專利名稱：作為rup3或gpr119受體的激動劑治療糖尿病和代謝性病癥的n-氮雜環(huán)狀經(jīng)取代吡咯、吡 ...的制作方法
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糖尿病可分為兩種臨床綜合征I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是一種慢性自身免疫疾病，特征是胰腺郎格罕氏島(islets of Langerhans)中產(chǎn)生胰島素的β細胞(以下稱為“胰島細胞(pancreatic islet cell或islet cell)”)大量丟失。隨著這些細胞逐步被破壞，所分泌胰島素的量減少，最終當(dāng)分泌的量降到正常血糖(euglycemia)(正常血糖含量)所需的含量以下時，導(dǎo)致高血糖癥(血液中異常高的葡萄糖含量)。雖然這一免疫反應(yīng)的確切引發(fā)原因還不知道，但是I型糖尿病患者具有高含量的針對胰腺β細胞(在下文中稱為“β細胞”)的抗體。然而，不是所有具有高含量的這些抗體的患者都發(fā)展I型糖尿病。
當(dāng)肌肉、脂肪和肝細胞不能正常應(yīng)答胰島素時，發(fā)展II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病。這一應(yīng)答失敗(稱為胰島素抵抗)可歸因于這些細胞上胰島素受體的數(shù)目減少，或細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能異常，或兩者。β細胞最初通過增加其胰島素產(chǎn)出量來補償這一胰島素抵抗。隨著時間進行，這些細胞變得不能產(chǎn)生足夠的胰島素來維持正常葡萄糖含量，表明向II型糖尿病發(fā)展(卡恩(Kahn SE)，美國醫(yī)學(xué)雜志(Am J Med)(2000)108增刊6a，2S-8S)。
由于胰島素抵抗和β細胞功能異常的聯(lián)合病變，導(dǎo)致發(fā)生作為II型糖尿病特征的空腹高血糖。β細胞缺陷有兩部分第一部分是基礎(chǔ)胰島素釋放的升高(在低、非刺激性葡萄糖濃度存在下發(fā)生)，在肥胖、胰島素抵抗糖尿病前期以及II型糖尿病中觀察到。第二部分是未能應(yīng)答高血糖挑戰(zhàn)將胰島素釋放增加到已升高的基礎(chǔ)產(chǎn)出量以上。這一病變在糖尿病前期中不存在，且似乎界定從正常血糖的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)到明顯的糖尿病的轉(zhuǎn)變。目前糖尿病沒有治愈療法。糖尿病的常規(guī)治療非常有限，且集中于努力控制血糖含量以使并發(fā)癥降到最低或得以延遲。目前的治療不是靶向胰島素抵抗(二甲雙胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向從β細胞的胰島素釋放(磺酰脲類、艾塞那肽(exanatide))?；酋ｋ孱惡屯ㄟ^使β細胞去極化而起作用的其它化合物引起與循環(huán)葡萄糖含量無關(guān)的胰島素分泌，因此具有低血糖癥副作用。一種獲得批準(zhǔn)的藥物百泌達(Byetta)(艾塞那肽)，雖然僅在高葡萄糖存在下才刺激胰島素分泌，但不可口服使用且必須注射。加魯維亞(Januvia)(西他列汀(sitagliptin))是另一種最近獲得批準(zhǔn)的藥物，其增加腸促胰島素(incretin)激素的血液含量，腸促胰島素激素可增加胰島素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的效應(yīng)。然而，克魯維亞和其它二肽基肽酶IV抑制劑也可能影響其它激素和肽的組織含量，且這一擴展效應(yīng)的長期后果尚未得到充分研究。對以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌的口服藥物的需要尚未得到滿足。
進行性胰島素抵抗和分泌胰島素的胰腺β細胞的丟失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰島素敏感性的降低通常通過增加β細胞的胰島素分泌來補償。然而，β細胞功能和質(zhì)量的喪失導(dǎo)致胰島素功能不全和糖尿病(卡恩(Kahn BB)，細胞(Cell)92593-596，1998；卡瓦漢(Cavaghan MK)等人，臨床研究雜志(J Clin Invest)106329-333，2000；萊提耶(Saltiel AR)，細胞(Cell)104517-529，2001；普萊特奇(Prentki M)和諾蘭(Nolan CJ)臨床研究雜志(J Clin Invest)1161802-1812.(2006)；和卡恩(Kahn SE)，臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝雜志(J Clin Endicrinol Metab)864047-4058，2001)。高血糖癥進一步加速β細胞功能的降低(英國前瞻性糖尿病研究小組(UKPDS Group)，美國醫(yī)學(xué)協(xié)會期刊(JAMA)2812005-2012，1999；李維(Levy J)等人，糖尿病醫(yī)學(xué)(Diabetes Med)15290-296，1998；和周(Zhou YP)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)278513 16-23，2003)。等位變異與II型糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)的數(shù)種基因在β細胞中被選擇性表達(貝爾(Bell GI)和普隆斯基(Polonsky KS)，自然(Nature)414788-791(2001)；(Saxena R)等人，科學(xué)(Science.)(2007)4月26日；和瓦格杜斯坦少鍍(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遺傳學(xué)(Nature Genetics)(2007)4月26日)。
胰島β細胞的胰島素分泌由增加的血糖含量引發(fā)。葡萄糖主要通過β細胞和肝選擇性轉(zhuǎn)運蛋白GLUT2而吸收進β細胞中(少倫(Thorens B)，分子膜生物學(xué)(Mol Membr Biol)2001年10-12月；18(4)265-73)。葡萄糖一旦位于細胞內(nèi)部，就被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是β細胞中的主要葡萄糖傳感器，因為其催化葡萄糖代謝的不可逆限速步驟(瑪茲奇因斯基(Matschinsky FM)，現(xiàn)代糖尿病報告(Curr Diab Rep)2005年6月；5(3)171-6)。由葡萄糖激酶產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸鹽的速率取決于β細胞周圍的葡萄糖濃度，且因此這一酶使血液中葡萄糖含量與細胞的葡萄糖氧化總速率之間建立直接關(guān)系。葡萄糖激酶的突變導(dǎo)致人類的葡萄糖依賴性胰島素分泌異常，進一步給出證據(jù)證明這一己糖激酶家族成員在對葡萄糖的胰島反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用(吉隆(Gloyn AL)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)2005年4月8日；280(14)14105-13，2005年1月25日電子版)。葡萄糖激酶的小分子活化劑增強胰島素分泌且可提供在糖尿病中治療性利用這一酶的作用的途徑(古汀(Guertin KR)和格林姆斯比(Grimsby J)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化學(xué)(Curr Med Chem)2006；13(15)1839-43；和瑪茲奇因斯基(Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes)2006年1月；55(1)1-12)。經(jīng)由糖酵解和線粒體氧化磷酸化進行的葡萄糖代謝最終產(chǎn)生ATP，且β細胞中所產(chǎn)生的ATP的量直接與β細胞所暴露的葡萄糖的濃度相關(guān)。
在較高葡萄糖存在下所出現(xiàn)的ATP與ADP高比率使得Kir6.2通道經(jīng)由與通道復(fù)合物的SUR1亞單位相互作用而封閉。β細胞質(zhì)膜上這些通道的封閉使膜去極化和隨后使電壓依賴性鈣通道(VDCC)活化(雅斯科(Ashcroft FM)和規(guī)伊伯(Gribble FM)，糖尿病(Diabetologia)42903-919，1999；和圣諾(Seino S)，生理學(xué)評論年鑒(Annu Rev Physiol)61337-362，1999)。鈣離子進入以及從細胞內(nèi)貯存物釋放鈣引發(fā)胰島素顆粒的外排(exocytosis)，結(jié)果是胰島素分泌進入血流中。諸如磺酰脲類和格列奈類(metaglitinides)等封閉Kir6.2通道的藥劑(倫德爾(Rendell M)，藥物(Drugs)2004；64(12)1339-58；和勃列克爾(Blickle JF)，糖尿病代謝(Diabetes Metab)2006年4月；32(2)113-20)也引起膜去極化，且因此這些藥劑以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌。諸如二氮嗪(diazoxide)等鉀通道開放劑通過阻止高ATP/ADP比率封閉Kir6.2通道來抑制胰島素分泌(漢森(Hansen JB)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化學(xué)(Curr Med Chem)2006；13(4)361-76)。諸如維拉帕米(verapamil)和硝苯吡啶(nifedipine)等鈣通道阻斷劑也可抑制胰島素分泌(昂坎(Henquin J C)(2004)糖尿病(Diabetes)53，S48-S58)。雖然磺酰脲類和格列奈類是臨床上有效的葡萄糖降低劑，但其獨立于血糖含量起作用。因為這些藥物獨立于葡萄糖含量起作用，所以可能導(dǎo)致低血糖癥。
β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌依賴于許多神經(jīng)傳遞素和血液攜帶激素以及局部的胰島內(nèi)因子。胰島的迷走神經(jīng)(vagal innervation)的CNS活化會引起釋放諸如乙酰膽堿等小分子和諸如血管活性腸多肽(VIP)、胃泌素釋放肽(GRP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽(PACAP)等肽。經(jīng)由Gαq偶聯(lián)GPCR M3毒蕈堿受體進行的磷脂酶C的乙酰膽堿活化引起從細胞內(nèi)貯存物中釋放Ca++(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC)，內(nèi)分泌評論(Endocr Rev)2001年10月；22(5)565-604)。膽堿能激動劑也引起微妙的Na+依賴性質(zhì)膜去極化，這可與葡萄糖引發(fā)的去極化共同作用增強胰島素釋放(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC)，內(nèi)分泌評論(Endocr Rev)2001年10月；22(5)565-604)。VIP和PACAP各自與β細胞上重疊的一組Gα偶聯(lián)GPCR(PAC1、VIPR1和VIPR2)結(jié)合，后者使腺苷酸環(huán)化酶受到刺激和使細胞內(nèi)cAMP增加(菲利普森(Filipsson K)等人，糖尿病(Diabetes)2001年9月；50(9)1959-69；雅馬達(Yamada H)等人，調(diào)控肽(RegulPept)2004年12月15日；123(1-3)147-53；和卡得爾(Qader SS)等人，美國生理學(xué)內(nèi)分泌代謝雜志(Am J Physiol Endocrinol Metab)2007年5月；292(5)E1447-55)。
β細胞cAMP的升高對在刺激含量的葡萄糖存在下的胰島素分泌具有相當(dāng)大的增強效應(yīng)(參見下文)。不幸的是，葡萄糖刺激性胰島素分泌的許多增效劑在胰島之外也具有效應(yīng)，這限制了其用作糖尿病治療劑的能力。舉例來說，刺激胰島素分泌的最佳可用的選擇性毒蕈堿激動劑也刺激多個組織中的多種不期望的反應(yīng)(羅德斯(Rhoades RA)和坦納(Tanner GA)編，(2003)醫(yī)學(xué)生理學(xué)(Medical Physiology)，第2版.利平科特·威廉斯·威爾金斯出版公司(Lippincott，Williams and Wilkins)，ISBN 0-7817-1936-4)。同樣，VIP和PACAP受體存在于多個器官系統(tǒng)中且介導(dǎo)對生殖、免疫和其它多種系統(tǒng)的效應(yīng)，這使得其作為葡萄糖依賴性胰島素分泌的特異性增強劑的吸引力不大。
諸如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP，也稱為抑胃多肽)等腸促胰島素激素也結(jié)合包括β細胞在內(nèi)的胰島細胞表面上的特異性Gα偶聯(lián)GPCR受體，且使細胞內(nèi)cAMP升高(杜克(Drucker DJ)，臨床研究雜志(J Clin Invest)2007年1月；117(1)24-32)。雖然在其它細胞和組織中存在這些激素的受體，但這些肽的效應(yīng)的總和似乎有益于控制生物體的葡萄糖代謝(漢索提亞(Hansotia T)等人，臨床研究雜志(J Clin Invest)2007年1月；117(1)143-52.2006年12月21日電子版)。GIP和GLP-1分別從腸K和L細胞中產(chǎn)生和分泌，且這些肽激素通過腸腔中營養(yǎng)物的直接作用和由食品攝取產(chǎn)生的神經(jīng)刺激，應(yīng)答進餐而釋放。歸因于蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPP IV)的作用，GIP和GLP-1在人類循環(huán)中具有短半衰期，且這一蛋白酶的抑制劑由于能夠升高腸促胰島素肽的活性形式的含量，因此可降低血糖。然而，可由DPPIV抑制劑獲得的葡萄糖降低稍受限制，因為這些藥物依賴于腸促胰島素激素的內(nèi)源性釋放。結(jié)合GIP或GLP-1受體、但抵抗血清蛋白酶裂解的肽(例如艾塞那肽(百泌達))和肽接合物也可實質(zhì)上降低血糖(高扎萊茲(Gonzalez C)等人，藥物研究專家觀點(Expert Opin Investig Drugs)2006年8月；15(8)887-95)，但這些腸促胰島素模擬劑必須注射使用且傾向誘發(fā)高惡心率，因此不是在II型糖尿病人群中通用的理想療法。DPPIV抑制劑和腸促胰島素模擬劑的臨床成功雖然離理想很遠，但的確指出了增加血液中腸促胰島素活性或直接刺激β細胞中cAMP的化合物的潛在效用。一些研究已表明β細胞對GIP的應(yīng)答性在II型糖尿病中減弱(納克(Nauck MA)等人，臨床研究雜志(J Clin Invest)91301-307(1993)；和艾拉黑(Elahi D)等人，調(diào)控肽(Regul Pept)5163-74(1994))?；謴?fù)這一應(yīng)答性(曼奈莉(Meneilly GS)等人，糖尿病護理(Diabetes Care)1993年1月；16(1)110-4)可能是改善活體內(nèi)β細胞功能的有前景的方式。
因為增加的腸促胰島素活性對葡萄糖依賴性胰島素分泌以及可能對引起血糖降低的其它機理具有積極效應(yīng)，所以探索增加腸促胰島素從腸K和L細胞釋放的治療性方法也有意義。GLP-1分泌在II型糖尿病中似乎被減弱(維斯鮑爾(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50609-613)，所以增加腸促胰島素釋放可能改善代謝調(diào)節(jié)異常的這部分。腸腔中諸如葡萄糖和脂肪等營養(yǎng)物通過與頂端受體(apical receptor)相互作用促進腸促胰島素分泌(維斯鮑爾(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50609-613)。GLP-1和GIP釋放也可由神經(jīng)刺激產(chǎn)生；乙酰膽堿和GRP可增強腸促胰島素釋放，方式可能類似于這些神經(jīng)傳遞素對β細胞在胰島素分泌方面的效應(yīng)(布魯貝克(Brubaker P)，紐約科學(xué)院院報(Ann N Y Acad Sci)2006年7月；107010-26；和黎曼(Reimann F)等人，糖尿病(Diabetes)2006年12月；55(增刊2)S78-S85)。生長抑素、瘦素和游離脂肪酸似乎也調(diào)節(jié)腸促胰島素分泌(布魯貝克(Brubaker P)，紐約科學(xué)院院報(Ann N Y Acad Sci)2006年7月；107010-26；和黎曼(Reimann，F(xiàn))等人，糖尿病(Diabetes)2006年12月；55(增刊2)S78-S85)。然而，迄今為止，似乎沒有一種選擇性影響這些通路以促進腸促胰島素分泌從而獲得治療性益處的方法。在糖尿病治療中對刺激腸促胰島素分泌的口服藥物存在需要。
腸促胰島素也可在動物模型中(費拉(Farilla L)等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)2002年11月；143(11)4397-408)和活體外人類胰島中(費拉(Farilla L)等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)2003年12月；144(12)5149-58)增加β細胞增生速率并降低β細胞的細胞凋亡速率。這些變化的最終結(jié)果是β細胞數(shù)目和胰島質(zhì)量增加，且這將提供增加的胰島素分泌能力，這是抗糖尿病療法的另一個期望目標(biāo)。也已經(jīng)顯示GLP-1通過阻斷細胞凋亡保護胰島，使之免受諸如鏈脲佐菌素等藥劑的破壞作用(李(Li Y)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)2003年1月3日；278(1)471-8)。一種整個細胞周期進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)通過GLP-1上調(diào)，且增加cAMP和PKA活性的其它藥劑也具有類似效應(yīng)(弗里德里奇森(Friedrichsen BN)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志(JEndocrinol)2006年3月；188(3)481-92；和金(Kim MJ)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志(J Endocrinol)2006年3月；188(3)623-33)。細胞周期蛋白D1基因的轉(zhuǎn)錄增加應(yīng)答CREB(cAMP應(yīng)答元件結(jié)合)轉(zhuǎn)錄因子的PKA磷酸化而發(fā)生(侯塞因(Hussain MA)等人，分子細胞生物學(xué)(Mol Cell Biol)2006年10月；26(20)7747-59)。在糖尿病治療中對增加β細胞數(shù)目和胰島質(zhì)量的口服藥物存在需要。
β細胞cAMP含量也可通過抑制這個第二信使被磷酸二酯酶降解成AMP來升高(傅爾曼(Furman B)和派恩(Pyne N)，藥理研究現(xiàn)代觀點(Curr Opin Investig Drugs)2006年10月；7(10)898-905)。β細胞中存在數(shù)種不同的cAMP磷酸二酯酶，且已顯示其中的許多酶充當(dāng)葡萄糖依賴性胰島素分泌的制動劑(brake)。已顯示cAMP磷酸二酯酶的抑制劑增加活體外和活體內(nèi)胰島素分泌，包括PDE1C、PDE3B、PDE10(韓(Han P)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)1999年8月6日；274(32)22337-44；哈達爾(Harndahl L)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)2002年10月4日；277(40)37446-55；沃爾茲(WalzHA)等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志(J Endocrinol)2006年6月；189(3)629-41；蔡(Choi YH)等人，臨床研究雜志(J Clin Invest)2006年12月；116(12)3240-51；和肯丁(Cantin LD)等人，生物有機化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)快報(Bioorg Med Chem Lett)2007年5月15日；17(10)2869-73)，但迄今為止，未發(fā)現(xiàn)PDE類具有避免不期望效應(yīng)所必需的細胞類型選擇性。然而，歸因于擴充腸促胰島素和其它刺激腺苷酸環(huán)化酶的藥劑的效應(yīng)的可能性，這仍然是一個活躍的研究領(lǐng)域。
對于β細胞中cAMP升高可增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，似乎存在多種機理。傳統(tǒng)理解上，cAMP的許多細胞內(nèi)效應(yīng)是通過cAMP依賴性蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)介導(dǎo)的(畠山(Hatakeyama H)等人，生理學(xué)雜志(J Physiol)2006年1月15日；570(Pt2)271-82)。PKA由兩個調(diào)控域和兩個催化域的復(fù)合物組成；cAMP與催化域的結(jié)合釋放催化域且使得蛋白質(zhì)磷酸化活性增加。這種激酶活性的一種下游效應(yīng)是增強胰島素外排的效率(格碼達(Gromada J)等人，糖尿病(Diabetes)1998年1月；47(1)57-65)。另一cAMP結(jié)合蛋白是Epac，是一種鳥苷酸交換因子(GEF)(鹿島(Kashima Y)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)2001年12月7日；276(49)46046-53，2001年10月11日電子版；和柴崎(Shibasaki T)等人，生物化學(xué)雜志(J Biol Chem)2004年2月27日；279(9)7956-61)，其介導(dǎo)胰島素外排的cAMP依賴性、但PKA非依賴性增加。由cAMP活化的Epac也可增強細胞內(nèi)Ca++的釋放(霍茲(Holz GG)，糖尿病(Diabetes)2004年1月；53(1)5-13)。cAMP對胰島素分泌的效應(yīng)取決于升高的葡萄糖含量，所以升高胰腺β細胞中的cAMP是II型糖尿病療法的一個重要目標(biāo)。
升高β細胞中細胞內(nèi)cAMP含量的藥劑以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌(謬?yán)?Miura Y)和松井(Matsui H)，美國生理學(xué)內(nèi)分泌代謝雜志(Am J Physiol EndocrinolMetab)(2003)285，E1001-E1009)。一種升高cAMP的機理是通過G蛋白偶聯(lián)細胞表面受體的作用，其刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生更多cAMP。GLP-1受體(為艾塞那肽的標(biāo)靶)是這種受體的實例(少倫(Thorens B)等人，糖尿病(Diabetes)(1993)42，1678-1682)。在糖尿病治療中對增加細胞內(nèi)cAMP含量的口服藥物存在需要。


發(fā)明內(nèi)容
非常令人驚訝地，我們現(xiàn)發(fā)現(xiàn)另一G蛋白偶聯(lián)受體(“GPCR”)IC-GPCR2的新穎激動劑可升高細胞內(nèi)cAMP含量(參見生物實例1中的活體外活性表1)。IC-GPCR2也稱為RUP3和GPR119。所述升高的cAMP含量以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌(參見生物實例2和3)且因此提供特別適用于II型糖尿病的治療。本發(fā)明中描述的新穎激動劑具有口服活性(參見生物實例3)，提供與艾塞那肽明顯不同的特點。生物實例4顯示GPR119的組織特異性表達。另外，生物實例5描述測定GPR119激動劑對腸促胰島素分泌的效應(yīng)的方法。生物實例6顯示測定使用ZDF大鼠的動物糖尿病模型中所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員普遍認可的糖尿病參數(shù)改善的方法。我們還發(fā)現(xiàn)對應(yīng)于IC-GPCR2的核酸探針高度富集于胰島(其大部分是β細胞)中且在任何其它檢查的組織中并未檢測到(參見圖1和圖2)。這令人驚訝的發(fā)現(xiàn)意味著本發(fā)明中描述的新穎激動劑將適用于診斷諸如糖尿病等影響胰島(包括β細胞)的疾病?，F(xiàn)已使用基于細胞的篩選鑒別出了能夠升高細胞內(nèi)cAMP含量的IC-GPCR2激動劑(參見生物實例1)。
本發(fā)明提供由式I表示的化合物
以及含有這些化合物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明進一步提供由式II表示的化合物
以及含有式II化合物的醫(yī)藥組合物。
還提供使用一種或一種以上這些化合物或組合物治療諸如II型糖尿病和其它疾病和病狀等疾病的方法，如下文更詳細描述。本發(fā)明還提供通過使用一種或一種以上本文中所述的化合物升高細胞內(nèi)環(huán)AMP(cAMP)含量的方法。另外，所述化合物可用于在哺乳動物、尤其人類中刺激胰島素產(chǎn)生和刺激胰島素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的分泌。另外，當(dāng)向需要治療來降低血糖的個體投與時，本文中所述的化合物適用于降低血糖。
在相關(guān)方面，本發(fā)明提供使用經(jīng)標(biāo)記的式I化合物診斷許多疾病和病狀的方法。



圖1說明大鼠胰島芯片雜交結(jié)果，證明相對于其它組織，IC-GPCR2 mRNA富集于胰島。使芯片與等量來自5組經(jīng)分離大鼠胰島以及大鼠組織(腦、十二指腸、脂肪、腎、肝、骨骼肌、胰腺和脾)的cRNA雜交?！捌骄睢痹u分反映各組織中IC-GPCR2 mRNA的相對豐度。Affymetrix GeneChip分析程序包在五個胰島樣品中的四個中呼叫IC-GPCR2mRNA“存在”且在其它各組織中呼叫“不存在”。
圖2說明小鼠胰島芯片雜交結(jié)果，其證明相對于其它組織，IC-GPCR2 mRNA富集于胰島。使芯片與等量來自胰腺β細胞系(βHC9)、4組經(jīng)分離小鼠胰島以及小鼠組織(脂肪、腦、心臟、腎、肝、肺、垂體、骨骼肌、小腸、胸腺、下丘腦、腎上腺、甲狀腺和胰腺)的cRNA雜交?！靶盘枴痹u分反映各組織中IC-GPCR2 mRNA的相對豐度。Affymetrix GeneChip分析程序包在βHC9和四個胰島樣品中的三個中呼叫IC-GPCR2mRNA“存在”。Affymetrix GeneChip分析程序包在其它各組織中呼叫IC-GPCR2mRNA“不存在”。

具體實施例方式 縮寫和定義 除非另外定義，否則在本文中所使用的縮寫是常規(guī)的AcOH乙酸；nBuLi正丁基鋰；Cs2CO3碳酸銫；CH2Cl2或DCM二氯甲烷；CH3MgI甲基碘化鎂；CuCl2氯化銅；DAST(二乙基氨基)三氟化硫；DEAD偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL二異丁基氫化鋁；DIPEA二異丙基乙胺；DMSO二甲亞砜；Et3N三乙胺；EtOAc乙酸乙酯；H2氫氣；HBr溴化氫；HCl氯化氫；H2O水；H2O2過氧化氫；HPLC高效液相色譜法；KCN氰化鉀；LHMDS六甲基二硅基氨基鋰；LiAlH4氫化鋁鋰；LiOH氫氧化鋰；MeCN乙腈；MeI碘甲烷；MeOH甲醇；MgSO4硫酸鎂；MgCO3碳酸鎂；MsCl甲磺酰氯；NaHSO3亞硫酸氫鈉；mCPBA間氯過氧苯甲酸；N2氮氣；Na2CO3碳酸鈉；NaHCO3碳酸氫鈉；NaNO2亞硝酸鈉；NaOH氫氧化鈉；Na2S2O3硫酸氫鈉；Na2SO4硫酸鈉；NBSN-溴琥珀酰亞胺；NH4Cl氯化銨；NH4OAC乙酸銨；NMR核磁共振；Pd/C鈀/碳；PPh3三苯基膦；iPrOH異丙醇；SOCl2亞硫酰氯；THF四氫呋喃；TLC薄層色譜法。
除非另外說明，否則本說明書和權(quán)利要求書中所使用的下列術(shù)語具有以下所給的含義 “烷基”是指具有1到10個碳原子且在一些實施例中1到6個碳原子的單價飽和脂肪族烴基。“Cu-v烷基”是指具有u到v個碳原子的烷基。這一術(shù)語包括(例如)直鏈和支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“經(jīng)取代烷基”是指具有1到5個取代基且在一些實施例中1到3個或1到2個取代基的烷基，所述取代基選自由以下組成的群組烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、經(jīng)取代肼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、螺環(huán)烷基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義。
“亞烷基”是指具有1到10個碳原子且在一些實施例中1到6個碳原子的二價飽和脂肪族烴基?！?Cu-v)亞烷基”是指具有u到v個碳原子的亞烷基。亞烷基包括支鏈和直鏈烴基。舉例來說，“(C1-6)亞烷基”打算包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
“經(jīng)取代亞烷基”是指具有1到5個取代基且在一些實施例中1到3個或1到2個取代基的亞烷基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、經(jīng)取代肼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、氧代基、硫酮、螺環(huán)烷基、SO3H、經(jīng)取代磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代?；?、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義。
“烯基”是指具有2到10個碳原子且在一些實施例中2到6個碳原子或2到4個碳原子且具有至少一個乙烯基不飽和位點(＞C＝C＜)的直鏈或支鏈烴基。舉例來說，(Cu-v)烯基是指具有u到v個碳原子的烯基且打算包括(例如)乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。
“經(jīng)取代烯基”是指具有1到3個取代基且在一些實施例中1到2個取代基的烯基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰基氨基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫代?；⒘虼?、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義且限制條件是任何羥基或硫醇取代不與炔鍵碳原子連接。
“亞烯基”是指具有2到10個碳原子且在一些實施例中2到6個碳原子的二價烯基。“(Cu-v)亞烯基”是指具有u到v個碳原子的亞烯基。
“炔基”是指含有至少一個三鍵的直鏈單價烴基或支鏈單價烴基。術(shù)語“炔基”還打算包括那些具有一個三鍵和一個雙鍵的烴基。舉例來說，(C2-C6)炔基打算包括乙炔基、丙炔基等。
“經(jīng)取代炔基”是指具有1到3個取代基且在一些實施例中1到2個取代基的炔基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、經(jīng)取代環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、經(jīng)取代環(huán)烯硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺酰基、磺酰氧基、硫代?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義且限制條件是任何羥基或硫醇取代不與炔鍵碳原子連接。
“亞炔基”是指具有2到10個碳原子且在一些實施例中2到6個碳原子的二價炔基?！?Cu-v)亞炔基”是指具有u到v個碳原子的亞炔基。
“烷氧基”是指基團-O-烷基，其中烷基如本文中所定義。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“經(jīng)取代烷氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基如本文中所定義。
“酰基”是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、經(jīng)取代肼基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(O)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代肼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。?；ā耙阴；盋H3C(O)-。
