專利名稱：5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成高收率和純度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的方法。本發(fā)明還涉及合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法。該方法用于制備生物活性化合物，特別是某些GSK-3抑制劑或其衍生物。

背景技術(shù)：
已知5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物是GSK-3抑制劑(WO2004/013140)。
大規(guī)模生產(chǎn)作為用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的關(guān)鍵的中間體的2-氯-5-氟煙酰胺在先嘗試因需要大量催化劑和氫氣而無法再現(xiàn)。此外，大規(guī)模合成該中間體產(chǎn)生原料和產(chǎn)物的混合物，需要分離它們。
因此，對(duì)便利合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺以獲得高收率和純度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法存在需求。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備式5的化合物的方法
包括 1)在適當(dāng)脫氯條件下選擇性地使式1的化合物脫氯
以形成式2的化合物
2)使用適當(dāng)?shù)孽０沸纬蓷l件處理式2的化合物以形成式3的化合物
3)在適當(dāng)還原條件下還原式3的化合物以形成式4的化合物
4)在適當(dāng)環(huán)化條件下用H2NNH2·H2O環(huán)化式4的化合物而形成式5的化合物。
本發(fā)明還提供了制備式I的化合物的方法
其中Rx，Ry，Z2和環(huán)D如本文所定義。本發(fā)明的方法包括在適當(dāng)反應(yīng)條件下合成式5的化合物并使其與式6的化合物合并的步驟
其中Rx，Ry，Z2和環(huán)D如本文所定義且LG是適合的離去基；從而形成式I的化合物。
本發(fā)明的方法具有能夠制備高收率和純度的式I的化合物的優(yōu)勢(shì)，即易于按比例擴(kuò)大以進(jìn)行大規(guī)模制備。
這些式I的化合物特別用作GSK-3抑制劑。這些化合物及其藥學(xué)可接受的組合物還用于治療或預(yù)防各種疾病、障礙或病癥，包括，但不限于自身免疫、炎癥、增殖或過度增殖疾病、神經(jīng)變性疾病或免疫介導(dǎo)的疾病。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的1個(gè)方面提供了制備式5的化合物的方法
包括下列步驟 1)在適當(dāng)?shù)拿撀葪l件下選擇性地使式1的化合物脫氯
而形成式2的化合物
另1個(gè)實(shí)施方案還包括用適當(dāng)酰胺形成條件處理式2的化合物而形成式3的化合物的步驟
另1個(gè)實(shí)施方案還包括在適當(dāng)還原條件下還原式3的化合物而形成式4的化合物的步驟
另1個(gè)實(shí)施方案還包括在適當(dāng)環(huán)化條件下用H2NNH2·H2O環(huán)化式4的化合物而形成式5的化合物的步驟。
脫氯條件 在1個(gè)實(shí)施方案中，脫氯條件包括加入鈀催化劑(例如Pd(OAc)2)，PPh3，適當(dāng)?shù)膲A(例如Et3N)，和適當(dāng)?shù)乃?例如甲酸HCOOH)。在一些實(shí)施方案中，該反應(yīng)在N2氣環(huán)境中和DMF中進(jìn)行?？梢酝ㄟ^分析，例如通過1H NMR分析取自反應(yīng)混合物的等分部分來監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，如果反應(yīng)不完全，則再加入催化劑和HCOOH/Et3N，且可以將該反應(yīng)體系攪拌更長(zhǎng)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中反應(yīng)在低于60℃的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)在50℃下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，在反應(yīng)完成時(shí)將該反應(yīng)混合物冷卻至約0℃，向其中加入水。在一些實(shí)施方案中，然后通過C鹽過濾該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物堿化至pH 9(使用堿，例如30％NaOH水溶液)，然后用有機(jī)溶劑(例如EtOAc)洗滌。然后將該混合物酸化至pH 1(使用酸，例如12N HCl)，然后用飽和NaCl洗滌該混合物。在一些實(shí)施方案中，在減壓下濃縮有機(jī)相而得到88％收率的淺褐色固體，可以不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
酰胺形成條件 從羧酸的適當(dāng)酰胺形成條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在1個(gè)實(shí)施方案中，酰胺形成條件包括兩步法。在第一步中，生成酰氯(式2-1)。在第二步中，加入氨(NH3)。

用各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑由羧酸形成酰氯。這種試劑的實(shí)例包括，但不限于草酰氯和亞硫酰氯。在一些實(shí)施方案中，這樣的氯化反應(yīng)在DMF和DCM存在下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，在加入氯化劑前將羧酸溶液在DMF和DCM的溶液中冷卻至約0℃。在一些實(shí)施方案中，將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至反應(yīng)進(jìn)行完成。在一些實(shí)施方案中，在真空中濃縮得到的反應(yīng)混合物以形成酰氯。
在第二步中，一般使氨進(jìn)入含酰氯和適當(dāng)溶劑的溶液發(fā)泡。適當(dāng)?shù)娜軇┌?，但不限于疏質(zhì)子溶劑。疏質(zhì)子溶劑是不能提供氫鍵的溶劑。疏質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括二噁烷、四氫呋喃、乙醚、CH2Cl2，和氯仿。
還原條件 適當(dāng)?shù)倪€原條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在1個(gè)實(shí)施方案中，還原條件包括向冷卻的(例如0℃)2-氯-5-氟煙酰胺、Et3N和DCM的混懸液中滴加TFAA。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌約90分鐘。反應(yīng)完成時(shí)，用適當(dāng)溶劑(例如DCM)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用適當(dāng)干燥劑(例如Na2SO4，MgSO4)干燥。過濾有機(jī)層并且濃縮而得到所需化合物。在一些實(shí)施方案中，通過柱色譜法純化所需化合物。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)化條件 適當(dāng)環(huán)化條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在1個(gè)實(shí)施方案中，將2-氯-5-氟煙腈與一水合肼一起在丁醇中回流。在一些實(shí)施方案中，將所述反應(yīng)體系回流約4小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫并且濃縮。然后將沉淀物依次用水、Et2O在濾膜上洗滌，在真空中干燥過夜，得到所需化合物。
式5的化合物可以用于制備如本文所述的式I的化合物。
另1個(gè)實(shí)施方案提供了制備式I的化合物的方法
