1H)，4.95-5.06(m,1H),6.32(d,1H)，6.61-6.72(m，2H)，7.75(d,1H),7.89(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于少量的DCM/MeOH中，并用1當(dāng)量的1M的HCl的Et20溶液處理。除去溶劑，固體在干燥器(P205)中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，黃色固體(26.6mg，確證為產(chǎn)物)。136實施例59:(l及)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基^H-哌^)甲基-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2，3-ij卜l，8-二氮雜萘-4，9-二酮向10mL圓底燒瓶中加入于二氯曱烷(DCM)(4ml)和曱醇(lml)中的(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(80mg，0.266mmol)、2-氧代-2H-苯并吡喃-7-曱醛(合成參見WO2008009700實施例224)(46.4mg，0.266mmol)和NaHC03(100mg，1.190mmol),得到棕色溶液。加入硫酸鈉(200mg,1.408mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol),將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并使用0-10。/。MeOH/DCM(l。/。NH40H)純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿(30mg，0.064mmol,24.07%產(chǎn)率)，褐色固體。LCMS&^麗R確證為所需產(chǎn)物。'HNMR5HD-4MeOH,(400MHz)1.20-1.39(m，2H)，1.72-1.89(m,2H),1.90-2.09(m,1H),2.13-2.31(m，2H),2.39-2.50(m,1H),2.56-2.70(m,2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.83(s，2H)，4.32-4.58(m,2H)，4.98-5.18(m,1H),6.20-6.39(m,3H),7.19-7.28(m,2H),7.39-7.51(m，3H),7.62-7.71(m,1H)。MS(ES+)m/z459(MH^。實施例60:(1/)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基氨基H-哌M)甲基l-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ijI-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮H向10mL圓底燒瓶中加入于二氯曱烷(DCM)(4ml)和曱醇(lml)中的(1/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(45mg，0.134mmol)、7-氯-3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4f惡嗪-6-曱醛(如下制備(1)將7-氯-3-氧代-3,4-二氫-27/-吡啶并[3，2-6][1，4]喁。秦-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))使用LiAlH4還原，得到(7-氯-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]>1惡溱-6-基)甲醇，然后(2)4吏用Mn02氧化)(29.2mg,0.147mmol)和NaHCO3(100mg，1.190mmol),得到棕色懸浮液。加入硫酸鈉(200mg，1.408mmol)，并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(56.6mg，0.267mmol)，并將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NKUOH)純化，得到標(biāo)題化合物，為游離石威(9.4mg,0.019mmol,14.57%產(chǎn)率)。NMRD-4MeOH,(400MHz)1.49-1.70(m,2H),2.00-2.17(m,2H)，2.28-2.49(m,2H),2.72-2.81(m,1H),2.89-2.94(m,1H),3.05-3.20(m,3H),3.38(s,2H),3.50-3.58(m,1H),4.18(s，2H)4.20-4.24(m，2H)，4.43-4,50(m,2H)，5.08-5.18(m，1H)，6.28-6.35(m，2H)，7.06(s,1H)，7,78-7.83(m,2H)。MS(ES+)m/z483/485(MH+)。實施例61:(l及)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基M卜l-哌1^)曱基卜l，2-二氫-4H，9H-咪唑并l，2，3-ij-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>向10mL圓底燒瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(75mg,0.223mmol)、7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-曱醛(如下制備(1)將7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098實施例306(e))使用LiAlH4還原，得到(7-氯-3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基)曱醇，然后(2)使用Mn02氧化))(47.8mg,0.223mmol)和NaHCO3(100mg,1.190mmol),得到棕色懸浮液。加入硫酸鈉(200mg，1.408mmol),并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。15小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(94mg，0.445mmol)，并將反應(yīng)在25。C和在氮氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%服40印純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿(45mg,0.090mmol,40.5%產(chǎn)率)。LCMS&^NMR確證為所需產(chǎn)物。'H醒R5HD-4MeOH,(400MHz)1.20-1.45(m,2H),1.65-1.92(m,2H),2.19-2.39(m，2H),2.42-2.71(m，2H)，2.82-3.10(m,5H)，3.65-3.80(m，4H),4.40-4.50(m,2H),5,05-5.20(m，1H),6.25-6.35(m,2H),7.22(s，IH)，7.72-7.83(m，2H)。