專利名稱：用于治療炎性或過敏性病癥的嘧啶衍生物的制作方法
專利說明用于治療炎性或過敏性病癥的嘧啶衍生物 本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備以及它們作為藥物的用途。
第一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其鹽、適合的可藥用鹽或溶劑化物
其中 R1是氫； R2是氫或氨基； A是CR3； B是CR3a或N； Ar’是

或者可選擇的是C6-C14芳基或5-10元雜芳基，其中每個芳基或雜芳基任選被一個或多個選自列表X的取代基取代； E是CH或N； R3和R3a獨立地是氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C4-C8碳環(huán)基、5-8元雜環(huán)基或基團-Y-Z，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代； Y是直接的鍵、-O-(CH2)n-或-N(R4)-(CH2)o-； Z是苯基或5-6元雜芳基，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代； R4是氫或C1-C6-烷基； R5是羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、SO2(C1-C6烷基)、SO2NR7R8、NR9SO2R10、NR11C(O)R12、C(O)NR13R14或NR15R16； R6是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-鹵烷氧基；或者R5和R6一起形成5-6元雜芳基或5-8元雜環(huán)基，其中每個環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代； R7、R9、R11、R13和R15獨立地是氫或C1-C6-烷基； R8、R10、R12、R14和R16獨立地是氫、C1-C6-烷基或-(CH2)p-R17，或者R10和R12另外獨立地是C1-C6-烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可以被1至5個鹵素取代或者被羥基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代； R17是C6-C14-芳基、5-10元雜芳基、C4-C8碳環(huán)基、4-8元雜環(huán)基、與C4-C8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基稠合的C6-C14-芳基或者與C4-C8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基稠合的5-10元雜芳基，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代； 或者R7和R8、R13和R14或者R15和R16可以形成包含至少一個N環(huán)原子的4-8元雜環(huán)基，其中所述的環(huán)任選被以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-鹵烷氧基或氰基； R18和R19獨立地是氫或C1-C6-烷基； n是整數(shù)0-2，o是整數(shù)0-2并且p是整數(shù)0-2； 列表X表示羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、-O-(C1-C4-亞烷基)-R20、-O-(C2-C4-亞烷基)-R21、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、苯基或5-6元雜芳基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基，并且其中所述的苯基或雜芳基可以任選被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；蚨?C1-C6-烷基氨基磺?；? R20表示C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、苯基、C-連接的5-6元雜芳基、C4-C6碳環(huán)基團或C-連接的5-6元雜環(huán)基，其中所述的苯基或環(huán)基團可以任選被一個或多個以下基團取代羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；被酋；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基，其中每個上述烴基可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基；并且 R21表示羥基、C1-C4-烷氧基、C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C4-炔基氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、N-連接的5-6元雜芳基或N-連接的5-6元雜環(huán)基，其中所述的環(huán)基團可以任選被一個或多個以下基團取代羥基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺?；?，其中每個上述烴基可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基。
包含需要數(shù)目碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基和烷氧基可以是直鏈的或支鏈的。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亞烷基的實例包括亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基和2，2-亞丙基。
“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。
涉及任選被取代的基團指的是C-H鍵被需要的鍵代替。其中取代基是鹵素的，形成的基團被定義為鹵烷基。例如，其中取代基是氟，通常的鹵烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
C1-C6-鹵烷基指的是被至多7個鹵素基團、優(yōu)選氟基團取代的烷基。例如，其中取代基是氟，通常的鹵烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
“碳環(huán)基團”指的是具有需要數(shù)目碳原子的烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
涉及C6-C14芳基指的是包含1至3個環(huán)的芳族碳環(huán)。實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
雜環(huán)基指的是包含一個或多個O、N或S雜原子的飽和的或部分不飽和的環(huán)。雜環(huán)基的特別實例包括[1，3]二氧戊環(huán)、[1，4]二噁烷、環(huán)氧乙烷基、吖丙啶基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜

基、氧雜

基、氧雜氮雜

基和二氮雜

基。
雜芳基指的是包含一個或多個O、N或S雜原子的芳族環(huán)。單環(huán)雜芳基的實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。二環(huán)雜芳基的實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基和吲唑基。
除非另外說明，說明書和其后的權(quán)利要求書的詞語“包括”或其變體例如“包含”或“含有”將被理解為指的是包括所述的整體或步驟或者整體或步驟的組，但是并不排除任何其它的整體或步驟或者整體或步驟的組。
以下適合的或優(yōu)選的式(I)化合物的特征可以摻入式(I)的定義并且可以以任何方式組合。
在式(I)的一個實施方案中，R2是氨基。在式(I)的另一個實施方案中，R2是氫。
根據(jù)式(I)，其中Ar’是任選取代的C6-C14芳基，該基團的亞組是任選取代的苯基或萘基。
根據(jù)式(I)，其中Ar’是5-10元雜芳基，該基團的亞組是任選取代的噻吩基或嘧啶基，例如被C1-C6-烷基例如叔丁基取代的4-取代的嘧啶基。
根據(jù)式(I)，其中Ar’是C6-C14芳基或6-10元雜芳基，其被一個或多個選自列表X的取代基取代，列表X取代基的亞組是1至4個、適合的是1至2個獨立地選自下列的取代基羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；被酋；?、C1-C6-烷基氨基磺?；蚨?C1-C6-烷基氨基磺酰基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個、適合的是1至3個、更適合的是1個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基。
根據(jù)式(I)，Ar’適合的是任選取代的嘧啶基，例如被C1-C6-烷基例如叔丁基取代的4-取代的嘧啶基，或者Ar’適合的是
根據(jù)式(I)，Ar’優(yōu)選是
根據(jù)式(I)，其中R3是任選被列表X取代的基團，列表X取代基的亞組是一個或多個、適合的是1或2個獨立地選自下列的基團羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基，適合的是鹵素，例如氟。
根據(jù)式(I)，R3適合的是 (i)氫， (ii)C1-C6-烷基，例如甲基， (iii)5-8元雜環(huán)基，例如N-哌啶基，其任選被例如羥基或氟例如4-羥基或4-氟取代，或者N-嗎啉基， (iv)苯氧基，其任選被例如一個或多個鹵素例如氟和氯取代， (v)芐基氧基，其任選被例如一個或多個鹵素例如氟和氯取代， (vi)5-6元雜芳基氧基，例如吡啶基氧基， (vii)5-6元雜芳基甲氧基，例如吡啶基甲氧基， (viii)N-苯胺基，其任選被例如一個或多個鹵素例如氟或氯取代，或 (ix)芐基氨基，其任選被例如一個或多個鹵素例如氯取代。
根據(jù)式(I)，A優(yōu)選是CH或CMe。
根據(jù)式(I)，B優(yōu)選是N。
根據(jù)式(I)，在一個實施方案中，E是CH。在式(I)的另一個實施方案中，E是N。
根據(jù)式(I)，其中R5和R6形成環(huán)，形成的Ar’環(huán)的亞組是任選取代的萘基或吲哚基，例如5-吲哚基。
根據(jù)式(I)，R5適合的是C1-C3鹵烷基例如三氟甲基、NR15R16例如芐基氨基、SO2NR7R8或NR9SO2R10，更適合的是SO2NR7R8或NR9SO2R10。
根據(jù)式(I)，當R5是NR15R16時，R15適合的是氫并且R16適合的是芐基。
當R7和R8形成包含至少一個N和任選O或S的4-8元雜環(huán)基環(huán)時，環(huán)適合的是嗎啉代例如4-嗎啉代、任選被例如羥基取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、任選被例如羥基(例如4-羥基)取代的哌啶基或任選被C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或異丙基)取代的哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基或4-異丙基哌嗪基。
根據(jù)式(I)，R7適合的是氫或甲基，優(yōu)選氫。
根據(jù)式(I)，當R8是(CH2)p-R17并且p是0時，R17適合的是任選取代的或稠合的苯基，例如苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯；5-6元雜芳基，例如吡啶基(例如3-吡啶基)；C4-C8-碳環(huán)基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；或5-8元雜環(huán)基，例如四氫吡喃。當R8是(CH2)p-R17并且p是1時，R17適合的是任選取代的苯基。當R8是(CH2)p-R17并且p是2時，R17適合的是5-8元雜環(huán)基，例如嗎啉代。
根據(jù)式(I)，R8適合的是C1-C6-烷基，例如甲基或正丙基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如2-甲氧基乙基；羥基C1-C6-烷基，例如2-羥基乙基；氰基C1-C6-烷基，例如2-氰基乙基；NR18R19-C1-C6-烷基，例如2-二甲基氨基乙基；任選取代的苯基；稠合的苯基，例如苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯；5-6元雜芳基，例如吡啶基(例如3-吡啶基)；C4-C8-碳環(huán)基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；5-8元雜環(huán)基，例如四氫吡喃；任選取代的芐基；或5-8元雜環(huán)基乙基，例如嗎啉代乙基。優(yōu)選R8是環(huán)己基。還優(yōu)選R8是任選取代的或稠合的苯基。
根據(jù)式(I)，其中R8是取代的并且任選被列表X取代的苯基，列表X取代基的亞組是一個或多個、適合的是1或2個獨立地選自下列的基團羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基或5-6元雜芳基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基。苯基取代基適合的選自一個或多個氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基例如甲基、鹵素例如氟或氯以及5-6元雜芳基例如咪唑基。優(yōu)選苯基取代基選自3-氰基、3-三氟甲基、3-甲基-4-氟、4-氯、3，4-二氯和3-咪唑基。
根據(jù)式(I)，R9適合的是氫或甲基，優(yōu)選氫。
根據(jù)式(I)，R10適合的是C1-C6-烷基，例如甲基、正丙基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如2-甲氧基乙基；羥基C1-C6-烷基，例如2-羥基乙基；氰基C1-C6-烷基，例如2-氰基乙基；NR18R19-C1-C6-烷基，例如2-二甲基氨基乙基；任選取代的苯基或5-6元雜芳基，例如吡啶基，例如3-吡啶基。