“?；被笔侵富鶊F-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)經(jīng)取代烷基、-NR20C(O)環(huán)烷基、-NR20C(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)經(jīng)取代烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)經(jīng)取代炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)經(jīng)取代芳基、-NR20C(O)雜芳基、-NR20C(O)經(jīng)取代雜芳基、-NR20C(O)雜環(huán)基和-NR20C(O)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R20為氫和烷基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“酰氧基”是指基團H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、經(jīng)取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(O)O-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基”是指基團-NH2。
“經(jīng)取代氨基”是指基團-NR21R22，其中R21和R22獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-經(jīng)取代烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-經(jīng)取代烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-經(jīng)取代芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基和-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R21和R22任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件是R23和R24不都為氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。當(dāng)R21為氫且R22為烷基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時稱為烷基氨基。當(dāng)R21和R22都為烷基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時稱為二烷基氨基。當(dāng)提及單取代氨基時，意指R21或R22為氫而不是兩個都為氫。當(dāng)提及二取代氨基時，意指R21和R22都不為氫。
“羥基氨基”是指基團-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基團-NHO-烷基，其中烷基如本文中所定義。
“氨基羰基”是指基團-C(O)NR23R24，其中R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、羥基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和?；被移渲蠷23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基硫代羰基”是指基團-C(S)NR23R24，其中R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基羰基氨基”是指基團-NR20C(O)NR23R24，其中R20為氫或烷基且R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基硫代羰基氨基”是指基團-NR20C(S)NR23R24，其中R20為氫或烷基且R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基羰氧基”是指基團-O-C(O)NR23R24，其中R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基磺酰基”是指基團-S(O)2NR23R24，其中R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基磺酰氧基”是指基團-O-S(O)2NR23R24，其中R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氨基磺?；被笔侵富鶊F-NR20-S(O)2NR23R24，其中R20為氫或烷基且R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“脒基”是指基團-C(＝NR25)NR23R24，其中R25、R23和R24獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R23和R24任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“芳基”是指具有6到14個碳原子且無環(huán)雜原子且具有單個環(huán)(例如，苯基)或多個縮合(稠合)環(huán)(例如，萘基或蒽基)的芳香族基團。對于多環(huán)系統(tǒng)，包括具有不含環(huán)雜原子的芳香族和非芳香族環(huán)的稠合、橋接和螺環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)連接點位于芳香族碳原子上時，術(shù)語“芳基”或“Ar”適用(例如，5，6，7，8-四氫萘-2-基是芳基，因為其連接點位于芳香族苯環(huán)的2位)。
“經(jīng)取代芳基”是指經(jīng)1到8個取代基且在一些實施例中1到5個、1到3個或1到2個取代基取代的芳基，所述取代基選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、經(jīng)取代肼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義。
“芳基烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基團-RuRv，其中Ru是亞烷基(具有8個或8個以下主鏈碳原子)且Rv為如本文中所定義的芳基。因此，“芳基烷基”是指諸如苯甲基和苯乙基等基團。類似地，“芳基烯基”意指基團-RuRv，其中Ru為亞烯基且Rv是如本文中所定義的芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。
“芳氧基”是指基團-O-芳基，其中芳基如本文中所定義，包括(例如)苯氧基和萘氧基。
“經(jīng)取代芳氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中所定義。
“芳硫基”是指基團-S-芳基，其中芳基如本文中所定義。
“經(jīng)取代芳硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中所定義。
“疊氮基”是指基團-N3。
“肼基”是指基團-NHNH2。
“經(jīng)取代肼基”是指基團-NR26NR27R28，其中R26、R27和R28獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-經(jīng)取代烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-經(jīng)取代烯基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-經(jīng)取代芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基和-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R27和R28任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件是R27和R28不都為氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“氰基”或“甲腈”是指基團-CN。
“羰基”是指二價基團-C(O)-，與-C(＝O)-等同。
“羧基”是指-C(O)OH或其鹽。
“羧基酯”是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基和-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“(羧基酯)氨基”是指基團-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-NR20-C(O)O-烯基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-NR20-C(O)O-環(huán)烷基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR20-C(O)O-雜芳基、-NR20-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-NR20-C(O)O-雜環(huán)基和-NR20-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R20為烷基或氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“(羧基酯)氧基”是指基團-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-O-C(O)O-環(huán)烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-O-C(O)O-雜環(huán)基和-O-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“環(huán)烷基”是指具有3到14個碳原子且無環(huán)雜原子且具有單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)系統(tǒng))的飽和或部分飽和環(huán)狀基團。對于具有不含環(huán)雜原子的芳香族和非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)連接點位于非芳香族碳原子(例如，5，6，7，8-四氫萘-5-基)時，術(shù)語“環(huán)烷基”適用。術(shù)語“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基。環(huán)烷基的實例包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基和環(huán)己烯基?！癈u-v環(huán)烷基”是指具有u到v個碳原子作為環(huán)成員的環(huán)烷基?！癈u-v環(huán)烯基”是指具有u到v個碳原子作為環(huán)成員的環(huán)烯基。
“環(huán)烯基”是指具有至少一個＞C＝C＜環(huán)不飽和位點的部分飽和環(huán)烷基環(huán)。
“經(jīng)取代環(huán)烷基”是指具有1到8個或1到5個取代基或在一些實施例中1到3個取代基的如本文中所定義的環(huán)烷基，所述取代基選自由以下組成的群組氧代基、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代環(huán)烷硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、肼基、經(jīng)取代肼基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代雜環(huán)硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定義。術(shù)語“經(jīng)取代環(huán)烷基”包括經(jīng)取代環(huán)烯基。
“環(huán)烷氧基”是指-O-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如本文中所定義。
“經(jīng)取代環(huán)烷氧基”是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烷基)，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文中所定義。
“環(huán)烷硫基”是指-S-環(huán)烷基，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文中所定義。
“經(jīng)取代環(huán)烷硫基”是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如本文中所定義。
“胍基”是指基團-NHC(＝NH)NH2。
“經(jīng)取代胍基”是指-NR29C(＝NR29)N(R29)2，其中R29各自獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，且兩個連接同一胍基氮原子的R29基團任選地與其所連接的氮結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件是至少一個R29不為氫，且其中所述取代基如本文中所定義。
“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“鹵代烷基”是指烷基經(jīng)1到5個鹵基或在一些實施例中1到3個鹵基取代。
“鹵代烷氧基”是指烷氧基經(jīng)1到5個鹵基或在一些實施例中1到3個鹵基取代。
“羥基”是指基團-OH。
“雜芳基”是指具有1到14個碳原子和1到6個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香族基團且包括5到18元環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，包括單環(huán)(例如，咪唑基)或多環(huán)(例如，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。對于多環(huán)系統(tǒng)，包括具有芳香族和非芳香族環(huán)的稠合、橋接和螺環(huán)系統(tǒng)，如果存在至少一個環(huán)雜原子且連接點位于芳香族環(huán)的原子上時(例如，1，2，3，4-四氫喹啉-6-基和5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)，那么術(shù)語“雜芳基”適用。在一個實施例中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺?；蚧酋；糠?。更具體來說，術(shù)語雜芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基。
“經(jīng)取代雜芳基”是指經(jīng)1到8個取代基或在一些實施例中1到5個或1到3個或1到2個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自由關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義的取代基組成的群組。
“雜芳氧基”是指-O-雜芳基，其中雜芳基如本文中所定義。
“經(jīng)取代雜芳氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代雜芳基)，其中雜芳基如本文中所定義。
“雜芳硫基”是指基團-S-雜芳基，其中雜芳基如本文中所定義。
“經(jīng)取代雜芳硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代雜芳基)，其中雜芳基如本文中所定義。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指具有1到14個碳原子和1到6個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或部分飽和環(huán)狀基團，且包括單環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)，包括稠合、橋接和螺環(huán)系統(tǒng)。對于具有芳香族和/或非芳香族環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)存在至少一個環(huán)雜原子且連接點位于非芳香族環(huán)的原子上時(例如，1，2，3，4-四氫喹啉-3-基、5，6，7，8-四氫喹啉-6-基和十氫喹啉-6-基)，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”適用。在一個實施例中，雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物、亞磺酰基、磺酰基部分。更具體來說，雜環(huán)基包括(但不限于)四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、嗎啉基和吡咯烷基。表明碳原子數(shù)目的前綴(例如，C3-C10)是指不算雜原子數(shù)目的雜環(huán)基部分中碳原子的總數(shù)。
“經(jīng)取代雜環(huán)”或“經(jīng)取代雜環(huán)烷基”或“經(jīng)取代雜環(huán)基”是指經(jīng)1到5個或在一些實施例中1到3個關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義的取代基取代的如本文中所定義的雜環(huán)基。
“雜環(huán)氧基”是指基團-O-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如本文中所定義。
“經(jīng)取代雜環(huán)氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代雜環(huán)基)，其中雜環(huán)基如本文中所定義。
“雜環(huán)硫基”是指基團-S-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如本文中所定義。
“經(jīng)取代雜環(huán)硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)，其中雜環(huán)基如本文中所定義。
雜環(huán)和雜芳基的實例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基。
“硝基”是指基團-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)。
“氧化物”是指由一個或一個以上雜原子氧化所產(chǎn)生的產(chǎn)物。實例包括N-氧化物、亞砜和砜。
“螺環(huán)烷基”是指用具有2到9個碳原子的亞烷基置換同一碳原子上的兩個氫原子所形成的3到10元環(huán)狀取代基，例如以下結(jié)構(gòu)所說明，其中此處所示連接于標(biāo)注波浪線的鍵的亞甲基經(jīng)螺環(huán)烷基取代
“磺?；笔侵付r基團-S(O)2-。
“經(jīng)取代磺?；笔侵富鶊F-S(O)2-烷基、-S(O)2-經(jīng)取代烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-經(jīng)取代烯基、-S(O)2-炔基、-S(O)2-經(jīng)取代炔基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-經(jīng)取代芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(O)2-雜環(huán)基、-S(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。經(jīng)取代磺?；ㄖT如甲基-S(O)2-、苯基-S(O)2-和4-甲基苯基S(O)2-等基團。
“磺酰氧基”是指基團-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-經(jīng)取代烷基、-OS(O)2-烯基、-OS(O)2-經(jīng)取代烯基、-OS(O)2-環(huán)烷基、-OS(O)2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-經(jīng)取代芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-經(jīng)取代雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“硫代酰基”是指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經(jīng)取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經(jīng)取代炔基-C(S)-、環(huán)烷基-C(S)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、經(jīng)取代芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、經(jīng)取代雜芳基-C(S)-、雜環(huán)基-C(S)-和經(jīng)取代雜環(huán)-C(S)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。
“硫醇”是指基團-SH。
“烷硫基”是指基團-S-烷基，其中烷基如本文中所定義。
“經(jīng)取代烷硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基如本文中所定義。
“硫代羰基”是指二價基團-C(S)-，與-C(＝S)-等同。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“硫氰酸酯”是指基團-SCN。
如本文中所使用的“化合物”是指由本文中所揭示的通式、這些通式的任何亞類所涵蓋的化合物和所述通式和亞通式內(nèi)的化合物的任何形式，諸如氧化物、酯、前藥、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。除非另外規(guī)定，否則術(shù)語進一步包括化合物的外消旋體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
“外消旋體”是指對映異構(gòu)體的混合物。
化合物的“溶劑合物”是指與化學(xué)計量配比或非化學(xué)計量配比量的溶劑結(jié)合的那些化合物，其中化合物如以上所定義。化合物的溶劑合物包括所揭示的通式和亞通式的各種形式的化合物(諸如氧化物、酯、前藥或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的溶劑合物。優(yōu)選溶劑是揮發(fā)性的、無毒的和/或可接受用于向人類投藥。
“立體異構(gòu)體”是指一個或一個以上立體中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。如果本發(fā)明化合物具有一個或一個以上不對稱中心或具有不對稱取代的雙鍵，那么其可以立體異構(gòu)形式存在，且因此可以個別立體異構(gòu)體或混合物形式產(chǎn)生。除非另外指出，否則這一描述打算包括個別立體異構(gòu)體以及混合物。確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法在所屬領(lǐng)域中是熟知的(參見高等有機化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)，第4版，瑪曲(J.March)，約翰威利父子出版公司(JohnWiley and Sons)，紐約(New York)，1992的第四章的論述)。
“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子的位置不同的化合物的替換形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有環(huán)原子同時與環(huán)-NH-部分和環(huán)＝N-部分連接的雜芳基的互變異構(gòu)形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前藥”是指當(dāng)向患者投與時能夠直接或間接提供實施例的化合物或其活性代謝物或殘余物的實施例化合物的任何衍生物。本發(fā)明化合物的前藥通過修飾化合物中所存在的官能團來制備，其中所述修飾可在活體內(nèi)裂解從而釋放母體化合物或活性代謝物。舉例來說，前藥包括化合物I中的羥基、氨基或硫氫基與任何可在活體內(nèi)裂解以相應(yīng)再生游離羥基、氨基或硫氫基的基團鍵結(jié)的化合物。尤其有利的衍生物和前藥是當(dāng)向患者投與所述化合物時增加實施例化合物的生物利用性(例如，通過使經(jīng)口投與的化合物更易于吸收到血液中)或相對于母體物質(zhì)增強母體化合物向生物代謝區(qū)(例如腦或淋巴系統(tǒng))中傳遞的那些衍生物和前藥。前藥包括本發(fā)明化合物的羥基官能團的酯、酰胺、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)形式。酯前藥的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前藥的一般綜述提供于樋口(T Higuchi)和斯特拉(V Stella)，作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，ACS專題研討會論文集(ACS Symposium Series)的第14卷和艾德·B·羅徹(Edward B Roche)編，藥物設(shè)計中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美國醫(yī)藥協(xié)會和派加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987，兩者都以引用的方式并入本文中。
“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指衍生自多種有機和無機抗衡離子的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述抗衡離子在所屬領(lǐng)域中是熟知的且僅舉例來說，包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨。當(dāng)分子含有堿性官能團時，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括與有機或無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲烷磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。當(dāng)母體化合物中所存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換或與有機堿(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲基胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位時，也可形成鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適合于向患者投與，且具有期望的藥理學(xué)性質(zhì)。合適的鹽進一步包括P·海因里?！に顾?P.HeinrichStahl)，凱米耶·G·維爾穆特(Camille G.Wermuth)(編)，醫(yī)藥鹽性質(zhì)、選擇和用途手冊(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use)；2002中描述的鹽。
除非另外指出，否則本文中未明確定義的取代基的命名法通過命名官能團的末端部分，接著命名與連接點相鄰的官能團得出。舉例來說，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
應(yīng)了解，在以上所定義的所有經(jīng)取代基團中，通過用自身具有其它取代基的取代基定義而得到的聚合物(例如，具有經(jīng)取代芳基作為取代基的經(jīng)取代芳基，所述取代基自身經(jīng)經(jīng)取代芳基取代，而所述經(jīng)取代芳基又進一步經(jīng)經(jīng)取代芳基取代等)不打算包括在本文中。在此情況下，所述取代的最大數(shù)目是三。舉例來說，用兩個其它經(jīng)取代芳基連續(xù)取代經(jīng)取代芳基被限制于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。
類似地，應(yīng)了解以上定義不打算包括不許可的取代型式(例如，經(jīng)5個氟基取代的甲基)。所述不許可的取代型式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
“患者”是指哺乳動物且包括人類和非人類哺乳動物?；颊叩膶嵗?但不限于)小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔子、貓、狗、山羊、綿羊、牛和人類。
術(shù)語“哺乳動物”包括(但不限于)人類、家畜(例如狗或貓)、農(nóng)畜(牛、馬或豬)和實驗室動物(小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔子、狗、猴)。
如整個說明書中所使用的術(shù)語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能會發(fā)生，但未必發(fā)生，且這一描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形和所述事件或情況不發(fā)生的情形。舉例來說，“雜環(huán)基任選地經(jīng)烷基單取代或二取代”意指烷基可存在、但未必存在，且這一描述包括雜環(huán)基經(jīng)烷基單取代或二取代的情形和雜環(huán)基未經(jīng)烷基取代的情形。
“保護基”是指與分子中的反應(yīng)性基團連接時掩蔽、降低或阻止基團反應(yīng)性的一組原子。保護基的實例可見于格林(T.W.Greene)和烏茲(P.G.Wuts)，有機化學(xué)中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)(威利出版公司(Wiley)，第2版，1991)和哈里森(Harrison)和哈里森(Harrison)等人，合成有機方法簡述(Compendium of SyntheticOrganic Methods)，第1-8卷(約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons.)1971-1996)中。代表性氨基保護基包括甲?；?、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙烷磺酰基(SES)、三苯甲基和經(jīng)取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)等。代表性羥基保護基包括羥基經(jīng)?；蛲榛哪切┗鶊F，諸如苯甲基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基硅烷基醚和烯丙基醚。
接著轉(zhuǎn)向本發(fā)明的組合物，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑”意指適用于制備醫(yī)藥組合物的載劑或賦形劑，其通常安全且具有可接受的毒性。可接受的載劑或賦形劑包括可接受用于獸醫(yī)學(xué)用途以及人類醫(yī)藥用途的載劑或賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求書中所使用的“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑”包括一種或一種以上所述載劑或賦形劑。
關(guān)于本發(fā)明的方法，下列術(shù)語以所說明的含義使用 術(shù)語“治療”疾病包括 (1)預(yù)防或降低發(fā)展疾病的風(fēng)險，即，使得疾病的臨床癥狀不在可能暴露于疾病或易感疾病但尚未經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的哺乳動物中發(fā)展； (2)抑制疾病，即，抑制或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或 (3)減輕疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例是由減輕疾病組成的疾病治療。