MS(ES+)m/z483/485(MH+)。實施例62:(l及)-l-((4-[(3，4-二氫-2J7-吡啶并[3，2-6][l，4噻嗪-6-基曱基)氨基卜l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-4Jy，9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮在室溫和在氬氣下，將(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-411,91^咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮二鹽酸鹽(制備參見實施例5A(j))(0.075g，0.201mmol)于二氯甲烷(5ml)和曱醇(lml)中的懸浮液用3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-曱醛(如下制備(1)將3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例301(d))使用LiAlHU還原，得到3，4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基曱醇，然后(2)使用Mn02氧化))(0.036g,0.201mmol)、碳酸氫鈉(0.150g，1.786mmol)和硫酸鈉(0.300g,2.112mmol)處理，并在室溫攪拌5小時。溶液然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.128g,0.603mmol)處理，并攪拌過周末，持續(xù)65小時。將溶液蒸發(fā)，溶于CH30H中，吸附至硅膠上，并在硅膠上色譜純化(0-l/。CH3OH的DCM溶液(含有1%NH40H)),得到標(biāo)題化合物，為游離堿(59mg，63。/。)，米色固體。'HNMRDMSO-D6,(400MHz)1.02-1.27(m，2H)，1.61-1.78(m，2H),1.81-1.96(s，1H)，2.01-2.19(m，2H)，2.28-2.38(m,1H)，2.67-2.79(m，1H),2.82-2.98(m，4H),3.50(s,2H),3.55畫3.61(m,2H),4.21-4.34(m,2H)，4.91-4.99(m,1H),6.10-6.19(m,2H),6.48-6.52(d，1H)，6.69-6.75(s,1H),7.12-7.19(d,1H)，7.71-7.82(d，2H)。MS(ES+)m/z465(MH+)。實施例63:1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氫-2樂1，4-苯并瘞溱-6-基)甲基氨基}-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4好，9iy-咪唑并[1，2，3-W-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮鹽酸鹽(2:1的R:S混合物)標(biāo)題化合物從l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4/f，9i7-咪唑并[1,2,3-^/]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮(2:1的R:S混合物，制備參見實施例ll(d))和2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例60)，根據(jù)實施例12的通用方法制備。'HNMR,LC-MS和單-鹽酸鹽的形成如實施例6A。實施例64:1-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基卜1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4好，9樂咪唑并[1，2，3-,:/-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮(8:11的2:1混合物)標(biāo)題化合物由1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1,2,3々〗-l，8-二氮雜萘-4，9-二酮(5Vi的2:1混合物，類似于實施例ll(a-d)制備)開始，但使用7-(曱氧基)-l-[(270-2-環(huán)氧乙烷基曱基]-3,4-二氫-l,8-二氮雜萘-2(l印-S同(合成參見實施例5(f))和2，3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并p，:3-c]吡140啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例60),根據(jù)實施例12的通用方法制備。'HNMR，LC-MS和單-鹽酸鹽的形成如實施例6A。表1:使用具體的起始物料根據(jù)實施例5(k)的方法制備<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>2,3,4，5-四氫-1,5-苯并碌l氮雜革-7_曱酸甲基酯，然后其用LiAlH4處理，得到2,3,4,5-四氬-1,5-苯并硫氮雜革-7-基曱醇，且最終使用Mn02處理而制備)79二-HClMS(ES+)m/z466(MH+)H____/N~-\(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-47/,9//-咪唑并[1,2,3-,)']-1，8-二氮雜萘陽4，9陽二酮二鹽酸鹽(實施例5A(j))7-氟-3，4-二氫-2//-1,4-苯并'惡嗪-6-甲醛(從7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-1,4-苯并嗜嗪-6-曱腈(合成參見W02002056882，實施例8(b))通過使用二異丁基氫化鋁處理而制備)制備A:6，7-二氫l，41二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c峻溱-3-曱醛(a)3,4，6-三氯噠嗪標(biāo)題化合物通過稍微改變Kasnar等人，Nucleosides&Nucleotides(1994)，13(1-3),459-79的方法制備。將硫酸肼鹽(51g)懸浮于水(250ml)中，加熱至回流，并滴加溴馬來酸酐(90.38g)。將混合物加熱回流4小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)4吏用29g石克酸肼鹽，53g溴馬來酸酐和130ml水重復(fù)。沉淀通過過濾收集，用水和丙酮洗滌，并在真空下干燥合并的批料，得到4-溴-l,2-二氫-3,6-噠嗪二酮，為白色固體(113g)。將該固體分兩批用磷酰氯(2x200ml)處理，并加熱至回流3.5小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)，并用曱苯共沸。