專利名稱：：作為細胞壞死抑制劑的吲哚化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及式(1)的吲哚化合物，其藥學可接受的鹽或異構體，以及包含它們作為活性成分的預防或治療細胞壞死和與壞死相關的疾病的方法和組合物。
背景技術：
：與細胞死亡相關的大多數研究都關注的是細胞凋亡，也稱作程序性細胞死亡(PCD)。在過去的10年間，隨著半胱天冬酶的發(fā)現，很多制藥公司都在加緊將半胱天冬酶抑制劑發(fā)展成為藥物。但是，現在的情況是，這些藥物幾乎都沒有被FDA所批準。這是因為細胞凋亡是在生理學情況下發(fā)生的細胞死亡，這種細胞死亡很可能是由于維持體內動態(tài)平衡的防御機制導致的。相反，壞死是主要發(fā)生在病態(tài)情況下的細胞死亡，在大多數情況下，其特征在于伴隨炎性應答。人們已知，壞死是長期的不受控制的細胞死亡，但是近來的研究(ProskurykakovSY等人，2002，Biochemistry)報道了壞死是一種活性的/可控的細胞死亡。壞死導致的典型疾病包括缺血性疾病(例如心肌梗塞、中風、腎梗塞)、神經變性疾病和炎性疾病。由于人們相信壞死是一種在病態(tài)情況下不受控制的偶發(fā)的細胞死亡，因此很少對其進行功能性機制、分子靶、信號轉導系統(tǒng)等等的研究。因此，出現了對發(fā)現和研發(fā)出用于治療由壞死導致的缺血性疾病、神經變性疾病和炎性疾病的抑制壞死物質，并解釋壞死的生物學、病理學原因的強烈需要。從醫(yī)學觀點來看，本發(fā)明的吲哚衍生物具有極為有用的結構并且許多公開文獻已經報道了關于這些結構的研究結果。在這些研究結果中，下面是所有結果中最有代表性的專利W02006/112549報告了對葡糖激酶具有活性的某些吲哚衍生物，專利W095/07276報告了用作抗腫瘤藥和用作抗心血管系統(tǒng)疾病的抑制劑的那些化合物，且專利W02004/018428報告了用作抗生素的那些化合物。
發(fā)明內容要解決的技術主題因此，本發(fā)明在上述技術背景下進行了廣泛研究以研發(fā)新的化合物，該新的化合物表現出預防或治療和改善細胞壞死和與壞死相關的疾病的效果，特別是可以用于預防或治療肝病。由此，證實了如下所述的式(1)的吲哚衍生物表現出在預防和治療細胞壞死和與壞死相關的疾病方面的優(yōu)良效果，由此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的在于提供了式(1)的新的吲哚衍生物。本發(fā)明的另一個目的在于提供用于預防或治療細胞壞死和與壞死相關的疾病、特別是用于保肝、肝功能改善、和預防或治療急性/慢性肝病的組合物，其包含式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體作為活性成分與藥學可接受的載體或稀釋劑，且本發(fā)明還提供了制備所述組合物的方法。本發(fā)明的另一個目的在于提供使用所述組合物預防或治療細胞壞死和與壞死相關的疾病、特別是用于保肝、肝功能改善和預防或治療急性/慢性肝病的方法。解決技術主題的手段為了實現上述目的，本發(fā)明提供了下式(1)的吲哚化合物及其藥學可接受的鹽或異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1)其中η表示0-3的數，A表示5元雜芳基或雜環(huán)，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子，R1表示R5-X-B-X'-，B表示直接鍵，或者表示310元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-4個選自Ν、0和S的雜原子，X和X'彼此獨立地表示直接鍵，或選自-NR6-，-CO-，-CONR6-,-CO2-,-OC(0)-，-S(0)m-，-ο-(CH2)m-，-(CH2)m-0-，-(CH2)m-，-NR6CO-,-(R6O)2P(0)-和-NHCO2-，其中m表示0-3的數，且R6表示氫，烷基或環(huán)烷基，R5表示氫，腈，羥基，烷基，烷氧基，環(huán)烷基或芳基，或者表示310元單環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子并且任選被氧代或烷基取代，或R5和R6可一起形成48元環(huán)，R2表示-(CR8R9)p-Y-R7，ρ表示0-2的數，R8和R9彼此獨立地表示氫或烷基或可一起形成48元環(huán)，Y表示直接鍵或選自-0-，-S-,-NR6-，-NR6C(0)-，-CO2-,-C(0)-，-C(0)NR6-，-S(0)q-和-S(0)qNR6-，其中q表示0-2的數，R7表示氫，鹵素，氰基，羥基，硝基，烷基，環(huán)烷基或芳基，或者表示310元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、S和0的雜原子并且任選包含氧代，R3表示氫，烷基，-(CH2)環(huán)烷基或_(CH2)q-雜環(huán)，R4表示-(CH2)p-D-R10，D表示直接鍵，表示任選包含氧代的環(huán)烷基，表示芳基，或者表示310元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、S和0的雜原子，R10表示氫，鹵素，氨基，氰基，硝基，羥基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基或_(CH2)P-NR8R9，其中烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)和雜芳基可以任選被取代，取代基是選自羥基，鹵素，腈，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，商代烷基，烷基磺?；?，羧基烷基，烷基羰基氧基，烷硫基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，芳基烷氧基和氧代中的一個或多個。在上述式(1)化合物的定義中，術語“烷基”意旨脂族烴基。烷基可以是不含烯基或炔基部分的飽和烷基或含至少一個烯基或炔基部分的不飽和烷基?！跋┗币庵己辽僖粋€碳-碳雙鍵的基團，且“炔基”意旨含至少一個碳-碳三鍵的基團。烷基在單獨使用或以復合形式例如烷氧基形式使用時可以是支鏈或直鏈的。除非另有定義，否則烷基可以具有1-20個碳原子。烷基可以是具有1-10個碳原子的中等大小的烷基。否則，烷基可以是具有1-6個碳原子的低級烷基。其典型實例包括、但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，正_丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基等。例如，C1-C4-烷基在烷基鏈上具有1-4個碳原子，其選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正_丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。除非另有定義，否則術語“烷氧基”意旨具有1-10個碳原子的烷氧基。除非另有定義，否則術語“環(huán)烷基”意旨飽和脂族310元環(huán)。其典型實例包括、但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。除非另有定義，否則術語“芳基”包括至少一個具有共價π電子系統(tǒng)的環(huán)，例如單環(huán)或稠合多環(huán)(即共有相鄰碳原子對的環(huán))基團。在本說明書中，除非另有定義，否則芳基意旨芳族410元，優(yōu)選610元單環(huán)或多環(huán)，包括苯基，萘基等。除非另有定義，否則術語“雜芳基”意旨芳族310元，優(yōu)選48元，更優(yōu)選56元環(huán)，其具有1-4個選自Ν，0和S的雜原子且可以與苯并或C3-C8環(huán)烷基稠合。單環(huán)雜芳基包括、但不限于噻唑，噁唑，噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，異噁唑，異噻唑，吡唑，三唑，三嗪，噻二唑，四唑，噁二唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪等。雙環(huán)雜芳基包括，但不限于吲哚，二氫吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并異噁唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并三唑，喹啉，異喹啉，嘌呤，嘌呤并吡啶等。除非另有定義，否則術語“雜環(huán)”意旨310元，優(yōu)選48元，更優(yōu)選56元環(huán)，其具有1-4個選自N，0和S的雜原子，可以與苯并或C3-C8環(huán)烷基稠合，并且是飽和的或含有1或2個雙鍵。所述雜環(huán)包括，但不限于吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，吡喃，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，氫化呋喃等。除非另有定義，否則本說明書中的其它術語和縮寫可以理解為具有本領域技術人員在本領域中使用的常用含義。上述式(1)化合物中優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中η表示0-3的數，A表示5元雜芳基或雜環(huán)，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子，R1表示R5-X-B-X'-，B表示直接鍵，或者表示310元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-4個選自Ν、0和S的雜原子，X和X'彼此獨立地表示直接鍵，或選自-NR6-，-C0-，-C0NR6-，-C02-，-OC(O)_，-S(0)2_，-0-(CH2)m-，-(CH2)m-0-，-(CH2)m-，-NR6CO-,-(R6O)2P(0)-和-NHCO2-，其中m表示0-3的數，且R6表示氫，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，R5表示氫，腈，羥基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基，C4-C6-環(huán)烷基，苯基或鹵代苯基，或者表示510元單環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子并且任選被氧代或鹵代-C1-C6-烷基取代，或者R5和R6可一起形成48元環(huán)，R2表示-(CR8R9)p-Y-R7，ρ表示0-2的數，R8和R9彼此獨立地表示氫或C1-C6-烷基或可一起形成56元環(huán)，Y表示直接鍵或選自-0-，-NR6-，-NR6C(0)-,-C(O)-,-CO2-,-C(0)NR6-和-S(0)Γ,其中q表示0-2的數，R7表示氫，鹵素，氰基，羥基，C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基，表示任選被C1-C6-烷基磺?；〈谋交蛘弑硎?6元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N和0的雜原子，R3表示氫，CrC6-燒基，-(CH2)-C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是具有1-2個選自N，0和S的雜原子的56元環(huán)，R4表示-(CH2)p-D-R10，D表示直接鍵，表示任選含氧代的C3-C6-環(huán)烷基，或者表示56元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-2個選自N，0和S的雜原子，R10表示氫，鹵素，氨基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，鹵代-C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基磺?；?(CH2)p-NR8R9。在本發(fā)明式(1)的化合物中，A更優(yōu)選表示由下式(i)至(viii)表示的環(huán)，其中R表示氫，或者表示任選被羥基或氨基取代的C1-C4-烷基。<image>imageseeoriginaldocumentpage22</image>A最優(yōu)選選自4，5-二氫-噻唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和異噁二唑。在R1的式R5-X-B-X'-中，B更優(yōu)選表示直接鍵，表示咪唑或噁二唑，或者表示具有1-2個選自N和0的雜原子的56元雜環(huán)，最優(yōu)選表示可以由下式(ix)至(xii)之一表示的結構。<image>imageseeoriginaldocumentpage22</image>X更優(yōu)選表示直接鍵或選自-CO-，-CONR6-，-CO2-,-SO2-，-(CH2)m_和_0_(CH2)m_，其中m表示0-2的數，R6表示氫，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。最優(yōu)選X選自-CO-，-CONH-，-CO2-,-SO2-,-(CH2)2-,-0-和-0-CH2-。X‘更優(yōu)選表示直接鍵或選自_(CH2)2_，-NH-，_C0_，-CO2-，-C0NH-，-S(0)2_，-(R6O)2P(0)-，-NHC(0)-和-NHCO2-。R5更優(yōu)選表示氫，腈，羥基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基，C4-C6-環(huán)烷基，苯基或鹵代苯基，或者表示單環(huán)或稠環(huán)59元雜環(huán)或56元雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子并且任選被氧代或三氟甲基取代。最優(yōu)選R5選自氫，腈，羥基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，羥基甲基，三氟甲基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，批咯烷，哌啶，2-氧代哌嗪，2-氧代吡咯烷，四氫呋喃，四氫吡喃，四氫噻喃，嗎啉，呋喃，吡啶，1，3-吡嗪，1，1_二氧代-硫代嗎啉，四唑，咪唑，吡唑和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-2H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。在R2的式-(CR8R9)p-Y-R7中，R8和R9各自更優(yōu)選表示氫。Y更優(yōu)選自-0-，-NR6-，-NR6C(0)-C(O)-,-C(0)NR6-和-S(0)2_，其中R6如上述優(yōu)選范圍所定義。最優(yōu)選Y選自-0-，-NH-,-NHC(0)-，-SO2-和-C(0)-。R7更優(yōu)選表示氫，鹵素，羥基，C1-C6-烷基，羥基甲基或鹵代-C1-C6-烷基，表示任選被C1-C6-烷基磺?；〈谋交?，或者表示56元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-2個選自N和0的雜原子。最優(yōu)選R7選自氫，溴，氟，氯，甲基，乙基，丙基，羥基甲基，三氟甲基，苯基，4-甲基磺?；?苯基，哌啶，吡咯烷，呋喃，吡咯，吡唑和吡啶。R3更優(yōu)選表示氫，甲基或異丁基。R4更優(yōu)選表示-Rltl,-D-R10或-CH2-D-Rltl,其中D表示任選含氧代的C3-C6-環(huán)烷基，表示具有1-2個選自N，0和S的雜原子的56元雜環(huán)，或者表示具有1-2個選自N和S的雜原子的56元雜芳基，且Rw表示氫，鹵素，氨基，C1-C6-烷基，C1-C3-烷基羰基，鹵代-C1-C3-烷基羰基，C1-C3-烷基磺?；?(CH2)p-NR8R9,其中p，R8和R9如上述優(yōu)選范圍所定義。最優(yōu)選R4選自氫，異丙基，異丁基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，4-甲基-環(huán)己基，4，4_二氟環(huán)己基，4-氧代-環(huán)己基，四氫吡喃-4-基，(四氫吡喃-4-基)甲基，(四氫吡喃-2-基)甲基，四氫呋喃-3-基，哌啶-4-基，甲磺?；?-乙?；鵢哌啶-4-基，1-甲磺?；?哌啶-4-基，1-三氟乙?；?哌啶-4-基，1-乙?；?吡咯烷-3-基，四氫噻喃-4-基，噻吩-3-基和5-氨基-吡啶-2-基。本發(fā)明式(1)的化合物還可以形成藥學可接受的鹽。這種“藥學可接受的鹽”包括含有藥學可接受的陰離子的無毒性酸加成鹽，例如與無機酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等形成的鹽；與有機羧酸，例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸等形成的鹽；或與磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸等形成的鹽。式(I)的化合物還可以形成藥學可接受的堿加成鹽，例如與堿金屬或堿土金屬，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成的鹽；與氨基酸，例如賴氨酸、精氨酸、胍等形成的鹽；與二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿、三乙胺等形成的有機鹽?？梢愿鶕我獬Ｒ?guī)方法將本發(fā)明式(I)的化合物轉化成其鹽，且本領域技術人員基于式(1)的結構而無需額外說明即可易于對其進行成鹽。本說明書中的術語“異構體”意旨具有與式(1)的化合物或其鹽相同化學式或分子式，但光學或立體化學不同的那些化合物。本發(fā)明式(1)的化合物可以在結構上具有不對稱中心，由此可以以光學異構體(R或S異構體)、外消旋物、非對映體的混合物或各自的對映異構體等的形式存在。當所述化合物具有雙鍵時，它們可以以幾何異構體(反式或順式異構體)的形式存在。本發(fā)明也涵蓋所有這些異構體及其混合物。在下文中，除非另有說明，否則式(1)的化合物包括其藥學可接受的鹽及其異構體。這些鹽和異構體應被視為被本發(fā)明涵蓋。為方便起見，本說明書將它們簡單表示為式(1)的化合物。式(1)化合物中的典型化合物選自如下化合物環(huán)戊基-[2-(4，5-二氫-1，3-噻唑_2_基)-IH-吲哚_7_基]-胺;[(R)-2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙醇；(R)-2-[7-環(huán)戊基氨基_5-(羥基甲基)_1Η_吲哚_2_基]_4，5_二氫-噻唑-4-基-甲醇；[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-哌啶_4_基-胺；[(R)-2-(5-甲基-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-(1-三氟乙?；哙?4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；2-[(S)-2-(7-(四氫吡喃-2-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(7_(四氫卩比喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-(1-乙?；?吡咯烷-3-基)氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸;[(R)-2_(5-苯氧基_7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-苯氧基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-(4，4-二氟環(huán)己烷-4-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-環(huán)丁基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-(四氫呋喃-3-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-環(huán)丙基甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(S)-2-(5-甲基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；(噻吩-3-基)甲基-[2_(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；(3-四氫呋喃)_[2_(4，5-二氫-1,3-噻唑_2_基)-IH-吲哚_7_基]-胺;[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基]-甲醇；3-[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；[(R)-2-(5-氯-7-異丙基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫_1，3_噻唑-4-基]-甲醇；(四氫吡喃-4-基)-[2-(4，5-二氫-4-甲基-噻唑_2_基)-IH-吲哚_7_基]-胺；[(R)-2-(5-(嗎啉-4-基)甲基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(二甲氨基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(卩比咯-3-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(1，3-咪唑-1-基)甲基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(卩比唑-1-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-乙?；被?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-苯氧基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(卩比咯烷-1-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；環(huán)戊基-[5-氯-2-((R)_4-異丁基-4，5-二氫-噻唑_2_基)_1Η_吲哚-7-基)-胺；[(R)-2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；{(R)-2-[7-((3R)-l-乙?；?吡咯烷_3_基)氨基_1Η_吲哚_2_基]_4，5_二氫-1，3-噻唑-4-基}-甲醇；環(huán)戊基-[5-氟-2-((R)-4-乙基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；{(R)-2-[7-(甲基-環(huán)戊基)氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基}-甲醇；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲酸乙酯；[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(7-(四氫呋喃-3-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(7-(1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-甲醇；[(R)-2-(5-氟-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙醇；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫噻喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-甲醇；[(R)-2-(5-溴_7-(四氫吡喃-4-基)_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻P坐-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基_7_(四氫吡喃_4_基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-甲磺酰基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(異吲哚-1，3-二酮_2_基)甲基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；[(R)-2-(5-溴-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-溴-7-(四氫吡喃-4-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸乙酯；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙醇；[(R)-2-(5-氟-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸乙酯；[(R)-2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲酸；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲氧基-7-(四氫吡喃_4_基)氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-丙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基-7-(四氫吡喃_4_基)氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基-7-(四氫吡喃_4_基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基_7_(四氫吡喃_4_基)氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(4-(甲磺?；?苯氧基)_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基甲基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5_苯基氨基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙基乙酰胺；3-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙醇；3-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃_4_基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙醇；3-[(R)-2-(5-甲基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-甲基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-溴_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-溴_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-丙酸;3-[(R)-2-(5-甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-乙氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-乙氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-三氟甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-三氟甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；[(R)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噁唑-4-基]-乙醇；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噁唑_4_基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噁唑_4_基]-乙酸；[(S)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[2-((4S，5R)_5-氨基甲基_4_芐基-二氫-噁唑_2_基)_5_氯-IH-吲哚-7-基]-環(huán)戊基-胺；{2-[(R)-5-((S)-1-氨基_2_苯基-乙基)-4，5_二氫-噁唑_2_基]_5_氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(四氫吡喃-4-基)-[2_(4，5-二氫-噁唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；[2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-異噁二唑-4-基]-乙酸；[2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-異噁二唑-4-基]-乙醇；環(huán)戊基-[2-(4，5-二氫-噁二唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺;[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-基]-甲醇；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-5-基]-甲醇；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-基]-甲酸乙酯；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-基]-甲酸；[2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑_4_基]-甲醇；[2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-基]-甲酸甲酯；{(R)-2-[5-甲基-7-(4_氧代-環(huán)己基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_二氫-噻唑-4-基}乙酸；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)丙基氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-二甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-[4-(甲基)哌嗪-1-基]-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(哌啶-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_(四氫吡喃_4_基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_(四氫吡喃_4_基)甲氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氟_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氟_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(甲氨基)-4_基-乙酮；2-[(R)-2-(5-甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑_4_基]甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑_4_基](嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(7-(四氫吡喃_4_基)甲氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(7-(四氫吡喃_4_基)甲氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-B引哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)_乙酮；環(huán)戊基-{5-甲磺?