其中 Z2是N或CRZ； Rx是T1-R3； Ry是T2-R10；或 Rx和Ry與它們的居間原子一起形成具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的環(huán)雜原子的稠合芳族或非芳族5-8元環(huán)，其中所述Rx和Ry形成的稠合環(huán)上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的環(huán)上的任意可取代的氮被R4取代； Rz是H，鹵素，或C1-6脂族基團(tuán)，其中所述脂族基團(tuán)任選被1-5個(gè)選自鹵素，-CN，和-OR的基團(tuán)取代； T和T1各自獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈； T2獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多三個(gè)亞甲基單元任選被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代； 環(huán)D是選自雜環(huán)基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中環(huán)D的可取代環(huán)碳各自獨(dú)立地被氧代、R1、或-R5取代，且任意可取代的環(huán)氮獨(dú)立地被-R4取代； R1選自-鹵素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元雜芳基環(huán)，5-6元雜環(huán)基環(huán)，或C1-6脂族取代，所述苯基，雜芳基，和雜環(huán)基環(huán)各自任選被至多三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、氧代、或-R8，所述C1-6脂族基團(tuán)任選被鹵素、氰基、硝基、或氧取代，或者R1和相鄰取代基與它們的居間原子一起形成所述與環(huán)D稠合的環(huán)； V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-； R3和R10各自獨(dú)立地選自-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2； R各自獨(dú)立地選自氫或任選取代的選自如下的基團(tuán)C1-6脂族基團(tuán)，C6-10芳基，具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或具有4-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R各自任選被0-5個(gè)R9或J取代； R4各自獨(dú)立地選自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的兩個(gè)R4一起形成3-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)；其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-3個(gè)J4取代； R5各自獨(dú)立地選自-R，鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2； R6各自獨(dú)立地選自氫或任選被0-3個(gè)J6取代的C1-4脂族基團(tuán)；或同一氮上的兩個(gè)R6基團(tuán)與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J6取代； R7各自獨(dú)立地選自氫或R″；或同一氮上的兩個(gè)R7與氮一起形成5-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J″取代； R8各自獨(dú)立地選自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基團(tuán)，其中所述C1-4脂族基團(tuán)任選被0-3個(gè)J8取代； R9各自是-R′，-鹵素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O； R′各自獨(dú)立地是氫或任選被0-4個(gè)J′取代的C1-6脂族基團(tuán)；或兩個(gè)R′與所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被0-4個(gè)J′取代，且其中所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子； R″各自獨(dú)立地是任選被0-4個(gè)J″取代的C1-6脂族基團(tuán)；且 J4，J′，和J″各自獨(dú)立地是NH2，NH(C1-4脂族基團(tuán))，N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代C1-4脂族基團(tuán)； J各自是鹵素，OH，或C1-6脂族基團(tuán)； J6和J8各自獨(dú)立地是-鹵素，-OR，氧代，C1-6脂族基團(tuán)，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2個(gè)J6或J8基團(tuán)與所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)； 該方法包括在適當(dāng)反應(yīng)條件下合成式5的化合物和使其與式6的化合物合并的步驟
其中LG是適合的離去基；且Rx，Ry，Z2和環(huán)D如本文對(duì)式I的化合物所定義； 從而形成式I的化合物。
在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)D具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自-R1的鄰位取代基，在環(huán)D上任意可取代的非鄰位碳位置獨(dú)立地被-R5取代。
另1個(gè)實(shí)施方案提供了制備式I的化合物的方法
包括在適當(dāng)反應(yīng)條件下合成式5的化合物和使其與式6的化合物合并的步驟
其中LG是適合的離去基；且Rx，Ry，Z2和環(huán)D如下文對(duì)式I的化合物所定義； 從而形成式I的化合物；其中， Z2是N或CRZ； Rx是T1-R3； Ry是T2-R10；或 Rx和Ry與它們的居間原子一起形成具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的環(huán)雜原子的稠合芳族或非芳族5-8元環(huán)，其中所述Rx和Ry形成的稠合環(huán)上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的環(huán)上的任意可取代的氮被R4取代； Rz是H，鹵素，或C1-6脂族基團(tuán)，其中所述脂族基團(tuán)任選被1-5個(gè)選自鹵素、-CN和-OR的基團(tuán)取代； T和T1各自獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈； T2獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多三個(gè)亞甲基單元任選被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代； 環(huán)D是選自雜環(huán)基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中環(huán)D的可取代環(huán)碳各自獨(dú)立地被氧代或-R5取代，且任意可取代的環(huán)氮獨(dú)立地被-R4取代； R3和R10各自獨(dú)立地選自-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2； R各自獨(dú)立地選自氫或任選取代的選自如下的基團(tuán)C1-6脂族基團(tuán)，C6-10芳基，具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或具有4-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R各自任選被0-5個(gè)R9取代； R4各自獨(dú)立地選自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的兩個(gè)R4一起形成3-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)； R5各自獨(dú)立地選自-R，鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2； R7各自獨(dú)立地選自氫或R″；或同一氮上的兩個(gè)R7與氮一起形成5-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J″取代； R9各自是-R′，-鹵素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O； R′各自獨(dú)立地是氫或任選被0-4個(gè)J′取代的C1-6脂族基團(tuán)；或兩個(gè)R′與所連接的1個(gè)或多個(gè)原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被0-4個(gè)J′取代，且其中所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子； R″各自獨(dú)立地是任選被0-4個(gè)J″取代的C1-6脂族基團(tuán)；且 J′和J″各自獨(dú)立地是NH2，NH(C1-4脂族基團(tuán))，N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代C1-4脂族基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述的方法合成式5的化合物。
在一些實(shí)施方案中，LG選自鹵素基團(tuán)(例如F，Cl，Br，或I)；負(fù)電性磺?；?例如芳基磺酰氧基，烷基磺酰氧基，三氟甲-磺酰氧基，烷基磺?；?例如甲基磺酰基)，和烷基亞砜(例如甲基亞砜)。在其它實(shí)施方案中，LG是鹵素。在一些實(shí)施方案中，LG是氯。
在一些實(shí)施方案中，Z2是N。在一些實(shí)施方案中，Z2是CRz。
