專利名稱：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的雜環(huán)酰胺化合物的制作方法
專利說明作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的雜環(huán)酰胺化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑使用的化合物，含有此類化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用此類化合物與組合物的治療各種疾病方法，所述疾病例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒疾病、神經(jīng)變性疾病例如阿耳滋海默氏疾病、心血管疾病及真菌疾病。

背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶為一種酶家族，其會催化蛋白質(zhì)的磷?；饔?，特別是蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基。蛋白質(zhì)激酶是許多種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)的樞紐，所述細(xì)胞過程包括新陳代謝作用、細(xì)胞增生、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活。不受控制的增生為癌細(xì)胞的標(biāo)志，且可以兩種方式之一通過細(xì)胞分裂周期的失調(diào)來證明-造成刺激性基因活動過度或抑制性基因失活。蛋白質(zhì)激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑會改變激酶的功能，例如周期素依賴性激酶(CDK)、有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)、檢查點(diǎn)(Chk)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、PDK-1、JNK等。蛋白質(zhì)激酶抑制劑的實(shí)例在WO 02/22610A1中，以及由Y.Mettey等人于J.Med.Chem.，46222-236(2003)中描述。
周期素依賴性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其是細(xì)胞循環(huán)與細(xì)胞增生背后的驅(qū)動力。CDK功能的錯誤調(diào)節(jié)在許多重要的實(shí)體腫瘤中以高頻率發(fā)生。個別CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展中發(fā)揮出獨(dú)特的作用，并且可被分類為是G1S或G2M期酶。CDK2與CDK4是特別令人感興趣的，因其活性頻繁地在許多種人類癌癥中被錯誤調(diào)節(jié)。CDK2活性是經(jīng)過細(xì)胞循環(huán)的G1至S期的進(jìn)程所需要的，并且CDK2為G1檢查點(diǎn)的關(guān)鍵成份之一。檢查點(diǎn)用以保持細(xì)胞循環(huán)事件的正確順序，并允許細(xì)胞對侵入或?qū)υ錾盘栍许憫?yīng)，然而癌細(xì)胞中適當(dāng)?shù)臋z查點(diǎn)控制的喪失會助長腫瘤發(fā)生。CDK2途徑會在腫瘤抑制基因功能(例如p52、RB及p27)與致癌基因活化作用(周期素E)的水平影響腫瘤發(fā)生。許多報告已證實(shí)，CDK2的共活化劑周期素E與抑制劑p27，兩者分別過度或不足地表達(dá)于乳房癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌癥中。它們的經(jīng)改變的表達(dá)已被證實(shí)與增加的CDK2活性程度及不良總體存活相互關(guān)聯(lián)。此項(xiàng)觀察使得CDK2及其調(diào)節(jié)途徑成為癌癥治療藥品開發(fā)中引人注目的靶標(biāo)。
許多腺苷5′-三磷酸(ATP)競爭性小有機(jī)分子以及肽已在文獻(xiàn)中報道作為癌癥潛在治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974的第1欄第23行-第15欄第10行提供了各種CDK及其與各種癌癥類型的關(guān)系的良好描述。黃酮吡啶醇(Flavopiridol，下文所示)為一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正在進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)，A.M.Sanderowicz et al.，J.Clin.Oncol.162986-2999(1998)。