；谆?2-[(R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(7-環(huán)戊基氨基_5_甲磺?；谆?IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-]-基)_乙酮；環(huán)戊基-[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5-二氫-噻唑_2_基)-IH-口引哚-7-基]-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2_哌嗪基-乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基]-IH-口引哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2_(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；{5-氯-2-[(R)-4-(2_吡唑基-乙基)_4，5-二氫-噻唑_2_基]-IH-口引哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(S)-1-{2-[(R)-2-(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸；{5-氯-2-[(R)-4-(2-甲磺?；?乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基]_1Η_口引哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；3-{2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}-5_甲基-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯；3-{2-[(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}-5_甲基-3Η-咪唑-4-甲酸；1-(2-{(R)-2-[5-氯_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_二氫-噻唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸；[(S)-1-(2-{(R)-2-[5_氯_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；(2-{(R)-4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；N-[(S)-1-(2-{(R)_2_[5_氯_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基]_1Η_口引哚-7-基}-胺；[2-((R)-4-氨基甲基-4，5_二氫-噻唑_2_基)-IH-吲哚_7_基]-環(huán)戊基-胺；{2-[(R)-4-((R)-3-氨基-吡咯烷基乙基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-5-氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；4-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基_5_乙氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基乙基]-哌嗪-2-酮；{2-[(R)-4-((S)-3-氨基-吡咯烷基乙基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-5-氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[2-(3-二甲氨基-苯基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(7_環(huán)戊基氨基_5_氯-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；1-(4-{2-[⑶-2-(7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(5-甲氧基-2-{(R)-4-[2-(吡咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[(吡咯烷-1-基)_乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}_1Η_口引哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(2-{(S)-4-[(2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-甲磺酰基甲基-2-{(S)-4_[(2-氧代哌嗪-4-基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[(嗎啉-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基_5_氯-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[4-甲基-哌嗪基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[4-(羥基)哌啶基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2_氧代哌嗪_4_基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(哌啶-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(2-氧代卩比咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(1)-4-[((35)-3-(二甲氨基羧基)哌啶基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(哌嗪-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(5_氯_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[(l_(三氟乙?；?哌嗪_4_基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(1)-4-[(1-[(呋喃-2-基)羰基]哌嗪_4_基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1，4-吡嗪_2_基)哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1,3-吡嗪_2_基)哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-氨基乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(5_氟_7_環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氟-2-{(R)-4_[(嗎啉~4~基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1H_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)-4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(吡咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(2-氧代卩比咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氟-2-{(R)-4_[甲磺?；?乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(吡咯烷基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4_[(嗎啉-4-基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(7_(四氫-吡喃_4_基氨基)_5_氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-氟-2-{(R)-4-[(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[2-甲磺?；?乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[2_氧代哌嗪_4_基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(5-氟_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(2-{(R)-4-[2-二甲氨基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[(哌啶-1-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；2-{(R)-4-[2-甲磺?；?乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚_7_基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5_甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；1-(4-{2-[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基)_5_氯-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；2-{(1)-4-[(嗎啉-4-基)-甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-1!1-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(嗎啉-4-基)-丙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[2-二甲氨基-甲基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[(嗎啉~4~基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1H_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；{5-甲基-2-[(R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)_4，5_二氫-噁唑_2_基]-IH-吲哚-7-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺；{5-甲基-2-[(S)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7,7-二異丁基氨基)_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-苯氧基-2-{⑶-4-[(吡咯烷-I-基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-二異丁基-胺；1-(4-{2-[⑶-2-(5-苯氧基_7_環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(哌嗪-1-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；叔丁基-(4-{2-[⑶-2-(5-苯氧基_7_環(huán)戊基氨基)_1Η_B引哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸酯；環(huán)戊基-(5-苯氧基-2-{(S)-4-[2_(3-氟甲基-5，6_二氫-8Η_[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚_7_基)-胺;(5-苯氧基-2-{(S)-4_[2-氧代哌嗪_4_基)_乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_環(huán)氧乙烷-2-基-甲酮；(5-苯氧基-2-{(S)-4_[(吡啶-2-基)哌嗪-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(2-氟苯基)哌嗪-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪_4_基)-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(3S)-3-(氨基)吡咯烷基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基_7_環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-甲基-2-{(S)-4-[2_(氨基羰基)吡咯烷基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-B引哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-甲基-[⑶-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基])-吡咯烷-2-基-甲醇；(5-氯-[⑶-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基])-吡咯烷-3-基-乙酰胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[4_(芐基)哌嗪基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基-2-{⑶-4-[2-二乙氧基磷?；鵢乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4_[嗎啉-4-基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(R)-4-[吡咯烷基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[嗎啉-4-基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4_[2-氧代哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-B引哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[吡咯烷-1-基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[2~氧代哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_口引哚-7-基)-4，4-二氟環(huán)己基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[嗎啉-4-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑_2_基}-IH-吲哚-7-基)-4，4-二氟環(huán)己基-胺；(四氫吡喃-4-基)-(5-甲基-2-{(S)-4-[2-(3-氟甲基-5，6-二氫-8Η_[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚_7_基)-胺;(5-甲基-2-{(S)-4-[2~氧代哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_口引哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[l_(吡啶_2_基)哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺；(4-{2-[⑶-2-(5-氯_7_(四氫吡喃_4_基)-氨基)-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_環(huán)氧乙烷-2-基-甲酮；(5-甲氧基-2-{(R)-4_[2-氧代哌嗪_4_基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)_2_(5_甲氧基_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；[(R)-2-(5-氨基甲基-7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；呋喃-2-甲酸[7-環(huán)戊基氨基-2-((R)_4-羥基甲基_4，5_二氫-噻唑-2-基)-IH-B引哚-5-基甲基]-酰胺；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基甲氧基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑_4_基甲氧基]-乙酸；環(huán)戊基_{2-[(R)-4-(3-環(huán)戊基_[1，2，4]噁二唑_5_基甲基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；和環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(3-哌啶-1-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺。本發(fā)明還提供了制備式(1)化合物的方法。在下文中，制備式(1)化合物的方法被示例為典型反應方案，目的在于更好地理解。然而，本發(fā)明所屬
技術領域：
普通技術人員可以根據其結構，通過各種途徑制備式(1)的化合物，且這樣的方法應被視為屬于本發(fā)明的范圍。換句話說，可以通過任選地合并本說明書中所述的或現有技術中披露的各種合成方法制備式(1)的化合物。制備式(1)化合物的方法甚至涵蓋這樣的方法，不限于如下說明的那些。首先，可以根據下述反應方案(1)、通過酰胺偶聯反應或烷基化反應，由化合物(2)和(3)制備式⑴的化合物。反應方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在上述反應方案(1)中，A,R1，R2，R3，R4和η如上述所定義，且W表示用于酰胺偶聯反應的羧酸或用于偶聯反應的鹵素，烷基磺酸酯等。特別地，在上述反應方案(1)中的R1優(yōu)選表示含胺或碳親核體的基團。可以使用偶聯劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺00)工0(力-[二甲氨基-1!1-1，2，3-三唑[4，5-b]_吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU)等，與HOBT進行酰胺化反應。該反應在Et3N,DIPEA等的堿存在下、在DMF或DCM中且在室溫下進行4至12h。就含氮原子的親核體而言，可以使用各種堿，例如Et3N,K2CO3,NMPA,DBU等在溶劑，例如乙腈，THF或DMF中，在25至80°C下進行4至24h。大部分化合物(3)是商購的。在如下反應方案(2)中，化合物(2-1)和(2-2)，其A是4，5-二氫-噻唑，可以通過水解化合物(4)的(4，5-二氫-噻唑-4-基)-酯類來制備，或通過首先經還原而合成醇類化合物，再通過弓I入鹵化物或磺?；鳛殡x去基來制備。反應方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在上述反應方案(2)中，η,R2，R3和R4如上述所定義，Q表示離去基，優(yōu)選鹵素或烷基磺酸酯，且R'表示烷基，優(yōu)選甲基，乙基，異丙基等。特別地，可以通過水解酯化合物(4)獲得羧酸化合物(2-1)，其中2至IOeq.的NaOH,LiOH,KOH等用作堿，且使用一種或多種選自水，甲醇，THF和二噁烷的溶劑。該水解反應在室溫至100°C下進行30min至12h。還可以通過還原酯化合物⑷獲得醇化合物(5)，其中NaBH4,LiBH4,LAH等用作還原劑，且醇，例如甲醇，THF，二噁烷等用作溶劑。該還原反應在室溫至100°C下進行30min至24h。還原劑的用量通常是3_5eq.，但如果需要，可以使用超過約IOeq.的量?？梢允褂眠x自碘、溴、N-碘琥珀酰亞胺(NIS)，N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、四氯化碳(CCl4),四溴化碳(CBr4)等的試劑，在堿，例如咪唑，二甲氨基吡啶(DMAP)等和膦，例如三苯膦(Ph3P),三丁膦(Bu3P)等存在下進行醇化合物(5)的鹵化反應。鹵化試劑、堿和膦各自的常用量相對于化合物(5)為I-IOeq.。該反應可以在選自醚類例如四氫呋喃、乙醚等，二氯甲烷，氯仿等的溶劑中、在0-50°C下進行IOmin至12h。醇化合物(5)的磺?；磻梢允褂肐-IOeq.用量的選自甲磺酰氯，對-甲苯磺酰氯等的試劑，在有機堿，例如吡唳，三乙胺等存在下進行。該反應可以在選自二氯甲烷，二氯乙烷等的溶劑中、在0-50°C下進行IOmin至12h?？梢匀缛缦路磻桨?3)中所述，即通過將4，5-二氫-噻唑引入7-硝基-吲哚酯的起始化合物、還原硝基、進行還原氨基化反應以引入R3和R4，獲得吲哚_4，5-二氫-噻唑化合物(4‘)。反應方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在上述反應方案(3)中，R2如上述所定義，R"表示對-甲氧基芐基(p-MeOBn)或三苯基甲基(Ph3C)，且R"‘表示R1或被保護的R1，典型地表示烷氧羰基(烷基-OC(O)-)或烷基甲酸酯(烷基-CO2-)。反應方案(3)中的水解反應按照與反應方案(2)中所說明的相同的方式進行，且酰胺偶聯反應如在反應方案(1)中所說明的那樣進行。環(huán)化反應可以使用五氯化磷(PCI5)在溶劑二氯甲烷中進行，此時R"是對-甲氧基芐基，或使用三氟甲磺酸酐(Tf2O)和三苯基氧化膦(Ph3PO)在溶劑二氯甲烷中進行，此時R"是三苯基甲基。7-硝基吲哚化合物(10)上的硝基的還原可以使用酸催化劑和金屬或使用金屬催化劑在氫氣環(huán)境中進行。在酸催化劑反應中，鐵、鋅、鋰、鈉或錫(典型地是氯化錫)可以用作金屬；無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機羧酸，例如乙酸，三氟乙酸等；胺酸鹽，例如氯化銨等；優(yōu)選鹽酸、乙酸或氯化銨可以用作酸催化劑。此外，在氫氣氣氛下使用金屬催化劑的還原中，可舉出鈀、鎳、鉬、釕、銠等，優(yōu)選鈀或鎳作為可以使用的金屬催化劑。還原氨基化反應使用含羰基的化合物(酮或醛)進行。作為可以使用的還原劑，可舉出硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等。該反應可以使用酸作為催化劑得到促進。作為可以使用的酸催化劑，可舉出無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；胺酸鹽，例如氯化銨等，更優(yōu)選鹽酸或乙酸。在如下反應方案(4)中，化合物(11)和吲哚化合物(7)偶聯得到化合物(9-1)，然后在酸性條件下環(huán)化并水解成化合物(2-3)，其中R"‘是醇。此外，通過用離去基取代化合物(2-3)的醇基得到的化合物(2-4)可以與胺化合物(14)反應而得到胺化合物(2-5)。反應方案4<image>imageseeoriginaldocumentpage40</image>在上述反應方案(4)中，Q，R2，R5,R6和R"如上述所定義。酰胺偶聯和環(huán)化反應可以在與反應方案(1)和(3)所說明的相同的條件下進行。獲得化合物(2-3)的水解反應在水與有機溶劑的溶劑混合物中和堿存在下進行，其中THF，甲醇，二噁烷等可以用作有機溶劑、且LiOH，KOH,NaOH等可以用作堿。引入離去基Q的反應可以在與對反應方案(2)說明的相同的條件下進行。引入胺基的化合物(2-5)的合成，通過使胺化合物(14)與化合物(2-4)在堿存在下，在25至80°C下反應20min至24h來進行。作為所述堿，可舉出Et3N,DIPEA，DMAP等，但如果需要，該反應也可以在沒有堿存在下進行。7-硝基吲哚化合物(6)是商購的或可以根據如下反應方案(5)制備。反應方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在上述反應方案(5)中，R2如上述所定義。硝基-苯胺化合物(15)是商購的或可以根據Heterocycles，68(ll)，228599，2006或Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，14(19)，49034906，2004中已知的方法制備。胼化合物(16)也是商購的或可以根據JournaloftheAmericaChemicalSociety,198(48)，1537475，2006中已知的方法通過將化合物(15)的胺基修飾成胼基來制備。腙化合物(18)可以通過合并酮化合物(17)與胼化合物(16)得到。當胼化合物(16)是中性形式時，不使用堿，而在化合物是酸式鹽形式時應使用堿以使其成為中性形式。作為堿，可舉出金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰等；金屬碳酸鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸鉀等；金屬乙酸鹽，例如乙酸鈉等；有機堿，例如三乙胺，吡啶等，優(yōu)選乙酸鈉、碳酸氫鈉寸?？梢愿鶕﨩rganicProcessResearch&Development，2，1988，214220中已知的Japp-Klingemarm重排方法，通過在堿存在下使重氮鹽與酮化合物(19)反應來制備腙化合物(18)?；衔?18)的環(huán)化反應可以根據JournaloforganicChemistry,68(24),2003,95069509，Tetrahedron，55(34)，1999，1027110282等中已知的方法進行?？梢栽谠摲磻惺褂玫乃崾嵌嗔姿帷Ⅺ}酸、對-甲苯磺酸、硫酸、乙酸等。就多磷酸而言，可以單獨使用或與選自苯、甲苯等的芳族烴一起使用。在吲哚環(huán)的5-位上修飾的化合物可以如下列反應方案(6)中所示，獲自化合物(6')。反應方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在上述反應方案(6)中，R"，R"‘和R7如上述所定義?？梢酝ㄟ^在堿存在下使用Boc2O保護(5-甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)甲酸甲酯化合物(6')的胺基，再通過使用溴化試劑將5-位上的甲基轉化成溴甲基，由此獲得化合物(20)。然后使用乙酸鈉對化合物(20)進行乙酰化，使BOC基團脫保護并進行水解反應可以得到醇化合物(22)?？梢允褂梦迓然讓衔?9-2)進行環(huán)化反應(所述化合物(9-2)獲自如在反應方案(3)中說明的化合物(22)和(8)之間的酰胺偶聯反應)，得到化合物(2-6)，其中醇被氯替代，且化合物(2-6)可以通過引入基團R7被轉化成化合物(2-7)?？梢匀缦率龇磻桨?7)所示，通過由鄰苯二甲酰亞胺化合物(23)制化合物(24)，再通過使獲自化合物(24)的化合物(1-1)的胺基?；@得在吲哚環(huán)的5-位上具有胺基的化合物(1-2)。反應方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在上述反應方案(7)中，R4，R"，R"‘和Rltl如上述所定義。為弓I入鄰苯二甲酰亞胺基而在烷基化反應中使用的鄰苯二甲酰亞胺鉀是商購的，且該反應可以在四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等存在下進行。該水解反應可以按照與制備反應方案(4)中的化合物(2-3)的方法相同的方式進行?；衔?23)的酰胺偶聯、環(huán)化和還原以及化合物(24)的還原氨基化還可以按照與上述說明的相同的方式進行。可以使用胼進行除去化合物(24)的鄰苯二甲酰亞胺基的反應?？梢酝ㄟ^使用?；然衔?25)來?；坊衔?1-1)而得到化合物(1-2)，其中選自Et3N、DIPEA、DMAP、吡啶等的堿的典型使用量相對于胺化合物為2eq.以上。在如下反應方案(8)中，通過保護氨基酸，例如半胱氨酸的巰基或通過將巰基引入來自谷氨酸、天冬氨酸等的氨基酸衍生物，來制備化合物(8-1)和(8-2)。反應方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在上述反應方案(8)中，R〃如上述所定義，且R"〃表示烷基，優(yōu)選甲基，乙基，異丙基或環(huán)己基?？梢酝ㄟ^使胺-被保護的氨基酸化合物(28)與重氮甲烷反應得到偶氮化物，使用銀離子例如苯甲酸銀延長一個碳數，酯化酸基并除去胺保護基，由此制備化合物(8-1)。特別地，一個碳延長的反應可以如下進行根據HelveticaChimicaActa，87，2004，31313159中已知的方法，通過在室溫下使化合物(28)與氯甲酸乙酯(EtOCOCl)或氯甲酸異丁酯(iBuOCOCl)在堿[例如N-甲基嗎啉(NMM)，三乙胺等]存在下、在四氫呋喃溶劑中反應，使得到的酸酐與重氮甲烷氫氧化鉀水溶液在乙醚溶劑中在0°C下反應，然后與Ag離子[例如三氟乙酸銀(CF3CO2Ag),苯甲酸銀等]和烷基醇(例如甲醇，乙醇等)在暗處條件下反應，得到烷基酯化合物。在上述反應中，可以通過使Diazald，N-甲基-N-亞硝基胍或N-甲基-N-亞硝基脲在KOH堿的存在下，根據本領域公知的常規(guī)方法反應，得到重氮甲烷。具有一個以上碳原子的酯化合物可以通過使重氮化合物與苯甲酸銀在醇溶劑中反應來獲得，其中適當的反應溫度約為-15°C。為了完成反應，在加入苯甲酸銀后將該反應混合物溫至室溫。作為溶劑，可以使用甲醇或乙醇?？梢允褂萌宜峄?N鹽酸/乙醚或者鹽酸/二噁烷溶液來除去BOC基團。氨基酸化合物(28)(其胺基被BOC保護)可以通過在堿性條件下保護半胱氨酸的巰基，再用BOC保護胺基來獲得。特別地，可以使用對_甲氧基芐基氯(PMBCl)或三苯基甲基氯(TrCl)在選自NaOH，NaH等的堿存在下保護巰基?？梢允褂?BOC)20在堿性條件下進行胺基的BOC保護，其中所述堿可以包括NaOH，Et3N,NaHCO3等且可以使用選自DCM，二噁烷，水等的溶劑?？梢酝ㄟ^將巰基引入化合物(31)并通過除去其中的BOC基團來獲得化合物(8-2)。特別地，可以使用PMB-SH(對-甲氧基芐硫醇)在選自NaH，CeCO3,K2CO3等的堿存在下進行巰基加成。另一方面，可以通過使用甲磺酰氯在堿Et3N或DIPEA存在下保護醇化合物(29)而得到化合物(31)?；衔?29)可以從起始化合物谷氨酸或天冬氨酸，根據Synlett，15，2005，23972399或JournalofOrganicChemistry，66(5)，2001，19191923等中已知的方法合成。在如下反應方案(9)中，修飾半胱氨酸衍生物(28)的羧酸部分，得到化合物(11)。反應方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在上述反應方案(9)中，R"如上述所定義?？梢允褂?BOC)2O保護化合物(28)的胺基，可以使用異丁酰氯，叔-丁酰氯等在堿存在下進行?；梢允褂肗aBH4進行還原。使用新戊酰氯在堿存在下對化合物(32)進行酰化并且如上所述除去B0C。其制備方法在本說明書中并未具體說明的化合物本身是已知的或是可以由已知化合物根據已知方法或與其類似的方法制備的那些。在本發(fā)明的方法中，混合物通過柱色譜法以常規(guī)方式分離。就終產物而言，可以在反應完成后通過重結晶或者正相或反相HPLC(Waters，DeltaPack,300x50mml.D.,C185ym,100A)分離。當通過重結晶或HPLC純化產物時，可以獲得與三氟乙酸所成的鹽的形式的化合物。當需要與鹽酸所成的鹽時，可以使用離子交換樹脂。正如上文說明的，本發(fā)明的化合物、制備它們的原料物質、中間體等可以通過各種方法獲得，并且這種制備式(1)化合物的方法應被視為屬于本發(fā)明的范圍。