在一些實(shí)施方案中，該方法用于制備下式的化合物
在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是5-10元脂環(huán)族基團(tuán)或5-10元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中所述脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基任選被1-5個(gè)-R5取代。在一些實(shí)施方案中，所述脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基任選被1-2個(gè)-R5取代。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D通過碳原子與嘧啶鍵合。在一些實(shí)施方案中，所述脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基任選被1-2個(gè)-R5取代，其中-R5是鹵素或C1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，-R5是氟或甲基。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是4-7元單環(huán)脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基環(huán)或8-10元雙環(huán)脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基環(huán)。
在其它實(shí)施方案中，環(huán)D是5-7元脂環(huán)族基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或環(huán)庚基或金剛烷基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D是含有1個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D是含有1個(gè)氧原子的6-元雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D含有至少1個(gè)氮原子。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是任選取代的環(huán)，該環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫-1H-異吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基或異喹啉基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是任選取代的四氫萘基、苯并二噁英基、茚滿基、二氫吲哚基或異喹啉基。在另1個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)D是四氫-2H-吡喃。
在另1個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)D是5-7元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是任選取代的環(huán)，該環(huán)選自苯基，吡啶基，喹啉基或萘基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D是苯基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基或1，2，4-三嗪基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D是苯基或吡啶基。在某些其它實(shí)施方案中，環(huán)D是苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，異苯并呋喃，吲哚基或吲唑基。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)D任選被取代。在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是苯基，其中所述苯基任選被1-5個(gè)-R5取代。
在其它實(shí)施方案中，環(huán)D具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自-R1的鄰位取代基；且環(huán)D上任意可取代的非鄰位碳位置獨(dú)立地被-R5取代。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D上的兩個(gè)相鄰取代基任選與它們的居間原子一起形成具有0-3個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子的稠合的不飽和或部分不飽和的5-6元環(huán)，其中所述稠合環(huán)任選被鹵素、氧代、或-R8取代。
在一些實(shí)施方案中，R1選自-鹵素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元雜芳基環(huán)，5-6元雜環(huán)基環(huán)，或C1-6脂族基團(tuán)；其中所述苯基，雜芳基，和雜環(huán)基環(huán)各自任選被至多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，或-R8的基團(tuán)取代；其中所述C1-6脂族基團(tuán)任選被鹵素，氰基，硝基，OH，或氧代取代。在其它實(shí)施方案中，R1和相鄰取代基與它們的居間原子一起形成所述與環(huán)D稠合的環(huán)。
根據(jù)另1個(gè)實(shí)施方案，R1是-鹵素，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，苯基，-COR6，-OR6，-CN，-SO2R6，-SO2NH2，-N(R6)2，-CO2R6，-CONH2，-NHCOR6，-OC(O)NH2，或-NHSO2R6。在一些實(shí)施方案中，R1是-鹵素，C1-6鹵代脂族基團(tuán)，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，苯基，或-CN。在其它實(shí)施方案中，R1是-鹵素，-CN，或任選被鹵素取代的C1-4脂族基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，R1是-鹵素；在一些實(shí)施方案中，R1是氯。在一些實(shí)施方案中，R1是氯或CF3。在一些實(shí)施方案中，R1是-鹵素，C1-6鹵代脂族基團(tuán)，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，苯基，或-CN，且Ry是氮雜環(huán)丁烷。在一些實(shí)施方案中，所述C1-6脂族基團(tuán)任選被鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)D是任選被1-2個(gè)鹵素取代的3-8元環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，所述鹵素是氯或氟。
在一些實(shí)施方案中，R6各自獨(dú)立地選自氫或任選被0-3個(gè)J6取代的C1-4脂族基團(tuán)；或相同氮原子上的兩個(gè)R6基團(tuán)與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J6取代。
在其它實(shí)施方案中，R8獨(dú)立地各自選自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6，或C1-4脂族基團(tuán)，其中所述C1-4脂族基團(tuán)任選被0-3個(gè)J8取代。
在其它實(shí)施方案中，J6和J8各自獨(dú)立地是-鹵素，-OR，氧代，C1-6脂族基團(tuán)，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2個(gè)J6或J8基團(tuán)與所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成具有0-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)。
在一些實(shí)施方案中，RX是H或C1-6脂族基團(tuán)，其中所述脂族基團(tuán)任選被1-5個(gè)鹵素取代。在其它實(shí)施方案中，RX是H或C1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，所述烷基是甲基，乙基，環(huán)丙基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，鹵素是氟。在其它實(shí)施方案中，RX是氫，C1-4脂族基團(tuán)，或鹵素。在一些實(shí)施方案中，RX是氫，氟，甲基，或乙基。在其它實(shí)施方案中，RX是氫。
在另1個(gè)實(shí)施方案中，RY是T2-R10，其中T2是鍵。在一些實(shí)施方案中，Ry是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，或嗎啉基。