殘余物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，并用DCM再萃取兩次。將有機萃取物干燥，并蒸發(fā)。將該殘余物再—溶于二氯曱烷，并在硅膠(300g)上色譜純化(DCM作為洗脫液)，得到白色固體(101.5g,87%)。說明(LC/MS分析顯示約20-30。/。的雜質(zhì)，渙-二氯噠。秦的異構(gòu)體)。MS(+ve離子電噴霧)m/z184/185/186(MH+),三氯噠。秦。MS(+ve離子電噴霧)m/z228/229/231(MH+),溴-二氯。達、秦。(b)2-[(3，6-二氯-4-噠。秦基)氧基]乙醇經(jīng)40分鐘，將乙二醇(55ml)于四氳呋喃(200ml)中的溶液在約0。C(水浴冷卻)使用氫化鈉(60%于油中的分散液，5.9g)處理。添加結(jié)束后，分批加入3,4,6-三氯噠嗪(含有雜質(zhì)溴-二氯噠嗪的異構(gòu)體)(27g),用更多的無水THF(50ml)洗滌，將該混合物在0。C攪拌1小時，然后在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮(至l/3體積)，然后用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機萃取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，濾出固體，并用CHCl3(x3)洗滌，在真空烘箱中在40。C干燥過夜，得到白色固體(25.5g,83%),含有一些溴-衍生物(10-15%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z209/211(MH+)。MS(+ve離子電噴霧)m/z255/7(MH+),溴-衍生物。(c)3-氯-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪將2-[(3，6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇(含有一些溴-衍生物)(15.46g;0.0703mol)于無水1，4-二嗜烷(1.2L)中的溶液用氫化鋰(2.3g;0.28mol)分批處理，并在室溫下在氬氣下攪拌1小時，然后在110。C加熱過夜。反應(yīng)混合物用濕的1,4-二嗜烷，然后用冰-水摔滅。將溶液蒸發(fā)至一半體積，使用5M鹽酸調(diào)節(jié)至pH為8，蒸發(fā)至干。加入水，殘余物使用氯仿萃取5x，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)，得到白色固體(12.4g，約77%)(含有約15%的溴物質(zhì))。MS(+ve離子電噴霧)m/z173/5(Cl固+);217/9(BrMH+)。(d)3-乙烯基-6,7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并P，3-c]噠嗪將3-氯-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪(13.6g,0.079mol)(含有約15。/。的溴物質(zhì))于二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液在氬氣下脫氣IO分鐘，然后加入四(三苯基膦)合鈀(O)(2g)，碳酸鉀(10.33g),2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷(2，4，6-trivinylcyclotriboroxane)吡啶絡(luò)合物(11.32g)和水(55ml)。將混合物在95。C加熱48小時。冷卻，并蒸發(fā)至干?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液處理，并用DCM萃取(5x)。將萃取液干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，殘余物在硅膠(500g)上色譜純化，使用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到產(chǎn)物(6.43g，50%);[也含有一些不純級份(1.8g)]。MS(+ve離子電噴霧)m/zl65(MtT)。(e)標(biāo)題化合物將在冰中冷卻的3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪(11.58g)于1,4-二喝烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化鋨水溶液(4%w/v,25ml)和高碘酸鈉(43g)處理。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，在攪拌?小時后，將混合物蒸發(fā)至干，并用1,4-二嚅烷共沸。加入硅膠、1,4-二嚅烷和氯仿，將混合物蒸發(fā)至干，過夜，然后加至硅膠柱(400g)上，并色譜純化，使用氯仿，然后用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(7.55g，64%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z167(MH+)。生物活性抗菌活性試驗全細胞抗菌活性通過肉湯微稀釋法測定，使用ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)推薦的方法，文件M7-A7，"MethodsforDilutionSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically"。在0.016-16mcg/mL的范圍內(nèi)的一系列的兩倍稀釋液中測試化合物。測量最小抑制濃度(MIC)作為抑制可見的生長的化合物的最小濃度。使用鏡像讀數(shù)器(mirrorreader)來輔助確定MIC端點。評價化合物對選自下列的革蘭氏陽性生物體的活性金黃色葡萄球菌(iS/"http://i[y/(9cocc^y"w"m),月申炎鏈j求菌(5^e/tococcw/wewwow/"e)，酉良膿鏈5求菌(5^eptococcwsp_yoge"&s)，糞腸球菌(五"&racoccwsy^eca/z's)和尿腸球菌另外，評價化合物對選自下列的革蘭氏陰性菌林的活性流感嗜血桿菌(//aewop/^/ws/"^wewzae)，粘月莫炎莫^立氏菌(Aforaxe〃"cato/r/Mr/Zj1),大腸才干菌(i^c/zen-c/z/aco//)，4同纟錄，支單月包菌"erwgz'"oy"),奇異變形菌(尸rafeitfm/ra&'fc),陰溝腸4干菌(五wterakcferc/oacae)，產(chǎn)氣腸4干菌(五"tero6a"eraerogewes),月申炎克雷4白氏菌(A7e6w'e〃apwewmow'ae)和卩耆麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(版"o&。j^o附o"ayw"/鄉(xiāng)M/<3)。各個所列實施例，如在本申請中所確定的，除了實施例71-73和76-79,以至少一種示例性的鹽或游離堿的形式進行了測試。