效果本發(fā)明可以治療和/或預防的壞死及相關疾病包括急性/慢性肝病(例如肝炎、肝纖維化、肝硬化)、神經變性疾病(例如癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病)、缺血性心臟病、再灌注損傷、缺血性發(fā)作或缺血性損傷、胰腺炎、細菌性/病毒性敗血癥、糖尿病或糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性血管疾病[特別是由胰臟細胞破壞物質導致的，以及由病毒、高血糖、月旨肪酸、膳食、毒素、鏈脲霉素等介導的那些糖尿病]、壞死性直腸結腸炎、囊性纖維化、類風濕性關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎、腎病、細菌感染、病毒感染(例如HIV)、多發(fā)性硬化癥、白血病、淋巴瘤、新生兒呼吸窘迫綜合征、窒息、肺結核、子宮內膜異位癥、血管無力、牛皮癬、凍瘡、類固醇治療的并發(fā)癥、壞疽、褥瘡、血紅蛋白尿、燒傷、過熱、克羅恩病、乳糜瀉、間隔綜合征、脊髓損傷、腎小球性腎炎、肌營養(yǎng)不良癥、遺傳性代謝病、支原體病、炭疽、安德森氏病、先天性線粒體疾病、苯丙酮尿癥、胎盤梗死、梅毒、無菌性壞死等。此外，由藥物和毒性物質導致的壞死及相關疾病選自與酒精中毒相關的壞死，接觸、和/或施用和/或自我施用可卡因、藥物(例如，對乙酰氨基酚)、抗生素、抗癌藥、多柔比星、嘌羅霉素、博來霉素、NSAID、環(huán)孢菌素、化學毒素(例如，四氯化碳、氰化物、甲醇、乙二醇)、毒氣、農業(yè)化學品、重金屬(例如，鉛、汞、鎘)或者由于接觸放射性/UV而導致的損傷及其相關的壞死。特別地，根據本發(fā)明的組合物不僅顯示保肝和肝功能改善的效果，而且也對慢性肝病例如脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等、和由病毒或藥物導致的急性/慢性肝病例如肝炎等顯示預防和治療效果。同時，也可以預防或治療肝病的并發(fā)癥包括但不限于肝門高壓。更特別地，本發(fā)明的藥物組合物對于治療或預防選自肝移植、酒精或非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化和由病毒或藥物導致的肝炎，而且對于酒精性急性/慢性肝病也是有效的。此外，本發(fā)明的組合物可以有效治療或預防脂肪酸誘導的脂肪肝或由脂肪肝產生的急性/慢性肝病。本文使用的“治療”是指當用于顯示疾病癥狀發(fā)生的個體時阻斷或延緩疾病的進程，“預防”是指當用于不顯示，但是有疾病癥狀發(fā)生的危險的個體時阻斷或延緩疾病發(fā)生的征兆。上述“藥物組合物”可以包含本發(fā)明的化合物與藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形齊U，或者(如果需要)它們的組合。藥物組合物利于將該化合物施用于活體中。存在很多的技術來施用該化合物，包括但不限于口服、注射、氣霧劑、胃腸外和局部施用。本文使用的“載體”是指促進化合物進入細胞或組織的物質。例如二甲亞砜(DMSO)是一種典型的載體，用于促進將各種有機化合物引入到活體的細胞或組織中。本文使用的“稀釋劑”定義為在溶解了化合物的水中稀釋，以及穩(wěn)定目標化合物的生物學活性形式的物質。在本領域中，將溶解于緩沖溶液的鹽用作稀釋劑。典型地使用的緩沖溶液是模擬鹽形式的人體溶液的磷酸鹽緩沖鹽水。緩沖稀釋劑幾乎不會改變化合物的生物活性，因為低濃度的緩沖鹽就可以控制溶液的pH。本文使用的“藥學可接受的”是指不會損害化合物的生物活性和物理特性的性質。本發(fā)明的化合物可以根據所期望的目的配制成各種藥物劑型。制備本發(fā)明的藥物組合物時，將活性成分，特別是式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體與根據要制備的制劑選擇的各種藥學可接受的載體混合在一起。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以根據所期望的目的配制成注射制劑，口服制劑等等。本發(fā)明的化合物可以通過本領域已知的方法，使用本領域已知的藥物載體和賦形劑來配制，并放入到單位劑型或多劑型的容器中。制劑的形式可以是在油或水介質中的溶液、混懸液或乳液，包含典型的分散劑、助懸劑或穩(wěn)定劑。此外，例如，它可以是干粉末的形式，在使用前通過溶于無菌、無熱原的水重新溶解。本發(fā)明的化合物也可以使用典型的栓劑基質例如可可脂或其他甘油酯類配制成栓劑形式。作為用于口服的固體劑型，可以制備膠囊、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑，膠囊和片劑是特別有用的。優(yōu)選地，片劑和丸劑制備成腸溶包衣的形式。固體劑型可以通過將本發(fā)明的化合物與載體例如一種或多種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖、淀粉等，潤滑劑例如硬脂酸鎂，崩解劑，粘合劑等混合在一起來制備。如果需要，本發(fā)明的化合物或包含其的藥物組合物也可以與其他活性劑聯合施用，包括具有不同類型的各種作用機制的細胞保護劑，特別是用于保肝、肝功能改進、以及預防或治療肝病的現有藥物——肝細胞再生促進劑、肝功能佐劑、抗病毒藥、免疫抑制劑、纖維化抑制劑等。本發(fā)明的化合物或包含其的藥物組合物可以與任何用于藥物產生的壞死及相關疾病的預防或治療劑聯合給藥。這些藥物包括任何疾病組的藥物，例如抗生素、抗癌藥、抗病毒藥、抗感染藥、消炎藥、抗凝血藥、血脂改善藥、細胞死亡抑制劑、抗高血壓藥、抗糖尿病藥/抗肥胖藥、心血管疾病的治療藥、神經變性疾病的治療藥、抗衰老藥和代謝性疾病的治療藥等。本發(fā)明的化合物或包含其的藥物組合物可以用于預防由各種原因例如毒素導致的細胞損傷和后續(xù)的壞死及相關疾病，這些原因包括活性氧(ROS)、重金屬、酒精、食物、補充劑、輻射、膳食等。式(1)的化合物的劑量取決于醫(yī)生的處方，該處方要考慮以下因素，例如患者的體重、性別、年齡、健康狀況和膳食、疾病的具體形式、藥物的給藥時間、給藥方法、藥物的混合比例以及疾病的嚴重程度等。但是，根據給藥的強度和頻率，治療成年人所需的劑量典型地為約1.0mg-2，OOOmg/天。當通過肌內或靜脈內途徑施用于成年人時，典型地約1.0mg-300mg/天的總劑量在以單劑量單獨施用時就足夠了，但是一些患者則需要更高的每日劑量。本發(fā)明還提供一種制備預防或治療壞死及相關疾病的組合物的方法，包括將作為活性成分的式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體與藥學可接受的載體或稀釋劑混合的步驟。具體實施例方式本發(fā)明更具體地通過下列制備例和實施例來說明。然而，應理解它們用以示例本發(fā)明，而不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。在下列制備例和實施例中，M意旨摩爾濃度，N意旨標準濃度。下列制備例更具體地說明了合成實施例化合物所需中間體的制備。用于下列制備例和實施例的縮寫如下。Ac乙?；鵄IBN2,2'_偶氮雙(2_甲基丙腈)BOC叔-丁氧羰基Bu丁基Bn節(jié)基c-Pen■環(huán)戊基c-Hex:環(huán)己基CBZ(Cbz)芐氧羰基DME:二甲氧基乙烷DCM:二氯甲烷DIPEA二異丙基乙胺DMAP:4_二甲氨基吡啶DMF:N，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et乙基EtOAC:乙酸乙酯Hex:正-己燒HOBT羥基苯并三唑HBTU:2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸鹽i-Pr異丙基i-Pen異戊基Me:甲基Ph苯基Pid:哌啶Piz哌嗪Pyd:吡咯烷PMB:對甲氧基芐基TEA三乙胺TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃THP:四氫吡喃t-Bu叔丁基制備例1:4_(吡啶-3-基氧基)苯胺步驟A4~(吡啶-3-基)氧基-1-硝基苯將1-氯-4-硝基苯(40g,0.25mol)和3_羥基吡啶(36g，0.38mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(IOOmL)。向其中加入碳酸鉀(52.6g，0.38mol)，將該混合物在100°C下攪拌20h。在反應完成后，加入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物。步驟B4~(吡啶-3-基氧基)苯胺將步驟A中制備的4_(吡啶-3-基)氧基-1-硝基苯溶于水(IOOmL)、四氫呋喃(IOOmL)和甲醇(IOOmL)的混合物。向其中加入鐵粉(103g，1.84mol)和氯化銨(99g，1.84mol)，將該混合物在80°C下使用機械攪拌器攪拌3h。在反應完成后，將該反應混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，減壓濃縮。過濾由此得到的固體，用乙醚洗滌并且干燥，得到標題化合物(17g，收率36%)。質譜[M+H]:186(M+1)制備例2=4-(4-甲磺?；?苯氧基)苯胺步驟A1-(4-甲基硫烷基苯氧基)-4-硝基苯將1-氯-4-硝基苯(15g，95mm0l)和4_(甲基巰基)苯酚(13.3g，95mmol)溶于二甲亞砜(IOOmL)。向其中加入碳酸鉀(15.8g，134mmol)，將該混合物在100°C下攪拌12h。在反應完成后，加入過量水以沉淀固體，然后過濾并且干燥，得到標題化合物。步驟B4-(4-甲磺酰基_苯氧基)硝基苯將步驟A中制備的1-(4-甲基硫烷基苯氧基)-4-硝基苯(86g，330mmol)溶于二氯甲烷(500mL)。向其中加入mCPBA(3-氯過苯甲酸)(83g，330mmol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌2h。在反應完成后，加入過量6N氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物(28g，收率100%)。步驟C4-(4-甲磺?；鵢苯氧基)苯胺將步驟B中制備的4-(4-甲磺?；?苯氧基)硝基苯(28g，95mmol)溶于甲醇(500mL)和乙酸乙酯(500mL)。向其中加入10%Pd/C(l.Og)，將該混合物在氫氣壓力環(huán)境中攪拌3h。在反應完成后，將該反應混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，減壓濃縮，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物(25g，收率100%)。質譜[M+H]:263(M+1)制備例34~乙氧基-2-硝基-苯胺步驟A4~乙氧基-1-乙?；被綄?-乙氧基苯胺(40g，0.29mol)和三乙胺(61mL，0.44mol)溶于二氯甲烷(200mL)。向其中加入幾滴乙酐(30mL，0.32mol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌lh。加入IN鹽酸溶液，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物。步驟B4~乙氧基-2-硝基-1-苯胺將步驟A中制備的4-乙氧基-1-乙?；被?51g，0.29mol)溶于二氯甲烷(200mL)。在0°C下向其中加入幾滴發(fā)煙硝酸(13mL，0.29mol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌lh。向該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的硝基化合物溶于甲醇(IOOmL)和四氫呋喃(IOOmL)。向其中加入幾滴6N氫化鈉，將該混合物在室溫下攪拌6h。在反應完成后，使用6N鹽酸溶液將該反應混合物中和至約PH7，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物(44g，收率83%)。質譜[M+H]:182(M+1)制備例4至13根據與制備例3相同的方法使制備例1和2中制備的苯胺化合物與商購的苯胺反應，以合成下表中的制備例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制備例14:5_氯-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯<方法A>步驟A(4-氯-2-硝基-苯基)肼鹽酸鹽將制備例13中制備的4-氯-2-硝基苯胺(40g，0.23mol)溶于12N鹽酸(IOOmL)。在0°C下向其中緩慢加入幾滴溶于水(50mL)的亞硝酸鈉(16g，0.23mol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至0°C，向其中緩慢加入幾滴溶于12N鹽酸(IOOmL)的氯化錫(II)(132g，0.70mol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌3h。過濾得到的黃色固體，用少量6NHCl洗滌并且干燥，得到標題化合物(30g，收率63%)。1H-WrGOOHMz,DMS0-d6)；δ9.21(s，1H)，7.98(d，J=2.4Hz,1H),7.66(d,J=9.6Hz,1H)，7.55(dd,J=2.4,9.6Hz,1H)，4.74(brs,2H)步驟B:2-「(4-氯,-2-硝某-苯某)亞肼某1丙酸甲酯將步驟A中制備的(4-氯-2-硝基-苯基)胼鹽酸鹽(30g，0.14mol)和丙酮酸甲酉旨(14.4mL，0.16mol)溶于甲醇(300mL)，向其中加入乙酸鈉(14.2g，0.17mol)。將該反應溶液在室溫下攪拌8h。過濾得到的黃色固體，用水和甲醇洗滌并且干燥，得到標題化合物(30g，收率82%)。1H-WrGOOHMz,CDCl3)；δ10.88(s,1Η),8.21(d,J=2.4Hz，1H)，8.01(d，J=9.2Hz,1H)，7.56(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)，3.90(s，3H)，2.23(s，3H)。步驟C:5_氯-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯向步驟B中制備的2-[(4-氯-2-硝基-苯基)亞胼基]丙酸甲酯(13g，46mm0l)中加入多磷酸(IOOmL)，將該混合物在100°C下加熱4h。在反應完成后，在0°C下向該反應混合物中加入水。將得到的混合物攪拌2h，過濾以收集固體。用水洗滌該固體并且干燥，得到標題化合物(6.Og,收率49%)。1H-WrgoohMzJDCI3)；δ10.32(brs，1H)，8.29(d，1H)，8.03(d，J=2.4Hz，1H)，7.31(d,J=2.0Hz，lH)，4.01(s，3H)<方法B>^mΑ:2-Γ(4-氯,-2-硝某-苯某)-亞肼某1-丙酸甲酯在燒瓶A中將制備例13中制備的4-氯-2-硝基-苯胺(11.0g，64.05mmol)溶于濃鹽酸(32mL)并且冷卻至-10°C。加入冰(90g)，緩慢加入溶于水(50mL)的亞硝酸鈉(4.42g，64.05mmol)，將該混合物攪拌至變透明。在燒瓶B中將2-甲基-3-氧代-丁酸甲酯(8.32g，64.05mmol)溶于乙醇(76mL)并且冷卻至-10°c。向其中加入溶于水(19mL)的氫氧化鉀(19.05mL)，在-10°c下向其中加入燒瓶A中制備的溶液。將該混合物攪拌lh。過濾得到的紅色固體，得到標題化合物(7.54g，收率46%)ο步驟B:5_氯土硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯根據與制備例14的〈方法A>的步驟C相同的方法使步驟A中制備的2-[(4-氯-2-硝基-苯基)_亞胼基]-丙酸甲酯反應，得到標題化合物。1H-WrgoohMzJDCI3)；δ10.32(brs，1H)，8.29(d，1H)，8.03(d，J=2.4Hz，1H)，7.31(d,J=2.0Hz，lH)，4.01(s，3H)制備例15至26使制備例的化合物與丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、2-甲基-3-氧代-丁酸甲酯或2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯根據制備例14的方法A或B反應，以合成下表中的制備例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>制備例27(R)-3-氨基_4_(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丁酸甲酯鹽酸鹽步驟A(R)-2-氨基-3-(4_甲氧基-芐基硫烷基)-丙酸在2h內將幾滴溶于乙醚(400mL)的4_甲氧基芐醇(280g，1780mmol)加入到乙醚(400mL)和濃鹽酸(400mL)的混合物中，將該混合物攪拌lh。分離有機層并且加入到通過將L-半胱氨酸(197g，1625mmol)和2N氫氧化鈉水溶液(980mL)溶于乙醇(1890mL)而制備的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，將該反應混合物冷卻至0°C并且使用3N鹽酸水溶液中和至pH7。過濾得到的固體并且干燥，得到標題化合物(250g，收率64%)。步驟B(R)-2-B0C-氨基(4~甲氧基-芐基硫烷基)~丙酸將步驟A中制備的(R)-2_氨基-3-(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丙酸(30.7g，127.3mmol)溶于四氫呋喃(150mL)和水(150mL)。向其中加入碳酸鉀(26.4g,190mmol)禾口(BOC)2O(27.7g，127.3mmol)，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，在減壓下蒸餾該反應混合物以除去四氫呋喃。將殘余物冷卻至0°C并且使用3N鹽酸水溶液酸化至pH3。用水洗滌得到的固體并且干燥，得到標題化合物(43g，收率99%)。步驟C「(R)-3-重氮-1-(4-甲氧基-芐基硫烷基甲基)氧代-丙基1-氨基甲酸叔丁酯將步驟B中制備的(R)-2_B0C-氨基_3-(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丙酸(43g，132mmol)、l-甲基嗎啉(14.5mL,132mmol)和氯甲酸乙酯(14.ImL,132mmol)溶于四氫呋喃(500mL)，將該混合物在-25°C下攪拌lh。同時，將氫氧化鉀(75g，1336mmol)溶于水(75mL)和乙醚(750mL)，在0°C下和2h內向其中加入幾滴N-甲基-亞硝基脲(26g，252mmol)，將該混合物攪拌30分鐘。混合由此得到的兩種溶液，在_25°C至室溫下攪拌3h。在反應完成后，向該反應混合物中加入水，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化銨水溶液依次洗滌。濃縮有機層，得到標題化合物(46.0g，收率95%)。1H-WrGOOHMz,CDCl3)；δ7.25(d,J=8.8Hzm2H),6.86(d,J=8.8Hz，2H)，5.48(brs1H)，5.29(m,1H)，4.31(m,1H)，3.79(s,3H)，3.69(s,2H)，2.76(d,J-6.OHz,2H)，1.45(s，9H)D(R)-3-,叔-丁氧,羰某t[某-4-(4-甲氧,某-芐某硫烷某)-丁酸甲酯將步驟C中制備的[(R)-3-重氮-1-(4-甲氧基-芐基硫烷基甲基)_2_氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(40g，109mmol)溶于甲醇(600mL)，將該混合物冷卻至_25°C。向其中加入三氟乙酸銀并且緩慢溫熱該混合物。在反應完成后，通過硅藻土過濾除去固體部分。加入飽和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取該混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc/n-HeX=1/3)，得到標題化合物(30.6g，收率76%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.24(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=8·6Ηζ，2Η)，5.09(m,1H)，4·08(m,1Η)，3.79(s，3H)，3·68(s，2H)，3·66(s，3H)，2·702.52(m，4H)，1.44(s，9H)E(R)-3-t[某-4-(4-甲氧,某-芐某硫烷某)-丁酸甲酯將步驟D中制備的(R)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丁酸甲酯(30g，81.3mmOl)溶于二氯甲烷(70mL)。向其中加入4N鹽酸/1，4_二噁烷溶液(71mL)，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，減壓濃縮該反應溶液。向殘余物中加入二氯甲烷(30mL)和乙醚(150mL)。過濾并且干燥得到的固體，得到標題化合物(19.2g，收率87%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)；δ8.21(brs，3H)，7·25(d，2H)，6·83(d，2H)，3·78(s，3H)，3.68(s，2H)，3.65(s,3H)，3.29(m,1H)，2.51-2.48(m,2H)，2.35-2.31(m,2H)制備例28(R)-3-氨基_4_(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丁酰酸乙酯鹽酸鹽使制備例27步驟C中制備的[(R)-3-重氮-1-(4-甲氧基-芐基硫烷基甲基)-2_氧代_丙基]_氨基甲酸叔丁酯和乙醇依次根據與制備例27的步驟D和E相同的方法反應，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ8.37(brs,3H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.0Hz，2H)，4.11(m,2H)，3.73(s,3H)，3.70(s，2H)，2.812.67(m,4H)，1.18(t,3H)制備例29:(R)-4_氨基_5_(4_甲氧基-芐基硫烷基)_戊酸乙酯鹽酸鹽步驟A(R)-4-B0C-氨基_5_羥基-戊酸乙酯將商購(R)-2-B0C-氨基-戊酸_5_乙酯甲酯(57.8g，200mmol)溶于甲醇(200mL)。向其中加入LiBH4(INTHF溶液，400mL)，將該混合物攪拌2h，同時將溫度維持在10°C或10°C以下。在反應完成后，將該反應混合物冷卻至0°C并且向其中緩慢加入水以使反應停止。減壓除去甲醇，用飽和NaHCO3水溶液稀釋殘余物。用EtOAc萃取該混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(39g，收率75%)。B(R)-4-B0C-氨某_5_甲磺酰氧,某-戊,酸乙酯將步驟A中制備的(R)-4-B0C-氨基-5-羥基-戊酸乙酯(36g，137.8mmol)和三乙胺(38.4mL,275.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。向其中加入幾滴甲磺酰氯(11.7mL，151.5mmol)，將該混合物在0°C至室溫下攪拌lh。在反應完成后，加入IN鹽酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，得到標題化合物。^MC(R)-4-B0C-氨某(4-甲氧,某-芐某硫烷某)_戊,酸乙酯將氫化鈉(5.5g,137.8mmol)禾Π4-甲氧基芐硫醇(15.4mL,110.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，將該混合物在0°C下攪拌10分鐘。向得到的溶液中加入幾滴步驟B中制備的(R)-4-B0C-氨基-5-甲磺酰氧基-戊酸乙酯(46.7g，137.8mmol)，將該混合物在0°C下攪拌4h。向其中加入水以使反應停，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物。1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz，2H)，4.56(m,1H)，4.12(m,2H)，3.79(s,3H)，3.69(s,2H)，2.53(m,2H)，2.33(t,2H)，1.93(m,1H)，1.70(m,1H)，1.44(s,9H)，1.25(t,3H)D(R)-4-氡某-5-(4-甲氧某-芐某硫烷某)_戊,酸乙酯鹽酸鹽將步驟C中制備的(R)-4_B0C-氨基-5-(4_甲氧基-芐基硫烷基)_戊酸乙酯(llg,62.7mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。向其中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(20mL)，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，在減壓下充分除去溶劑。使殘余物從乙醚(150mL)中重結晶并且干燥，得到標題化合物(20g，收率96%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)；δ8.69(brs,3H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.89(d,J=8.OHz，2H)，4.08(m,2H)，3.74(m,5H)，3.26(m,1H)，2.762.63(m,2H)，2.492.40(m,2H)，1.89(m,2H)，1.20(t，3H)制備例30(S)-3-氨基-4-(甲氧基-芐基硫烷基)-丁酸異丙酯步驟A=(S)-2-B0C-氨基-璁珀酸4_異丙酯甲酯將商購(S)-2-B0C-氨基-琥珀酸1-甲酯(2.4g，IOmmol)溶于DCM(30mL)并且向其中加入三乙胺(2.8mL,20mmol)。向該混合物中加入異丙醇(660mg,llmmol)，EDC(2.5g，26mmol)和HOBt(2.3g，30mmol)，將該混合物在室溫下攪拌4h。用飽和NaHCO3水溶液使反應停止。用EtOAc萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(2.5g，收率87%)。步驟B(S)-3-氨基-4-(甲氧基-芐基硫烷基)-丁酸異丙酯根據與制備例29相同的方法使步驟A中制備的(S)-2_B0C-氨基-琥珀酸4-異丙酯ι-甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=397制備例31:2，2-二甲基-丙酸(R)_2_氨基_3_(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙酯步驟A=(R)-2-氨基-3-(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丙酸甲酯根據與制備例30相同的方法使制備例27的步驟B中制備的(R)-2-B0C-氨基-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙酸和甲醇反應，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，HCl鹽)；δ8.81(brs,3H),7.29(d,J=8·4Ηζ，2Η)，6.91(d,J=8·4Ηζ，2Η)，4·28(m，1H)，3·18(brs,8H),2.95(m,2Η)B(R)-2-B0C-氨某(4-甲氧,某-芐某硫烷某)-丙酸甲酯將步驟A中制備的(R)-2_氨基-3-(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丙酸甲酯(30.7g，127.3mmol)溶于DCM。向其中加入Et3N(26.4g,190mmol)禾口(BOC)2O(27.7g,127.3mmol)，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，在減壓下蒸餾該反應混合物以除去DCM，不經進一步純化而用于下一步反應。^mc-A(R)-2-羥某-1-(4-甲氧,某-芐某硫烷某甲某)-乙某1-M某甲MT塵根據與制備例29步驟A相同的方法使步驟B中制備的(R)-2-B0C-氨基_3_(4_甲氧基-芐基硫烷基)-丙酸甲酯反應，得到標題化合物。1HNMR(500MHz,DMS0_d6)；δ7.24(d,J=8.6Ηζ，2Η)，6·84(d,J=8.6Ηζ，2Η)，4.96(brs，1Η)，3.78(s,3Η)，3.76(brs，1H)，3.70(s,2H)，3.73.66(m,3H)，2.58(m,2H)，1.44(s，9H)D:2，2-二甲某丙酸(R)-2-,叔-丁氧,羰某t[某_3-(4_甲氧,某-芐某硫烷基)_丙酯將步驟C中制備的[(R)-2-羥基-1-(4-甲氧基-芐基硫烷基甲基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯(71.3g，227.9mm0l)溶于二氯甲烷(300mL)。向其中加入三乙胺(58mL，414.4mmol)和三甲基乙酰氯(28mL，227.9mmol)，將該混合物在0°C下攪拌6h。加入水以使反應停止。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(81.(^，收率95%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8·8Ηζ，2Η)，4.71(m，lH)，4·ll(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，2H)，2.55(d，J=6.4Hz，2H)，1.52(s，(H,1.27(s，9H)步驟E:2，2-二甲基-丙酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丙酯將步驟D中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙酯(81g，196mmol)溶于二氯甲烷(300mL)。向其中加入4N鹽酸/1，4_二噁烷溶液(IOOmL)，將該混合物在室溫下攪拌8h。在反應完成后，在減壓下充分除去溶齊U。使殘余物從乙醚中重結晶并且干燥，得到標題化合物(68g，收率95%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6，游離形式)；δ7.24(d,J=12.0Ηζ，2Η)，6·85(dd,J=4.0，8.0Hz，2H)，4.04(m,1H)，3.95(m,1H)，3.80(s,3H)，3.68(s,2H)，3.10(m,1H)，2.60(m,1H),2.36(m,1H)，1.18(s，9H)制備例32:2，2-二甲基-丙酸(S)氨基(4_甲氧基-芐基硫烷基)_丙酯步驟A(S)-2-B0C-氨基_3_甲基磺酰氧基-丙酸甲酯根據與制備例29步驟B相同的方法使商購⑶-2-B0C-氨基_3_羥基-丙酸甲酯和甲磺酰氯反應，得到標題化合物。步驟B(S)-2-B0C-氨基(4_甲氧基-芐基硫烷基)丙酸甲酯根據與制備例29步驟C相同的方法使步驟A中制備的(S)-2_B0C_氨基_3_甲基磺酰氧基_丙酸甲酯和4-甲氧基-芐基-硫醇反應，得到標題化合物。步驟C=(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙醇根據與制備例29步驟A相同的方法使步驟B中制備的⑶-2_B0C_氨基_3_(4_甲氧基-芐基硫烷基)丙酸甲酯和LiBH4反應，得到標題化合物。步驟D:2，2-二甲某-丙酸(R)氨某(4-甲氧,某-芐某硫烷某)_丙酯根據與制備例31的步驟D和E相同的方法使步驟C中制備的(S)_2_叔-丁氧羰基氨基-3_(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丙醇、三甲基乙酰氯和HCl(4N二噁烷溶液)連續(xù)反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=397制各例332--3-(4-甲氧某-芐某硫烷某)-丙酸甲酯根據與制備例29步驟B，C和D相同的方法使商購BOC-Ser-OMe依次反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=255(M+1)制各例34:2-Γ(4-甲氧某-芐某硫烷某)乙胺根據與制備例29步驟B和C和制備例31步驟E相同的方法使商購BOC-氨基-乙醇依次反應，得到標題化合物。質譜[Μ+Η]=197(Μ+1)m#H35(R)-I-Γ(4-甲氧某-芐某硫烷某)甲某1丙胺根據與制備例29步驟B和C和制備例31步驟E相同的方法使商購(R)-2-B0C-氨基-ι-丁醇依次反應，得到標題化合物。質譜[Μ+Η]=225(Μ+1)制備例36(R)-I-「(4-甲氧基_芐基硫烷基)甲基1_2_甲基丙胺根據與制備例29步驟Α，B和C和制備例31步驟E相同的方法使商購2_B0C_氨基-3-甲基-丁酸甲酯依次反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=239(M+1)制備例375~溴甲基-7-硝基-吲哚_2_甲酸甲酯步驟A:l-B0C-5-甲基硝基二吲哚_2_甲酸甲酯將制備例15中制備的5-甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(24.0g,IOOmmol)溶于二氯甲烷(500mL)，向其中加入三乙胺(84mL，60lmmol)和4-(二甲氨基)吡啶(600mg，5mmol)。