專利名稱：：用于制備整合酶抑制劑的方法和中間體的制作方法用于制備整合酶抑制劑的方法和中間體發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.119(e)要求2007年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/971，395的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)被全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2004/046115提供了可用作HIV整合酶抑制劑的某些4-氧代喹諾酮化合物。據(jù)報(bào)道，所述化合物可用作抗HIV藥。國(guó)際專利應(yīng)用公開WO2005/113508提供了這些4-氧代喹諾酮化合物之一(6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[⑶-1-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹諾酮-3-甲酸)的某些特定的晶體形式。據(jù)報(bào)道，所述特定的結(jié)晶形式與該化合物的其它物理形式相比具有優(yōu)異的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。目前需要用于制備在國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2004/046115和國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2005/113508中報(bào)導(dǎo)的4-氧代喹諾酮化合物的改進(jìn)方法。具體地，需要實(shí)施更簡(jiǎn)單或更廉價(jià)的新的合成方法，該方法提供了增加的收率、或消除了對(duì)毒性或昂貴試劑的使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用于制備在國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2004/046115和在國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2005/113508中報(bào)導(dǎo)的4-氧代喹諾酮化合物的新的合成方法和合成用中間體。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式10的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中制備式4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其鹽，并將其轉(zhuǎn)化為式10的化合物，特征在于通過(guò)用羧基替換溴原子、以及用氫原子替換羥基基團(tuán)的步驟從式15的化合物制備式4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式15的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式15的化合物或其鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>包括將相應(yīng)的式14的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>轉(zhuǎn)化為式15的化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式15a的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其可以用作中間體用于制備4-氧代醌化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式16的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其可以用作中間體用于制備4-氧代醌化合物。本發(fā)明還提供可用于制備4-氧代醌化合物的本文中公開的其它合成方法和合成用中間體。發(fā)明詳述除非另有說(shuō)明，使用以下定義鹵素是氟、氯、溴或碘。烷基表示直鏈和支鏈基團(tuán)，但是涉及單獨(dú)的原子團(tuán)諸如丙基時(shí)僅包含直鏈的原子團(tuán)，涉及支鏈的異構(gòu)體諸如異丙基時(shí)會(huì)明確指出。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，具有手性中心的化合物可以存在有并且可以分離為光學(xué)活性形式和外消旋形式。一些化合物可以表現(xiàn)出多形性。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括用于制備本文中所述化合物的任何外消旋的、光學(xué)活性的、多晶型的、互變異構(gòu)的或立體異構(gòu)的形式、或其混合物的方法，本領(lǐng)域中公知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過(guò)從光學(xué)活性的起始原料進(jìn)行合成、通過(guò)手性合成、或通過(guò)使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。以下對(duì)于原子團(tuán)、取代基、和范圍的特定數(shù)值和優(yōu)選數(shù)值僅是示例性的，它們不排除其它限定值或?qū)τ谠撛訄F(tuán)和取代基的限定范圍內(nèi)的其它值。具體地,C1-C6烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、或己基。Ra的具體值為甲基。Rb的具體值為甲基。Rc的具體值為1-咪唑基。R的具體值為乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，如下制備式4的化合物或其鹽通過(guò)將式15的化合物或其鹽金屬化并用二氧化碳處理，得到式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其鹽，然后將式3的化合物轉(zhuǎn)化為式4的化合物。式15的化合物或其鹽可以是例如式15a的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在另一個(gè)實(shí)施方案值，式15的化合物轉(zhuǎn)化為式16的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>然后將其金屬化并用二氧化碳處理，得到式4的化合物。應(yīng)該理解，用羧基替換溴原子的步驟是羧化作用。這個(gè)步驟可以方便地通過(guò)金屬化來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如用異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物處理，隨后用二氧化碳處理。還應(yīng)該理解，用氫原子替換羥基基團(tuán)的步驟是脫羥基作用。