專利名稱：制備奧美沙坦酯的方法
專利說明制備奧美沙坦酯的方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域并且涉及制備和純化三苯甲基奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和奧美沙坦酯的方法。

背景技術(shù)：
奧美沙坦酯的通用名稱是1-((2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基)-4-(2-羥基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。該化學(xué)物被稱為血管緊張素-II受體拮抗劑并且用作抗高血壓藥。

示意

圖1 根據(jù)Yanagisawa等人的文獻J.Med.Chem，1996，39，323-338，標(biāo)題為Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists(非肽血管緊張素II受體拮抗劑)，奧美沙坦酯如以下示意圖2所示制備。在該方法中，化學(xué)中間體在各步驟中被分離。

示意圖2 在專利申請WO2007/017135中公開了兩種合成奧美沙坦酯的改善的方法。
第一種方法包括以下步驟將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)烷基化并且將產(chǎn)生的產(chǎn)物分離，如以下示意圖3所示。

示意圖3 在WO2007/17135中，進行該步驟之后，將乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且隨后將三苯甲基保護基脫保護，其以一鍋法進行，即在該方法中不進行任何分離，如以下示意圖4所示。但是，存在的一鍋法包括通過萃取部分純化中間體三苯甲基奧美沙坦酯(6)并且在最后的反應(yīng)步驟之前交換溶劑。

示意圖4 第二種方法提供了與將烷基化產(chǎn)物分離相同的烷基化反應(yīng)步驟和在一鍋法中可選擇的合成方法。因此，一鍋法包括將乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且隨后將氰基進行環(huán)加成反應(yīng)，形成四唑基團。但是對于該方法，沒有試驗支持。
希望改善已知用于制備奧美沙坦酯、特別是高純度的奧美沙坦酯的方法的有效性。
發(fā)明概述 根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了制備三苯甲基奧美沙坦酯的方法，該方法包括以下步驟 a)將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴在有機溶劑中、在堿的存在下烷基化，以制備三苯甲基奧美沙坦乙酯； b)將三苯甲基奧美沙坦乙酯在有機溶劑中、在堿的存在下水解，形成三苯甲基奧美沙坦鹽；以及 c)將三苯甲基奧美沙坦鹽用4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮在有機溶劑中、在堿的存在下酯化，形成三苯甲基奧美沙坦酯； 其中進行步驟a)至c)而不分離中間體產(chǎn)物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了通過根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法獲得的三苯甲基奧美沙坦酯(6)。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了制備奧美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法并且將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。
根據(jù)進一步的方面，本發(fā)明提供了獲得包含奧美沙坦酯的藥物制劑的方法，其特征在于包括本發(fā)明前述方面的方法并且進一步包括壓片。
因此，本方面包括“一鍋法”，其中不將中間體分離并且優(yōu)選不除去或交換任何物質(zhì)。在優(yōu)選的實施方案中，在步驟a)至c)中應(yīng)用相同類型的溶劑和相同的堿。因此，本發(fā)明的方法獲得了功效的改善，因為可能應(yīng)用更少的溶劑和更少的堿，在該方法中不需要改變?nèi)軇┖蛪A。在制備三苯甲基奧美沙坦酯中應(yīng)用一鍋溶液簡單并且有效。在合成奧美沙坦酯中產(chǎn)物三苯甲基奧美沙坦酯是關(guān)鍵的中間體。
發(fā)明詳述 本發(fā)明第一方面的進一步的方面、優(yōu)勢、特征和優(yōu)選的實施方案分別以單獨或組合的方式概括于以下項目中，進一步有助于解決本發(fā)明的目的 (i)根據(jù)前述第一方面的方法，其中在步驟a)至c)的各步中應(yīng)用相同類型的有機溶劑。