根據(jù)式(I)，當R5是NR9SO2R10時，R9適合的是氫并且R10適合的是任選取代的苯基或C1-C6-烷基，例如甲基。
根據(jù)式(I)，其中R10是任選被列表X取代的苯基，列表X取代基的亞組是一個或多個、適合的是1或2個獨立地選自以下的基團羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基。
根據(jù)式(I)，其中R5和R6形成任選被列表X取代的環(huán)，列表X取代基的亞組是一個或多個、適合的是1或2個獨立地選自以下的基團羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基。
根據(jù)式(I)，R6適合的是鹵素，例如氟、溴或氯；C1-C3-烷基，例如甲基；或C1-C3-烷氧基，例如甲氧基。優(yōu)選R6是氯。
根據(jù)式(I)，本發(fā)明化合物適合的亞式是由式(Ia)或其鹽、適合的可藥用鹽或溶劑化物定義的
其中R1是氫；R2是氫或氨基；R3是氫或甲基；E是CH或N；R5是SO2NR7R8或NR9SO2R10，R6是鹵素或C1-C3-烷基；R7和R9獨立地是氫或甲基；R8和R10是基團-(CH2)p-R17，其中所述的烷基可以被1至5個鹵素取代或者被羥基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代；或者R7和R8形成包含至少1個N環(huán)原子的4-8元雜環(huán)基，其中所述的環(huán)任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、氰基或C1-C6-烷基； R17是C1-C6-烷基、任選取代的苯基、5-6元雜芳基、C4-C8-碳環(huán)基或5-8元雜環(huán)基；其中所述的環(huán)任選被一個或多個以下基團取代羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基或5-6元雜芳基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基； R18和R19獨立地是氫或C1-C6-烷基；并且 p是整數(shù)0-2。
適合的是，R1是氫，R2是氨基，R3是甲基并且E是CH。
本發(fā)明適合的單個化合物選自 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-正丙基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-苯基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺； 5-[4-氯-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺； 5-[4-溴-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺； 5-[4-溴-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-[4-溴-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺； 5-[4-氯-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-丙基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-氟-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-芐基-2-甲基-苯磺酰胺； 5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺； 1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺； 5-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-[4-氯-3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-氰基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)戊基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-芐基-2-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-咪唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺； N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺； N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)庚基-苯磺酰胺； 1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基]-哌啶-4-醇； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺； 2-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]聯(lián)嘧啶-2’-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)丁基-苯磺酰胺； 5-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-4-氯-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-2-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-環(huán)己基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羥基-金剛烷-1-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-吡啶-3-基-丁基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-2-基-2-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-4-基-2-氯-苯磺酰胺； 反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯； 反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯； 順式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯； N-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺； 反式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺； 順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺； N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-環(huán)己基甲基}-乙酰胺； N-(1-乙?；?哌啶-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺； 反式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-乙酰胺； 順式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-環(huán)己基}-乙酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺； 吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺； N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-3-氯-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯基-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-[反式-4-(甲磺?；被?甲基)-環(huán)己基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-{反式-4-[N，N-(二甲基氨基)-磺?；被?甲基]-環(huán)己基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺?；被鵠-環(huán)己烷甲酸甲酯； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； {反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2R)-2-羥基-環(huán)戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2S)-2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺； 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；和 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺； 或其鹽、適合的可藥用鹽或溶劑化物。
式I所示的許多化合物能形成酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括無機酸例如氫鹵酸例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的鹽；和有機酸例如脂族單羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羥基酸例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸例如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸例如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥基酸例如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I化合物制備。
包含酸性基團例如羧基的式I的化合物還能與堿、特別是可藥用堿例如本領(lǐng)域公知的堿形成鹽；適合的此類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或可藥用有機胺或雜環(huán)堿例如乙醇胺、芐基胺或吡啶形成的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I化合物制備。
本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括那些其中結(jié)晶的溶劑可以被例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO同位素取代的溶劑化物。
本發(fā)明的某些化合物包含至少一個不對稱碳原子并且因此它們以單獨旋光活性異構(gòu)形式或它們的混合物存在，例如作為外消旋混合物存在。在其中存在另外的不對稱中心的情況下，本發(fā)明還包括單獨的旋光活性異構(gòu)體以及它們的混合物，例如它們的非對映異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明包括所有的此類形式，特別是純異構(gòu)體形式。不同的異構(gòu)體形式可以通過常規(guī)方法彼此分離或拆分，或者任何給定的異構(gòu)體可以通過常規(guī)合成方法或者通過立體特異性或不對稱合成獲得。由于本發(fā)明化合物旨在用于藥物組合物，因此其將被理解為它們各自優(yōu)選以基本純的形式提供，例如至少60％純度，更適合的是至少75％純度并且優(yōu)選至少85％，特別是至少98％純度(％是重量與重量的比)?；衔锏牟患兊闹苿┛梢杂糜谥苽溆糜谒幬锝M合物中的更純的形式；這些化合物的純度更差的制劑應(yīng)當包含至少1％、更適合的是至少5％并且優(yōu)選10至59％本發(fā)明化合物。
本發(fā)明包括所有的可藥用同位素標記的式I化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替。適合用于本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素標記的式I化合物，例如那些摻入放射性同位素的式I化合物用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)特別用于該目的，這是由于它們易于摻入并且易于檢測。用更重同位素例如氘(2H)取代可能實現(xiàn)某些治療優(yōu)勢，其引起更大的代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半衰期增加或者劑量需要降低，并且因此在某些情況下可以是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于正電子發(fā)射斷層成像(PET)研究以檢測底物受體的存在。
同位素標記的式I化合物通常可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者通過類似于實施例中描述的方法制備，應(yīng)用適合的同位素標記的試劑代替先前所用的未標記的試劑。
某些式I化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在。互變異構(gòu)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于理解那些基團能夠進行互變異構(gòu)以形成不同的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明包括所有的式I化合物的互變異構(gòu)形式。
式I化合物的特別實例描述于下文的實施例中。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法。例如，其中Ar’和R1如上文定義、A是CR3(其中R3如上文定義)其B是N的式(I)化合物以2-步合成從酮應(yīng)用制備氨基嘧啶的標準方法制備，如流程