這個(gè)步驟可以通過(guò)在三氟乙酸的存在下用三烷基甲硅烷(諸如，三乙基甲硅烷)處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將式15的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其鹽。例如，可以如下將式15的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式3的化合物或其鹽將式15的化合物或其鹽金屬化(例如通過(guò)用異丙基氯化鎂處理)并用二氧化碳處理，得到式3的化合物或其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將式3的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將式4的化合物轉(zhuǎn)化為式5'的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽，其中R。為離去基團(tuán)(諸如鹵素或1-咪唑基)?？梢酝ㄟ^(guò)在適合的溶劑(例如甲苯或四氫呋喃)中用適合的試劑(諸如例如，亞硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或1，1'-羰基二咪唑)處理將化合物4的羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為活化的基團(tuán)，例如酰基氯、或酰基咪唑(化合物5')。可以將任何適合的離去基團(tuán)R。結(jié)合到分子中，得到的式5'的化合物可以隨后轉(zhuǎn)化為式6的化合物。反應(yīng)可以方便地在四氫呋喃中使用約1當(dāng)量的1，1'-羰基二咪唑進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，式5'的化合物是式5a的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式4的化合物可以通過(guò)用1，1'_羰基二咪唑處理而轉(zhuǎn)化為式5a的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將式5'的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式6的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽，其中RSC1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)用相應(yīng)的丙二酸單烷基酯鹽處理而將式5'的化合物轉(zhuǎn)化為式6的化合物。丙二酸單烷基酯鹽的實(shí)例是丙二酸單乙酯鉀鹽。例如，可以將式5'的化合物與約1-5當(dāng)量的丙二酸單烷基酯鹽和約1-5當(dāng)量的鎂鹽合并在適合的溶劑中。方便地，可以將式5'的化合物與約1.7當(dāng)量的丙二酸單乙酯鉀鹽和約1.5當(dāng)量的氯化鎂合并?？梢韵蚍磻?yīng)添加適合的堿，例如三乙胺或咪唑。反應(yīng)可以方便地在高溫(例如約100士50°C)進(jìn)行并且通過(guò)任何適合技術(shù)(例如，通過(guò)HPLC)監(jiān)控反應(yīng)的完成。在反應(yīng)完成后，可以使用任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)色譜法或結(jié)晶)分離化合物6。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式6的化合物或其鹽可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式7的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；且R為C1-C6烷基?；衔?可以通過(guò)用甲酸酯基團(tuán)供體諸如二甲基甲酰胺二烷基縮醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基縮醛)或原甲酸三烷基酯處理而轉(zhuǎn)化為活化的亞烷基類似物，諸如化合物7。反應(yīng)可以在高溫(例如，約100士50°C)進(jìn)行。這個(gè)反應(yīng)可以通過(guò)添加酸催化劑來(lái)促進(jìn)，酸催化劑諸如例如，鏈烷酸、苯甲酸、磺酸、或無(wú)機(jī)酸?？梢苑奖愕厥褂眉s500ppm到的乙酸。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過(guò)任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)HPLC)來(lái)監(jiān)控。可以將化合物7分離，或者可以將其如下所述直接用于制備式8的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式7的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式8的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中RSC1-C6烷基?？梢詫⒒衔?與(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(S-纈氨醇(Valinol)，約1.1當(dāng)量)合并，得到化合物8。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過(guò)任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)HPLC)來(lái)監(jiān)控?？梢詫⑹?的化合物分離，或者可以將其如下所述直接用于制備式9的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式9的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R為C1-C6烷基，包括將相應(yīng)的式8的化合物環(huán)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可以通過(guò)用甲硅烷基化試劑(例如，N，0-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，0-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或六甲基二硅氮烷)處理將化合物8環(huán)化，以得到化合物9。反應(yīng)可以在極性的非質(zhì)子溶劑(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中進(jìn)行?？梢蕴砑欲}(例如，氯化鉀、氯化鋰、氯化鈉或氯化鎂)來(lái)加速反應(yīng)。典型地，添加約0.5當(dāng)量的鹽，諸如氯化鉀。如果為了實(shí)現(xiàn)合適的反應(yīng)時(shí)間，必要時(shí)反應(yīng)可以在高溫(例如，約100士20°C的溫度)進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過(guò)任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)HPLC)來(lái)監(jiān)控。