(ii)根據(jù)(i)的方法，其中有機溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
(iii)根據(jù)第一方面(i)或(ii)的方法，其中加入的堿的總量范圍為2.5至10當(dāng)量之間、優(yōu)選3至5當(dāng)量之間。
(iv)根據(jù)第一方面或(i)至(iii)的方法，其中在步驟a)至c)的各步中應(yīng)用相同的堿。
(v)根據(jù)第一方面或(i)至(iv)任意一項的方法，其中堿是氫氧化鋰或其水合物。
(vi)根據(jù)第一方面或(i)至(v)任意一項的方法，其中堿是分步加入的。
(vii)根據(jù)第一方面的方法，其中步驟a)在溫度為20至90℃之間、優(yōu)選30至60℃之間進行。
(viii)根據(jù)第一方面的方法，其中步驟b)在溫度為20至70℃之間、優(yōu)選40至60℃之間進行。
(ix)根據(jù)第一方面的方法，其中步驟c)在溫度為20至70℃之間、優(yōu)選40至60℃之間進行。
(x)通過根據(jù)第一方面或(i)至(ix)任意一項的方法獲得的三苯甲基奧美沙坦酯(6)。
(xi)制備奧美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根據(jù)第一方面或(i)至(ix)的方法并且將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。
(xii)根據(jù)(xi)的方法，其中將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)包括以下步驟 d)形成包含三苯甲基奧美沙坦酯(6)和氫鹵酸的溶液； e)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及 f)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。
(xiii)根據(jù)(xii)的方法，其中步驟f)是在至少一種可與水混溶的溶劑和水中進行的。
(xiv)根據(jù)(xii)的方法，其中步驟f)是在堿的存在下進行的，其中所用的堿的量將pH升高至值為約5至8、更優(yōu)選約5.5至6.5。
(xv)獲得包含奧美沙坦酯的藥物制劑的方法，其特征在于包括根據(jù)(xi)至(xiv)中任意一項的方法并且進一步包括與可藥用賦形劑混合。
用于制備根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案的三苯甲基奧美沙坦酯的一鍋法如示意圖5所示。

示意圖5 在示意圖5中所示的實施方案中，在各步中將氫氧化鋰水合物用作堿，其是本發(fā)明優(yōu)選的。在所有反應(yīng)步驟中應(yīng)用該溫和的堿使雜質(zhì)的形成最小化。需要的堿的總量可以在反應(yīng)開始時加入，或者可以在一鍋法中分步加入。任選的是，在任何步驟中可以應(yīng)用不同的堿。
因此，在反應(yīng)的第一步中，步驟a)是將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)在有機溶劑中、在堿的存在下烷基化，以制備三苯甲基奧美沙坦乙酯(4)。該反應(yīng)通過將(2)和(3)溶于適合的有機溶劑中并且加入堿開始。適合類型的有機溶劑選自極性非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈以及它們的混合物，優(yōu)選應(yīng)用N，N-二甲基乙酰胺。堿可以選自堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；金屬醇鹽或有機胺，優(yōu)選應(yīng)用堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選氫氧化鋰。在反應(yīng)步驟開始時可以加入1當(dāng)量的堿并且其余量的堿可以在一鍋法中分步加入，或者在烷基化反應(yīng)步驟開始時可以加入所有量的堿。優(yōu)選的是，在烷基化反應(yīng)步驟開始時加入1當(dāng)量的堿并且其余的在一鍋法中分步加入。加入的堿的總量范圍為2.5至10當(dāng)量之間、優(yōu)選3至5當(dāng)量之間。烷基化反應(yīng)步驟通過將反應(yīng)混合物攪拌0.5至24小時、優(yōu)選1至4小時、在溫度為20至90℃之間、優(yōu)選在30至60℃之間進行。烷基化反應(yīng)步驟完成后，不將產(chǎn)生的產(chǎn)物三苯甲基奧美沙坦乙酯(4)從反應(yīng)混合物中分離出來。