術(shù)語“診斷”是指確定特定疾病或病狀是否存在。另外，所述術(shù)語是指確定特定疾病或病狀的程度或嚴(yán)重性以及監(jiān)測疾病或病狀以確定其對特定治療方案的反應(yīng)。
術(shù)語“治療有效量”意指將引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的目標(biāo)化合物的量?！爸委熡行Я俊卑ó?dāng)向哺乳動物投與以治療疾病時，足以對疾病實現(xiàn)所述治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒁暬衔铩⒓膊『推鋰?yán)重性以及欲治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。
術(shù)語“胰島素抵抗”通?？啥x為一種葡萄糖代謝病癥。更具體來說，胰島素抵抗可定義為胰島素發(fā)揮其生物作用的能力在寬廣范圍的濃度下減弱，產(chǎn)生小于預(yù)期的生物效應(yīng)(例如參見雷文(Reaven GM)，基礎(chǔ)和臨床生理學(xué)和醫(yī)藥學(xué)(J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.)(1998)9387-406和費力(Flier J)，醫(yī)學(xué)年鑒(Ann Rev.Med).(1983)34145-60)。具有胰島素抵抗的人，適當(dāng)代謝葡萄糖的能力減弱，且即使應(yīng)答胰島素療法，也很微弱。胰島素抵抗的表現(xiàn)包括肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的不充分胰島素活化和脂肪組織中脂解作用和肝中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分胰島素抑制。胰島素抵抗可引起或造成多囊性卵巢綜合征、葡萄糖耐受異常、妊娠期糖尿病、代謝綜合征、高血壓癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化和多種其它病癥。最后，胰島素抵抗個體可進展到達到糖尿病狀態(tài)的程度。
術(shù)語“糖尿病”意指通常以葡萄糖產(chǎn)生和利用中的代謝缺陷為特征的疾病或病狀，所述代謝缺陷導(dǎo)致不能在體內(nèi)維持適當(dāng)?shù)难呛?。這些缺陷的結(jié)果是血糖升高，稱為“高血糖癥”。糖尿病的兩種主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰島素(調(diào)控葡萄糖利用的激素)完全缺乏的結(jié)果。II型糖尿病通常在出現(xiàn)正?；蛏踔辽叩囊葝u素含量時發(fā)生且可因組織不能適當(dāng)應(yīng)答胰島素而產(chǎn)生。大多數(shù)II型糖尿病患者具有胰島素抵抗且胰島素相對缺乏，因為胰島素分泌不能補償周邊組織應(yīng)答胰島素的抗性。另外，許多II型糖尿病患者肥胖。其它類型的葡萄糖體內(nèi)平衡的病癥包括葡萄糖耐受異常，是一種介于正常葡萄糖體內(nèi)平衡與糖尿病之間代謝期中間狀態(tài)；和妊娠期糖尿病，是一種無I型或II型糖尿病先前病史的女性在懷孕期的葡萄糖不耐受。
術(shù)語“代謝綜合征”是指一組代謝異常，包括腹部肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血壓癥和血脂異常。已知這些異常與增加的血管事件風(fēng)險相關(guān)。
美國國家膽固醇教育計劃專家組(national cholesterol education program expert panel)關(guān)于成年人高血液膽固醇的檢測、評估和治療的第三次報告(NCEP/ATP Panel III)所推薦，術(shù)語“腹部肥胖”由男性腰圍≥102cm和女性腰圍≥80cm的分界點來定義。
美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association)已概述關(guān)于II型糖尿病、葡萄糖耐受異常和妊娠期糖尿病的診斷指南(例如參見，糖尿病診斷和分類專家委員會(TheExpert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，糖尿病護理(Diabetes Care)，(1999)第2卷(增刊1)S5-19)。
術(shù)語“促分泌素(secretagogue)”意指刺激分泌的物質(zhì)或化合物。舉例來說，胰島素促分泌素是刺激胰島素分泌的物質(zhì)或化合物。
如本文中所使用的術(shù)語糖尿病的“癥狀”包括(但不限于)多尿、煩渴和貪食，包括其常見用法。舉例來說，“多尿”意指一定時期通過大量尿；“煩渴”意指慢性過度口渴；且“貪食”意指過度進食。糖尿病的其它癥狀包括(例如)對某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)的敏感度增加、惡心和酮酸中毒(血液中酮體的產(chǎn)生增加)。
術(shù)語糖尿病的“并發(fā)癥”包括(但不限于)微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥。微血管并發(fā)癥是通常導(dǎo)致小血管損傷的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括(例如)視網(wǎng)膜病(由眼睛中血管損傷所致的視力受損或喪失)；神經(jīng)病(由神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷所致的神經(jīng)損傷或足部問題)；和腎病(由腎血管損傷所致的腎病)。大血管并發(fā)癥是通常由大血管損傷產(chǎn)生的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括(例如)心血管疾病和周邊血管疾病。心血管疾病是指心臟血管疾病。例如參見卡普蘭(Kaplan RM)等人，健康和人類行為中的“心血管疾病”(“Cardiovascular diseases”in HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR)，第206-242頁(麥格勞-希爾出版公司(McGraw-Hill)，紐約(New York)1993)。心血管疾病通常是數(shù)種形式中的一種，包括(例如)高血壓癥(也稱為高血壓)、冠心病、中風(fēng)和風(fēng)濕性心臟病。周邊血管疾病是指心臟外部任何血管的疾病。其通常是運送血液到腿部和臂部肌肉的血管變窄。
術(shù)語“動脈粥樣硬化”涵蓋在醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域中工作的醫(yī)師所認識和理解的血管疾病和病狀。動脈粥樣硬化心血管疾病、冠心病(也稱為冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)、腦血管疾病和周邊血管疾病都是動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，且因此由術(shù)語“動脈粥樣硬化”和“動脈粥樣硬化疾病”所涵蓋。
術(shù)語“抗高血脂”是指將血液中的過高脂質(zhì)濃度降低到期望的含量。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指功能或病狀的治療、預(yù)防、抑止、增強或誘導(dǎo)。舉例來說，化合物可在人類中通過增加胰島素調(diào)節(jié)II型糖尿病，從而抑止高血糖癥。
如本文中所使用的術(shù)語“甘油三酯”(“TG”)包括其常見用法。TG由酯化為甘油分子的三個脂肪酸分子組成。TG用于貯存脂肪酸，所述脂肪酸由肌細胞用于產(chǎn)生能量，或被吸收并貯存在脂肪組織中。
因為膽固醇和TG是水不溶性的，所以其必須封裝在稱為“脂蛋白”的特殊分子復(fù)合物中以便在血漿中轉(zhuǎn)運。脂蛋白可因過量產(chǎn)生和/或去除不足而累積在血漿中。存在至少5種尺寸、組成、密度和功能不同的獨特脂蛋白。在小腸細胞中，膳食脂質(zhì)被封裝在稱為“乳糜微粒”的較大脂蛋白復(fù)合物中，所述“乳糜微?！本哂懈逿G和低膽固醇含量。在肝中，TG和膽固醇酯被封裝且釋放到血漿中作為富含TG的脂蛋白(稱為極低密度脂蛋白(“VLDL”))，其主要功能是肝中所產(chǎn)生或脂肪組織所釋放的TG的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運。通過酶促作用，VLDL會減少且被肝吸收，或轉(zhuǎn)化成中間密度脂蛋白(“IDL”)。IDL又被肝吸收，或進一步經(jīng)修飾形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝吸收并分解，或被肝外組織吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在稱為逆膽固醇轉(zhuǎn)運的過程中從周邊組織去除膽固醇。
術(shù)語“血脂異常”是指血漿中脂蛋白的含量異常，包括脂蛋白含量降低和/或脂蛋白含量升高(例如，LDL和/或VLDL的含量升高和HDL的含量降低)。
術(shù)語“高脂血癥”包括(但不限于)以下病癥 (1)家族性高乳糜微粒血癥，一種罕見遺傳病癥，引起分解脂肪分子的酶LP脂肪酶缺乏。LP脂肪酶缺乏會導(dǎo)致血液中大量脂肪或脂蛋白累積； (2)家族性高膽固醇血癥，一種相對常見的遺傳病癥，當(dāng)根本缺陷是LDL受體基因中的一系列突變時發(fā)生，這些突變導(dǎo)致LDL受體功能失常和/或LDL受體不存在。這造成LDL無法由LDL受體清除，從而導(dǎo)致血漿中的LDL和總膽固醇含量升高； (3)家族性混合型高脂血癥，也稱為多發(fā)性脂蛋白型高脂血癥；一種遺傳病癥，患者和其受影響的一級親屬可在各種時間表現(xiàn)高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇的含量通常中度降低； (4)家族性載脂蛋白B-100缺陷癥，是一種相對常見的常染色體顯性遺傳異常。缺陷的起因是產(chǎn)生谷氨酰胺取代精氨酸的單個核苷酸突變，這會使LDL粒子對LDL受體的親和力降低。因此，這會產(chǎn)生高血漿LDL和總膽固醇含量； (5)家族性異常β脂蛋白血癥，也稱為III型高脂蛋白血癥，是一種不常見遺傳病癥，由異常載脂蛋白E功能導(dǎo)致血清TG和膽固醇含量中度到重度升高。HDL含量通常正常；和 (6)家族性高甘油三酯血癥，是一種常見遺傳病癥，其中血漿VLDL的濃度升高。這會引起TG含量(且通常不是膽固醇含量)輕度到中度升高且經(jīng)常與低血漿HDL含量相關(guān)。
高脂血癥的風(fēng)險因素包括(但不限于)下列因素(1)疾病風(fēng)險因素，諸如I型糖尿病、II型糖尿病、庫欣綜合征(Cushing′s syndrome)、甲狀腺機能減退癥和某些類型的腎衰竭等病史；(2)藥物風(fēng)險因素，包括避孕藥；激素，諸如雌激素和皮質(zhì)類固醇；某些利尿劑；和各種β阻斷劑；(3)膳食風(fēng)險因素，包括膳食脂肪攝取量超過總卡路里的40％；飽和脂肪攝取量超過總卡路里的10％；膽固醇攝取量超過每天300mg；嗜酒和過度飲酒；和肥胖癥。
術(shù)語“肥胖”和“肥胖癥”根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)，是指體質(zhì)指數(shù)(“BMI”)男性超過27.8kg/m2和女性超過27.3kg/m2(BMI等于體重(kg)/身高(m2))。肥胖癥與包括糖尿病和高脂血癥在內(nèi)的多種醫(yī)學(xué)病狀相關(guān)。肥胖癥也是發(fā)展II型糖尿病的已知風(fēng)險因素(例如參見巴雷特-康納(Barrett-Conner E)，流行病學(xué)綜述(Epidemol.Rev.)(1989)11172-181；和諾勒(Knowler)等人，美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志(Am.J.Clin.Nutr.)(1991)531543-1551)。
術(shù)語“胰腺”是指包括哺乳動物在內(nèi)脊椎動物的消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的腺體器官。胰腺分泌消化酶和激素(諸如胰島素、GLP-1和GIP以及其它激素)。
術(shù)語“胰島”或“郎格罕氏島”是指胰腺的內(nèi)分泌細胞，其一起集中成島狀且分泌胰島素和其它激素。
術(shù)語“β細胞”是指可見于郎格罕氏島中的分泌胰島素、胰淀素(amylin)和其它激素的細胞。
術(shù)語“內(nèi)分泌細胞”是指向血流中分泌激素的細胞。內(nèi)分泌細胞可見于身體的各種腺體和器官系統(tǒng)中，包括胰腺、腸和其它器官。
術(shù)語“L細胞”是指產(chǎn)生GLP-1的腸內(nèi)分泌細胞。
術(shù)語“K細胞”是指產(chǎn)生GIP的腸內(nèi)分泌細胞。
術(shù)語“腸促胰島素”是指應(yīng)答食物攝取而增加胰島素分泌的一組激素。腸促胰島素包括GLP-1和GIP。
術(shù)語“胰島素”是指調(diào)控葡萄糖代謝的多肽激素。胰島素結(jié)合胰島素敏感細胞中的胰島素受體且介導(dǎo)葡萄糖攝取。胰島素被用于治療I型糖尿病且可用于治療II型糖尿病。
術(shù)語“GLP-1”或“胰高血糖素樣肽”是主要由L細胞產(chǎn)生的肽激素。GLP-1增加胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，增加β細胞質(zhì)量和胰島素基因表達，抑制胃中的酸分泌和胃排空，且通過增加飽感降低食物攝取量。
術(shù)語“GIP”或“抑胃肽”或“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”是指主要由K細胞產(chǎn)生的肽激素。GIP刺激胰島素分泌。GIP還對脂質(zhì)代謝具有顯著影響。
術(shù)語“cAMP”或“環(huán)AMP”或“環(huán)磷酸腺苷”是指參與包括葡萄糖和脂質(zhì)代謝在內(nèi)的許多生物過程的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。
術(shù)語“激動劑”是指結(jié)合受體且在細胞中引發(fā)反應(yīng)的化合物。激動劑模擬內(nèi)源性配體(例如激素)的效應(yīng)且產(chǎn)生與內(nèi)源性配體所產(chǎn)生類似的生理反應(yīng)。
術(shù)語“部分激動劑”是指結(jié)合受體且在細胞中引發(fā)部分反應(yīng)的化合物。部分激動劑僅產(chǎn)生內(nèi)源性配體的一部分生理反應(yīng)。
概述 本發(fā)明來源于使用基于細胞的篩選發(fā)現(xiàn)了充當(dāng)IC-GPCR2(Seq.ID 1)激動劑的化合物。使用在CMV啟動子的控制下表達IC-GPCR2的穩(wěn)定的CHO細胞系且使用均相時間分辨熒光分析(homogeneous time resolved fluorescence assay)測量細胞中的cAMP含量。使用親代CHO細胞系作為對照，可測量增加的cAMP含量，且鑒別和艾塞那肽一樣，升高細胞中cAMP的化合物(參見生物實例1中的活體外活性表)。因為β細胞中升高的細胞內(nèi)cAMP含量以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌(參見生物實例2和3)，所以本發(fā)明特別適用于治療II型糖尿病和其它與血糖控制不佳相關(guān)的疾病。本發(fā)明中描述的新穎激動劑具有口服活性(參見生物實例3)，提供與艾塞那肽明顯不同的特點。另外，本發(fā)明新穎激動劑的受體的胰島特異性表達(參見生物實例4)也使得本發(fā)明特別適用于診斷糖尿病和其它與β細胞健康相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的實施例 化合物 本發(fā)明化合物由式I表示
其中字母X、Y和Z各自獨立地選自N和C(R3)。下標(biāo)q是0、1、2、3或4；下標(biāo)r是0、1、2或3；下標(biāo)s是0、1、2或3，且r+s的和≤4。字母L是-(CH2)n-，其中n是2、3或4且至少一個CH2任選地被O、N(R5)、S、S(O)或S(O)2置換，且其余任何CH2任選地經(jīng)1或2個選自由鹵基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-4鹵代烷基組成的群組的取代基取代。Ar是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個R6取代基取代。
在一個實施例中，Ar是任選地經(jīng)1到3個R6取代基取代的6元芳基或任選地經(jīng)1到3個R6取代基取代的雜芳基。在另一個實施例中，Ar選自由以下組成的群組任選地經(jīng)取代的苯基、任選地經(jīng)取代的吡啶基、任選地經(jīng)取代的嘧啶基、任選地經(jīng)取代的吡嗪基和任選地經(jīng)取代的噠嗪基。
接著轉(zhuǎn)向R基團，R1選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1、2、3或4個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、-CN、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)，且X1選自由以下組成的群組鍵、C1-4亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)-和-C(O)(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任選地經(jīng)1、2或3個選自由鹵基、C1-4烷基和C1-4經(jīng)取代烷基組成的群組的基團取代。在一個實施例中，R1選自由以下組成的群組-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、任選地經(jīng)取代的芳基和任選地經(jīng)取代的雜芳基。在另一個實施例中，R1是-C(O)ORa、任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶、或任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的噁二唑。
R2各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、C1-5烷基、C1-5經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb，且其中當(dāng)下標(biāo)q是2、3或4時，那么兩個R2基團可任選地環(huán)化形成環(huán)。
R3各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基和-ORa。
R4選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-6烷基和C1-6經(jīng)取代烷基。
R5選自由以下組成的群組H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Ra和-S(O)2Ra。
R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基、所述芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自以下的取代基取代鹵基、氧代基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)。在一個實施例中，R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。在一個優(yōu)選實施例中，R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
對于以上各基，Ra和Rb各自獨立地選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元雜芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任選地經(jīng)1到3個選自由以下組成的群組的基團取代鹵基、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-C(O)ORn、-NRnC(O)ORn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自獨立地為H、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基；且其中芳基和雜芳基部分任選地經(jīng)1到3個選自以下的基團取代鹵基、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-C(O)ORm、-NRmC(O)ORm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自獨立地為H、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基。
本文中提供的化合物還包括化合物的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和酯以及其任何經(jīng)同位素標(biāo)記的異構(gòu)體。一般來說，適用于本文中所述方法的化合物是上式化合物，其中化合物的分子量小于1200，更優(yōu)選小于約1000，再更優(yōu)選小于約800且再更優(yōu)選為約200到約600。
在一組實施例中，具有X、Y和Z作為環(huán)取代基的環(huán)將是X、Y和Z中的一個是N的環(huán)。在另一組實施例中，X、Y和Z中的兩個是N。在又一組實施例中，環(huán)是X、Y和Z三個都是N的環(huán)。另一組實施例包含X、Y和Z三個都是C(R3)的化合物。這些實施例的代表如下所提供
其中波浪線指示與L或帶有R4的碳原子連接的位置。
在一組優(yōu)選實施例中，具有X、Y和Z的環(huán)選自
對于以上各組實施例，另一類實施例是下標(biāo)r為1，下標(biāo)s為0或1，下標(biāo)q為0、1或2且Ar是任選地經(jīng)1到3個R6取代基取代的苯基的實施例。又一類實施例是下標(biāo)r為1，下標(biāo)s為0或1，下標(biāo)q為0且Ar選自由各自任選地經(jīng)1、2或3個R6取代基取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基組成的群組的實施例。在一個實施例中，式I化合物是下標(biāo)n為2的化合物。又一類實施例是下標(biāo)r為1，下標(biāo)s為0或1，下標(biāo)q為0、1或2且下標(biāo)n為2的實施例。在又一類實施例中，下標(biāo)r為1，下標(biāo)s為0或1，下標(biāo)q為0、1或2，下標(biāo)n為2且一個CH2被O置換。
在式I的另一組實施例中，下標(biāo)r為1；下標(biāo)s為0或1；下標(biāo)q為0、1或2；下標(biāo)n為2，且一個CH2被O、S或N(R5)置換；R4選自H、F、CH3和OH；且具有X、Y和Z的環(huán)選自吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。優(yōu)選地，Ar是任選地經(jīng)1至3個R6取代基取代的苯基。更優(yōu)選地，Ar經(jīng)1到2個獨立地選自由以下組成的群組的R6取代基取代鹵基、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到5元雜環(huán)基、芳基和5到6元雜芳基。在一些實施例中，R6各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到5元雜環(huán)基、芳基和5到6元雜芳基。在各組實施例和優(yōu)選實施例中，一組更優(yōu)選的實施例是R1是5到10元雜芳基且任選地經(jīng)1到2個獨立地選自以下的取代基取代的實施例鹵基、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb。又更優(yōu)選的是R1是吡啶或嘧啶且任選地經(jīng)1到2個獨立地選自以下的取代基取代的實施例鹵基、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaSRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb。在又一組實施例中，R1選自由-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb和-S(O)2Ra組成的群組。
在另一方面，本發(fā)明提供由式II表示的化合物
其中字母X、Y、Z、D和G各自獨立地選自由N和C(R3)組成的群組。下標(biāo)q是0、1、2、3或4。下標(biāo)k是1、2或3。
R1選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、-CN、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)，且X1選自由以下組成的群組鍵、C1-4亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)-和-C(O)(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任選地經(jīng)1至3個選自由鹵基、C1-4烷基和C1-4經(jīng)取代烷基組成的群組的基團取代。
R2各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、C1-5烷基、C1-5經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)RaRb、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb，且其中當(dāng)下標(biāo)q為2、3或4時，那么兩個R2基團可任選地環(huán)化形成環(huán)。
R3各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基和ORa。
現(xiàn)轉(zhuǎn)向R6，R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基、所述芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自以下的取代基取代鹵基、氧代基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)2Rb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)。
Ra和Rb各自獨立地選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元雜芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任選地經(jīng)1到3個選自由以下組成的群組的基團取代鹵基、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-C(O)ORn、-NRnC(O)ORn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自獨立地為H、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基。
R7和R8各自獨立地選自由以下組成的群組氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個實施例是q為0或1和/或R7和R8中的一個或兩個為氫的化合物。
在一個實施例中，式II中具有X、Y和Z的環(huán)是X、Y和Z都是CR3的環(huán)。或者，X、Y和Z中的一個是N，或X、Y和Z中的兩個是N，或X、Y和Z中的三個是N。這些實施例中一些的代表提供如下
其中波浪線指示與哌啶基或芳氧基甲基連接的位置。
另一個實施例提供R3為氫和/或式II的R7和R8中的一個或兩個為氫的化合物。
另一個實施例提供式II化合物，其中R1選自由以下組成的群組-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、任選地經(jīng)取代的芳基和任選地經(jīng)取代的雜芳基?；蛘?，R1是-C(O)ORa、任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C3-6經(jīng)取代環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶、或任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的噁二唑。
又一組實施例提供下標(biāo)k為1或2的化合物。另外，在下標(biāo)k為1或2的式II的一個實施例中，R6各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。再者，在下標(biāo)k為1或2的式II的一個實施例中，R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
本發(fā)明的一個實施例提供式II化合物，其中R1是任選地經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的雜芳基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
還提供式II化合物，其中R1是經(jīng)取代嘧啶基或經(jīng)取代噁二唑基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
又一個實施例提供式II化合物，其中k是2，R1是任選地經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
本發(fā)明的一個實施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R7和R8都是氫，R1是任選地經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的雜芳基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
本發(fā)明的又一個實施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R7和R8都是氫，R1是未經(jīng)取代的嘧啶基或經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的經(jīng)取代嘧啶基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
本發(fā)明的又一個實施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R7和R8都是氫，R1是未經(jīng)取代的嘧啶基或經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的經(jīng)取代嘧啶基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb和四唑基。
本發(fā)明化合物的制備 本發(fā)明化合物可由有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的許多方法制備。本發(fā)明的化合物合成路徑不限于下文概述或?qū)嵗刑峁┑姆椒?。個別化合物可能需要操控條件以適應(yīng)各種官能團且可能需要適當(dāng)使用保護基。必要時，可在硅膠柱上用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑系統(tǒng)洗脫而實現(xiàn)純化。也可采用反相HPLC或重結(jié)晶。
治療組合物和方法 根據(jù)本發(fā)明，提供治療選自由I型糖尿病、II型糖尿病和代謝綜合征組成的群組的疾病或病狀的方法。所述方法包含向需要所述治療的個體投與有效量的本發(fā)明化合物。
在另一方面，提供升高表達GPR 119的細胞中細胞內(nèi)環(huán)AMP含量的方法。所述方法包含將表達GPR119的細胞暴露于本發(fā)明化合物。環(huán)AMP含量由本文實例章節(jié)中所揭示的方法測定。
在一個實施例中，表達GPR119的細胞是胰腺細胞、胰島細胞或β細胞、腸內(nèi)分泌細胞、L細胞或K細胞。
本發(fā)明的另一方面提供刺激哺乳動物(尤其人類)胰島素產(chǎn)生的方法。所述方法包含向哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。作為對向個體投與化合物的應(yīng)答，β細胞產(chǎn)生胰島素。生物實例2提供所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可用以測量實驗室動物應(yīng)答于本發(fā)明化合物投藥的胰島素分泌的詳細方法。
