專利名稱：：1,3-二氫異吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽，并且涉及制備式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體的方法，其特征在于a)將式II的化合物其中R1和R2具有如權利要求1中所述的含義，W表示芐基，且L代表F、Cl、Br、1或游離的或反應性修飾的OH基團，與式III的化合物反應，其中R3和R3'具有如權利要求1中所述的含義，并隨后將芐基脫去，禾口/或將式I的堿或酸轉化為其鹽的一種。本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構體(E、Z異構體)和水合物及溶劑化物。化合物的溶劑化物指惰性溶劑分子加合在所述化合物上的加合物，該加合物是通過它們之間的相互吸引力形成的。溶劑化物，例如是單或二水合物或醇化物。可藥用的衍生物是指，例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。前藥衍生物指已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的式I化合物，其在生物體中迅速裂解，從而提供有效的本發(fā)明化合物。前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的多聚物衍生物，例如在國際藥劑學雜志(Int..T.Pharm.)115,61—67(1995)中所描述的。"有效量"的表述指在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引起例如研究者或醫(yī)師所尋求或期望的生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物活性成分的量。此外，"治療有效量"的表述指與沒有接受該量的相應的個體相比，具有下列后果的量改善的治愈性治療；康復；預防或消除疾病、病象(diseas印icture)、疾病狀態(tài)、不適(complaint)、病癥或副作用；或減緩疾病、不適或病癥的進程。術語"治療有效量"還包括對增強正常生理功能有效的量。R90本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構體的混合物，例如其比例為i:i、i:2、i:3、i:4、i:5、i:io、i:ioo或i:iooo。所述混合物特別優(yōu)選立體異構的化合物的混合物。對于所有不止出現(xiàn)一次的基團而言，它們的含義是相互獨立的。在上下文中，除非另外特別指明，否則基團和參數(shù)W、R2和R3具有式I中所述的定義。Me表示甲基。Et表示乙基。氨甲酰基表示氨基羰基。BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。A或A'優(yōu)選指無支鏈(直鏈)或支鏈且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個C原子的烷基。A或A'特別優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還指戊基；1-、2-或3_甲基丁基；l，l-、l，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；l-、2-、3-或4-甲基戊基；l，l-、l，2-、l，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；l-或2-乙基丁基;1-乙基-l-甲基丙基；1-乙基_2-甲基丙基；l，l，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A'非常特別優(yōu)選指含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A、A'還相互獨立地分別指直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1-3個不相鄰的CH2基團可以被0、S、S0、S02、NH、NMe或NEt替換，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。A或A'還指環(huán)狀烷基(環(huán)烷基)。環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。環(huán)烷基還優(yōu)選指環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。環(huán)烷基亞烷基表示例如環(huán)丙基亞甲基或環(huán)己基亞甲基。此外，A或A'還相互獨立地分別優(yōu)選指直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外1_5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換。Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。R1優(yōu)選指直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，例如，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。R3優(yōu)選表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X-A、X-(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X優(yōu)選表示鍵或_0_;并且其中A和A'優(yōu)選表示含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基。R"優(yōu)選表示H。R4優(yōu)選表示C00R6、CN、C0NR6R7、OR6或NR6R7。R6、R7相互獨立地各自優(yōu)選表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基。Ar表示例如苯基；鄰、間或對甲苯基；鄰、間或對乙基苯基；鄰、間或對丙基苯基；鄰、間或對異丙基苯基；鄰、間或對叔丁基苯基；鄰、間或對羥基苯基；鄰、間或對硝基苯基；鄰、間或對氨基苯基；鄰、間或對-(N-甲基氨基)苯基；鄰、間或對-(N-甲基-氨基羰基)苯基；鄰、間或對乙酰氨基苯基；鄰、間或對甲氧基苯基；鄰、間或對乙氧基苯基；鄰、間或對乙氧基羰基苯基；鄰、間或對-(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或對_(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰J司或對-(N-乙基氨基)苯基；鄰、間或對-(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或對氟苯基；鄰、間或對溴苯基；鄰、間或對氯苯基；鄰、間或對-(甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或對-(甲基磺酰基)苯基；鄰、間或對氰基苯基；鄰、間或對氨基磺?；交淮送鈨?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5_二溴苯基;2，4-或2，5_二硝基苯基;2，5-或3，4_二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯_、2_氨基-5-氯_或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基_4_N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴_6_甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特別優(yōu)選的是苯基。Ar'表示例如苯基；鄰、間或對甲苯基；鄰、間或對乙基苯基；鄰、間或對丙基苯基；鄰、間或對異丙基苯基；鄰、間或對叔丁基苯基；鄰、間或對羥基苯基；鄰、間或對硝基苯基；鄰、間或對氨基苯基；鄰、間或對-(N-甲基氨基)苯基；鄰、間或對-(N-甲基-氨基羰基)苯基；鄰、間或對乙酰氨基苯基；鄰、間或對甲氧基苯基；鄰、間或對乙氧基苯基；鄰、間或對乙氧基羰基苯基；鄰、間或對-(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或對_(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰J司或對-(N-乙基氨基)苯基；鄰、間或對-(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或對氟苯基；鄰、間或對溴苯基；鄰、間或對氯苯基；鄰、間或對-(甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或對-(甲基磺?；?苯基；鄰、間或對氰基苯基；鄰、間或對氨基磺?；交?；此外優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯_、2_氨基-5-氯_或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基_4_N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴_6_甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特別優(yōu)選的是苯基。不考慮進一步取代的話，Het表示例如2-或3_呋喃基；2-或3_噻吩基；1_、2_或3_吡咯基；1_、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2_、4_或5-噁唑基；3_、4_或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2_、3_或4-吡啶基；2_、4-、5_或6-嘧啶基；此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；l，2，4-三唑-l-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；l，2，3-噁二唑-4-或-5-基；l，2，4-噁二唑-3-或-5-基；l，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或_5_基；3-或4-魅嗪基；吡嗪基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2_、4_或5-苯并咪唑基；1_、2-、3-、4-、5-、6-或7-噴唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并妣唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2_、274-、5-、6-或7-苯并異噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6_、7-或8-喹啉基；l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6_、7-或8-噌啉基；2_、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6_、7-或8_2H_苯并_1，4_噁嗪基；此外，優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3_苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。所述雜環(huán)基團還可以是部分或完全氫化的。