除非另有說明，測試的實施例對至少一種上面列出的生物體的菌抹具有MIC^2嗎/ml，除了實施例9,測試的實施例對于至少一種上面列出的生物體的菌林具有MIC^4昭/ml。對于至少一種上面列出的生物體的菌林，至少一個實施例具有MIC^2jig/ml。結(jié)核分枝桿菌(^fycc^ac&n'MWm6ercM/ow》H37Rv抑制試-險對于各個測試化合物的最小抑制濃度(MIC)的測定在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中進行。從400pM起始，以純DMSO進行0次2-倍藥物稀釋。將5pl的這些藥物溶液加至95piMiddlebrook7H9培養(yǎng)基中。(板排列的A-H行，1-10列)。異煙肼用作陽性對照，從160嗎ml"起始，制備異煙肼的8次2-倍稀釋液，將5nl該對照稀釋液加至95(ilMiddlebrook7H9(Difco產(chǎn)品編號271310)+ADC培養(yǎng)基(BectonDickinson產(chǎn)品編號211887)中。(11列，A-H行)。將5(il純DMSO加至12歹'J(生長和空白對照)。將接種物標(biāo)準(zhǔn)化為約lx107cfWml，并于Middlebrook7H9+ADC培養(yǎng)基和0.025%Tween80(SigmaP4780)中以1:100稀釋，以制備H37Rv菌抹(ATCC25618)的最終接種物。將100pl該接種物加至整個板中，除了G-12和H-12孔(空白對照)。將全部板置于密封盒中以防止外周孔干透，將它們在37。C不用振動培養(yǎng)6天。刃天青溶液通過將一片刃天青(ResazurinTabletsforMilkTesting;Ref330884YVWRInternationalLtd)溶于30ml無菌PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)中制備。將25pi該溶液加至每孔中。48小時后，測定熒光(SpectmmaxM5MolecularDevices,激發(fā)530nm，發(fā)射590nm)以確定MIC值。實施例1-4、5A、6A、7-9、12、13A、14、15、16A、17A、19A、20、23-32、34、37-44、46-50、53-57、59和63在結(jié)核分枝桿菌(Mycok"en'wm/WwcM/oyz:s)H37Rv抑制試驗中進行測試。實施例2、4、5A、6A、7、8、12、13A、14、16A、19A、20、23-26、28-32、34、37、39、40、42、44、46、49、50、56、59和63顯示的MlC值小于2.0pg/ml。實施例4、5A、7、8、12、13A、14、16A、19A、25、26、30-32、37、40、49、50和56顯示MIC值為1.0|ig/ml或小于1.0(ig/ml。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽和/或N-氧化物其中Z1和Z2獨立地選自CH和N；R1a和R1b獨立地選自氫；鹵素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任選被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基所取代的羥基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；任選被一個或兩個(C1-6)烷基、甲?；?、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺?；鵑-取代的氨基；和氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基所取代；條件是當(dāng)Z2或Z1為N時，R1a和R1b分別為H；R2為氫或(C1-4)烷基，或R2與R6一起形成如下所定義的Y；A為基團(i)其中R3如對于R1a和R1b所定義或R3為氧代基團，且n為1或2；或A為基團(ii)W1、W2和W3為CR4R8，或W2和W3為CR4R8，且W1表示W(wǎng)3和N之間的化學(xué)鍵，X為O、CR4R8或NR6；一個R4如對于R1a和R1b所定義，且其余的R4和R8為氫，或一個R4和R8一起為氧代基團，且其余的R4和R8為氫；R6為氫或(C1-6)烷基；或與R2一起形成Y；R7為氫；鹵素；任選被(C1-6)烷基取代的羥基；或(C1-6)烷基；Y為CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或當(dāng)X為CR4R8時，R8和R7一起表示化學(xué)鍵；U選自CO和CH2，以及R5為任選取代的二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)體系(B)在每個環(huán)中含有至多4個雜原子，其中環(huán)(a)和環(huán)(b)中至少一個為芳香環(huán)；X1為C或N，當(dāng)其為芳香環(huán)的部分時，或X1為CR14，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；X2為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或X2還可為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；X3和X5獨立地為N或C；Y1為0至4個原子的連接基團，其中各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y1還可為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；Y2為2至6個原子的連接基團，Y2的各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y2還可為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；各R14和R15獨立地選自H；(C1-4)烷硫基；鹵素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任選被(C1-4)烷基單或二取代；或R14和R15可一起表示氧代基團；各R13獨立地為H；三氟甲基；任選被羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基單或二取代；以及各x獨立地為0、1或2。2.權(quán)利要求1的化合物，其中(i)Z'和Z"均為CH;(ii)Z1為N，且Z2為CH;或(iii)Z'為CH，且Z2為N。3.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Rb為氫，且R"為氫。4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A為(ia),n為l,且R3為H或3-位上的羥基，A為(ii)，X為CR4118，且R8為H以及R4為H或OH，或A為(ii)，X為O,R7為H且W1、\^2和\￥3各自為02。5.權(quán)利要求4的化合物，其中A為哌啶-4-基或吡咯烷-4-基曱基。