下一個步驟b)包括將三苯甲基奧美沙坦乙酯(4)在有機溶劑中、在堿的存在下水解，形成三苯甲基奧美沙坦鹽(5)。該反應(yīng)步驟通過任選將下一部分的堿加入至通過完成前述烷基化步驟獲得的反應(yīng)混合物中進行。堿選自堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選應(yīng)用氫氧化鋰。加入堿的量范圍為1至5當(dāng)量之間、優(yōu)選加入1至3當(dāng)量的堿。將反應(yīng)混合物在溫度范圍為20至70℃、優(yōu)選在溫度為40至60℃之間攪拌5至120小時、優(yōu)選24至72小時之間。水解反應(yīng)步驟完成之后，不將產(chǎn)生的產(chǎn)物三苯甲基奧美沙坦鹽(5)從反應(yīng)混合物中分離出來。
在一鍋法中最后的步驟是步驟c)，將三苯甲基奧美沙坦鹽(5)用4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)在有機溶劑中、在堿的存在下酯化，形成三苯甲基奧美沙坦酯(6)。該步驟通過任選將下一部分的堿加入至通過完成前述水解步驟獲得的反應(yīng)混合物中進行。堿可以選自堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，優(yōu)選氫氧化鋰或碳酸鉀，在反應(yīng)混合物中加入的量為0.5至1.5當(dāng)量。加入堿后，加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)。優(yōu)選將試劑(7)溶于有機溶劑中并且將該溶液滴加至反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選將與反應(yīng)混合物相同的溶劑用于制備(7)的溶液。加入(7)，量為1至2.5當(dāng)量，優(yōu)選量為1.2至2當(dāng)量之間。反應(yīng)通過將反應(yīng)混合物在溫度范圍為20至70℃之間、優(yōu)選在溫度為40至60℃之間攪拌2至24小時、優(yōu)選3至8小時而進行。酯化反應(yīng)步驟完成后，將產(chǎn)生的產(chǎn)物三苯甲基奧美沙坦酯(6)從反應(yīng)混合物中分離出來。將混合物傾倒入大量的水或水丙酮混合物(V/V 95∶5)中并且將產(chǎn)物在介質(zhì)中沉淀。將中間體(6)通過過濾收集并且任選通過重結(jié)晶純化，獲得用于制備高純度的奧美沙坦酯的最后中間體。
“一鍋法”指的是相關(guān)的步驟依次進行而不分離各步的產(chǎn)物，另外，本發(fā)明的方法通過省略除去或交換任何其它反應(yīng)混合物的組分而簡單化。
應(yīng)用一鍋法是有機合成中簡單并且有效的方法，但是其僅在商業(yè)上有價值，其中可以將雜質(zhì)的水平最小化以得到適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率。在該情況中，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用一鍋法得到很好的結(jié)果，特別是應(yīng)用氫氧化鋰水合物作為堿。該方法不累積不可接受水平的未反應(yīng)的中間體和副產(chǎn)物并且由于一鍋反應(yīng)不包括制備活性藥物成分的最后化學(xué)步驟，因此可以方便地進行進一步的純化。通過簡單的將(6)重結(jié)晶和/或?qū)?6)脫保護的進一步的反應(yīng)步驟中、在最終產(chǎn)物(1)的分離和純化過程中有效除去雜質(zhì)，以便獲得基本上無未反應(yīng)的中間體和副產(chǎn)物例如奧美沙坦乙酯(8)的高化學(xué)純的活性藥物成分(示意圖6)。

示意圖6 因此，奧美沙坦酯可以通過任何已知的或用于裂解三苯甲基保護基的發(fā)明方法將三苯甲基奧美沙坦酯轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯而制備。以下示意圖7顯示用于將三苯甲基奧美沙坦酯脫保護的合成方法，其可以用于本發(fā)明。

示意圖7 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，將三苯甲基奧美沙坦酯轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯的方法包括以下步驟d)形成包含三苯甲基奧美沙坦酯(6)和氫鹵酸的溶液；e)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及d)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。形成奧美沙坦酯的該方法特別有利，因為其產(chǎn)生高純度的產(chǎn)物。
