專利名稱：：重金屬解毒的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明普遍涉及一種促進(jìn)哺乳動物體內(nèi)的重金屬解毒的組合物和方法。更具體地說，發(fā)明涉及到使用啤酒花；鋅；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮；或其中幾種的組合在非急性狀態(tài)下的重金屬解毒。
背景技術(shù)：
：由于居住或職業(yè)暴露，許多金屬可能會引起人們對健康的關(guān)注，其中，銻、砷、鉍、鎘、鈰、鉻、鈷、銅、鎵、金、鐵、鉛、錳、汞、鎳、鉑、銀、碲、鉈、錫、鈾、釩和鋅被認(rèn)為是最容易引發(fā)這些問題的金屬。這些元素許多是在我們的飲食和環(huán)境中普遍存在并且對維持身體健康是十分必要的。然而，過量的接觸這些金屬可能會導(dǎo)致急性或慢性中毒。重金屬中毒會導(dǎo)致神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的損害或降低，降低精力水平，損害血液組分，肺、腎、肝和其他重要器官。并且，長期慢性接觸已被認(rèn)為是導(dǎo)致與肌肉營養(yǎng)不良癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥或阿爾茨海默氏癥的疾病狀態(tài)相類似的身體、神經(jīng)或肌肉退化的原因。此外，一些重金屬已被確定為烈性誘變劑和/或致癌物質(zhì)。重金屬中毒的癥狀不難識別。這些癥狀通常是嚴(yán)重的，往往是與一個已知的金屬接觸或攝取有關(guān)。癥狀出現(xiàn)通常十分迅速，包括抽筋、惡心、嘔吐、疼痛、出汗、頭痛、呼吸困難、認(rèn)知能力受損、運動和語言能力下降、躁狂癥和抽搐。慢性中毒癥狀與其他健康狀況的癥狀很相似，病情往往會在幾個月甚至幾年時間內(nèi)慢慢發(fā)展。然而，長期接觸所產(chǎn)生的容易識別的中毒癥狀(認(rèn)知能力受損、運動和語言能力下降、學(xué)習(xí)困難、緊張、情緒不穩(wěn)定和失眠、惡心、嗜睡及身體不適)卻很難以找到它們的產(chǎn)生原因。因此更進(jìn)一步的問題在于如何去鑒定這些長期接觸重金屬發(fā)生，因為長期接觸產(chǎn)生的癥狀會不時的減輕，導(dǎo)致一些深受其折磨的人延緩尋求治療，他們認(rèn)為這些癥狀是由于其他原因引起而非重金屬中毒。最通常遇到的有毒金屬，包括鋁、砷、鎘、鐵、鉛和汞。砷和鉛中毒往往是最常見的，因為它們廣泛應(yīng)用于冶煉過程、化學(xué)及玻璃制造，或農(nóng)藥(砷)使用，而鉛的接觸可能發(fā)生在管道、涂料、電池和pvc塑料中。砷毒性的靶器官包括血液、腎臟和消化系統(tǒng)、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而鉛毒性的最通常的靶器官包括骨骼、大腦、血液、腎臟和甲狀腺。鎘毒性通常作用于腦和腎，是由于環(huán)境中接觸的pvc管、電池、油漆顏料造成的。盡管鋁本身不是"重"金屬，但已被認(rèn)為與神經(jīng)毒性(哈拉塔克T(HalatekT)等人，《環(huán)境科學(xué)與保健雜志A輯有毒有害物質(zhì)與環(huán)境工程》(JEnvironSciHealthAToxH認(rèn)rdSubstEnvironEng.)，43(2):118-24，2008)，老年癡呆癥(波羅P(ProloP.)等人，《生物信息學(xué)》(Bioinformation)，20072(1):24-7，2007;莫雷DW(Molloy，DW)等人，《毒理學(xué)與環(huán)境衛(wèi)生雜志A輯》(ToxicolEnvironHealthA.)，70(23):2011-9，2007)和細(xì)胞死亡(佐藤E(SatohE.)等人，《生物與醫(yī)藥公報》(BiolPharmBull.)，30(8):1390-4，2007)有關(guān)。一些重金屬已被確定為烈性誘變劑和/或致癌物質(zhì)。這些金屬影響細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生長調(diào)控，核轉(zhuǎn)錄調(diào)控和影響不同信號傳導(dǎo)途徑。這些金屬也被確定為具有影響基因表達(dá)的活性、致癌、致突變和細(xì)胞毒性，也會影響自由基生成。觀點來自王S(WangS)和施X(ShiX)，《生化及細(xì)胞分子生物學(xué)》(MolCellBiochem)222;3-9，2001。解毒酵素在調(diào)節(jié)化學(xué)致癌物質(zhì)的毒性、氧化破壞、突變和腫瘤效果上發(fā)揮著主要的作用。越來越多證據(jù)表明，II相解毒酶，如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)和NADPH醌還原酶(NQ0I)等的誘導(dǎo)活化可以使機(jī)體對抗有毒物質(zhì)和化學(xué)致癌物，特別是在中毒的初始階段。NQ01是一種黃素蛋白，用于催化醌和氮氧化物的兩個電子的還原反應(yīng)(萊利RJ(Riley,RJ.)和P.沃克曼(P.Workman)《生化藥理學(xué)》(BiochemPharmacol)，43(8):1657-69，1992和羅斯D(Ross，D.)等人，癌癥與轉(zhuǎn)移評論(CancerMetastasisRev),12(2):83-101，1993)。盡管這種蛋白質(zhì)的主要功能可能是通過減少單電子還原以及相關(guān)的氧化還原循環(huán)而減少活性氧的生成，可是同時也在一些抗癌藥物的活化和癌癥預(yù)防中發(fā)揮作用(貝格雷特A(Begldter,A.)等人，《癌快報》(CancerLett),45:173-6，1989和貝格雷特A(Begleiter,A.)等人,《腫瘤學(xué)研究》(OncolRes)，9(6-7):371-82,1997)最近的研究表明NQ01也可能在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子p5316和細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮作用(亞瑟G(Asher，G.)等人，《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA),98(3):1188-93，2001和朗D丄2nd(Long,D丄2nd)等人，《癌研究》(CancerRes),62(11):3030-6,2002)。II相酶的轉(zhuǎn)錄活化追溯到一個被稱之為ARE的順式作用轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子(盧思莫爾T.H.(Rushmore,T.H.)等人，《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，87(10):3826-30，1990)，又或者可變親電反應(yīng)元件(福瑞林R.S.(Friling，R.S.)等人，《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA),87(16):6258-62,1990)。己表明轉(zhuǎn)錄因子Nrf-2能積極調(diào)節(jié)由ARE介導(dǎo)的II相解毒酶基因的表達(dá)。伊藤(Itoh)等人(《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》(BiochemBiophysResCommun)，236(2):313-22,1997)最近建立的小鼠模型中的基因靶向分裂技術(shù)，表明Nrf-2是II相酶基因在親電反應(yīng)和活性氧反應(yīng)中的普遍調(diào)節(jié)子。最新的研究表明，這種普遍調(diào)節(jié)子對親電反擊反應(yīng)的基本反應(yīng)機(jī)理已被證明是親電劑改變了Nrf-2與其抑制蛋白(Keap-1)的相互作用，從而從抑制蛋白Keap-1的抑制作用中釋放出Nrf-2的活性，最終通過AREs對II相酶基因和抗氧化應(yīng)激蛋白基因產(chǎn)生誘導(dǎo)(伊藤K(Itoh，K.)等人，《基因和發(fā)展》(GenesDev)，13(1):76-86,1999)。有人建議從Keap-1解離出Nrf-2的過程中可能涉及到對上述其中一種蛋白的修飾，這種修飾可以通過直接或間接的機(jī)制來實現(xiàn)。例如，Nrf-2可以被MAP激酶級聯(lián)的組成酶磷酸化(俞R(Yu,R)等人，《生物化學(xué)雜志》(JBidChem)，274(39):27545-52,1999)，這可能導(dǎo)致其解離。另一方面，丁科瓦-科斯托瓦(Dinkova-Kostova)等人，(丁科瓦-科斯托瓦A.T.(Dinkova-Kostova，A.T.)等人，《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，98(6):3404-9,2001)提供了另一種可能性，即這種復(fù)合體的解離可能是通過親電試劑與其中一種或兩種蛋白中的活性巰基殘基的直接相互作用中獲得的。這個假設(shè)通過ARE在基因表達(dá)中作為一個誘導(dǎo)劑的效力和它們與巰基的反應(yīng)速率之間的緊密關(guān)系而得到了支持。這種機(jī)制意味著誘導(dǎo)劑將共價結(jié)合到Keap-l上或者Nrf-2上。血紅素氧化酶-l(HO-I)—個重要的血紅素代謝酶，以及金屬硫蛋白IIA(MT-2A)，一個與半胱氨多聚體結(jié)合的小金屬結(jié)合蛋白，它們是人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)被鎘或鋅處理后被誘導(dǎo)出來的兩種蛋白。這兩種蛋白質(zhì)都被認(rèn)為是參與對金屬毒性的防御系統(tǒng)。血紅素氧化酶是同時受到Nrf-2和MTF-1兩種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)通過激活A(yù)RE和MRE在血紅素氧化酶基因相應(yīng)的結(jié)合位點來進(jìn)行?？偟膩碚f，醫(yī)學(xué)研究已指明當(dāng)人在接觸到金屬毒素的緊急情況下必須迅速完成解毒及去除有毒物質(zhì)，只要這種金屬毒物繼續(xù)存在于一個活的病人或病人死亡的情況。對于金屬毒性最常見解毒治療包括化學(xué)滅活、代謝解毒、或例如，螯合作用。目前，這些療法對于輕度的重金屬中毒被認(rèn)為是既不合適也不需要的，從而迫切需要創(chuàng)造一個安全有效的解決個人亞急性中毒的解毒方法，這種方法可以在當(dāng)毒素達(dá)到必要的水平如需要以上所說的更為極端的措施來解決之前進(jìn)行。發(fā)明人確定了許多具有安全使用史的化合物，這些化合物調(diào)節(jié)關(guān)鍵解毒酶的活性，促進(jìn)體內(nèi)毒素的清除。