6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中U為CH2。7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中RS為具有8-ll個環(huán)原子的芳香雜環(huán)(B)，所述環(huán)原子中包括2-4個雜原子，其中至少一個為N或NR13，其中yZ包含2-3個雜原子，其中一個為S和1-2個為N,其中有一個N鍵接于X3,或雜環(huán)(B)具有選自任選取代的苯并環(huán)、吡啶并環(huán)、噠喚并環(huán)和嘧啶并環(huán)的芳香環(huán)(a)和非芳香環(huán)(b),且丫2具有3-5個原子，包括至少一個雜原子，其中有O、S、CH2或NR。鍵接于X5，其中R"不為氫，以及或者NHCO通過N鍵接于X3，或者通過O、S、CH2或NH鍵接于X3。8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中RS選自3-氧代-3,4-二氫-2H-吡，定并[3，2-b][1,4]喁。秦-6-基3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基2,3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4《]吡啶-6-基6-氟-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基3，4-二氫-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基5-氰基-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基。9.權(quán)利要求1的化合物，其選自l-((4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3/7,877-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮；l-(H-[([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮；l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮；l-((4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l，2-二氫-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(17)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氬-4//，9//-咪唑并[1,2，3-々]-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1/)-l-((4-[(2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2，3-z)']-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(17)-1-({4-[(5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//,9/7-咪唑并[1，2,3-!;/]-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1^)—1_({4-[(6,7-二氫-5//-環(huán)戊二紳并[^|吡啶-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氫-4仏9//-咪唑并[1,2，3-i/]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)_1_({4-[(1，3-二氫呋喃并[3，4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3勺']-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4-[(3,4-二氫-2//-吡喃并[2,3《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3-i/]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；7-[({1-[(4,9-二氧代-1,2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮雜萘-1-基)甲基]_4_哌啶基}氨基)甲基]_2,3_二氫_1,4_苯并二氧雜環(huán)己二烯_5_曱腈；1_[(4_{[(3-氧代-3,4-二氫-2//-1，4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4/Z，9i7-咪唑并[l，2,3-i/]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4_[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氫-3H，8H-2a,5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮；(1尺)-1-({4-[(2，3-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氫-3H，8H-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮；(li)-l-((4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-3H,8H-2a，5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮；(2司-2-({4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-3//，8//-2^5，8&-三氮雜荒-3，8-二酮；(2^-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//，8//-23，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮；2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-3H，8H-2a,5，8a-三氮雜危-3，8-二酮；(2/)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3<]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-1,2-二氫-37/,8//-23,5,8&-三氮雜苊-3，8-二酮；2-((4-[(2，3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氫-3H，8H-2a,5