向其中加入幾滴溶于二氯甲烷(IOOmL)的(BOC)20(43.7g，200mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。在反應完成后，加入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標題化合物(34.0g，收率100%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.80(s，1H)，7·67(s,1H)，7·15(s，1H)，3.93(s，3H)，2.51(s，3H)，1.62(s，9H)步驟B1-B0C-5-溴甲基_7_硝基-吲哚_2_甲酸甲酯將步驟A中制備的1-B0C-5-甲基_7_硝基-吲哚-2-甲酸甲酯(34g,101.7mmol)溶于四氯化碳(IOOmL)。向其中加入N-溴琥珀酰亞胺(27.2g，152.6mmol)并且向其中加入AIBNd.7g，10.2mmol)，將該混合物在80°C下攪拌5h。在反應完成后，在減壓下蒸餾該反應混合物，通過柱色譜法純化，得到標題化合物(48.0g，收率100%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.01(s,1H)，7.90(s，1H)，7.21(s,1H),4.60(s，2H)，3.93(s，3H)，1.62(s，9H)步驟C5~溴甲基-7-硝基-吲哚-2-甲酸甲酯根據與制備例31步驟E相同的方法使步驟B中制備的1-B0C-5-溴甲基_7_硝基-吲哚-2-甲酸甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=313(M+1)制備例385~羥基甲基土硝基-IH-吲哚_2_甲酸步驟A:1-B0C_5-乙酰氧基甲基硝基-吲哚_2_甲酸甲酯將制備例37步驟B中制備的1-B0C-5-溴甲基_7_硝基-吲哚_2_甲酸甲酯(10.Og,24.2mmol)溶于N，N_二甲基甲酰胺(50mL)。向其中加入乙酸鈉(2.4g,29.Ommo1),將該混合物在室溫下攪拌4h。在反應完成后，通過在減壓下蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘余物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(4.7g，收率50%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.99(s，1H)，7·90(s，1H)，7·21(s,1H)，5.22(s，2H)，3.94(s，3H)，2.12(s,3H)，1.63(s,9H)步驟B5~乙酰氧基甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯將步驟A中制備的1-B0C-5-乙酰氧基甲基_7_硝基-卩引哚_2_甲酸甲酯(4.7g，12.Ommol)溶于二氯甲烷(50mL)。向其中加入2N鹽酸溶液(30mL，60mmol)，將該混合物在室溫下攪拌12h。在減壓下蒸餾該反應混合物而得到固體標題化合物(3.5g，收率100%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.33(brs，1H)，8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.34(s，1H)，5.24(s，2H)，3.99(s,3H)，2.12(s,3H)步驟C5~羥基甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸將步驟B中制備的5-乙酰氧基甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(3.5g，12.Ommol)溶于四氫呋喃、甲醇和水(111，IOOmL)的溶劑混合物。向其中加入氫氧化鋰水合物(1.5g，35.9mmol)，將該混合物在室溫下攪拌3h。在反應完成后，通過在減壓下蒸餾除去甲醇和四氫呋喃。向殘余物中加入IN鹽酸。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(2.3g，收率81%)。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6)；δ11.02(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.34(s，1H)，5·43(brs,1H)，4·64(s，2H)制備例39:5-(l，3-二氧代-1，3_二氫-異吲哚_2_基甲基)_7_硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯步驟Al-B0C-5-(l,3~二氧代，3~二氫-異吲哚-2-基甲基)~7~硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯將制備例37步驟B中制備的1-B0C-5-溴甲基_7_硝基-吲哚_2_甲酸甲酯(4.9g,11.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。向其中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(2.7g,14.8mmol)，將該混合物在室溫下攪拌4h。加入水以使反應停止。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。通過在減壓下蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(3.6g，收率66%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.04(s,1H)，7·98(s，1H)，7·85(m，2Η)，7.71(m,2H)，7.17(s，1H)，4.96(s,2H)，4.37(q,2H)，1.59(s,9H)，1.39(t,3H)步驟B5-(1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)~7~硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯根據與制備例38步驟B相同的方法使步驟A中制備的1-B0C-5_(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=379(M+1)制備例402,2-二甲基-丙酸(R)~2~(7~硝基-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫二噻唑-4-基甲酯步驟A-J-硝基-IH-吲哚-2-甲酸將制備例17中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(13g,59mmol)溶于四氫呋喃和水(1l，300mL)的溶劑混合物，向其中加入IN氫氧化鈉水溶液(180mL，177mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3h并且向其中加入過量6N鹽酸溶液。用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。通過在減壓下蒸餾除去溶劑并且干燥殘余物，得到標題化合物(12g，收率99%)。步驟B:2,2-二甲基-丙酸(R)(4-甲氧基-芐基硫烷基)-2-「(7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基1-丙酯將步驟A中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸(8.2g，22.7mmol)和制備例31中制備的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丙酯(13.2g，27.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(IOOmL)。向其中加入EDC(6.6g,25.Ommo1)和HOBT(4.6g,25.Ommol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。向該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應停止。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾。通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(8.lg，收率71%)。1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.47(brs,1H),8.27(d,J=8.0Hz，1H)，8.01(d，J=8.OHz，1H)，7.26(m,2H)，6.93(d，J=4.OHz，1H)，6.83(m,2H),6.74(d,J=8.OHz，1H)，4.56(m,1H)，4.44(m,1H)，4.24(m,1H)，3.74(m,5H)，2.77(m,1H)，2.62(m,1H)，1.18(s,9H)步驟C:2，2-二甲基-丙酸「(R)-2-(7-硝基-IH-吲哚_2_基)_4，5~二氫二噻嗶-4-基1-甲酯將步驟B中制備的2，2-二甲基-丙酸(R)-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)_2_[(7_硝基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酯(1.6g，3.2mm0l)溶于二氯甲烷(50mL)。向其中加入五氯化磷(1.3g，6.4mmol)，將該混合物在室溫下攪拌5h。向該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應停止。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾。通過柱色譜法純化殘余物而得到標題化合物(0.8g，收率69%)。1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.53(brs，1H)，8.26(d，J=8.0Hz，1H)，7·99(d，J=8.OHz，1H),7.04(d,J=2.OHz，1H),6.90(d,J=7.6Hz，1H)，4.78(m,1H)，4.46(m,1H)，4.30(m,1H)，3.59(m,1H)，3.36(m,1H)，1.20(s,9H)制備例41:2，2-二甲基-丙酸(R)_2-「(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)_(4，5-二氫-噻嗶-4-基)甲酯步驟A:2，2_二甲基-丙酸(R)-2-「(5-羥基甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基1-3-(4-甲氧,基-芐基硫烷基)-丙酉旨根據與制備例40步驟B相同的方法使制備例38中制備的5_羥基甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-甲酸和制備例31中制備的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基_芐基硫烷基)-丙酯反應，得到標題化合物。步驟B2,2-二甲基-丙酸(R)_2_「(5_氯甲基_7_硝基_1Η_Π引卩朵-2-基)-(4，5-二氫-噻啤-4-某)甲酯根據與制備例40步驟C相同的方法使步驟A中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-[(5-羥基甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)“丙酯反應，得到標題化合物。質譜[Μ+Η]=395(Μ+1)制備例42(R)-2-Γ(5-氯甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫-噻唑-4-基1乙酸甲酯根據與制備例40步驟B和C相同的方法使制備例38中制備的5_羥基甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-甲酸和制備例27中制備的(R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丁酸甲酯鹽酸鹽反應，得到標題化合物。質譜[Μ+Η]=353(Μ+1)制備例432,2~二甲基-丙酸(R)_2-「5_(2,2_二甲基-丙酰氧基甲基)_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基-甲酯步驟Α:2,2-二甲基-丙酸(R)-2-{T5_(2,2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7_硝某-IH-吲哚-2-羰某1-1-3-(4-甲氧,某-芐某硫烷某)-丙酯將制備例41步驟A中制備的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(5-羥基甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-3-(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙酯(3.Ig,6.Olmmol)溶于DCM，向其中加入Et3N(l.68mL,12.02mmol)。向其中加入新戊酰氯(0.92mL，6.61mmol)，將該混合物在室溫下攪拌12h。在反應完成后，減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑=EtOAcAi-Hex=1/1)，得到標題化合物。步驟B:2，2_二甲基-丙酸(R)-2-{T5-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶土基-甲酯根據與制備例40步驟C相同的方法使步驟A中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-{[5-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基]-氨基}_3_(4-甲氧基-芐基硫烷基)-丙酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=475(M+1)制備例44:2，2-二甲基-丙酸(R)~2~丨「5_甲磺?；谆鵢7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶-4-基-甲酯步驟A:(5-甲磺?；谆?7-硝基-IH-吲哚-2-基)_甲酸甲酯將制備例37中制備的5-溴甲基-7-硝基-吲哚-2-甲酸甲酯(251mg，0.805mmol)加入到DMF(8mL)中。向其中加入NaSO2Me(290mg，2.415mmol)，將該混合物在室溫下攪拌2h。用飽和NaHCO3水溶液使反應停止。用EtOAc萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，將該殘余物不經進一步純化而用于下一步反應。步驟B:2，2_二甲基-丙酸(R)-2-{T5-甲磺?；谆鵢7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶-4-基-甲酯根據與制備例40相同的方法使步驟A中制備的(5-甲磺?；谆?7-硝基-IH-吲哚-2-基)-甲酸甲酯和制備例31中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-氨基-3_(4-甲氧基-芐基硫烷基)_丙酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=453(M+1)制備例45(R)-2-「5-甲磺酰基甲基土硝基_1Η_Π引卩朵~2~基1-4,5_二氫二噻唑-4-基-乙酸甲酯根據與制備例40相同的方法使制備例44步驟A中制備的(5-甲磺?；谆?7-硝基-IH-吲哚-2-基)-甲酸甲酯和制備例27中制備的(R)-3-氨基_4_(4_甲氧基_芐基硫烷基)_丁酸甲酯鹽酸鹽反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=411(M+1)制備例46至91根據選自制備例40-45的方法，選擇性地將制備例14_26、38和39的化合物和制備例27-36的化合物用于合成下表中的制備例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>制備例92:2，2-二甲基-丙酸「(R)~2~(5_二甲氨基甲基_7_硝基_1Η_吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻嗶-4-基1甲酯將制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯(1.0g，2.4mmOl)溶于二甲亞砜(15mL)。向其中加入二異丙基乙胺(0.6g，4.9mmol)和二甲胺(0.2g，4.9mmol)，將該混合物在室溫下攪拌6h。在反應完成后，加入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。在減壓下蒸餾濾液，通過柱色譜法純化，得到標題化合物(0.7g，收率71%)。質譜[M+H]=418(M+1)制備例93:2,2_二甲基-丙酸丨(R)_2-「5_(嗎啉基)甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨甲酯根據與制備例92相同的方法使制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯和嗎啉反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=460(M+1)制備例94:2,2_二甲基-丙酸丨(R)_2-「5_(吡唑基)甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨甲酯根據與制備例92相同的方法使制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯和吡唑反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=441(M+1)制備例95:2,2-二甲基-丙酸丨(R)_2-「5_(1,3_咪唑基)甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨甲酯根據與制備例92相同的方法使制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯和1，3_咪唑反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=441(M+1)制備例96:2，2-二甲基-丙酸丨(R)_2-「5_(1，2，4_三嗶基)甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶土基丨甲酯根據與制備例92相同的方法使制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯和1，2，4-三唑反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=442(M+1)制備例97:2，2-二甲基-丙酸丨(R)_2-「5_(吡咯基)甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶-4-基丨甲酯根據與制備例92相同的方法使制備例41中制備的2，2-二甲基-丙酸[(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯和吡咯反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=440(M+1)制備例98「(R)-2-(7~硝基苯氧基甲基-IH-吲哚基)_4，5~二氫-噻嗶-4-基1-乙酸甲酯將苯酚(192mg，2.04mmol)溶于DMF。加入NaH(60%礦物油，82mg，2.04mmol)，將該反應溶液冷卻至0°C。向其中緩慢加入在制備例42中制備的溶于DMF的(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基-乙酸甲酯(500mg,1.36mmol)。將該反應溶液溫至室溫并且攪拌4h。在加入飽和NH4Cl水溶液以使反應停止后，用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc/n-Hex=1/2)，得到標題化合物。質譜[M+II]=425(M+1)制備例99:2，2-二甲基-丙酸丨(R)-2_「7_硝基_5_(苯基氨基)甲基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨甲酯根據與制備例98相同的方法使制備例42中制備的(R)-2-(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基-乙酸甲酯和苯胺反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=466(M+1)制備例100:2,2_二甲基-丙酸丨(R)_2-「7_硝基(吡咯烷基)甲基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨甲酯根據與制備例92相同的方法，使制備例41中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-[(5-氯甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-(4，5-二氫-噻唑-4-基)甲酯和吡咯烷反應，除了將DMF代替DMSO用作溶劑，得到標題化合物。質譜[M+H]=444(M+1)制備例101:2-(4，5~二氫二噻嗶_2_基)土硝基-IH-MM步驟A-J-硝基-IH-吲哚-2-甲酸將商購7-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，2.14mmol)溶于四氫呋喃和水(11，20mL)的溶劑混合物。向其中加入氫氧化鋰水合物(448mg，10.7mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。加入IN-鹽酸溶液，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用無水硫酸鎂干燥并過濾萃取物。在減壓下蒸餾濾液，得到標題化合物。步驟B-J-硝基-IH-吲哚-2-甲酸(2-氯-乙基)-酰胺將步驟A中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸(371mg，3.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)。加入三乙胺(0.6mL，4.3mmol)、EDC(614mg，3.2mmol)和H0BT(433mg，3.2mmol)，加入2-氯乙胺(252.8mg，3.2mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。加入IN-鹽酸溶液，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。在減壓下蒸餾濾液，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ10.51(brs,1H),8.28(d,J=6.4Hz,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H)，7·27(t,1Η)，7·03(s,1Η)，6·62(brs,1Η)，3·86(m，2Η)，3·77(m,2H)步驟C2~(4，5-二氫二噻嗶_2_基)土硝基-IH-MM將步驟B中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸(2_氯-乙基)-酰胺(267mg，lmmol)溶于二氯乙烷(IOmL)并且向其中加入甲苯(IOmL)和Lawessson試劑(1.29g,3.2mmol)。將該混合物回流4h，在減壓下蒸餾。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。在減壓下蒸餾濾液，通過柱色譜法純化濃縮物而得到標題化合物，為環(huán)化反應產物(148mg，收率60%)。1H-WrgoohMzJDCI3)；δ10.49(brs，1H)，8.24(d，J=8.OHzmlH)，7.98(d，J=7.6Hz,1H)，7.23(t,1H)，7.02(s,1H)，4.47(t,2H)，3.51(t，2H)制備例102￡(S)-2-(5~氯土硝基-IH-吲哚基)_4，5_二氫噁嗶-4-基1-甲酸異丙酯步驟A(S)-3-氨基-4-羥基-丁酸異丙酯根據與制備例29的步驟A至D相同的方法使制備例30步驟A中制備的(S)-2-B0C-氨基-琥珀酸4-異丙酯1-甲酯依次反應，得到標題化合物。步驟B「(S)-3-(5-氯,_7_硝某-IH-吲哚_2_羰某)-氡某1~4~羥某-丁酸異丙塵根據與制備例40步驟B相同的方法，使根據制備例40步驟A，通過水解制備例14中制備的5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯而獲得的5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸和步驟A中制備的(S)-3-氨基-4-羥基-丁酸異丙酯反應，得到標題化合物。步驟C「(S)-3-(5-氯-7-硝基-IH-吲哚羰基)-氨基1~4~甲磺酰氧基-丁酸異丙酯根據與制備例29步驟B相同的方法使步驟B中制備的[(S)-3-(5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-4-羥基-丁酸異丙酯反應，得到標題化合物。步驟D「(S)-2-(5-氯土硝基-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫噁唑基1-甲酸異丙酯將步驟C中制備的[(S)-3-(5-氯-7-硝基-IH-吲哚_2_羰基)_氨基]_4_甲磺酰氧基-丁酸異丙酯(930mg，2mmol)加入到THF(IOmL)中。向其中加入K2CO3(330mg，lOmmol)，將該混合物在80°C下攪拌2h。加入水以使反應停止。用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc/n-HeX/DMC=1/4/1)，得到標題化合物(445mg,收率61%)。質譜[M+H]=365(M+1)制各例103(IS,2R)-(3-氡某芐某_2_羥某-丙某)-t[某甲酸叔丁酯^MA:(1S,2R)-(3-疊氮某芐某_2_羥某-丙某)-t[某甲酸,叔丁酯將商購(1-環(huán)氧乙烷-2-苯基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(2.6g，IOmrnol)溶于DMF(30mL)。向其中加入疊氮化鈉(655mg，IOmmol)，將該混合物在80°C下攪拌12h。加入水以使反應停止。用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(2.75g，收率90%)。B:(1S,2R)-(3-氡某芐某_2_羥某-丙某)-t[某甲酸叔丁酯將步驟A中制備的(1S，2R)-(3-疊氮基芐基_2_羥基-丙基)_氨基甲酸叔丁酯(2.5g,8.17mmol)溶于甲醇(15mL)，向其中加入Pd/C(IOOmg)。使該混合物在氫氣反應器(50psi)中反應12h，通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑，不經進一步純化將殘余物用于下一步反應。質譜[M+H]=280(M+1)制備例104「(1S，2R)-1-芐基-3-(1，3-二氧代，3_二氫-異吲哚_2_基)_2_羥基-丙基1氨基甲酸叔丁酯將制備例103中制備的(1R，2S)-(3_氨基芐基_2_羥基-丙基)_氨基甲酸叔丁酯(1.4g，5mm0l)溶于DMF(20mL)，向其中加入鄰苯二甲酸酐(735mg，5mmol)。再向其中加入Et3N(l.4mL,lOmmol)，將該混合物在80°C下攪拌24h。用水使反應停止，用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，將殘余物溶于DCM。向其中加入TFA，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，減壓除去溶劑。使殘余物從DCM/Hex(DCM/己烷)中重結晶，得到標題化合物(1.18g，收率71%)。質譜[M+H]=410(M+l)制備例105至109根據與制備例101中相同的方法使制備例14，15和17中制備的吲哚_2_甲酸酯類和商購或在制備例103和104中制備的氨基乙醇衍生物反應，以合成下表中的制備例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>制備例110:2_(噻唑-2-基)-7_硝基-IH-吲哚步驟A-J-硝基-IH-吲哚-2-硫代羥酸酰胺根據與制備例101步驟B和C相同的方法使制備例101步驟A中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸和氯化銨反應，得到標題化合物。步驟B:2_(噻唑-2-基)-7-硝基-IH-吲哚將步驟A中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-硫代羥酸酰胺(1.15g，5mmol)溶于DMF(15mL)。向其中加入2-溴-1，1-二氧基乙烷(985mg，5mmol)，將該混合物在100°C下和回流中攪拌2h。用水使反應停止，用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶齊IJ，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(612mg，收率65%)。質譜[M+H]=245(M+1)制備例111:2_(7-硝基-IH-吲哚_2_基)-噻唑_4_甲酸甲酯根據與制備例110相同的方法使制備例110步驟A中制備的3_氯_2_氧代-丙酸甲酯和7-硝基-IH-吲哚-2-硫代羥酸酰胺反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=303(M+1)制備例112「2-(7-硝基-IH-吲哚_2_基)-噻唑基甲醇根據與制備例29步驟A相同的方法使制備例111中制備的2_(7_硝基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-甲酸甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=275(M+1)制備例1132-(5~甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)-噻唑_4_甲酸乙酯步驟A(5-甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_基)硫代羥酸酰胺根據與制備例110步驟A相同的方法使(5-甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)甲酸反應，得到標題化合物。步驟B2-(5~甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_基)-噻唑_4_甲酸乙酯根據與制備例110步驟B相同的方法使步驟A中制備的(5_甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基)硫代羥酸酰胺和3-氯-2-氧代-丙酸乙酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=331(M+1)制備例114「2-(5-甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)-噻唑基甲醇根據與制備例29步驟A相同的方法使制備例113中制備的2_(5_甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-甲酸甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=289(M+1)制備例115:「5-(7_硝基-IH-吲哚-2-基)-「1,2,41噁二唑基乙酸甲酯步驟A:2_(N-羥基脒基(carbamimidoyl))-乙酸甲酯將2-氰基-乙酸甲酯(990mg，IOmmol)溶于THF(30mL)。向其中加入羥基胺(690mg,HCl鹽，lOmmol)，將該混合物在80°C下攪拌2h。