此處所述的發(fā)明研究了對亞急性中毒解毒酶系統(tǒng)的加強(qiáng)和誘導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵解毒酶和其他排毒和營養(yǎng)劑的伴隨給藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種促進(jìn)哺乳動物在非急性情況下解毒的組合物和方法。更具體地說，發(fā)明涉及到使用啤酒花；鋅；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮或其中幾種的組合在非急性情況下的重金屬解毒。本發(fā)明第一個實施方式包含用于促進(jìn)需要治療的哺乳動物體內(nèi)的重金屬解毒的組合物。所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基隱3-甲氧基苯基)曙1,6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；禾卩3_(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。第二個實施方式描述了用于促進(jìn)需要治療的哺乳動物體內(nèi)重金屬解毒的方法。所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。該項發(fā)明的另一個實施方式描述了這個組合物的組成，包括約O.10克(g)至約10.00g的啤酒花；約5毫克(mg)至約1200mg的1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3，5-庚二酮；約O.10mg至約24mg的鋅；和約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。本發(fā)明還有一個實施方式描述了促進(jìn)需要治療的哺乳動物體內(nèi)重金屬解毒的方法。在這個實施方式中，該方法利用了一種組合物，包括約O.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3，5-庚二酮；約O.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在本發(fā)明又一個實施方式中描述了促進(jìn)需要治療的哺乳動物體內(nèi)重金屬解毒的方法。所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含有療效劑量的啤酒花。圖1描述了1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2描述了3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3描述了對細(xì)胞核中的Nrf-2的蛋白免疫印跡分析，細(xì)胞核來自于被待測試復(fù)合物處理4個小時的H印G2細(xì)胞，組合物DF-SH是一個由啤酒花；7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基H,6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫_6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)；p二氫異ot酸(RIAA)的混合物和Zn的組合物(525:30:30:4:1)。圖4描述了對細(xì)胞核中的Nrf-2的蛋白免疫印跡分析，細(xì)胞核來自于被待測試復(fù)合物處理4個小時的H印G2細(xì)胞，組合物3組合物是一個異a酸(IAA)，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l,6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)的組合物(l:l:l)。圖5描述了測試志愿者在給藥后體內(nèi)金屬硫蛋白mRNA水平的誘導(dǎo)增加，志愿者服用的測試組合物其成分包括(每片)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3,5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異oc酸的混合物(6.667mg)。圖6描述了測試志愿者在給藥時使用替代引物后體內(nèi)金屬硫蛋白mRNA水平的誘導(dǎo)增加，測試組合物成分包括(每片)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基_5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3，5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異ot酸的混合物(6.667mg)。圖7描述的是測試組合物對臨床重要的金屬在尿排泄中的影響。*表示一個在尿液中可檢測的增加。圖8描述的是測試組合物對非臨床重要的金屬在尿排泄中的影響。圖9描述的是測試組合物對營養(yǎng)物在尿排泄中的影響。*表示一個在尿液中可檢測的增加。具體實施例方式本發(fā)明涉及一種促進(jìn)哺乳動物在非急性情況下解毒的組合物和方法。更具體地說，發(fā)明涉及到使用啤酒花；鋅；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮或其中幾種的組合在非急性情況下的重金屬解毒。本文所引用的專利、公布的申請以及科學(xué)文獻(xiàn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的知識，這些共同被引用的文獻(xiàn)的范圍應(yīng)與當(dāng)他們以專門的、獨立的方式被引用時相同。如果本文引用的任何文獻(xiàn)與本說明書中的具體理論相矛盾，則應(yīng)以后者為準(zhǔn)。同樣地，如果本領(lǐng)域技術(shù)人員對某詞或某短語的定義的理解與本說明書中具體講授的詞匯或短語的定義相矛盾，則應(yīng)以后者為準(zhǔn)。除非另有說明，本文中的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語采用本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。本文引用了本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法和材料。闡述DNA技術(shù)的一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括薩姆布如克(Sambrook)等，《分子克隆實驗手冊》(MolecularCloning:ALaboratoryManual),第二版，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，紐約(NewYork)(1989);和卡夫曼(Kaufman)等編輯，《醫(yī)學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)方法手冊》(HandbookofMolecularandCellularMethodsinBiologyinMedicine),希爾希出版社(CRCPress),博卡拉頓(BocaRaton)(1995)。闡述藥理學(xué)的一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括固德曼(Goodman)和奧爾曼(Oilman)的《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第11版，麥格勞-希爾教育出版公司(McGrawHillCompaniesInc.)，紐約(NewYork)(2006)。在本說明書和所附權(quán)利要求中，除非文中明確指出，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)所指物。除非文中明確指出，本說明書所使用的單數(shù)形式，特別是"一"、"一個"、"一種"，也包含所指物的復(fù)數(shù)形式。此外，除非另有明確說明，本文所22使用的"或"的含義是"和/或"，而不是"要么……或……"。本文使用的"約"指近似地、左右、粗略地或附近。當(dāng)"約"與一數(shù)值范圍連用時，它擴(kuò)大了所述數(shù)值的上下邊界，改變了范圍。通常，本文所使用的"約"一詞使所述數(shù)值的上下值在20%內(nèi)變動。本文對變量的數(shù)值范圍的描述，表示可以用與此范圍內(nèi)的任何值相等的變量實施本發(fā)明。因此，對于本質(zhì)上離散的變量，此變量可等于此數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括此范圍的終點值。同樣的，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，此變量可等于此數(shù)值范圍內(nèi)的任何實數(shù)值，包括此范圍的終點值。例如，如果所述變量的值介于0-2，則對于離散變量，其值可為0、1或2，對于連續(xù)變量，其值可為O.O、0.1、0.01、0.001或任何其他實數(shù)值。下文詳細(xì)敘述了本發(fā)明的具體實施方式。將結(jié)合這些具體實施方式對本發(fā)明進(jìn)行說明，不應(yīng)將這些具體實施方式理解為對本發(fā)明的限制。相反，這些說明旨在涵蓋所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的意旨和范圍內(nèi)可能包含的替代方式、修改和等同方式。下文詳細(xì)說明了大量具體細(xì)節(jié)，以便于深入理解本發(fā)明。實施本發(fā)明時可部分或全部不采用這些具體細(xì)節(jié)。在其他情況下，為了不對本發(fā)明造成不必要的含糊，未對熟知的工藝操作進(jìn)行詳細(xì)說明?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員己知的任何合適材料和/或方法實施本發(fā)明。但是，文中描述了優(yōu)選材料和方法。除非另有說明，下文的實施方式和實施例中所引用的任何材料、試劑等均可從商業(yè)來源獲得。本發(fā)明的第一個實施方式描述了用于促進(jìn)哺乳動物的重金屬解毒的組合物。