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮；(25)-2-((4-[(2，3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氫-3H,8H-2a,5，8a-三氮雜苊-3，8-二酮；2-((4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氫-377,877-2a，5,8a-三氮雜苊-3，8-二酮；(li)-l-((4-[(2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]_4—曱基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2,3-^/]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4-曱基-4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4^]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；(270-2-({4-[(2，1，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//,8//-2^5,83-三氮雜苊-3，8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3//，8//-2&,5,83-三氮雜苊-3,8-二酮；(2i)-2-((4-[(3,4-二氫-2/7-[l,4]氧雜硫雜環(huán)庚二烯并[2，3-c]吡啶-8-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-3//,8//-23,5，83-三氮雜苊-3,8-二酮；(2^)-2-({4-[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[4,5《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-3//,8//-2^5，83-三氮雜苊-3，8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-3//，8//-2&，5，83-三氮雜苊-3，8-二酮；(1^)_1_({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氮-4//,977-咪唑并[1,2,3-z)']-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮；(17)-1-[(4-{[(8-氟-2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4/7，9//-咪唑并[1，2，3-z)']-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(17)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗜嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3力']-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6，7-二氫-1//-嘧啶并[5，4-6][1,4]-惡嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氬-4//,9//-咪唑并[1，2，3^]-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(7-氧代-6,7-二氫-1//-嘧啶并[5，4-6][1，4]噻嗪-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//,9//-咪唑并[1,2,3-z)']-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1^_1_({4-[(1，2,3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//,977-咪唑并[1，2，3力]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1"-1-({4-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3-,:/]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；(17)-1-({4-[(3，4-二氫-2//-吡喃并[2,3<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-l，2-二氫-37/,8/f-2a，5，8a-三氮雜荒-3，8-二酮；(lW)-l-((4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氫-3//,8//-2&,5，8a-三氮雜荒-3，8-二酮；(2i)-2-((4-[(3,4-二氫-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氫-3//,8//-23,5,8&-三氮雜荒-3,8-二酮；(2尺)-2-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//,8//-23,5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(8-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3//，8//-2^5,83-三氮雜苊-3,8-二酮；7-{[(1-{[(2/)-3,8-二氧代-1，2-二氫-3//，8//-2a,5,8a-三氮雜苊-2-基]曱基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈；(2尺)-2-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3<]吡啶-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//，8//-23,5,8&-三氮雜苊-3，8-二酮；(1/)-1-({4-[(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//,8//-23，5,8&-三氮雜苊-3，8-二酮；(1尺)-1-({4-[([1,2，5]噻二唑并[3,4-6]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2，3-z)]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(17)-1-[(4-{[(4-氟-1//-苯并咪唑-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