在其它實(shí)施方案中，Ry是任選被0-2個(gè)R9取代的C1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，R9是OH或F。在一些實(shí)施方案中，Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。在其它實(shí)施方案中，Ry是鹵素；在一些實(shí)施方案中，Ry是氯。
在其它實(shí)施方案中，Rx和Ry均為C1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，Rx和Ry是甲基。在其它實(shí)施方案中，Rx是氫且Ry不是氫。在一些實(shí)施方案中，Rx是氫且RY是T2-R10，其中T2是鍵，其中R10不是氫。在一些實(shí)施方案中，Rx是氫且Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。
在其它實(shí)施方案中，RY由式ii-a表示
在一些實(shí)施方案中，T2是鍵。在一些實(shí)施方案中，R9是-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7。
在另1個(gè)實(shí)施方案中，RZ是H或C1-4烷基。在另1個(gè)實(shí)施方案中，RZ是H或甲基。在一些實(shí)施方案中，R10是任選取代的氮雜環(huán)丁烷。在另1個(gè)實(shí)施方案中，RY由式i表示
2.在另1個(gè)實(shí)施方案中，RY由式iii表示
在一些實(shí)施方案中，RY是氮雜環(huán)丁烷，環(huán)D是任選取代的環(huán)，該環(huán)選自苯基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，1，2，4-三嗪基，咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹唑啉基，異苯并呋喃，吲哚基，吲唑基，喹啉基，或萘基。
另1個(gè)實(shí)施方案提供了制備式I的化合物的方法，其中 RX是氫或C1-4脂族基團(tuán)； RY是

任選被0-2個(gè)J取代的C1-4烷基；或含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的6元雜環(huán)基； J是鹵素，OH，或C1-4脂族基團(tuán)； 環(huán)D是苯基，C3-10環(huán)烷基，或含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-7元雜環(huán)基； R1是C1-4烷基，CF3，或鹵素； R5是H； 其中其余的變量如本文所定義。
另1個(gè)實(shí)施方案提供了制備式I的化合物的方法，其中 RX是氫，甲基，或乙基； RY是

甲基，CF3，Cl，嗎啉基，或C(CH3)2OH； 環(huán)D是苯基，四氫-2H-吡喃，金剛烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基； R1是甲基，CF3，或鹵素； R5是H； 其中其余的變量如本文所定義。
另1個(gè)實(shí)施方案提供了制備式I的化合物的方法，其中 RX是氫或甲基； RY是甲基； 環(huán)D是苯基或環(huán)己基； R1是甲基，CF3，或Cl； R5是H； 其中其余的變量如本文所定義。
方案 下面是顯示如何使用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺中間體制備本發(fā)明化合物的各種方案。
方案I
試劑和條件(i)HCl，Et2O/MeOH，(ii)NH3，EtOH；(iii)Et3N，EtOH，回流；(iv)POCl3，回流；(v)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃。
上述方案I表示用于制備化合物I-5的一般合成路線?？梢杂芍虚g體I-1制備式I-5的化合物。通過在甲醇存在下用HCl處理腈衍生物I-1，然后用在乙醇中的NH3處理中間體酰亞胺化物，形成脒I-2。然后用相應(yīng)的β-酮酯通過在EtOH中回流來處理中間體I-2。用POCl3處理相應(yīng)的羥基嘧啶中間體而得到氯衍生物I-4。該反應(yīng)取決于各種脒類化合物(I-3)。在DIPEA和NaI存在下用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺處理氯嘧啶I-4而得到最終的化合物I-5。
方案II
試劑和條件(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)POCl3，回流；(iii)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，NaI，DMF，110℃，(iv)Ry[其中Ry通過N-原子鍵合]正-丁醇，108℃。
上述方案II表示用于制備化合物II-5的一般合成路線，其中Ry通過氮原子與嘧啶鍵合。式II-5的化合物可以由中間體II-3制備。通過使丙二酸二乙酯(II-1)與相應(yīng)的脒(II-2)在作為堿的EtONa存在下、在回流乙醇中反應(yīng)，形成中間體II-3。然后用POCl3處理粗產(chǎn)物而得到二氯嘧啶中間體II-3。依次用1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和Ry胺衍生物處理二氯嘧啶中間體而得到最終的化合物II-5。這兩個(gè)反應(yīng)次序取決于各種胺類化合物(Ry)，例如雜環(huán)胺和烷基胺類化合物。
方案III
試劑和條件(i)mCPBA，EtOAc；(ii)POCl3；(iii)Pd(PPh3)2Cl2，Ba(OH)2，DME-H2O，110℃；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，Pd(OAc)2，Xantphos，K2CO3，二噁烷，120℃。
上述方案III表示用于制備化合物III-5的一般合成路線。式III-5的化合物可以由中間體III-1制備。通過用在EtOAc中的m-CPBA處理相應(yīng)的吡啶III-1，形成氯吡啶衍生物III-2，然后通過將其用POCl3處理，將相應(yīng)的N-氧化物轉(zhuǎn)化成氯吡啶。然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的Suzuki偶聯(lián)條件，將中間體III-2與相應(yīng)的硼酸衍生物反應(yīng)，得到化合物III-3。該反應(yīng)取決于各種硼酸衍生物。然后使用與步驟1相同的兩步法，m-CPBA氧化，然后進(jìn)行POCl3處理，在氯吡啶衍生物III-4中轉(zhuǎn)化吡啶III-3。然后用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在作為催化劑的Pd存在下處理中間體III-4而得到最終的化合物III-5。
方案IV
試劑和條件(i)梅鐘酸，DMAP，CDI，CH2Cl20℃-r.t.，然后EtOH，回流；(ii)Et3N，EtOH，回流；(iii)POCl3，回流；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃；(v)TFA，DCM。
上述方案IV表示用于制備式IV-5的化合物的一般合成路線。式5的化合物可以由中間體IV-1制備。通過在CDI存在下用梅鐘酸處理中間體IV-1形成衍生物IV-2，在偶聯(lián)和脫羧后，通過用回流乙醇處理粗混合物，酯化得到的酸。然后用脒在EtOH中回流處理中間體IV-2，用POCl3處理相應(yīng)的羥基嘧啶中間體而得到中間體IV-4。該反應(yīng)取決于各種脒類化合物IV-3。將氯嘧啶IV-4用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在DIPEA和NaI存在下處理，最后用TFA處理以除去保護(hù)基而得到最終的化合物IV-5。
可以根據(jù)WO 2007/056221中所述的方法制備其它任選取代的氮雜環(huán)丁烷類中間體。
本發(fā)明的化合物包括一般上述那些，并且進(jìn)一步由本文披露的類型、亞類和種類示例。除非另作陳述，否則應(yīng)使用本文所用的下列定義。就本發(fā)明的目的而言，根據(jù)元素周期表(CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75版)鑒定化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito1999，和“March′s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York2001中，將這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作參考。
本文所述的具體原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可以具有1，2，3，或4個(gè)原子。