因此，Het還可以指，例如2，3_二氫_2_、_3_、_4_或_5_呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；l-、2-或3-吡咯烷基；四氫-l-、_2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-l-、-3-或+吡唑基；1，4-二氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-l-、-2-、_3_、_4_、-5-或-6-吡啶基；1_、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫_2-、-3-或-4-吡喃基；1，4_二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-l-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；l-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-l-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、_7_或-8-異喹啉基；2-、3-、5-、6_、7-或8-3，4-二氫-211-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；2，3-亞乙二氧基苯基；3，4-亞乙二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基；2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或還有3，4-二氫_2H_1，5-苯并二氧雜革-6-或-7-基；此外，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。此外，Het優(yōu)選表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代。Het特別優(yōu)選表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代。Het'優(yōu)選表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代。Het'特別優(yōu)選表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代。式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此會出現(xiàn)各種立體異構形式。式I包括所有這些立體異構形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團具有上面指明的優(yōu)選含義的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物組可以用下面的亞式Ia-Ik表示，所述的亞式對應于式I，且其中未詳細指定的基團具有式I中所述的含義，但是其中在Ia中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基；在Ib中R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X-A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示鍵或-0-;在Ic中R3'表示H;在Id中A、A'相互獨立地各自表示直鏈或支鏈的含有l(wèi)-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外1_5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換；在Ie中R4表示C00R6、CN、C0NR6R7、OR6或NR6R7;在If中R6、R7相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基；在Ig中Ar表示苯基；在Ih中Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代；在Ii中Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或呢嗪基，其各自是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代；在Ij中W表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C_CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示鍵或_0_，R3，表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，RS、RT相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示具有l(wèi)-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4;在Ik中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C_CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示鍵或_0_，R3，表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，RS、RT相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4;29和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物。此外，本發(fā)明化合物和用于制備它們的起始原料是按照如文獻(例如標準著作，例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法(MethodsofOrganicChemistry)]，Georg_Thieme_Verlag，Stuttgart)中所述的其本身已知的方法，在公知的和適合進行該反應的精確反應條件下制備的。也可以采用本身已知的變通方法，在此不再詳細說明。如果需要的話，起始原料還可以在原位形成，不將它們從反應混合物中分離，而是立即將它們進一步轉化為本發(fā)明化合物。—般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它們是新的，則它們可以通過本身已知的方法制備。式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應制得。在式II化合物中，L優(yōu)選指F、Br、Cl、I或者游離的或反應性修飾的OH基團，例如，活化的酯、咪唑鎗類(imidazolide)或含有1_6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或對甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L優(yōu)選指Cl。該反應通常在惰性溶劑中、在酸結合試劑存在下進行，所述的酸結合試劑優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬或堿土金屬的其他弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、f丐或銫鹽。也可以有利地加入有機堿，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果其中L表示0H的式II化合物與胺反應，則優(yōu)選在反應前和/或反應中加入偶聯(lián)劑，例如2-乙氧基-1，2_二氫喹啉-1-甲酸乙酯或丙烷膦酸環(huán)酐。所述反應用本領域技術人員公知的方法進行。所述反應在適當?shù)娜軇┲虚_始進行。適當?shù)娜軇┑睦邮菬N類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、l，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMS0);二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的溶劑是乙腈或DMF。根據(jù)所用的條件，反應時間為幾分鐘到14天，反應溫度范圍為約0t:到15(TC，通常為15。C到120。C，特別優(yōu)選為50。C到IO(TC。此外還可能通過將基團R3轉化為另一種基團R3來將式I化合物轉化為另一種式I化合物，例如將硝基基團還原為氨基基團，例如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中在拉尼鎳或鈀/碳上氫化，和/或將酯基團轉化為羧基基團和/或通過還原氨化將醛基轉化為烷基化的胺，和/或通過與醇反應將羧基基團酯化，和/或通過與胺反應將酰氯轉化為酰胺。此外，游離氨基和/或羥基基團可以常規(guī)方式使用酰氯或酐進行酰化，或者使用未取代或取代的烷基鹵代物進行烷基化，有利地在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或在30堿如三乙胺或吡啶的存在下，在-60到+30°〇的溫度下進行反應。按照本領域技術人員已知的方法來進行醚裂解。該反應在如上文所述的適當溶劑中進行，優(yōu)選地加入三溴化硼。該反應特別優(yōu)選在二氯甲烷中，在溫度約-3(TC到5(TC、通常為-2(TC到2(TC、特別是約-i5t:到約ot:下進行。式I的化合物還可以通過溶劑解、尤其是水解作用或氫解作用，將它們從其官能衍生物中釋放來獲得。用于溶劑解或氫解反應的優(yōu)選的起始原料是那些包含相應的被保護的氨基和/或羥基基團，而非一個或多個游離氨基和/或羥基基團的化合物，這些化合物優(yōu)選地在N原子上帶有氨基保護基團而非H原子，例如那些符合式I、但其包含NHR'基團(其中R'代表氨基保護基團，例如BOC或CBZ)來代替NH2基團的化合物。還優(yōu)選帶有羥基保護基團來代替羥基上的H原子的起始原料，例如那些符合式I、但其包含R〃O-苯基基團(其中R〃代表羥基保護基團)來代替羥基苯基基團的化合物。還可能有多種(相同或不同的)被保護的氨基和/或羥基基團存在于起始原料的分子中。如果存在彼此不同的保護基團，其在很多情況下可以選擇性地被脫去。術語"氨基保護基團"是已知的通用術語，涉及適用于保護(阻斷)氨基基團避免發(fā)生化學反應，但在分子的其它位置所需要的化學反應完成后易于脫去的基團。具體而言，通常的此類基團是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基團。由于所述氨基保護基團是在所需反應(或反應次序)后脫去，因此其類型和大小不是決定性的；然而，優(yōu)選那些具有1-20個、尤其是1-8個碳原子的保護基團。術語"?；鶊F"應當理解為在最廣泛的意義上與本方法相關。其包括衍生自脂肪族、芳香脂肪族、芳族或雜環(huán)的羧酸或磺酸，并且特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，并且尤其是芳烷氧基羰基的酰基基團。此類酰基基團的實例是鏈烷?；缫阴；?、丙?；投□；环纪轷；?，例如苯乙酰基；芳?；?，例如苯甲?；图妆郊柞；?；芳氧基烷?；?，例如POA;烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ("芐氧羰基")、4-甲氧基節(jié)氧基羰基和FMOC;以及芳基磺?；?，例如Mtr、Pbf或Pmc。優(yōu)選的氨基保護基團是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；Ｐg語"羥基保護基團"同樣是已知的通用術語，涉及適用于保護羥基基團避免發(fā)生化學反應，但在分子的其它位置所需要的化學反應完成后易于脫去的基團。通常的此類基團是上文所述的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基基團，此外還包括烷基基團。因為其在所需化學反應或反應次序后脫去，因此所述羥基保護基團的性質和大小不是決定性的；優(yōu)選那些具有1-20個、尤其是1-10個碳原子的保護基團。羥基保護基團的實例尤其是叔丁氧基羰基、芐基、對_硝基苯甲酰基、對_甲苯磺?；?、叔丁基和乙?；渲刑貏e優(yōu)選芐基和叔丁基。在天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團優(yōu)選以其叔丁基酯的形式保護(例如Asp(OBut))。將式I的化合物從其官能衍生物中釋放出來，取決于所用的保護基團，例如用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，也可以使用其它強無機酸，例如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或對甲苯磺酸。反應可能存在額外的惰性溶劑，但并不總是必需的。適合的惰性溶劑優(yōu)選有機溶劑，例如羧酸如乙酸，醚類如四氫呋喃或二噁烷，31酰胺類如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，此外還有醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。此外上述溶劑的混合物也是適合的溶劑。優(yōu)選過量地使用TFA而不加入其它溶劑，而高氯酸優(yōu)選以乙酸和70%高氯酸以9:l的比例的混合物形式來使用。