在另一方面，本發(fā)明提供刺激哺乳動物(尤其人類)胰島素分泌的方法。所述方法包含向哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。作為對向個體投與化合物的應(yīng)答，β細胞將胰島素分泌入血流中。生物實例2提供測定大鼠胰島素分泌的方法。
本發(fā)明的另一方面提供刺激哺乳動物(尤其人類)葡萄糖依賴性胰島素分泌的方法。所述方法包含向哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。向個體投藥后，β細胞以葡萄糖依賴性方式將胰島素分泌入血流中。生物實例3提供顯示本發(fā)明化合物降低血糖的效應(yīng)的方法和數(shù)據(jù)。
在另一個實施例中，本發(fā)明提供降低哺乳動物(優(yōu)選人類)血糖的方法。所述方法包含向哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。作為對向個體投與化合物的應(yīng)答，血糖含量降低。所述方法進一步包含在投與本發(fā)明化合物之前和之后測量血糖含量的步驟。血糖含量可由許多市售的測量血液樣品或尿樣品血糖的葡萄糖監(jiān)測裝置容易地測量。也可由不需要血液樣品或尿樣品的市售血糖儀測量血糖。生物實例5提供教示如何測量糖尿病參數(shù)改善的方法，包括血糖監(jiān)測。
本發(fā)明的另一方面提供刺激哺乳動物(尤其人類)腸促胰島素產(chǎn)生的方法。所述方法包含向哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。作為對向個體投與化合物的應(yīng)答，腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽。生物實例4提供所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可用以測量實驗室動物應(yīng)答于本發(fā)明化合物投藥的腸促胰島素產(chǎn)生的詳細方法。
根據(jù)本發(fā)明，可使用治療有效量的式I化合物制備適用于治療II型糖尿病和/或降低血漿葡萄糖含量的醫(yī)藥組合物。另外，可使用治療有效量的式I化合物制備適用于治療包括糖尿病作為一部分的其它適應(yīng)癥(諸如代謝綜合征)以及可因胰島素產(chǎn)生增加而改善的適應(yīng)癥(諸如I型糖尿病早期)的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的組合物可包括式I化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或其可水解前體。一般來說，化合物以治療有效量與合適的載劑或賦形劑混合。“治療有效劑量”、“治療有效量”或可互換的“藥理學(xué)可接受劑量”或“藥理學(xué)可接受量”意指將存在足量的本發(fā)明化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑以實現(xiàn)期望的結(jié)果，例如減輕II型糖尿病的癥狀或并發(fā)癥。
本發(fā)明方法中所使用的式I化合物可并入多種用于治療性投藥的調(diào)配物中。更具體來說，式I化合物可通過與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑組合而調(diào)配成醫(yī)藥組合物，且可調(diào)配成固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，諸如片劑、膠囊、藥丸、粉劑、顆粒劑、糖衣藥丸、凝膠劑、漿液、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑和氣霧劑。因而，化合物的投藥可以多種方式實現(xiàn)，包括經(jīng)口、經(jīng)頰、直腸、非經(jīng)腸、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、經(jīng)皮和/或氣管內(nèi)投藥。此外，化合物可在儲積式或持續(xù)釋放調(diào)配物中以局部方式而不是全身性方式投與。另外，化合物可在脂質(zhì)體中投與。
式I化合物可與常見賦形劑、稀釋劑或載劑一起調(diào)配，并壓縮成片劑，或調(diào)配成方便經(jīng)口投藥的酏劑或溶液，或經(jīng)肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑投與?；衔锟山?jīng)皮投與，且可調(diào)配成持續(xù)釋放劑型等。式I化合物可單獨投與，彼此組合投與，或其可與其它已知化合物組合使用(參見下文組合療法)。
用于本發(fā)明的合適調(diào)配物可見于雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington′ s PharmaceuticalSciences)(馬克出版公司(Mack Publishing Company)(1985)賓夕法尼亞州費城(Philadelphia，PA)，第17版)，其以引用的方式并入本文中。此外，關(guān)于藥物傳遞方法的簡評，參見朗格(Langer)，科學(xué)(Science)(1990)2491527-1533，其以引用的方式并入本文中。本文中所述的醫(yī)藥組合物可以所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方式制造，即，借助于常規(guī)混合、溶解、造粒、制糖衣藥丸、細磨、乳化、囊封、包埋或凍干方法。下列方法和賦形劑僅僅是示范性的且無論如何不具有限制性。
對于注射投藥，可通過將化合物溶解、懸浮或乳化于水性或非水性溶劑中將其調(diào)配成制劑，所述溶劑諸如植物油或其它類似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸或丙二醇的酯；且必要時，與諸如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑等常規(guī)添加劑一起調(diào)配。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物可在水性溶液、優(yōu)選諸如漢克氏溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理鹽水緩沖液等生理學(xué)相容的緩沖液中調(diào)配。對于粘膜投藥，在調(diào)配物中使用適合欲滲透的障壁的滲透劑。所屬領(lǐng)域中通常已知所述滲透劑。
對于經(jīng)口投藥，式I化合物可通過與所屬領(lǐng)域中熟知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合而容易地調(diào)配。所述載劑使化合物能夠調(diào)配成由欲治療的患者經(jīng)口攝取的片劑、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、乳液、親脂性和親水性懸浮液、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液等。經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑可通過將化合物與固體賦形劑混合、任選地研磨所得混合物且在必要時加入合適助劑后加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣藥丸核心來獲得。合適的賦形劑尤其是填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。必要時，可加入崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。
糖衣藥丸核心具有合適包衣。為此目的，可使用濃糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。向片劑或糖衣藥丸包衣中加入染料或顏料以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑包括由明膠制成的配合插入膠囊以及由明膠和諸如甘油或山梨醇等增塑劑制成的軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳糖等填充劑、諸如淀粉等粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂等潤滑劑和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮于諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇等合適液體中。另外，可加入穩(wěn)定劑。用于經(jīng)口投藥的所有調(diào)配物均應(yīng)為適合于所述投藥的劑量。
對于經(jīng)頰投藥，組合物可采用以常規(guī)方式調(diào)配的片劑或口含劑形式。
對于吸入投藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可借助于合適推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)從加壓包或噴霧器中，或從無推進劑的干粉吸入器中，以氣霧劑噴霧呈現(xiàn)形式方便地傳遞。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供傳遞計量量的閥門決定。用于吸入器或吹入器中的例如明膠的膠囊和藥筒可經(jīng)調(diào)配含有化合物與諸如乳糖或淀粉等合適粉末基質(zhì)的粉末混合物。
化合物可經(jīng)調(diào)配以通過注射、例如通過快速注射或連續(xù)輸注而進行非經(jīng)腸投與。用于注射的調(diào)配物可以添加有防腐劑的單位劑型(例如存于安瓿中或存于多劑量容器中)提供。組合物可采用諸如存于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑等調(diào)配劑。
用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥調(diào)配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的懸浮液可制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫骸：线m的親脂性溶劑或媒劑包括諸如芝麻油等脂肪油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有能增加懸浮液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖。任選地，懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或能增加化合物的溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑?；蛘撸钚猿煞挚沙试谑褂弥坝煤线m媒劑(例如，無菌無熱原質(zhì)水)構(gòu)成的粉末形式。
化合物也可調(diào)配成諸如栓劑或保留灌腸劑等直腸組合物，其例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，諸如可可油、碳蠟、聚乙二醇或其它甘油酯，這些基質(zhì)都是在體溫下熔化，而在室溫下固化。
除先前描述的調(diào)配物外，化合物還可調(diào)配成儲積式制劑。這種長效調(diào)配物可通過植入(例如，皮下或肌肉內(nèi)植入)或通過肌肉內(nèi)注射投與。因此，例如，化合物可用合適的聚合或疏水性材料(例如，存于可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂調(diào)配，或以微溶衍生物(例如，微溶鹽)形式調(diào)配。
或者，可采用用于疏水性醫(yī)藥化合物的其它傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性藥物的傳遞媒劑或載劑的熟知實例。在目前優(yōu)選的實施例中，可采用長循環(huán)(即，隱形)脂質(zhì)體。所述脂質(zhì)體概述于烏德爾(Woodle)等人的美國專利第5,013,556中。本發(fā)明化合物也可通過諸如美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號和第4,008,719號中描述的那些控制釋放構(gòu)件和/或傳遞裝置投與。
也可采用某些諸如二甲亞砜(“DMSO”)等有機溶劑，但通常以較高毒性為代價。另外，化合物可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)(諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì))傳遞。各種類型的持續(xù)釋放材料已很完善且為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。持續(xù)釋放膠囊可視其化學(xué)性質(zhì)而定，釋放化合物持續(xù)數(shù)小時到100天以上。
醫(yī)藥組合物還可包含合適的固體或凝膠相載劑或賦形劑。所述載劑或賦形劑的實例包括(但不限于)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇等聚合物。
適用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括含有治療有效量的活性成分的組合物。當(dāng)然，所投與的組合物的量將取決于所治療的個體、個體的體重、痛苦的嚴(yán)重程度、投藥方式和開處方醫(yī)師的判斷。有效量的確定完全在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，特別是根據(jù)本文中提供的詳細揭示內(nèi)容。
對于本發(fā)明方法中所使用的任何化合物，治療有效劑量最初可從細胞培養(yǎng)分析、動物模型或人類個體的微劑量(microdosing)估算。
此外，本文中所述的化合物的毒性和治療功效可由標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥程序在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏袦y定，例如通過測定LD50(使群體50％致死的劑量)和ED50(在群體50％中治療有效的劑量)。有毒與治療效應(yīng)之間的劑量比是治療指數(shù)且可表示為LD50與ED50之間的比率。展現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從這些細胞培養(yǎng)分析和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于調(diào)配對人類使用來說無毒的劑量范圍。所述化合物的劑量優(yōu)選處于幾乎不具有或不具有毒性的包括ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可視所采用的劑型和所利用的投藥途徑在這一范圍內(nèi)變化。確切調(diào)配物、投藥途徑和劑量可由個別醫(yī)師考慮患者的狀況加以選擇。(例如參見(Fingl)等人，1975治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basisof Therapeutics)，第1章)。
可與載劑材料組合產(chǎn)生單一劑型的活性化合物的量將視所治療的疾病、哺乳動物物種和特定投藥模式而變化。然而，作為一般指導(dǎo)，本發(fā)明化合物的合適的單位劑量可(例如)優(yōu)選含有0.1mg到約1000mg活性化合物。優(yōu)選的單位劑量為1mg到約100mg。更優(yōu)選的單位劑量為1mg到約20mg。所述單位劑量可一天投與超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但優(yōu)選每天1或2次，使得對70kg成年人來說，總劑量在每次投藥每公斤個體體重0.001mg到約15mg的范圍內(nèi)。優(yōu)選的劑量是每次投藥每公斤個體體重0.01到約1.5mg，且所述療法可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月，且在一些情況下，延續(xù)數(shù)年。然而，應(yīng)了解，任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所充分了解，所述因素包括所采用的特定化合物的活性；所治療的個體的年齡、體重、一般健康、性別和膳食；投藥時間和投藥途徑；排泄速率；先前已投與的其它藥物；和經(jīng)歷療法的特定疾病的嚴(yán)重性。
典型劑量可為1粒1mg到約20mg的片劑，一天服用一次或每天多次；或1粒延時釋放膠囊或片劑，一天服用一次且含有比例含量較高的活性成分。延時釋放效應(yīng)可由在不同pH值下溶解的膠囊材料、通過滲透壓緩慢釋放的膠囊或任何其它已知的控制釋放方式獲得。
如對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將顯而易見，在一些情況下，可能必需使用超出這些范圍的劑量。另外，應(yīng)注意臨床醫(yī)師或治療醫(yī)師將知道結(jié)合個別患者反應(yīng)，如何和何時中斷、調(diào)整或終止療法。
組合療法 如上所述，在一些情況下，本發(fā)明的化合物將與其它治療劑組合使用以產(chǎn)生期望的效應(yīng)。其它藥劑的選擇將在很大程度上取決于期望的靶療法(例如參見特納(Turner N)等人，藥物研究進展(Prog Drug Res)(1998)5133-94；(Haffner S)，糖尿病護理(DiabetesCare)(1998)21160-178；和(DeFronzo R)等人(編)，糖尿病評論(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。許多研究已考察口服藥劑組合療法的益處(例如參見瑪惠勒(Mahler R)，臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝雜志(J Clin Endocrinol Metab)(1999)841165-71；英國前瞻性糖尿病研究小組(United Kingdom Prospective Diabetes Study Group)UKPDS 28，糖尿病護理(Diabetes Care)(1998)2187-92；巴丁(Bardin CW)(編)，內(nèi)分泌學(xué)和代謝學(xué)中的現(xiàn)代療法(Current Therapy in Endocrinology and Metabolism)，第6版 密蘇里州圣路易斯的莫斯比年圖書公司(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO)1997)；恰森(ChiassonJ)等人，內(nèi)科學(xué)年鑒(Ann Intern Med)(1994)121928-935；考尼福(Coniff R)等人，臨床理論(Clin Ther)(1997)1916-26；考尼福(Coniff R)等人，美國醫(yī)學(xué)雜志(Am J Med)(1995)98443-451；和巖本(Iwamoto Y)等人，糖尿病醫(yī)學(xué)(Diabet Med)(1996)13 365-370；奎特維奇(Kwiterovich P)，美國心臟病學(xué)雜志(Am J Cardiol)(1998)82(12A)U-17U)。這些研究指出糖尿病調(diào)節(jié)可通過向治療方案中加入第二種藥劑進一步改進。組合療法包括投與含有具有式I通式結(jié)構(gòu)的化合物和一種或一種以上其它活性劑的單個醫(yī)藥劑量調(diào)配物，以及以各自的單獨醫(yī)藥劑量調(diào)配物投與式I化合物和各活性劑。舉例來說，式I化合物和DPPIV抑制劑可以諸如片劑或膠囊等單個口服劑量組合物一起向人類個體投與，或各藥劑可以單獨的口服劑量調(diào)配物投與。當(dāng)使用單獨的劑量調(diào)配物時，式I化合物和一種或一種以上其它活性劑可在基本上相同時間(即，同時)或單獨錯開的時間(即，相繼)投與。應(yīng)了解組合療法包括所有這些方案。
組合療法的實例可見于調(diào)節(jié)糖尿病(預(yù)防與糖尿病有關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作)(或治療、預(yù)防或降低發(fā)展糖尿病和其相關(guān)癥狀、并發(fā)癥和病癥的風(fēng)險)，其中式I化合物可組合以下各物有效使用例如，雙胍(諸如二甲雙胍(metformin))；噻唑烷二酮(諸如環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))；二肽基-肽酶-4(“DPPIV”)抑制劑(諸如維格列汀(vildagliptin)和西他列汀(sitagliptin))；胰高血糖素樣肽-1(“GLP-1”)受體激動劑(諸如依西奈肽(exanatide))(或GLP-1模擬劑)；PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARδ、PPARγ激動劑或部分激動劑；全(pan)PPAR激動劑或部分激動劑；脫氫表雄酮(也稱為DHEA或其接合硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮質(zhì)激素；TNFα抑制劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)；磺酰脲(諸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)和格列甲嗪(glipizide))；普蘭林肽(pramlintide)(人類激素胰淀素的合成類似物)；其他的胰島素促分泌素(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列萘(nateglinide))；胰島素(或胰島素模擬劑)；胰高血糖素受體拮抗劑；抑胃多肽(“GIP”)；或GIP模擬劑；以及以下討論用于治療肥胖癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化和/或代謝綜合征的活性劑。
組合療法的另一個實例可見于治療肥胖癥或肥胖癥相關(guān)病癥，其中式I化合物可組合以下各物有效使用例如，苯基丙醇胺、苯丁胺(phenteramine)；二乙胺苯丙酮(diethylpropion)；馬吲哚(mazindol)；芬氟拉明(fenfluramine)；右芬氟拉明(dexfenfluramine)；苯叔丁胺(phentiramine)、β-3腎上腺素能受體激動劑；西布曲明(sibutramine)；胃腸脂肪酶抑制劑(諸如奧利司他(orlistat))；和瘦素(leptin)。用于治療肥胖癥或肥胖癥相關(guān)病癥的其它藥劑，其中式I化合物可組合以下各物有效使用例如，大麻素-1(cannabinoid-1)(“CB-1”)受體拮抗劑(諸如利莫那班(rimonabant))；PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARδ、PPARγ激動劑或部分激動劑；全(pan)PPAR激動劑或部分激動劑；神經(jīng)肽Y；腸抑素(enterostatin)；膽囊素(cholecytokinin)；蛙皮素(bombesin)；胰淀素；組胺H3受體(histamine H3 receptor)；多巴胺D2受體；黑色素細胞刺激素；促皮質(zhì)素釋放因子；甘丙肽(galanin)；和γ氨基丁酸(GABA)。
組合療法的又一個實例可見于調(diào)節(jié)高脂血癥(治療高脂血癥和其相關(guān)并發(fā)癥)，其中式I化合物可組合以下各物有效使用例如，士他汀(statins)(諸如阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin))、CETP抑制劑(諸如托西曲普(torcetrapib))；膽固醇吸收抑制劑(諸如依澤替麥(ezetimibe))；PPARα激動劑或部分激動劑；PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARδ、PPARγ激動劑或部分激動劑；全(pan)PPAR激動劑或部分激動劑；非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(諸如吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和苯扎貝特(bezafibrate))；膽汁酸結(jié)合樹脂(諸如考來替泊(colestipol)或消膽胺(cholestyramine))；煙酸；普羅布考(probucol)；β胡蘿卜素(betacarotene)；維生素E；或維生素C。
組合療法的另一個實例可見于調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化，其中式I化合物與一種或一種以上以下活性藥劑組合投與抗高血脂劑；血漿HDL升高劑；抗高膽固醇血劑，諸如膽固醇生物合成抑制劑，例如羥基甲基戊二?；?HMG)CoA還原酶抑制劑(也稱為士他汀，諸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀)；HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；或角鯊烯合成酶抑制劑(squalene synthetase inhibitor或squalenesynthase inhibitor)；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，諸如甲亞油酰胺(melinamide)；普羅布考；煙酸和其鹽和煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑，諸如β-谷甾醇；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂，諸如消膽胺、考來替泊或交聯(lián)右旋糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受體誘導(dǎo)劑；貝特類，諸如氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特和吉非羅齊；維生素B6(又名吡哆醇)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，諸如鹽酸鹽；維生素B12(又名氰基鈷胺(cyanocobalamin))；維生素B3(又名煙酸和煙酰胺)；抗氧化維生素，諸如維生素C和E和β胡蘿卜素；β阻斷劑；血管收縮素II拮抗劑；血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；PPARα激動劑或部分激動劑；PPARδ激動劑或部分激動劑；PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARδ、PPARγ激動劑或部分激動劑；全(pan)PPAR激動劑或部分激動劑；和血小板聚集抑制劑，諸如纖維蛋白原受體拮抗劑(即，糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑)和阿司匹林(aspirin)。如上所述，式I化合物可與超過一種其它活性劑組合投與，例如式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)和阿司匹林的組合，或式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑和β阻斷劑的組合。
另外，有效量的式I化合物和治療有效量的一種或一種以上選自由以下組成的群組的活性劑可一起用于制備適用于上述治療的醫(yī)藥組合物抗高血脂劑；血漿HDL升高劑；抗高膽固醇血劑，諸如膽固醇生物合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑；HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；普羅布考；煙酸和其鹽；CETP抑制劑，諸如托西曲普；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替麥；PPARα激動劑或部分激動劑；PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARδ激動劑或部分激動劑；雙重PPARα、PPARγ激動劑或部分激動劑；雙重PPARδ、PPARγ激動劑或部分激動劑；全(pan)PPAR激動劑或部分激動劑；煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂；LDL受體誘導(dǎo)劑；氯貝特、非諾貝特和吉非羅齊；維生素B6和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；維生素B12；抗氧化維生素；β-阻斷劑；血管收縮素II拮抗劑；血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血小板聚集抑制劑；纖維蛋白原受體拮抗劑；阿司匹林；苯叔丁胺、β-3腎上腺素能受體激動劑；磺酰脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、其它胰島素促分泌素和胰島素。
組合療法的另一個實例可見于調(diào)節(jié)代謝綜合征(或治療代謝綜合征和其相關(guān)癥狀、并發(fā)癥和病癥)，其中式I化合物可組合(例如)以上論述的調(diào)節(jié)或治療糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化和/或其各自相關(guān)的癥狀、并發(fā)癥和病癥的活性劑有效使用。
在另一實施例中，本發(fā)明化合物可與鹵代芬酸(halofenic acid)、鹵代芬酸的酯或鹵代芬酸的另一前藥(優(yōu)選與(-)-(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙?；被阴ソM合投與。
診斷和/或成像方法 本發(fā)明化合物也適用于診斷和/或成像方法。許多直接方法可用來評估體內(nèi)藥劑的生物分布，所述方法諸如磁共振成像(“MRI”)、正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(“PET”)和單光子發(fā)射計算機斷層攝影術(shù)(“SPECT”)。這些方法均可檢測體內(nèi)化合物的分布，條件是這種化合物含有具有適當(dāng)核性質(zhì)的原子。MRI檢測順磁核；PET和SPECT檢測放射性核素衰減的粒子發(fā)射。
大多數(shù)治療劑不能在不加修飾的情況下由這些技術(shù)檢測。因此，對于PET，有必要并入適當(dāng)?shù)恼娮影l(fā)射放射性核素。存在相對較少適合于標(biāo)記治療劑的正電子發(fā)射同位素。雖然碳同位素11C已用于PET，但其具有20.5分鐘的短半衰期。因此，合成和使用的設(shè)備通?？拷匦铀倨?，在那里產(chǎn)生前體11C起始物料。其它同位素的半衰期甚至更短。13N具有10分鐘的半衰期且15O具有甚至更短的2分鐘半衰期。然而，兩者的發(fā)射比11C更具能量，且已用這些同位素進行PET研究(參見，臨床正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(Clinical Positron Emission Tomography)，莫斯比年圖書公司(Mosby Year Book)，1992，霍伯納(KF Hubner)等人，第2章)。另一種適用的同位素18F具有110分鐘的半衰期。這提供充足的時間來并入放射性標(biāo)記的示蹤物，以用于純化和向人或動物個體投藥。18F標(biāo)記的化合物已用于葡萄糖代謝和與大腦活動有關(guān)的葡萄糖攝取的定位研究。舉例來說，18F-L-氟多巴和其它多巴胺受體類似物也已用于繪制多巴胺受體分布。
SPECT成像使用發(fā)射高能光子的同位素示蹤物(γ-發(fā)射體)。雖然適用同位素的范圍大于PET，但SPECT提供較低的三維分辨率。盡管如此，SPECT被廣泛用于獲得關(guān)于類似物結(jié)合、定位和清除率的具有臨床意義的信息。適用于SPECT成像的同位素是123I，一種半衰期為13.3小時的γ-發(fā)射體。經(jīng)123I標(biāo)記的化合物可從生產(chǎn)地點運送到約1000英里，或可運輸同位素本身用于現(xiàn)場合成。85％的同位素發(fā)射是159KeV光子，其由當(dāng)前使用的SPECT儀器容易測量。其它鹵素同位素可用于PET或SPECT成像或用于常規(guī)示蹤物標(biāo)記。其包括具有可用半衰期和發(fā)射特征的75Br、76Br、77Br和82Br。一般來說，存在用任何鹵素部分替代所描述的同位素的化學(xué)方法。因此，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員現(xiàn)可利用所描述的化合物的任何鹵化同系物(包括穩(wěn)定的同位素鹵素同系物)的生物化學(xué)或生理學(xué)活性。