CDK的其它已知抑制劑，包括例如奧羅莫星(olomoucine)(J.Veselyet al.，Eur.J.Biochem.，224771-786(1994))與洛斯可維汀(roscovitine)(l.Meijer et al.，Eur.J.Biochem.，243527-536(1997))。U.S.6,107,305描述了某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。一種得自′305專利的說明性化合物為
K.S.Kim et al.，J.Med.Chem.453905-3927(2002)和WO 02/10162公開了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。
另一系列蛋白質(zhì)激酶是在細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展中扮演一項(xiàng)作為檢查點(diǎn)的重要角色的那些。檢查點(diǎn)會防止細(xì)胞循環(huán)在不適當(dāng)時間下進(jìn)展，例如響應(yīng)DNA傷害，以及當(dāng)細(xì)胞被遏制時保持細(xì)胞的新陳代謝平衡，而在一些情況中，當(dāng)檢查點(diǎn)的要求條件尚未被滿足時，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。檢查點(diǎn)控制可發(fā)生在G1期(在DNA合成之前)和在G2中，在進(jìn)入有絲分裂中之前。
一系列檢查點(diǎn)會監(jiān)控基因組的完整性，而在感測DNA傷害時，此類″DNA傷害檢查點(diǎn)″會在G1和G2期中阻斷細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展，并減緩經(jīng)過S期的進(jìn)展。此作用使得DNA修補(bǔ)過程能夠在發(fā)生基因組的復(fù)制及此基因物質(zhì)的后續(xù)分離至新子代細(xì)胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被證實(shí)會轉(zhuǎn)導(dǎo)來自DNA-傷害感覺復(fù)合物的信號，以抑制周期素B/Cdc2激酶的活化作用，其會促進(jìn)有絲分裂進(jìn)入，以及消除因抗癌劑或內(nèi)源DNA傷害所誘發(fā)的施加的DNA傷害所導(dǎo)致的G2遏制，以及會造成優(yōu)先殺死所形成檢查點(diǎn)缺損細(xì)胞。參閱，例如，Peng et al.，Science，2771501-1505(1997)；Sanchez et al.，Science，2771497-1501(1997)，Nurse，Cell，91865-867(1997)；Weinert，Science，2771450-1451(1997)；Walworth et al.，Nature，363368-371(1993)；和AI-Khodairy et al.，Molec.Biol.Cell.，5147-160(1994)。
在癌細(xì)胞中檢查點(diǎn)控制的選擇性操控，可在癌癥化學(xué)治療與放射療法使用法中提供廣泛的應(yīng)用，并且可另外提供人類癌癥″基因組不穩(wěn)定性″的共同標(biāo)志，其是欲被開發(fā)作為癌細(xì)胞摧毀的選擇性基礎(chǔ)。多種因子將CHK1放置于DNA-傷害檢查點(diǎn)控制中的中樞靶標(biāo)上。此種及功能性上相關(guān)激酶例如CDS1/CHK2(一種最近發(fā)現(xiàn)會與CHK1合作調(diào)節(jié)S期進(jìn)展的激酶)(參閱Zeng et al.，Nature，395507-510(1998)；Matsuoka，Science，2821893-1897(1998))的抑制劑的說明可提供有價值的新穎的癌癥治療實(shí)體。
另一組激酶為酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體類型(具有胞外、跨膜及胞內(nèi)功能部位)或非受體類型(完全為胞內(nèi))。受體類型酪氨酸激酶包含大量的跨膜受體，具有各種各樣的生物學(xué)活性。事實(shí)上，受體類型酪氨酸激酶的約20種不同亞族已被確認(rèn)。一種稱為HER亞族的酪氨酸激酶亞族包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前為止經(jīng)確認(rèn)的此受體亞族的配位體包括上皮生長因子、TGF-α、雙向調(diào)節(jié)因子、HB-EGF、β細(xì)胞素(betacellulin)及遺傳素(heregulin)。此類受體類型酪氨酸激酶的另一亞族為胰島素亞族，其包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亞族包括PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)以及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1)。關(guān)于受體類型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，可參閱Plowman et al.，DN&P 7(6)334-339，1994。
據(jù)認(rèn)為至少一種非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，意即LCK，會介導(dǎo)來自細(xì)胞表面蛋白質(zhì)(Cd4)與交聯(lián)抗-Cd4抗體交互作用的信號在T-細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)。非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論提供于Bolen，致癌基因，82025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受體類型亦包含許多亞族，包括Src，F(xiàn)rk，Btk，Csk，Abl，Zap70，F(xiàn)es/Fps，F(xiàn)ak，Jak，Ack和LIMK。各此類亞族進(jìn)一步再分成不同受體。例如，Src亞族為最大的一種，并且包括Src，Yes，F(xiàn)yn，Lyn，Lck，Blk，Hck，F(xiàn)gr和Yrk。酶的Src亞族已被連結(jié)至系到腫瘤生成。關(guān)于酪氨酸激酶的非受體類型的更詳細(xì)討論，可參閱Bolen，致癌基因，82025-2031(1993)。
除了蛋白質(zhì)激酶在細(xì)胞循環(huán)控制中的作用以外，其亦在血管生成中扮演一項(xiàng)決定性作用，其為通過從現(xiàn)有血管形成新微血管的機(jī)制。當(dāng)需要時，此血管系統(tǒng)具有產(chǎn)生新微血管網(wǎng)絡(luò)的可能性，以保持組織與器官的適當(dāng)功能。但是，在成人中，血管生成相當(dāng)?shù)赜邢蓿瑑H發(fā)生在傷口愈合的過程，以及在月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成為數(shù)種疾病的標(biāo)志，所述疾病例如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與老化有關(guān)的斑點(diǎn)變性及癌癥(實(shí)體腫瘤)。已被證實(shí)涉及血管生成過程的蛋白質(zhì)激酶，包括生長因子受體酪氨酸激酶家族的三個成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長因子受體2，亦稱為KDR(激酶插入功能部位受體)與FLK1)；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長因子受體)；及TEK(亦稱為Tie-2)。
僅被表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF-R2會結(jié)合有效血管原生長因子VEGF，且經(jīng)過其胞內(nèi)激酶活性的活化作用，介導(dǎo)后續(xù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，將會造成降低血管生成，即使在外源性VEGF存在下亦如此(參閱Strawn et al，Cancer Res.，563540-3545(1996))，其已以VEGF-R2的突變種證實(shí)，其未能介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Millauer et al，Cancer Res.，561615-1620(1996)。此外，VEGF-R2顯示在成人中，除了介導(dǎo)VEGF的血管生成活性之外，不具有功能。因此，預(yù)期VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑會顯示極低的毒性。
同樣地，F(xiàn)GFR會結(jié)合血管原生長因子aFGF與bFGF，且介導(dǎo)后續(xù)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最近，已有人指出生長因子，例如bFGF，可在已達(dá)到一定大小的實(shí)體腫瘤中，在導(dǎo)致血管生成中扮演一個關(guān)鍵角色。Yoshiji et al.，Cancer Research，573924-3928(1997)。但是，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在全身被表達(dá)于多種不同細(xì)胞類型中，并且可以或可以不在成人的其它正常生理過程中扮演重要角色。雖然如此，F(xiàn)GF-R激酶活性的小分子抑制劑的全身施用已被報告，在小鼠中阻斷bFGF所導(dǎo)致的血管生成，不具有明顯的毒性。Mohammad et al.，EMBOJournal，175996-5904(1998)。
TEK(亦稱為Tie-2)為另一種僅被表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體酪氨酸激酶，其已被證實(shí)在血管生成中扮演一項(xiàng)角色。因子血管生成素-1的結(jié)合會造成TEK的激酶功能部位的自磷?；饔?，并且會造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其顯示會介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周圍內(nèi)皮支持細(xì)胞的交互作用，從而幫助新形成血管的成熟。在另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血管生成素-1對于TEK的作用，并瓦解血管生成。Maisonpierre et al.，Science，27755-60(1997)。
激酶JNK歸屬于有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK)超家族。JNK在炎性應(yīng)答、應(yīng)激應(yīng)答、細(xì)胞增生、細(xì)胞凋亡及腫瘤發(fā)生上扮演一項(xiàng)決定性角色。JNK激酶活性可通過各種刺激而被活化，包括致炎細(xì)胞因子(TNF-α與白細(xì)胞介素-1)、淋巴細(xì)胞共刺激受體(CD28與CD40)、DNA-傷害性化學(xué)品、輻射及Fas發(fā)出信號。得自JNK被剔除小鼠的結(jié)果顯示JNK涉及細(xì)胞凋亡誘發(fā)與T輔助細(xì)胞分化。
Pim-1為小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Pim-1的高表達(dá)程度已在淋巴樣與髓樣惡性病癥中被檢出，并且在最近，Pim-1經(jīng)確認(rèn)為在前列腺癌中的預(yù)后標(biāo)記物。K.Peltola，“Signaling in CancerPim-1 Kinase and itsPartners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1充作細(xì)胞存活因子，并且可防止惡性細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。K.Petersen Shay etal.，Molecular Cancer Research 3170-181(2005)。
極光體激酶(極光體-A、極光體-B、極光體-C)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，其與人類癌癥例如結(jié)腸癌、乳房癌及其它實(shí)體腫瘤有關(guān)。據(jù)認(rèn)為極光體-A(有時亦被稱為AIK)與調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)的蛋白質(zhì)磷?；录嘘P(guān)。具體地說，極光體-A可在有絲分裂期間，在控制染色體的精確分離上扮演一項(xiàng)角色。細(xì)胞循環(huán)的錯誤調(diào)節(jié)可能會導(dǎo)致細(xì)胞增生及其它異常。在人類結(jié)腸癌組織中，已發(fā)現(xiàn)極光體-A、極光體-B、極光體-C被過度表達(dá)(參閱Bischoff et al.，EMBO J.，173052-3065(1998)；Schumacher et al.，J.Cell Biol.1431635-1646(1998)；Kimura et al.，J.Biol.Chem.，27213766-13771(1997))。
c-Met是一種原致癌基因，它們編碼肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)的酪氨酸激酶受體。c-Met蛋白主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，并且由于其功能，其亦稱為肝細(xì)胞生長因子受體或HGFR。當(dāng)HGF/SF活化c-Met時，后者依次可活化許多激酶通路，包括從Ras至Raf至Mek至分裂素活化的蛋白質(zhì)激酶ERK1至轉(zhuǎn)錄因子ETS1的通路。Met發(fā)信號已涉及人類癌癥的病因?qū)W和惡性進(jìn)程(參見Birchmeier et al.，NatureReviews Molecular Cell Biology，4915-925(2003)；Zhang et al.，Journalof Cellular Biochemistry，88408-417(2003)；以及Paumelle et al.，致癌基因，212309-2319(2002))。
激酶的AGC亞族在絲氨酸和蘇氨酸殘基處磷酸化它們的底物，并且參與許多公知的發(fā)信號過程，包括但不限于環(huán)磷腺苷發(fā)信號、對胰島素的響應(yīng)、細(xì)胞凋亡保護(hù)、二?；视桶l(fā)信號、和蛋白質(zhì)翻譯的控制(Peterson et al.，Curr.Biol.1999，9，R521)。該亞族包括PKA，PKB(c-Akt)，PKC，PRK1，2，p70S6K和PDK。
AKT(亦稱為PKB或Rac-PKβ)，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶，已經(jīng)顯示它在若干類型的癌癥中過表達(dá)，并且是正常細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑[(Khwaja，A.，Nature 1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，et al.，致癌基因2000，19，2324-2330)；(Namikawa，K.，et al.，J.Neurosci.2000，20，2875-2886，)]。AKT包含N-末端普列克底物蛋白同源(pleckstrinhomology，PH)區(qū)域、激酶區(qū)域和C-末端″尾部″區(qū)域。人AKT激酶的三種亞型(AKT-1、-2和-3)到目前為止已經(jīng)被報道[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.et al.，J.Biol.Chem.1999，274，9133-9136)]。PH區(qū)域結(jié)合3-磷酸肌醇，其是在生長因子刺激時由磷脂酰肌醇3-激酶合成，所述生長因子例如磷脂酰肌醇(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)[(Kulik et al.，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。與PH區(qū)域結(jié)合的脂質(zhì)促進(jìn)了AKT易位到胞質(zhì)膜，并且促進(jìn)了由含有另一PH-區(qū)域的蛋白質(zhì)激酶的磷酸化，對于AKT亞型1、2和3分別在PDK1的Thr308、Thr309和Thr305處。其次，仍然不清楚的是，為了產(chǎn)生完全活化的AKT酶，對于分別在AKT-1、-2和-3的C-末端尾部中，Ser473、Ser474或Ser472和磷酸化需要激酶。
一旦集中到膜上，AKT會在細(xì)胞中介導(dǎo)若干功能，包括胰島素的代謝作用(Calera，M.R.et al.，J.Biol.Chem.1998，273，7201-7204)、分化和/或增生的誘導(dǎo)、蛋白合成和應(yīng)激響應(yīng)(Alessi，D.R.et al.，Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，55-62)。
在損傷和疾病中均顯示有改變的AKT調(diào)節(jié)的證據(jù)，最重要的作用在癌癥中。AKT的第一說明是與人卵巢癌有關(guān)，其中AKT的表達(dá)有15％病例的增加(Cheng，J.Q.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，9267-9271)。還發(fā)現(xiàn)在12％的胰腺癌中有過表達(dá)(Cheng，J.Q.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93，3636-3641)。已證實(shí)，AKT-2在12％的卵巢癌中過表達(dá)，并且在50％的未分化腫瘤中AKT的增加非常常見，表明AKT還可能與腫瘤侵襲有關(guān)(Bellacosa，et al.，Int.J.Cancer 1995，64，280-285)。
PKA(亦稱為cAMP-依賴性蛋白質(zhì)激酶)已顯示調(diào)節(jié)許多生命功能，包括能量代謝、基因轉(zhuǎn)錄、增生、分化、復(fù)制功能、分泌、神經(jīng)活動、記憶、伸縮性和活動力(Beebe，S.J.，Semin.Cancer Biol.1994，5，285-294)。PKA是一種四聚體全酶，它含有與同二聚體調(diào)節(jié)亞單位(其發(fā)揮抑制催化亞單位的作用)結(jié)合的兩個催化亞單位。在結(jié)合cAMP時(酶活化)，該催化亞單位上從調(diào)節(jié)亞單位分離，產(chǎn)生活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶(McKnight，G.S.et al.，Recent Prog.Horm.Res.1988，44，pp.307)。該催化亞單位的三種亞型(C-α、C-β和C-γ)迄今已有報道(Beebe，S.J.et al.，J.Biol.Chem.1992，267，25505-25512)，C-α亞單位為研究最為廣泛的，主要是由于它在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑素瘤中的高表達(dá)(Becker，D.et al.，Oncogene 1990，5，1133)。到目前為止，調(diào)節(jié)C-α亞單位活性的策略包括使用抗體、通過靶向調(diào)節(jié)二聚體來阻斷PKA活性的分子以及反義寡核苷酸表達(dá)。
核糖體蛋白質(zhì)激酶p70S6K-1和-2也是蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族的成員，并且催化該核糖體蛋白S6的磷酸化和后續(xù)活化，該核糖體蛋白S6與編碼蛋白合成結(jié)構(gòu)的組分的mRNA的翻譯性上調(diào)節(jié)有關(guān)。這些mRNA在它們的5′轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)含有寡嘧啶(oligopyrimidine)通道，稱為5′TOP，其已顯示對于它們在翻譯水平的調(diào)節(jié)是必需的(Volarevic，S.et al.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，65，101-186)。p70S6K依賴性S6磷酸化在對多種主要通過PI3K通路的激素和生長因子響應(yīng)中受到刺激(Coffer，P.J.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994 198，780-786)，其可能在mTOR的調(diào)節(jié)以下，因?yàn)槔着撩顾匕l(fā)揮抑制p70S6K活性并阻斷蛋白質(zhì)合成的作用，特別是由于這些編碼核糖體蛋白的mRNA的翻譯的下調(diào)節(jié)(Kuo，C.J.et al.，Nature 1992，358，70-73)。
體外PDK1催化了p70催化域的激活環(huán)中的Thr252的磷酸化，該p70催化域?qū)τ趐70活化是必不可少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。雷帕霉素的應(yīng)用以及來自果蠅屬的dp70S6K和來自小鼠的dp70S6K的基因缺失研究已經(jīng)確立了p70在細(xì)胞生長和增生發(fā)信號中的重要作用。
3-磷酸肌醇-依賴性蛋白質(zhì)激酶-1(PDK1)在調(diào)節(jié)許多屬于蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族的激酶的活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Alessi，D.et al.，Biochem.Soc.Trans 2001，29，1)。這些包括蛋白質(zhì)激酶B亞型(PKB，亦稱為AKT)、p70核糖體S6激酶(S6K)(Avruch，J.et al.，Prog.Mol.Subcell.Biol.2001，26，115)、和p90核糖體S6激酶(Frodin，M.et al.，EMBO J.2000，19，2924-2934)。PDK1介導(dǎo)的發(fā)信號在對胰島素和生長因子的響應(yīng)中被活化，造成細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)附著(整聯(lián)蛋白發(fā)信號)。一旦被活化，這些酶通過使關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白磷酸化來介導(dǎo)許多不同的細(xì)胞性活動，所述調(diào)節(jié)蛋白在控制例如細(xì)胞存活、生長、增生和葡萄糖調(diào)節(jié)的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[(Lawlor，M.A.et al.，J.Cell Sci.2001，114，2903-2910)、(Lawlor，M.A.et al.，EMBO J.2002，21，3728-3738)]。PDK1是一種556個氨基酸的蛋白，具有N-末端催化域和C-末端普列克底物蛋白同源(PH)區(qū)域，其通過在它們的活化環(huán)使這些激酶磷酸化而活化它的底物(Belham，C.et al.，Curr.Biol.1999，9，R93-R96)。許多人類癌癥包括前列腺癌和NSCL已經(jīng)提高了PDK1發(fā)信號通道功能，所述功能起因于許多不同的遺傳事件，例如PTEN突變和某些關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的過表達(dá)[(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets 2002，6，103-113)、(Brognard，J.，et al.，Cancer Res.2001，61，3986-3997)]。作為一種潛在機(jī)制以治療癌癥的PDK1抑制作用已由PTEN負(fù)性人癌細(xì)胞系(U87MG)與定向抑制PDK1的反義寡核苷酸的轉(zhuǎn)染所證實(shí)。PDK1蛋白水平上引起的減小導(dǎo)致細(xì)胞增生和存活的減少(Flynn，P.，et al.，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)。因此，在其它治療中，PDK1的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制劑的設(shè)計為癌癥化學(xué)治療提供了引人注目的靶標(biāo)。