在后處理過(guò)程中，可以使用酸來(lái)水解由甲硅烷基化試劑與化合物8的醇部分反應(yīng)所形成的任何甲硅烷基醚。典型的酸包括無(wú)機(jī)酸、磺酸、或鏈烷酸?？梢允褂玫囊环N具體的酸是鹽酸水溶液。在水解完成后，可以通過(guò)任何適合的方法(例如，通過(guò)色譜法或結(jié)晶)分離化合物9。在上述轉(zhuǎn)化中，甲硅烷基化試劑短暫地保護(hù)醇，隨后將其除去。這樣消除了對(duì)單獨(dú)的保護(hù)和脫保護(hù)步驟的需要，從而提高轉(zhuǎn)化效率。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將式9的化合物轉(zhuǎn)化為式10的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可以通過(guò)用適合的堿(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)進(jìn)行處理而將化合物9轉(zhuǎn)化為化合物10。例如，可以適當(dāng)?shù)厥褂眉s1.3當(dāng)量的氫氧化鉀。這個(gè)反應(yīng)可以在任何適合的溶劑中進(jìn)行，諸如例如，四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇、或其混合物。溶劑還可以包括水?？梢苑奖愕厥褂卯惐己退幕旌衔?。反應(yīng)的進(jìn)行可以通過(guò)任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)HPLC)來(lái)監(jiān)控?？梢酝ㄟ^(guò)用酸(例如，鹽酸或乙酸)處理來(lái)中和最初形成的羧酸鹽。例如，可以方便地使用約1.5當(dāng)量的乙酸。在中和之后，可以使用任何適合的技術(shù)(例如，通過(guò)色譜法或結(jié)晶)分離化合物10。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)向包括式10的化合物的溶液中添加晶種而使式10的化合物結(jié)晶化。國(guó)際專利申請(qǐng)公開W02005/113508提供了6_(3_氯-2-氟芐基)-l_[(S)-l-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹諾酮-3-甲酸的某些特定的結(jié)晶形態(tài)。國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2005/113508的整個(gè)內(nèi)容被并入本文作為參考(尤其是參見(jiàn)其中的第12-62頁(yè))。在其中鑒定的特定的結(jié)晶形態(tài)為晶形II和晶形III。晶形II具有在通過(guò)X射線粉末衍射儀測(cè)量的衍射角2θ)為6.56、13.20、19.86、20.84,21.22、和25.22處有特征衍射峰的X射線粉末衍射圖案。晶形III具有在通過(guò)X射線粉末衍射儀測(cè)量的衍射角2θ)為8.54、14.02、15.68、17.06、17.24,24.16、和25.74處有特征衍射峰的X射線粉末衍射圖案。國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2005/113508還描述了如何制備具有約162.1°C外推起始溫度的結(jié)晶形態(tài)的6-(3_氯-2-氟芐基)-l-[(S)-l-羥基甲基-2甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹諾酮-3-甲酸，以及如何制備晶體純度不小于約70%的晶種。因此，6-(3_氯-2-氟芐基)-l-[(S)-l-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹諾酮-3-甲酸的晶種可以任選地如國(guó)際專利申請(qǐng)公開TO2005/113508中所述制備。有利地，以下反應(yīng)路線I中舉例說(shuō)明的方法提供了可以無(wú)需另外的純化(例如無(wú)需事先形成另一種多晶型物諸如晶形II，或無(wú)需任何其它形式的事先純化)而直接進(jìn)行結(jié)晶的晶形III的化合物10的粗混合物，參見(jiàn)以下實(shí)施例6。在本文中鑒定的化合物具有充分的堿性或酸性以形成穩(wěn)定的酸鹽或堿鹽的情況中，本發(fā)明還提供這種化合物的鹽。這種鹽可以用作中間體，例如用于純化這種化合物。有用的鹽的實(shí)例包括與酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、和α-甘油磷酸鹽。還可以形成適合的無(wú)機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、和碳酸鹽。鹽可以使用本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到，例如通過(guò)使充分堿性的化合物(諸如胺)與提供陰離子的適合的酸反應(yīng)。還可以制備例如羧酸的堿金屬(例如，鈉、鉀、或鋰)或堿土金屬(例如鈣或鎂)鹽。下面參考以下實(shí)施例描述本發(fā)明?？梢匀缫韵路磻?yīng)路線1中舉例說(shuō)明的那樣制備式10的整合酶抑制劑。反應(yīng)路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>實(shí)施例1化合物3的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>將化合物14(IOg)與28mL的THF和9mL的雙二甲基氨基乙基醚合并，然后冷卻到0°C。添加異丙基氯化鎂(22.9mL，2.07M的THF溶液)并使混合物回溫到室溫過(guò)夜。添加另外的異丙基氯化鎂(5mL)以改善轉(zhuǎn)化，隨后添加3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)之后，添加38.6g的14重量％的異丙基氯化鎂_氯化鋰復(fù)合物的THF溶液。在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜之后，將CO2氣體鼓泡到反應(yīng)混合物中。在轉(zhuǎn)化完成之后，用2M鹽酸將反應(yīng)淬滅到pH<3。將各相分離并將有機(jī)相用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌。將有機(jī)相濃縮并通過(guò)添加MTBE使產(chǎn)物沉淀。將漿狀物過(guò)濾并將產(chǎn)物空氣干燥，得到化合物3=1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δ12.15(brs，1Η)，7.81(s，1Η)，7.42(t，J=7.2Hz,1H)，7·26(t,J=6.8Hz,1H)，7.15(t，J=7.8Hz,1H)，6·77(s,1H)，6·09(d,J=4.7Hz,1H)，5.90(d,J=4.9Hz,1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。實(shí)施例2化合物4的制備。向在冰浴中預(yù)冷卻的三氟乙酸(33.13g)添加三乙基硅烷(6.83g)。向混合物添加化合物3(IOg)，保持溫度低于15°C。在攪拌2小時(shí)之后，添加MTBE以使產(chǎn)物沉淀。將漿狀物過(guò)濾并將產(chǎn)物用另外的MTBE洗滌。