在本發(fā)明的上下文中，提供診斷選自I型糖尿病和II型糖尿病的疾病或病狀的方法，所述方法包含 (a)向患有所述疾病或病狀或處于患所述疾病或病狀的風(fēng)險中的個體投與成像量的本發(fā)明化合物，其中化合物經(jīng)同位素標(biāo)記；和 (b)對個體進行成像以測定胰腺β細胞或胰島內(nèi)分泌細胞的數(shù)目、質(zhì)量或體積；或評定胰腺β細胞或胰島內(nèi)分泌細胞的功能。
所述化合物優(yōu)選經(jīng)11C或14C標(biāo)記。在其它優(yōu)選實施例中，成像通過PET或SPECT進行。
試劑盒 另外，本發(fā)明提供具有呈口服或可注射劑量的式I化合物單位劑量的試劑盒。除含有單位劑量的容器外，還將有信息包裝插頁，用來描述藥物在治療II型糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征和/或其各自相關(guān)癥狀、并發(fā)癥和病癥中的用途和伴隨益處。優(yōu)選的化合物和單位劑量如上文中所描述。
對于以上提供的組合物、方法和試劑盒，熟習(xí)此項技術(shù)者將了解，在各情況下使用的優(yōu)選化合物是以上指明為優(yōu)選的化合物。組合物、方法和試劑盒的更優(yōu)選的化合物是以下非限制性實例中提供的化合物。
實例 一般方法涉及對水分和/或氧敏感的物料的所有操作都在預(yù)干燥玻璃器具中在干氮氣氛下進行。除非另外說明，否則物料從市售來源獲得且不經(jīng)進一步純化即使用。
快速色譜法根據(jù)斯迪爾(Still)，卡恩(Kahn)和邁特拉(Mitra)(有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)197843，2923)的方案在默克(E.Merck)硅膠60(240-400目)上執(zhí)行。薄層色譜法使用從默克公司購買的預(yù)涂布色譜板(硅膠60PF254，0.25mm)執(zhí)行，且在長波紫外光下、接著用適當(dāng)?shù)娜旧噭┯^察斑點。
核磁共振(“NMR”)光譜在瓦里安艾諾華-400(Varian Inova-400)共振光譜儀上記錄。1H NMR化學(xué)位移以從四甲基硅烷(“TMS”)向低磁場的百萬分?jǐn)?shù)(δ)給出，使用TMS或殘余溶劑信號(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作為內(nèi)標(biāo)。1H NMR信息以下列格式列表質(zhì)子數(shù)目，多重性(s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，偶合常數(shù)(J)(以赫茲為單位)，和(在選定情況下)位置指定。在未分辨出真實信號的多重性情況下，有時使用前綴app，且br表明所討論的信號變寬。
使用ChemBioDraw極致版11.0對化合物進行命名。
使用具有菲羅門(Phenomenex)Luna系列5微米C18色譜柱的PE SCIEX API 2000光譜儀進行LCMS分析。
可通過以下反應(yīng)流程的方法學(xué)并用以下各實例中提供的具體試劑和條件制備本發(fā)明化合物。
反應(yīng)流程 流程1
試劑和條件a.DMF，90℃，72h；b.LiAlH4，THF；c.MsCl，NEt3，CH2Cl2；d.CsCO3，HA-Ar，CH3CN，82℃，4h。
流程2
試劑和條件a.抗壞血酸鈉，催化量CuSO4，tBuOH/H2O(1∶1v/v)，72h，rt；b.NaOH，10∶1 MeOH/THF，1-4h；c.PPh3，DIAD，THF，0℃-rt，4h。
制備中間體14-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步驟14-(3-甲氧基羰基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(1.05g，8.23mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％，0.395g，9.88mmol)。在室溫下攪拌溶液20分鐘，接著在70℃下攪拌1小時。然后一次性加入4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，8.23mmol)且在70℃下加熱40小時。冷卻溶液到0℃，且通過過濾去除鹽沉淀。用二氯甲烷稀釋濾液并用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。利用硅膠快速色譜法以己烷和EtOAc純化殘余物，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，4.40(1H，m)，4.22(2H，m)，3.96(3H，s)，2.82(2H，m)，2.12(2H，m)，1.94(2H，m)，1.41(9H，s)。
步驟24-(3-羥基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(來自步驟1，0.64g，2.06mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(0.078g，2.06mmol)。使溶液升溫至室溫并攪拌4小時。用THF稀釋溶液，冷卻到0℃，并加入1mL水，接著加入1mL 15％NaOH和3mL水。使溶液升溫至室溫并攪拌15分鐘。然后加入MgSO4，且再攪拌溶液15分鐘，過濾并真空濃縮。利用硅膠快速色譜法以MeOH和CH2Cl2純化殘余物，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，4.79(2H，d)，4.25(3H，m)，2.95(2H，m)，2.58(1H，t)，2.19(2H，m)，1.98(2H，m)，1.43(9H，s)。
步驟34-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(3-羥基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(來自上述步驟2，0.181g，0.641mmol)和三乙胺(0.134mL，0.961mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.055mL，0.705mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。真空去除溶劑，得到呈淺黃色油狀的所要產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即使用。
制備中間體24-(4-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于上述中間體1中描述的方式由1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(可如專利EP1422228A1中所述由疊氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制備)制備中間體2。
制備中間體34-(4-甲烷磺酰氧基甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于上述中間體1中描述的方式由市售4-吡唑甲酸乙酯制備中間體3。
制備中間體44-(3-甲烷磺酰氧基甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于上述中間體1中描述的方式由1H-吡唑-3-甲酸甲酯(由市售1H-吡唑-3-甲酸制備)制備中間體4。
制備中間體54-(5-甲烷磺酰氧基甲基-四唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于上述中間體1中描述的方式由市售1H-四唑-5-甲酸乙酯鈉鹽制備中間體5。
制備中間體64-[3-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶鹽酸鹽
用10mL 4N鹽酸的二噁烷溶液處理4-[3-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(參考實例1，0.249g，2.74mmol)于甲醇(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，并真空去除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式的所要產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即使用。
制備中間體74-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體7。
制備中間體84-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體8。
制備中間體94-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體9。
制備中間體104-[5-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體10。
制備中間體114-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體11。
制備中間體124-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體12。
制備中間體135-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
步驟16-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇
向市售6-氨基-吡啶-3-醇(3.5g，32mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入NaN3(2.89g，44mmol)和原甲酸三乙酯(7.4ml，44mmol)。加熱反應(yīng)混合物到100℃，持續(xù)1-3小時。冷卻反應(yīng)物到室溫且靜置過夜。過濾沉淀，用EtOA(150mL)洗滌并真空干燥。獲得呈米色固體狀的粗產(chǎn)物，且其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。
步驟25-(丙-2-炔氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
在N2下向配備有回流冷凝器的燒瓶中加入6-四唑-1-基-吡啶-3-醇(2.25g，13.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8.2mL)。加入碳酸鉀(3.79g，27.4mmol，2當(dāng)量)、碘化鉀(0.143g，0.86mmol，0.06當(dāng)量)和炔丙基氯(1.98mL，17.9mmol，1.3當(dāng)量)，且在80℃下加熱3小時。冷卻反應(yīng)物到室溫，并加入10mL水以產(chǎn)生沉淀。濾出固體，用水洗滌并干燥過夜。預(yù)期產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，8.36(1H，d，J＝3.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，5.01(2H，s)，3.71(1H，s)。
步驟3特戊酸(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯
向特戊酸疊氮基甲酯(4.26g，27.1mmol)于1∶1叔丁醇水(總計90mL)中的溶液中加入5-(丙-2-炔氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(5.45g，27.1mmol)、抗壞血酸鈉(1.4mL1M水溶液)和硫酸銅(1.4mL 1M水溶液)。在室溫下攪拌溶液72小時。加入水，且用乙酸乙酯萃取懸浮液。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.43-8.41(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，6.32(2H，s)，5.38(2H，s)，1.08(9H，s)。
步驟45-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
向特戊酸(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯(10g，27.9mmol)于MeOH(60mL)和THF(6mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(61.5mL 1M水溶液)。攪拌混合物30分鐘，且加入鹽酸(61.5mL 1M水溶液)。用乙酸乙酯萃取所得溶液，分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即用于后續(xù)步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.43-8.41(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，6.32(2H，s)，5.38(2H，s)，1.08(9H，s)。
制備中間體141-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇
以類似于WO2008/008887A2實例16第84頁中描述的方式合成標(biāo)題化合物。
制備中間體155-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體15。
制備中間體161-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑
以類似于以上關(guān)于中間體13描述的方式由市售4-氨基-2-氟苯酚合成這一中間體。
制備中間體17順-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇
步驟11-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-酮
以類似于實例9中描述的方式由哌啶-4-酮和2-氯-5-乙基嘧啶合成標(biāo)題化合物。
步驟2順-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇
以類似于藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1998，41，2667-2670中描述的方式由哌啶-4-酮和2-氯-5-乙基嘧啶合成標(biāo)題化合物。
制備中間體18順-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
如藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1998，41，2667-2670中所述合成標(biāo)題化合物。
制備中間體19反-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體19。
制備中間體201-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
向4-羥基哌啶(6.18g，61mmol)和碳酸鉀(11.0g，80mmol)于N，N二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中加入2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)嘧啶(12.3g，54mmol)，并在室溫下攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中加入300mL水，且再攪拌所述不均勻混合物10分鐘。過濾白色固體并用水洗滌，得到所要產(chǎn)物。
制備中間體215-((2-(3-甲基哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于上述中間體6中描述的方式制備呈四種立體異構(gòu)體的混合物形式的中間體21。
制備中間體221-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
以類似于中間體20中描述的方式由2，5-二氯嘧啶和4-羥基哌啶制備中間體22。
制備中間體23甲烷磺酸1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
以類似于中間體1步驟3中描述的方式由中間體22制備中間體23。
制備中間體24甲烷磺酸(2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯
以類似于中間體1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中間體23)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如專利EP1422228A1中所述由疊氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制備)制備中間體24。
制備中間體25甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
以類似于中間體1步驟3中描述的方式由中間體20制備中間體25。
制備中間體26甲烷磺酸(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯
以類似于中間體1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中間體25)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如專利EP1422228A1中所述由疊氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制備)制備中間體26。
制備中間體27(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇
以類似于中間體1步驟2中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中間體25)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如專利EP1422228A1中所述由疊氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制備)制備中間體27。
制備中間體281-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
以類似于中間體20中描述的方式由2-氯-5-乙基嘧啶和4-羥基哌啶制備中間體28。
制備中間體29甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
以類似于中間體1步驟3中描述的方式由中間體28制備中間體29。
制備中間體30甲烷磺酸(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯
以類似于中間體1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中間體29)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如專利EP1422228A1中所述由疊氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制備)制備中間體30。
制備中間體314-(3-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式制備中間體31。
實例1 4-[3-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體1，0.222g，0.641mmol)、2-氟-4-甲烷磺?；?苯酚(0.122g，0.641mmol)和CsCO3(0.250g，0.769mmol)于乙腈(10mL)中的混合物回流加熱4小時。冷卻后，經(jīng)硅藻土墊過濾溶液，并真空去除溶劑。利用硅膠快速色譜法以己烷和EtOAc純化殘余物，得到所要產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.62(2H，m)，7.37(1H，m)，5.25(2H，s)，4.25(3H，m)，3.05(3H，s)，2.85(2H，m)，2.18(2H，m)，1.97(2H，m)，1.43(9H，s)。
以類似于實例1中描述的方式由中間體2-5中的一種和相應(yīng)酚合成實例2-8中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(例如DMF、CH3CN)、溫度、堿(例如NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例2 4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.52(1H，d)，7.42(1H，d)，7.31(1H，m)，5.30(2H，s)，4.61(1H，m)，4.20(2H，m)，2.99(2H，m)，2.16-2.08(4H，m)，1.48(9H，s)。
實例3 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.98(1H，s)，7.7(1H，s)，7.64(2H，m)，7.18(2H，m)，5.23(2H，s)，4.63(1H，m)，4.2(2H，m)，3(2H，m)，2.22-2.08(4H，m)，1.48(9H，s)。
實例4 4-[4-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.65(3H，m)，7.27(1H，m)，5.3(2H，s)，4.61(1H，m)，4.2(2H，m)，3.05(3H，s)，2.95(2H，m)，2.2-2.1(4H，m)，1.48(9H，s)。
實例5 4-[5-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.62(2H，m)，7.33(1H，t)，5.46(2H，s)，4.87(1H，m)，4.2(2H，m)，3.03(3H，s)，2.95(2H，m)，2.35-2.1(4H，m)，1.46(9H，s)。
實例6 4-[3-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，7.28～7.36(4H，m)，6.24(1H，s)，5.08(2H，s)，4.11(3H，m)，2.74(2H，m)，1.97(2H，m)，1.77(2H，m)，1.36(9H，s)。
實例7 4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，7.59(1H，s)，7.55(1H，s)，7.50(1H，m)，7.42(1H，m)，7.20(1H，m)，5.10(2H，s)，4.25(3H，m)，2.87(2H，m)，2.12(2H，m)，1.89(2H，m)，1.46(9H，s)。
實例8 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，7.60(3H，m)，7.54(1H，s)，7.11(1H，m)，5.02(2H，s)，4.25(3H，m)，2.87(2H，m)，2.12(2H，m)，1.88(2H，m)，1.46(9H，s)。
實例9 5-乙基-2-{4-[3-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
將4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶鹽酸鹽(中間體6，0.100g，0.256mmol)、碳酸鉀(0.106g，0.768mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(0.062mL，0.512mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在90℃下加熱4小時或直到起始物料耗盡。冷卻反應(yīng)物到室溫，用水稀釋溶液并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠(1∶1己烷/EtOAc)上色譜分離殘余物，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.22(2H，s)，8.17(1H，s)，7.68(2H，m)，7.38(1H，m)，5.28(2H，s)，4.92(2H，d)，4.47(1H，m)，3.08(3H，s)，2.94(2H，m)，2.48(2H，q)，2.27(1H，m)，2.18(1H，m)，1.98(2H，m)，1.20(3H，t)。
以類似于實例9中描述的方式由中間體7-12中的一種和相應(yīng)經(jīng)取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亞磺酰基)嘧啶或2-(甲基磺?；?嘧啶合成實例10-20中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(例如DMF、CH3CN)、溫度、堿(例如NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例10 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.21(2H，s)，7.68(3H，m)，7.28(1H，m)，5.28(2H，s)，4.82(3H，m)，3.19(2H，t)，3.02(3H，s)，2.45(2H，q)，2.23(2H，m)，2.18(2H，m)，1.20(3H，t)。
實例11 5-丁基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.17(2H，s)，7.68(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.81-4.70(3H，m)，3.16(2H，t)，3.05(3H，s)，2.44(2H，t)，2.26(2H，m)，2.16(2H，m)，1.53(2H，m)，1.32(2H，m)，0.95(3H，q)。
實例12 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，8.20(2H，s)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.42(1H，m)，7.30(1H，d)，5.30(2H，s)，4.80-4.70(3H，m)，3.17(2H，m)，2.48(2H，q)，2.28-2.11(4H，m)，1.21(3H，t)。
實例13 5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.25(2H，s)，7.69(3H，m)，7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.76(3H，m)，3.22(2H，m)，3.04(3H，s)，2.28-2.13(4H，m)。
實例14 2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.50(2H，s)，7.68(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.78(3H，m)，3.29(2H，m)，3.04(3H，s)，2.31-2.20(4H，m)。
實例15 2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，8.49(2H，s).7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.42(1H，m)，7.29(1H，d)，5.29(2H，s)，4.9-4.70(3H，m)，3.3(2H，m)，2.35-2.1(4H，m)。
實例16 5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.93(1H，s)，8.22(2H，s).7.7(1H，s)，7.5(1H，dd)，7.4(1H，m)，7.29(1H，d)，5.29(2H，s)，4.8-4.65(3H，m)，3.19(2H，m)，2.3-2.1(4H，m)。
實例17 5-氯-2-{4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.24(2H，s)，7.72-7.6(2H，m)，7.33(1H，t)，5.47(2H，s)，5(1H，m)，4.8-4.7(2H，m)，3.24(2H，m)，3.03(3H，s)，2.36-2.28(2H，m)，2.25-2.14(2H，m)。
實例18 2-(4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.19(2H，s)，7.60-7.55(3H，m)，7.54(1H，s)，7.10(2H，J＝9.2Hz，d)，5.02(2H，s)，4.87(2H，m)，4.40(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，J＝7.2Hz，q)，2.23(2H，m)，1.96(2H，m)，1.20(3H，J＝7.2Hz，t)。
實例19 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，8.18(2H，s)，7.58(1H，s)，7.55(1H，s)，7.49(1H，m)，7.40(1H，m)，7.19(1H，m)，5.10(2H，s)，4.86(2H，m)，4.39(1H，m)，3.03(2H，m)，2.47(2H，J＝7.6Hz，q)，2.21(2H，m)，1.95(2H，m)，1.19(3H，J＝7.6Hz，t)。
實例20 2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.86(1H，s)，8.14(2H，s)，7.64(1H，s)，7.44(1H，d)，7.35(1H，d)，7.23(1H，d)，5.23(2H，s)，4.67(2H，m)，4.15(1H，m)，3.14(2H，m)，2.21-2.12(4H，m)，2.09(3H，s)。
實例21 4-[4-(4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步驟1制備1-甲烷磺?；?4-丙-2-炔氧基-苯
使4-甲基磺?；?苯酚、炔丙基溴和K2CO3的混合物回流過夜。冷卻后，經(jīng)硅藻土墊過濾混合物。真空濃縮濾液。在硅膠上純化粗固體產(chǎn)物，得到呈淺黃色固體狀的所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.9(2H，d)，7.12(2H，d)，4.79(2H，d)，3.05(3H，s)，2.58(1H，t)。
步驟2制備4-疊氮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和疊氮化鈉于DMF中的混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物傾入水中，且用EtOAc萃取所得混合物。分離有機相并用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到呈淺黃色油狀的所要產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即使用。1H NMR(CDCl3)δ7.9(2H，d)，7.12(2H，d)，4.79(2H，d)，3.05(3H，s)，2.589(1H，t)。
步驟3制備4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-疊氮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)和1-甲烷磺?；?4-丙-2-炔氧基-苯(1當(dāng)量)懸浮于H2O/t-BuOH(1∶1)中。依序加入抗壞血酸鈉(0.1當(dāng)量)和CuSO4·5H2O(0.01當(dāng)量)。劇烈攪拌混合物過夜。用水稀釋混合物，且沉淀形成。通過過濾收集沉淀，并在硅膠上純化，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d)，7.67(1H，s)，7.14(2H，d)，5.29(2H，s)，4.64(1H，m)，4.28 92H，m)，3.05(3H，s)，2.94(2H，m)，2.2(2H，m)，1.96(2H，m)，1.48(9H，s)。
以類似于實例9中描述的方式由中間體15和相應(yīng)經(jīng)取代2-甲烷磺?；?嘧啶或2-碘嘧啶合成實例22-23中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(例如DMF、CH3CN)、溫度、堿(例如NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例22 2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(1H，s)，8.7(2H，s)，8.4(1H，d)，7.99(1H，d)，7.94(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.92(1H，m)，4.68(2H，m)，3.33(2H，m)，2.22(2H，m)，1.94(2H，m)。