在本發(fā)明的該實施方案中，基本上具有兩個可能的途徑。在第一個途徑中，將(6)在包含氫鹵酸并且包含一種或多種可與水混溶的有機溶劑和水的溶液中脫保護?？膳c水混溶的有機溶劑優(yōu)選選自C1-C6醇、C1-C6酮、C1-C6腈、C1-C6酰胺、C1-C6醚、二甲亞砜或它們的混合物，其中可與水混溶的有機溶劑優(yōu)選包括丙酮、乙腈、乙醇、叔丁醇或1，4-二噁烷，并且最優(yōu)選包括丙酮。
氫鹵酸優(yōu)選作為水溶液應(yīng)用，濃度高于10w/w％，最優(yōu)選商購的濃酸，例如48％或62％氫溴酸或者35-38％鹽酸。48％氫溴酸是最優(yōu)選的。有機溶劑與水的比例優(yōu)選為10∶1至1∶4(體積比)之間，更優(yōu)選4∶1至1∶1(體積比)之間。
在該情況中，脫保護、優(yōu)選脫三苯甲基化反應(yīng)在溫度為20℃至回流、優(yōu)選25至30℃下進行。在分離沉淀的三苯基甲醇之前，將水加入至混合物中以改變有機溶劑與水的比例至約1∶3至約1∶5、優(yōu)選至約1∶4。隨后通過本領(lǐng)域已知的任何方法將三苯基甲醇從溶液中分離出來，所述的方法例如離心或過濾。
將濾液濃縮以完全或部分除去有機溶劑并且將產(chǎn)生的水懸浮液在溫度范圍為0℃至室溫下攪拌以獲得最大產(chǎn)率，然后過濾以收集奧美沙坦酯氫鹵酸鹽。
在本發(fā)明的該實施方案的第二個可能的途徑中，將(6)在四氫呋喃中、在氫鹵酸的存在下脫保護。脫三苯甲基化反應(yīng)在溫度為20℃至回流、優(yōu)選25至30℃下進行，并且分離通過冷卻至-10至5℃、優(yōu)選至約0℃進行。在該情況中，三苯基甲醇保持溶解，而奧美沙坦酯氫鹵酸鹽通過所述的冷卻或通過加入反溶劑沉淀，所述的反溶劑選自芳香族或脂肪族烴和非環(huán)醚，特別優(yōu)選非環(huán)醚，最優(yōu)選二異丙基醚。
奧美沙坦酯氫鹵酸鹽可以任選進行重結(jié)晶，優(yōu)選在四氫呋喃中進行。
為了將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯，將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽溶于至少一種可與水混溶的溶劑和水的混合物中。適合的可與水混溶的有機溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、低級醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選醇、丙酮和乙腈；最優(yōu)選丙酮。有機溶劑與水的比例優(yōu)選為2∶1至1∶3(體積比)之間，更優(yōu)選約1∶2(體積比)。
在該溶液中加入無機堿水溶液，所述的無機堿選自堿和堿土碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽，優(yōu)選碳酸氫鹽，更優(yōu)選NaHCO3。所用的堿的量應(yīng)當(dāng)將pH升高至約5至8、更優(yōu)選5.5至6.5?；旌衔锏臏囟葢?yīng)當(dāng)保持在約0至約30℃，更優(yōu)選約20至約25℃，直至奧美沙坦酯沉淀，然后保持在約0至約5℃，以獲得最大產(chǎn)率。
將沉淀的奧美沙坦酯應(yīng)用任何本領(lǐng)域已知的方法收集，所述的方法例如離心或過濾。
任選的是，奧美沙坦酯可以在適合的溶劑中重結(jié)晶，所述的適合的溶劑例如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯以及它們的混合物或它們與水的混合物；優(yōu)選丙酮和乙腈，更優(yōu)選乙腈。
通過包含任何前述實施方案的方法獲得的奧美沙坦酯可以進一步用于獲得包含奧美沙坦酯的藥物制劑的方法中。包含奧美沙坦酯的藥物制劑可以根據(jù)制藥技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，將奧美沙坦酯與可藥用賦形劑混合，所述的可藥用賦形劑可以選自粘合劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑、著色劑、酸化劑或堿化劑等。優(yōu)選的是，將制備的混合物進一步用于壓片。壓片可以在濕法制?；蛘咧苽溆糜谥苯訅褐频幕旌衔锘蛘邞?yīng)用其它可能的用于壓片設(shè)備的制備技術(shù)后進行。
實施例 以下實施例僅用于說明本發(fā)明并且它們不應(yīng)當(dāng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍，因為由于本公開和附加權(quán)利要求，這些實施例以及它們的其它等價例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實施例1-三苯甲基奧美沙坦酯(6)的一鍋合成 將4g(16.7mmol)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)和0.7g(16.7mmol)氫氧化鋰水合物懸浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。