在反應完成后，加入INHCl0用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，將殘余物不經進一步純化而用于下一步反應。步驟B:3_(羥基亞氨基)-3-「(7-硝基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基1-丙酸甲酯根據與制備例101步驟B相同的方法使步驟A中制備的2_(N_羥基脒基)-乙酸甲酯和制備例101步驟A中制備的7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸反應，得到標題化合物。步驟C:2-「5-(7_硝基-IH-吲哚-2-基)_「1，2，41噁二嗶基乙酸甲酯將步驟B中制備的3-(羥基氨基)-3-[(7-硝基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-丙酸甲酯(960mg，Immol)溶于DMF(IOmL)。向其中加入吡啶(ImL)，將該混合物在80°C下攪拌4h。用NH4Cl水溶液使反應停止。用EtOAc萃取該反應混合物，用MgSO4干燥。減壓除去溶齊IJ，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(830mg，收率90%)。質譜[M+H]=302(M+1)制備例116:2-「5-(7_硝基-IH-吲哚-2-基)_「1，2，41噁二嗶基乙醇根據與制備例29步驟A相同的方法使制備例115中制備的2-[5-(7_硝基-IH-吲哚-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酸甲酯反應，得到標題化合物。質譜[M+H]=274(M+1)制備例1175~甲基-7-硝基_2_「1，3，41噁二嗶基-IH-吲哚將制備例15中制備的5-甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯(234mg，Immo1)溶于甲醇(10mL)，向其中加入胼(3mL)。將該反應溶液回流3h，減壓濃縮。向濃縮物中加入原甲酸三甲酯(IOmL)，將該混合物回流8h。在減壓下蒸餾該反應混合物，用乙酸乙酯洗滌得到的固體，得到標題化合物(49mg，收率20%)。實施例1環(huán)戊基-「2-(4,5-二氫,3~噻唑_2_基)-IH-吲哚基1-胺步驟A「2-(4,5-二氫,3~噻唑_2_基)-IH-吲哚基1-胺根據與制備例1步驟B相同的方法使制備例101中制備的2-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-7-硝基-IH-吲哚反應，得到標題化合物。步驟B環(huán)戊基-「2-(4,5-二氫,3~噻唑_2_基)_1Η_Π引晚基1-胺將步驟A中制備的[2-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺(15mg，0.07mmol)溶于1，2-二氯乙烷(IOmL)。向其中加入環(huán)戊酮(12mg，0.14mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(29mg，0.14mmol)，將該混合物攪拌3h在室溫下。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(6.7mg,收率34%)。1H-WrGOOHMz,CDCl3)；δ10.27(s,1H),7.06(d,J=8.OHz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H)，6·92(s，1Η)，6·52(d,J=7.2Hz,1Η)，4·42(m，2H)，4·38(m,1Η)，4·35(m,2Η)，2.00(m,2Η)，1·64(m,4Η)，1·46(m,2Η)實施例2:「(R)-2_(7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4,5_二氫_1,3_噻唑-4-基1-甲醇步驟A:2，2-二甲基-丙酸「(R)-2-(7~環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫-噻唑-4-基1甲酯根據與實施例1步驟B相同的方法使制備例40中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-(7-氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑_4_基甲酯反應，得到標題化合物。步驟B:「(R)-2_(7-環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氫_1，3_噻嗶-4-基1-甲醇根據與制備例29步驟A相同的方法使步驟A中制備的2，2_二甲基-丙酸[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲酯反應，得到標題化合物。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ11.1711.08(m，1Η)，7.09(m，1Η)，6.99(t，1Η)，6.96(s，1H)，6.52(m,1H)，4.72(m,1H)，4.04(m,1H)，3.75(m,1H)，3.65(m,1H)，3.51(m,1H)，3.40(m,1H)，1.90(m,2H)，1.601.49(m,4H)，1.411.24(m,2H)實施例3「(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)-4，5_二氫-噻嗶-4-基1-乙酸甲酯根據與實施例1步驟A和B相同的方法使制備例67中制備的[(R)_2_(5_氯_7_硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯和環(huán)戊酮反應，得到標題化合物。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.51(s,1H),6.79(s,1H),6.79(s,1H),6.16(s,1H),6.13(d,1H)，4.85(m,1H)，3.80(m,1H)，3.62(m,1H)，3.58(s,3H)，3.19(m,1H)，2.71(m,1H)，2.63(m,1H)，1.93(m,2H)，1.69(m,2H)，1.56(m,4H)實施例4「(R)-2-(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)-4，5_二氫-噻嗶-4-基1-乙酸根據與制備例29步驟A相同的方法使實施例3中制備的[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯反應，得到標題化合物。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ12.51(brs，1H)，11.51(s，1H)，6.79(s，1H)，6.79(s，1H)，6.16(s，1H)，6.14(d,1H)，4.87(m,1H)，3.80(m,1H)，3.61(m,1H)，3.19(m,1H)，2.72(m,1H)，2.64(m,1H)，1.93(m,2H)，1.69(m,2H)，1.56(m,4H)實施例52-「(R)-2-(5~氯_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚基)_4,5_二氫-噻唑-4-基1-乙醇將實施例4中制備的[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸(391mg，lmmol)溶于DCM(IOmL)。向其中加入三乙胺(280μ1，2mmol)和異丁酰氯(106mg，lmmol)，將該混合物在0°C下攪拌30分鐘。在反應完成后，減壓除去溶劑。用THF稀釋殘余物。向其中加入NaBH4(74mg，2mm0l)，將該混合物攪拌12h。用少量水使反應停止。向該反應混合物中加入過量水，然后攪拌30min，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(272mg，收率72%)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)；δ11.47(s,1H),6.79(s,1H),6.67(s,1H),6.ll(s，lH)，6.09(m,1H)，4.65(t,1H)，4.54(m,1H)，3.80(m,2H)，3.61(m,2H)，3.52(m,1H)，3.15(m,1H)，2.47(m,1H)，1.97(m,2H)，1.68(m,2H)，1.54(m,4H)實施例6(R)-2-「7-環(huán)戊基氨基(羥基甲基)-IH-吲哚基1-4,5~二氫-噻唑-4-基-甲醇步驟A:2，2-二甲基-丙酸(R)~2~「7_環(huán)戊基氨基_5_(2,2_二甲基-丙酰氧基甲基)-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基-甲酯根據與實施例1相同的方法使制備例43中制備的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[5-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7_硝基-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基-甲酯和環(huán)戊酮反應，得到標題化合物。步驟B(R)-2-Γ7-環(huán)戊基氨基(羥基甲基)~1Η~吲哚_2_基1_4，5_二氫-噻嗶-4-基-甲醇根據與制備例29步驟A相同的方法使步驟A中制備的2，2_二甲基-丙酸(R)-2-[7-環(huán)戊基氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-氨基}-4，5-二氫-噻唑-4-基-甲酯反應，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.63(brs,1H)，7·40(s,1H)，7·18(s，1H)，6·90(s,1Η)，4.80(m,1Η)，4.73(s,2H)，4.06(m,1H)，3.84(m,1H)，3.66(m,2H)，3.48(m,1H)，3.31(m,1H)，1.79(m,2H)，1.43(m,4H)，1.26(m,2H)實施例7「2-(4，5-二氫-噻嗶_2_基)-IH-吲哚基1-哌啶_4_基-胺步驟AΓ2-(4，5-二氫二噻嗶_2_基)-IH-吲哚土基1-(1~B0C-哌啶基)-胺根據與實施例1相同的方法使制備例101中制備的2-(4，5_二氫-噻唑-2-基)-7-硝基-IH-吲哚和1-B0C-4-哌啶酮反應，得到標題化合物。步驟B「2-(4，5-二氫-噻嗶_2_基)-IH-吲哚基1-哌啶_4_基-胺根據與制備例29步驟D相同的方法使步驟A中制備的[2_(4，5_二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-(1-B0C-哌啶-4-基)-胺反應，得到標題化合物。1H-WrGOOHMz,CDCl3,MeOH-d4)；δ7.39(s,1H)，7.07(d,J=8.OHz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.93(s,lH),6.47(d,J=7.6Hz，1H)，4.41(m，2H)，3.77(m，1H)，3.48(m，4H)，3.11(m,2H)，2.29(m,2H)，1.87(m,2H)實施例8至117根據選自實施例1-7的方法使制備例40，48至100中制備的化合物反應，以合成下表中的實施例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>實施例R1I*Iη1R2_R3丨R4____H'NMR數據___8後基1RI1丨甲基_H(ΤΗΡ-4-基)甲基_(400MHz,CDCl3);δ11.54(brs,1H),7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，6.22(s,1H),5.29(πι,1Η)，3.92(m,2Η)，3.68(m,1Η),3.35(m,2Η),3.21-3.04(m,3Η),2.84-2.52(m,2Η),2.32(s,3Η),1.90__(m,1Η),1.74(m,2H),1.35(m,2H)_9絲ISI1I甲基_H1-(三氟乙?；?哌啶-4-基(400MHz,CDCl3);δ11.94(brs,1H)，6.98(s,1H),6.78(s,1H),6.25(s，1Η),5.33(m,1Η),4.13(m,1Η)，3.76-3.68(m,5Η)，3.47-3.41(m,3Η)，2.74-2.63(m,2Η)，2.36(s,3Η),2.04(m,2Η)，__1.56(m,2H)_^_10I基ISI1IH_H(ΤΗΡ-2-基)甲基_(400MHz,CDCl3);δ11.68(brs,1Η),7.06-6.98(m,3Η)，6.45(s,1Η),5.32(m,1Η),3.96(m,1Η),3.77-3.61(m,2Η)，3.43(m，1H),3.28-3.21(m，3Η),2.80(m,1Η),2.65(m,1Η),L83(m,1Η)，__1.71(m,1Η),162-1.42(m,4Η)_11I基ISI1H_HΤΗΡ-4-基_(400MHz,CDCl3);δ11.87(brs,1Η)，7.15(s,1Η)，7.03(m，2Η),6.50(m,1Η),5.39(m,1Η),4.06(m,2Η)，3.80-3.62(m,2Η),3.57(m,2Η),3.29(m,1Η)，2.83(m,1Η)，2.69(m,1Η),2.11(m,2Η),1.64(m,2H)___<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>__1.85(m,2H),1.65~1.58(m,4Η),132(m,2H)_24JO1_IS12I甲基_HΤΗΡ-4-基_(400MHz,CDCLj);δ10.37(brs,1Η),6.84(s，1Η),6.82(s，1Η)’6.32(s,1Η),4.64(m,1Η),4.00(m,4Η)，3.63~3.51(m,4Η),3.11__(t,1Η),2.38(s,3Η),2.05(πι,4Η),1.51(m,2H)_25絲1SI1I甲基_HΤΗΡ-4-基_(400MHz,DMSO-d6)；δ11.77(brs,1Η)，6，98(sra2Η)，6.67(s,1H)，4.95(m,1H),4.02(m,2H),3.72(m,2Η),3.42~3.29(m,3Η)，2.86-__2.69(ιη,2Η)_，2.50(s,1Η)，1.94(m,2Η),162(m，2H)_26羧基1S111甲基_Hc-Pen_(400MHz,DMSO-d4)；δ11.88(brs,!H),b7.09(s,1H),7.04(s,1H)，6.74(s，1H),4.94(m,1Η)’3.98(m,1Η),3.73(m,1Η)，3.47(m,1Η),__2.87-2.70(m,2Η),2.51(s,3Η)，193(m,2Η),1.76-1.56(m,6Η)27J_I-I01HH(噻吩-3-基)甲基_(400MHz,CDCl3);59.67(s,1H)’7.32(dd,1H)，7.21(m,1H)，7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1Η),7.02(t,J=8.OHz,1Η)，6.91(s,1Η),6.56(d,J=7.6Hz,1Η),4.42(s,2Η),4.36(m,2Η),3.__36(m，2Η)___28_Η_I_I0丨H_HI四氫呋喃-3-基_(400MHz,CDCl,);δ10.36(s,1Η)，7.10(d,J=8.OHz11H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.45(d,J=7.6Hz,1H)，4.41(m,2H)，4.18(s,1H)，3.98~3.73(m,4H)，3.47(m,2H),2.28(m,1H),1.90__(m,1H)____29JO1_IR丨1丨H_HI環(huán)己基_(500MHz,CDCl3);δ11.17-11.08(m,1H)，7.09(m,1H),6.99(t,1H),6.96(s,1H),6.52(m,1H),4.72(m,1H),4.04(m,1H)，3.75(m,1H),3.65(m,1H)’3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.90(m,2H)，1.60-__1.49(m,4H),1.41-1.24(m,2H)_30後基IRI2IH_HTHP-4-基_(400MHz,DMSO-ds)；δ12.42(brS11H),11.34(s,1Η),6.80(d,1Η),6.72(s,1Η),6.33(d,1Η)，5.79(d,1Η)，4.86(q,1Η)，3.88(m,2Η),3.60-3.52(01,2Η),3.42(t,2Η),3.17(m,1Η),2.74(m,1Η)，2.59(m,_1Η),1.94(m,2Η),1.39(m,2H)_31JIO^_IRI1I氯_H丨異兩基_(400MHz,CDCl3);δ10.89(brs,1H)，7.00(s,1H),6.83(s,1H)，6.43(s,1H),4.75(m,1Η)’4.04(dd,1Η)，3.71(dd,1H)，3.61(m,1__H),3.43(dd,1H),1.09(t,6H)_32甲基IRMH_HTHP-4-基_(400MHz,CDCl3);δ11.13(brs,1Η),7.08~6.99(m,3Η)，6.53(d,1Η),4,76(ra,1Η),4.09(m,2Η),3.72(m,1Η),3.63(m,3Η),3.12(m,_1Η),2.13(m,2Η),1.68(in,2Η)，1.48(d,3Η)33HO-R1(嗎淋-4-Hc-Pen_I丨I基)甲基_(400MHz,CDCIj);δ10.77(brs,1H)，7.06(s,1H)，6.95(s,1H)’6.62(s,1H),4.80(m,1H)，4.11(m,1H),3.99(m,2H)，3.76(m,1H)，3.75(m,4H),3.51(s，2H)，3.45(m,5H)，2.51(brs,4H),2.00(m,__2H),1.45(m,2H)_^_34HO-R1(二甲數基)Hc-Pen_III甲基_(400MHz,CDCl3);δ10.86(brs，1H)，6.96(s,1H)’6.88(s,1H),6.51(s,1Η),4.750η，1Η)，4.37<m,2Η)，3.85(in,1Η)，3.71(in,1Η),3.50(s,2Η),3.42(m,2Η),2.27(s,6Η)，1.96(m,2Η),1.59(ra,4Η),_1.39(m,2H)35HO-R1(吡咯-3-Hc-Pen_I丨丨基)甲基_^_(400MHz,CDCl3);δ11.04(1Η,br),7.85(1Η,br)’6.90-6.85(2H,m)，6.62(1H,s)，6.36(1H,s)，6.13(1H,m)，6.01(1H，s),4.77~4._67(1H,m),4.08-4.01(1H,m),3.99(2H,s),3.78-3.65(2H,m),3.<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>__3.49(dd,2H),2.04(m,2H),1.65(m，4H),1.41(m,2H)_59JO1_IRI1I淡_HTHP-4-基_(400MHz,CDCl3);δ10.53(brs,1H),7.25(s,1H),6.87(s,1H)，6.63(d,1H),4.80(m,1H)，4.14(m,1H),4.03(m,2H)，3.79(m,1H)，__3,56-3.3.44(m,4H),2.02(m,2H),1.45(m,2H)_60JO1_IRI1I甲氧基Hc-Peti_(500MHz,DMSO-di)；δ11.23(brs,1H),6.60(s,1H),6.23(s,1H)，5.89(m,1H),5.84(m,1H)’4.96(m,1H),4.65(ra,1H),3.77(m,1H)，3.70(m,1H),3.45(m,1H),3.33(ra,1H)，3.29(s,3H)，1.91(m,2H)’__1.67(m,2H),1.53(m,4H)_61HO-R1(吡啶-3-Hc-Pen_I丨I基)氣基_(400MHz,CDCl3);δ11.16(brs,1H)，8.42(d,1H)，8.28(m,1H),7.300η，1Η),7.22(m，1Η)，6.88(S，1Η),6.67(d,1Η)’6.28(d,1Η)，4.83(m,1Η),4.02(m,1Η),3.75(m,2Η),3.46(m,2Η)’1.97(ra,2Η)，__1.63(m,4Η),1.43(m,2H)_62HO-R1(吡啶-3-HΤΗΡ-4-基_丨基)氧基I_(400MHz,CDCl3);δ10.96(brs,1H)’8.36(d,J=2.4Hz,1H),8.26(m,1H),7.27(m,1H)，7.19(m,1H),6.83(s,1H)，6.63(d,J=L6Hζ,1H),6.24(d,J=I.6Hz,1H),4.81(m,1H),4.01~3.94(m,3H),3.75(ra,1H),3.47(s，3H)，3.48~3.29(m,5H)，1.93(m,2H),1.52(m,__2H)___63HO-R1甲橫?；鶗鮄c-Pen_IM基___(500MHz,CDCl3);δ11.10(brs,1Η),7.01(s,1Η)，6.88(m,1Η)，6.49(s,1H)，4.76(m,1H),4.26(s,2H),3.99(m,1Η),3.79(m,1Η)，3.68(m,1Η),3.43(m,2Η)，2.73(s,3Η),1.96(m,2Η),1.57(m,4Η)，_1.35(m,2H)_<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>(<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>(400MHz,DMSO-d6,Na鹽)；δ11.53(brs,1H),6.86(s,1H),6.76(s，1Η),6,34(s,1Η),4.67(m,1Η),3.91(m,2Η),3.49(m,4Η),3.21(m，1Η),2.50(m，2Η)，2.01(m,4Η),1.43(m,2H)_104JO1_丨RI3I氯_HTHP-4-基_(400MHz,cDcn)；δ11.00(brs,1H),6.93(s,1H),6.82(s,1H),6.31(s，1H),4.89(brs,1H)，4.56(m,1H),3.95(m,1H),3.85(m,1H),3.77(m,1Η),3.65(m,1Η)，3.51(m,4Η),3.100η，1Η)，1.97(m,_2Η),1.830η,3Η)，1.74(m,1Η),1.44(ra,1Η),1.40(m,1Η)105EtO2C-IR12I甲基_Hc-Pen_(400MHz,CDCl3);δ10.75(brs,1Η),6.82(d,2Η)’6.32(s,1Η)’4.71(m,1Η),4.01(q,2Η),3.83(ra,1Η),3.53(m,1Η)，3.11(m,1Η)，__2.44(m,2Η),2.37(s,3Η)，2.01(m,4Η),1.64(m,4Η),1.40(m,2Η)106敵基IRI2丨甲碁_Hc-Pen_(400MHz,CDCl3);δ11.34(brs,1H),6.56(s,1H)，6.54(s,1H),6.06(s，1Η),5.05(brd,1Η)，4.60(m,1Η)，3.81(m,1H),3.45(m,1H),3.06(m,1Η),2.28(s,3Η),2.09-1.93(ra,5Η),1.78-1.54(m,__7Η)____107羧基IRhI笨氧基丨HIc-Pen_(400MHz,DMSO-d6)；δ11.59(brs,1H),7.29(m,2H)’7.01(m,1H),6.92(in,2H),6.67(s,1H)，6.40(d,1H),6.21(d,1H),5.99(d,1H),4.63(m,1H),3.75(m,1H),3.50(m,1H)’3.11(in,1H),2.08(m,2H),2.03(m,1H),1.90(m,2H),1.81(m,1H),1.71(m,2H),1.56(m,4H)108EtO2C-IR121ILHc-Pen_(400MHz,CDCl3);δ10.48(brs,1H),6.91(s,1H)，6.69(m,1H),6.30(m,1H),4.77(m,1H)，4.19-4.02(m,3H),3.84(m,1H)，3.60(m,1H),3.18(m,1H)，2.51(m,2H),2.07(m,4H),1.74-1.46(m,6H)，__1.21(m,3H)___109羧基IRI2I氟_Hc-Pen__(400MHz,DMSO-de)；δ11.63(brs,IHjj,6.49(m,1H)，6.33(m,1H)，<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例124:「2-((4S,5R)-5-氨基甲基_4_芐基-二氫-噁唑-2-基)-5-氯-IH-吲哚-7-基1-環(huán)戊基-胺步驟A:2-「(4S,5R)-芐基_2_(5~氯環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫_噁唑-5-基甲基1異吲哚-1,3-二酮根據與實施例1相同的方法使制備例108中制備的2_[(4S，5R)_芐基-2-(5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-5-基甲基]異吲哚-1，3-二酮和環(huán)戊酮反應，得到標題化合物。步驟B「2-((4S,5R)~5~氨基甲基芐基-二氫-噁唑_2_基)~5~氯-IH-吲哚-7-基1-環(huán)戊基-胺將步驟A中制備的2-[(4S，5R)-芐基_2_(5-氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5_二氫-噁唑-5-基甲基]異吲哚-1，3-二酮(50mg，lmmol)溶于乙醇(IOmL)。向其中加入胼鹽酸鹽(1.8mL,0.33mmol)，將該混合物在80°C下攪拌4h。在反應完成后，減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(16mg，收率39%)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)；δ7.36-7.18(6Η,m),6.95(1H，s),6.75(1Η，s)，6.27(1H,d,J=1.2Hz)，3.84(1H,brs)，3.77(1H,brs)，3.66-3.56(1H,m)，3.34(1H,brs)，2.77(2H,brs)，1.93(2H,brs)，1.54-1.48(6H,m)實施例125{2-「(R)-5-((S)-I-氨基_2_苯基-乙基)-4,5_二氫-噁唑-2-基1-5-氯-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺根據與實施例1相同的方法使制備例107中制備的{(S)-1-[(R)_2_(5_氯_7_硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-5-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯反應，將由此得到的產物(50mg，lmmol)溶于DCM(2mL)。向其中加入TFA(2mL)，將該混合物攪拌2h。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(38mg，收率92%)。1H-NMR(400MHz,MeOH_d4)；δ10.4(1H,brs),7.34-7.31(2H,m)，7·27-7.20(3Η,m)，7.03(1H,d,J=1.6Hz)，6.95(1H,s)，6.46(1H,d,J=1.6Hz)，4.65-4.59(1H,m)，4.25-4.04(2H,m)，3.92-3.83(2H,m)，3.15-3.07(1H,m)，2.90-2.85(1H,m)，2.72-2.64(1H,m)，2.05-2.00(2H,m)，1.58(2H,brs)，1.68-1.63(4H,m)，1.49-1.47(2H,m)實施例126至134根據選自實施例1-7的方法使制備例110-117中制備的化合物反應，以合成下表中的實施例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>1H),1Η),5.72(d,J=8Hz,1Η)，5.62(m,1Η)，4.72(d,J=4Hz,2H),__3.88(m,1H),2.30(s,3Η),1.99(m，2Η),1.74(m,2Η),1.57(m,4H)131噻唑-2-基_4-Et02C-0甲基_c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ9.36(brs,1H)，8.07(s,1H),6.91(d,J=4Hz,1H)，6.84(s,1H),6.37(s,1Η),4.37(q,2H),3.95(m,1Η)，3.64(brs,1Η),2.40(s,3Η),2.04(m,2Η),1.76(m,2Η)’1.65(m,2Η)，1.55(m,2Η)，__1.33(t,3H)___132噻唑-2-基_4-羧基0曱基_c-Pen_(400MHz,DMSO-d6,Na鹽)；δ7.89(s,1H)’6.81(s,1Η),6.65(brs,1Η),6.59(s，1Η),6.13(s，1Η)，3.87(m,1Η)’2.31(s,3Η)，2.010η，__2Η),1.75(m,4Η)，1.55(πι,2H)__133噻唑-2-基_4-羥基[1IH_c-Pen_(400MHz,CDCl,);δ10.60(brs,1H)’7.14(s,1H),6.99(m,3Η)，6.53(d,J=8Hz,1H)，4.71(s,2H),3.87(m,1H)，3.74(m,1H),1.96(m,2H)，1.59(m,__4H),1.37(m,2H)___134噻唑-2-基_4-MeOzC-|0[H_c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ9.31(brs,1H),8.08(s,1Η)，7.05(m,3H),6.56(d,j+8Hz,1H),3.96(s’3H),3.73(m,1Η)，2.07(m,2H),1.800η,2Η),1.67(m,_|_4Η)__實施例135丨(R)-2-「5-甲基-7_(4_氧代-環(huán)己基氨基)_1Η_吲哚基1_4,5-二氫-噻啤-4-某丨乙酸步驟Α:丨(R)-2-「7_(l,4-二氧雜-螺「4,51癸基氨基)_5_甲基-IH-吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨-乙酸乙酯根據與實施例1相同的方法使制備例54中制備的[(R)-2-(5_甲基_7_硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸乙酯和1，4_二氧雜-螺[4，5]癸烷-8-酮反應，得到標題化合物。步驟B丨(R)-2-「5-甲基_7_(4~氧代-環(huán)己基氨基)-IH-吲哚_2_基1-4,5_二氫-噻唑-4-基丨乙酸將步驟A中制備的{(R)-2-[7-(l，4-二氧雜-螺[4，5]癸_8_基)氨基_5_甲基-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(177mg，4mmol)溶于甲醇(IOmL)。向其中加入HCl(濃，2mL)并且使該混合物在60°C下反應6h。減壓除去溶劑并且向殘余物中加入水。用EtOAc萃取該反應混合物，干燥，濃縮，通過HPLC純化，得到標題化合物(76mg，收率50%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ11.99(brs，1Η)，7·00(s，1Η)，6·79(s，1Η)，6·30(s，1H)，5·34(m,1Η),3.89(m,1Η)，3·71(m,1Η)，3·21(m,1Η)，2·66(m,2Η)，2·59(m，2H)，2.43-2.35(m,5H)，2.26(m,2H)，1.97(m,2H)實施例1362-Γ(R)~2~(5~氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚_2_基)-4,5_二氫-噻唑-4-基1-1-嗎啉-4-基-乙酮根據與制備例101步驟B相同的方法使實施例4中制備的[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸和嗎啉反應，得到標題化合物。1H-Wr(SoomHzjDmSo-CI6)；δ11.52(brs,1H),6.80(s,1H),6.69(s,1H),6.16(s,1H)，6.12(m,1H)，4.95(m,1H)，3.81(m,1H)，3.63(m,1H)，3.41(m,8H)，3.12(m,1H)，2.85(m,1H)，2.69(m,1H)，1.93(m,2H)，1.68(m,2H)，1.56(m,4H)實施例137至155根據與制備例101步驟B相同的方法實施例4，11，66，71，75，81和101中制備的化合物和商購胺類化合物反應，以合成下表中的實施例化合物。