在干燥之后，分離得到9.12g的化合物4=1HNMR(DMS0-d6，400MHz)δ12.11(brs,1H)，7·47(s,1H)，7·42-7.38(m,1H)，7·14-7.08(m,2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m,8H)。作為選擇，化合物4可以如下制備。向在冰浴中預(yù)冷卻的三氟乙酸(49.02g)添加三乙基硅烷(7.50g)。向混合物添加化合物3(14.65g)，保持溫度低于150C0在攪拌1小時(shí)之后，添加17.63g乙酸鈉在147mL甲醇中的溶液。將混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻到0°C。將漿狀物過(guò)濾并將產(chǎn)物用另外的甲醇洗滌。在干燥之后，分離得到12.3g的化合物4(89.7%收率)=1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δ12.11(brs，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14—7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3·87-3.84(m,8H)。實(shí)施例3化合物5a的制備。在環(huán)境溫度將咪唑(0.42g)和1，1'-羥基二咪唑(5.49g)在30mL的THF中制成漿狀物。一次性添加化合物4(IOg)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌，直到通過(guò)HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成。將得到的漿狀物過(guò)濾并將固體用MTBE洗滌。將固體干燥，得到化合物5a:1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δ7.99(s，1Η)，7.52(s，1H)，7.41-7.38(m,1H)，7.30(s，1H)，7.12-7.08(m,2H)，7.04(s,1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.90(s,3H)，3.79(s,3H)。實(shí)施例4化合物6a的制備。在環(huán)境溫度將咪唑(0.42g)和1，Γ-羰基二咪唑(5.49g)在30mL的THF中制成漿狀物。一次性添加化合物5a(10g)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)，以形成化合物5a的漿狀物。在單獨(dú)的燒瓶中，將8.91g的丙二酸單乙酯鉀鹽(potassiummonoethylmalonate)在40mL的THF中制成漿狀物。添加氯化鎂(4.40g)并將得到的漿狀物溫?zé)岬?5°C，保持90分鐘。將化合物5a的漿狀物轉(zhuǎn)移到氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀鹽混合物中并在55°C攪拌過(guò)夜。然后將混合物冷卻到室溫并通過(guò)滴加SOmL的28重量％的H3PO4水溶液淬滅。將各相分開并將有機(jī)相依次用NaHSCVKHCO3和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)相濃縮為油狀物，然后與乙醇共蒸發(fā)。將得到的固體溶解于30mL乙醇和6mL水中。通過(guò)冷卻使化合物6a結(jié)晶化。通過(guò)過(guò)濾分離固體并將產(chǎn)物用含水乙醇洗滌。在干燥之后，得到化合物6a:1H匪R(DMS0-d6，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6·70(s，1H)，4.06(q,J=7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J=7.0Hz，3H)。作為選擇，化合物6a可以如下制備在環(huán)境溫度將羰基二咪唑(10.99g)在60mL的THF中制成漿狀物。一次性添加化合物4(20g)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，以形成化合物5的漿狀物。在單獨(dú)的燒瓶中，將15.72g的丙二酸單乙酯鉀鹽在IOOmL的THF中制成漿狀物。添加氯化鎂(6.45g)并將得到的漿狀物溫?zé)岬?5°C，保持5小時(shí)。將化合物5的漿狀物轉(zhuǎn)移到氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀鹽混合物中并在55°C攪拌過(guò)夜。然后將混合物冷卻到室溫并淬滅到120mL的28重量％H3PO4水溶液上。將各相分開并將有機(jī)相依次用KHCO3和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)相濃縮為油狀物，然后與乙醇共蒸發(fā)。將得到的固體溶解于IOOmL乙醇和12mL水中。通過(guò)冷卻使化合物6a結(jié)晶化。通過(guò)過(guò)濾分離固體并將產(chǎn)物用含水乙醇洗滌。在干燥之后，得到21.74g化合物6a(89%收率)=1HNMR(DMS0_d6，400ΜΗζ)δ7·51(s，1H)，7·42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，lH)，4.06(q,J=7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J=7.0Hz，3H)。實(shí)施例5化合物9a的制備。將化合物6a(20g)與6.6g二甲基甲酰胺二甲基縮醛，66g甲苯和0.08g冰醋酸一起攪拌。將混合物溫?zé)岬?0°C，保持4小時(shí)。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度并添加5.8g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，隨后濃縮為濃稠的油狀物。添加二甲基甲酰胺(36g)、氯化鉀(1.8g)和雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29.6g)并將混合物溫?zé)岬?0°C保持1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并用200g二氯甲烷稀釋。添加稀鹽酸(44g，約1N)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌20分鐘。將各相分開并將有機(jī)相依次用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將溶劑更換為乙腈并將體積調(diào)節(jié)至160mL。將混合物加熱到澄清，輕微冷卻，加入晶種并冷卻，以使化合物9a結(jié)晶化。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并用另外的冷乙腈洗滌。