不同范圍的癌細(xì)胞基因型已被歸因于細(xì)胞生理學(xué)中的以下六種基本改變的表現(xiàn)型式在生長發(fā)信號中的自給自足、細(xì)胞凋亡的逃避、對生長抑制發(fā)信號不敏感、無限復(fù)制的可能性、持續(xù)的血管生成、以及引起轉(zhuǎn)移的組織侵襲(Hanahan，D.et al.，Cell 2000，100，57-70)。PDK1是PI3K發(fā)信號通道的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其調(diào)節(jié)包括生長、增生和存活的許多細(xì)胞功能。結(jié)果，對于癌癥進(jìn)程而言，此通道的抑制作用可能影響該六種定義的需求的四種或更多。這樣，預(yù)期PDK1抑制劑將會影響非常寬范圍內(nèi)的人類癌癥的生長。
特別地，P13K通道活性的水平增加直接與許多人類癌癥的發(fā)展、侵襲性抗拒狀態(tài)(對化學(xué)治療的獲得性耐受)的進(jìn)程、和預(yù)后不良有關(guān)。這種增加的活性已被歸因于一系列的關(guān)鍵事件，包括負(fù)性通道調(diào)節(jié)劑例如磷酸酯酶PTEN的活性降低、正性通道調(diào)節(jié)劑例如Ras的活化突變、以及通道本身組分例如PKB的過表達(dá)，實(shí)例包括腦(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、乳腺、結(jié)腸、頭和頸、腎、肺、肝、黑素瘤、卵巢、胰腺、前列腺、肉瘤、甲狀腺[(Teng，D.H.et al.，Cancer Res.，1997 57，5221-5225)、(Brognard，J.et al.，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)、(Cheng，J.Q.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)、(Int.J.Cancer 1995，64，280)、(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets 2002，6，103-113)、(Am.J.Pathol.2001，159，431)]。
另外，通過該通道的基因敲除、基因敲打(knockdown)、顯性負(fù)相研究和小分子抑制劑而降低的通道功能已被證實(shí)會逆轉(zhuǎn)許多體外的癌癥表型(某些研究還被證實(shí)在體內(nèi)有相似作用)，例如在一系列細(xì)胞系中阻斷增生、減小存活率和使癌細(xì)胞對已知化學(xué)治療敏感，代表性的有以下癌癥胰腺癌[(Cheng，J.Q.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Neoplasia 2001，3，278)]、肺癌[(Brognard，J.et al.，CancerRes.2001，61，3986-3997)，(Neoplasia 2001，3，278)]、卵巢癌[(Hayakawa，J.et al.，Cancer Res.2000，60，5988-5994)，(Neoplasia 2001，3，278)]、乳腺癌(Mol.Cancer Ther.2002，1，707)、結(jié)腸癌[(Neoplasia 2001，3，278)，(Arico，S.et al.，J.Biol.Chem.2002，277，27613-27621)]、頸部癌(Neoplasia 2001，3，278)、前列腺癌[(Endocrinology 2001，142，4795)，(Thakkar，H.et al.J.Biol.Chem.2001，276，38361-38369)，(Chen，X.etal.，Oncogene 2001，20，6073-6083)]和腦癌(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)[(Flynn，P.etal.，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)]。
分裂素-活化的-蛋白質(zhì)激酶-活化的蛋白質(zhì)激酶2(MAPKAP K2或MK2)介導(dǎo)多重p38 MAPK-依賴性細(xì)胞應(yīng)答。MK2是一種重要的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子生成的調(diào)節(jié)劑，該細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子α(TNFa)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和干擾素γ(IFNg)，它們與許多急性和慢性炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病有關(guān)。MK2位于非刺激細(xì)胞的核中，并且在刺激時，它易位于細(xì)胞質(zhì)，并且磷酸化和活化馬鈴薯球蛋白(tuberin)和HSP27。MK2還與心力衰竭、腦局部缺血損傷、應(yīng)激抗性調(diào)節(jié)和TNF-α的生成有關(guān)(參見Deak et al.，EMBO.174426-4441(1998)；Shi et al.，Biol.Chem.3831519-1536(2002)；Staklatvala.，Curr.Opin.Pharmacol.4372-377(2004)；以及Shiroto et al.，J.Mol.CellCardiol.3893-97(2005))。
國際公開WO 2005/115146涉及哌嗪衍生物以及它們在控制害蟲中的用途。
國際公開WO 2004/002948涉及酰胺化合物，它們在2型輔助T細(xì)胞中可有效抑制白細(xì)胞介素-4產(chǎn)生，可用作緩激肽(bradykinin)B1受體拮抗作用。國際公開WO 2003/045921涉及作為載脂蛋白B抑制劑的雜環(huán)酰胺化合物。均于2006年10月31日提交的美國臨時申請序列號60/855,421和60/855,422涉及苯胺基哌嗪衍生物及其使用方法。于2007年6月5日提交的美國申請序列號11/758,243涉及作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪類。
為了治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增生有關(guān)的疾病狀態(tài)，需要有有效的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。此外，具有針對靶激酶的高親和力以及對其它蛋白質(zhì)激酶高選擇性的激酶抑制劑是令人期待的?？梢匀菀缀铣刹⑶沂羌?xì)胞增生的有效抑制劑的小分子化合物是例如以下的那些，它們是一種或多種蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，該激酶例如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、PDK-1、CDKs或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物以及受體和非受體酪氨酸激酶。
發(fā)明概述 在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新穎種類的雜環(huán)酰胺化合物，包含一種或多種此類化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用此類化合物治療或預(yù)防增生疾病、抗增生病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、禿發(fā)癥、神經(jīng)疾病、局部缺血損傷、病毒疾病或真菌疾病的方法。
為此，在一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物
式I 或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；其中 環(huán)A選自芳基和雜芳基，其中當(dāng)各個所述的芳基和雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)； M是N或者N-氧化物； X、Y和Z獨(dú)立地選自N、N-氧化物和C(R)，條件是X、Y和Z中僅有不超過1個可以是N或N-氧化物； T是O、S或-NR4； 各個R獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-NR4R5、羥基、烷氧基、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2R4R5、-S(＝O)R4R5、-S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2OR4、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4、-NR4C(＝O)OR4、-NR4S(＝O)2NR4R5、-NR4S(＝O)2NR4R5C(＝O)NR4R5、-NR4OR4和-NR4NR4R5； R1選自-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)N(R4)芳基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基，其中各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基含有至少一個氮環(huán)原子，并且其中當(dāng)各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基，以及-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基和-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基的該“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基”和“雜芳基”部分在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)； R2是H或烷基； R3選自雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR4、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4和-NR4R5； 各個R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基； 條件是當(dāng)R1是嗎啉基時，R不同于任選取代的烷氧基或者任選取代的-N(烷基)2。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物
式I 或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；其中 環(huán)A選自芳基和雜芳基，其中當(dāng)各個所述的芳基和雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)； M是N或者N-氧化物； X、Y和Z獨(dú)立地選自N、N-氧化物和C(R)，條件是X、Y和Z中僅有不超過1個可以是N或N-氧化物； T是O、S或-NR4； 各個R獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-NR4R5、羥基、烷氧基、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2R4R5、-S(＝O)R4R5、-S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2OR4、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4、-NR4C(＝O)OR4、-NR4S(＝O)2NR4R5、-NR4S(＝O)2NR4R5C(＝O)NR4R5、-NR4OR4和-NR4NR4R5； R1選自-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基，其中各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基含有至少一個氮環(huán)原子，并且其中當(dāng)各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基，以及-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基和-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基的該“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基”和“雜芳基”部分在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)； R2是H或烷基； R3選自雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR4、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4和-NR4R5； 各個R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基； 條件是當(dāng)R1是嗎啉基時，R不同于任選取代的烷氧基或者任選取代的-N(烷基)2。
在一個方面，式I化合物可作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑使用。
在另一方面，式I化合物可用于治療或預(yù)防增生疾病、抗增生病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、禿發(fā)癥、神經(jīng)疾病、局部缺血損傷、病毒疾病或真菌疾病(分別為一種“病情”)。
在另一方面，本發(fā)明提供了醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式I化合物和藥學(xué)可接受的載體。該組合物可用于治療或預(yù)防患者的病情。
在再另一方面，本發(fā)明提供了治療患者的病情的方法，該方法包括給患者施用有效量的至少一種式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療患者癌癥的方法，該方法包括給患者施用有效量的至少一種式I化合物和至少一種不為式I化合物的另外的抗癌劑。
發(fā)明詳述 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥。式I化合物可用于治療或預(yù)防患者的病情。
當(dāng)使用于上文及整個本公開內(nèi)容時，下列術(shù)語，除非另有指出，否則應(yīng)明了具有下述意義 ″患者″包括人類與動物兩者。
″哺乳動物″表示人類及其它哺乳動物。
″烷基″表示脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且包含約1至約20個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烷基含有約1至約12個碳原子在此鏈中。更優(yōu)選的烷基含有約1至約6個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈?！宓图壨榛灞硎揪哂屑s1至約6個碳原子的基團(tuán)在此鏈中，其可為直鏈或支鏈?！逋榛蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、羧基及-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及叔丁基。
″烯基″表示含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約6個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈?！宓图壪┗灞硎炯s2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈?！逑┗蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″亞烷基″表示通過從上文所定義的烷基移除一個氫原子所獲得的雙官能性基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基及亞丙基。
″炔基″表示含有至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并包含約2至約15個碳原子在此鏈中。優(yōu)選的炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更優(yōu)選的為約2至約4個碳原子在此鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈?！宓图壢不灞硎炯s2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或支鏈。適當(dāng)炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基?！迦不蹇晌幢蝗〈?，或任選被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基及環(huán)烷基。
″芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選的為約6至約10個碳原子。芳基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)例包括苯基與萘基。
″雜芳基″表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或并用。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物?！咫s芳基″亦可包括經(jīng)稠合至如上文定義芳基的如上文定義雜芳基。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等?！咫s芳基″一詞亦指部分飽和的雜芳基部分基團(tuán)，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基及萘基甲基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過烷基。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基與芳基均如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過芳基。
″環(huán)烷基″表示非芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″表示如上文定義的環(huán)烷基部分基團(tuán)，通過烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
″環(huán)烯基″表示非芳族單或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選的為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
″環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的環(huán)烯基部分基團(tuán)，通過烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯及溴。
″環(huán)系統(tǒng)取代基″表示連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如置換環(huán)系統(tǒng)上的有效氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可為相同或不同，各獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳烷基?！瀛h(huán)系統(tǒng)取代基″亦可表示單一部分基團(tuán)，其同時在環(huán)系統(tǒng)的兩個相鄰碳原子上，置換兩個有效氫(在每一個碳上的一個H)。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分基團(tuán)
″雜芳烷基″表示如上文定義的雜芳基部分基團(tuán)，通過烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環(huán)基″表示非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或并用。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以被保護(hù)成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此種保護(hù)亦被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！咫s環(huán)基″亦可表示單一部分基團(tuán)(例如羰基)，其系同時置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個有效氫。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為吡咯烷酮
″雜環(huán)基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)基部分基團(tuán)，通過烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環(huán)烯基″表示非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選的為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，單獨(dú)或并用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中″環(huán)系統(tǒng)取代基″如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等。″雜環(huán)烯基″亦可表示單一部分基團(tuán)(例如羰基)，其同時置換環(huán)系統(tǒng)的相同碳原子上的兩個有效氫。此種部分基團(tuán)的實(shí)例為吡咯烷酮
″雜環(huán)烯基烷基″表示如上文定義的雜環(huán)烯基部分基團(tuán)，通過烷基部分基團(tuán)(上文定義)連結(jié)至母體核心。
應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，沒有羥基在鄰近N、O或S的碳原子上，以及沒有N或S基團(tuán)在鄰近另一個雜原子的碳上。因此，例如在以下環(huán)中
沒有-OH直接連接至標(biāo)示為2與5的碳。
亦應(yīng)注意的是，互變異構(gòu)形式，例如以下部分基團(tuán)
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，被認(rèn)為是相等的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基與低級烷基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過烷基。
″羥烷基″表示HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前文定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基與2-羥乙基。
″?；灞硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)均如前文所述。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過羰基。優(yōu)選的?；械图壨榛?。適當(dāng)酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；⒁阴；氨；?。
″芳?；灞硎痉蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲酰基與1-萘甲?；?。