本文所用的本發(fā)明化合物可以任選被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如一般在上文中示例的，或通過本發(fā)明的具體類型、亞類和種類所舉例的?？梢岳斫庑g(shù)語“任選取代的”與術(shù)語“取代或未取代的”可互換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”，無論是否在術(shù)語“任選”之前，均意旨指定結(jié)構(gòu)上的氫基團(tuán)被具體的取代基基團(tuán)替代。除非另作陳述，否則任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置上具有取代基，且當(dāng)在任意指定結(jié)構(gòu)上的1個(gè)以上位置可以被1個(gè)以上選自具體基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每一位置上可以相同或不同。本發(fā)明涉及的取代基組合優(yōu)選導(dǎo)致穩(wěn)定或化學(xué)可行的化合物形成的那些。
本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”意旨在接觸使其在制備、檢測(cè)、回收、純化和本文披露的1個(gè)或多個(gè)目的中應(yīng)用的條件時(shí)基本上不改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定或化學(xué)可行的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)條件下保持在40℃以下溫度下至少1周時(shí)基本上不改變的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族基團(tuán)”或“脂族基”意旨完全飽和的或含有1個(gè)或多個(gè)不飽和單元的、具有與分子其余部分單一連接點(diǎn)的、直鏈(即非支鏈)或環(huán)狀、支鏈或非支鏈、取代或未取代的烴鏈。除非另作陳述，否則脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在另一實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，在再一實(shí)施方案中脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括，但不限于直鏈或支鏈、取代或未取代的烷基，烯基，或炔基。具體實(shí)例包括，但不限于甲基，乙基，異丙基，正-丙基，仲-丁基，乙烯基，正-丁烯基，乙炔基和叔丁基。
術(shù)語“脂環(huán)族基團(tuán)”(或“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”)意旨單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，其是完全飽和的或含有1個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，其具有與分子其余部分的單一連接點(diǎn)，其中所述雙環(huán)環(huán)系上的任意各環(huán)具有3-7個(gè)成員。適合的脂環(huán)族基團(tuán)包括，但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)丙烯基和橋連系統(tǒng)，例如雙環(huán)癸烷或雙環(huán)庚烷。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，或“雜環(huán)化合物”意旨非芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在一些實(shí)施方案中，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，或“雜環(huán)化合物”基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)成員，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，且該系統(tǒng)上的環(huán)各自含3-7個(gè)環(huán)成員。
適合的雜環(huán)包括，但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫噻吩基，3-四氫噻吩基，2-嗎啉代，3-嗎啉代，4-嗎啉代，2-硫代嗎啉代，3-硫代嗎啉代，4-硫代嗎啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氫哌嗪基，2-四氫哌嗪基，3-四氫哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，苯并硫戊環(huán)，苯并二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。
環(huán)狀基團(tuán)(例如脂環(huán)族基團(tuán)和雜環(huán))可以是線性稠合、橋連或螺雜環(huán)的。
術(shù)語“雜原子”意旨1個(gè)或多個(gè)氧，硫，氮，或磷(包括氮，硫或磷的任意氧化形式；任意堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)上的可取代氮，例如N(在3，4-二氫-2H-吡咯基中)，NH(在吡咯烷基中)或NR+(在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的術(shù)語”不飽和的”意旨具有1個(gè)或多個(gè)不飽和單元的部分。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，或“烷硫基”意旨如上述定義的通過氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子與主碳鏈連接的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”，“鹵代脂族基團(tuán)”，和“鹵代烷氧基”意旨可以被1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基，烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”，“鹵代”和“鹵”意旨F，Cl，Br，或I。
術(shù)語“芳基”單獨(dú)使用或作為較大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”的組成部分使用時(shí)，意旨具有總計(jì)5-14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中的至少1個(gè)環(huán)是芳族的，且該系統(tǒng)中的環(huán)各自含3-7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語”芳基”還意旨如下文所定義的雜芳基環(huán)系。
術(shù)語“雜芳基”單獨(dú)使用或作為較大部分如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的組成部分使用時(shí)，意旨具有總計(jì)5-14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中的至少1個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中的至少1個(gè)環(huán)含有1個(gè)或多個(gè)雜原子，且該系統(tǒng)中的環(huán)各自含3-7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族基團(tuán)”互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括，但不限于2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(例如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如5-四唑基)，三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吡唑基(例如2-吡唑基)，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(例如1-異喹啉基，3-異喹啉基，或4-異喹啉基)。
本文所用的術(shù)語“保護(hù)基”和“保護(hù)基團(tuán)”可互換使用并且意旨用于暫時(shí)阻斷多官能化合物上的1個(gè)或多個(gè)期望反應(yīng)位置的試劑。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)基具有1個(gè)或多個(gè)或優(yōu)選具有如下所有特征a)以良好收率選擇性地被添加到官能團(tuán)上以得到被保護(hù)的底物，該底物b)對(duì)發(fā)生在1個(gè)或多個(gè)其它反應(yīng)位置上的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的；和c)以良好收率可選擇性地被不攻擊再生的、脫保護(hù)的官能團(tuán)的試劑除去。典型的保護(hù)基詳細(xì)描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，NewYork1999(和該書的其它版本)中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作參考。本文所用的術(shù)語“氮保護(hù)基”意旨用于暫時(shí)阻斷多官能化合物上的1個(gè)或多個(gè)期望氮反應(yīng)位置的試劑。優(yōu)選的氮保護(hù)基也具有上述例示特征，某些典型氮保護(hù)基也詳細(xì)描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，New York1999的第7章中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作參考。