用于裂解的反應溫度有利地在約(TC至約5(TC之間，優(yōu)選15-30°C(室溫)。例如，B0C、0But、Pbf、Pmc和Mtr基團可以優(yōu)選地使用TFA的二氯甲烷溶液或者使用大約3-5N的HC1的二噁烷溶液，在15-3(TC下脫去，而FM0C基團可以使用大約5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液在15-3(TC下脫去。三苯甲基被用于保護氨基酸組氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根據(jù)所需的終產(chǎn)物，用TFA/10X硫代苯酚將其裂解，使三苯甲基從所述氨基酸中脫去；在使用TFA/苯甲醚或TFA/苯甲硫醚時，僅有His、Asn和Gln的三苯甲基基團被脫去，而Cys側鏈上仍然保留著三苯甲基。Pbf(五甲基苯并呋喃基)基團用于保護Arg。使用例如TFA的二氯甲烷溶液將其脫去。可以通過催化氫化除去的保護基團(例如CBZ或節(jié)基)可以例如在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，其有利地在支持物例如炭上)的存在下，通過用氫氣處理脫去。此處合適的溶劑是那些上文指出的溶劑，具體而言，例如醇類如甲醇或乙醇，或者酰胺類如DMF。一般而言，氫解是在約0-10(TC的溫度下和約1-200巴的壓力下進行，優(yōu)選在20_30°C和1-10巴下進行。例如，CBZ的氫解反應在5-10X的Pd/C上在甲醇中完成，或者使用甲酸銨(代替氫氣)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-3(TC下完成。本發(fā)明還涉及式Ia的中間體化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，RilaR90其中R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、CN、N02、C(O)H、NH2、COOH、COOA、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C-CH2OH、CONH2、S02NH2、NHCONH2、X_A、X_(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X表示鍵、-0-、-CO-、-C02-、-C(0)NH-、-C(0)NA，、-S-、-SO-、S02-、_S02NH_、_S02NA'-、-NH-、-NA'-、-NHS02-、-NA'S02-、-NHCO-、-NA'C0-、-NHCONH-或-NA'CONH-，R3，表示H、A、Hal、OA或CN，32A、A'彼此獨立地各自表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個不相鄰的CH2或CH基團可以被0、S、SO、S02、CO、NH、NR5和/或_CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換，或表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A、A'還與它們所連接的N原子一起表示飽和單環(huán)雜環(huán)，其可以包含另外1-3個N、0和/或S原子，并且是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=0(羰基氧)，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHC0R6、NHC00R6、NR6C0NR6R7或0R6，R5表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基、具有4_10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、Alk、具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個CH2或CH基團可以被0、CO、S、SO、S02、NH替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6、R7彼此獨立地各自表示H或具有1-5個C原子的烷基，其中1_3個CH2或CH基團可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1_5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基，其中1_3個C原子可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替換，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr，、(CH2)nHet,、(CH2)n0A、(CH2)n0H、S(O)邁A、N02、(CH2)nNR6R7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7禾p/或nr6S02r7，Ar'表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、苯基、0A、0H、S(O)邁A、N02、NR6R7、NR5R6、C0NR6R7、C0NR5R6、S02NR6R7、S02NR5R6、NR6C0R7、NR6C0NR6R7禾P/或NR6S02R7，Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、Het'、0A、0H、S(0)mA、no2、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=NR8、=NR8R4和/或=0(羰基氧)，Het'表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、0A、0H、S(0)mA、N02、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=服814和/或=0(羰基氧)，R8表示H或A，R9表示節(jié)基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、l或2，n表示0、l、2、3或4。優(yōu)選的式la的中間體化合物是下述的化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中33R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH》nHet，其中X表示鍵或-0-，R3，表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、C0NR6R7或NR6R7，RS、RT相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，R9表示節(jié)基，Ar表示苯基，Het表示具有1_4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代。特別優(yōu)選的式la的中間體化合物是下述的化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代。式la的基團含義是如上文對式I化合物所述的那些。藥用鹽和其它形式所述的本發(fā)明化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括可藥用鹽形式的這些化合物的用途，可以根據(jù)本領域公知的方法從各種有機和無機的酸和堿衍生得到上述鹽。可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物大部分通過常規(guī)方法制備。如果本發(fā)明化合物含有羧基基團，可以通過將該化合物與適當?shù)膲A反應得到相應的堿加成鹽，從而生成該化合物的一種適當?shù)柠}。所述的堿為，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化*丐；堿金屬的醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和^甲基-谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣也包括在內。在某些式I化合物的情況下，也可以通過用可藥用的有機或無機酸處理這些化合物而形成酸加成鹽，所述酸例如卣化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機酸和其相應的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酰胺鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖34酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不表示對本發(fā)明的限制。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(n)、鋰、鎂、錳(III)、錳(n)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不意味著限制本發(fā)明。在上面提到的鹽中，優(yōu)選銨鹽；鈉和鉀堿金屬鹽；及鈣和鎂堿土金屬鹽。由可藥用的有機非毒性堿衍生的本發(fā)明化合物的鹽包括與下列堿形成的鹽，所述堿包括伯、仲和叔胺，取代的胺，還包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2_二乙氨基乙醇、2_二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不意味著限制本發(fā)明?？梢杂孟铝性噭⒑袎A性的含氮基團的本發(fā)明化合物季銨化，所述試劑例如(Q-Q)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C「C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Q。-CJ烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(Q-C》烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。使用這些鹽可以制備在水和油中都可溶的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽，但這不意味著限制本發(fā)明。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽可以按照常規(guī)方法將游離堿形式與足量的所需酸接觸而形成鹽來制備?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸，并用常規(guī)方法分離游離的堿而重新得到游離堿。就某些物理性質例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的堿形式與其相應的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應的游離堿形式是相同的。如上所述，本發(fā)明化合物的可藥用的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如與堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、^甲基-D-葡糖胺和普魯卡因?？梢猿Ｒ?guī)方法通過將游離的酸形式與足量的所需堿接觸而形成鹽，從而制備本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽?？梢詫Ⅺ}形式與酸接觸，并用常規(guī)方法分離游離的酸，從而重新得到游離的酸。就某些物理性質例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的酸形式與其相應的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應的游離酸形式是相同的。如果本發(fā)明化合物含有不止一個能夠形成此類可藥用鹽的基團，那么本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不意味著限制本發(fā)明。就上述來講，可以明白，本文中的"可藥用鹽"的表述是指包括某種鹽形式的本發(fā)35明化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分的游離形式或以前所用的該活性成分的其它任何鹽形式相比，活性成分的藥代動力學性質得到改善的情況下?