″烷氧基″表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基與萘氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基與1-或2-萘甲氧基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基與乙硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過硫。
″芳基硫基″表示芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基與萘基硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過硫。
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過硫。
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基與乙氧羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為芐氧羰基。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過羰基。
″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基者。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過磺酰基。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基團(tuán)。與母體部分基團(tuán)的鍵連接是通過磺酰基。
″被取代″一詞表示在所指定原子上的一個或多個氫被選自所指示的基團(tuán)取代，其條件是，不會超過所指定原子在存在情況下的正常價鍵，且此取代會產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合，只有在此種組合會產(chǎn)生穩(wěn)定化合物下才可允許。所謂″穩(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″，是指化合物足夠強(qiáng)健而從反應(yīng)混合物中留存著，分離至有用純度，以及調(diào)配成有效治療劑。
″任選被取代″一詞表示以特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分基團(tuán)的可選擇取代。
關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離和純化形式″術(shù)語，是指該化合物在從合成方法(例如自反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的″純化的″、″呈純化形式″或″呈分離與純化形式″術(shù)語，是指該化合物在得自純化方法或本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如色譜層析、重結(jié)晶作用等)后的物理狀態(tài)，其有足夠純度，可通過本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)特征鑒定。
亦應(yīng)注意的是，在本文的上下文、方案、實(shí)施例及表格中，任何具有未滿足價鍵的碳以及雜原子，被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該價鍵。
當(dāng)化合物中的官能基被稱為″保護(hù)的″時，這表示該基團(tuán)呈經(jīng)修飾的形式，以在化合物接受反應(yīng)時，排除該保護(hù)的位置處的不想要副反應(yīng)。適當(dāng)保護(hù)基將由本領(lǐng)域技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書而明了，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變數(shù)(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I-VI中出現(xiàn)超過一次時，其在各存在處的定義與其在每一個其它存在處的定義無關(guān)。
在本文中使用的″組合物″一詞，意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物亦意欲被涵蓋于本文。前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.論集系列之14，以及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社。″前藥″一詞表示會在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生式(I)化合物或此化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。此轉(zhuǎn)變可通過各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)過程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過水解作用。前藥用途的討論，由T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.論集系列的第14卷，以及在BioreversibleCarriers in Drug Design，Edward B.Roche編著，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社，1987中提供。
例如，若式(I)化合物或此化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包括通過以一種基團(tuán)置換該酸基的氫原子所形成的酯，該基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，以及哌啶基-、吡咯烷在-或嗎啉基(C2-C3)烷基等。
同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前藥可通過以一種基團(tuán)置換該醇基的氫原子而形成，該基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨?；颚?氨?；?α-氨?；?，其中各α-氨酰基獨(dú)立的選自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團(tuán))等。
同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前藥可通過以一種基團(tuán)置換該醇基的氫原子而形成，該基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；唉?氨?；颚?氨?；?α-氨?；渲懈鳓?氨?；?dú)立的選自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團(tuán))等。
若式(I)化合物并入胺官能基，則前藥可通過以一種基團(tuán)置換該胺基團(tuán)中的氫原子而形成，該基團(tuán)例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R與R′各獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨?；蛱烊沪?氨?；?、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(Oy2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一種或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化合形式存在，以及以溶劑化合形式存在，具有藥學(xué)可接受的溶劑例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。″溶劑合物″表示本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合作用。此物理締合作用涉及不同程度的離子性與共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如，當(dāng)一個或多個溶劑分子被摻入結(jié)晶性固體的晶格中時?！迦軇┖衔铩搴w溶液相與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″為溶劑合物，其中溶劑分子為H2O。
一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如，M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及從水中制備溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備，由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中作為溶劑合物(或水合物)。
″有效量″或″治療有效量″意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。
式I-VI化合物可形成鹽，其亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文對式I-VI化合物的指稱，應(yīng)明了的是，除非另有指出，否則包括指稱其鹽。當(dāng)在本文中采用時，″鹽″一詞表示以無機(jī)和/或有機(jī)酸類形成的酸性鹽，以及以無機(jī)和/或有機(jī)堿類形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I-VI化合物含有堿性部分基團(tuán)例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分基團(tuán)例如但不限于羧酸兩者時，則可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，并且包含在如本文中使用的″鹽″一詞內(nèi)。藥學(xué)可接受的(意即無毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽亦可使用。式I-VI化合物的鹽可例如通過使式I-VI化合物與某一定量的酸或堿，例如等量，在例如鹽會沉淀于其中的那些介質(zhì)中或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著冷凍干燥而形成。
舉例的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認(rèn)為適用于從堿性醫(yī)藥化合物形成藥學(xué)上可使用鹽的酸類，是例如由P.Stahlet al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及在TheOrange Book(Food&Drug Admini stration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站上)所討論的。此類公開內(nèi)容并入本文供參考。
舉例的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽，以及有機(jī)堿(例如有機(jī)胺類)的鹽，該堿類例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類，及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑季銨化，該試劑例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基與苯乙基溴化物)及其它。
所有此類酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸與堿鹽被認(rèn)為相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的酯類包括下列組(1)通過羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類，其中酯基團(tuán)群的羧酸部分的非羰基部分基團(tuán)選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯類(例如L-異纈草氨?；騆-異白氨?；?；(4)膦酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進(jìn)一步被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式I-VI化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前藥，可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此種互變異構(gòu)形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所希望的是，式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物包括外消旋混合物構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何與位置異構(gòu)體。例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
非對映異構(gòu)混合物可以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過色譜層析和/或分級結(jié)晶，被分離成其各個非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過使對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物而被分離，其方式是與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏氯酰)反應(yīng)，分離非對映異構(gòu)體，再使各個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。一些式(I)化合物亦可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基類)，且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體亦可利用手性HPLC柱分離。
式(I)化合物亦可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有此類形式被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥，以及該前藥的鹽、溶劑合物及酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可在不對稱碳不存在下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體形式，意欲被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)。(例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者以及混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該化合物的所有酮-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可例如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前藥″等的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發(fā)明亦包括以同位素方式標(biāo)識的本發(fā)明化合物，其與本文中所述的那些相同，但以下情況除外，即一個或多個原子被一個具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。可被并入本發(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些以同位素方式標(biāo)識的式(I)化合物(例如以3H與14C標(biāo)識的)可用于化合物和/或底物組織分布檢測中。氚化(意即3H)和碳-14(意即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因其易于制備和可檢測性。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于較高代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加活體內(nèi)半生期或降低劑量需要量)，因此在一些情況中可能優(yōu)選的。以同位素方式標(biāo)識的式(I)化合物一般可按照類似下文方案和/或?qū)嵗兴_的程序制成，其方式是以適當(dāng)同位素方式標(biāo)識的試劑取代未以同位素方式標(biāo)識的試劑。
式I-VI化合物的多晶形式，以及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯類及前藥的多晶形式，將包含在本發(fā)明中。
下列縮寫在下文使用，并且具有以下含義 Boc是叔丁氧基羰基，dba是二苯亞甲基丙酮，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜，EtOAc是乙酸乙酯，LCMS是液相色譜質(zhì)譜法，MeOH是甲醇，NMR是核磁共振，PBS是磷酸鹽緩沖鹽水，SPA是閃爍迫近分析法，Tf是三氟甲基磺酸酯/鹽，TFA是三氟乙酸以及Xantphos是9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)夾氧雜蒽。Me4Si是四甲基甲硅烷，DIEA是二異丙基乙胺，SGC是硅膠柱，TMSCHN2是三甲基甲硅烷基重氮甲烷，BBr3是三溴硼烷，m-CPBA是間氯過氧苯甲酸，CDI是羰二咪唑，HATU是2-(1H-氮雜苯并三唑-1-基-1，13，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，NaH是氫化鈉，SiO2是二氧化硅，CBZ是苯甲氧基羰基，Tos是對甲苯磺酰基，CH3CN是乙腈。
本發(fā)明的雜環(huán)酰胺化合物 本發(fā)明提供了式I化合物
式I 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；其中環(huán)A、M、X、Y、Z、T、R1、R2和R3如上文針對式(I)的定義。
在一個實(shí)施方案中，在式I中，環(huán)A除了顯示的取代基-NR2C(＝T)-(包含M、X、Y和Z的環(huán))和R3以外還可任選具有所述5-至6-元芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、-NR4R5、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)R4和-NR4C(＝O)R4。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，各個R1芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基，以及-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基和-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基的的該“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基”和“雜芳基”部分任選具有所述5-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、-NR4R5、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)R4、-NR4C(＝O)R4、-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-雜環(huán)基、-S-R4、雜環(huán)基和-S(＝O)2-R4。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，X、Y和Z是C(R)。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，T是O。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，環(huán)A是雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，環(huán)A是吡啶基。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，R是H。
在另一實(shí)施方案中，在式I中，R2是H。
在再另一實(shí)施方案中，在式I中，R3是雜環(huán)基。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式II
式II 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Z1是CH或N； Z2是CH2或NH R6和R7獨(dú)立地選自H、雜芳基、-C(＝O)芳基和-C(＝O)雜芳基，并且，或者R6和R7與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R8選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 n是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的-NR6R7雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-雜環(huán)基、-S-烷基、雜環(huán)基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-S(＝O)2-雜環(huán)基、鹵素和烷基。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N，并且Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N并且Z2是CH2。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在式II中，Z1是CH并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N，Z2是NH，并且n是0。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N并且Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是CH并且Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，R8是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N并且Z2是CH2，n是1，并且R8是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是CH并且Z2是CH2，以及n是1，并且R8是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，-NR6R7是-NHC(＝O)芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，-NR6R7是-NHC(＝O)芳基，其中所述-NHC(＝O)芳基的該“芳基”任選被1個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基和鹵素。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR6R7雜環(huán)基是任選與苯或吡啶環(huán)稠合的雜環(huán)基。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，-NR6R7是-NH(2-吡嗪基)。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，-NR6R7選自