真空干燥，得到化合物9a=1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δ8.61(s，1Η)，7.86(s，1H)，7.45(t,J=7.4Hz,1H)，7·26(s,1Η)，7·23-7.14(m，2H)，5·10(brs,1Η)，4·62(brs,1Η)，4.18(q,J=7.0Hz，2Η)，4.03(s,2Η)，3.96(s,3H)，3.92-3.84(m,1H)，3.78-3.75(m,1H)，2.28(brs,1H)，1.24(t,J=7.0Hz，3H)，1.12(d,J=6.4Hz，3H)，0·72(d,J=6.4Hz，3H)。作為選擇，化合物9a可以如下制備。將化合物6a(50g)與17.5g二甲基甲酰胺二甲基縮醛，90gDMF和0.2g冰醋酸一起攪拌。將混合物溫?zé)岬?5°C，保持3小時(shí)。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度并添加14.5g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，隨后通過(guò)蒸餾濃縮。添加氯化鉀(4.5g)和雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(80.2g)并將混合物溫?zé)岬?0°C，保持2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并用250g二氯甲烷稀釋。添加稀鹽酸(IlOg的1N)并將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將各相分開并將有機(jī)相依次用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。通過(guò)蒸餾將溶劑更換為乙腈。將混合物加熱到澄清，輕微冷卻，加入晶種并冷卻，以使化合物9a結(jié)晶化。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并用另外的冷乙腈洗滌。真空干燥，得到48.7g(81%收率)的化合物9a=1HNMR(DMS0_d6，400ΜΗζ)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t,J=7.4Hz,1H)，7·26(s,1Η)，7·23-7.14(m，2H)，5·10(brs,1Η)，4·62(brs,1Η)，4.18(q,J=7.0Hz，2Η)，4.03(s,2Η)，3.96(s,3H)，3.92-3.84(m,1H)，3.78-3.75(m,1H)，2.28(brs,1H)，1.24(t,J=7.0Hz，3H)，1.12(d,J=6.4Hz，3H)，0.72(d,J=6.4Hz，3H)。實(shí)施例6化合物10的制備。將化合物9a(6.02g)在36mL異丙醇和24mL的水中制成漿狀物。添加氫氧化鉀水溶液(2.04g的45重量％溶液)并將混合物溫?zé)岬?0°C。在3小時(shí)之后，添加1.13g冰醋酸，將混合物用IOmg的化合物10引入晶種。將混合物在冰浴中冷卻2小時(shí)并通過(guò)過(guò)濾分離固體。濾餅用異丙醇水溶液洗滌并且干燥，得到化合物10=1HNMR(DMS0-d6,400MHz)δ15.42(s,1H)，8·87(s,1Η)，8·02(s,1Η)，7·48-7.45(m，2Η)，7·23(t,J=6.8Ηζ,1Η),7.17(t,J=7.8Hz,1Η),5.18(brs,1Η),4.86(brs，1Η)，4.10(s，2Η)，4.02(s，3Η)，3.97-3.96(m,1H)，3.79-3.76(m,1H),2.36(brs,1Η)，1.14(d,J=6.3Ηζ,3Η)，0.71(d，J=6.3Hz，3H)。作為選擇，可以從化合物4制備化合物10，如以下說(shuō)明性實(shí)施例7-9中所述的。實(shí)施例7.式6a的化合物的制備?！鉉DIN。化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將羰基二咪唑和咪唑與無(wú)水四氫呋喃合并。向這個(gè)混合物中添加化合物4，以形成化合物5并通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在單獨(dú)反應(yīng)器中，將丙二酸單乙酯鉀鹽與四氫呋喃合并，隨后添加無(wú)水氯化鎂，同時(shí)保持溫度NMT30°C。將得到的漿狀物溫?zé)岬?0°C并保持至少2小時(shí)，隨后添加化合物5混合物。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在化合物5的形成完成之后，將混合物冷卻到18-25°C并添加到磷酸水溶液中進(jìn)行淬滅。有機(jī)相用硫酸氫鈉水溶液，鹽水，碳酸氫鉀和鹽水溶液洗滌，隨后精細(xì)過(guò)濾(polishfiltered)。將溶劑更換為無(wú)水乙醇。添加水并將混合物溫?zé)嵋匀芙夤腆w，冷卻到約40°C，用化合物6a引入晶種并冷卻到0-5°C。將產(chǎn)物過(guò)濾，用冷的含水乙醇洗滌并且在NMT40°C干燥，得到化合物6a。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>操作1.裝填0.55kgCDI和0.042kg咪唑到反應(yīng)器1中。2.裝填2.67kgTHF到反應(yīng)器1中并攪拌，以形成漿狀物。3.分多個(gè)部分裝填1.00kg化合物4到反應(yīng)器1中以控制CO2廢氣。這個(gè)添加是吸熱的4.裝填0.89kgKEM到反應(yīng)器2中。5.裝填4.45kgTHF到反應(yīng)器2中并攪拌，以形成漿狀物。6.裝填0.44kgMgCl2到反應(yīng)器2中(可以分多個(gè)部分添加以控制放熱)。7.將反應(yīng)器2的內(nèi)容物溫?zé)岬?0°C并在該溫度下攪拌至少2小時(shí)。8.將反應(yīng)器1的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器2中。如果轉(zhuǎn)移非常迅速，則混合物將暫時(shí)變得濃稠。9.將反應(yīng)器2的內(nèi)容物在50°C攪拌至少12小時(shí)。10.將漿狀物冷卻到環(huán)境溫度。11.通過(guò)將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到7.Okg的28重量％H3PO4水溶液(2.3kg85重量％H3PO4溶解于4.7kgH2O)上進(jìn)行淬滅。這個(gè)添加是放熱的。最終的水層的PH應(yīng)為1_2。12.用1.2kg的20重量％NaHSO4水溶液(0.24kg的NaHSO4,溶解于0.96kgH2O中)洗滌有機(jī)相(頂層)。最終的水層的PH應(yīng)為1-2。13.用1.2kg的20重量％NaC1水溶液(0.24kg的NaCl，溶解于0.96kgH2O中)洗滌有機(jī)相(頂層)。14.用5.Okg的10重量％KHCO3水溶液(0.50kg的KHCO3,溶解于4.5kgH2O中)洗滌有機(jī)相(頂層)。最終的水層的PH應(yīng)為8-10。15.用1.2kg的20重量％NaCl水溶液(0.24kg的NaCl，溶解于0.96kgH2O中)洗滌有機(jī)相(頂層)。最終的水層的PH應(yīng)為7-9。16.將有機(jī)相濃縮并將溶劑更換為EtOH。17.調(diào)節(jié)濃度到3.5L/kg輸入。18.裝填0.6體積的水。19.溫?zé)岬?0_80°C以形成透明溶液。20.冷卻到40°C并用0.1重量％化合物引入6晶種。21.緩慢冷卻到5°C。22.保持至少2小時(shí)。23.