<image>imageseeoriginaldocumentpage95</image><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例156環(huán)戊基-{5-甲磺?；谆鵢2_「(R)-4_(2_嗎啉基-乙基)_4,5-二氫-噻唑-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-胺步驟A環(huán)戊基-{2-「(R)-4-(2~碘-乙基)-4,5~二氫-噻唑基1~5~甲磺?；谆?IH-吲哚-7-基丨-胺將實施例99中制備的2-[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基_5_甲磺?；谆?IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇(178mg，0.42mmOl)溶于四氫呋喃(IOmL)。向其中加入碘(161mg，0.63mmol)，三苯膦(166mg,0.63mmol)和咪唑(86mg，1.23mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(120mg，收率54%)。步驟B環(huán)戊基-{5-甲磺酰基甲基-2-「(R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4,5-二氫-_卩半-2-某1-IH-吲哚-7-某丨-胺將步驟A中制備的環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(2-碘-乙基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-5-甲磺?；谆?IH-吲哚-7-基}-胺(116mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。向其中加入嗎啉(57mg，0.66mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用無水硫酸鎂干燥萃取物。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(68mg，收率64%)。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.60(brs，1H)，6.99(s，1H)，6.89(s，1H)，6.49(s，1H)，4.79(m,1H)，4.26(s,2H)，3.86(m,1H)，3.57(m,5H)，3.19(m,1H)，2.72(s,3H)，2.45(m,2H)，2.32(m,2H)，2.26(m,2H)，2.04(m,2H)，1.80(m,2H)，1.66(m,4H)，1.41(m,2H)實施例157:l-(4-{2-r(R)~2-(7-環(huán)戊基氨基_5_甲磺?；谆?IH-吲哚-2-基)-4,5-二氫-噻唑-4-基1-乙基丨-哌嗪-1-基)-乙酮根據與實施例156步驟B相同的方法使實施例156步驟A中制備的環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5_二氫-噻唑-2-基]-5-甲磺?；谆?IH-吲哚-7-基}_胺和乙?；哙悍磻?，得到標題化合物。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.62(brs，1H)，6.99(s，1H)，6.89(s，1H)，6.46(s，1H)，4.77(m,1H)，4.26(s,2H)，3.87(m,1H)，3.57(m,1H)，3.30(m,2H)，3.16(m,1H)，2.72(s,3H)，2.46(m,2H)，2.31(m,2H)，2.21(m,2H)，2.04(s,3H)，2.03(m,2H)，1.79(m,2H)，1.64(m,4H)，1.45(m,2H)實施例158環(huán)戊基_「2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4,5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基1-胺根據與實施例156相同的方法使實施例2中制備的[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇和吡咯烷反應，得到標題化合物。1H-WrGOOHMz,DMS0-d6)；δ11.37(brs,1H)，6·83(m,1H)，6·75(d,J=2.OHz,1Η),6.29(d,J=8.OHz，1Η),5.86(d,J=8.OHz，1H)，4.80(m,1H)，3.87(m,1H)，3.52(m,1H)，3.43(m,1H)，3.33(m,2H)，2.78(m,2H)，2.61(m,2H)，1.99(m,2H)，1.72(m,6H)，1.60(m,4H)實施例159{5-氯_2_「(R)(2_二甲氨基-乙基)-4,5_二氫-噻嗶-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺根據與實施例156相同的方法使實施例5中制備的2_[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇和二甲胺反應，得到標題化合物。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.07(brs，1H)，6.99(s，1H)，6.80(s，1H)，6.42(s，1H)，4.67(m,1H)，3.54(m,1H)，3.16(m,1H)，2.46(m,1H)，2.37(m,1H)，2.19(s,6H)，2.02(m,3H)，1.81(m，4H)，1.69(m，4H)實施例160{5-氯-2-「(R)-4_(2-哌嗪基-乙基)_4，5_二氫-噻嗶-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺步驟A{5-氯-2-「(R)-4-(2-l_B0C-哌嗪_4_基-乙基)_4，5_二氫-噻嗶-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺根據與實施例156相同的方法使實施例5中制備的2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇和1-B0C-哌嗪反應，得到標題化合物。步驟B{5-氯-2-￡(R)土(2~哌嗪基-乙基)_4，5~二氫二噻嗶_2_基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺將步驟A中制備的{5-氯-2-[(R)_4_(2-1-B0C-哌嗪_4_基-乙基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺溶于二氯甲烷(50mL)。向其中加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(1.31^，5.2811111101)，將該混合物在室溫下攪拌411。在反應完成后，減壓除去溶劑。使殘余物從DCM和乙醚中重結晶，得到標題化合物(125mg，收率55%)。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.48(1Η,s)，6·79(1H,s)，6.67(1H,s)，6·11(1Η,S)，6.10(1H，d)，4.61(1H,m)，3.80(1H，m)，3.54(1H，m)，3.15(1H，m)，2.93(2H,m)，2.50-2.41(2H,m)，2.31(3H,m)，1.95(4H,m)，1.79(1H,m)，1.68(3H,m)，1.57-1.50(4H,m)，1.20(1H,m)FABMS(m/e)=432實施例161(5-氯-2-丨(R)-4-「2-(4-乙磺酰基-哌嗪基)_乙基1-4,5-二氫-_卩半-2-某1-IH-吲哚-7-某)-環(huán)戊某-胺根據與制備例29步驟B相同的方法使實施例160中制備的{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基_胺和乙磺酰氯反應，得到標題化合物。1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ11.29(brs,1H),6.97(s,1H),6.86(s,1H),6.37(s,1H)，4.93(m,1H)，3.92(brs，1H)，3.77(m,1H)，3.57(m,1H)，3.16(m,1H)，2.95(m,2H)，2.80(m,4H)，2.42-2.28(m,4H)，2.03(m,4H)，1.74(m,3H)，1.63(m,4H)，1.43(m,1H)，1.32(t，3H)實施例162:l-(4-{2~r(R)~2-(5~氯土環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚基)-4,5-二氫-噻唑-4-基1-乙基丨-哌嗪-1-基)-2-羥基-乙酮根據與制備例101步驟B相同的方法使實施例160中制備的{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基_胺和乙醇酸反應，得到標題化合物。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6)；δ11.47(brs，1H)，6.79(s，1H)，6.68(s，1H)，6.16(s，1H)，6.10(m,1H)，4.63(m,1H)，4.50(m,1H)，4.04(m,2H)，3.81(m,1H)，3.55(m,1H)，3.43(m,2H)，3.16(m,1H)，2.52(m,2H)，2.35(m,4H)，1.95(m,3H)，1.81(m,1H)，1.68(m,2H)，1.53(m,4H)實施例163{5-氯_2_「(R)(2_吡嗶基-乙基)_4，5_二氫-噻嗶-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺將實施例5中制備的2-[(R)-2-(5_氯_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇(81mg，0.llmmol)溶于四氫呋喃(4mL)。向其中加入碘(13.2mg，0.llmmol)和咪唑(9.7mg,0.14mmol)，將該混合物在室溫下攪拌2h。在反應完成后，過濾該反應混合物以除去固體部分。減壓除去溶劑并且向殘余物中加入四氫呋喃(4mL)。向其中加入吡唑(58mg，0.85mmol)和氫化鈉(60%礦物油，21mg，0.85mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(24mg，收率34%)。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.50(1Η,s)，7·76(1Η，s)，7·42(1Η，s)，6·80(1H,s)，6.70(1H,s)，6.22(1H,s)，6.17(1H,s)，6.11(1H,d)，4.49(1H,quin)，4.32(2H,m)，3.80(1H,m)，3.53(1H,t)，3.12(1H,t)，2.38(1H,m)，2.14(1H,m)，1.92(2H,m)，1.68(2H,m)，1.59-1.50(4H,m)實施例164(S)-1-12~「(R)~2~(5~氯環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5~二氫-噻嗶-4-基1-乙基丨-吡咯烷-2-甲酸步驟A:2-{2-「(R)~2-(5~氯環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)_4，5~二氫-噻嗶-4-基1-乙基丨-吡咯烷-2-甲酸甲酯根據與實施例156相同的方法使實施例5中制備的2_[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇和(S)-吡咯烷-2-基-甲酸甲酯反應，得到標題化合物。步驟B(S)土12~￡(R)-2-(5~氯環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)-4,5~二氫二噻ρ半-4-某1-乙;S}-吡ρ各烷-2-甲_根據與制備例101步驟A相同的方法使步驟A中制備的2-{2-[(R)-2_(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯水解，得到標題化合物。1HNMR(CDCl3,ppm)；δ12.04(1Η,s)，11.02(1H，s),6.85(1H，s),6.69(1H,s)，6.31(1H,s)，6.24(1H,m)，4.37(1H,m)，4.10(1H,m)，3.86(1H,m)，3.79(1H,m)，3.59(1H,m)，3.28(1H,m)，3.17(1H,m)，2.88(2H,m)，2.59(1H,m),2.21(1H,m)，2.06-1.59(11H,m)，1.23(1H,m)實施例165{5-氯-2-「(R)-4_(2-甲磺?；?乙基)-4,5_二氫-噻唑-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-環(huán)戊基-胺將實施例5中制備的2-[(R)-2-(5_氯_7_環(huán)戊基氨基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇(50mg，0.llmmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。向其中加入甲磺酸鈉(54mg，0.55mmol)，將該混合物在室溫下攪拌8h。用水使反應停止。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鈉干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(19mg，收率45%)。1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.39(brs，1H)，7.03(s，1H)，6.89(s，1H)，6.48(s，1H)，6.17(s，1H)，4.77(m,1H)，3.87(m,1H)，3.59(m,1H)，3.29(m,1H)，3.17(m,2H)，2.86(s,3H)，2.26(m,2H)，2.10(m,2H)，1.70(m,4H)，1.51(m,2H)實施例1663~|2~「(R)~2~(5~氯環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)_4，5~二氫-噻嗶-4-基1-乙基丨-5-甲基-3H-咪嗶-4-甲酸乙酯根據與實施例156相同的方法使實施例5中制備的2_[(R)_2_(5_氯_7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇和5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯反應，得到標題化合物。1H-WR(SOC)HMz,DMS0-d6)；δ11.49(brs，1H)，7.71(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(s，1H)，6.17(s，1H)，6.08(m,1H)，4.56(m,1H)，4.16(m,4H)，3.81(m,1H)，3.58(m,1H)，3.18(m,1H)，2.46(s，3H)，2.11(m,2H)，1.95(m,2H)，1.68(m,2H)，1.53(m,4H)，1.22(m,3H)實施例1673~|2~「(R)~2~(5~氯環(huán)戊基氨基-IH-吲哚基)_4，5~二氫-噻嗶-4-基1-乙基}-5-甲基-3H-咪嗶-4-甲酸根據與制備例101步驟A相同的方法使實施例166中制備的3-{2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}-5_甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯反應，得到標題化合物。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.50(1Η,s)，7·71(1Η,s)，6·80(1Η，s)，6·72(1Η,s)，6.17(1Η,s)，6.08(1H,m)，4.55(1H,m)，4.13(2H,m)，3.80(1H,m)，3.55(2H,m)，2.19-2.15(2H,m)，1.95(3H,m)，1.68(3H,m)，1.51(5H,m)實施例168:l-(2-{(R)-2~r5-氯_7_(四氫-吡喃土基氨基)_1Η_吲哚-2-基1-4,5-二氫-噻唑-4-基丨-乙基)-哌啶-3-甲酸步驟A1-(2-1(R)-2-「5_氯土(四氫-吡喃土基氨基)-IH-吲哚_2_基1_4,5-二氫-噻啤-4-某丨-乙某)-哌啶-3-甲酸乙酯根據與實施例156相同的方法使實施例67中制備的2-{2_[(R)_5-氯_7_(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基]}-乙醇和哌啶-3-甲酸乙酯反應，得到標題化合物。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.48(1Η,s)，6·82(1H,s)，6.67(1H,s)，6·29(1Η,s)，6.04(1Η,d)，4.61(1Η,quin)，4.47(1H,m)，3.87(2H,m)，3.62(2H,q)，3.56(2H,m)，3.44-3.39(4H,m)，3.14(2H,m)，2.52(1H，m)，2.37-2.30(6H,m)，1.96-1.92(3H,m)，1.81(1H,m)，1.42(2H,m)，1.28(3H,t)步驟B1-(2-1(R)~2~「5_氯土(四氫-吡喃土基氨基)-IH-吲哚_2_基1_4,5-二氫-噻唑-4-基丨-乙基)-哌啶-3-甲酸根據與制備例101步驟A相同的方法使步驟A中制備的1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_二氫-噻唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸乙酯反應，得到標題化合物。1HNMR(DMS0_d6，ppm)；δ13.17(1H，s)，11.94(1Η，s),6.80(1H,s)，6.68(1H,s)，6.28(1H,s)，6.04(1H,d)，4.62(1H,quin)，4.47(1H,m)，3.87(2H,m)，3.56(2H,m)，3.44-3.39(4H,m)，3.14(2H,m)，2.52(1H,m)，2.37-2.30(6H,m)，1.96-1.92(3H,m)，1.80(1H,m)，1.40(2H,m)實施例169￡(S)土(2-{(R)~2~「5_氯(四氫-吡喃土基氨基)_1Η_吲哚-2-基1-4，5-二氫-噻嗶-4-基丨-乙基)-吡咯烷-3-基1-氨基甲酸叔丁酯根據與實施例156相同的方法使實施例67中制備的2-{2_[(R)_5-氯_7_(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基]}-乙醇和(S)-3-B0C-氨基_吡咯烷反應，得到標題化合物。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6)；δ11.48(brs，1H)，6.92(m，1H)，6.81(s，1H)，6.68(s，1H)，6.28(m,1H)，6.05(m,1H)，4.63(m,1H)，3.86(m,3H)，3.59(m,1H)，3.54(m,1H)，3.44(m,2H)，3.14(m,1H)，2.71-2.58(m,2H)，2.25(m,1H)，1.95(m,4H)，1.75(m,1H)，1.52(m,1H)，1.39(m,2H)，1.37-1.32(m,11H)實施例170(2-1(R)土「2_((S)~3~氨基二吡咯烷基)_乙基1_4，5~二氫二噻嗶-2-基丨-5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺將實施例169中制備的[(S)-1-(2-{(R)_2_[5_氯_7_(四氫-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)_吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。向其中加入4N鹽酸二噁烷溶液(0.34mL，1.35mm0l)，將該混合物在室溫下攪拌4h。在反應完成后，減壓除去溶劑。使殘余物從DCM/乙醚中重結晶，得到標題化合物(92mg，收率75%)。1H匪R(DMS0-d6，ppm)；δ10.92(lH，s)，8·63(2Η,s,br),6.86(lH，s)，6·83(lH，s)，6.43(1H,s)，6.11(1H,m)，4.72(1H,m)，3.65(5H,m)，3.45(5H,m)，3.22(3H,m)，2.37(2H,m)，2.19(3H,m)，1.90(2H,m)，1.49(2H,m)實施例171力-「(5)-1-(2-丨(10-2-「5-氯-7-(四氫-吡喃基氨基)_1Η_吲哚-2-某1-4，5-二氫-_卩半-4-某丨-乙某)-吡咯烷-3-某1-乙酰胺將實施例170中制備的(2-{(R)~4~[2~(⑶_3_氨基-吡咯烷基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑-2-基}-5_氯-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺(85mg，0.19_ol)溶于二氯甲烷(IOmL)。向其中加入二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)和乙酰氯(0.013mL,0.19mmol)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(39mg，收率42%)。1HNMR(DMS0-d6,ppm)；δ11.49(1H,s)，7.97(lH，s),6.81(1Η,s),6.69(1Η,s)，6.28(1Η,s)，6.05(1Η,d)，4.64(1H,quin)，4.12(1H，m)，3.85(2H,m)，3.53(2H,m)，3.44(2H,t)，3.34(2H,m)，3.15(1H,t)，2.72-2.60(3H,m)，2.39(1H,m)，2.05-1.87(4H,m)，1.80-1.72(4H,m)，1.53(1H,m)，1.37(2H,m)實施例172環(huán)戊基-{2-「(R)-4-(2-甲氧基-乙基)_4,5_二氫-噻唑-2-基1-IH-吲哚-7-基丨-胺根據與實施例165相同的方法，使實施例77中制備的2_[2_(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇和甲醇鈉反應，得到標題化合物。1H-WR(SOC)HMz,DMS0-d6)；δ10.62(brs，1H)，7.03(d，J=7.95Hz,1H),6.99(t,1H)，6.93(s，1H)，6.48(d,J=7.35Hz,1H)，4.83(m,1H)，3.83(m,1H)，3.56(m,1H)，3.46(m,2H)，3.20(m,4H)，2.051.87(m,4H)，1.701.38(m,6H)實施例173至224根據選自實施例156至172的方法，使實施例2，5，24，56，67，73，77，79，99和102中制備的化合物和商購胺類化合物或甲磺酸鈉反應，以合成下表中的實施例化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>2H),2.16(m’2Η)，2.04(m,3Η)’1.77(m,1Η),1.65(m,4Η)，1.47(m,_1Η)，1.35(m,1Η)202二曱氨基_丨RI2I氟_c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ10.99(brs,1H),6.80(s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.22(d,J=12.0Hz,1H),4.59(m,1H),4.13(m,1H)’3.47(m,1H),3.03(m,1H),2.90(m,1H)’2.55(m,1H)，2.42(s,6H)，2.01(m,__3H),1.81(m,1H),1.62(m,2H)，1.55(m,4H)_203吡咯烷-1-基_[K__2__^_c-Pen_(400MHz,CDCl3)；δ11.39(brs,1Η)，6.81(s,1Η)，6.63(dd,1H),6.25(dd,1Η),4.59(m,1Η)’4.17(m,1Η)，3.89(m,1Η)’3.32(m,1Η),3.07(m,3Η),2.71(m,1Η)，2.09(ra,2Η)，1.95(m,4Η)，1.77(m,2Η)’___1.65(m,4Η)__2041，1-二氧代-疏代嗎啉-4-R2氟c-Penj_LLJ__(400MHz,CDCl3)；δ11.05(brs,1Η)，6.94(s,1H),6.60(d,J-8.0Hz,1H),6.26(d,J=12.0Hz,1H),4.74(m,1H)，3.85(mt1H)，3.62(t,1H),3.49(q,1H),3.18(q,1H)，3,00(ra,8H),2.74(m,2H),2.05(m,__3H),1.79(m,2H)，1.63(m,4H)__2052-氧代哌嗪-4-基_IR丨2丨氣_c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ11.26(brs,1H)，7.26(brs,1H),6.87(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H)，6.22(d,J=12.0Hz,1H),4.73(m,1H),3.84(ra,1H),3.53(t,1H),3.19(m,5H),2.57(m,4H)，2.04(m,3H),1.95(m,__1H),1,74(m,2H),L62(m,2H)__206l-(羥基曱基羰基)R2氟c-Pen哌嗪-4-基_LLJ__(400MHz,CDCl,);δ11.26(brs,1H)’6.89(s,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.22(d,J=12.0Hz,1H),4.85(m,1H),4.10(s,2H),3.77(m,1H),3.57On,2H),3.4l(m,1H)，3.14(q,1H)，3.00(m,1H),2.91(m,_1H),2.38(m,3H),2.12(m,2H)>2.02(m,4H),1.85(m,1H),1.77(m,<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>(400MHz,CDCl3);δ10.02(brs,1H)，7.08(d,1H)，7.00(t,1H)，6.95(s，1H),6.54(d,1H)，4.78(m,1H),4.01(m,2H)，3.61-3.47(m，4H),3.33(m,1H),3.15(m,2H)，2.85(s’3H)’2.25(m,2H)。2.05(m,__2H),1.51(m，2H)_^^^__2191_(羥基曱基羰基)R2甲氧基C-Pen哌嗪-4-基_I丨__(400MHz,CDCIj);δ11.13(brs,1H),6.98(s,1H),6.42(s,1Η)，6.13(d,1H),4.85(m,1Η)，4.07(s,2Η),3.81(m,8Η),3.55(m,2Η),3.39(m,1Η),3.13(m,1Η),2.96(m,1Η)，2.90(m,1Η),2.35(m,3Η)，2.10(m,2Η),1.99(ra,3Η)，1.84(m,1Η),1.75(m,1Η)，1.62(m,4Η),__1.44(m,1Η),1.35(m，IHj__2201-(乙醜基)略#-4-基IRI3丨氯_c-Pen_(400MHz,CDCl3)；δ10.33(brs,1H)，6.97(s,1H),6.81(s,1H),6.42(s,1H),4.64(m,1H)，3.85(m,1H)，3.65(m,2H),3.56(m,1H)，3.45(in,2H),3.13(in,1H),2.43(ra,6H)，2.04(ra,2H)，1.72(in,8H),__1.54(m,2H)__221嗎啉-4-基_丨RI1丨H_C-Pen__(400MHz,DMSO-dJ；δ11,37(brs,1Η),6.83(m,1Η),6.75(m,1Η)，6.29(d,J=8.0Hz,1H)，5.85(d,J=8.0Hz,1H),4.87(m,1H)’3.87(m,1H),3.61(m,4H),3.35(m,3H),2.71(m,1H)，2.54(ra,2H)’2.44(m,__2H),1.99(m,2H),1.74(m,6H),1.59(m,4H)_222嗎啉-4-基_IR3__c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ11.07(brs,1H)，6.90(s,1H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),4.61(m,1H)，3.94(m,4H),3.55(m,1H)，3.04(m,3H)，__2.04(m,7H)，1.71(m,3H),1.61(m,4H),1.26(m,3H)_223二甲氨基_丨R丨1丨H_c-Pen_(400MHz,CDCl3);δ9.87(br,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1Η),6.99(t,1Η),6.89(s’1Η),6.52(d,J=8.OHz,1Η)，4.83(m,1Η),3.91(m,1Η),_3.50(t,1Η),3.29(t,1Η)，2.63(m,1Η)，2.44(m,1Η),2.29(s,6Η)，<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>實施例225{5-甲基_2_「(R)(2_嗎啉_4_基-乙基)-4,5_二氫-噁瘦-2-基1-IH-吲哚-7-某1-(四氫吡_-4-某)-胺根據與實施例1、制備例29步驟A和實施例156相同的方法依次使實施例104中制備的2-[(R)-2-(5-甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-4-基]乙酸，四氫吡喃-4-酮和嗎啉反應，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ10.11(brs，1Η)，6.91(s，1Η)，6.86(s，1Η)，6.34(s，1Η)，4.60(t,1H)，4.48(m,1H)，4.103.93(m,5H)，3.633.52(m,3H)，2.39(s,3H)，2.07(d,2H)，1.94(m,2H)，1.58(m,2H)實施例226{5-甲基_2_「(S)(2_嗎啉_4_基-乙基)-4,5_二氫-噻瘦-2-某1-IH-吲哚-7-某1-(四氫-吡_-4-某甲某)-胺步驟A:((S)-2_{5-甲基_7-「(四氫-吡喃_4_基甲基)_氨基1-1H-吲哚-2-某丨-4，5-二氫-_卩半-4-某)-乙酸異丙酯根據與實施例1相同的方法使制備例52中制備的[(5-甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸異丙酯和四氫吡喃-4-羧基醛反應，得到標題化合物。步驟B:2-((R)-2_{5-甲基_7_「(四氫-吡喃_4_基甲基)_氨基1_1Η_吲哚-2-基丨-4,5-二氫-噻唑-4-基)-乙醇根據與實施例5相同的方法使步驟A中制備的((S)-2_{5-甲基_7_[(四氫-吡喃-4-基甲基)_氨基]-IH-吲哚-2-基}-4，5-二氫-噻唑-4-基)-乙酸異丙酯反應，得到標題化合物。步驟C:{5_甲基-2-「(S)-4_(2-嗎啉_4_基-乙基)-4,5_二氫-噻瘦-2-基1-IH-吲哚-7-某1-(四氫-吡_-4-某甲某)-胺根據與實施例156相同的方法使步驟B中制備的2-((R)_2_{5-甲基_7_[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基}-4，5-二氫-噻唑-4-基)-乙醇和嗎啉反應，得到標題化合物。1H匪R(500MHz，CDCl3)；δ11.13(s，1H)，6.82(d，2H)，6.24(s，1H)，4.81-4.78(m，1H)，3.88-3.81(m,2H)，3.60-3.46(m,5H)，3.35-3.30(m,2H)，3.19-3.17(m,1H)，3.01(br,2H)，2.38-2.26(m,7H)，2.14(s,2H)，1.91-1.88(m,1H)，1.75-1.71(m,2H)，1.531.47(m,2H)，1.28-1.16(m,2H)。