它們的每個是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR6R7雜環(huán)基是任選與苯或吡啶環(huán)稠合的雜環(huán)基，其中具有所述任選稠合的苯或吡啶環(huán)的所述5-至6-元雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲基、甲氧基、4-哌啶基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-S(＝O)2-吡咯烷基、氟、氯、-CH2CH2-(1-嗎啉基)、-OCH2CH2-(1-嗎啉基)、-CH2CH2-N(CH3)2和-OCH2CH2-N(CH3)2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR6R7雜環(huán)基是任選與苯或吡啶環(huán)稠合的雜環(huán)基，其中具有所述任選稠合的苯或吡啶環(huán)的所述5-至6-元雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲基、甲氧基、4-哌啶基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-S(＝O)2-吡咯烷基、氟、氯、-CH2CH2-(1-嗎啉基)、-OCH2CH2-(1-嗎啉基)、-CH2CH2-N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3和-OCH2CH2-N(CH3)2。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物選自





或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式IIA
式IIA 其中 Z1是CH或N； Z2是CH2或NH 各個R2獨(dú)立地是H或烷基； R6a選自芳基或雜芳基； R8選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 n是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式II中，Z1是N。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是N，并且Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是N并且Z2是CH2。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是CH并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是N，Z2是NH，并且n是0。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是N并且Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，Z1是CH并且Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，R6a是芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，R6a芳基是苯基。
在另一實(shí)施方案中，在式IIA中，R6a苯基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲氧基、三氟甲基、氟和氯。
在另一實(shí)施方案中，式IIA化合物選自