所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在這個具體實施方式的一個方面，這個組合物進(jìn)一步包含化合物選自(48，58)-3，4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮;(411,511)-3，4-二羥基-4-[(111)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4民5尺)-3,4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮;(411,511)-3,4-二羥基-4-[(18)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-稀小基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(収,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮;(4R，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮;(411,58)-3，4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮;(48，511)-3,4-二羥基-4-[(111)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮;(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮;(45，58)-3,4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮。在這個具體實施方式的另一個方面，這個組合物進(jìn)一步包含化合物選自(411,58)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(411，55)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基>4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(411,55)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4&，55)畫3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)陽4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4&,53)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3誦甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮。這個組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4_[(^)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二輕基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(48,58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮;(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊蜀-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(48，58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基斗[(18)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lSH-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(48,58)-3,4-二羥基-4-[(18)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l隱羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮;(4S，5S)-3，4-二羥基一4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4_[(18)_1_羥基_4_甲基戊基]_2_(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(48，58)-3,4-二羥基-4-[(13)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，禾n(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)小羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮。這些在這個具體實施方式的另一個方面被進(jìn)行了描述。在這個具體實施方式的一些方面，該組合物進(jìn)一步包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。此外，在其他方面，該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。在這里，用到的"促進(jìn)重金屬解毒"指包括誘導(dǎo)解毒酶生成，增大存在的解毒酶的酶活性，或抑制解毒酶抑制因子。在代表性的、非限定性的實例中的解毒酶包括乙醇磺基轉(zhuǎn)移酶、胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶、胺O-磺基轉(zhuǎn)移酶、芳基N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶、半胱氨酸交聯(lián)裂解酶、半胱氨酸N-乙?；D(zhuǎn)移酶、甘氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、血紅素氧化酶-1、組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶、微粒體換氧化物水解酶(mEH)、金屬硫蛋白、NAD(P)H:醌氧化酶(NQOl)、酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶、酚璜基轉(zhuǎn)移酶、硫氰酸酶、硫醇-S-甲基轉(zhuǎn)移酶、硫醇轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡萄糖酸醛轉(zhuǎn)移酶(UDP-GT)。本發(fā)明中的過渡短語或權(quán)利要求主體中的"包含"或"包括"一詞應(yīng)被理解為具有開放式含義。換言之，這類詞的含義與"至少有"或"至少包含"相同。當(dāng)用于描述某工藝時，"包括"一詞指此工藝至少包括所敘述的步驟，但是也可包括其他步驟。當(dāng)用于表述一種化合物或組合物時，"包括"一詞指此化合物和組合物至少包括所敘述的特征或化合物，但是也可包括其他特征或化合物。本文中的"化合物"可用其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱或通用名稱表示。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱或通用名稱不一致時，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。本文描述的化合物可能包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，可能存在立體異構(gòu)體，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，本文所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所有圖示的或表述的化合物的所有可能對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括純立體異構(gòu)體形式(例如幾何純、對映異構(gòu)體純或非對應(yīng)異構(gòu)體純)和對映異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的拆分技術(shù)或手性合成技術(shù)，可將對應(yīng)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物拆分成其對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體組分。這些化合物還可能以多種互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括圖示的或表述的化合物的所有可能互變異構(gòu)形式。本文所述的化合物還包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一個或多個原子的原子量與自然界中通常存在的原子量不同。同位素的實例可以被并入本發(fā)明，包括但不限于&、&、13C、14C、15N、lsO、170等。這些化合物可以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水合物形式和以氮氧化物形式存在。通常，這些化合物可能為水合物、溶劑化物或氮氧化物。某些化合物可能以多晶或非晶相形式存在。本發(fā)明范圍內(nèi)還涉及同系物、類似物、水解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物及化合物前體或藥物前體。通常，除非另有說明，對于本文涉及的使用，所有物理形式均等效，且歸于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明所述的化合物可以是鹽的形式，特別是此化合物的可做藥用的鹽。本發(fā)明的一種"可做藥用的鹽"是指本發(fā)明的一種化合物和能與該化合物成鹽(例如，鎂鹽，本文中用"Mg"或"Mag"表示)的一種酸或一種堿所結(jié)合的產(chǎn)物，并且在治療條件下受試者可耐受。通常，本發(fā)明的一種化合物的一種可做藥用的鹽的治療指數(shù)(最低中毒劑量與最低有療效劑量之比)大于等于l。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，最低有療效劑量因人而異，因病癥而異，因此應(yīng)作出相應(yīng)調(diào)整。采用任何眾所周知的可藥用的載體即可制得本發(fā)明所述化合物在可藥用的媒介中的劑型，可藥用的載體包括稀釋劑和賦形劑(參閱《雷明登氏制藥科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，杰納羅，麥克出版社(Gennaro，MackPublishingCo.),阿斯頓(Easton)，賓西法尼亞(PA)，1990和《雷明登藥學(xué)的科學(xué)與實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),利平科特，威廉斯'威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins)，1995)。