圖1所示。
流程圖1
以上反應(yīng)中的式(II)的酮是可商購獲得的，其在文獻例如WO03072557、WO03072557或WO2004096797中描述，或者易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備。
制備式(I)化合物的可選擇的方法如流程圖2所示。例如，其中Ar’和R1如上文定義、A是CR3并且B是N的式(I)化合物以2-步合成從芳基硼酸或酯應(yīng)用用于雜芳基鹵化物與芳基硼酸酯/硼酸的Suzuki偶聯(lián)的標準方法制備。
流程圖2
制備式(I)化合物的另一種方法如流程圖3所示。例如，其中Ar’和R1如上文定義、A是CR3并且B是N的式(I)化合物以2-步合成從芳基硼酸或酯應(yīng)用用于雜芳基鹵化物與雜芳基硼酸酯/硼酸的Suzuki偶聯(lián)的標準方法制備。
流程圖3
以上反應(yīng)中的式(IV)的芳基硼酸、式(V)的嘧啶鹵化物(X＝Br、I)、式(VI)的芳基鹵化物(X＝Cl、Br、I)以及式(VII)的嘧啶是可商購獲得的，其描述于文獻中，或者是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法易于制備的。
式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物。具體地講，它們表現(xiàn)出抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)，特別是γ同種型(p110γ)的作用，這些酶負責產(chǎn)生磷酸化的信號產(chǎn)物。因此，本發(fā)明化合物可用于治療涉及PI3激酶、特別是PI3激酶γ同種型的障礙。
可以在以下的試驗方法中證明式I化合物的抑制特性 Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)Lipid-and protein kinase activities of Gprotein-coupled PI 3-kinase gstructure-activity analysis and interactionswith wortmannin(G-蛋白偶聯(lián)的PI 3-激酶γ的脂質(zhì)-和蛋白激酶活性結(jié)構(gòu)-活性分析以及與渥曼青霉素的相互作用)，Biochem.J.，324489對表達與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合的PI3-Kγ的不同片斷的桿狀病毒進行了描述。將人PI3-Kγ的38-1102殘基亞克隆至轉(zhuǎn)移載體pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位點中以產(chǎn)生缺乏PI3-Kγ的前37個殘基的GST-PI3-Kγ。為了表達該重組蛋白，將Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆蟲細胞以3×105至3×106個細胞/mL的密度按照常規(guī)方法維持在包含血清的TNMFH培養(yǎng)基(Sigma)中。以2×106的密度將Sf9細胞用人GST-PI3-KγA34桿狀病毒以1的感染倍數(shù)(m.o.i.)感染72小時。通過在4℃、1400g下離心4分鐘來收獲感染的細胞并且將該細胞團在-80℃下冷凍。Sf9和Sf21細胞都可以獲得很好的結(jié)果。將Sf9細胞(1×109)重新懸浮于100mL冷的(4℃)裂解緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制劑)中。將細胞在冰上培養(yǎng)30分鐘，然后將其在15000g、4℃下離心20分鐘。將上清液樣品在4℃下通過親和色譜法應(yīng)用與谷胱甘肽偶聯(lián)的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠(得自Amersham Pharmacia Biotech)進行純化。所用細胞裂解物/GST樹脂的比例為50∶1。首先將該GST樹脂預(yù)沖洗以除去乙醇防腐劑，然后用裂解緩沖液平衡。加入細胞裂解物(上清液)(通常為在50mL試管中為50mL裂解物/1mL GST樹脂)并且將其輕輕地在混合器上在4℃下旋轉(zhuǎn)2-3小時。通過應(yīng)用DENLEYTM離心機在4℃、1000g下離心5分鐘來收集未結(jié)合的流出的樣品。將1mL包含結(jié)合物質(zhì)的GST樹脂轉(zhuǎn)移至15mL FALCONTM離心管中以進行隨后的洗滌和洗脫步驟。首先，用15mL冰冷的洗滌緩沖液A(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)進行連續(xù)3次洗滌循環(huán)(通過輕輕翻轉(zhuǎn)進行混合)，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。最后一次洗滌步驟用15mL冰冷的洗滌緩沖液B(50mMTris-HCl pH 7.5，2mM DTT)進行，然后將其在1000g、4℃下離心5分鐘。最后，將經(jīng)過洗滌的GST樹脂用1mL冰冷的洗脫緩沖液(50mMTris-HCl pH 7.5、10mM還原型谷胱甘肽、2mM DTT、150mM NaCl、1mM NaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制劑)洗脫4次，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。將這些樣品等分并且將其儲存在-20℃下。
建立一種用于測量三磷酸腺苷的末端磷酸向磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移的體外激酶試驗。該激酶反應(yīng)以閃爍親近測定法的形式在白色的96孔微量滴定板中進行。各孔包含10μL在5％二甲亞砜中的試驗化合物和20μL分析混合物(40mM Tris、200mM NaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/mL磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33p]ATP)。通過加入20μL酶混合物(40mM Tris、200mM NaCl、2mM包含重組GST-pl 10γ的EGTA)來開始反應(yīng)。將該板在室溫下培養(yǎng)60分鐘并且通過向各孔中加入150μL WGA-珠停止溶液(40mM Tris、200mMNaCl、2mM EGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μM ATP和0.5mg小麥胚芽凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)來終止反應(yīng)。將該板密封，在室溫下培養(yǎng)60分鐘，在1200rpm下離心，然后將其應(yīng)用閃爍計數(shù)器計數(shù)1分鐘。通過加入10μL 5％二甲亞砜(DMSO)來測定總活性，并且通過加入10-50mM EDTA代替試驗化合物來測定非特異性活性。
在上述試驗中，所有實施例化合物的IC50小于10μM。在上述試驗中，基本上下文所有的實施例化合物的IC50值為約0.004至1.113μM。以下特別的實施例化合物的IC50值如下實施例1-1、1-15、1-30、1-50、2-1、3-1、3-17、3-35和3-53的IC50值分別為0.004、0.239、0.135、0.050、0.223、0.219、0.305、0.016和0.108μM。
考慮到其對磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游離或可藥用鹽形式的式I化合物(在下文可選擇地也被稱為“本發(fā)明的活性劑”)可用于治療由PI3-激酶的活化介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過敏性病癥。本發(fā)明的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，從而例如減輕組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病發(fā)展。本發(fā)明適于治療的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特別的哮喘病癥稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。) 哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類癥狀發(fā)作的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善而得到證實。這種功效可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作(morning dipping)”的個體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認的哮喘綜合征，在相當大比例的哮喘中非常常見并且其特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先施用的對癥哮喘療法都相當遠的時間點發(fā)作。
本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及由于其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。另外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞并且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性并且通常為職業(yè)性的肺病)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到本發(fā)明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細胞有關(guān)的障礙，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞有關(guān)的氣道障礙(例如包括嗜酸性粒細胞對肺組織的病態(tài)浸潤)，包括影響氣道和/或肺的嗜酸細胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細胞肉芽腫的結(jié)果或與之同時發(fā)生的與嗜酸性粒細胞有關(guān)的氣道障礙和因藥物反應(yīng)引起的侵害氣道的與嗜酸性粒細胞有關(guān)的障礙。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療炎性或過敏性皮膚病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎性或過敏性皮膚病癥。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，特別是具有炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎、影響鼻部的疾病包括過敏性鼻炎以及其中涉及自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫性組分或病原學(xué)的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)障礙(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血和自發(fā)性血小板減少癥)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、斯-瓊氏綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯氏病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎和后眼色素層炎)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，包括血栓形成、高血壓、心臟局部缺血和胰腺炎(Nature review 2006年11月，第5卷)，貧血的治療包括溶血性貧血、再生障礙性貧血和單純紅細胞貧血(WO2006/040318)、膿毒性休克、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化、移植后的同種異體移植物排斥反應(yīng)、中風、肥胖、再狹窄、糖尿病例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病以及特征為眼內(nèi)壓升高或眼睛的房水分泌增加的病癥，例如青光眼。
本發(fā)明的活性劑可用于治療或預(yù)防心力衰竭例如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙包括心肌收縮力損傷、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病和其它類型的有害心肌功能障礙和重塑。
可以用本發(fā)明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括膿毒性休克、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化、移植后的同種異體移植物排斥反應(yīng)、中風、肥胖、再狹窄、糖尿病例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病以及特征為眼內(nèi)壓升高或眼睛的房水分泌增加的病癥，例如青光眼。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療內(nèi)臟障礙、炎性腸病、炎性腸障礙、膀胱炎例如間質(zhì)性膀胱炎以及尿失禁包括膀胱逼尿肌反射亢進和膀胱過敏。
本發(fā)明的活性劑抑制炎性病癥，例如炎性氣道疾病的效力可以在氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8所述的模型來證明。