或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式III
式III 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中在式III中 Z3是CH或N； Z4是CH2或NH； R9是-C(＝O)NH(芳基)、芳基或雜芳基，其中所述R9芳基或雜芳基通過碳原子與吡啶環(huán)連接，其中當(dāng)所述芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R10選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 m是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R9芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜環(huán)基、烷氧基、芳基和烷基。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是N。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是N，并且Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是N并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是CH并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是N，Z2是NH，并且n是0。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是N并且Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，Z1是CH，Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，R9是-C(＝O)NH芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，R9是-C(＝O)NH芳基，其中-C(＝O)NH芳基的所述芳基任選被1個或多個選自以下的取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和烷基。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，R9是芳基或雜芳基，并且選自苯基、4-吡啶基、2-(6-(1-哌嗪基))吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并(二氫)呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-嘧啶基、苯并吡咯基、苯并嗎啉基、苯并吡啶基、苯基、3-吡咯基和噁唑基，其各自是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，R9是芳基或雜芳基，并且選自苯基、4-吡啶基、2-(6-(1-哌嗪基))吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并(二氫)呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-嘧啶基、苯并吡咯基、苯并嗎啉基、苯并吡啶基、苯基、3-吡咯基和噁唑基，其各自是任選被取代的，其中所述R9苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并(二氫)呋喃基、苯并吡咯基、苯并嗎啉基和苯并吡啶基選自