過(guò)濾并用兩個(gè)1.35kg體積部分的5050Et0HH2O(1.2kgEt0H與1.5kgH2O合并)洗滌濾餅。24.在低于50°C干燥濾餅。實(shí)施例8.式9a的化合物的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將化合物6a與甲苯，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和冰醋酸合并，隨后溫?zé)岬絀OO0C。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在化合物7a的形成完成之后，將混合物冷卻到18-25°C，隨后添加(S)_(+)_纈氨醇(valinol)。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在化合物8a的形成完成之后，將混合物濃縮。將殘余物與二甲基甲酰胺，氯化鉀和N，0-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并溫?zé)岬?00°C。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在完成之后，將混合物冷卻并添加二氯甲烷。添加鹽酸水溶液以使化合物9a脫甲硅烷基化。通過(guò)TLC監(jiān)控這個(gè)反應(yīng)。在完成之后，有機(jī)相用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將溶劑更換為乙腈并將混合物加熱。向混合物引入晶種并冷卻，以使化合物9a結(jié)晶化。將產(chǎn)物過(guò)濾，用冷乙腈洗滌并且在NMT40°C干燥，得到化合物9a。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>1.向反應(yīng)器1裝填1.00kg化合物6a。2.裝填0.33kgN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.leq)、0.OOlkg冰醋酸和3.3kg甲苯到反應(yīng)器1中。3.將混合物溫?zé)岬?00°C(注意在這個(gè)操作過(guò)程中可能有一些MeOH蒸餾)。4.在1小時(shí)之后，通過(guò)HPLC測(cè)定反應(yīng)完成(明顯有剩余2%的化合物6a)1。5.將反應(yīng)器1中的混合物冷卻到18_25°C。6.向反應(yīng)器1裝填溶解于1.0kg甲苯中的0.29kg(S)-(+)_纈氨醇(l.leq)，繼續(xù)在環(huán)境溫度攪拌。7.在1小時(shí)之后，通過(guò)HPLC測(cè)定反應(yīng)應(yīng)該完成(<1%的化合物6a)。8.將反應(yīng)器1的內(nèi)容物濃縮到2L/kg。9.裝填1.8kgDMF，0.09kg氯化鉀(0.5eq,)和1.13kgN，0_雙三甲基硅乙酰胺(2.2eq.)到反應(yīng)器1中。10.將反應(yīng)器1中的混合物溫?zé)岬?00°C。11.反應(yīng)應(yīng)該在1小時(shí)內(nèi)完成(剩余5%化合物8a)。12.將反應(yīng)器1中的內(nèi)容物冷卻到18_25°C。13.裝填I(lǐng)OkgDCM到反應(yīng)器1中。14.在15分鐘內(nèi)向反應(yīng)器1中裝填2.OkgIN鹽酸，保持混合物的溫度<35°C。15.攪拌混合物至少10分鐘以使化合物8a脫甲硅烷基化。通過(guò)TLC2監(jiān)控脫甲硅烷基化的進(jìn)行。16.將各相分離。17.用4.Okg水洗滌有機(jī)相。18.用4.Okg5%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相。19.用4.Okg水洗滌有機(jī)相。20.通過(guò)蒸餾將有機(jī)相濃縮到1.5L/kg化合物6a。21.通過(guò)蒸餾直到形成漿狀物將溶劑更換為ACN。調(diào)節(jié)最終容積到8L/kg化合物6a。22.加熱混合物到回流，以便再溶解固體。23.將溶液冷卻到75°C并裝填化合物9a晶種。24.在至少2小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻到0°C，并保持在該溫度至少1小時(shí)。25.通過(guò)過(guò)濾分離化合物9a并用1.6kg的冷ACN洗滌濕的濾餅。26.將濕的濾餅在<40°C真空干燥。說(shuō)明1.剩余的化合物6a的HPLCAN被基線偽像夸大。該步驟的HPLC顯示相對(duì)于化合物8a僅有2%的化合物6a。實(shí)驗(yàn)證明，添加更多的試劑和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間一般不會(huì)進(jìn)一步降低所觀察到的化合物6a的水平。2.TLC方法洗脫溶劑100%乙酸乙酯，甲硅烷基化的化合物9a的Rf0.85；化合物9a的Rf:0.50。實(shí)施例9.式10的化合物的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>化合物9a與異丙醇水溶液合并并溫?zé)岬?0-40°C。添加氫氧化鉀水溶液并通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在完成之后，添加冰醋酸并將混合物溫?zé)岬?0_7(TC。將溶液熱過(guò)濾并冷卻到55-65°C。為溶液引入晶種(參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2005/113508)并冷卻到0°C。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用冷異丙醇水溶液洗滌并且在NMT50°C干燥，得到化合物10。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>1.裝填1.OOkg化合物9a到反應(yīng)器1中。2.裝填4.7kg異丙醇和4.Okg水到反應(yīng)器1中。3.裝填0.34kg45%KOH水溶液到反應(yīng)器1中。4.將反應(yīng)器1的混合物溫?zé)岬?0_40°C。5.在水解完成后，添加0.19kg的冰醋酸。6.將混合物溫?zé)岬?0_70°C并將溶液精細(xì)過(guò)濾到反應(yīng)器2中。7.將反應(yīng)器2中的混合物冷卻到55-65°C。8.用化合物10引入晶種(參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)公開W02005/113508)，為在0.28體積的64異丙醇水中的漿狀物形式。9.在至少2小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻到18_25°C并攪拌，以形成漿狀物。10.將混合物冷卻到OV并攪拌至少2小時(shí)。11.通過(guò)過(guò)濾分離化合物10并用3xlS的冷的異丙醇水(64)溶液洗滌濾餅。12.在<50°C真空干燥所分離的固體。實(shí)施例10化合物15的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將雙二甲基氨基乙基醚(2.84g)溶解于42mLTHF并在冰浴中冷卻。順序地緩慢添加異丙基氯化鎂(8.9mL的2MTHF溶液)，隨后添加化合物14(5g，溶解于5mLTHF)。