；钚猿煞值目伤幱名}形式也有可能首次提供該活性成分從前沒有、但又需要的藥代動力學性質，就其在體內的療效而言，它甚至可以對該活性成分的藥效學有積極的影響。根據(jù)其分子結構，本發(fā)明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對映異構體形式。因而這些化合物可以以外消旋形式或光學活性形式存在。由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構體的藥學活性可能不同，因此可能需要使用對映異構體。在這些情況中，終產(chǎn)物或甚至中間體可以通過本領域技術人員公知的化學或物理方法分離為對映異構體化合物，或者甚至以此形式用于合成。在外消旋的胺的情況中，通過與光學活性的拆分試劑反應，從混合物制得非對映異構體。適當?shù)牟鸱衷噭┑氖纠枪鈱W活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當?shù)腘-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺?；彼?或各種光學活性的樟腦磺酸。借助光學活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物)，也可有利地進行色譜對映體拆分。用于此目的的適當?shù)南疵搫┦呛蚝嫉娜軇┗旌衔?，例如，己?異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。此外，本發(fā)明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)中的用途，所述制備特別是通過非化學方法進行的。在此可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑，如果需要的話，還與一種或多種另外的活性成分一起轉變?yōu)檫m當?shù)膭┬?。此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括它們任何比例的混合物)以及任選的賦形劑和/或輔助劑。藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給藥。根據(jù)待治療的疾病情況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，所述劑量單位可以包含，例如0.lmg至3g、優(yōu)選l-700mg、特別優(yōu)選5-100mg的本發(fā)明化合物，或者可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給予藥物制劑。優(yōu)選的劑量單位制劑包含如上面所示的日劑量或部分劑量或其相應的部分的活性成分。此外，該類型的藥物制劑可以用藥學領域廣泛公知的方法制備。藥物制劑可以調配為通過任何所需的適當方法給藥，例如經(jīng)口(包括含服或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)的方法。這些制劑可以使用所有藥學領域公知的方法，例如通過將活性成分與賦形劑或輔助劑混合來制備。適合于口服給藥的藥物制劑可以以分離的單位給藥，例如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食品；或水包油型的液體乳劑或油包水型的液體乳劑。因此，例如在片劑或膠囊的口服給藥情況中，活性成分組分可以與口服的非毒性的且可藥用的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。粉劑是通過將化合物研細至適當微細尺寸，并將其與用相似方法研細的藥用賦形劑混合而制備，所述賦形劑例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊是通過制備如上所述的粉末混合物并隨后填裝進成形的明膠殼中來制備的。在填裝操作前可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。同樣可以加入崩解劑或助溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高膠囊服用后的藥物利用度。另外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑和崩解劑及染料。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ矸郏幻髂z；天然的糖，例如葡萄糖或P-乳糖；由玉米制得的甜味劑；天然和合成的橡膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過下面方法制備的，所述方法包括例如制備粉末混合物、制?；蚋煞▔褐圃摶旌衔?、加入潤滑劑和崩解劑并將全部的混合物壓片得到片劑。粉末混合物是通過將用適當方法研細的化合物與如上所述的稀釋劑或基質以及任選的以下物質混合制得的，所述物質例如包括粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶出緩速劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季鹽；和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣?？梢匀缦聦⒎勰┗旌衔镏屏⑵溆谜澈蟿├缣菨{、淀粉糊、阿拉伯膠(acadia)膠漿或者纖維素或多聚物材料的溶液潤濕，并將其壓過篩網(wǎng)。制粒的另一方法是，可以將粉末混合物通過制片機，得到不規(guī)則形狀的塊，將其打碎形成顆粒?？梢韵蜻@些顆粒中加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油進行潤滑，以防止其粘附在片劑鑄型中。然后，將潤滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑組合，然后不經(jīng)制?；蚋蓧翰襟E，直接壓成片劑。還可以存在透明的或遮光的保護層，其包括蟲膠封裝層、糖或多聚物材料層和有光澤的蠟層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料，以便能夠區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w，例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以以劑量單位形式制備，以使其在給定的數(shù)量中包含指定量的化合物?？梢詫⒒衔锶芙庠诤羞m當矯味劑的水溶液中制得糖漿劑，而酏劑可以用非毒性的醇溶媒制得?？梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒溶媒中來制備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐劑；矯味添加劑，例如薄荷油或天然甜味劑或糖精；或其它人工甜味劑等。如果需要的話，用于口服的劑量單位制劑可以裝入微膠囊中。還可以通過例如將顆粒原料包衣或包埋在聚合物、蠟等材料中，以制備延長釋放或延緩釋放的制劑。本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑化物和生理學的功能衍生物還可以以脂質體遞藥系統(tǒng)形式給藥，例如小單層微囊、大單層微囊和多層微囊。脂質體可以用各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。本發(fā)明化合物和其鹽、溶劑化物和生理學的功能衍生物還可以用單克隆抗體作為單個載體進行遞送，其中該載體上偶聯(lián)著上述化合物分子。還可以將化合物偶聯(lián)在作為靶向藥物載體的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰胺基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈４送膺€可以將這些化合物偶聯(lián)在適合于控制藥物釋放的一類生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚_e_己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。適合于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以與受者表皮發(fā)生擴展的密切接觸的獨立貼劑進行給藥。因此，例如可以通過電離子透入療法從貼劑中遞送活性成分，如藥學研究(PharmaceuticalResearch)，3(6)，318(1986)的一般術語中所描述。適合于局部給藥的藥物化合物可以制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對于治療眼或其它外部組織，例如口腔和皮膚而言，制劑優(yōu)選以局部的軟膏劑或乳膏劑使用。在制劑為軟膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟或與水混溶的乳膏基質一起應用?；蛘撸梢詫⒒钚猿煞峙c水包油型乳膏基質或油包水型基質一起制成乳膏劑。適合于眼局部用藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸在適當?shù)妮d體、特別是水性溶劑中。適合于口腔局部用藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑形式給藥。載體物質為固體的適合于鼻腔給藥的藥物制劑包含粒度為例如20-500微米的粗粉末，該粗粉末通過鼻吸入的方式給藥，即從靠近鼻子的含有該粉末的容器中通過鼻道快速吸入。由液體作為載體物質的以鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適制劑包括活性成分的水或油溶液。適合于吸入給藥的藥物制劑包含微細顆粒的粉塵或霧，它們可以由氣霧器、噴霧器或吹入器的不同類型的加壓分散器產(chǎn)生。適合于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓劑、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給藥。適合于胃腸外給藥的藥物制劑包括水性或非水性的無菌注射溶液，該溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶解物，這些溶解物使制劑與所治療的受者的血液等滲；以及水性或非水性的無菌混懸劑，其可包含混懸介質和增稠劑。制劑可以以單劑量或多劑量的容器例如密封的安瓿和管形瓶給藥，并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，以便在使用前只需立即加入無菌載體液體(例如注射用水)即可。根據(jù)配方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒和片制備。無需說明，除了上面特別提到的成分外，制劑還可以包含用于其它特定類型制劑的在本領域中常用的物質；因此，例如，適合于口服給藥的制劑可以包含矯味劑。本發(fā)明化合物的治療有效量依賴于很多因素，包括例如人或動物的年齡和體重、需要治療的精確的疾病狀況和其嚴重程度、制劑的性質和給藥方法，并最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而，本發(fā)明化合物用于治療的有效量通常為每天O.l-100mg/kg受者(哺乳動物)體重，特別是每天l-10mg/kg體重。因此，對于體重70kg的成年哺乳動物的每天實際用量通常為70-700mg，其中，該量可以以每天單次劑量給藥或通常以每天一系列的分份劑量(例如二、三、四、五或六次)給藥，但總的日劑量是相同的。可以按照本發(fā)明化合物本身的有效量的部分確定其鹽或溶劑化物或生理學的官能衍生物的有效量?？梢栽O想，對于治療上述的其它病癥而言，類似的劑量是合適的。此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其任何比例的混合物)，以及至少一種另外的藥物活性成分。另外的藥物活性成分優(yōu)選化療劑，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細胞生長和擴散的化療劑；此處優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括針對VEGF受體的核酶和反義物質，以及血管生成抑制因子和內皮抑素?