用于生成本發(fā)明的組合物的可藥用的載體/媒介的類型取決于給哺乳動物服用該組合物的給藥類型，可藥用的載體通常是生理惰性的且無毒的。本發(fā)明所述組合物的劑型可能包含多種類型的本發(fā)明的化合物，以及可用于治療正在接受治療的癥狀/疾病的任何其他藥理活性成分。"可做藥用"一詞表示可以與組合物中的其他成分相容，并且對接受者無毒。本文中的"啤酒花"指萚草屬植物的球果，其含有一種苦味芳香油，可用于釀造工業(yè)，用來抑制細(xì)菌作用并增加啤酒特有的苦味。優(yōu)選來自蛇麻草的啤酒花。"有療效劑量"一詞用于表示治療所采用的劑量可實現(xiàn)所要求的治療結(jié)果。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可通過稍微調(diào)整和/或通過服用超過一種本發(fā)明化合物或?qū)⒈景l(fā)明的一種化合物與其他化合物一起服用來降低或增加本發(fā)明的化合物的有療效劑量。參閱，例如美訥CL(Meiner，C丄.)，"臨床試驗設(shè)計、實施與分析(ClinicalTrials:Design,Conduct,andAnalysis)",《流行病學(xué)禾口生物統(tǒng)計學(xué)專論》(MonographsinEpidemiologyandBiostatistics)，第8巻，牛津大學(xué)出版社(OxfordUniversityPress),美國(USA)(1986)。因此，本發(fā)明提供了一種使給藥/治療適合給定哺乳動物的特殊緊急狀況的方法。如以下實施例所述，可輕松確定有療效劑量，例如首先憑經(jīng)驗提供較低劑量，然后逐步增加劑量，同時對有益效果進(jìn)行評價。本文中所使用的術(shù)語"啤酒花"，是指(l)把啤酒花浸入一種溶劑中，(2)把溶劑與啤酒花分離，(3)除去溶劑后形成的固體和親水殘基。典型的溶劑，可以包括但不限于二氧化碳、水、有機(jī)溶劑(比如，乙醇)或它們的混合物。1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-二烯-3,5-庚二酮圖示在圖1。這里所用的"1,7_雙(4_羥基_3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮"指的是姜黃素，它是從姜黃的根莖中分離出來的黃色素的一部分。姜黃素被認(rèn)為是重要的活性物質(zhì)并在姜黃中起到生物活性的組分。盡管它的主要活性是消炎，但據(jù)報道其也具有抗氧化、抗過敏、促使傷口愈合、解痙、抗菌、抗真菌以及抗腫瘤的活性。3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。這里所指的"3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮"是指穿心蓮內(nèi)酯，是一種雙萜內(nèi)酯。在雙萜內(nèi)酯族里，比如穿心蓮內(nèi)酯是植物中非常常見的，并用作抗炎。其作用機(jī)制被認(rèn)為是抑制肥大細(xì)胞中的組胺的釋放，或者是抑制了脂氧化酶和環(huán)氧合酶從而減少了花生四烯酸致炎因素。本發(fā)明使用的術(shù)語"還原異oc酸(RIAA)是指a酸從啤酒花中分離出來，再依次被異構(gòu)化和還原，其中包括順式和反式。還原異oc酸的實例包括但不限于二氫異ot酸，更具體的是p二氫異oc酸(表l)，四氫異a酸(表2)，和六氫異a酸(表3)和他們的衍生物。"p"指的是那些還原的a酸，其中的還原是指側(cè)鏈4-甲基-3-戊烯?；恤驶倪€原。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>基]-2-(3-甲基丁?；?-5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6R)反n異oc(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6S)反n異oc(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6R)順pn異a(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-輕基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6S)順n異a(4S，5R)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮(6S)反pn異a(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6R)反n異ot(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(")-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6S)順co異a(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6R)順co異a34<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮p(6S)順ad異oc(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮p(6R)順ad異a(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮p(6R)反ad異a(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(15)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮p(6S)反ad異a37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮四氫反n異ot(4R，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?-2-(3-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮四氫順co異a(4S，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮四氫反co異a(4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?-2-(3-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-卜酮四氫順co異a40(4R，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?-2-(3-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮四氫反co異oc(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-卜酮四氫順ad異a(4S,5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮四氫反ad異a(4S，5R)-3,4-二羥基-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4—甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮四氫順ad異a41<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>(4R，5S)-3，4_二羥基-4-[(lR)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮六氫(6R)反n異ot酸=0HH。^(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮六氫(6S)反n異oc酸=OH(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?_5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮六氫(6R)順n異a酸10H(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮六氫(6S)順n異a酸=0H43<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊2-烯-1-酮六氫(6S)順ad異a酸(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊_2-烯-1-酮六氫(6R)順ad異ot酸(4R，5S)-3，4-二羥基_4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1_酮六氫(6R)反ad異ot酸47說明書第35/66頁(4R，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮六氫(6S)反ad(4R，5R)-3,4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮六氫(6R)順ad異a酸(4R，5R)_3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮六氫(6S)順ad異a酸<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本文使用的術(shù)語"衍生物"或"衍生"一詞指一種化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與另一種物質(zhì)相關(guān)，并且理論上可以從另一種物質(zhì)獲得，即一種物質(zhì)可以由另一種物質(zhì)制得。衍生物可包括通過化學(xué)反應(yīng)獲得的化合物或是新發(fā)現(xiàn)的合成方法得到的化合物。參閱伯杰勒M.(Verzele，M.)和德庫克雷爾D.(DeKeukeleire，D.)，食品科學(xué)進(jìn)展27:啤酒花和啤酒苦味酸化學(xué)與分析(DevelopmentsinFoodScience27:ChemistryandAnalysisofHopandBeerBitterAcids)，埃爾塞維爾科學(xué)出版社(ElsevierSciencePub.Co.)