使混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。隨后添加2.ImL的3-氯-2-氟苯甲醛。在攪拌1小時(shí)之后，用2NHCl將混合物淬滅到pH7。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中并將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將溶劑更換為庚烷以使產(chǎn)物沉淀，并添加庚烷MTBE(41)的混合物，以形成漿狀物。在過(guò)濾之后，將固體在甲苯中制成漿狀物，過(guò)濾并真空干燥，得到化合物15=1HNMR(CD3CN,400MHz)δ7.47(s,1H)，7·41-7.35(m，2Η)，7.15(t,J=7.4Hz,1H)，6·66(s,1H)，6.21(brs,1H)，3.90(s,3H)，3.87(brs，1H)，3.81(s，3H)。實(shí)施例11化合物15a的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在環(huán)境溫度將化合物14(5g)、異丙基氯化鎂(8.9mL的2MTHF溶液)和THF(56mL)合并，然后溫?zé)岬?0°C，保持5小時(shí)。在冷卻到環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜之后，滴加2.ImL的3-氯-2-氟苯甲醛以形成漿狀物。在攪拌過(guò)夜之后，通過(guò)過(guò)濾分離固體并用MTBE洗滌，得到化合物15a。實(shí)施例12化合物16的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向在冰浴中預(yù)冷卻的三氟乙酸(2.3mL)添加三乙基硅烷(1.2mL)。向混合物添加化合物15(1.466g)，保持溫度低于5°C。在攪拌之后2小時(shí)，添加冰以淬滅反應(yīng)。產(chǎn)物用DCM提取并且有機(jī)相用NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮到干燥。產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得到1.341g的化合物16=1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(t，J=7.OHz,1Η)，6.99-6.91(m,3Η)，6.46(s,1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)?？梢园凑张c實(shí)施例1柱所述類似的方法將式16的化合物羧化，以提供式4的化合物。實(shí)施例13式3的化合物的可選制備方法將化合物14與無(wú)水四氫呋喃二氧雜環(huán)己烷(50.9)合并并將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?，直到得到均勻的溶液。將溶液冷卻到_3°C并添加含1.3eq.i-PrMgCl-LiCl的四氫呋喃。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌，直到通過(guò)HPLC分析確定單格氏試劑(mono-Grignard)的形成完成。然后，添加含1.Ieq.3-氯-2-氟苯甲醛的四氫呋喃溶液。將這個(gè)混合物在0°C攪拌，直到通過(guò)HPLC確定化合物15a的形成完成。然后，添加另外的含i_PrMgCl-LiCl的四氫呋喃溶液(2.5eq.)并將反應(yīng)混合物溫?zé)岬郊s20°C。在第二格氏試劑中間體的轉(zhuǎn)化完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到；TC。在約5°C向反應(yīng)混合物裝填無(wú)水CO2(g)。調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物到約20°C。在通過(guò)HPLC測(cè)定羧化反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到約10°C并裝填水以淬滅反應(yīng)，隨后添加濃鹽酸，以調(diào)節(jié)PH到不高于3。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬郊s20°C。將各相分離。將有機(jī)相的溶劑更換為異丙醇和水的混合物并將得到的漿狀物冷卻到約0°C。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用異丙醇和水的混合物洗滌并且在約40°C干燥，得到化合物3。實(shí)施例14式4的化合物的可選制備方法向反應(yīng)器裝填三氟乙酸(IOeq.)并冷卻到0°C。添加三乙基硅烷(1.5eq.)，保持溫度<15°C并將混合物充分?jǐn)嚢?。分多個(gè)部分向充分?jǐn)嚢璧幕旌衔锾砑踊衔?，保持溫度<15°C。在通過(guò)HPLC測(cè)定反應(yīng)完成之后，通過(guò)添加含5eq.乙酸鈉的甲醇(13體積)溶液使化合物4沉淀，保持溫度不高于45°C。將漿狀物加熱到回流并攪拌2-3小時(shí)。將漿狀物冷卻到約0°C，然后在該溫度攪拌2-3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用甲醇洗滌并且在約40°C干燥，得到化合物4。實(shí)施例15式9a的化合物的可選制備方法將化合物6a與二甲基甲酰胺(1.9vol.)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.Ieq.)和冰醋酸(0.026eq.)合并，隨后溫?zé)岬郊s65°C。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成之后，將混合物冷卻到約22°C，隨后添加(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(l.leq.)和甲苯(1.2體積)。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成之后，將混合物濃縮。將殘余物與氯化鉀(0.5eq)和N，0-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.5eq.)合并并溫?zé)岬郊s100°C。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成之后，將混合物冷卻并添加二氯甲烷(6vol.)。添加鹽酸水溶液以使產(chǎn)物脫甲硅烷基化。通過(guò)TLC監(jiān)控這個(gè)反應(yīng)。在反應(yīng)完成之后，有機(jī)相用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將溶劑更換為乙腈并將混合物加熱，以形成溶液。向混合物引入晶種并冷卻以使化合物9a結(jié)晶化。將產(chǎn)物過(guò)濾，用冷乙腈洗滌并且在NMT40°C干燥，得到化合物9a。所有的出版物、專利、和專利文件都被并入本文作為參考，如同分別被并入作為參考一樣。已經(jīng)參考各種具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。然而，應(yīng)該理解，可以進(jìn)行許多改變和改進(jìn)而仍在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。