本發(fā)明的活性劑還可用作用于與其它藥物例如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥組合應(yīng)用的共同治療劑，特別是在治療例如上文提及的那些阻塞性或炎性氣道疾病時，例如作為此類藥物的治療活性的增效劑或作為減少從類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或者可以在施用其它藥物的同時、之前或之后單獨施用。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的活性劑與抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥的組合，所述的本發(fā)明的活性劑和所述的藥物在相同或不同的藥物組合物中。此類抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松以及在WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物；LTB4拮抗劑例如在US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑例如孟魯司特和扎魯司特；多巴胺受體激動劑例如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺?；鵠乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽是

-AstraZeneca)，以及PDE4抑制劑例如

(GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD 189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。此類支氣管擴張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨(tiotropium)鹽，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中描述的那些；以及β-2腎上腺素能受體激動劑例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅并且特別是福莫特羅及其可藥用鹽，和PCT國際專利公布號WO00/75114中的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，將其并入本發(fā)明作為參考，優(yōu)選其實施例化合物，特別是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮及其可藥用鹽。共同治療的抗組胺藥包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索那定?？梢杂帽景l(fā)明的活性劑和甾族化合物、β-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合來例如治療COPD或特別是哮喘。本發(fā)明的活性劑與抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合例如可用于治療哮喘或特別是COPD。
本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑例如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨鹽酸鹽(TAK-770)和US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO0066558(特別是權(quán)利要求8)和WO 0066559(特別是權(quán)利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。
Pi3激酶抑制劑，例如本發(fā)明的那些化合物，其可以與血管緊張素受體阻斷劑例如纈沙坦(血管緊張素受體阻斷劑)組合并且比單獨施用纈沙坦獲得更好的治療效果。令人驚奇的是，組合方案還降低了心臟、腎和腦終端器官損傷的進程的速率。該組合引起抗高血壓作用的增強(無論是惡性、原發(fā)型、腎血管型、糖尿病型、單獨的心臟收縮型還是其它繼發(fā)型高血壓)并且降低脈壓。該組合還有效用于治療室上性心律失常和室性心律失常、心房顫動、心房撲動或有害的血管重塑?？梢赃M一步顯示該組合在治療和預(yù)防心肌梗塞及其后遺癥中有效，以及其可以用于治療動脈粥樣硬化、心絞痛(無論是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型)、腎功能不全(糖尿病型和非糖尿病型)、外周血管疾病、認知功能障礙和中風。另外，用該組合治療在改善內(nèi)皮功能方面給其中正常內(nèi)皮功能被損害的疾病提供了益處，所述的其中正常內(nèi)皮功能被損害的疾病例如心力衰竭、心絞痛和糖尿病。另外，該組合可以用于治療或預(yù)防原發(fā)和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎衰竭病癥例如糖尿病腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿以及腎血管性高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變、其它血管障礙的處理例如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾病、腔增生、認知功能障礙(例如阿爾茨海默病)、青光眼和中風。
本發(fā)明的活性劑還可以用于治療由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙，例如在移植中，例如疾病或慢性細胞、組織或器官同種異體移植或異種移植或延遲移植功能中的排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、自身免疫疾病例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、喬本病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病及其相關(guān)障礙、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、眼色素層炎、格雷夫斯眼病、斑禿以及其它任選具有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病例如炎性腸病、克隆病或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎以及進一步的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)的障礙的皮膚現(xiàn)象、炎性眼病、心肌炎或肝炎、腸局部缺血、創(chuàng)傷性休克、癌癥例如乳腺癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒感染例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌性感染或老年性癡呆。細胞、組織或?qū)嶓w器官移植的實例包括例如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、心臟和肺組合、腎、肝、腸、胰、氣管或食道。
本發(fā)明的活性劑可以例如作為佐劑與其它藥物一起施用，所述的其它藥物例如免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑以及其它抗炎藥，例如用于治療或預(yù)防同種異體或異種移植物急性或慢性排斥反應(yīng)或者炎性或免疫性障礙。例如，式I化合物可以與以下藥物組合應(yīng)用例如環(huán)孢菌素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性質(zhì)的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧spergualine或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO 02/38561或WO 03/82859中公開的，例如實施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-芐基-3，4-二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4’-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3’-溴-4’-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3’，5’-二溴-4’-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游離形式或可藥用鹽形式，例如一檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550))，或者WO 04/052359或WO 05/066156中公開的化合物；S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選被磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐基氧基苯基硫代)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其可藥用鹽；免疫抑制單克隆抗體，例如白細胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配體的單克隆抗體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如至少具有CTLA4或其突變的細胞外區(qū)域部分、例如至少具有與非-CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4或其突變的細胞外區(qū)域部分的重組結(jié)合分子，例如CTLA4Ig(例如設(shè)計的ATCC 68629)或其突變，例如LEA29Y；粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑。
本發(fā)明的活性劑可以用于治療內(nèi)臟障礙、炎性腸病、炎性腸障礙、膀胱炎例如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁包括膀胱逼尿肌反射亢進和膀胱過敏。
根據(jù)WO2006/040318，本發(fā)明的活性劑可以用于治療貧血。
本發(fā)明的活性劑可以通過任何適合的途徑施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式；非腸道施用，例如靜脈內(nèi)施用；吸入施用，例如用于治療炎性或阻塞性氣道疾??；鼻內(nèi)施用，例如用于治療過敏性鼻炎；局部施用于皮膚，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或者直腸施用，例如用于治療炎性腸病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物、任選包含可藥用稀釋劑或載體。該組合物可包含共同治療劑，例如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥。此類組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑以及蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來進行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊劑。
用于局部施用的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當該組合物包括氣霧劑時，其優(yōu)選包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射劑例如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可以包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)中已知的共溶劑例如乙醇(最高20％重量)和/或一種或多種表面活性劑例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯和/或一種或多種填充劑例如乳糖。當該組合物包括干粉制劑時，其優(yōu)選包含例如具有至多10微米粒徑的式I化合物，任選包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體例如乳糖和有助于保護產(chǎn)品不會由于水分而使產(chǎn)品性能變差的化合物。當該組合物包括霧化制劑時，其優(yōu)選包含例如溶解或懸浮于包含水、共溶劑例如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式I化合物。
在本發(fā)明的實踐中所用的本發(fā)明活性劑的劑量當然將取決于例如被治療的特別病癥、所需的作用和給藥方式而不同。用于口服施用的適合日劑量為0.1至10mg/kg級。
實施例 制備最終化合物 式(VIII)化合物，其是式(I)化合物
如下表1所示，制備方法在下文中描述。該表也顯示了質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
表1









進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下表2所示。制備方法在下文中描述。
表2
進一步優(yōu)選的式(I)化合物，其是式(IX)化合物
如下表3所示







涉及以下實施例、優(yōu)選的實施方案的化合物是應(yīng)用下述方法或其它本領(lǐng)域已知的方法合成的。
應(yīng)當理解的是優(yōu)選實施方案的有機化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明中的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以僅代表可能的互變異構(gòu)形式中的一種，應(yīng)當理解的是優(yōu)選的實施方案包括繪出的結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。