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的抗腫瘤藥的實例通常包括烷化劑、抗代謝藥；表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位絡合物?？鼓[瘤藥優(yōu)選地選自下面類別的化合物蒽環(huán)類抗生素、長春花屬藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒性核苷類、埃坡霉素類、淅皮海綿內酯類、蝶啶類、diynenes和鬼臼毒素類。上述類別化合物中特別優(yōu)選，例如洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春新堿、白諾西丁、長春地辛、長春羅新和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤藥選自雌氮芥、卡鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。本發(fā)明還涉及套盒(藥盒)，該套盒包含獨立包裝的(a)有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，禾口(b)有效量的另外的藥物活性成分。該套盒包含適宜的容器，例如盒子、單獨的瓶、袋或安瓿。該套盒例如可以包含獨立的安瓿，每個安瓿中包含溶解或凍干形式的有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括它們的任何比例的混合物)，以及有效量的另外的藥物活性成分。腿本發(fā)明化合物適合于作為治療哺乳動物特別是人類中HSP90起作用的疾病的藥物活性成分。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療其中HSP90的抑制、調節(jié)和/或調控起作用的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備治療下列疾病的藥物中的用途腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病；病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、39流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II);用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導的疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、哮喘、敗血癥、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾病；囊性纖維化；與血管生成相關的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內膜異位、腫瘤血管生成；傳染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促進神經(jīng)再生；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質性腎炎和肺纖維化；本發(fā)明化合物可以抑制特別是癌、腫瘤細胞和腫瘤轉移灶的生長，因此適合于治療腫瘤。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備保護正常細胞對抗化療引起的毒性的藥物以及治療錯誤的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙癢病、克雅氏病、亨廷頓病或阿爾茨海默病)的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管病和惡病質的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于HSP90調控的藥物中的用途，其中調控的HSP90生物活性引起個體的免疫反應、從內質網(wǎng)中的蛋白質轉運、從低氧/缺氧應激中恢復、從營養(yǎng)不良中恢復、從熱應激中恢復或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與打斷的從內質網(wǎng)中的蛋白質轉運相關的病癥、與局部缺血/再灌注相關的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激造成的后果。在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備治療局部缺血的藥物中的用途，所述局部缺血是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)或新生兒應激造成的后果。測定HSP90抑制劑的實驗方法可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)與HSP90的結合以及它們的競爭性抑制作用，測定本發(fā)明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003;Chiosis等人，2002)。在具體的方案中，使用放射性配體過濾結合實驗。此處所用的放射性配體是氚標記的17-烯丙基氨基格爾德霉素，[3H]17AAG。該過濾結合實驗可用于靶向尋找干擾ATP結合位點的抑制劑。材料[O336]重組人HSP90a(大腸桿菌表達，95%純度)；[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基氨基_2，3_3H]。比活性1.llX1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717);HEPES過濾緩沖液(50mMHEPES，pH7.0，5mMMgCl2，BSAO.01%)MultiscreenFB(lum)過濾板(Millipore，，B腿50)。方法首先將96-孔微滴定過濾板用0.1%聚乙烯亞胺沖洗和涂覆。在下面的條件下進行實驗反應溫度22°C反應時間30分鐘，在800rpm下振蕩實驗體積50iU終濃度50mMHEPESHCl，pH7.0，5mMMgCl2，0.01%(w/v)BSAHSP90:1.5iig/試驗[3H]17AAG:0.08iiM。在反應終止時，用多頭真空儀器(MultiscreenS印arationSystem,Millipore)通過吸取將過濾板中的上清液除去，并將濾板洗滌兩次。然后在P計數(shù)器(Microbeta，Wallac)中用閃爍液(Microscint20，Packard)測定濾板。根據(jù)"每分鐘計數(shù)"的值確定"對照的百分數(shù)(％)"，并由此計算出化合物的IC5。值。表1—些代表性的本發(fā)明的式I化合物對HSP90的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>IC5。10nM-liiM=A1M-10iiM=B>10M=C上下文中，所有的溫度是以t:為單位表示的。在下面的實施例中，"常規(guī)后處理"指在需要時，加入水，在需要時，調節(jié)pH至2-10，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，通過硅膠色譜法和/或通過結晶將產(chǎn)物純化。Rf值為在硅膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1。LC-MS條件采用具有下列特征的HPllOO系列HewlettPackardSystem:離子源電噴霧(陽性模式);掃描:100-1000m/e;斷裂電壓:60V;氣體溫度300。C，DAD:220nm。流速2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器將對于MS的流速減至0.75ml/min。柱ChromolithSpeedRODRP_18e50-4.6溶劑來自MerckKGaA的液相色譜純級溶劑A:H20(0.01%TFA)溶劑B:ACN(0.008%TFA)梯度20%的B—100%的B:0分鐘至2.8分鐘100%的B:2.8分鐘至3.3分鐘100%的B—20%的B:3.3分鐘至4分鐘梯度極性5%的B—100%的B:0分鐘至3.0分鐘100%的B:3.0分鐘至3.3分鐘100%的B—20%的B:3.3分鐘至4分鐘在下面的實施例中給出的保留時間Rt[分鐘]和M+H+數(shù)據(jù)為LC-MS的測定結果。實施例走己餘，白始成'制備5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二芐氧基苯甲酸:5-溴-2，4-二羥基苯甲酸(丄)將3.55kg的2，4-二羥基苯甲酸溶于30L的冰醋酸中。隨后在15t:下歷經(jīng)8小時逐滴加入1060ml溴在10L冰醋酸中的溶液。然后在2(TC繼續(xù)攪拌過夜，將該混合物真空蒸發(fā)，并將結晶狀殘余物懸浮于20L二氯甲烷中，攪拌1小時。過濾并在空氣中干燥，得到4.9kg白色粗產(chǎn)物。從30L甲苯/乙腈(1:1)中重結晶，干燥后得到3.549kg(66X產(chǎn)率)的5-溴-2，4-二羥基苯甲酸(熔點210-211.5°C;麗233.0)。5-溴-2，4-二羥基苯甲酸甲酯②將8.9kg的5-溴-2，4-二羥基苯甲酸溶于70L甲醇中，并加熱至55°C。隨后計量加入800ml硫酸(w=95-98%)，并將該混合物在溫和回流下攪拌4天，期間每天再加入500ml硫酸(w=95-98%)(三次)。將該反應混合物攪拌至9kg碳酸氫鈉在IOOL水的冷卻溶液(5°C)中。過濾并在5(TC真空干燥，得到7.87kg(83%)的5-溴-2，4-二羥基苯甲酸甲酯(白色晶體)，麗247.1。2，4-二芐氧基-5-溴苯甲酸甲酯③在0。C下將7.86kg的5-溴-2，4-二羥基苯甲酸甲酯和9.56kg的碳酸鉀懸浮于100L乙腈中。隨后將該混合物加熱至80°C，并通過滴液漏斗歷經(jīng)40分鐘的時間加入7575ml芐基溴。在8(TC攪拌過夜后，過濾混合物，將收集的濾液真空蒸發(fā)得到12.95kg(95X)的2，4-二芐氧基-5-溴苯甲酸甲酯(淺黃色晶體)；麗427.3。5_[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]_2，4-二芐氧基苯甲酸甲酯④將55.3g(129.4mmo1)的2，4-二節(jié)氧基-5-溴苯甲酸甲酯、2.lg(2.6mmo1)的(l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(n)、2.9L—氧化碳、17.7g(101.2mmo1)三乙胺、13.8g(155.2mmo1)的N-甲基丁基胺在1L的THF中的溶液在高壓鍋中于120。C和5-10巴下處理20小時。隨后將所得溶液蒸發(fā)并從乙醇中結晶。得到59g(98X)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二節(jié)氧基苯甲酸甲酯；麗461.6。5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二芐氧基苯甲酸:將59g(127.8mmo1)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二節(jié)氧基苯甲酸甲酯溶于200ml的THF中，并加入100g(4.2mo1)氫氧化鋰在300ml水和150ml甲醇中的溶液中。在22。C攪拌該混合物12小時，用250ml乙醚稀釋，并用1N的鹽酸酸化。分離有機相并用100ml(每次)的N鹽酸再洗滌三次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將用該方法所得的粗產(chǎn)物(80g)從乙酸乙酯中結晶33g(57.7%)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]_2，4_二節(jié)氧基苯甲酸(白色晶體)；麗447.5;"H-NMR(500MHz，DMS0-d6/TFA-dp90°C):S[ppm]7.579-7.318(m，11H)，7.005—6.976(m，1H)，5.279—5.219(m，4H)，3.658—3.058(m，2H)，2.908—2.729(m，3H)，1.424-1.351(m，2H)，1.209-1.018(m，2H)，0.805-0.646(m，3H)類似地獲得了以下的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制備2，3-二氫-5-羥基-1H-異吲哚⑦:HO5-羥基-1，3-二氫異吲哚-2-甲酸叔丁酯:在-5。C將750ml的1M硼烷/THF溶液歷經(jīng)60分鐘的時間逐滴加入20.4g(125mmo1)羥基-異吲哚_1，3_二酮在300ml的THF(無水)的溶液中。