實例23 5-氯-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.26(2H，s)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.56(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.75(3H，m)，3.23(2H，m)，2.29(2H，m)，2.15(2H，m)。
以類似于實例9中描述的方式，使用經(jīng)取代5-氯-噁二唑代替經(jīng)取代2-氯嘧啶來合成實例24-28中所列的化合物。
實例24 1-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶
實例25 1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶
實例26 4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶
實例27 5-{2-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-2-四唑-1-基-吡啶
實例28 5-(2-{1-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-2-四唑-1-基-吡啶
實例29 5-{2-[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-2-四唑-1-基-吡啶
向5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(0.500g，2.05mmol)(中間體13)于THF(4mL)中的溶液中加入4-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)環(huán)己醇(中間體14)、聚合物支載的三苯基膦(1.05g，3.07mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.603mL，3.07mmol)。攪拌懸浮液16小時且經(jīng)硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液且在硅膠(1∶1己烷/乙酸乙酯)上色譜分離，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.28(1H，s)，7.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.72(1H，m)，4.17(2H，m)，3.34(2H，m)，2.27(4H，m)，1.89(1H，m)。
以類似于實例9中描述的方式由中間體6-12、15或19中的一種和相應(yīng)經(jīng)取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亞磺?；?嘧啶或2-(甲基磺酰基)嘧啶合成實例30-34中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(例如DMF、CH3CN)、溫度、堿(例如NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例30 5-氟-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.72(1H，s)，7.46(1H，d)，7.41(1H，d)，7.23(1H，m)，5.23(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.22(2H，m)，2.19(2H，m)。
實例31 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.43(1H，s)，8.23(1H，d)，8.21(2H，s)，8.01(1H，d)，7.71(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.23(2H，s)，4.77(3H，m)，3.20(2H，m)，2.29(2H，m)，2.18(2H，m)。
實例32 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.20(2H，s)，8.02(1H，d)，7.70(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.77(3H，m)，3.20(2H，m)，2.50(2H，q)，2.22(2H，m)，2.14(2H，m)，1.20(3H，t)。
實例33 5-氯-2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.93(1H，s)，8.28(2H，s)，7.77(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.27(1H，m)，5.31(2H，s)，5.08(1H，m)，4.91(1H，m)，4.75(2H，m)，3.23(2H，m)，2.26(2H，m)。
實例34 2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.54(2H，s)，7.77(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.27(1H，m)，5.31(2H，s)，5.10(1H，m)，4.93(1H，m)，4.82(2H，m)，3.34(2H，m)，2.26(2H，m)。
實例35 4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中間體15)(0.300g，0.917mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的懸浮液中加入三乙胺(0.169mL，1.22mmol)和氯甲酸異丙酯(1.10mL，1M甲苯溶液，1.10mmol)。攪拌所得溶液1小時。加入水，且用乙酸乙酯萃取溶液。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠(1∶1己烷/乙酸乙酯)上色譜分離殘余物，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.95(1H，m)，4.64(1H，m)，4.22(1H，m)，2.21(2H，m)，2.14(2H，m)，1.26(6H，d)。
實例36 4-(4-((2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
以類似于實例35中描述的方式使用4-[4-(2-氟-4-甲烷磺?；?苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶(中間體7)和氯甲酸異丙酯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.66(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.94(1H，m)，4.63(1H，m)，4.20(2H，m)，3.04(3H，s)，2.19(2H，m)，2.17(2H，m)，1.25(6H，d)。
實例37 4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
以類似于實例35中描述的方式使用1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中間體8)和氯甲酸異丙酯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.93(1H，s)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.43(1H，m)，7.31(1H，t)，5.3(2H，s)，4.94(1H，m)，4.63(1H，m)，4.2(2H，br)，3.03(2H，m)，2.15(4H，m)，1.26(6H，d)。
實例38 5-乙基-2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例29中描述的方式使用1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中間體16)和順-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(中間體17)合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，8.21(2H，s)，7.76(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.26(1H，m)，5.31(2H，s)，5.17(1H，m)，5.03(1H，m)，4.83(2H，m)，3.11(2H，m)，2.50(2H，q)，2.22(2H，m)，1.22(3H，t)。
實例39 5-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺?；?-2，4-二甲基噻唑
向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶鹽酸鹽(中間體15，0.050g，0.153mmol)、二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(0.043mL，0.306mmol)的溶液中加入2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯(0.049g，0.229mmol)，且在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。濃縮溶液，且利用硅膠快速柱色譜法以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到所要產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.94(1H，s)，7.85(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.66(1H，m)，3.69(2H，m)，2.81(2H，m)，2.64(3H，s)，2.51(3H，s)，2.24(2H，m)，2.02(2H，m)。
實例40 5-((2-(1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和1H-咪唑-4-磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.89(1H，bs)，10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，7.99(1H，d)，7.92(1H，s)，7.86(2H，m)，7.79，(1H，dd)，5.32(2H，s)，4.59(1H，m)，3.62(2H，m)，2.77(2H，m)，2.17(2H，m)，1.95(2H，M)。
實例41 5-((2-(1-(環(huán)丙基磺?；?哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和環(huán)丙烷磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.73(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.62(1H，m)，3.87(2H，m)，3.12(2H，m)2.31(5H，m)，1.86(2H，m)，1.02(2H，m)。
實例42 5-((2-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和1-甲基-1-咪唑-4-磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.93(1H，s)，7.87(1H，dd)，7.82(2H，s)，5.34(2H，s)，4.59(1H，m)，3.69(3H，s)，3.36(2H，m)，2.74(2H，m)，2.19(2H，m)，2.00(2H，m)。
實例43 4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺?；?-3，5-二甲基異噁唑
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.94(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.65(1H，m)，3.68(2H，m)，2.86(2H，m)，2.61(3H，s)，2.33(3H，s)，2.24(2H，m)，2.00(2H，m)。
實例44 5-((2-(1-(環(huán)己基磺?；?哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和環(huán)己烷磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，8.42(1H，d)，8.01(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，dd)，3.52(2H，s)，4.74(1H，m)，3.68(2H，m)，3.11(3H，m)2.51(1H，m)，2.17(2H，m)1.92(3H，m)，1.73(1H，m)，1.23(7H，m)。
實例45 5-((2-(1-(異丙基磺?；?哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和異丙基磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，8.41(1H，d)，8.01(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.35(2H，s)，4.75(1H，m)，3.69(2H，m)，3.31(1H，m)，3.13(2H，m)，2.17(2H，m)，1.97(2H，m)，1.20(6H，d)。
實例46 5-((2-(1-(丁基磺?；?哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和1-丁烷磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.96(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.36(2H，s)，4.71(1H，m)，3.63(2H，m)，3.01(4H，m)，2.2(2H，m)，1.99(2H，m)，1.64(2H，m)，1.39(2H，m)，0.89(3H，t)。
實例47 5-((2-(1-(苯甲基磺?；?哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶
以類似于實例39中描述的方式使用中間體15和苯基甲烷磺酰氯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.96(1H，s)，7.86(1H，dd)，7.36(5H，m)，5.35(2H，s)，4.68(1H，m)，4.43(2H，s)3.54(2H，m)，2.99(2H，m)，2.12(2H，m)，1.91(2H，m)。
實例48 2-(4-(4-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶
步驟12-甲基-3-(丙-2-炔氧基)吡啶
以類似于中間體13步驟2中描述的方式使用3-羥基-2-甲基吡啶和炔丙基氯合成標(biāo)題化合物。
步驟2特戊酸(5-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基酯
以類似于中間體13步驟3中描述的方式使用2-甲基-3-(丙-2-炔氧基)吡啶和特戊酸疊氮基甲酯合成標(biāo)題化合物。
步驟33-((1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-甲基吡啶
以類似于中間體13步驟4中描述的方式使用特戊酸(5-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯和氫氧化鈉合成標(biāo)題化合物。
步驟42-(4-(4-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
在0℃下向3-((1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-甲基吡啶(0.20g，1.05mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(0.391g，1.58mmol)(中間體20)、聚合物鍵合三苯基膦(0.527g，1.58mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.363，1.58mmol)。使反應(yīng)物升溫至室溫過夜，然后經(jīng)硅藻土墊過濾，用THF洗滌。真空濃縮溶液，且利用硅膠快速柱色譜法以0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(2H，s)，8.00(1H，dd)，7.89(1H，s)，7.47(1H，dd)，7.19(1H，dd)，5.18(2H，s)，4.90(1H，m)，4.68(2H，s)，3.31(2H，m)，2.31(3H，s)，2.19(2H，m)，1.92(2H，m)。
實例49 (反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于實例29中描述的方式使用中間體18和中間體16合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.98(1H，s)，7.74(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.43(1H，m)，7.26(1H，t)，5.29(2H，s)，4.94(1H，m)，4.7(1H，m)，4.43(1H，m)，4.1(1H，m)，2.96(2H，m)，2.16(2H，m)，1.45(9H，s)。
實例50 4-(2-(4-(-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(225mg，0.688mmol)(中間體15)溶解于DMF(10mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(4當(dāng)量)和o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(2當(dāng)量)。攪拌溶液5分鐘，并加入2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(1.5當(dāng)量)，且在室溫下攪拌3小時。用水中止反應(yīng)，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾溶液并真空濃縮。利用硅膠快速柱色譜法以乙酸乙酯和己烷洗脫純化粗產(chǎn)物，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(1H，s)，8.40(1H，d)，8.00(1H，d)，7.93(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.78(1H，m)，4.35(1H，m)，3.85-3.94(3H，m)，3.21(1H，m)，2.64-2.82(3H，m)，2.27(2H，d)，2.10(2H，m)，1.86(3H，m)，1.60(2H，d)，1.35(9H，s)，1.99(2H，m)。
實例51 1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽
向已冷卻到0℃的4-(2-(4-(-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.20mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴加入鹽酸(4M 1，4-二噁烷溶液，5當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)物3小時后，真空去除溶劑，得到所要鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(1H，s)，8.78(1H，br)，8.40(1H，d)，7.98(1H，d)，7.94(1H，s)，7.87(1H，dd)，5.35(2H，s)，4.79(1H，m)，4.34(1H，m)，3.92(1H，m)，3.20(3H，m)，2.83(2H，m)，2.31(2H，d)，2.10(2H，m)，1.93(2H，m)，1.77(3H，m)，1.32(2H，m)。
實例52 2-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯
向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(85mg，0.26mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(3當(dāng)量)和2-(2-(甲基磺?；?嘧啶-5-基)乙酸甲酯(2當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜，然后在乙酸乙酯與水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。利用硅膠快速色譜法以乙酸乙酯和己烷洗脫純化粗物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.25(2H，s)，8.02(1H，d)，7.70(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.78(3H，m)，3.45(2H，s)，3.36(3H，s)，3.20(2H，m)，2.27(2H，m)，2.17(2H，m)。
實例53 (S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
以類似于上述實例50的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.52(1H，m)，5.28(2H，s)，4.71(2H，m)，4.41-4.67(1H，m)，4.04(1H，m)，2.97-3.40(2H，m)，2.25(4H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，m)。
實例54 (S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
以類似于實例50中描述的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.52(1H，m)，5.29(2H，s)，4.71(2H，m)，4.45(1H，m)，3.99(1H，m)，2.96-3.11(2H，m)，2.19(4H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，m)。
實例55 (S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基丙烷-1-酮鹽酸鹽
以類似于實例51中描述的方式由(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(實例54)制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES+-MS實驗值398.6)。
實例56 (S)-4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
以類似于實例50中描述的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.03(1H，d)，7.72(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.08(1H，m)，6.90(1H，m)，5.58(1H，m)，5.28(2H，s)，4.71(1H，m)，4.54(1H，m)，4.13(1H，m)，3.87(1H，m)，3.25(1H，m)，2.96(3H，m)，2.60(2H，m)，2.11-2.27(4H，m)，1.37(9H，s)。
實例57 (S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮鹽酸鹽
以類似于實例51中描述的方式由(S)-4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(實例56)制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES+-MS實驗值542.6)。
實例58 4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丁酸乙酯
以類似于實例9中描述的方式由中間體15制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES+-MS實驗值520.0)。
實例59 (反)-4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃下向5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(600mg，2.45mmol)、三苯基膦(1.5當(dāng)量)和(2R，4S)-N-Boc-4-羥基哌啶-2-甲酸甲酯(1.5當(dāng)量)溶解于THF(20mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5當(dāng)量)于THF(5mL)中的溶液。使反應(yīng)物升溫至室溫過夜，并真空去除溶劑。利用硅膠快速柱色譜法純化粗物質(zhì)，得到所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.99-5.19(1H，m)，4.57(1H，m)，4.11-4.31(1H，m)，3.79(3H，s)，3.04-3.24(1H，m)，2.75(1H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.05(1H，m)，1.50(9H，s)。ES+-MS實驗值486.1。
實例60 4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
以類似于上述實例52中描述的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.86(2H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.92(2H，m)，4.80(1H，m)，4.35(2H，q)，3.31(2H，m)，2.32(2H，m)，2.18(2H，m)，1.37(3H，t)。LCMS(ES+-MS實驗值478.2)。
實例61 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(N-嗎啉基)甲酮
步驟1制備2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸
將4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.8g，0.00167mol)(實例60)溶解于MeOH(20mL)中。加入NaOH水溶液(10當(dāng)量，40mL)，且在60℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。真空去除甲醇，且冷卻其余反應(yīng)混合物到0℃并逐滴加入濃鹽酸直到pH值達到2-3。用DCM萃取水溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
步驟2制備2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(N-嗎啉基)甲酮
以類似于上述實例50中描述的方式由2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(步驟1)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.46(2H，s)，8.27(1H，d)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.82(3H，m)，3.72(8H，m)，3.28(2H，m)，2.30(2H，m)，2.23(2H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值519.0)。
實例62 (4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(5-溴嘧啶-2-基)甲酮
以類似于上述實例50中描述的方式由2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(實例61步驟1)制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES+-MS實驗值512.0 & 514.0)。
實例63 4-(4-((6(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)八氫喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
以類似于實例59中描述的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.25(1H，s)，8.03(1H，d)，7.65(1H，s)，7.61(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.93(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，3.40(1H，m)，3.12(1H，m)，2.49(1H，m)，2.41(1H，m)，2.15(1H，m)，1.96(1H，m)，1.50-1.74(3H，m)，1.50(9H，s)，1.08-1.34(3H，m)，0.49(1H，m)。
實例64 2-(4-(4-((2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
以類似于實例1中描述的方式由中間體26和2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-醇制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.08(1H，s)，8.50(2H，s)，8.06(1H，s)，7.69(1H，s)，7.67(1H，m)，7.40(1H，d)，5.21(2H，s)，4.87-4.79(3H，m)，3.31(2H，m)，2.49(3H，s)，2.29(2H，m)，2.17(2H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值487.1)。
實例65 5-乙基-2-(4-(4-((2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例1中描述的方式由中間體30和2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-醇制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.07(1H，s)，8.20(2H，s)，8.05(1H，s)，7.67(1H，s)，7.65(1H，d)，7.40(1H，d)，5.20(2H，s)，4.79-4.71(3H，m)，3.18(2H，m)，2.49(2H，m)，2.48(3H，s)，2.28(2H，m)，2.21(2H，m)，1.20(3H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值446.8)。
實例66 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
步驟11-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
以類似于中間體1步驟1中描述的方式使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯合成這一化合物。反應(yīng)得到兩種幾何異構(gòu)體1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其利用硅膠快速柱色譜法分離。
步驟2(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