它們的每個是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式III中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R9芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代1-哌嗪基、甲氧基、甲基、1-嗎啉基、-CH2-(1-嗎啉基)和苯基。
在另一實(shí)施方案中，式III化合物選自



或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式IV
式IV 或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，其中 Z5是CH或N； Z6是CH2或NH； R11和R12獨(dú)立地是H和烷基，其中所述烷基任選被芳基取代，或者其中R11和R12與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R13選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 p是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR11R12雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基、雜環(huán)基和芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N，并且Z6是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N并且Z6是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是CH并且Z6是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N，Z6是NH，并且p是0。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N，Z6是CH2，并且p是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是CH，Z6是CH2，并且p是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，R13是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是N，Z6是CH2，p是1，并且R13是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，Z5是CH，Z6是CH2，p是1，并且R13是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，R11和R12獨(dú)立地是H和烷基。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，所述R11和R12烷基獨(dú)立地是烷基-芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，所述R11和R12烷基獨(dú)立地是烷基-芳基，其中所述烷基-芳基的“芳基”部分任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素和烷氧基。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，R11和R12獨(dú)立地選自H、甲基、-CH2-(3-氟苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2-(3-甲氧基苯基)和-CH2CH2-(3-氟苯基)。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，所述-NR11R12選自吡咯烷基、哌啶基、


其各自是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式IV中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR9R10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲氧基、氟、氯、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2-(1-嗎啉基)、2-甲氧基苯基、苯基和1-吡咯烷基。
在另一實(shí)施方案中，式IV化合物選自





或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式IV(A)
式IV(A) 或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，其中在式III中 Z3是CH或N； Z4是CH2或NH； R9a是-N(R2)-C(＝O)-N(R2)-芳基、芳基或雜芳基，其中各個R2獨(dú)立地是H或烷基，其中所述R9a芳基或雜芳基通過碳原子與嘧啶環(huán)連接，其中當(dāng)在任一前述R9a基團(tuán)中的各個所述“芳基”和“雜芳基”在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成第一5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中當(dāng)所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R10選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 m是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，R9a芳基或雜芳基，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)N(R2)-芳基的該“芳基”部分，任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜環(huán)基、雜芳基、烷氧基、烷基、芳氧基、二烷基氨基、鹵素、-S(＝O)2烷基、-S-烷基、-C(＝O)烷基、-NHC(＝O)烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、-C(＝O)N(烷基)2、-NHC(＝O)NH(烷基)和-C(＝O)NH(烷基)。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是N。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是N，并且Z2是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是N并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是CH并且Z2是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是N，Z2是NH，并且n是0。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是N，Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，Z1是CH，Z2是CH2，并且n是1。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，R9a芳基或雜芳基，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)R2-芳基的該“芳基”部分選自苯基、吲哚基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、吲唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并噻唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、噁唑基、

其各自是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式IV(A)中，R9a芳基或雜芳基 ，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)NR2-芳基的該“芳基”部分，任選被一個或多個選自以下的取代基取代1-吡咯烷基、甲氧基、1-嗎啉基、-N(CH3)2、溴、氟、苯氧基、-S(＝O)2CH3、-S-CH3、甲基、異丙氧基、-C(＝O)OCH3、-NH-C(＝O)-CH3、-O-CH2-環(huán)丙基、-C(＝O)-N(CH2CH3)2、-NH-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)NCH3。
在另一實(shí)施方案中，式IV(A)化合物選自




或其藥學(xué)可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式V
式V 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Z7是CH或N； Z8是CH2或NH； R14和R15與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R16選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 q是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR14R15雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基和芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z8是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z8是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N，并且Z8是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N并且Z8是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是CH并且Z8是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，q是0。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N，Z8是NH，并且q是0。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N，Z8是CH2，并且q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是CH，Z8是CH2，并且q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，R16是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是N，Z8是CH2，q是1，并且R16是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，Z7是CH，Z8是CH2，q是1，并且R16是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式V中，-NR14R15是苯并稠合的吡咯烷，其是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，式V化合物是
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式VI
式VI 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Z9是CH或N； Z10是CH2或NH； R17和R18與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R19選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 r是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR14R15雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基和芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z10是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z10是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N，并且Z10是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N并且Z10是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是CH并且Z10是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，q是0。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N，Z10是NH，并且q是0。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N，Z10是CH2，并且q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是CH，Z10是CH2，并且q是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，R19是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是N，Z10是CH2，q是1，并且R19是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，Z9是CH，Z10是CH2，q是1，并且R19是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，-NR17R18選自

其各自是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR13R14雜環(huán)基任選被一個或多個烷氧基取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，在式VI中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR13R14雜環(huán)基任選被一個或多個烷氧基取代基取代，其中所述烷氧基是甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，式VI化合物選自

或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式VII
式VII 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 Z10是CH或N； Z11是CH2或NH； R18和R19與顯示與它們連接的氮原子一起為雜芳基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R20選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 s是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR17R18雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜芳基和芳基。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z11是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z11是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z11是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N，并且Z11是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N并且Z11是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是CH并且Z11是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N，Z11是NH，并且s是0。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N，Z11是CH2，并且s是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是CH，Z11是CH2，并且s是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是N，Z11是CH2，s是1，并且R19是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，Z10是CH，Z11是CH2，s是1，并且R19是-NH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，-NR18R19是吡唑基，其是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，在式VII中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR13R14雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代任選取代的噻吩基和任選取代的芳基。
在另一實(shí)施方案中，式VII化合物選自