隨后在22t:攪拌該混合物2小時，然后在8(TC攪拌16小時。接著將該混合物冷卻至0t:，然后緩慢加入100ml甲醇(放熱！)和100ml的2M鹽酸。將所得混合物在8(TC攪拌3小時，冷卻至22°C，并加入100ml水。將該水溶液用每次150ml的二氯甲烷萃取三次。之后，將27.8g(125mmo1)二碳酸二叔丁酯和12.6g(125mmo1)三乙胺加入該水溶液，隨后將該混合物在22t:攪拌30分鐘。繼而將該混合物用每次100ml的二氯甲烷萃取三次，有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液至干。用石油醚研磨，得到6.7g(22X)的淺褐色晶體,H-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-c^，90°C):S[ppm]7.093(m，1H)，6.709(m，2H)，4.486(m，4H)，1.457(s，9H);麗235.3。2，3-二氫-5-羥基-1H-異吲哚鹽酸化物(Z):將2g(235.3,1)的5_羥基_1，3_二氫異吲哚-2-甲酸叔丁酯溶于20ml的4M鹽酸的二噁烷溶液中。在22。C下1小時后，將該混合物真空蒸發(fā)至干。所得白色晶體(1.4g(96%)麗171.6)不經(jīng)進一步純化直接用于后續(xù)反應。制備5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(i^):在-5。C將564.2ml的1M硼烷/THF溶液歷經(jīng)60分鐘的時間逐滴加入42.5g(188mmo1)的5-溴異吲哚-1，3-二酮在300ml的THF(無水)的溶液中。隨后在22°C攪拌該混合物2小時，然后在8(TC攪拌16小時。接著將該混合物冷卻至Ot:，然后緩慢加入200ml甲醇(放熱！)和200ml的2M鹽酸。將所得混合物在8(TC攪拌3小時，冷卻至22t:，并加入100ml水。將該水溶液用150ml(每次)二氯甲烷萃取三次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干5-溴-2，3-二氫-lH-異吲哚；得到15.4g的"i^"(41.3%);麗198.06;Rtl.099分鐘("極性"方法)。實施例1制備N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基_1，3_二氫-異吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺("Al")1.12，4-二芐氧基-N-丁基-5-(5-羥基-l，3-二氫異吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺⑨:將652.9iil(9mmo1)的亞硫酰氯加入2.06g(4.6mmo1)的2，4_二節(jié)氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸^l在20ml的THF(無水)的混懸液中，并將該混合物在22t:攪拌15分鐘。隨后加入10ml甲苯，并在4(TC將該混合物真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20ml的THF中，并將其加入800mg(4.661mmo1)的2，3-二氫-1H-異吲哚-5-醇鹽酸化物在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(lOmmol)的N-乙基二異丙基胺的混懸液中。在22t:下2小時后，將該混合物蒸發(fā)并經(jīng)RP18柱色譜分離。真空蒸發(fā)至干，得到1.4g(54%)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-(5-羥基-1，3-二氫異吲哚_2_羰基)-N-甲基苯甲酰胺，為淺褐色晶體，麗564.7;力-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-cQ:S[卯m]7.365-6.924(m，11H)，6.735-6.574(m，2H)，5.230-5.180(m，4H)，4.704-4.666(m，2H)，4.480-4.431(m，2H)，3.072(m，2H)，2.905-2.757(m，3H)，1.394(m，2H)，1.209-1.053(m，2H)，0.791-0.653(m，3H);麗564.7.1.2N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基-l，3-二氫異吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺("Al"):將10mlTHF、200mg5%的Pd/C(50.5%H20)和15.884ml(0.708mmo1)的氫氣加入在高壓鍋內的200mg(0.354mmo1)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-(5-羥基-1，3-二氫異吲哚-2-羰基)_^甲基苯甲酰胺中，并將該混合物在22t:攪拌20小時。過濾，然后蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)色譜純化，得到75mg(55.1%)的N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基-1，3-二氫異吲哚-2-羰基)_^甲基苯甲酰胺〃Al〃)；'H-畫R(500MHz，DMSO-de/TFA-cQ:S[ppm]7.188-7.047(m，2H)，6.781-6.660(m，2H)，6.520-6.428(m，1H)，4.750-4.634(m，4H)，3.328(bs，2H)，2.910(s，3H)，1.562-1.480(m，2H)，1.299-1.203(m，2H)，0.893-0.823(m，3H);麗384.4.實施例2按照與實施例1類似的方法，得到化合物N-丁基-2，4-二羥基-5-(1，3-二氫異口引哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺("A2")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>麗368.4，Rt2.046min;'H-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-c^):S[ppm]7.412—7.217(m，5H)，6.589(s，1H)，4.921-4.819(m，4H)，3.389(bs，2H)，2.966(s，3H)，1.609—1.507(m，2H)，1.359—1.249(m，2H)，0.900-0.861(m，3H).實施例3制備N-丁基-5-[5_(2-二甲氨基乙氧基)-1，3-二氫異吲哚_2_羰基]_2，4_二羥基-N-甲基苯甲酰胺(〃A3")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>3.1制備2，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)-l，3-二氫異吲哚_2-羰基]_2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺將190mg(0.336mmo1)的N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基_1，3_二氫異口引哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺、681(0.672mmol)的2_(二甲基氨基)乙醇和300mg(0.840mmol)的與多聚體結合的三苯基膦(3mmol/g)懸浮于5ml的THF中。將223mg(0.941mmol)的偶氮二甲酸二叔丁酯加入該混懸液中。在22。C攪拌該混合物12小時，用硅藻土抽濾。蒸發(fā)濾液并經(jīng)色譜純化。真空蒸發(fā)至干，得到186mg(86.9X)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-l，3-二氫異吲哚-2-羰基]_2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺，MW635.8;Rt1.487分鐘。3.2制備"A3":按照與N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基-l，3-二氫異吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(〃Al〃)類似的方法除去芐基保護基團，得到該產(chǎn)物。產(chǎn)量:79mg(22.1%)的N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)_1，3-二氫異吲哚-2-羰基]_2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺("A3");'H-畫R(500MHz，DMS0-d6/TFA-d"90°):S[卯m]7.269(d，1H)，7.158(s，1H)，7.002(s，1H)，6.946(m，1H)，6.488(s，1H)，4.775(m，4H)，4.335(t，2H)，3.532(t，2H)，3.338(t，2H)，2.915(s，3H)，2.902(s，6H)，1.534(m，2H)，1.275(m，2H)，0.865(t，3H);MW455.6.類似地獲得了以下的化合物。49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例4制備N-丁基-5-[5-(2-羥基乙氧基)-1，3-基-N-甲基苯甲酰胺(〃A9〃)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>二氫異吲哚_2-羰基]_2，4-二羥4.12，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-羥基乙氧基)-l，3-二氫異吲哚-2-羰基]-2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺將249.8mg(1.807,1)的碳酸鉀和31.7mg(0.36,1)的碳酸乙烯酯加入102mg(0.18mmo1)的N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基-1，3-二氫異吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下將該混懸液攪拌16小時，冷卻至22t:并過濾。殘余物用乙腈洗滌，并將合并的濾液真空蒸發(fā)至干105mg(98.9%)的2，4_二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-羥基乙氧基)-1，3-二氫異吲哚-2-羰基]-2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺，MW608.7;Rtl.950分鐘。4.2按照與實施例1.2類似的方法，除去2，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-羥基乙氧基)-1，3-二氫異吲哚-2-羰基]_2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺上的芐基保護基團，得到化合物〃A9";MW455.6。實施例5制備2，4_二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2_氯乙氧基)_1，3_二氫異吲哚_2_羰基]-2，4-二羥基_^甲基苯甲酰胺("A10a〃)將235mg(1.7mmo1)的碳酸鉀和580y1(7mmo1)的1-溴-2-氯乙烷加入400mg(0.708,1)的2，4-二芐氧基-N-丁基-2，4-二羥基-5-(5-羥基-1，3-二氫異吲哚_2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下將該混懸液攪拌16小時，冷卻至22t:并過濾。殘余物用乙腈洗滌，并將合并的濾液真空蒸發(fā)至干408mg(92%)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-氯乙氧基)-1，3-二氫異吲哚-2-羰基]-2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺(〃A10a〃)，麗627.2;Rt2.371分鐘。