應(yīng)當理解的是本發(fā)明不局限于本文中所示的用于說明的實施方案，而是包括落在以上公開范圍內(nèi)的所有其此類形式。
通用條件 質(zhì)譜在應(yīng)用電噴霧離子化的LCMS系統(tǒng)上運行。它們是Agilent 1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer組合或具有SQD質(zhì)譜的Waters Acquity UPLC。[M+H]+指的是單同位素分子量。
NMR光譜在開放使用的Bruker AVANCE 400NMR光譜儀上運行，應(yīng)用ICON-NMR。光譜在298K下測量并且應(yīng)用溶劑峰作為參考。
多種原料、中間體和優(yōu)選實施方案中的化合物適合時可以應(yīng)用以下常規(guī)技術(shù)進行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)例如沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜。除非另外說明，所有原料從供應(yīng)商獲得并且應(yīng)用而無需進一步純化。鹽可以通過已知的成鹽方法從化合物制備。
另外，多種可獲得的商購試劑和物質(zhì)已經(jīng)應(yīng)用。此類試劑和物質(zhì)可以從所述供應(yīng)商處容易獲得。
對于以下實施例以及全部申請，以下縮略語具有以下含義。如果沒有定義，術(shù)語具有它們通?？山邮艿暮x。
縮略語 DMF 二甲基甲酰胺 DIPEA 二異丙基乙基胺 h 小時 min 分鐘 NMP N-甲基吡咯烷 THF 氫呋喃 MeOH甲醇 DCM 二氯甲烷 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 LCMS液相色譜質(zhì)譜 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 HPLC高效液相色譜 實施例1-1 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺 步驟12-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺 在反應(yīng)管中，將鹽酸苯胺(64.8mg，0.05mmol)溶于1，4-二噁烷(1mL)中并且加入溶于水(0.5mL)中的Na2CO3(85mg)。在該混合物中加入在1，4-二噁烷(1mL)中的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(115mg，0.43mmol)(中間體A，如WO03072557，第77頁中描述的制備)。將反應(yīng)混合物置于室溫過夜并且通過LC-MS監(jiān)控。將反應(yīng)混合物與氨基聚苯乙烯(300mg)和大孔異氰酸酯(300mg)一起振搖過夜，過濾并且將樹脂用MeOH(0.5mL)洗滌。將濾液真空濃縮，得到標題化合物。
可選擇的步驟1 轉(zhuǎn)化可以選擇地應(yīng)用吡啶作為溶劑進行。
步驟22-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-N-苯基-苯磺酰胺 將2-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺(65mg，0.20mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙?；?107μL)的DCM(1mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下振搖2小時，然后真空濃縮，得到標題化合物。
步驟35-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺 將鹽酸胍(48mg，0.55mmol)懸浮于0.55mL在EtOH中的1M NaOEt中并且振搖10分鐘。將懸浮液過濾并且將形成的溶液加入至在0.5mLEtOH中的2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-N-苯基-苯磺酰胺(步驟2的粗殘留物)中。將反應(yīng)混合物在室溫下振搖過夜，然后蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過制備LC-MS純化，得到標題化合物。
實施例1-2至1-38 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-2) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-丙基-苯磺酰胺(實施例1-3) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-4) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-5) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(實施例1-6) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-苯基-苯磺酰胺(實施例1-7) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-8) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-9) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-10) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-11) 5-[4-氯-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-12) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(實施例1-13) 5-[4-溴-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-14) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實施例1-15) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-16) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(實施例1-17) 5-[4-溴-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-18) 5-[4-溴-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-19) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-20) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺(實施例1-21) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(實施例1-22) 5-[4-氯-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-23) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-丙基-苯磺酰胺(實施例1-24) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-2-氟-苯磺酰胺(實施例1-25) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-芐基-2-甲基-苯磺酰胺(實施例1-26) 5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-27) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-28) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-29) 1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；鵠-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(實施例1-30) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實施例1-31) 5-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-32) 5-[4-氯-3-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例1-33) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(實施例1-34) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-氰基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-35) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)戊基-苯磺酰胺(實施例1-36) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(實施例1-37) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-芐基-2-氯-苯磺酰胺(實施例1-38) 類似于實施例1-1從適合的苯磺酰氯中間體和可商購的胺制備。將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用制備LC-MS純化。
實施例1-39 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺 步驟12-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺 在氬氣惰性氣氛下，將3-氨基芐腈(442mg，3.7mmol，1當量)溶于干燥的吡啶(606μL，7.5mmol，2當量)中。加入在1，4-二噁烷(2mL)中的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中間體A)(1.0g，3.7mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于DCM和0.5M HCl中。將各相分離并且將有機部分用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟22-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-1通過用2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-5-(2-氧代-丙基)-N-苯基-苯磺酰胺并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時制備，得到標題化合物。
步驟35-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-1通過用2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺(步驟2的粗產(chǎn)物)代替2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-N-苯基-苯磺酰胺制備。將反應(yīng)在60℃下進行24小時，并且通過快速硅膠色譜純化，用0-10％MeOH:DCM洗脫，得到標題化合物。
實施例1-40至1-48 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(實施例1-40) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-苯磺酰胺(實施例1-41) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(實施例1-42) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯磺酰胺(實施例1-43) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-44) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-45) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(實施例1-46) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺(實施例1-47) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-咪唑-1-基-苯基)-苯磺酰胺(實施例1-48) 類似于實施例1-39從2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中間體A)和適合的胺/苯胺原料制備。將反應(yīng)用加入量為1.1當量至4.4當量的胍、在適合量的EtOH/NaOEt中并且反應(yīng)溫度范圍為室溫至60℃進行。將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用常規(guī)方法例如快速色譜純化。
實施例1-49 N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺 步驟1N-[2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺 在0℃(冰浴)下，在1-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮(中間體D)(0.5g，2.73mmol)的DCM(2mL)和吡啶(1mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(0.34g，0.23mL，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌3天。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于EtOAc中并且用水洗滌，將有機部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且真空濃縮。將粗殘留物通過快速硅膠色譜純化，用EtOAc洗脫，得到標題化合物。