在一些實(shí)施方案中，烷基或脂族基團(tuán)鏈的1個(gè)或多個(gè)亞甲基單元可以任選被另1個(gè)原子或原子團(tuán)替代。這樣的原子或基團(tuán)的實(shí)例可以包括，但不限于-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或-SO2-，其中R如上述所定義。除非另作陳述，否則任選的替代形成化學(xué)穩(wěn)定的化合物。任選的替代可以發(fā)生在鏈內(nèi)和鏈的任一端上；即連接點(diǎn)和/或末端上。兩種任選的替代也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰，條件是它產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的化合物。任選的替代還可以完全替代鏈內(nèi)的所有碳原子。例如，C3脂族基團(tuán)可以任選被-NR-，-C(O)-，和-NR-替代而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另作陳述，否則如果在末端上出現(xiàn)替代，則替代原子與末端上的H鍵合。例如，如果-CH2CH2CH3的亞甲基單元任選被-O-替代，則得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或-CH2CH2OH。
除非另作陳述，否則本文所示的結(jié)構(gòu)還意旨包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如每一不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體和對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物也屬于本發(fā)明的范圍。
除非另作陳述，否則本發(fā)明化合物的所有互變體形式也屬于本發(fā)明的范圍。
除非另作陳述，否則取代基可以圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋轉(zhuǎn)。例如，畫為

的取代基還可表示為
另外，除非另作陳述，否則本文所示的結(jié)構(gòu)還意旨包括僅在1個(gè)或多個(gè)富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)，但氫被氘或氚替代或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物屬于本發(fā)明的范圍。這樣的化合物例如用作分析工具或生物測(cè)定中的探針。
還可以理解本發(fā)明的化合物可以作為游離形式存在用于治療，或如果合適，作為藥學(xué)可接受的鹽、各種鹽或其混合物存在。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”意旨在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸人和低級(jí)動(dòng)物的組織而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并且具有相當(dāng)?shù)暮侠硎找?風(fēng)險(xiǎn)比的化合物的鹽。
藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)可接受的鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括衍生自適合的無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。這些鹽在化合物的最終分離和純化過程中在原位制備?？梢酝ㄟ^1)使純化的游離堿形式的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)和2)分離由此形成的鹽，從而制備酸加成鹽。
藥學(xué)可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機(jī)酸，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領(lǐng)域中使用的其它方法，例如離子交換，形成的氨基的鹽。其它藥學(xué)可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，乙醇酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽等。衍生自適合的堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還關(guān)注本文披露的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化?？梢酝ㄟ^這樣的季銨化得到水或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
可以通過下列步驟制備堿加成的鹽1)使純化的酸形式的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)；和2)分離由此形成的鹽。堿加成的鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽。有代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。如果合適，額外的藥學(xué)可接受的鹽包括與抗衡離子，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒性銨、季銨和銨陽離子。盡管自身并非藥學(xué)可接受的，但是其它酸和堿可以用于制備用作獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)可接受的酸或堿加成鹽的中間體的鹽。
為了更完整地理解本發(fā)明，列出了如下制備實(shí)施例。這些實(shí)施例的目的僅在于示例而并非視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 本文所用的術(shù)語″HPLC Rt(min)″意旨按分鐘計(jì)的化合物的HPLC保留時(shí)間。除非另作陳述，否則用于獲得報(bào)告的保留時(shí)間的HPLC方法如下 柱ACE C8柱，4.6x150mm 梯度0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸鹽) 流速1.5mL/分鐘 檢測(cè)225nm。
本文所用的術(shù)語″LCMS Rt(min)″意旨按分鐘計(jì)的化合物的LCMS保留時(shí)間。使用以單MS模式操作的MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜儀與電噴霧電離分析樣品。使用色譜法將樣品導(dǎo)入質(zhì)譜儀。用于所有質(zhì)譜分析的流動(dòng)相由10mM pH 7乙酸銨和1∶1乙腈-甲醇混合物組成，柱梯度條件是3.5min梯度時(shí)間內(nèi)5％-100％乙腈-甲醇和5min在ACE C83.0x75mm柱上的運(yùn)行時(shí)間。流速是1.2ml/min。
實(shí)施例1 用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5)的總合成方案如下所示。
方案V
試劑和條件i.Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，H2CO2；ii.1)(COCl)2，CH2Cl2，催化劑DMF；2)NH3(g)，二烷，iii.TFAA，Et3N，CH2Cl2，0℃；iv.H2NNH2·H2O，正丁醇，回流 2-氯-5-氟煙酸(2) 向在N2氣氛下的圓底燒瓶中加入脫氣的DMF(270mL)，Pd(OAc)2(0.05eq，2.7g，11.9mmol)，PPh3(0.1eq，6.2g，23.8mmol)和脫氣的Et3N(6eq，200mL，1428.6mmol)。將該混合物攪拌20分鐘，然后加入HCOOH(3eq，28mL，714.3mmol)，5分鐘后加入2，6-二氯-5-氟煙酸(50g，238.1mmol)，在50℃下攪拌該混合物。反應(yīng)后，分析(1H NMR)后處理的等分部分。當(dāng)所有原料耗盡時(shí)(24h)，將該混合物冷卻至0℃并且加入水(500mL)。20分鐘后，將該混合物通過C鹽墊過濾，用水沖洗。用30％NaOH水溶液將該混合物堿化至pH 9并且用EtOAc(2x)洗滌。緩慢加入HCl(12N)至pH 1并且用NaCl飽和該溶液。用EtOAc(3x)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮至得到37g(88％)淺褐色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.16(dd，1H)；8.58(d，1H)。