實施例6按照與制備〃A3"類似的方法得到以下化合物N-丁基_5-(5-氨甲酰基甲氧基-1，3_二氫異吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃All")，麗441.5，Rtl.488分鐘("極性"方法)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>實施例7制備N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)_1，3_二氫異吲哚_2_羰基]_2，4_二羥基-N-甲基苯甲酰胺(〃A14")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>7.1將235mg(l.7mmo1)的碳酸鉀和67.5mg(lmmo1)的甲基胺鹽酸化物加入102mg(0.18mmol)的2，4-二芐氧基_N_丁基_5-[5_(2-氯乙氧基)-1，3-二氫異吲哚_2_羰基)-2，4-羥基^-甲基苯甲酰胺(〃A10a〃)在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下將該混懸液攪拌16小時，冷卻至22t:并過濾。殘余物用乙腈洗滌，并將合并的濾液真空蒸發(fā)至干105mg(98.9%)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-[5-(2-羥基乙氧基)_1，3-二氫異吲哚-2-羰基]-2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺，產(chǎn)量112mg(73%);麗621.8;Rt1.610分鐘。7.2除去芐基保護基團，得到N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)_1，3_二氫異吲哚-2-羰基]-2，4-二羥基-N-甲基苯甲酰胺(〃A14")，麗441.5。實施例8按照與〃A10a〃類似的反應，采用哌嗪_2_酮，經(jīng)2，4_二芐氧基_N_丁基_N_甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1_基)乙氧基]_1，3-二氫異吲哚-2-羰基}苯甲酰胺，得到化合物N-丁基-N-甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫異噴哚_2_羰基}苯甲酰胺("A15")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>實施例9制備2，4-二芐氧基-N-丁基-2，4-二羥基-5_(5_溴_1，3_二氫異吲哚_2_羰基)-N-甲基苯甲酰胺("A16a")將652.9iil(9mmo1)的亞硫酰氯加入2.06g(4.6mmo1)的2，4_二節(jié)氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸在20ml的THF(無水)的混懸液中，并將該混合物在22t:攪拌15分鐘。隨后加入10ml甲苯，并在4(TC將該混合物真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20ml的THF中，并加至923mg(4.661mmol)的5-溴-2，3-二氫-1H-異吲哚(D)在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(lOmmol)的N_乙基二異丙基胺的混懸液中。在22t:下2小時后，將該混合物蒸發(fā)，并經(jīng)RP18柱色譜分離。真空蒸發(fā)至干，得到1.2g(42%)的2，4-二芐氧基-N-丁基-5-(5-溴-1，3-二氫異吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃A16a〃)，麗627.6;Rt2.478分鐘。2，4-二芐氧基-N-丁基-5-(5-溴_1，3_二氫異吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃A16a〃)通過文獻中已知的方法，經(jīng)過溴交換并隨后除去保護基團，得到以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>"A39"2-[5-(丁基甲基氨甲?；?-2，4-二羥基苯甲?；鵠-2，3-二氫-lH-異吲咮-5-甲酸甲酯1,466427,47"A41"HON，N'-二甲基-2-[5-(丁基甲基氨甲?；?-2，4-二幾基苯甲?；鵠-2，3-二氬-lH-異吲哚-5-甲酰胺1,557傲'出440,51"A42"o"^^r^^cy^s/。HO^^^^OH(〉〈NH20,946412,461HNMR(500MHz,DMSO-de/TFA)S[ppm]7.886-7.766(m,2H>,7.415-7.334(m,1H),7.095(s,1H),6.503(s,1H),4.839(s,2H),4.775(s,2H)，3.303(t,2H),2.882(s,3H),1.488(t,2H),1224(m,2H),0,826(m,3H)實施例10按照類似于制備"A3"的方法，獲得了以下化合物。64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage68</image><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>"A83""A84""A85"<image>imageseeoriginaldocumentpage76</image><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>"A158""A159""A窗'"A161"<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>下面的實施例涉及藥物組合物實施例A:注射小瓶劑用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3L雙蒸水溶液調至pH為6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封口。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾倒入模具中并使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑將lg的本發(fā)明的活性成分、9.38gNaH2P042H20、28.48gNa2HP0412H20和0.lg苯扎氯銨溶于940ml雙蒸水中，制得溶液。將該溶液pH調至6.8，并使溶液補充到1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。實施例D:軟膏劑在無菌條件下，將500mg本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。實施例E:片劑將1kg本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓片，得到每片含有10mg活性成分的片劑。實施例F:糖衣劑按照類似于實施例E的方法壓制片劑，接著按常規(guī)方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣材料進行包衣。實施例G:膠囊103用常規(guī)方法將2kg活性成分裝入硬明膠膠囊中，每個膠囊中含有20mg的活性成分。實施例H:安瓿將lkg本發(fā)明的活性成分的60L雙蒸水溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封口。每一安瓿中含有l(wèi)Omg的活性成分。權利要求式I的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、C≡CH、C≡C-CH2OH、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NHCONH2、X-A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示鍵、-O-、-CO-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)NA’、-S-、-SO-、SO2-、-SO2NH-、-SO2NA’-、-NH-、-NA’-、-NHSO2-、-NA’SO2-、-NHCO-、-NA’CO-、-NHCONH-或-NA’CONH-，R3’表示H、A、Hal、OA或CN，A、A’彼此獨立地各自表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個不相鄰的CH2或CH基團可以被O、S、SO、SO2、CO、NH、NR5和/或-CH＝CH-替換，和/或此外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換，或表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A、A’還與它們所連接的N原子一起表示飽和單環(huán)雜環(huán)，其可以包含另外1-3個N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或＝O(羰基氧)，R4表示COOR6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6、NHCOOR6、NR6CONR6R7或OR6，R5表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基、具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、Alk、具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個不相鄰的CH2或CH基團可以被O、CO、S、SO、SO2、NH替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6、R7彼此獨立地各自表示H或具有1-5個C原子的烷基，其中1-3個不相鄰的CH2或CH基團可以被O、CO、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基，其中1-3個不相鄰的C原子可以被O、CO、S、SO、SO2、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替換，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr’、(CH2)nHet′、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(O)mA、NO2、(CH2)nNR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7和/或NR6SO2R7，Ar’表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、苯基、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7和/或NR6SO2R7，Het表示具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar’、Het’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、＝S、＝NR8、＝NR8R4和/或＝O(羰基氧)，Het’表示具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、＝S、＝NR8、＝NR8R4和/或＝O(羰基氧)，R8表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4。FPA00001035572600011.tif2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基。3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示鍵或-0-。4.根據(jù)權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R3'表示H。5.根據(jù)權利要求1-4中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中A或A'相互獨立地分別指直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換。6.根據(jù)權利要求1-5中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中W表示C00R6、CN、C0NR6r7、0R6或NR6R7。