實施例227至257根據與實施例226相同的方法使實施例10，22，51，66和82的化合物反應，或根據與實施例226相同的方法選擇性地使制備例52和71的化合物和商購醛類或酮類和胺類化合物反應，以合成下表中的實施例化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>m),6.96-6.94(3Η,m)，6.84(1Η,d,J=2.4Hz)，6.63(1Η,d,J=2.OHz)，4.79-4.72(1H,m),3.64-3.52(3Η,m),3.45-3.34(2Η,m),3.17-3.OO(5Η,m)，2.64-2.52(2Η,m)，2.44-2.35(1Η,m)’2.08(1Η,s)，2.06-1.99(1H,ra),1.91-1.82(1Η,m)，1.50-1.40(2H,m),1.38-1.26(4Η,ra),__0.82-0.79(12Η,m)___228吡咯烷-1-基S2笨氧異異丁基基丁_IIIIi丨_(400MHz,CDCl3);δ9.24(1Η,brs)’7.31-7.27(2H,m),7.05-7.02(1H,m)’6.97-6.95(3H,m)，6.86(1H,d,J=2.OHz)，6.68(1H,d,J=2.OHz),4.77-4.70(1H,m)，3.63-3.58(1H,ra)，3.41-3.28(6H,m)’3.19-3.05(5H,m),2.52-2.46(1H,m),2.26-2.20(1H,ra),2.16-2.13(4H,m),__1.56-1.46(2H,m)’1.38-1.33(4H,m)，0.85-0.83(12H’m)_2291-(羥基甲基羰基)S2苯氧Hc-Pen哌嗪-4-基_II基_(400MHz,CDCl3);δ10.7(1Η,brs),7.30-7.27(2Η,m),7.04-6.97(3Η,m)，6.86(1Η,s)，6.62(1H,d,J=2.OHz)，6.28(1H,d,J=2.5Hz)，4,87-4.80(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.59-3.55(2Η,m)，3.49-3.45(1Η,m)’3.18-3.08(2H，m)，3.03-3.01(1H,m),2.47-2.38(3H,m),2.24-2.14__(3H,m),2.05-1.88(4H,m),1.84-1.55(8H,m),1.49-1.39(2H,m)230哌嗪-1-基S2笨氧HC-Pen_I丨丨&1_(400MHz,CDCl3);δ7.40-7.36(4Η,m),7.16-7.12(1Η,m),7.04-7.02(2Η,m),6.94(1Η,s),4.20-4.15(1Η,m),3.99-3.94(1Η,m)’3.91-3.80-(5Η,m),3.75-3.63(6Η,m),3.58-3.48(1Η,ra),2.44-2.40(2Η,m),__2.09-2.07(2Η，m),1.91-1.89(4Η,m)，1.71-1.69(2Η,m)_231I-BOC-哌嗪-4-基S2苯氧Hc-Pen_MI基丨_(400MHz,CDCl3);510.7(1H,s),7.30-7.26(2,m),7.03-6.98(3H,<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>實施例258「(R)~2~(5~氨基甲基環(huán)戊基氨基_1H_吲哚基)_4,5_二氫-噻唑-4-基1-甲醇將實施例64中制備的2-[7-環(huán)戊基氨基-2_((R)_4-羥基甲基_4，5_二氫-噻唑-2-基)-lH-吲哚-5-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮(27mg，0.07mmol)溶于乙醇(3mL)。向其中加入水合胼(0.6mL,0.llmmol)，將該混合物在80°C下攪拌3h。在反應完成后，減壓蒸餾該反應混合物，通過柱色譜法純化，得到標題化合物(7mg，收率37%)。屯-匪1(500腿2，0)(13)；810.50(brs,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),6.46(s,1H)，4.72(m,1H),4.40(m,1H)，3.86(s，2H)，3.81(m,1H)，3.70(m,1H),3.44(m,2H)，l，97(m，2H)，1.59(m，4H)，1.41(m，2H)實施例259呋喃-2-甲酸「7_環(huán)戊基氨基((R)_4_羥基甲基_4,5_二氫-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基甲基1-酰胺根據與制備例101步驟B相同的方法使實施例258中制備的[(R)_2_(5_氨基甲基-7-環(huán)戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇和呋喃-2-甲酸反應，得到標題化合物。屯-匪1(0)(13)；811.01(1H,br),7.38(1H,s)，7.12(1H,d,J=3.7Hz)，7.03(1H,s)，6.90(1H,s)，6.58(1H,br)，6.496.45(2H,m)，4.764.67(1H,m)，4.60(2H,d,J=5.5Hz)，4.064.01(1H,m)，3.803.73(1H,m)，3.703.64(1H,m)，3.523.46(1H,m)，3.453.38(1H,m)，1.991.86(2H,m)，1.621.46(4H,m)，1.411.32(1H,m)，1.321.24(1H,m)實施例260「(R)-2-(7~環(huán)戊基氨基-1H-吲哚_2_基)-4,5_二氫二噻唑土基甲氧基1-乙酸甲酯根據與制備例29步驟B相同的方法使實施例2中制備的[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基]-甲醇和乙酸溴乙酯反應，得到標題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)；610.16(brs，1H)，6.87(s，1H)，6.66(dd，J=2.4，9.2Hz,1H),6.30(dd,J=2.4，11.8Hz,1H),4.94(m,1H),4.25(q，2H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H),3.87(m,1H),3.76(d,J=6.4Hz，2H)，3.56(m，1H)，3.44(m，1H)，2.07(m，2H)，1.67(m，4H)，1.51(m，2H)，l.30(t，3H)實施例261:「(R)-2-(7~環(huán)戊基氨基_1H_吲哚_2_基)_4，5~二氫二噻嗶土基甲氧基1-乙酸根據與制備例101步驟A相同的方法使實施例260中制備的[(R)_2_(7_環(huán)戊基氨基-1H-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基甲氧基]-乙酸甲酯反應，得到標題化合物。i-WR(400MHz，DMS0_d6)；812.70(brs,1H)，7.07(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),6.23(d,J=12Hz,1H),5.13(m,1H),4.34(m,1H),4.07(m，2H)，3.89(m,1H),3.63(m,3H)，2.03(m,2H)，1.58(m,6H)實施例262環(huán)戊基-|2-「(R)-4-(3-環(huán)戊基_「1，2，41噁二嗶基甲基)_4，5-二氫-噻嗶-2-基1-1H-吲哚-7-基丨-胺將實施例75中制備的[(7-環(huán)戊基氨基-1H-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]乙酸(140mg，0.41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。向其中加入1，1'-二羰基二咪唑(73mg，0.45mmol)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入N-羥基-環(huán)戊烷甲脒(260mg，2.03mmol)，將該混合物在80°C下攪拌5h。在反應完成后，加入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥并且過濾。在減壓下蒸餾濾液，通過柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物(lOOmg，收率56%)。1H-NMR(400HMz,CDC13)；610.62(brs，1H)，7.04(d，1H)，6.97(t，1H)，6.92(d，1H)，6.49(d,1H)，5.20(m,1H)，3.83(m,2H)，3.64(m,1H)，3.39(m,1H)，3.31(m,1H)，3.17(m,1H)，3.01(m,1H)，1.97(m,4H)，1.73(m,4H)，1.60(m,6H)，1.46(m,2H)，1.34(m,2H)實施例263環(huán)戊基-{2-「(R)土(3~哌啶基-「1,2,41噁二唑基甲基)_4,5-二氫-噻唑-2-基1-1H-吲哚-7-基丨-胺根據與實施例262相同的方法使實施例75中制備的[(7_環(huán)戊基氨基_1H_吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]乙酸和N-羥基哌啶甲脒反應，得到標題化合物。1H-NMR(400HMz,CDC13)；610.56(brs，1H)，7.01(d，1H)，6.96(t，1H)，6.90(d，1H)，6.46(d,1H)，5.23(m,1H)，3.83(m,2H)，3.64(m,1H)，3.36(m,1H)，3.31(m,1H)，3.17(m,2H)，3.01(m,1H)，1.95(m,2H)，1.68-1.43(m,11H)，1.35(m,1H)實驗例1實施例化合物抗導致肝細胞毒件的物質的肝細胞保護效果的測定和分近對細胞的各種內源性/外源性攻擊會觸發(fā)細胞死亡機制，該機制廣義上分為兩類，即細胞凋亡或壞死。在本實驗例中，利用這些細胞死亡機制，用在臨床上證實導致肝細胞毒性的嚴重副作用的藥物或導致細胞死亡的各種化學品來處理從大鼠中分離出來的原肝細胞，在24-48小時后評價實施例合成的化合物的肝細胞保護效果。用于導致肝細胞死亡的物質包括CC14、ActD、H202、多柔比星、抗-FasAb/放線菌素D、撲熱息痛、EtOH、CdCl2、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、環(huán)磷酰胺、特非那定、雙氯芬酸、辛伐他汀和阿德福韋。使用SeglenP0的方法(ExperimentalCellResearch74(1972)pp450_454)分離原肝細胞。簡言之，根據兩步膠原酶灌注法萊分離肝細胞，使用Percoll梯度，通過低速(500rpm)離心10分鐘來除去死亡的細胞(KreamerBL等，InVitroCellular&DevelopmentalBiology22(1986)pp201-211)。在該步驟中，細胞存活率維持在90%以上。將細胞懸浮在H印atoZYME培養(yǎng)基(GibcoBRL)中，計數細胞的數目。將100ill的1.5X104個細胞置入膠原蛋白覆蓋的96孔培養(yǎng)板(BDbiocoat)中，附著在底部3-4小時。為評價肝細胞保護效果，用實施例化合物預處理上述附著細胞30分鐘。此時，根據實驗的不同，由30yM，10yM或1yM開始，以5步驟將實施例化合物的濃度系列稀釋2倍或3倍，將DMS0的最終濃度調節(jié)至0.2%。在用化合物處理30分鐘后，用濃度如表1所示的導致肝細胞死亡的物質或肝毒性藥物處理細胞。24-48小時后，測定細胞的存活率以評價肝細胞保護效果。用WST-l(MK-400，Takeda)法，通過440nm處的吸光度測定細胞存活率。將實施例化合物的肝細胞保護效果表示為“EC5(I”，它是由測定值計算的。本文的“EC5(I”是指在實驗中獲得最大保護效果的50%時的化合物濃度。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。表1表示衍生肝毒性的各種物質的處理濃度和實施例4的化合物的肝細胞保護作用。表2表示實施例化合物對抗導致肝細胞毒性的物質多柔比星的肝細胞保護作用。^1實施例4的化合物對抗導致肝細胞毒性的物質的細胞保護作用<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>@在肝細胞中抗多柔比星的細胞保護作用<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>實驗例2當tBHP(叔丁基羥基過氧化物t-Bu00H)處理肝細胞和來自不同組織的其他細胞時的保護效果1)當tBHP處理原肝細胞時的保護效果根據與實驗例1相同的方法分離肝細胞，懸浮在DMEM(Gibco+10%FBS+1X抗生素)培養(yǎng)基中，分配到培養(yǎng)板上。在肝細胞分布24小時后，通過3倍系列稀釋將化合物稀釋成最終濃度為30，10，3，1，0.3，0.lyM，用它們預處理各孔30分鐘。用最終濃度300yM的tBHP處理細胞，1小時后測定保護效果。如實驗例1所述，在用WST-1(Takeda,10yL)處理1.5小時后，通過使用SpectraMax酶標儀(MolecularDevice)在440nm處測定吸光度來計算EC5(1值。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。2)當tBHP處理胰臟細胞(Linm5F)時的保護效果為了評價對胰臟細胞的保護效果，將一種0細胞-Linm5F細胞以2X104個細胞/孔的量分配于96孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)24小時。通過3倍系列稀釋將實施例化合物稀釋成最終濃度為30，10，3，1，0.3，0.liiM，用它們預處理各孔1小時。用最終濃度400iiM的tBHP處理細胞，再培養(yǎng)5小時。用SRB(磺酰羅丹明B蛋白)法測定保護效果，其中全部的細胞蛋白質被染色。簡言之，將細胞培養(yǎng)5小時，向各孔加入50yL的4%甲醛溶液以固定細胞，在室溫下儲藏約30分鐘。在棄去培養(yǎng)基后，用蒸餾水洗滌各孔2-3次，在50°C下在烘箱中干燥培養(yǎng)板。向各孔中加入50yL的SRB溶液，在室溫下靜置約30分鐘。在除去SRB溶液后，用乙酸溶液洗滌該培養(yǎng)板2-3次。在50°C的烘箱中干燥該培養(yǎng)板后，加入100yL的10mMTris以洗脫使細胞蛋白質染色的SRB。使用SpectrMax酶標儀在590nm和650nm處測定吸光度，用590nm處的吸光度減去650nm處的吸光度來計算EC5(1值。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10yM以下，特別優(yōu)選l.OyM以下。有代表性的是，實施例14的化合物的EC5(1是0.15yM，實施例22化合物的EC5Q是0.20iiM。3)當tBHP處理心肌細胞』(H9C2，大白鼠心肌細胞J時的保護效果為了評價對心肌細胞的保護效果，將H9C2細胞以1.5X104個細胞/孔的量分配，培養(yǎng)24小時。通過3倍系列稀釋將實施例化合物稀釋成最終濃度為30，10，3，1，0.3，0.liiM，用它們預處理各孔45分鐘。用最終濃度400yM的tBHP處理細胞，培養(yǎng)2小時。使用與上述2)的對Linm5F處理相同的SRB法來測定各化合物的保護效果。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。有代表性的實施例化合物的EC5(1值如下實施例220.17uM和實施例850.7uM。4)當tBHP處理腎細胞(LLC-PK1)時的保護效果為了評價對腎細胞的保護效果，每孔分配4X104個細胞，培養(yǎng)24小時。用最終濃度30,10,3,1,0.3，0.liiM的實施例化合物預處理細胞，培養(yǎng)30分鐘。用400yM的tBHP處理細胞，再培養(yǎng)6小時。使用與上述2)的對Linm5F處理相同的SRB法來測定各化合物的保護效果。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。5)當tBHP處理軟骨細胞時的保護效果為了評價對軟骨細胞的保護效果，從16周齡的SD大鼠(體重450-460g)的2個后腿中分離軟骨細胞。分離方法如下。將從大鼠后腿的膝蓋區(qū)分離的軟骨轉移到包含PBS(+1X抗生素)的lOOpi培養(yǎng)板中。將PBS維持在4°C的冰浴中。用新鮮的PBS交換，以lOOOrpm離心。在除去PBS后，在37°C的溫度下加入3mL的IX胰蛋白酶(Gibco)，然后處理15分鐘。離心后棄去上清液，再用PBS洗滌。離心后棄去上清液。在向其中加入0.2%的膠原酶(W0rthingt0n，II型)后，通過在旋轉的37°C孵育箱中過夜來分離細胞。將過濾后的細胞溶液離心，棄去上清液。再用PBS洗滌后，將細胞懸浮于10mL的DMEM/F-12(Gibco，10%FBS)中。每孔分配2X104個細胞，培養(yǎng)24小時。通過3倍系列稀釋將實施例化合物稀釋成最終濃度為30，10，3，1,0.3,0.luM，用它們預處理各孔1小時。用最終濃度為500uM的tBHP處理細胞，再培養(yǎng)3小時。使用與上述2)的Linm5F中相同的SRB法來測定各化合物的保護效果。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。6)當tBHP處理腦細胞(SK-N-MC)時的保護效果為了評價對腦細胞的保護效果，將2X104個腦細胞分配于使用DMEM培養(yǎng)基(Gibco,10%FBS)的96孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)24小時。通過3倍系列稀釋將實施例化合物稀釋成最終濃度為30，10，3，1，0.3，0.liiM，用它們處理各孔1小時。用最終濃度400iiM的tBHP處理細胞，再培養(yǎng)6小時。從各孔中取出50iiL的培養(yǎng)基進行LDH分析(Promega)。在LDH分析中，將50yL的培養(yǎng)基與50yL的分析用溶液混合。在室溫下反應30分鐘后，用SpectraMax酶標儀(MolecularDevice)在490nm處測定吸光度。優(yōu)選實施例化合物的EC5Q是30iiM以下，更優(yōu)選10iiM以下，特別優(yōu)選1.0yM以下。有代表性的例如實施例4的化合物在本實驗中表現出極佳活性，其EC5(I值是0.lyM以下。工業(yè)實用性正如上述結果中證實的，本發(fā)明的新化合物不僅表現出肝保護作用和肝功能改善，而且可以用于預防和治療慢性肝病，例如脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等，以及急性/慢性肝病，例如由病毒或藥物導致的肝炎等。本發(fā)明的化合物還在來自胰腺、腎、腦、軟骨和心臟的細胞中表現出抑制壞死的功效。因此，本發(fā)明的化合物可以用于預防和治療壞死及其相關疾病。在本領域技術人員能力范圍內，可以在不脫離本發(fā)明范圍的情況下進行各種應用和變型。權利要求下式(1)的吲哚化合物其中n表示0-3的數，A表示5元雜芳基或雜環(huán)，它們各自具有1-3個選自N、O和S的雜原子，R1表示R5-X-B-X′-，B表示直接鍵，或者表示3～10元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-4個選自N、O和S的雜原子，X和X′彼此獨立地表示直接鍵，或選自-NR6-，-CO-，-CONR6-，-CO2-，-OC(O)-，-S(O)m-，-O-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-，-NR6CO-，-(R6O)2P(O)-和-NHCO2-，其中m表示0-3的數，且R6表示氫，烷基或環(huán)烷基，R5表示氫，腈，羥基，烷基，烷氧基，環(huán)烷基或芳基，或者表示3～10元單環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、O和S的雜原子并且任選被氧代或烷基取代，或R5和R6可一起形成4～8元環(huán)，R2表示-(CR8R9)p-Y-R7，p表示0-2的數，R8和R9彼此獨立地表示氫或烷基或可一起形成4～8元環(huán)，Y表示直接鍵或選自-O-，-S-，-NR6-，-NR6C(O)-，-CO2-，-C(O)-，-C(O)NR6，-S(O)q-和-S(O)qNR6-，其中q表示0-2的數，R7表示氫，鹵素，氰基，羥基，硝基，烷基，環(huán)烷基或芳基，或者表示3～10元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、S和O的雜原子并且任選包含氧代，R3表示氫，烷基，-(CH2)q-環(huán)烷基或-(CH2)q-雜環(huán)，R4表示-(CH2)p-D-R10，D表示直接鍵，表示任選包含氧代的環(huán)烷基，表示芳基，或者表示3～10元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、S和O的雜原子，R10表示氫，鹵素，氨基，氰基，硝基，羥基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?(CH2)p-NR8R9，其中烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)和雜芳基可以任選被取代，該取代基是選自羥基，鹵素，腈，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，鹵代烷基，烷基磺酰基，羧基烷基，烷基羰基氧基，烷硫基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，芳基烷氧基和氧代中的一個或多個；及其藥學可接受的鹽或異構體。FPA00001027028000011.tif2.權利要求1的化合物，其中η表示0-3的數，A表示5元雜芳基或雜環(huán)，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子，R1表示R5-X-B-X'-，B表示直接鍵，或者表示310元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-4個選自N、0和S的雜原子，X和X'彼此獨立地表示直接鍵，或選自-NR6-，-CO",-CONR6-,-CO2-,-OC(0)-，-S(0)2_，-0-(CH2)m-，-(CH2)m-0-，-(CH2)m-，-NR6CO-,-(R6O)2P(0)-和-NHCO2-，其中m表示0-3的數，且R6表示氫，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，R5表示氫，腈，羥基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基，C4-C6-環(huán)烷基，苯基或鹵代苯基，或者表示510元單環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子并且任選被氧代或鹵代-C1-C6-烷基取代，或R5和R6可一起形成48元環(huán)，R2表示-(CR8R9)p-Y-R7,P表示0-2的數，R8和R9彼此獨立地表示氫或C1-C6-烷基或可一起形成56元環(huán)，Y表示直接鍵或選自-0-，-NR6-，-NR6C(0)-,-C(O)-,-CO2-,-C(0)NR6-和-S(0)，其中q表示0-2的數，R7表示氫，鹵素，氰基，羥基，C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基，表示任選被C1-C6-烷基磺?；〈谋交?，或者表示56元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-3個選自N和0的雜原子，R3表示氫，C1-C6-烷基，-(CH2)-C3-C6-環(huán)烷基或-(CH2)-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是具有1-2個選自N、0和S的雜原子的56元環(huán)，R4表示-(CH2)p-D-Rltl,D表示直接鍵，表示任選包含氧代的C3-C6-環(huán)烷基，或者表示56元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-2個選自N、0和S的雜原子，且R10表示氫，鹵素，氨基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，鹵代-C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基磺?；?(CH2)p-NR8R9。3.權利要求2的化合物，其中A表示由式⑴至(viii)之一表示的環(huán)<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>其中η和R1如權利要求2中所定義，且R表示氫，或者表示任選被羥基或氨基取代的C1-C4-烷基。4.權利要求3的化合物，其中A選自4，5-二氫-噻唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和異噁二唑。5.權利要求2的化合物，其中B表示直接鍵，表示咪唑或噁二唑，或者表示具有1-2個選自N和O的雜原子的56元雜環(huán)。6.權利要求5的化合物，其中B表示由下式(ix)至(xii)之一表示的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R5如權利要求2中所定義。7.權利要求2的化合物，其中X表示直接鍵或選自-CO-，-CONR6-,-CO2-,-SO2-,-(CH2)m-和-O-(CH2)m-,其中m表示0-2的數，且R6表示氫，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。8.權利要求7的化合物，其中X選自-CO-，-CONH-,-CO2-,-SO2-,-(CH2)2_，-0-和-0-CH2-。9.權利要求2的化合物，其中V表示直接鍵或選自-(CH2)2_，-NH-,-CO-,-CO2-,-CONH-，-S(0)2_，-(R6O)2P(0)-，-NHC(0)-和-NHCO2-，其中R6如權利要求2中所定義。10.權利要求2的化合物，中R5表示氫，腈，羥基，C1-C6-烷基，鹵代-C1-C6-烷基，羥基-C1-C6-烷基，C4-C6-環(huán)烷基，苯基或鹵代苯基，或者表示單環(huán)或稠環(huán)59元雜環(huán)或56元雜芳基，它們各自具有1-3個選自N、0和S的雜原子并且任選被氧代或三氟甲基取代。11.權利要求10的化合物，其中R5選自氫，腈，羥基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，羥基甲基，三氟甲基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，吡咯烷，哌啶，2-氧代哌嗪，2-氧代吡咯烷，四氫呋喃，四氫吡喃，四氫噻喃，嗎啉，呋喃，吡啶，1,3-吡嗪，1，1-二氧代-硫代嗎啉，四唑，咪唑，吡唑和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-2!1-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪。12.權利要求2的化合物，其中R8和R9各自表示氫。13.權利要求2的化合物，其中Y選自-0-，-NR6-,-NR6C(O)-,-C(O)-,-C(O)NR6-和-S(O)2-，其中R6如權利要求2中所定義。14.權利要求13的化合物，其中Y選自-0-，-NH-，-NHC(0)-，-SO2-和-C(0)-。15.權利要求2的化合物，其中R7表示氫，鹵素，羥基，C1-C6-烷基，羥基甲基或鹵代-C1-C6-烷基，表示任選被C1-C6-烷基磺?；〈谋交?，或者表示56元雜環(huán)或雜芳基，它們各自具有1-2個選自N和0的雜原子。16.權利要求15的化合物，其中R7選自氫，溴，氟，氯，甲基，乙基，丙基，羥基甲基，三氟甲基，苯基，4-甲基磺酰基-苯基，哌啶，吡咯烷，呋喃，吡略，吡唑和吡啶。17.權利要求2的化合物，其中R3表示氫，甲基或異丁基。18.權利要求2的化合物，其中R4表示-R1q，-D-R10或-CH2-D-R1q。19.權利要求18的化合物，其中D表示任選包含氧代的C3-C6-環(huán)烷基，表示具有1-2個選自N，0和S的雜原子的56元雜環(huán)，或者表示具有1-2個選自N和S的雜原子的56元雜芳基，且Rw表示氫，鹵素，氨基，C1-C6-烷基，C1-C3-烷基羰基，鹵代-C1-C3-烷基羰基，C1-C3-烷基磺酰基或-(CH2)p-NR8R9,其中P，R8和R9如權利要求2中所定義。20.權利要求18的化合物，其中R4選自氫，異丙基，異丁基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，4-甲基-環(huán)己基，4，4_二氟環(huán)己基，4-氧代-環(huán)己基，四氫吡喃-4-基，(四氫吡喃-4-基)甲基，(四氫吡喃-2-基)甲基，四氫呋喃-3-基，哌啶-4-基，甲磺?；?-乙?；鵢哌啶-4-基，1-甲磺?；?哌啶-4-基，1-三氟乙?；?哌啶-4-基，1-乙?；鵢吡咯烷-3-基，四氫噻喃-4-基，噻吩-3-基和5-氨基-吡啶-2-基。21.權利要求2的化合物，選自如下化合物環(huán)戊基-[2-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑_4_基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇；(R)-2-[7-環(huán)戊基氨基-5-(羥基甲基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基-甲醇；[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-哌啶-4-基-胺；[(R)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-(1-三氟乙?；哙?4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；2-[(S)-2-(7-(四氫吡喃-2-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-(1-乙?；量┩?3-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-苯氧基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基-7-(4，4-二氟環(huán)己烷-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)丁基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基_7-(四氫呋喃-3-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)丙基甲氨基-IH-卩引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2"(5-甲基-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基甲氨基-IH-卩引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(S)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；(噻吩-3-基)甲基-[2-(4，5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺;(3-四氫呋喃)-[2-(4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑_4_基]-甲醇；3-[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；[(R)-2-(5-氯-7-異丙基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基]-甲醇；(四氫吡喃-4-基)-[2-(4，5-二氫-4-甲基-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；[(R)-2-(5-(嗎啉-4-基)甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(二甲氨基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(吡咯-3-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(1，3-咪唑-1-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(吡唑-1-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-乙?；被?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-苯氧基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(吡咯烷-1-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；環(huán)戊基_[5-氯-2-((R)-4-異丁基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基)-胺；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；{(R)-2-[7-((3R)-l-乙?