步驟2N-(2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯基)-甲磺酰胺 該化合物類似于實施例1-39通過用N-[2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺(步驟1的粗產(chǎn)物)代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺制備，得到標題化合物。
步驟3N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺 胍(游離堿)的EtOH溶液制備如下將鹽酸胍(1g，10.5mmol)溶于EtOH(11mL)中并且加入在EtOH中的NaOEt(21％，3M)(3.9mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后將混合物過濾以除去氯化鈉，產(chǎn)生澄清溶液。
將N-(2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(步驟2的粗產(chǎn)物)溶于EtOH(2mL)中。然后，加入胍的EtOH溶液(3.6mL，2.4mmol)并且將反應(yīng)混合物在80℃下加熱3小時。將溶劑真空除去并且將產(chǎn)生的殘留物溶于2M HCl(水溶液)中并且用EtOAc洗滌，通過加入2M NaOH(水溶液)將水部分調(diào)節(jié)至pH 6并且用EtOAc(3×)萃取。將合并的有機部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮并且將產(chǎn)生的泡沫狀物用MeOH研磨，得到標題化合物，為白色結(jié)晶固體。
實施例1-50 N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-苯磺酰胺 將N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(中間體B)(50mg，0.13mmol)、5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺(中間體C)(26mg，0.14mmol)和PdCl2(dppf).DCM(10mg，0.013mmol)置于微波小瓶中，該小瓶中包含脫氣的DME(3mL)和2M Na2CO3(1mL)。將產(chǎn)生的混合物應(yīng)用微波輻射在100℃下加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，加入MgSO4并且將混合物通過硅藻土(過濾劑)過濾。將濾液在硅膠上吸附并且通過快速硅膠色譜純化，用MeOH:DCM(1％至2％MeOH)洗脫，得到標題化合物。
實施例1-51至1-53 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯磺酰胺(實施例1-51) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)庚基-苯磺酰胺(實施例1-52) 1-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；鵠-哌啶-4-醇(實施例1-53) 類似于實施例1-39從2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(中間體A)和適合的胺/哌啶原料制備。將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用常規(guī)技術(shù)例如快速色譜純化。
實施例1-54 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-苯磺酰胺 步驟1N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-39通過用3，4-(亞甲基二氧基)苯胺代替3-氨基芐腈制備。將粗殘留物通過快速硅膠色譜純化，用EtOAc/異己烷(30％)洗脫，得到標題化合物。
步驟2N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-39通過用N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺并且用叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙?；苽洌玫綐祟}化合物。
步驟35-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-39通過用N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-氯-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺代替2-氯-N-(3-氰基-苯基)-5-{1-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧代-丙基}-苯磺酰胺制備，得到標題化合物。
實施例1-55 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例1-54通過在步驟1中用3-氨基吡啶代替3，4-(亞甲基二氧基)苯胺制備，得到標題化合物。
實施例2-1 2-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]聯(lián)嘧啶-2’-基胺 步驟11-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 該化合物如WO2004096797中描述的制備。
步驟22-叔丁基-4’-甲基-[4，5’]聯(lián)嘧啶-2’-基胺 該化合物類似于實施例1-1(步驟2&3)通過用1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮代替1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙-2-酮制備，得到標題化合物。
實施例3-1至3-17 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺(實施例3-1) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-環(huán)丁基-苯磺酰胺(實施例3-2) 5-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-4-氯-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺(實施例3-3) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-4) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-((1R，2R)-2-羥基-環(huán)己基)苯磺酰胺(實施例3-5) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-環(huán)己基)-苯磺酰胺(實施例3-6) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-7) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羥基-金剛烷-1-基)-苯磺酰胺(實施例3-8) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(實施例3-9) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(實施例3-10) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯磺酰胺(實施例3-11) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-吡啶-3-基-丁基)-苯磺酰胺(實施例3-12) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-2-基-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-13) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-吡啶-4-基-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-14) 反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例3-15) 反式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例3-16) 順式-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例3-17) 類似于實施例1-1從適合的苯磺酰氯中間體和胺制備。將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用常規(guī)技術(shù)例如快速色譜純化。
實施例3-18 N-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺 將在二噁烷(1.2mL)中的4M HCl加入至攪拌的{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例3-17)(0.25g，0.49mmol)的二噁烷(1mL)溶液中。18小時后，將溶劑除去，得到標題化合物。
實施例3-19至3-21 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(實施例3-19) 反式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-20) 順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-21) 類似于實施例3-18從適合的BOC保護的胺制備。
將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用常規(guī)技術(shù)例如快速色譜純化。
實施例3-22 N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基甲基}-乙酰胺 將乙酰氯(0.045mL，0.066mmol)加入至攪拌的N-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-18)(0.090g，0.22mmol)的干燥吡啶(1mL)溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上并且將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。
實施例3-23至3-25 這些化合物，即 N-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺酰胺(實施例3-23) 反式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-乙酰胺(實施例3-24) 順式-N-{4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-乙酰胺(實施例3-25) 類似于實施例實施例3-22從適合的胺(實施例3-19、3-20、3-21)制備。將化合物從反應(yīng)混合物中回收并且應(yīng)用常規(guī)技術(shù)例如快速色譜純化。
實施例3-26 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺 步驟15-溴-2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺 將5-溴-2-氯-苯磺酰氯(1.0g，3.45mmoD(中間體E，步驟1)和吡啶(2mL)加入至攪拌的懸浮于DCM(20mL)中的反式-4-氨基環(huán)己醇(2.0g，17.2mmol)的懸浮液中。18小時后，將溶劑除去并且將殘留物在1M HCl水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機萃取物經(jīng)Mg2SO4干燥并且將溶劑除去。將殘留物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1至1∶0)洗脫，得到標題化合物。
步驟22-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺 將氮鼓入至攪拌的5-溴-2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺(0.832g，2.26mmol)、二(頻哪醇)二硼烷(0.63g，2.48mmol)和乙酸鉀(0.332g，3.39mmol)在DME(15mL)中的混合物中達15分鐘。加入PdCl2(dppf).DCM(0.184g，0.23mmol)并且將反應(yīng)在90℃、氮氣下攪拌18小時。將反應(yīng)冷卻，然后用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊(過濾劑)過濾并且濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中并且用水洗滌，然后用鹽水洗滌并且干燥(MgSO4)。將溶劑除去，得到標題化合物(1.48g)，將其以粗品用于下一步。