7.根據(jù)權利要求1-6中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R6、^相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基。8.根據(jù)權利要求1-7中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中Ar表示苯基。9.根據(jù)權利要求1-8中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單壞飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代。10.根據(jù)權利要求1-9中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代。11.根據(jù)權利要求i-io中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C-CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示鍵或_0_，R3'表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，R6、R7相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。12.根據(jù)權利要求1-11中的一項或多項所述的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示鍵或_0_，R3'表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，R6、R7相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4。13.根據(jù)權利要求1的化合物，及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其選自下述<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>14.制備根據(jù)權利要求1-13所述的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體的方法，其特征在于將式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R1和R2具有如權利要求1中所述的含義，R9表示芐基，且L代表F、Cl、Br、I或游離的或反應性修飾的0H基團，與式III的化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>III其中R3和R3'具有如權利要求1中所述的含義，并隨后將芐基脫去，和/或將式I的堿或酸轉化為其鹽的一種。15.藥物，該藥物包含至少一種權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔助劑。16.權利要求l-13所述的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療和/或預防HSP90的抑制、調節(jié)和/或調控起作用的疾病的藥物中的用途。17.根據(jù)權利要求16所述的權利要求1-13的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導的疾病、囊性纖維化、與血管生成相關的疾病、傳染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纖維生成性疾病，用于促進神經(jīng)再生，用于抑制癌、腫瘤細胞及腫瘤轉移灶的生長，用于保護正常細胞對抗化療引起的毒性，用于治療其中錯誤的蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病。18.根據(jù)權利要求17的用途，其中腫瘤疾病為纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。19.根據(jù)權利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、1型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《?、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質炎病毒、人類免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人類免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。20.根據(jù)權利要求17的用途，其中炎癥誘導的疾病為類風濕性關節(jié)炎、敗血癥、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾病。21.根據(jù)權利要求17的用途，其中與血管生成相關的疾病為糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內膜異位和腫瘤血管生成。22.根據(jù)權利要求17的用途，其中纖維生成性疾病為硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質性腎炎和肺纖維化。23.根據(jù)權利要求17的用途，其中錯誤的蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病為瘙癢病、克雅氏病、亨廷頓病或阿爾茨海默病。24.藥物，該藥物包含至少一種權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任何比例的混合物，以及至少一種另外的藥物活性成分。25.套盒(藥盒)，該套盒包含獨立包裝的(a)有效量的權利要求1-13所述的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任何比例的混合物，以及(b)有效量的另外的藥物活性成分。26.式Ia的中間體化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，R1R9QlaR90射R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、CN、N02、C(O)H、NH2、C00H、COOA、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、C0NH2、S02NH2、NHC0NH2、X_A、X_(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X表示鍵、-0-、-CO-、-C02-、-C(0)NH-、-C(0)NA，、-S-、-SO-、S02-、_S02NH_、_S02NA'-、-NH-、-NA'-、-NHS02-、-NA'S02-、-NHCO-、-NA'CO-、-NHCONH-或-NA'CONH-，R3'表示H、A、Hal、OA或CN，A、A'彼此獨立地各自表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個不相鄰的CH2或CH基團可以被0、S、SO、S02、CO、NH、NR5和/或_CH=CH-替換，和/或此外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替換，或表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A和A'還與它們所連接的N原子一起表示飽和單環(huán)雜環(huán)，其可以包含另外1-3個N、0和/或S原子，并且是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=0(羰基氧)，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHC0R6、NHCOOR6、NR6C0NR6R7或0R6，R5表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基、具有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基、Alk、具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、2或3個CH2或CH基團可以被0、C0、S、S0、S02、NH替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6、R7彼此獨立地各自表示H或具有1-5個C原子的烷基，其中1-3個CH2或CH基團可以被0、C0、S、S0、S02、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基，其中1_3個C原子可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替換，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr，、(CH2)nHet'、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(0)mA、N02、(CH2)nNR6R7、NR5R6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6cor7、nr6C0NR6r7禾p/或nr6S02r7，Ar'表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、苯基、0A、0H、S(0)mA、N02、NR6R7、NR5R6、C0NR6R7、C0NR5R6、S02NR6R7、S02NR5R6、NR6C0R7、NR6C0NR6R7禾P/或NR6S02R7，Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、Het'、0A、0H、S(0)mA、N02、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=服814和/或=0(羰基氧)，Het'表示具有l(wèi)-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、0A、0H、S(0)mA、N02、NR6R7、nr5r6、coNR6R7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=nr8r4和/或=0(羰基氧)，R8表示H或A，R9表示芐基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4。27.根據(jù)權利要求26所述的中間體化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1表示直鏈或支鏈的含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2與它們所連接的N原子一起表示異吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示鍵或_0_，R3'表示H，A表示直鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1或2個不相鄰的CH2或CH基團可以被-CH=CH-替換，和/或此外l-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或W替換，R4表示C00R6、CN、C0NR6R7或NR6R7，R6、R7相互獨立地各自表示H或含有1、2、3、4或5個C原子的烷基，R9表示芐基，Ar表示苯基，Het表示具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所單、二或三取代。28.根據(jù)權利要求26或27所述的中間體化合物，及其鹽、溶劑化物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的1，3-二氫異吲哚衍生物，其中R1-R3具有如權利要求1中所述的含義。所述衍生物是HSP90抑制劑，并且可以用于制備治療其中HSP90的抑制、調節(jié)和/或調控起作用的疾病的藥物。文檔編號C07D403/04GK101790513SQ200880104684公開日2010年7月28日申請日期2008年7月28日優(yōu)先權日2007年8月30日發(fā)明者C·西倫貝格,H-M·埃根韋萊,H-P·布赫施塔勒申請人:默克專利有限公司