，1991，紐約(NewYork),美國(USA)，整體引用于本文，作為對啤酒花化學(xué)的詳細(xì)論述。本發(fā)明的第二個具體實施方式描述了用于促進(jìn)哺乳動物重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在這個具體實施方式的一個方面，這個方法的組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-:L-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(1尺)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基50-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊_3-烯-1_基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丙?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基_4-甲基戊-3-烯-卜基]-2_(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2_烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)_羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]_5_(3-甲基丁-2_烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮。在這個具體實施方式的另一個方面，這個方法的組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基_2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基_2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2_(3_甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2_烯-1-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮。基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3_甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4_甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2_(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)_卜羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1_羥基-4_甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮。在這個具.體實施方式的一些方面，這個組合物進(jìn)一步包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。此外，在其方面，該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。本發(fā)明的方法旨在用于任何可通過本發(fā)明的方法受益的哺乳動物。這些哺乳動物首選人類，但是本發(fā)明并不限于人類，也可供獸醫(yī)使用。因此，根據(jù)本發(fā)明，"哺乳動物"或"需要治療的哺乳動物"包括人類以及非人類哺乳動物，特別是家畜，包括但不限于貓、狗和馬。這個組合物包含約O.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；約0.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6_羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。這個組合物在本發(fā)明的第三個具體實施方式被描述，同時在本發(fā)明的另一個具體實施方式中進(jìn)一步描述了一種促進(jìn)哺乳動物重金屬解毒的方法，這個方法利用的組合物包括約0.10g至約10.00g的啤酒花；約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；約0.10mg至約24mg的鋅；以及約5mg至約1200mg的3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基_5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。在本發(fā)明的又一個具體實施方式中介紹了一種用于促進(jìn)哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法利用的組合物包含有療效劑量的啤酒花。下列實施例旨在進(jìn)一步描述本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式，并不限制其性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅需常規(guī)實驗應(yīng)能夠認(rèn)可，或能夠確定，對于本文所述的具體物質(zhì)和過程的眾多等同物。實施例實施例1激微唐毒凝絲微喊測試材料-由麥特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利門蒂(SanClemente)，加利福尼亞(CA)，美國(USA))提供所有用于測試的化合物。在二甲基亞砜(DMSO)中制備測試化合物，并將其儲存于-20°C。蘿卜硫素、谷胱甘肽和1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)購自西格瑪化學(xué)(SigmaChemicals)(圣路易斯(St.Louis),密蘇里(MO))。其他所有的化學(xué)品均為分析純。細(xì)胞培養(yǎng)與處理-大鼠肝細(xì)胞系RL-34購自日本健康科學(xué)會(東京(Tokyo),日本(Japan))。細(xì)胞以對數(shù)生長期保存在補(bǔ)充了5。/。熱滅活FBS，100國際單位(IU)青霉素，和100微克/毫升；g/ml)鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中。人肝細(xì)胞系H印G2購自美國標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心(ATCC)(馬納薩斯(Manassas)，弗吉尼亞(VA))。細(xì)胞以對數(shù)生長期保存在補(bǔ)充了10。/。滅活FBS，100IU青霉素和100嗎/ml鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中。RL-34細(xì)胞系中的酶活性-在6孔板中細(xì)胞以每孔3X105個細(xì)胞的密度傳代培養(yǎng)。第二天向細(xì)胞中加入培養(yǎng)基中的測試化合物直至達(dá)到0.1%DMS0的濃度。細(xì)胞與測試物一起在37°C的加濕孵化器中保溫2天，然后裂解細(xì)胞并分析酶活。用測試化合物處理過后，細(xì)胞接下來用0.5毫升(ml)PBS沖洗兩次以去除所有的存留液體。為了裂解細(xì)胞，在每一個孔中加入150微升(pL)的緩沖液D(含有0.8%洋地黃皂苷的2毫摩爾/升(mM)的EDTA)并在室溫下保溫15分鐘。細(xì)胞裂解液以10，000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。含有細(xì)胞裂解液的上清液轉(zhuǎn)移到96孔板中。蛋白質(zhì)的測定使用喹啉甲酸試劑盒(圣56路易斯(St.Louis)，密蘇里(MO))。相同濃度的蛋白用于所有的酶活性測定。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性測定-含有GST酶的細(xì)胞裂解液(20nL)加入紫外平底96微孔板的每一個孔中。每個孔加入反應(yīng)緩沖液(300pU，最終形成在每lOOmMKP04中含有8mM的谷胱甘肽和3.2mM的CDNB。CDNB的酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)在340nm波長和照射時間大于3分鐘的條件下測定以決定GST的活性。((阿帕蒂(Apati，p.)，等(etal.)，《藥學(xué)和藥理學(xué)雜質(zhì)》(JPharmPharmacol),58(2):251-6，2006，和Habig，W.H.，M.J.派勃斯特(M.J.Pabst)，和W.B.雅各比(W.B.Jakoby)，《生物化學(xué)雜志》(JBiolChem.)，249:7130-9，1974)。還原型輔酶II醌氧化還原酶測定(NQOl)-為了測定NQOl的活性，在96平底微孔板每一個孔中加入含有NQOl酶的細(xì)胞裂解液20jiL。每個孔加入反應(yīng)緩沖液(200fiL)，最終達(dá)到每孔中含有25mMTris-HCl，pH7.4，5pMFAD，1mMG6P，30|uMNADP，2單位/毫升(U/ml)G6PDH，0.06°/。BSA，725一MTT和50一甲萘醌。在610nm的波長下MTT的還原反應(yīng)進(jìn)行3分鐘后測定NQ01的誘導(dǎo)活性(Feng，R.，等(etal.)，《生物化學(xué)雜志》(JBiolChem.)，280(30):27888-95，2005，和普羅哈斯卡H.J.(Prochaska，H.J.)，和A.B.圣瑪麗亞(Santamaria)，《分析生物化學(xué)》(AnalBiochem.)，169:328-36,1988)。NQOl活性的誘導(dǎo)值通過與對照組的比率來決定。報告和表達(dá)質(zhì)粒的共轉(zhuǎn)染-血紅素氧化酶報告子的結(jié)構(gòu)在之前已經(jīng)描述過(Gong，P.，等(etal.)，《生物化學(xué)與生物物理學(xué)集刊》(ArchBiochemBiophys)，405(2):265-74，2002)。根據(jù)制造商說明的步驟，用來自Invitrogen公司的脂質(zhì)體2000轉(zhuǎn)染試劑轉(zhuǎn)染細(xì)胞。H印G2細(xì)胞在含有無血清和抗生素的MEM培養(yǎng)基的96孔白板中以每孔5X104細(xì)胞的密度傳代培養(yǎng)。第二天，在25)liL的opti-MEM培養(yǎng)基中稀釋構(gòu)建有pRL-TK基因的H0-1報告子(共0.2微克(嗎)DNA，比例為2:1)并輕微混合。