//,97/-咪唑并[1，2,3-々']-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(170-1-[((25>2-{[([1，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<]吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}_4-嗎啉基)曱基]-1,2-二氬-4//，9//-咪唑并[1,2,3-/)']-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1^)-1-{[(2>5>2-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]11惡嗪-6-基)曱基]氨基}曱基)-4-嗎啉基]曱基}-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮雜萘_4，9-二酮；(2^)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-6]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-3//，8//-2^5,83-三氮雜苊-3，8-二酮；(1^)-1-({4-[(3,4-二氫-2//-苯并吡喃-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2，3^]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1"-1-({4-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2,3力]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(17)-1-({4-[(3,4-二氫-2//-苯并吡喃-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2，3-^/]-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮；(2/)-2-[(4-{[(5-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-37/,8/f-2a，5，8a-三氮雜苊-3,8-二酮；(1"-1-{[(25>2-({[(7-氟-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}曱基)_4-嗎啉基]曱基}-1，2-二氫-4//，9//-咪唑并[1，2,3々]-1，8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1"-1-[((35>3-{[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4<]吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}-1-吡咯烷基)曱基]-1，2-二氬-4//,9//-咪唑并[1，2，3^]-1，8-二氮雜萘-4,9-二酮；7-{[(1-{[(1/)-3,8-二氧代-1,2-二氫-3//，8//-25，8&-三氮雜苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-曱腈；(17)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-3//,8//-23,5,^-三氮雜苊-3,8-二酮；[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基)曱基]氨基}-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-3//,8//-2a，5,8a-三氮雜苊-3,8-二酮；[(4-{[(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫-4H，9H-咪唑并[1，2，3-ij]-1,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(2-氧代-2^苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4H，9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮雜萘-4，9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(2-氧代-2&苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；(1/)-1-({4-[(3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氫-4//,9//-咪唑并[1，2,3普1，8畫二氮雜萘-4,9-二酮；或1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2/7-1,4-苯并噻嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4//，9//-咪唑并[1,2,3-!:/]-1,8-二氮雜萘-4,9-二酮；或表1化合物的游離堿；或其可藥用鹽。10.治療哺乳動物尤其是人的細菌感染的方法，該方法包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的前述權(quán)利要求中任一項的化合物。11.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物的細菌感染的藥物中的用途。12.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用于治療。13.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用于治療哺乳動物的細菌感染。14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項的化合物和可藥用載體。15.式(IIIA)的化合物式(IIIB)的化合物:或式(8)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(8)其中L為-A-N(R2o)R2'且R加為氫，R"為仗2或可轉(zhuǎn)化為&的基團，且A、R2、R'a和R"如權(quán)利要求1中所定義。全文摘要含氮三環(huán)化合物及其它們用作抗菌劑的用途。Z¹和Z²獨立地選自CH和N。文檔編號C07D487/00GK101687887SQ200880021303公開日2010年3月31日申請日期2008年4月16日優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日發(fā)明者尼爾·D·皮爾遜,戴維·E·戴維斯,戴維·T·戴維斯,艾倫·J·亨尼西,艾拉里亞·喬達諾申請人:葛蘭素集團有限公司