以類似于藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，1996，29，341中描述的方式使用1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和硼氫化鈉合成這一化合物。
步驟3甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯
以類似于中間體1步驟3中描述的方式使用(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇合成標(biāo)題化合物。
步驟45-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例1中描述的方式使用甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚合成這一化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.99(1H，s)，8.15(2H，s)，7.64(1H，s)，7.50(1H，m)，7.41(1H，m)，7.17(1H，m)，5.13(2H，s)，4.86(2H，m)，4.42(1H，m)，2.99(2H，m)，2.44(2H，q)，2.20(2H，m)，1.93(2H，m)，1.16(3H，t)。
實例67 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例1中描述的方式使用甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯和2-氟-4-(甲基磺?；?苯酚合成這一化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.25(2H，s)，8.17(1H，s)，7.71(2H，m)，7.52(1H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.65(1H，m)，3.13(3H，s)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.20(2H，m)，1.98(2H，m)，1.18(3H，t)。
實例68 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
步驟11-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在實例66步驟1中獲得標(biāo)題化合物。
步驟2(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
以類似于實例66步驟2中描述的方式使用1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和硼氫化鈉合成標(biāo)題化合物。
步驟32-(4-(4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
向(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.13g，0.366mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.2mL)，并在室溫下攪拌溶液2小時。真空濃縮反應(yīng)物，且粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。
步驟45-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例1中描述的方式使用2-(4-(4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.95(1H，s)，8.18(2H，s)，7.64(1H，s)，7.52(1H，m)，7.43(1H，m)，7.19(1H，m)，5.16(2H，s)，4.92(2H，m)，4.50(1H，m)，3.02(2H，m)，2.47(2H，q)，2.22(2H，m)，2.01(2H，m)，1.19(3H，t)。
實例69 5-氯-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶
步驟14-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，4.41mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.22g，5.73mmol)，且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。緩慢加入水，接著加入乙酸乙酯。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并真空濃縮，得到呈四種立體異構(gòu)體的混合物形式的所要產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。
步驟24-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于實例48步驟4中描述的方式由4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中間體16)合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。
步驟34-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。
步驟45-氯-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例9中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽和6-氯-2-碘嘧啶合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。
實例70 2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
以類似于實例9中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽和2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)嘧啶合成標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。
實例71 外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
步驟18-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮
以類似于實例9中描述的方式由2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)嘧啶和8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮合成標(biāo)題化合物。
步驟2內(nèi)-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-醇
以類似于實例69步驟1中描述的方式由8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮合成標(biāo)題化合物，得到內(nèi)型和外型8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-醇。利用硅膠快速柱色譜法以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫分離這兩種化合物。
步驟3外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
以類似于實例48步驟4中描述的方式由8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-醇和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中間體13)合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.42(1H，s)，8.51(2H，s)，8.23(1H，d)，8.00(1H，d)，7.65(1H，s)，7.54(1H，m)，5.22(2H，s)，5.15(1H，m)，5.00(2H，s)，2.40-1.90(8H，m)。
實例72 內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
步驟13-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以類似于有機化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry)2005，70，10872-10874中描述的方式由8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯合成標(biāo)題化合物。
步驟2外-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以類似于實例69步驟2中描述的方式由3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。
步驟3內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以類似于實例48步驟4中描述的方式由外-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中間體13)合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.46(1H，s)，8.29(1H，d)，8.02(1H，d)，7.75(1H，s)，7.62(1H，dd)，5.33(2H，s)，4.64(1H，m)，4.26(2H，m)，2.97(2H，m)，2.43(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(9H，s)，1.38(2H，m)。
實例73 外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
以類似于實例48步驟4中描述的方式由內(nèi)-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中間體13)合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.48(1H，s)，8.28(1H，d)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.63(1H，m)，5.30(2H，s)，5.02(1H，m)，4.39(2H，m)，2.40-1.85(8H，m)，1.51(9H，s)。
實例74 內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
步驟1內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
以類似于中間體6中描述的方式由內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和4N鹽酸的二噁烷溶液合成標(biāo)題化合物。
步驟2內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
以類似于實例9中描述的方式由內(nèi)-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽和2-氯-5-氟-嘧啶合成這一化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.29(1H，d)，8.25(2H，s)，8.03(1H，d)，7.75(1H，s)，7.61(1H，dd)，5.33(2H，s)，4.59(2H，s)，4.57(1H，m)，3.01(2H，m)，2.49(2H，m)，1.88(2H，m)，1.55(2H，m)。
實例75 外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
以類似于實例74中描述的方式合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.45(1H，s)，8.24(3H，m)，8.01(1H，m)，7.65(1H，s)，7.56(1H，m)，5.23(2H，s)，5.14(1H，m)，4.85(2H，m)，2.40-1.95(8H，m)。
實例76 4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸烯丙酯
以類似于藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)1998，41，4983-4994中描述的方式由中間體8和氯甲酸烯丙酯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.95(1H，s)，7.72(1H，s)，7.53(1H，m)，7.45(1H，m)，7.32(1H，m)，5.95(1H，m)，5.40-5.20(4H，m)，4.64(3H，m)，4.23(2H，m)，3.09(2H，m)，2.14(4H，m)。
實例77 4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸烯丙酯
以類似于藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)1998，41，4983-4994中描述的方式由中間體15和氯甲酸烯丙酯合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.46(1H，s)，8.28(1H，m)，8.04(1H，m)，7.73(1H，s)，7.61(1H，m)，5.95(1H，m)，5.40-5.20(4H，m)，4.64(3H，m)，4.24(2H，m)，3.10(2H，m)，2.16(4H，m)。
以類似于實例9中描述的方式由中間體15和相應(yīng)2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亞磺酰基)嘧啶、2-(甲基磺酰基)嘧啶或2-氯噻唑合成實例78-82中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例78 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-戊基嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.17(2H，s)，7.76(1H，s)，7.66(1H，s)，7.42(1H，m)，7.27(1H，s)，7.07(1H，m)，5.12(2H，s)，4.78(3H，m)，3.16(2H，m)，2.42(2H，m)，2.25(2H，m)，2.16(2H，m)，1.28(6H，m)，0.88(3H，m)。
實例79 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.02(1H，m)，7.70(1H，s)，7.59(1H，m)，7.05(1H，s)，5.28(2H，s)，4.92(2H，m)，4.75(1H，m)，3.95(3H，s)，3.21(2H，m)，2.43(3H，s)，2.28(2H，m)，2.17(2H，m)。
實例80 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.53(2H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.59(1H，dd)，7.41(2H，d)，6.98(2H，d)，5.28(2H，s)，4.86(2H，m)，4.76(1H，m)，3.85(3H，s)，3.25(2H，m)，2.29(2H，m)，2.21(2H，m)。
實例81 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.87(1H，s)，7.73(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.76(1H，m)，4.30(2H，q)，4.13(2H，m)，3.39(2H，m)，3.33(4H，m)，1.34(3H，t)。
實例82 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.41(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.65(1H，d)，7.58(1H，dd)，6.72(1H，d)，5.28(2H，s)，4.77(1H，m)，4.47(2H，m)，3.23(2H，m)，2.30(2H，m)，2.20(2H，m)。
實例83 4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
以類似于實例69中描述的方式由中間體13和4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。由LCMS表征(ES+-MS實驗值464(M+Na)，442(M+H))。
以類似于實例9中描述的方式由中間體21和相應(yīng)經(jīng)取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亞磺酰基)嘧啶、2-(甲基磺?；?嘧啶或2-氯噻唑合成實例84-87中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例84 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。LCMS(ES+-MS實驗值488)。
實例85 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。LCMS(ES+-MS實驗值448)。
實例86 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶
化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。LCMS(ES+-MS實驗值434)。
實例87 2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
化合物分離為四種立體異構(gòu)體的混合物形式。LCMS(ES+-MS實驗值454)。
以類似于實例1中描述的方式由甲烷磺酸(2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯(中間體24)和相應(yīng)酚、吡唑-3-醇或噻唑-2-醇合成實例88-98中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例88 2-(4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.24(2H，s)，7.68(1H，s)，7.61(2H，d)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，4.75(3H，m)，3.21(2H，m)，2.26(2H，m)，2.17(2H，m)。
實例89 5-氯-2-(4-(4-((2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.66(1H，s)，7.45(2H，m)，7.07(1H，m)，5.21(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.26(5H，m)，2.15(2H，m)。
實例90 2-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑
1H NMR(CDCl3)δ8.58(2H，m)，8.17(2H，s)，7.63(2H，m)，7.60(1H，s)，5.42(2H，s)，4.66(3H，m)，3.14(2H，m)，2.26(3H，s)，2.18(2H，m)，2.11(2H，m)。
實例91 2-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-4-(吡啶-4-基)噻唑
標(biāo)題化合物分離為三氟乙酸鹽形式。1H NMR(CDCl3)δ8.78(2H，m)，8.24(2H，s)，8.09(2H，m)，7.66(1H，s)，5.52(2H，s)，4.75(1H，br.s)，4.71(3H，m)，3.21(2H，m)，2.38(3H，s)，2.24(2H，m)，2.15(2H，m)。
實例92 2-(4-(4-((4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.23(2H，s)，7.91(1H，s)，7.82(1H，s)，7.68(1H，s)，7.64(2H，d)，7.11(2H，d)，5.19(2H，s)，4.72(3H，m)，3.20(2H，m)，2.25(2H，m)，2.14(2H，m)。
實例93 2-(4-(4-((4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)，8.22(2H，s)，8.07(1H，s)，7.67(1H，s)，7.56(2H，d)，7.08(2H，d)，5.17(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.24(2H，m)，2.13(2H，m)。
實例94 2-(4-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，s)，8.24(2H，s)，7.68(1H，s)，7.48(1H，s)，7.40(1H，s)，7.36(2H，d)，7.15(2H，d)，5.20(2H，s)，4.74(3H，m)，3.21(2H，m)，2.25(2H，m)，2.17(2H，m)。
實例95 5-氯-2-(4-(4-((4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.24(2H，s)，7.87(2H，d)，7.67(1H，s)，7.11(2H，d)，5.21(2H，s)，4.71(3H，m)，3.20(2H，m)，3.03(3H，s)，2.25(2H，m)，2.14(2H，m)。
實例96 5-氯-2-{4-[4-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(1H，s)，8.43(2H，s)，7.87-7.85(2H)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，5.32(2H，s)，4.84-4.82(1H，m)，4.57-4.53(2H，m)，3.26-3.21(2H，m)，2.18-2.14(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)。
實例97 5-氯-2-{4-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(2H，s)，7.85(1H，s)，6.41(1H，s)，5.19(2H，s)，4.88-4.83(1H，m)，4.57-4.54(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，2.17-2.15(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)。
實例98 5-氯-2-{4-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(2H，s)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.89(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.89-4.84(1H，m)，4.58-4.54(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，2.17-2.15(2H，m)，1.94-1.85(2H，m)。
實例99 1-(4-{2-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-吡咯烷-2-酮
以類似于實例1中描述的方式由1-(4-羥基苯基)吡咯烷-2-酮和中間體26合成標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(2H，s)，7.86(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.93-4.86(1H，m)，4.70-4.67(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36-3.31(2H，m)，2.43(2H，t，J＝8.0Hz)，2.23-2.20(2H，m)，2.06-1.87(4H，m)。
實例100 合成2-[4-(4-苯甲基氧基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-三氟甲基-嘧啶
以類似于實例29中描述的方式由(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(中間體27)和苯甲醇合成標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.50(2H，s)，7.60(1H，s)，7.36-7.30(5H，m)，4.86-4.82(2H，m)，4.79-4.72(1H，m)，4.62(2H，s)，4.59(2H，s)，3.33-3.26(2H，m)，2.30-2.16(4H，m)。
以類似于實例35中描述的方式由中間體7或8中的一種和相應(yīng)氯甲酸酯合成實例101-104中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例101 4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丁酯
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.42(1H，m)，7.30(1H，m)，5.30(2H，s)，4.64(1H，m)，4.21(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.80Hz)，3.07(2H，m)，2.10-2.18(4H，m)，1.95(1H，m)，0.95(6H，t，d，J＝6.80Hz)。LCMS(ES+-MS實驗值445.3)。
實例102 4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.42(1H，m)，7.29-7.38(6H，m)，5.30(2H，s)，5.15(2H，s)，4.64(1H，m)，4.23(2H，m)，3.10(2H，m)，2.10-2.18(4H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值479.1)。
實例103 4-(4-((2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸異丁酯
1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.63(1H，m)，4.22(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.80Hz)，3.07(2H，m)，3.05(3H，s)，2.10-2.21(4H，m)，1.95(1H，m)，0.95(6H，t，d，J＝6.80Hz)。LCMS(ES+-MS實驗值455.3)。
實例104 4-(4-((2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.70(3H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.24-7.28(2H，m)，5.30(2H，s)，5.15(2H，s)，4.63(1H，m)，4.23(2H，m)，3.09(2H，m)，3.04(3H，s)，2.10-2.18(4H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值489.0)。
以類似于實例9中描述的方式由中間體7或8中的一種和相應(yīng)經(jīng)取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亞磺?；?嘧啶或2-(甲基磺酰基)嘧啶合成實例105-107中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例105 2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ8.86(1H，s)，7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.78(1H，m)，4.35(2H，q)，3.31(2H，m)，2.32(2H，m)，2.19(2H，m)，1.38(3H，t)。LCMS(ES+-MS實驗值504.9)。
實例106 2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.86(2H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.41(1H，m)，7.29(1H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.79(1H，m)，4.34(2H，q)，3.32(2H，m)，2.32(2H，m)，2.19(2H，m)，1.38(3H，t)。LCMS(ES+-MS實驗值495.0)。
實例107 5-氟-2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ8.22(2H，s)，7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，3.04(3H，s)，2.25(2H，m)，2.16(2H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值451.2)。
以類似于實例50中描述的方式由中間體8和相應(yīng)羧酸合成實例108-112中的化合物。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，可通過常規(guī)實驗選擇諸如溶劑(DMF、CH3CN)、溫度、堿(NEt3、iPr2NEt、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和濃度等條件來優(yōu)化產(chǎn)率。另外，可使用有機合成領(lǐng)域中熟知的替代偶聯(lián)方法。
實例108 (4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(1H，s)，8.58(1H，d)，7.94(1H，s)，7.92(1H，d)，7.89(1H，m)，7.72(1H，d)，7.61(1H，m)，7.58(1H，d)，7.46(1H，m)，5.34(2H，s)，4.87(1H，m)，4.48(1H，m)，3.73(1H，m)，3.29(1H，m)，3.12(1H，m)，2.22(1H，m)，2.06(1H，m)，1.97(2H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值450.2)。
實例109 (4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(6-羥基吡啶-2-基)甲酮
1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(1H，s)，7.94(1H，s)，7.90(1H，m)，7.73(1H，d)，7.59(1H，m)，7.52(1H，d)，6.45(2H，m)，5.34(2H，s)，4.86(2H，m)，4.37(1H，m)，3.62(1H，m)，3.06(1H，m)，1.99-2.19(4H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值466.1)。
實例110 (4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(3-羥基吡啶-2-基)甲酮
1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(1H，br)，9.99(1H，s)，8.03(1H，d)，7.93(1H，s)，7.91(1H，m)，7.71(1H，m)，7.59(1H，d)，7.29(2H，m)，5.34(2H，s)，4.86(1H，m)，4.49(1H，m)，3.22(1H，m)，3.07(1H，m)，2.19(1H，m)，1.93-2.04(4H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值466.2)。