在25的opti-MEM培養(yǎng)基中稀釋0.5pL的脂質(zhì)體2000并在室溫下保溫5分鐘。然后把經(jīng)過稀釋的腦A和稀釋的脂質(zhì)體2000混合，輕微混合并在室溫下保溫20分鐘。然后將細(xì)胞與50上述混合物在37°C加濕孵化器中保溫6小時。經(jīng)過6小時的保溫后，加入100無血清和抗生素的MEM培養(yǎng)基繼續(xù)保溫18小時。去除培養(yǎng)基，然后加入培養(yǎng)基中的測試化合物直至達(dá)到0.1%DMSO的濃度并培養(yǎng)24小時。編碼海腎熒光素酶的質(zhì)粒pRL-TK作為對每個轉(zhuǎn)染的內(nèi)參。熒光素酶活性-轉(zhuǎn)染兩天后，根據(jù)制造商的方案(試劑盒(Proniega)),細(xì)胞用磷酸鹽緩沖劑沖洗，然后在被動裂解液中裂解，裂解液來自于雙熒光素酶報告質(zhì)粒測試系統(tǒng)。首先，用100^1的底物L(fēng)ARII測定細(xì)胞裂解液中螢火蟲熒光素酶活性。然后加入100(iL的STOP&GLO試劑滅活螢火蟲熒光素酶，同時活化海腎熒光素酶，其活性同樣被檢測。在珀金埃爾默(PerkinElmer)照度計中進(jìn)行分析，相關(guān)的熒光素酶活性計算方法如下100,000/海腎熒光素酶的活性(使用單位)3螢火蟲熒光素活性(使用單位)。每一個轉(zhuǎn)染重復(fù)3次。定量PCR_H印G2細(xì)胞在6孔板中以每孔3X105個細(xì)胞的密度傳代培養(yǎng)。第二天，加入培養(yǎng)基中的測試化合物直至達(dá)到0.1%DMSO的濃度。細(xì)胞與測試物在37°C加濕孵化器中保溫8小時。然后根據(jù)制造商說明，使用TRI試劑(西格瑪化學(xué)(SigmaChemicals))純化mRNA用于基因表達(dá)分析。mRNA純化后，逆轉(zhuǎn)錄cDNA用于QPCR的分析。逆轉(zhuǎn)錄使用常規(guī)逆轉(zhuǎn)錄試劑盒福尼亞(CA)，在37°C，60分鐘，用2|ug起始mRNA在Techgene熱循環(huán)儀(thermocycler)(Techne，伯林頓(Burlington)，新澤西州(NJ))中產(chǎn)生20|uL反應(yīng)物。這些待測樣品被送到JohnTine博士功能基因組學(xué)中心，奧爾巴尼大學(xué)(倫斯勒(Renesselaer)，紐約(NY))。利用TaQma，探針化學(xué)和AACt量化進(jìn)行定量PCR。一式三份在每孔中加入20ng全RNA以及利用GADPH作為內(nèi)部對照來分析。其余5個分析的基因分別是GSTA1、NQOl、HM0X1和兩種類型的金屬硫蛋白，分別是hMTl&2和hMTl&lalt。表達(dá)金屬硫蛋白基因的方案來自于艾代米爾(Aydemir)等的工作。(《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，103(6);1699-704,2006)，利用兩個正向引物和兩個反向引物的結(jié)合，和2個Taqman探針與MT1H、-lH-like、-1G、-1L、-1E、-1A和MT2進(jìn)行匹配.蛋白質(zhì)印跡探測-H印G2細(xì)胞系采用上文所述方法培養(yǎng)并加入測試物保溫4小時，然后裂解細(xì)胞分離出細(xì)胞核組分(迪格納穆(Dignam)，J.D.，R.M.萊柏維茲(R.M.Lebovitz)，andR.G.羅德(R.G.Roeder)，《核酸雜志》(NucleicAcidsRes),11(5):1475-89，1983)。總的蛋白質(zhì)濃度用喹啉甲酸試劑盒(西格瑪(Sigma))測定?？偧?xì)胞裂解液(含60jug總蛋白)通過電泳分離，對Nrf-2的檢測是將其與初級抗體在4。C的條件下過夜(圣克魯斯生物技術(shù)公司(SantaCruzBiotechnology,Inc)，圣克魯斯(SantaCruz)，力口利福尼亞(CA))。當(dāng)在利用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)(ECL)使蛋白可視化以后，連有辣根過氧化物酶的次級抗體加入并保溫一小時(GE醫(yī)療(GEHealthcare),皮斯卡塔韋(Piscataway)，新澤西州(NJ))。密度通過采用柯達(dá)分子成像軟件(伊士曼柯達(dá)公司(EastmanKodakCompany),羅切斯特(Rochester)，紐約(NY))測量條帶的凈強(qiáng)度來測定。數(shù)據(jù)分析-誘導(dǎo)的GST和NADPH醌還原酶活性根據(jù)測試物與對照載體(DMSO)的比率來決定。GST和NQOl的活性歸一為同等蛋白的活力。對于各種情況最少使用兩孔。血紅素氧化酶啟動子的誘導(dǎo)活性根據(jù)測試物與對照載體(DMS0)的比率來決定。熒光素酶的活性是用作為對照的海腎熒光素酶的活性對照歸一化。對于各種情況最少使用四孔。數(shù)據(jù)代表了三個獨立實驗的平均值(SEM)。結(jié)果酶活性-蘿卜硫素是已知的Nrf-2的活化劑并在酶活性測試中作為對照組。根據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)的慣例，用測試物誘導(dǎo)的結(jié)果相當(dāng)于DMS0對照組的20Q/。則認(rèn)為有活性。在RL-34細(xì)胞系中通過蘿卜硫素(3|Lig/ml)、穿心蓮內(nèi)酯(25ILig/ml)、黃腐醇(l嗎/ml)、杏梅(20嗎/ml)、睡茄(20|ug/ml)、0steosine(20pg/ml)、MCHA(20lag/ml)和Arthredporcine(20pg/ml)誘導(dǎo)的GST的活性(表4)可達(dá)到>20%。通過1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)(5)Lig/ml)、3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)(25|ig/ml)、黃腐醇(l|ag/ml)、蘿卜硫素(3pg/ml)、睡茄(20|ig/ml)、I3C(25pg/ml)、白藜蘆醇(20pg/ml)、牛奶薊(25pg/ml)、異oc酸(IAA)(5pg/ml)、石榴(25|ag/ml)、小白菊內(nèi)酯(20pg/ml)、印度醋栗(amla)(25pg/ml)、齊墩果酸(25pg/ml)、DIM(25ng/ml)、槲皮素(20|ig/ml)、黃連素(20|ug/ml)、肉桂(25iLig/ml)、葛根(20pg/ml)、山葵根莖(25|ag/ml)、西洋菜(25嗎/ml)、淫羊藿(20ng/ml)、氯酸(25|ug/ml)、秋葵(20pg/ml)、Bonistein(20pg/ml)、薄荷(25pg/ml)、藍(lán)莓(25pg/ml)、黃連(25|ug/ml)、山葵粉(25pg/ml)、HHIAA(5嗎/ml)、股善鎂(Osteosine)(20|ug/ml)、蒲公英(25|tig/ml)、綠咖啡(25jig/ml)和THIAA(5ng/ml)誘導(dǎo)的NQ01酶的活性(表5)可達(dá)到>20%。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>光甘草定201.01山崳菜粉251.00.042根皮苷201.00.012，''暮嬤1.00.032Broc12251.01胡黃連251.00.033綠茶251.01黃連素201.01脫氫表雄酮201.00.012Broc10251.01蛋黃多肽201.00.012Broc14251.01橄欖苦苷201.00.042維生素K2201.01大蒜251.00.062魔鬼爪201.00.122天然II型膠原蛋白201.00.042山崳菜根莖251.00.002橘皮苷201.00.072西洋菜251.00.052薯蕷屬201.00.053DHA201.00.03264<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>DF-SH是一個含有啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-輕基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)；p二氫異cc酸(RIAA)和Zn(525:30:30:4:1)的組合。H0-l轉(zhuǎn)錄激活-血紅素氧化酶受到Nrf-2和MTF-1兩種轉(zhuǎn)錄因子的共同調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)方式是通過血紅素氧化酶基因上的ARE和MRE兩個結(jié)合位點的激活來進(jìn)行。蘿卜硫素是一種已知的化合物能激活Nrf-2轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而誘導(dǎo)H印G2細(xì)胞系中的血紅素氧化酶啟動子使其產(chǎn)生活性(表6)。通過測試物誘導(dǎo)與DMSO對照物誘導(dǎo)的結(jié)果的比值達(dá)到百分之三十則認(rèn)為是有活性。測試物6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)、黃腐酚、3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)、蘿卜硫素、異ot酸(IAA)、齊墩果酸、綠茶兒茶素、牛奶薊、富貴草堿、氯化鋅、大蒜、印度醋栗(amla)水果提取物和肉桂誘導(dǎo)血紅素氧化酶啟動子活性表達(dá)。表6〃印0潘應(yīng)^^H/試激對iJT素賓眾蘑^9-W資光素蘑叛告f游激活測試物血紅素氧化酶活性誘導(dǎo)值活性±SEM姜黃素6.1+/-2.55黃腐酚5.4+/-0.64穿心蓮提取物4.4+/-0.57蘿卜硫素4.2+/-0.70異a酸(IAA)3.6+/-0.85齊墩果酸2.7+/-1.20綠茶兒茶素2.6+/-0.49牛奶薊2.0+/-0.28富貴草堿1.7+/-0.01ZnCl21.5+/-0.01大蒜1.4+/-0.01Alma果提取物1.3+/-0.50肉桂粉1.3+/-0.01基因表達(dá)-相對于GAPDH的基因的相對表達(dá)(RE)分析被報告出來。為了確定對照細(xì)胞的相對表達(dá)量，對所有的樣品計算DMS0對照組的RE平均值處理后的比率。hMTl&2和hMTl&2alt的平均值被計算并表示為MT1,2。GSTA1和NQ01的平均值被計算并表示為n相酶基因誘導(dǎo)。對于金屬硫蛋白(Ml，2)，血紅素氧化酶(HM0X1)和II相酶(GSTAl和NQOl)的基因表達(dá)平均值見表7。作為一個對照，CdC12對MT和HM0Xl都具有誘導(dǎo)作用，卻不能增加If相酶的量?；蛘撸}卜硫素可以增加II相酶和HM0X1而不會增加MT的量。測試物能增加》20%(依序)的II相酶，包括穿心蓮、異a酸(IAA)和姜黃素；HM0X1包括姜黃素、穿心蓮、墨角藻目、叉枝藻、異a酸(IAA)和黃腐酚；MT包括齊墩果酸、墨角藻目、黃腐酚和叉枝藻。