2-氯-5-氟煙酰胺(3) 向在0℃下2-氯-5-氟煙酸6(50g，285mmol)和DMF(2mL，28mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(64mL，741mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜并且在真空中濃縮。將得到的黃色液體溶于1，4-二噁烷(600mL)，在0℃下冷卻并且使NH3(g)通過該溶液發(fā)泡30分鐘。將該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾得到的混合物并且濃縮濾液至得到化合物3(44g，89％)，為淺褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)。
2-氯-5-氟煙腈(4) 將粗化合物3(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)在DCM(700mL)中的混懸液冷卻至0℃并且滴加TFAA(57mL，409.6mmol)。將得到的黃色溶液在0℃下攪拌90分鐘，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾該混合物并且濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行Kugel Rohr蒸餾(～70℃/1mbar)，得到50g(86％)化合物4，為淺褐色固體。
還可以通過柱色譜法(SiO2，8∶1庚烷∶EtOAc)純化化合物4。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(dd，1H)；8.49(d，1H)。
5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5) 向化合物4(50g，321.7mmol)在1-丁醇(1L)中的溶液中加入一水合肼(150mL，3.2mol)，將該混合物回流4h。將該混合物冷卻至室溫并且濃縮。依次用水(2x)和Et2O(2x)在濾膜上洗滌沉淀，在真空中干燥過夜，得到化合物5(44g，88％)，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.53(s，2H)；7.94(dd，1H)；8.35(dd，1H)；12.02(s，1H)。
根據(jù)方案II制備如下化合物

根據(jù)方案I制備如下化合物




根據(jù)方案III制備如下化合物

根據(jù)方案I制備如下的化合物

根據(jù)WO 2004/013140中所述的方法制備如下的化合物。

可以根據(jù)WO2004/013140和WO2002/022607中所述的方法測(cè)試本發(fā)明的化合物，將這些文獻(xiàn)引入本文作參考。
盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的許多實(shí)施方案，但是可以理解可以改變我們的基礎(chǔ)實(shí)施例以提供使用本發(fā)明化合物和方法的其它實(shí)施方案。因此，可以理解本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求而非由實(shí)施例代表的具體實(shí)施方案確定。
權(quán)利要求
1.制備式5的化合物的方法
包括在適當(dāng)脫氯條件下選擇性地使式1的化合物脫氯的步驟
從而形成式2的化合物
2.權(quán)利要求1的方法，還包括用適當(dāng)?shù)孽０沸纬蓷l件處理式2的化合物而形成式3的化合物的步驟
3.權(quán)利要求2的方法，還包括在適當(dāng)還原條件下還原式3的化合物而形成式4的化合物的步驟
4.權(quán)利要求3的方法，還包括在適當(dāng)環(huán)化條件下用H2NNH2·H2O環(huán)化式4的化合物而形成式5的化合物的步驟。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中所述脫氯條件包括加入鈀催化劑、適合的堿和適合的酸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2或PPh3，所述堿是Et3N，且所述酸是甲酸。
7.權(quán)利要求5或6的方法，其中所述脫氯還原在低于60℃的溫度下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述脫氯反應(yīng)在約50℃的溫度下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述脫氯反應(yīng)在DMF中進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在反應(yīng)完成時(shí)將反應(yīng)體系冷卻至約0℃并且與水混合。
11.權(quán)利要求10的方法，其中通過C鹽過濾所述混合物。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中所述酰胺形成條件包括如下兩步
(a)從式2的羧酸形成酰氯；
(b)使酰氯與氨反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將所述羧酸與選自草酰氯或亞硫酰氯的氯化劑在DMF或DCM的存在下合并。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中使氨進(jìn)入酰氯在疏質(zhì)子溶劑中的溶液發(fā)泡。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其中所述還原條件包括向在堿和溶劑存在下的冷卻的酰胺混懸液中滴加TFAA。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)化條件選自在丁醇存在下加熱原料與一水合肼至完成。
17.制備式I的化合物的方法
其中
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry與它們的居間原子一起形成具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的環(huán)雜原子的稠合芳族或非芳族5-8元環(huán)，其中所述Rx和Ry形成的稠合環(huán)上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的環(huán)上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，鹵素，或C1-6脂族基團(tuán)，其中所述脂族基團(tuán)任選被1-5個(gè)選自鹵素，-CN，和-OR的基團(tuán)取代；
T和T1各自獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈；
T2獨(dú)立地是鍵或C1-4亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈的至多三個(gè)亞甲基單元任選被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
環(huán)D是選自雜環(huán)基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子，其中環(huán)D的可取代環(huán)碳各自獨(dú)立地被氧代、R1、或-R5取代，且任意可取代的環(huán)氮獨(dú)立地被-R4取代；
R1選自-鹵素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元雜芳基環(huán)，5-6元雜環(huán)基環(huán)，或C1-6脂族取代，所述苯基，雜芳基，和雜環(huán)基環(huán)各自任選被至多三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、氧代、或-R8，所述C1-6脂族基團(tuán)任選被鹵素、氰基、硝基、或氧取代，或者R1和相鄰取代基與它們的居間原子一起形成所述與環(huán)D稠合的環(huán)；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R3和R10各自獨(dú)立地選自-R，-鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R′′，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自獨(dú)立地選自氫或任選取代的選自如下的基團(tuán)C1-6脂族基團(tuán)，C6-10芳基，具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)，或具有4-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R各自任選被0-5個(gè)R9或J取代；