將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時，然后在反應(yīng)混合物中再加入1.05g(25mmol)氫氧化鋰水合物。將反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌40小時，然后加入第三部分的氫氧化鋰水合物(0.35g，8.33mmol)并且分批加入3.84g(24.6mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)(94％)的10mLN，N-二甲基乙酰胺溶液。
完成反應(yīng)需要進一步將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌7小時。為了將產(chǎn)物沉淀，將反應(yīng)混合物傾倒入400mL水中并且將形成的懸浮液攪拌過夜。將沉淀過濾并且用200mL水洗滌。將濕濾餅在丙酮中重結(jié)晶，得到10.16g(76％)三苯甲基奧美沙坦酯(6)(HPLC純度93.1面積％)。
實施例2-三苯甲基奧美沙坦酯(6)的一鍋合成 將4g(16.7mmol)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)和1.75g(41.6mmol)氫氧化鋰水合物懸浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。
將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌46小時，然后加入2.53g(18.32mmol)K2CO3并且分批加入在10mL N，N-二甲基乙酰胺中的4.0g(23.0mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)(85％)。將反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌5小時以完成反應(yīng)。
通過將產(chǎn)物傾倒入400mL水和丙酮(V/V＝95/5)的混合物中將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。將形成的懸浮液攪拌過夜并且將沉淀過濾并且用200mL水洗滌。將濕濾餅在丙酮中重結(jié)晶，得到9.95g(75％)三苯甲基奧美沙坦酯(6)(HPLC純度97.7面積％)。
實施例3-三苯甲基奧美沙坦酯(6)的一鍋合成 將4g(16.7mmol)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)、9.28g(16.7mmol)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)和0.7g(16.7mmol)氫氧化鋰水合物懸浮于70mL N，N-二甲基乙酰胺中。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后將下一部分氫氧化鋰水合物(2.10g，50mmol)加入至反應(yīng)混合物中。在50℃下攪拌48小時后，分批加入在10mL N，N-二甲基乙酰胺中的4.9g(31.0mmol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)(94％)。將反應(yīng)混合物在50℃下進一步攪拌6小時以完成反應(yīng)。通過將產(chǎn)物傾倒入400mL水和丙酮(V/V＝95/5)的混合物中而將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。將形成的懸浮液攪拌過夜并且將沉淀過濾并且用200mL水洗滌。將濕濾餅在丙酮中重結(jié)晶，得到9.56g(72％)三苯甲基奧美沙坦酯(6)(HPLC純度96.3面積％)。
制備方法4-將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1) 將實施例1制備的10g(12.5mmol)三苯甲基奧美沙坦酯(6)懸浮于50mL丙酮和水(V/V＝3∶1)的混合物中。將4.75mL 48％氫溴酸加入至懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時后，加入100mL水。將沉淀的三苯基甲醇過濾。將丙酮從濾液中蒸發(fā)出來。將產(chǎn)生的濃縮液在室溫下攪拌0.5小時并且在0℃下再攪拌1小時。將沉淀的奧美沙坦酯氫溴酸鹽過濾(1)(HPLC純度99.80面積％)。然后將奧美沙坦酯氫溴酸鹽溶于水(55mL)和丙酮(30mL)的混合物中。在澄清的溶液中加入飽和的NaHCO3水溶液以將pH升高至5.6。將混合物在室溫下攪拌1小時并且在0℃下攪拌2小時。將沉淀過濾，用水洗滌，然后在乙腈(45mL)中重結(jié)晶，得到奧美沙坦酯。