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>配方3C是同等比率的異a酸(IAA)，1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)的一個組合。配方SH是由啤酒花；p異a酸；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3,5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)；和鋅(525:4:30:30:1)的組合?；疑幱氨砻髦挥幸淮纹叫袦y定。Hrf-2易位-Hrf-2從胞質(zhì)易位到細(xì)胞核中的過程已經(jīng)被證明發(fā)生在被外源性化學(xué)物質(zhì)和抗氧化劑處理后(ChanJ.Y.andM.Kwong，《細(xì)胞化學(xué)和細(xì)胞物理學(xué)報》(BiochimBi叩hysActa)，1517(1):19-26，2000,andChan,K.，等etal.，《美國科學(xué)院院刊》(ProcNatlAcadSciUSA)，93(24):13943-8，1996)。如圖3和4，在經(jīng)測試物處理4小時后的H印G2細(xì)胞核部分中觀察到了Nrf-2。在Nrf-2核轉(zhuǎn)移過程中，蘿卜硫素作為對照表現(xiàn)出顯著增加。啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)；p異oc酸和鋅的組合(525:4:30:30:l)以及異oc酸(IAA);1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮(姜黃素)；3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基_5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(穿心蓮內(nèi)酯)的組合(l:l:l)也發(fā)現(xiàn)了Hrf-2到細(xì)胞核的顯著易位。實施例2激試資合激對金虜疏歪力威崩生成游嚴(yán)被本實驗是一項針對生物標(biāo)記的一種獨特保健品組合對金屬解毒和消除的73影響的研究調(diào)查。九個志愿者被召集并進(jìn)行14天的跟蹤觀察。在第一次隨訪獲得基線評價。測試物包括(每片劑)鋅(1.667mg);3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮(50mg);1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l，6-二烯-3，5-庚二酮(50mg);啤酒花(875mg)和p二氫異a酸混合物(6.667mg)，測試立即開始并持續(xù)作用10天。分別在第二次隨訪(第3天)、第三次隨訪(第6天)、第四次隨訪(第8天)、第五次隨訪(第10天)和第六次隨訪(第14天)做出臨床評價。在停藥四天后進(jìn)行第六次隨訪。在第一到第五次隨訪獲得基本安全實驗采樣，包括全血球計數(shù)，全面代謝面板和Y谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平。療效終點包括金屬硫蛋白1和2的信使RNA水平(反映基因上調(diào))以及有毒和營養(yǎng)微量元素的無端尿排泄物。人血液樣本的金屬硫蛋白mRNA的測量評價方法如下RNA抽提-樣本收集后，將2ml的全血與5mlRNAlater混合(Ambion公司，奧斯汀(Austin)，德克薩斯(TX))。用RiboPure血液RNA分離試劑盒(Ambion公司(Ambion)，奧斯汀(Austin),德克薩斯(TX))并根據(jù)制造商的操作規(guī)范來提取RNA。RNA的濃度用微滴(Nanodrop)分光光度計測量(微滴技術(shù)(Nanodrop)，威爾明頓(Wilmingtong)，德國(DE))。逆轉(zhuǎn)錄酶分析-用RETR0script第一鏈合成試劑盒(Ambion公司(Ambion)，奧斯汀(Austin)，德克薩斯(TX))將RNA逆轉(zhuǎn)錄第一鏈cDNA并根據(jù)制造商的操作規(guī)范使用oligo-dT設(shè)計引物。引物和探針-為了定量GAPDH表達(dá)，作為內(nèi)參的Taqman基因表達(dá)檢測系統(tǒng)來自于應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(福斯特城(ForsterCity)，加利福尼亞(CA);assayHs99999905—ml)應(yīng)用于Taqman分析并針對人金屬硫蛋白基因的引物和探針在之前已經(jīng)描述過(艾德米爾TB(AydemirTB)，布蘭查德RK(BlanchardRK)和卡曾斯RJ(CousinsRJ)，2006年輕人補(bǔ)鋅對金屬硫蛋白，鋅轉(zhuǎn)運以及白細(xì)胞中的細(xì)胞因子基因表達(dá)的改變(Zincsupplementationofyoungmenaltersmetallothionein，zinctransporter,andcytokinegeneexpressioninleukocytepopulations).《美國禾斗學(xué)院院干(J》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，103，1699-1704)。正向和反向引物和經(jīng)高效液相色譜純化并標(biāo)記有5'-FAM和3'-TAMRA的Taqman探針來自于歐普龍(0peron)生物技術(shù)公司(Huntsville，AU。這些試劑的序列如下hMTl，2-F5，-GCACCTCCTGCAAGAAAAGCThMTl，2-R5，-GCAGCCTTGGGCACACTThMTl，2-T5，-FAMCACAGCCCACAGGGCAGCAGGTAMRAhMTl，2Alt-F5，-GCACCTCCTGCAAGAAGAGCThMTl，2Alt-R5，-GCAGCCCTGGGCACACTThMTl，2Alt-T5，-FAMACAGCCCACAGGACAGCAGG定量PCR分析-采用兩步法進(jìn)行基于Taqman的RT-定量PCR。如上文所述合成第一鏈cDNA。在第一次實驗中，加入相當(dāng)于20ngcDNA的起始RNA到定量PCR的反應(yīng)體系中。用于探測金屬硫蛋白表達(dá)的反應(yīng)體系含有IXTaqmanMasterMix(應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems)，福斯特市(FosterCity)，加利福尼亞(CA))，400nM正向和反向引物，以及200nM的Taqman探針。用于探測GAPDH表達(dá)的反應(yīng)體系含有IXTaqmanMasterMix(應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems)和由制造商推薦使用的IX基因特異性檢測試劑。所有的反應(yīng)體系一式三份。不含cDNA模板的反應(yīng)體系作為陰性對照組。在第二次實驗中，使用樣品的子樣品，加入相當(dāng)于100ng的cDNA的起始RNA到上述其他體系中進(jìn)行定量PCR。用一個參考樣品做上述兩個分析作為交叉分析比較。反應(yīng)板在應(yīng)用生物系統(tǒng)7900HT(A卯liedBiosystems7900HT)測序系統(tǒng)上進(jìn)行反應(yīng)。AmpliTaqGold聚合酶在95°C下活化10分鐘，然后是40次循環(huán)，過程包括在95。C下變性15秒，和在60°C下退火和擴(kuò)增60秒。擴(kuò)增后的數(shù)據(jù)用ABIPrismSDS2.1軟件分析(應(yīng)用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystems))?；虮磉_(dá)的相對定量用AACt方法(溫納J(WinerJ)，JungCKS，ShackelI，威廉姆斯(Williams)，PM.1999.對監(jiān)測體外心肌細(xì)胞的基因表達(dá)的實時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)的發(fā)展和驗證(Developmentandvalidationofreal-timequantitativereversetranscriptase-polymerasechainreactionformonitoringgeneexpressionincardiacmyocytesinvitro).《分析生物化學(xué)》(AnalBiochem)，270,41-49)，使用GAPDH的表達(dá)作為內(nèi)參使每個樣品的表達(dá)規(guī)范化。結(jié)果以圖的形式描述在圖5和6中，通過增加測量肝臟解毒金屬硫蛋白mRNA水平來體現(xiàn)干預(yù)的功效。實施例3/厥試斂合激對置會虜在尿樣撒^游嚴(yán)賄76此項研究的進(jìn)行是為了確定測試組合物對人志愿者的重金屬在尿排泄中的影響。研究設(shè)計-研究對象和處理方案與上述例2中描述的相同。收集尿液樣品和重金屬測試由熱那亞診斷(GenovaDiagnostics)，南卡羅萊納(SouthCarolina)，美國(USA)，按照他們內(nèi)部步驟進(jìn)行。結(jié)果-表8報告在測試的志愿者體內(nèi)臨床有關(guān)的微量元素的減少。圖7和8描述了測試組合物對于臨床重要金屬(圖7)和非臨床重要金屬(圖8)在尿排泄的結(jié)果?？梢詮膱D7中看到，測試組合物顯著促進(jìn)許多重要金屬的排泄。圖9描述了測試組合物對營養(yǎng)物在尿排泄中的影響。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>*二以微克/克((Llg/g)肌酐表示，除非另有說明**=以毫克/100毫升(mg/dL)表示***二提出的數(shù)據(jù)只用于金屬可檢測的水平ND=在可檢測限度以下。權(quán)利要求1、一種用于促進(jìn)需要治療的哺乳動物重金屬解毒的組合物，所述組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基_4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4_甲基戊_3-烯-1-基]_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丙?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4_甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮。3、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊_2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)_3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3,4-二輕基-2-(3-甲基丁?；?_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2_烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2_(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二輕基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2_烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2_烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)_3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮。4、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4_二羥基-4-[(1S)-卜羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)_3，4_二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?_5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-卜羥基-4-甲基戊基]_2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)_3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]_2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4_[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮。5、如權(quán)利要求l所述的組合物，其中該組合物還包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。6、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物還包含一種或多種組分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。7、一種用于促進(jìn)需要治療的哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含至少兩種有療效劑量的組分，選自啤酒花；1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5-庚二酮；鋅；和3-(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基_4-羥基呋喃-2(3H)-酮。8、如權(quán)利要求7所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含化合物(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-卜基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2_(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基_4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2_烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(13)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基_4-甲基戊_3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2_烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基_4-[(1尺)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-卜基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁_2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(lS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1_基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮。9、如權(quán)利要求7所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3,4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4_二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4R,5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)環(huán)戊-2-烯-l-酮，和(4R，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊?；?環(huán)戊-2-烯-1-酮。10、如權(quán)利要求7所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含化合物選自(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(1S)-1_羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S,5S)-3，4_二羥基-4-[(1S)_1_羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5_(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4_二羥基-4-[(1S)_1_羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯_1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3,4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S,5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-l-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3_甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基_4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-卜酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基_4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊_2-烯_1-酮；(4S，5S)-3，4_二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮，和(4S，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁?；?-5-(3-甲基丁基)環(huán)戊-2-烯-1-酮。11、如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物還包含一種藥用賦形劑，選自包衣料、等滲和吸收延遲劑、粘合劑、粘附劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、吸收劑、去垢劑和乳化劑。12、如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物還包含一種或多種成分，選自抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物。13、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物包含a.約O.10g至約10.00g的啤酒花；b.約5mg至約1200mg的1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-二烯-3，5_庚二酮；c.約0.10mg至約24mg的鋅；禾口d.約5mg至約1200mg的3_(2-(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5,8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。14、如權(quán)利要求7所述的方法，其中該組合物包含a.約O.10g至約10.OOg的啤酒花；b.約5mg至約1200mg的1,7-雙(4-羥基_3-甲氧基苯基)-1,6-二烯_3，5-庚二酮；c.約0.10mg至約24mg的鋅；禾口d.約5mg至約1200mg的3-(2_(十氫-6-羥基-5-羥甲基-5，8a-二甲基-2-亞甲基萘基)亞乙基)二羥基-4-羥基呋喃-2(3H)-酮。15、一種用于促進(jìn)需要治療的哺乳動物的重金屬解毒的方法，所述方法包括給該哺乳動物服用一種組合物，該組合物包含有療效劑量的啤酒花。全文摘要本發(fā)明描述了一種促進(jìn)重金屬解毒的組合物和方法。這個組合物和方法增加了關(guān)鍵解毒系統(tǒng)的活性，包括誘導(dǎo)II相解毒酶，比如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)和NADPH醌還原酶的活性。文檔編號C07D309/06GK101687834SQ200880023922公開日2010年3月31日申請日期2008年2月13日優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日發(fā)明者杰弗里·S·布蘭德,維拉·康達(dá),艾米·霍爾,艾紐·德賽,馬修·L·特里普申請人:麥特普羅泰歐米克斯有限公司