步驟35-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺 將步驟2的粗品2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺(1.48g)、5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺(中間體C)(0.669g，3.36mmol)和PdCl2(dppf).DCM(0.436g，0.53mmol)置于微波小瓶中，該小瓶包含脫氣的DME(10mL)和2M Na2CO3(2mL)。將產(chǎn)生的混合物應(yīng)用微波輻射在100℃下加熱15分鐘。將溶劑蒸發(fā)后，將反應(yīng)混合物通過快速硅膠色譜純化，用乙醇洗脫，得到標題化合物。
實施例3-27 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺 步驟15-溴-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺 標題化合物如在5-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺(中間體E，步驟2)中描述的通過在該方法中用5-三氟甲基-吡啶-2-基胺代替苯胺制備。
步驟25-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)苯磺酰胺 在5mL微波小瓶中裝入5-溴-2-氯-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(0.067g，0.16mmol)和DME(脫氣的，3mL)、4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺(中間體G)(0.0535g，0.19mmol)、2M Na2CO3水溶液(640μL)和PdCl2(dppf).DCM(0.00448g，5.4μmol)并且將混合物應(yīng)用微波輻射在110℃下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，將混合物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物用DCM(0.5mL)研磨，過濾并且用DCM洗滌，得到純的標題化合物。
實施例3-28至3-33 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-28) 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-29) 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-30) 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-31) 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(實施例3-32) 5-(2-氨基-4-甲基-吡啶-5-基)-2-氯-N-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺(實施例3-33) 通過類似于實施例3-27的方法在第一步中應(yīng)用適合的胺制備。
實施例3-34 吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺 步驟1吡啶-3-磺酸[5-溴-2-氯-苯基]-酰胺 該化合物類似于中間體E(步驟2)通過在該步驟中用吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-2-氯-苯磺酰氯并且用5-溴-2-氯苯胺代替苯胺制備，得到標題化合物。
步驟2吡啶-3-磺酸[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯苯基]-酰胺 該化合物如實施例3-25(步驟2)中描述的從4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺(中間體G)和吡啶-3-磺酸[5-溴-2-氯-苯基]-酰胺制備。
實施例3-35 N-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-3-氯-苯磺酰胺 該化合物通過實施例3-34的類似方法在第一步中用3-氯-苯磺酰氯代替吡啶-3-磺酰氯制備。
實施例3-36 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯基-2-三氟甲基-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例3-26通過在步驟3中用2-三氟甲基-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺(中間體F)代替2-氯-N-(4-羥基-環(huán)己基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺并且改變反應(yīng)溫度/時間為120℃/15分鐘制備。
實施例3-37 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰胺 步驟1N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰胺 該化合物類似于中間體E(步驟2)通過用5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯代替5-溴-2-氯-苯磺酰氯并且用3，4-(亞甲基二氧基)苯胺代替苯胺制備，得到標題化合物。
步驟25-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰胺 將N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰胺(0.088g，0.23mmol)、4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中間體G，根據(jù)WO 2007/084786，第92頁制備)(0.082g，0.34mmol)和PdCl2(dppf).DCM(0.0185g，0.023mmol)置于微波小瓶中，該小瓶包含脫氣的DME(2mL)和2M Na2CO3(0.23mL)。將產(chǎn)生的混合物應(yīng)用微波輻射在120℃下加熱60分鐘。將溶劑蒸發(fā)后，將反應(yīng)混合物通過快速硅膠色譜純化，用環(huán)己烷/EtOAc(1∶2)洗脫，得到標題化合物。
實施例3-38至3-56 這些化合物，即 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-38) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-39) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-40) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-41) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-42) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-[反式-4-(甲磺酰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-43) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-{反式-4-[N，N-(二甲基氨基)-磺?；被?甲基]-環(huán)己基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-44) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-45) 反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺?；被鵠-環(huán)己烷甲酸甲酯(實施例3-46) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-47) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-48) {反式-4-[5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯磺?；被鵠-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(實施例3-49) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2R)-2-羥基-環(huán)戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-50) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-51) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1S，2S)-2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-52) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-53) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-苯磺酰胺(實施例3-54) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-55) 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-((1R，2S)-2-羥基-環(huán)己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例3-56) 類似于實施例4從5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯和適合的胺制備。將粗產(chǎn)物均通過快速硅膠色譜或通過制備HPLC在反相柱上或通過二者的組合純化。
實施例3-57 5-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-2-氯-N-(3-羥基-環(huán)己基)-苯磺酰胺 該化合物類似于實施例3-26通過用3-氨基-環(huán)己醇代替反式-4-氨基環(huán)己醇(步驟1)制備。
中間體的制備 中間體A 2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯 如WO03072557，第77頁中描述的制備。
中間體B N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺 步驟1N-(5-溴-2-氯-苯基)-苯磺酰胺 在攪拌的5-溴-2-氯苯胺(100mg，0.48mmol)的DCM(5mL)溶液中加入苯磺酰氯(280mg，202μL，1.58mmol)和吡啶(195μL，2.42mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入EtOAc(20mL)并且將反應(yīng)混合物用0.1m HCl(20mL)洗滌，將各相分離并且將有機部分用水(3×)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮并且在真空箱中干燥，得到標題化合物。
步驟2N-[2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺 在攪拌的N-(5-溴-2-氯-苯基)-苯磺酰胺(200mg，0.58mmol)的DME(脫氣的，5mL)溶液中加入二(頻哪醇)二硼(158mg，0.62)、KOAc(47mg，0.58mmol)和PdCl2(dppf).DCM(69mg，0.084mmol)。將反應(yīng)混合物在105℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將粗殘留物在硅膠上預(yù)吸附并且通過快速硅膠色譜純化，用異己烷/EtOAc(3∶1至1∶1)洗脫，得到標題化合物。
中間體C 5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺 將2-氨基-4-甲基嘧啶(10g，91.6mmol)、正-溴琥珀酰亞胺(17.9g，100.8mmol)和CHCl3一起混合并且在室溫下攪拌1小時。將溶劑真空除去，加入水并且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將產(chǎn)生的沉淀通過過濾收集并且在真空箱中干燥，得到標題化合物。
中間體D 1-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮 步驟11-氯-2-硝基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯 將攪拌的3-硝基-4-氯苯甲醛(10g，53.89mmol)、乙酸銨(1.39g，18mmol)和硝基乙烷(31.3mL，432mmol)混合物在回流(80℃)下加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體，將該固體溶于DCM(200mL)中并且用水(3×200mL)洗滌，然后用鹽水(200mL)洗滌。將有機部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且真空濃縮，得到標題化合物，為橙色固體。
步驟21-(3-氨基-4-氯-苯基)-丙-2-酮 在60℃下，將1-氯-2-硝基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(13.6g，56mmol)的冰醋酸(100mL)溶液緩慢加入至攪拌的鐵粉(34g，610mmol)在冰醋酸(100mL)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1小時，然后，將其冷卻至室溫并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水(300mL)中并且通過硅藻土(過濾劑)過濾，用DCM(500mL)洗滌。將有機部分分離并且用水(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且真空濃縮，得到棕色油狀物。