制備方法5-將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1) 將三苯甲基奧美沙坦酯(250g，310mmol)(97.3％面積)溶于THF(1560mL)中并且緩慢加入48％含水氫溴酸(70.6mL，625mmol)。將混合物在25℃下攪拌。1小時后，沉淀形成。將混合物在25℃下再攪拌1小時，然后冷卻至-5℃并且在-5℃下攪拌1.5小時。將沉淀過濾。將940mL THF加入至沉淀中并且將混合物在25℃下攪拌1小時，然后在-5℃下攪拌1小時。然后將沉淀過濾并且用冷的THF(150mL)洗滌。然后，將其溶于水(875mL)和丙酮(440mL)的混合物中。在澄清溶液中加入5％NaHCO3水溶液以將pH升高至5.15。將混合物在室溫下攪拌1小時并且在0℃下攪拌1小時。將沉淀過濾，用水洗滌，然后在乙腈(280mL)和水(70mL)的混合物中重結(jié)晶，得到124.5g奧美沙坦酯(99.68％面積)。
權(quán)利要求
1.制備三苯甲基奧美沙坦酯的方法，該方法包括以下步驟
a)將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴(3)在有機溶劑中、在堿的存在下烷基化，以制備三苯甲基奧美沙坦乙酯(4)；
b)將三苯甲基奧美沙坦乙酯(4)在有機溶劑中、在堿的存在下水解，形成三苯甲基奧美沙坦鹽(5)；以及
c)將三苯甲基奧美沙坦鹽(5)用4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(7)在有機溶劑中、在堿的存在下酯化，形成三苯甲基奧美沙坦酯(6)；
其中進行步驟a)至c)而不分離中間體產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)至c)的各步中應(yīng)用相同類型的有機溶劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中有機溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
4.權(quán)利要求1至3的方法，其中加入的堿的總量范圍為2.5至10當(dāng)量之間、優(yōu)選3至5當(dāng)量之間。
5.權(quán)利要求1至4的方法，其中在步驟a)至c)的各步中應(yīng)用相同的堿。
6.權(quán)利要求1至5的方法，其中堿是氫氧化鋰或其水合物。
7.權(quán)利要求1至6的方法，其中堿是分步加入的。
8.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)是在溫度為20至90℃之間、優(yōu)選30至60℃之間進行的。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)是在溫度為20至70℃之間、優(yōu)選40至60℃之間進行的。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)是在溫度為20至70℃之間、優(yōu)選40至60℃之間進行的。
11.通過權(quán)利要求1至10中任意一項的方法獲得的三苯甲基奧美沙坦酯(6)。
12.制備奧美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括權(quán)利要求1至10中任意一項的方法并且將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將三苯甲基奧美沙坦酯(6)轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)包括以下步驟
d)形成包含三苯甲基奧美沙坦酯(6)和氫鹵酸的溶液；
e)形成固體形式的奧美沙坦酯氫鹵酸鹽并且分離奧美沙坦酯氫鹵酸鹽；以及
f)將奧美沙坦酯氫鹵酸鹽轉(zhuǎn)化為奧美沙坦酯(1)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟f)是在堿的存在下進行的，其中所用的堿的量將pH升高至值為約5至8、更優(yōu)選約5.5至6.5。
15.獲得包含奧美沙坦酯的藥物制劑的方法，其特征在于包括權(quán)利要求12至14中任意一項的方法并且進一步包括與可藥用賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備和純化三苯甲基奧美沙坦酯和奧美沙坦酯的方法。
文檔編號C07D405/14GK101778843SQ200880102268
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者R·托普拉克卡薩爾 申請人:力奇制藥公司