R4各自獨(dú)立地選自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的兩個(gè)R4一起形成3-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)；其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-3個(gè)J4取代；
R5各自獨(dú)立地選自-R，鹵素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R6各自獨(dú)立地選自氫或任選被0-3個(gè)J6取代的C1-4脂族基團(tuán)；或同一氮上的兩個(gè)R6基團(tuán)與氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J6取代；
R7各自獨(dú)立地選自氫或R″；或同一氮上的兩個(gè)R7與氮一起形成5-8元雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)任選被0-4個(gè)J″取代；
R8各自獨(dú)立地選自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基團(tuán)，其中所述C1-4脂族基團(tuán)任選被0-3個(gè)J8取代；
R9各自是-R′，-鹵素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自獨(dú)立地是氫或任選被0-4個(gè)J′取代的C1-6脂族基團(tuán)；或兩個(gè)R′與所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被0-4個(gè)J′取代，且其中所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；
R″各自獨(dú)立地是任選被0-4個(gè)J″取代的C1-6脂族基團(tuán)；且
J4，J′，和J″各自獨(dú)立地是NH2，NH(C1-4脂族基團(tuán))，N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代C1-4脂族基團(tuán)；
J各自是鹵素，OH，或C1-6脂族基團(tuán)；
J6和J8各自獨(dú)立地是-鹵素，-OR，氧代，C1-6脂族基團(tuán)，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基團(tuán))，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2個(gè)J6或J8基團(tuán)與所連接的原子一起形成具有0-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的3-8元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)；
該方法包括下列步驟根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的方法合成式5的化合物
并且在適當(dāng)反應(yīng)條件下合并所述化合物與式6的化合物
其中LG是適合的離去基；且Rx，Ry，Z2和環(huán)D如本文對(duì)式I的化合物所定義；
從而形成式I的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述環(huán)D具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自-R1的鄰位取代基，且環(huán)D上的任意可取代的非鄰位碳位置獨(dú)立地被-R5取代。
19.權(quán)利要求17或18的化合物，其中所述化合物選自下式的化合物
20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的方法，其中LG是F，Cl，Br，I，C6芳基磺酰氧基，C1-4烷基磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，C1-6烷基磺?；?，或C1-6烷基亞砜。
21.權(quán)利要求20的方法，其中LG是鹵素。
22.權(quán)利要求21的方法，其中LG是氯。
23.權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的方法，其中環(huán)D是5-10元脂環(huán)族基團(tuán)或5-10元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中所述脂環(huán)族基團(tuán)或雜環(huán)基任選被1-5個(gè)-R5取代。
24.權(quán)利要求23的方法，其中環(huán)D是5-10元脂環(huán)族基團(tuán)。
25.權(quán)利要求24的方法，其中環(huán)D是環(huán)己基。
26.權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的方法，其中環(huán)D是5-7元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子。
27.權(quán)利要求26的方法，其中環(huán)D是苯基或吡啶基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中環(huán)D是苯基。
29.權(quán)利要求26-28任一項(xiàng)的方法，其中環(huán)D具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自-R1的鄰位取代基；且環(huán)D上的任意可取代的非鄰位碳位置獨(dú)立地被-R5取代。
30.權(quán)利要求29的方法，其中環(huán)D具有選自-R1的1個(gè)鄰位取代基。
31.權(quán)利要求29或30的方法，其中R1是-鹵素，-CN，或任選被鹵素取代的C1-4脂族基團(tuán)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中R1是Cl，且R5是氫。
33.權(quán)利要求17-32任一項(xiàng)的方法，其中RX是氫，C1-4脂族基團(tuán)，或鹵素。
34.權(quán)利要求33的方法，其中Rx是甲基。
35.權(quán)利要求17-34任一項(xiàng)的方法，其中Ry是C1-4烷基。
36.權(quán)利要求35的方法，其中Ry是甲基。
37.權(quán)利要求17-34任一項(xiàng)的方法，其中Ry是
38.權(quán)利要求17的方法，其中
RX是氫或C1-4脂族基團(tuán)；
RY是
任選被0-2個(gè)J取代的C1-4烷基；或含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的6元雜環(huán)基；
J是鹵素，OH，或C1-4脂族基團(tuán)；
環(huán)D是苯基，C3-10環(huán)烷基，或含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-7元雜環(huán)基；且
R1是C1-4烷基，CF3，或鹵素。
39.權(quán)利要求17的方法，其中
RX是氫，甲基，或乙基；
RY是
甲基，CF3，Cl，嗎啉基，或C(CH3)2OH；
環(huán)D是苯基，四氫-2H-吡喃，金剛烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基；
R1是甲基，CF3，或鹵素；且
R5是H。
40.權(quán)利要求17的方法，其中
RX是氫或甲基；
RY是甲基；
環(huán)D是苯基或環(huán)己基；
R1是甲基，CF3，或Cl；且
R5是H。
41.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物選自如下化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及高收率和純度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的合成方法。本發(fā)明還涉及5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的合成方法。這些方法用于制備生物活性化合物，特別是一些GSK-3抑制劑或其衍生物。試劑和條件i.Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，H2CO2；ii.1)(COCl)2，CH2Cl2，催化劑DMF；2)NH3(g)，二噁烷，iii.TFAA，Et3N，CH2Cl2，0℃；iv.H2NNH2·H2O，正丁醇，回流。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101790532SQ200880104814
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2008年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月31日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, P·克里爾, A·米勒, J·格林, 高淮, S·L·J-L·哈蒙, A·C·德洛斯 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司