權(quán)利要求制備式10的化合物或其鹽的方法其中制備式4的化合物或其鹽并轉(zhuǎn)化為式10的化合物，其特征在于，通過(guò)用羧基替代溴原子和用氫原子替代羥基基團(tuán)的步驟，由式15的化合物或其鹽制備式4的化合物。FPA00001049676500011.tif,FPA00001049676500012.tif,FPA00001049676500013.tif2.權(quán)利要求1的方法，其中如下制備式4的化合物或其鹽將式15的化合物或其鹽金屬化并用二氧化碳處理，提供式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其鹽，并且轉(zhuǎn)化式3的化合物，提供式4的化合物。3.權(quán)利要求2的方法，其中式15的化合物或其鹽是式15a的鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>4.權(quán)利要求1的方法，其中將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式16的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>然后將式16的化合物金屬化并用二氧化碳處理，得到式4的化合物。5.化合物，其選自式15的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>或其鹽和式16的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>6.權(quán)利要求5的化合物，為式15a的鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>。7.用于制備式15的化合物或其鹽的方法<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>包括將相應(yīng)的式14的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>14轉(zhuǎn)化為式15的化合物或其鹽。8.權(quán)利要求7的方法，其中如下將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物或其鹽將式14的化合物金屬化并用3-氯-2-氟苯甲醛處理，提供式15的化合物或其鹽。9.權(quán)利要求8的方法，另外包括將式15的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式3的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>或其鹽。10.權(quán)利要求9的方法，其中如下將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式3的化合物將式15的化合物金屬化并用二氧化碳處理，提供式3的化合物。11.權(quán)利要求10的方法，另外包括將式3的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式4的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>或其鹽。12.權(quán)利要求11的方法，另外包括將式4的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式5'的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其鹽，其中R。為離去基團(tuán)。13.權(quán)利要求12的方法，其中R。為鹵素或1-咪唑基。14.權(quán)利要求13的方法，其中式5'的化合物為式5a的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.權(quán)利要求14的方法，其中通過(guò)用1，Γ-羰基二咪唑處理將式4的化合物轉(zhuǎn)化為式5a的化合物。16.權(quán)利要求15的方法，另外包括將式5'的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式6的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其鹽，其中RSC1-C6烷基。17.權(quán)利要求16的方法，其中通過(guò)用相應(yīng)的丙二酸單烷基酯鹽處理將式5'的化合物轉(zhuǎn)化為式6的化合物。18.權(quán)利要求16的方法，其中R為乙基。19.權(quán)利要求18的方法，其中通過(guò)用丙二酸單乙酯鉀鹽處理將式5'的化合物轉(zhuǎn)化為式6的化合物。20.權(quán)利要求16的方法，另外包括將式6的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式7的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為C1-C6烷基。21.權(quán)利要求20的方法，其中通過(guò)用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛處理將式6的化合物轉(zhuǎn)化為式7的化合物。22.權(quán)利要求21的方法，其中用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的處理是在乙酸的存在下在約100士50°C的溫度下進(jìn)行的。23.權(quán)利要求20的方法，另外包括將式7的化合物轉(zhuǎn)化為式8的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>24.權(quán)利要求23的方法，其中通過(guò)用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇處理將式7的化合物轉(zhuǎn)化為式8的化合物。25.權(quán)利要求23的方法，另外包括將式8的化合物轉(zhuǎn)化為式9的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>26.權(quán)利要求25的方法，其中通過(guò)用氯化鉀和N，0-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺處理將式8的化合物轉(zhuǎn)化為式9的化合物。27.權(quán)利要求25的方法，另外包括將式9的化合物轉(zhuǎn)化為式10的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>28.權(quán)利要求27的方法，其中通過(guò)用堿處理將式9的化合物轉(zhuǎn)化為式10的化合物。全文摘要本發(fā)明提供可用于制備具有有用的整合酶抑制性質(zhì)的4-氧代喹諾酮化合物的合成方法和合成用中間體。文檔編號(hào)C07C43/23GK101821223SQ200880106554公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日發(fā)明者E·道迪,S·法伊弗申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司