實例111 (4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酮
1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(1H，s)，8.38(1H，d)，7.94(1H，s)，7.90(1H，m)，7.72(2H，m)，7.59(1H，d)，7.34(1H，m)，5.34(2H，s)，4.87(1H，m)，4.49(1H，m)，3.22(1H，m)，3.07(1H，m)，2.23(3H，s)，2.04(1H，m)，1.93(4H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值464.4)。
實例112 (4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮
1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(1H，s)，8.66(2H，d)，7.94(1H，s)，7.90(2H，m)，7.72(1H，m)，7.59(1H，d)，7.34(1H，m)，5.34(2H，s)，4.86(1H，m)，4.45(1H，m)，3.59(1H，m)，3.07(1H，m)，1.99-2.35(5H，m)。LCMS(ES+-MS實驗值450.0)。
實例113 5-乙基-2-(4-(3-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
以類似于實例9中描述的方式使用中間體31和2-氯-5-乙基嘧啶合成標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.19(2H，s)，7.41(1H，m)，7.05(1H，m)，6.77(1H，m)，6.67(1H，m)，6.35(1H，s)，6.26(1H，m)，5.09(2H，m)，4.86(2H，m)，4.37(1H，m)，3.02(2H，m)，2.47(2H，m)，2.20(2H，m)，1.95(2H，m)，1.20(3H，t)。
生物實例1 刺激cAMP 產(chǎn)生IC-GPCR2穩(wěn)定細胞系 在證明IC-GPCR2的激動作用的測定中評估本發(fā)明化合物。這一測定使用如下產(chǎn)生的表達IC-GPCR-2的穩(wěn)定細胞系進行。使用Gateway克隆系統(tǒng)(英杰公司(invitrogen))根據(jù)制造商的說明書將IC-GPCR2(Seq.ID No.1)克隆于Gateway pDEST 40載體(英杰公司)中。通過使用Transit-CHO轉(zhuǎn)染試劑盒(米魯斯公司(Mirus))用8ug這一構(gòu)建體轉(zhuǎn)染CHO細胞(來源)的10cm板產(chǎn)生穩(wěn)定的細胞系。轉(zhuǎn)染之前當(dāng)天以3,000,000個細胞/板的密度涂鋪CHO細胞。使用500ug/ml的抗生素G418選擇克隆。挑選23個克隆并通過測量細胞內(nèi)cAMP含量應(yīng)答于IC-GPCR2激動劑(Arena 51)的變化來測定受體的表達。
為測量應(yīng)答于IC-GPCR2激動劑的cAMP活性，以每孔17500個細胞將克隆涂鋪于96孔板中。涂鋪后當(dāng)天，將細胞與10uM的IC-CPCR2激動劑一起在具有0.04％DMSO的Ham′s F12培養(yǎng)基(Ham′s F12 Media)(吉布可公司(Gibco))中培育30分鐘。使用來自Cis Bio公司(馬薩諸塞州貝德福德(Bedford，MA))的cAMP動力學(xué)試劑盒根據(jù)制造商的說明書測量cAMP。簡單來說，溶解細胞，并通過競爭性免疫測定使用D2標(biāo)記的cAMP和銪穴合物標(biāo)記的抗cAMP抗體測定cAMP含量。D2和銪穴合物在極接近時經(jīng)歷熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)，這以熒光比(665nm/620nm)量度。細胞溶解產(chǎn)物中未標(biāo)記的cAMP與D2標(biāo)記的cAMP競爭銪穴合物標(biāo)記的抗體。所得的FRET信號減小與細胞內(nèi)cAMP含量對應(yīng)。在BMG Labtech PHER Astar軟件1.50版上讀取熒光。
選擇對IC-GPCR2激動劑響應(yīng)最大的克隆用于篩選測定。
測定化合物活性 將化合物溶解于100％DMSO中達濃度10uM以提供儲備溶液。為測定針對IC-GPCR2的活性，將6-8個在0.00003微摩爾濃度到10微摩爾濃度范圍內(nèi)的濃度的化合物與IC-GPCR2穩(wěn)定表達細胞(如上所述)在96孔板中在50ul Hams F12培養(yǎng)基中一起培育30分鐘。進行這一測定前1天，以每孔17500個細胞涂鋪細胞。也針對親代CHO細胞篩選所有化合物。使用來自Cis Bio公司(馬薩諸塞州貝德福德)的cAMP動力學(xué)試劑盒根據(jù)制造商的說明書測量cAMP。簡單來說，溶解細胞，并通過競爭性免疫測定使用D2標(biāo)記的cAMP和銪穴合物標(biāo)記的抗cAMP抗體測定cAMP含量。D2和銪穴合物在極接近時經(jīng)歷熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)，這以熒光比(665nm/620nm)量度。細胞溶解產(chǎn)物中未標(biāo)記的cAMP與D2標(biāo)記的cAMP競爭銪穴合物標(biāo)記的抗體。所得的FRET信號減小與細胞內(nèi)cAMP含量對應(yīng)。
為測定測試化合物的活性百分比，比較特定濃度下所獲得的FRET信號值與就5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶所獲得的最大FRET信號值。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的最大活性指定為100％活性。測定中5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的濃度通常為約0.1μM。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的合成揭示于共有的在申請中的美國專利申請案第11/964,461號中，這一申請案以引用的方式并入本文中。所測試化合物的活性顯示于下表1中且表示為在3μM化合物下與5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶在3μM下最大活性相比的活性％。實例39、42、43、53、79和97在3μM下測試時未展現(xiàn)活性，而預(yù)期在更高濃度下具有活性，且因此未包括在表1中。
表1 生物實例2 胰島素分泌(胰島灌流(Islet Perifusion)) 為測定IC-GPCR2激動劑對胰島的胰島素分泌的效應(yīng)，從斯普拉-道來(SpragueDawley)大鼠中分離胰島。維持200-250g斯普拉-道來大鼠(查爾斯河實驗室(CharlesRiver laboratory)進食常規(guī)飼料(普瑞納5001(Purina 5001))。程序之前，用200mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)腹膜內(nèi)注射使大鼠麻醉。夾緊進入十二指腸的膽管，然后在膽管中放入導(dǎo)管位于肝與胰腺之間。用0.75mg/ml膠原酶P(羅氏公司(Roche))于補充有0.1％葡萄糖和0.02％BSA的HBSS緩沖液(百威泰克公司(Biowhitaker))中的溶液通過導(dǎo)管注入胰腺。然后從大鼠切除胰腺并放入于37℃水浴中的5ml膠原酶P溶液中8分鐘。8分鐘后，用手劇烈振蕩消化的胰腺30秒。在HBSS緩沖液中洗滌所得消化液4次，然后應(yīng)用于不連續(xù)的菲科爾(ficoll)梯度。為獲得梯度，在15ml試管中將消化液再懸浮于7.5ml菲科爾DL400溶液(西格瑪公司(Sigma))(密度1.108)中。然后向試管中加入三層2ml遞減密度(1.096、1.069、1.037)的菲科爾溶液以產(chǎn)生密度梯度。在1500rpm下離心梯度15分鐘，之后從上兩層摘取出胰島。在HBSS緩沖液中洗滌胰島4次，然后在補充有1％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基(吉布可公司)中培養(yǎng)。次日，將25個大小匹配的胰島放入灌流室中并使用Cellex Acu-sys S灌流培養(yǎng)系統(tǒng)以1毫升/分鐘的速率暴露于克-林緩沖液(Krebs Ringer Buffer)(KRB；119mM NaCl、4.7mM KCl、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4)。將胰島暴露于含有2mM葡萄糖的KRB 30分鐘，接著暴露于含有16mM葡萄糖的緩沖液30分鐘，然后回到2mM葡萄糖再過30分鐘，其中存在0.1-100uM IC-GPCR2激動劑或媒劑(DMSO)。以1分鐘的間隔使用部分收集器收集灌流液，并使用ELISA試劑盒(麥考迪超靈敏大鼠胰島素ELISA試劑盒(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit)，ALPCO)測定胰島素。將應(yīng)答于葡萄糖的胰島素分泌率對時間作圖，并確定曲線的曲線下面積(AUC)以定量30分鐘灌流期間對16mM葡萄糖的胰島素分泌應(yīng)答。由配對學(xué)生t檢驗(Studentst test)確定經(jīng)處理與未經(jīng)處理胰島之間AUC差異的統(tǒng)計顯著性。
生物實例3 口服葡萄糖耐量 維持8-10周大的雄性C57/6J小鼠(哈侖公司(Harlan))進食常規(guī)飼料(普瑞納5001)。實驗當(dāng)天，使小鼠空腹6小時，然后隨機分組(n＝8)以接受0.3-30mg/kg范圍內(nèi)劑量的受測試IC-GPCR2激動劑或媒劑(1％CMC，2％吐溫80(TWEEN 80))。經(jīng)由管飼法以10ml/kg經(jīng)口傳遞化合物。在投與化合物之前在時間0時由血糖儀(拜耳公司的安森亞艾利特XL(Ascensia Elite XL，Bayer))測量血糖含量。30分鐘后再次測量血糖，然后以10ml/kg經(jīng)口給予小鼠2g/kg葡萄糖。在葡萄糖投與后15、30、60、90和120分鐘由血糖儀(拜耳公司的安森亞艾利特XL)測量血糖。
將葡萄糖含量對時間作圖，并使用GraphPad Prism 5.0確定從時間0開始葡萄糖波動的增加的曲線下面積(AUC)。使用杜奇箱形圖(Tukey′s box plot)異常值檢驗排除異常值，并由非參數(shù)克魯斯凱-沃利斯檢驗(Kruskal-Wallis test)與杜耐特事后檢驗(Dunn′s posttest)確定化合物處理與媒劑相比AUC差異的統(tǒng)計顯著性。
下表2顯示各組中8只測試動物的葡萄糖波動的平均抑制百分比。在30mg/kg下測試化合物，并在有或無測試化合物存在下測定血糖含量。報告葡萄糖減少的百分比。從例示性化合物中選擇所測試的化合物作為實例。這些結(jié)果證明IC-GPCR2激動劑可應(yīng)答于口服葡萄糖挑戰(zhàn)而降低血糖。
表2 生物實例4 組織特異性表達 從分離的大鼠和小鼠胰島中提取RNA并用于使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備雙鏈cDNA(參見山姆布魯克(Sambrook)等人，分子克隆(Molecular Cloning)，實驗手冊(A LaboratoryManual)(第3版，2001)；最新分子生物學(xué)實驗方法匯編(Current Protocols in MolecularBiology)(奧蘇貝爾(Ausubel)等人編，1994))。將cDNA克隆于pZL1載體(英杰公司)中，并在多輪測序反應(yīng)中對個別克隆的3′端測序。使用代表約12,000個獨立克隆的序列數(shù)據(jù)構(gòu)建在

(加利福尼亞州圣塔克拉拉的昂飛公司(Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA))上合成的寡核苷酸探針，產(chǎn)生小鼠和大鼠胰島芯片。使來自5個大鼠胰島制劑(每個制劑來自不同小鼠)和一組大鼠組織的制劑的RNA與大鼠芯片雜交。用Affymetrix MAS 4.0算法分析表達數(shù)據(jù)，得出以平均差異評分表示的相對基因表達值，和存在/不存在呼叫。使來自兩個小鼠β細胞系BHC-9制劑、4個小鼠胰島制劑(每個制劑來自不同小鼠)和一組小鼠組織的制劑的RNA與小鼠芯片雜交。用Affymetrix MAS 5.0算法分析表達數(shù)據(jù)，得出以信號表示的相對基因表達值，和存在/不存在呼叫。
圖1(大鼠)和圖2(小鼠)顯示本發(fā)明新穎激動劑的受體的組織特異性表達，表明對胰島細胞(包括其中的β細胞)具有組織特異性。
Seq ID No.1 atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgct actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcagt ctctgcttcaccttgaatctggctgtggctgacaccttgattggtgtggccatctctggc ctactcacagaccagctctccagcccttctcggcccacacagaagaccctgtgcagcctg cggatggcatttgtcacttcctccgcagctgcctctgtcctcacggtcatgctgatcacc tttgacaggtaccttgccatcaagcagcccttccgctacttgaagatcatgagtgggttc gtggccggggcctgcattgccgggctgtggttagtgtcttacctcattggcttcctccca ctcggaatccccatgttccagcagactgcctacaaagggcagtgcagcttctttgctgta tttcaccctcacttcgtgctgaccctctcctgcgttggcttcttcccagccatgctcctc tttgtcttcttctactgcgacatgctcaagattgcctccatgcacagccagcagattcga aagatggaacatgcaggagccatggctggaggttatcgatccccacggactcccagcgac ttcaaagctctccgtactgtgtctgttctcattgggagctttgctctatcctggaccccc ttccttatcactggcattgtgcaggtggcctgccaggagtgtcacctctacctagtgctg gaacggtacctgtggctgctcggcgtgggcaactccctgctcaacccactcatctatgcc tattggcagaaggaggtgcgactgcagctctaccacatggccctaggagtgaagaaggtg ctcacctcattcctcctctttctcttggccaggaattgtggcccagagaggcccagggaa agttcctgtcacatcgtcactatctccagctcagagtttgatggctaa Seq ID No.2 MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAISG LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSGF VAGACIAGLWLVSYLIGFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAMLL FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWTP FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKKV LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG 生物實例5 腸促胰島素測量 如下測定C57/6J小鼠中IC-GPCR2激動劑對胰島素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GIP分泌的效應(yīng)。
維持8-10周大的雄性C57/6J小鼠(哈侖公司)進食常規(guī)飼料(普瑞納5001)。在實驗當(dāng)天，使小鼠空腹6小時，然后隨機分組(n＝8)。用100mg/kg的DPPIV抑制劑西他列汀(sitagliptin)處理所有組以防止活性GLP-1降解。在-30分鐘時，于1％CMC、2％吐溫80中給予濃度在0.3-300mg/kg范圍內(nèi)的IC-GPCR-2激動劑化合物。于相同給藥溶液中投與西他列汀。0分鐘時投與2g/kg口服葡萄糖。葡萄糖投與后10分鐘，用戊巴比妥(40mg/ml于10％乙醇中)使動物麻醉，并通過心臟穿刺收集血液于具有乙二胺四乙酸鉀的微量采集管(microtainer tube)(BD)中。對于GLP-1測定，收集管還含有GLP-1測定試劑盒中所提供的DPP-IV抑制劑。
使用麥考迪小鼠胰島素ELISA試劑盒(ALPCO)根據(jù)制造商的說明書測量胰島素。使用胰高血糖素樣肽-1(活性)ELISA測定試劑盒(林科公司(Linco))根據(jù)制造商的說明書測量生物活性GLP-1。使用大鼠/小鼠GIP總ELISA測定試劑盒(林科公司)根據(jù)制造商的說明書測量GIP。
生物實例6 改善雌性ZDF大鼠的糖尿病參數(shù) 獲得6周大的雌性ZDF大鼠(查爾斯河實驗室)并在進食高脂肪飼料(RD 13004，飼料研發(fā)公司(Research Diets))之前馴化1周。由每日管飼法于1％CMC、2％吐溫80中向大鼠投與濃度在0.3-300mg/kg范圍內(nèi)的化合物。每天監(jiān)測體重和食物攝取量。給藥14天后，從過夜禁食的動物中取血液樣品來測量葡萄糖和胰島素。使用血糖儀(拜耳公司的安森亞艾利特XL)測量葡萄糖；使用大鼠胰島素ELISA試劑盒(ALPCO)測量胰島素。與媒劑處理動物比較胰島素含量和葡萄糖含量以確定功效。
本文所提及的所有專利、專利申請案、公開案和報告書全文以引用的方式并入本文中。如果本文中所引用的任何參考文獻與本說明書的教示之間存在任何矛盾，則均以后者為準(zhǔn)。類似地，如果詞或短語的業(yè)界公認定義與本說明書中提供的詞或短語的定義之間存在任何矛盾，則均以后者為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，
其中，
X、Y和Z各自獨立地選自由N和C(R3)組成的群組；
下標(biāo)r是0、1、2或3；
下標(biāo)s是0、1、2或3，且r+s的和≤4；
下標(biāo)q是0、1、2、3或4；
L是-(CH2)n-，其中下標(biāo)n是2、3或4，且至少一個CH2任選地被O、C(O)、NR5、S、S(O)或S(O)2置換，且其余任何CH2任選地經(jīng)一個或兩個選自由鹵基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-4鹵代烷基組成的群組的取代基取代；
Ar是芳基或雜芳基，任選地經(jīng)1、2、3、4或5個R6取代基取代；
R1選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1、2、3或4個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、-CN、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)，且X1選自由以下組成的群組鍵、C1-4亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)-和-C(O)(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任選地經(jīng)1、2或3個選自由鹵基、C1-4烷基和C1-4經(jīng)取代烷基組成的群組的基團取代；
R2各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、C1-5烷基、C1-5經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb，且其中當(dāng)所述下標(biāo)q是2、3或4時，那么兩個R2基團可任選地環(huán)化形成環(huán)；
R3各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基和-ORa；
R4選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-6烷基和C1-6經(jīng)取代烷基；
R5選自由以下組成的群組H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環(huán)烷基、-C(O)Ra和-S(O)2Ra；
R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、S(O)2Ra、-NRaSRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基、所述芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自以下的取代基取代鹵基、氧代基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)；
且Ra和Rb各自獨立地選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元雜芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任選地經(jīng)1到3個選自由以下組成的群組的基團取代鹵基、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-C(O)ORn、-NRnC(O)ORn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自獨立地為H、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基；且其中所述芳基和雜芳基部分任選地經(jīng)1到3個選自以下的基團取代鹵基、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-C(O)ORm、-NRmC(O)ORm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自獨立地為氫、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基；
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體和酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中具有X、Y和Z的環(huán)選自由以下組成的群組
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述具有X、Y和Z的環(huán)選自由以下組成的群組
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是任選地經(jīng)1到3個R6取代基取代的6元芳基或任選地經(jīng)1到3個R6取代基取代的雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ar選自由以下組成的群組任選地經(jīng)取代的6元芳基、任選地經(jīng)取代的吡啶基、任選地經(jīng)取代的嘧啶基、任選地經(jīng)取代的吡嗪基和任選地經(jīng)取代的噠嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述下標(biāo)n是2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自由以下組成的群組-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、任選地經(jīng)取代的芳基和任選地經(jīng)取代的雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1是-C(O)ORa、任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶、或任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的噁二唑。
11.一種式II化合物，
其中，
X、Y、Z、D和G各自獨立地選自由N和C(R3)組成的群組；
下標(biāo)q是0、1、2、3或4；
下標(biāo)k是0、1、2或3；
R1選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7經(jīng)取代環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜芳基、-CN、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)，且X1選自由以下組成的群組鍵、C1-4亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、-C(O)-和-C(O)(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任選地經(jīng)1到3個選自由鹵基、C1-4烷基和C1-4經(jīng)取代烷基組成的群組的基團取代；
R2各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、C1-5烷基、C1-5經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)RaRb、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb，且其中當(dāng)所述下標(biāo)q是2、3或4時，那么兩個R2基團可任選地環(huán)化形成環(huán)；
R3各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基和ORa；
R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、鹵基、C1-10烷基、C1-10經(jīng)取代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、CN、NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、S(O)2Ra、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、4到7元雜環(huán)基、芳基和5到10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基、所述芳基和雜芳基各自任選地經(jīng)1到4個獨立地選自以下的取代基取代鹵基、氧代基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)2Rb、-NRaC(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb和-S(O)2NRaRb，或Ra和Rb任選地經(jīng)組合形成4、5或6元環(huán)；
且Ra和Rb各自獨立地選自由以下組成的群組H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元雜芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任選地經(jīng)1到3個選自由以下組成的群組的基團取代鹵基、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-C(O)ORn、-NRnC(O)ORn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自獨立地為H、C1-3鹵代烷基或未經(jīng)取代的C1-6烷基；
R7和R8各自獨立地選自由以下組成的群組H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基；
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體和酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中q是0或1，且R7和R8都是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中具有X、Y和Z的環(huán)選自由以下組成的群組
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1選自由以下組成的群組-X1-C(O)Ra、-X1-C(O)ORa、任選地經(jīng)取代的芳基和任選地經(jīng)取代的雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1是-C(O)ORa、任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C3-6經(jīng)取代環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶、或任選地經(jīng)1到2個獨立地選自由鹵基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基和C1-10經(jīng)取代烷基組成的群組的取代基取代的噁二唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述下標(biāo)k是1或2。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R6各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中k是2，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1是任選地經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的雜芳基；且R6各自獨立地選自由以下組成的群組鹵基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基經(jīng)取代雜芳基和未經(jīng)取代的雜芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1是經(jīng)取代嘧啶基或經(jīng)取代噁二唑基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中k是2，R1是任選地經(jīng)1到2個選自由鹵基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基組成的群組的取代基取代的嘧啶基，且R6各自獨立地選自由以下組成的群組H、氟、氯、甲基、乙基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)Ra和-S(O)2Ra。
23.一種化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或酯，其如實例1-113中所揭示。
24.一種升高細胞內(nèi)環(huán)AMP(cAMP)含量的方法，所述方法包含將表達GPR119的細胞暴露于根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述細胞是選自由以下組成的群組的細胞胰腺細胞、胰島細胞、β細胞、腸內(nèi)分泌細胞、L細胞和K細胞。
26.一種刺激哺乳動物胰島素產(chǎn)生的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
27.一種降低哺乳動物血糖的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
28.一種刺激哺乳動物胰高血糖素樣肽1(GLP-1)或葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)產(chǎn)生的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
29.一種治療哺乳動物糖尿病的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
30.一種治療哺乳動物2型糖尿病的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供特別用于治療II型糖尿病和其它與血糖控制不佳相關(guān)的疾病的化合物和方法。
文檔編號C07D401/14GK101754962SQ200880025293
公開日2010年6月23日 申請日期2008年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日
發(fā)明者馬靖原, 克里斯多夫·J·拉巴特, 宋建高, 陳新, 伊馬德·納沙希比, 趙祖春, 阿龍·諾瓦克, 施東芳, 程鵬, 朱嚴(yán), 艾莉森·墨菲 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司