；量┩?3-基)氨基-IH-吲哚-2-基]_4，5_二氫-1，3-噻唑-4-基}-甲醇；環(huán)戊基_[5-氟-2-((R)-4-乙基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺；{(R)-2-[7-(甲基-環(huán)戊基)氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-1，3-噻唑-4-基}-甲醇；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-甲酸乙酯；[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(7-(四氫呋喃-3-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(7-(l-(甲磺?；?吡咯烷-3-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-甲醇；[(R)-2-(5-氟-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙醇；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫噻喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-甲醇；[(R)-2-(5-溴-7-(四氫吡喃-4-基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(卩比啶-3-基)氧基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-(異吲哚-1，3-二酮-2-基)甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-溴-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-溴-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙醇；[(R)-2-(5-氟-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙酸乙酯；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙醇；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲酸；[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲氧基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-丙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-(吡啶-3-基)氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(卩比啶-3-基)氧基-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-(卩比啶-3-基)氧基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-(4-(甲磺?；?苯氧基)-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-苯氧基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-苯基氨基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙酸；[(R)-2-(5-甲磺?；谆?7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙醇；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-乙基乙酰胺；3-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙醇；3-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-丙醇；3-[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-口引哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-溴-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸;3-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-乙氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基]-丙酸；3-[(R)-2-(5-三氟甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-三氟甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙酸；[(R)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噁唑-4-基]-乙醇；[⑶-2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[(S)-2-(5-甲基_7-(四氫吡喃-4-基)氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[⑶-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噁唑-4-基]-乙酸；[2-((4S，5R)-5-氨基甲基-4-芐基-二氫-噁唑-2-基)_5_氯-IH-吲哚-7-基]-環(huán)戊基-胺；{2-[(R)-5-(⑶-1-氨基-2-苯基-乙基)-4，5-二氫-噁唑-2-基]_5_氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(四氫吡喃-4-基)-[2-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；[2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-異噁二唑_4_基]-乙酸；[2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-異噁二唑_4_基]-乙醇；環(huán)戊基_[2-(4，5-二氫-噁二唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲酸乙酯；[2-(5-甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲酸；[2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇；[2-(7_環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲酸甲酯；{(R)-2-[5-甲基-7-(4-氧代-環(huán)己基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}乙酸；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]嗎啉-4-基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基](嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基](嗎啉-4-基)丙基氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]二甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-[4-(甲基)哌嗪-1-基]-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-1-(3-二甲氨基吡咯烷-1-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基](哌啶-4-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基](嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(甲氨基)-4_基-乙酮；2-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]_1_(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-甲氨基-乙酮；2-[(R)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(嗎啉-4-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基](嗎啉-4-基)乙氨基-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)_乙酮；環(huán)戊基-{5-甲磺酰基甲基-2-[(R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，5_二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-5-甲磺?；谆?IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；環(huán)戊基_[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-1Η-吲哚-7-基]-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)_4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)_4，5-二氫-噻唑-2-基]_1Η_口引哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；{5-氯-2-[(R)-4-(2-吡唑-1-基-乙基)_4，5-二氫-噻唑-2-基]_1Η_吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(S)-I-{2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸；{5-氯-2-[(R)-4-(2-甲磺?；?乙基)_4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；3-{2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}-5-甲基-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯；3-{2-[(R)-2-(5-氯-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}-5-甲基-3Η-咪唑-4-甲酸；1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-IH-口引哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸；[⑶-I-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；(2-{(R)-4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)_乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；N-[⑶-1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氫-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)-4，5_二氫-噻唑-2-基]_1Η_吲哚-7-基}-胺；[2-((R)-4-氨基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-口引哚_7_基]-環(huán)戊基-胺；{2-[(R)-4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]_5_氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；4-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-5-乙氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基乙基]-哌嗪-2-酮；{2-[(R)-4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]_5_氯-IH-吲哚-7-基}-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[2-(3-二甲氨基-苯基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(7-環(huán)戊基氨基-5-氯-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；1-(4-{2-[(S)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(5-甲氧基-2-{(R)-4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[(吡咯烷-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚_7_基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(2-{(S)-4-[(2-氧代哌嗪-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-甲磺?；谆?2-{(S)-4-[(2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[(嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-5-氯-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[4-(羥基)哌啶-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(哌啶-1-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(l，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[((3S)-3-(二甲氨基羧基)哌啶-1-基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(哌嗪-1-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-氯-7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[(l-(三氟乙?；?哌嗪-4-基)-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1-[(呋喃-2-基)羰基]哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1，4-吡嗪-2-基)哌嗪-4-基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(1，3-吡嗪-2-基)哌嗪-4-基-乙基]_4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-氨基乙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-口引哚_7_基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-氟-7-環(huán)戊基氨基)-1Η-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氟-2-{(R)-4-[(嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)_4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(吡咯烷-1-基)_乙基]-4,5-二氫-噻唑-2-基}_1Η_口引哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(l，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)_乙基]_4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(5-氟-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氫-噻唑-4-基]乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-氟-2-{(R)-4-[甲磺酰基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氟-2-{(R)-4-(2-二甲氨基-乙基)-4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(吡咯烷-1-基)_乙基]-4,5-二氫-噻唑-2-基}_1Η_口引哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[(嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(7-(四氫-吡喃-4-基氨基)-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-氟-2-{(R)-4-[(l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[2-甲磺?；?乙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-{(R)-4-[2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2"(5-氟-7-(四氫-吡喃-4"基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(2-{(R)-4-[2-二甲氨基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-口引哚_7_基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[(哌啶-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；2-{(R)-4-[2-甲磺酰基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-1!1-吲哚-7-基)-(四氫-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；1-(4-{2-[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基)-5-氯-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；2-{(R)-4-[(嗎啉-4-基)-甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚_7_基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[(嗎啉-4-基)-丙基]-4，5_二氫-噻唑_2_基}_1Η_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(2-{(R)-4-[2-二甲氨基-甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-口引哚_7_基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[(嗎啉-4-基)_乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；{5-甲基-2-[(R)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，5_二氫-噁唑-2-基]_1Η_吲哚-7-基}-(四氫吡喃-4-基)-胺；{5-甲基-2-[(S)-4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，5_二氫-噻唑-2-基]_1Η_吲哚-7-基}-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7，7-二異丁基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-苯氧基-2-{⑶-4-[(吡咯烷-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-二異丁基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(哌嗪-1-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-1Η-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；叔丁基_(4-{2-[⑶-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-甲酸酯；環(huán)戊基-(5-苯氧基-2-{(S)-4-[2-(3-氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-胺;(5-苯氧基-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基)-1Η-吲哚-2-基)_4，5_二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_環(huán)氧乙烷-2-基-甲酮；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(吡啶-2-基)哌嗪-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[(2-氟苯基)哌嗪-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪-4-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{⑶-4-[(3S)-3-(氨基)吡咯烷-1-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-苯氧基-7-環(huán)戊基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-甲基-2-{(S)-4-[2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-B引哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-甲基-[(S)-2-(7-(四氫吡喃-4-基)甲氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基])-吡咯烷-2-基-甲醇；(5-氯-[⑶-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基])-吡咯烷-3-基-乙酰胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[4-(芐基)哌嗪-1-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基_2-{⑶-4-[2-二乙氧基磷?；?乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[嗎啉-4-基-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(R)-4-[吡咯烷-1-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-1Η-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[嗎啉-4-基-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪-4-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-苯氧基-2-{(S)-4-[吡咯烷-1-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-1Η-吲哚-7-基)-環(huán)戊基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪-4-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-4，4-二氟環(huán)己基-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[嗎啉-4-基-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}_1Η_吲哚-7-基)-4，4-二氟環(huán)己基-胺；(四氫吡喃-4-基)-(5-甲基-2-{(S)-4-[2-(3-氟甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚_7_基)-胺；(5-甲基-2-{(S)-4-[2-氧代哌嗪-4-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)甲基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[l-(吡啶-2-基)哌嗪-4-基-乙基]-4，5_二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺；(4-{2-[(S)-2-(5-氯-7-(四氫吡喃-4-基)-氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_環(huán)氧乙烷-2-基-甲酮；(5-甲氧基-2-{(R)-4-[2-氧代哌嗪-4-基-乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-(四氫吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-甲氧基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羥基-乙酮；[(R)-2-(5-氨基甲基-7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基]-甲醇；呋喃-2-甲酸[7-環(huán)戊基氨基-2-((R)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-IH-吲哚-5-基甲基]-酰胺；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑_4_基甲氧基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(7-環(huán)戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氫-噻唑-4-基甲氧基]_乙酸；環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(3-環(huán)戊基_[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)_4，5_二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；和環(huán)戊基-{2-[(R)-4-(3-哌啶-1-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺。22.用于預防或治療壞死和與壞死相關的疾病的組合物，包含治療有效量的權利要求1定義的式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體作為活性成分與藥學可接受的載體或稀釋劑。23.權利要求22的組合物，其中壞死和與壞死相關的疾病選自急性/慢性肝病，神經變性疾病，缺血性疾病，糖尿病，胰腺炎，細菌/病毒性敗血癥，壞死性直腸結腸炎，囊性纖維化，類風濕性關節(jié)炎，退行性關節(jié)炎，腎病，細菌感染，病毒感染，多發(fā)性硬化，白血病，淋巴瘤，新生兒呼吸窘迫綜合征，窒息，肺結核，子宮內膜異位癥，血管無力，銀屑病，凍瘡，類固醇治療并發(fā)癥，壞疽，褥瘡，血紅蛋白尿，燒傷，過熱，克羅恩病，乳糜瀉，間隔綜合征，脊髓損傷，腎小球腎炎，肌營養(yǎng)不良癥，代謝遺傳病，支原體病，炭疽，安德森病，先天性線粒體疾病，苯丙酮尿，胎盤梗死，梅毒和無菌性壞死。24.權利要求22的組合物，其中壞死和與壞死相關的疾病因藥物和毒性物質導致并且選自與酒精中毒相關的壞死、接觸或施用或自我施用可卡因、藥物、抗生素、抗癌藥、多柔比星、嘌羅霉素、博來霉素、NSAID、環(huán)孢菌素、化學毒素、毒氣、農業(yè)化學品、重金屬或因接觸放射性/UV導致的損傷及其相關的壞死。25.權利要求22的組合物，用于保肝、肝功能改善、和預防或治療肝病。26.權利要求25的組合物，其中所述的肝病選自肝移植、酒精或非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化、和因病毒或藥物導致的肝炎。27.權利要求25的組合物，其中所述的肝病是酒精急性/慢性肝病。28.權利要求25的組合物，其中所述的肝病是脂肪酸-誘導的脂肪肝或來源于脂肪肝的急性/慢性肝病。29.權利要求25的組合物，其中所述的肝病由活性氧(ROS)介導。30.權利要求25的組合物，其中所述的肝病由重金屬介導。31.權利要求22的組合物，其與用于藥物-衍生的壞死和與壞死相關的疾病的預防或治療劑共同給藥。32.權利要求31的組合物，其中所述用于藥物-衍生的壞死和與壞死相關的疾病的預防或治療劑選自抗生素、抗癌藥、抗病毒藥、抗感染藥、抗炎藥、抗凝血藥、脂質改善劑、細胞死亡抑制劑、抗高血壓藥、抗糖尿病藥/減肥藥、用于心血管疾病的治療劑、用于神經變性疾病的治療劑、抗衰老藥和用于代謝疾病的治療劑。33.權利要求25的組合物，其與選自肝細胞再生促進劑、肝功能佐劑、抗病毒藥、免疫抑制劑和纖維化抑制劑的藥物共同給藥。34.權利要求23的組合物，其中所述神經變性疾病是癡呆，帕金森病或亨廷頓舞蹈病。35.權利要求23的組合物，其中所述缺血性疾病是心臟病、再灌注損傷、缺血性發(fā)作或缺血性損傷。36.權利要求23的組合物，其中所述糖尿病因破壞胰腺細胞的物質、糖尿病并發(fā)癥或糖尿病血管疾病導致。37.權利要求36的組合物，其中所述糖尿病由病毒、高血糖癥、脂肪酸、膳食、毒素或鏈脲霉素介導。38.制備用于預防或治療壞死和與壞死相關的疾病的組合物的方法，包括混合作為活性成分的權利要求1定義的式(1)的化合物、其藥學可接受的鹽或異構體與藥學可接受的載體的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及新型的用于預防或治療細胞壞死和與壞死相關的疾病的吲哚化合物、其藥學可接受的鹽或異構體。本發(fā)明還涉及預防或治療細胞壞死和與壞死相關的疾病的方法和組合物，包括所述吲哚化合物作為活性成分。文檔編號C07D417/04GK101801965SQ200880103002公開日2010年8月11日申請日期2008年8月18日優(yōu)先權日2007年8月17日發(fā)明者具善領,尹勝玄,徐東郁,樸億,樸喜戍,李成培,白承燁,郭孝信,金亨秦,金淳河申請人:株式會社Lg生命科學