將粗殘留物吸附在硅膠上并且通過快速硅膠色譜純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物。
中間體E 2-氯-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺 步驟15-溴-2-氯-苯磺酰氯 在0℃下，在攪拌的2-氯-5-溴苯胺(2g，9.69mmol)的冰醋酸(60mL)和濃HCl(20mL)溶液中加入在水(8mL)中的亞硝酸鈉(668mg，9.69mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入至SO2/AcOH/CuCl2/H2O溶液(150mL)中并且在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾倒入水(800mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。過濾后，將溶劑真空除去，得到標題化合物。
試劑SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制備 根據(jù)報道的方法(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，第6頁)，將在室溫下劇烈攪拌的冰醋酸(100mL)通過鼓入SO2氣處理。一旦獲得飽和的溶液(約10g/100mL)，將溶液用在水(5mL)中的氯化銅(II)(4g)處理。將產(chǎn)生的混合物放置，獲得綠色溶液。
步驟25-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺 在攪拌的苯胺(0.324mL，3.55mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吡啶(1.44mL，17.76mmol)，然后加入5-溴-2-氯-苯磺酰氯(1.03g，3.55mmol)的DCM(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入DCM(20mL)并且將反應(yīng)混合物用2M HCl(50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟32-氯-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺 將在DME(脫氣的，10mL)中的包含5-溴-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺(453mg，1.31mmol)、二(頻哪醇)二硼(365mg，1.44mmol)、KOAc(192mg，1.97mmol)和PdCl2(dppf).DCM(107mg，0.13mmol)的混合物在90℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物預(yù)吸附在硅膠上并且通過快速色譜純化，用MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到標題化合物。
中間體F 2-三氟甲基-N-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺 該化合物類似于中間體E通過在步驟1中用5-氯-2-三氟甲基苯胺代替5-溴-2-氯-苯基胺并且在步驟3中改變反應(yīng)溫度/時間為100℃/2小時制備。
中間體G 4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基]-嘧啶-2-基胺 將二氯化鈀II(0.189g，1.06mmol)加入至[1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵](0.608g，1.06mmol)在脫氣的二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中并且將混合物在50℃下攪拌15分鐘。冷卻至室溫后，加入5-溴-4-甲基嘧啶-2-基胺(1.0g，5.32mmol)、二-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基]-硼烷(1.65g，6.38mmol)和乙酸鉀(1.57g，16mmol)。將混合物在95℃下加熱16小時，然后將溶劑減壓除去。將粗混合物懸浮于DCM(250mL)中并且通過硅藻土墊(過濾劑)過濾，將濾液用水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干燥。通過快速硅膠色譜純化，應(yīng)用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脫，得到標題化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽、適合的可藥用鹽或溶劑化物，
其中
R1是氫；
R2是氫或氨基；
A是CR3；
B是CR3a或N；
Ar’是
或者可選擇的是C6-C14芳基或5-10元雜芳基，其中每個芳基或雜芳基任選被一個或多個選自列表X的取代基取代；
E是CH或N；
R3和R3a獨立地是氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C4-C8碳環(huán)基、5-8元雜環(huán)基或基團-Y-Z，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代；
Y是直接的鍵、-O-(CH2)n-或-N(R4)-(CH2)o-；
Z是苯基或5-6元雜芳基，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代；
R4是氫或C1-C6-烷基；
R5是羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、SO2NR7R8、NR9SO2R10、NR11C(O)R12、C(O)NR13R14或NR15R16；
R6是氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-鹵烷氧基；或者R5和R6一起形成5-6元雜芳基或5-8元雜環(huán)基，其中每個環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代；
R7、R9、R11、R13和R15獨立地是氫或C1-C6-烷基；
R8、R10、R12、R14和R16獨立地是氫、C1-C6-烷基或-(CH2)p-R17，或者R10和R12另外獨立地是C1-C6-烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可以被1至5個鹵素取代或者被羥基、C1-C6-烷氧基、NR18R19或CN取代；
R17是C6-C14-芳基、5-10元雜芳基、C4-C8碳環(huán)基、4-8元雜環(huán)基、與C4-C8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基稠合的C6-C14-芳基或者與C4-C8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基稠合的5-10元雜芳基，其中所述的環(huán)任選被一個或多個選自列表X的取代基取代；
或者R7和R8、R13和R14或者R15和R16可以形成包含至少一個N環(huán)原子的4-8元雜環(huán)基，其中所述的環(huán)任選被以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-鹵烷氧基或氰基；
R18和R19獨立地是氫或C1-C6-烷基；
n是整數(shù)0-2，o是整數(shù)0-2并且p是整數(shù)0-2；
列表X表示羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、-O-(C1-C4-亞烷基)-R20、-O-(C2-C4-亞烷基)-R21、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；被酋；1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、苯基或5-6元雜芳基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基，并且其中所述的苯基或雜芳基可以任選被一個或多個選自以下的基團取代羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；蚨?C1-C6-烷基氨基磺?；?br> R20表示C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；⒍?C1-C6-烷基氨基磺?；?、苯基、C-連接的5-6元雜芳基、C4-C6碳環(huán)基團或C-連接的5-6元雜環(huán)基，其中所述的苯基或環(huán)基團可以任選被一個或多個以下基團取代羥基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺?；被1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺?；?，其中每個上述烴基可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基；并且
R21表示羥基、C1-C4-烷氧基、C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C4-炔基氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、N-連接的5-6元雜芳基或N-連接的5-6元雜環(huán)基，其中所述的環(huán)基團可以任選被一個或多個以下基團取代羥基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鏈烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鏈烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺?；?C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-硫代烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；蚨?C1-C6-烷基氨基磺?；渲忻總€上述烴基可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氨基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R3是氫或甲基。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中B是N。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中Ar’是
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中E是CH。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的化合物，其中R5是C1-C3鹵烷基、NR15R16、SO2NR7R8或NR9SO2R10。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中R5是SO2NR7R8，R7是氫或甲基并且R8是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基C1-C6-烷基、氰基C1-C6-烷基、NR18R19-C1-C6-烷基、苯基、5-6元雜芳基、C4-C8-碳環(huán)基、5-8元雜環(huán)基、與C4-C8-碳環(huán)基或5-8元雜環(huán)基稠合的苯基、芐基或5-8元雜環(huán)基乙基，其中所述的環(huán)可以被一個或多個獨立地選自以下的基團取代羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基或5-6元雜芳基，其中每個上述烴基團可以任選被一個或多個以下基團取代鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R8是苯基，其任選被一個或多個以下基團取代氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基或鹵素。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項的化合物，其中R6是鹵素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。
11.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物和適合的賦形劑。
12.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物作為藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物在制備用于治療磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物在制備用于治療呼吸疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風濕障礙、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、膿毒性休克、增殖性障礙例如癌癥、動脈粥樣硬化、移植后同種異體移植物排斥反應(yīng)、糖尿病、中風、肥胖或再狹窄的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽、適合的可藥用鹽或溶劑化物，其中基團R1、R2、Ar’、A和B如說明書中定義，本發(fā)明還涉及組合物以及該化合物在治療通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶減輕的疾病中的用途。
文檔編號C07D401/12GK101765591SQ200880100289
公開日2010年6月30日 申請日期2008年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月26日
發(fā)明者I·布魯斯, A·鄧斯坦, T·A·許特, C·豪沙姆 申請人:諾瓦提斯公司