或其藥學(xué)可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物表示為以下式VIII
式VIII 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 Z11是CH或N； Z12是CH2或NH； 各個R21獨(dú)立地是H或烷基； R22是芳基，其中當(dāng)所述芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R23選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和 t是0、1或2。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R22芳基任選被鹵素取代。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z12是CH。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z12是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z12是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N，并且Z12是NH。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N并且Z12是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是CH并且Z12是CH2。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N，Z12是NH，并且t是0。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N，Z12是CH2，并且t是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，Z11是N，Z12是CH2，并且t是1。
在另一實(shí)施方案中，在式VIII中，R22是苯基，其是任選被取代的。
在另一實(shí)施方案中，式VIII化合物是
或其藥學(xué)可接受的鹽。
制備本發(fā)明化合物的方法 一般方法 商業(yè)獲得的溶劑、試劑和中間體是以收貨狀態(tài)使用的。不是商業(yè)獲得的試劑和中間體以下文所述方式制備。1H NMR光譜是在VarianAS-400(400MHz)上獲得，并以距Me4Si低磁場的ppm作報告，其中質(zhì)子數(shù)、多重性及偶合常數(shù)(以Hz表示)是以括號方式指示。在提出LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，分析使用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進(jìn)行Altech鉑C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度液流量0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-終止。使用Agilent TechnologiesLC/MSD SL或者1100系列LC/MSD質(zhì)譜儀獲得MS數(shù)據(jù)。通過制備型LC純化最終產(chǎn)物，使用Varian Pursuit XRs C1810u 250x21.2mm的柱子，以及流動相A和B的洗脫液混合物。流動相A組成為0.1％TFA的H2O溶液，流動相B組成為CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)。流動相A和B的混合物在室溫下以20mL/min的流速通過柱子洗脫。所有最終分離的化合物的純化是通過LCMS使用Higgins Haisil HLC185u150x4.6mm柱以及流動相A和B的洗脫液混合物來檢測的，其中流動相A組成為0.1％TFA的H2O溶液，流動相B組成為CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)。在60℃的溫度下以3mL/min的流速洗脫柱子。中間體化合物表征是通過LCMS，使用Higgins Haisil HL C185u 50x4.6mm柱子以及流動相A和B的洗脫液混合物，其中流動相A組成為0.1％TFA的H2O溶液，流動相B組成為CH3CN(95％)/H2O(5％)/TFA(0.1％)。在60℃的溫度下以3mL/min的流速洗脫柱子。
用于制備式I-VI化合物的方法在不同方法中說明如下 方案1說明了制備式4的中間體胺化合物的方法。
方案1
其中Xa是F或Cl，并且R3以及環(huán)A如上文針對式(I)化合物的定義。
在二異丙基乙胺(DIEA)存在下，加熱或者通過使用微波輔助過程，式1的硝基取代的芳基或雜芳基衍生物可以與式2的哌嗪化合物偶合，得到偶合的化合物3。然后可以將式3的硝基化合物使用適宜的方法還原，得到式4的中間體胺化合物。
實(shí)施例-制備中間體6 方案2
中間體5 使3-硝基-4-氯吡啶(10mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，再將二乙基異丙基胺(20mmol)接著將Boc哌嗪(10mmol)加至上述溶液中，同時在0℃下冷卻，并使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將二氯甲烷在真空下蒸發(fā)。使所得固體萃取到二氯甲烷中，再用枸櫞酸和鹽水溶液洗滌。蒸發(fā)二氯甲烷，得到黃色固體4-(3-硝基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其未經(jīng)純化即被用于下一步驟。
中間體6 使3-硝基-4-boc哌嗪基吡啶溶解于乙酸乙酯中，再加入數(shù)滴乙酸。使所得溶液經(jīng)受Pd/C(10％，10mol％)，并保持在氫氣氛和室溫下。攪拌過夜并監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)完畢。使反應(yīng)溶液通過硅藻土過濾，濃縮，得到產(chǎn)物4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，產(chǎn)率良好(80％)。
中間體7 方案3
將4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.9g，21.2mmol)，6-溴-吡啶-2-甲酸(19.3g，95.5mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(12.1g，31.8mmol)，二異丙基乙胺(11.1ml，63.6mmol)在DMF(106ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將所得油置于乙酸乙酯中。有機(jī)層用稀鹽酸、稀氫氧化鈉接著用鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到粘稠油狀物，將其通過柱色譜法純化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到化合物5(8.3g的淺褐色固體，85％)。HPLC-MS tR＝3.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C20H24BrN5O3，462.34，實(shí)測的LCMS m/z 462&464(M+H)。
制備苯并內(nèi)酰胺衍生物的方法 實(shí)施例-制備中間體10 方案4
中間體8(部分A) 將2-溴-5-甲氧基芳基羧酸甲酯(81.61mmol)、三甲基硼氧六環(huán)(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二噁烷(350mL)、水(50mL)和Cs2CO3(22.5g，163mmol)在110℃(油浴)下在氮化下攪拌16小時。冷卻之后，通過過濾除去固體。將該溶液濃縮，再通過SGC純化(10∶1EtOAc/己烷)，得到8。
中間體9 使化合物8(4.4g，24.2mmol)溶解于四氯化碳(80mL)，加入N-溴代琥珀酰亞胺(4.48g，24.2mmol)和過氧化苯甲酰(276mg，1.13mmol)。使反應(yīng)混合物在回流下攪拌3小時，然后過濾固體，再用醚洗滌。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物9)。
中間體10 將化合物9(124.0mmol)溶解于7M氨/MeOH(150mL)中，再在密封耐壓瓶中在60℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，再在減壓下除去溶劑。將殘余物混懸于乙酸乙酯，再攪拌30分鐘。將固體過濾，再溶解于二氯甲烷。將該二氯甲烷用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物10。
實(shí)施例-制備中間體13 方案5
中間體11 將2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g，81.61mmol)、三甲基硼氧六環(huán)(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二噁烷(350mL)、水(50mL)和Cs2CO3(22.5g，163mmol)在110℃(油浴)下在氮?dú)庀聰嚢?6小時。冷卻之后，通過過濾除去固體。將該溶液濃縮，再通過SGC純化(10∶1EtOAc/己烷)，得到11(12.1g，80％)。針對下式的質(zhì)量計算值C10H12NO3，180.20，實(shí)測的LCMS m/z 181.20(M+H).NMR(H1)；2.35(3H，CH3)3.73(3H，-OCH3)，3.88(3H，CO2-CH3)，6.86-7.5(m，3H，芳香族的) 中間體12 化合物11(4.4g，24.2mmol)溶解于四氯化碳(80mL)，再加入N-溴代琥珀酰亞胺(4.48g，24.2mmol)和過氧化苯甲酰(276mg，1.13mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌3小時，然后過濾固體，再用醚洗滌。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物12(6.1g，98％)。針對下式的質(zhì)量計算值C10H11BrO3259.10，實(shí)測的LCMS m/z 260(M+H)，NMR(H1)；4.50(2H，CH2-Br)3.73(3H，-OCH3)，3.88(3H，CO2-CH3)，6.86-7.5(m，3H，芳香族的) 中間體13 使化合物12(32.0g，124.0mmol)溶解于7M氨/MeOH(150mL)，再在密封耐壓瓶中在60℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下除去溶劑。使殘余物混懸于乙酸乙酯，再攪拌30分鐘。將固體過濾，再溶解于二氯甲烷。將該二氯甲烷用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物13(13.5g，67％)。針對下式的質(zhì)量計算值C9H9NO2，163.17，實(shí)測的LCMS m/z 164.2(M+H)，NMR(H1)；4.20(2H，CH2)3.73(3H，-OCH3)，3.88，6.86-7.5(m，3H，芳香族的)，8.0(NH) 表-1中的化合物14-19可通過基本上遵循上文實(shí)施例所述類似試驗(yàn)操作來合成。
表1

中間體20 方案6
向2-甲基-5-甲基硫烷基-苯甲酸(250mg，1.37mmol)在10ml的1∶1苯/甲醇混合物中加入2.74mmol的TMSCHN2。使反應(yīng)在室溫下攪拌0.5hr。除去溶劑，得到250mg的化合物20為黃色油(93％)。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。NMR(H1)；2.48(s，3H，CH3)2.54(s，3H，SCH3)，3.88(s，3H，CO2-CH3)，7.10-7.8(m，3H，芳香族的) 中間體21 方案7
向20(1.034g，5.27mmol)在四氯化碳(15ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酸酰胺(0.935g，5.27mmol)和過氧化苯甲酰(47mg，0.19mmol)。將混合物在回流下加熱過夜。溶液用冰冷卻，濾出固體。除去溶劑，得到黃色油，使其在過量7M NH3/甲醇中高壓容器中在70℃下攪拌過夜。除去溶劑，再將所得粗物質(zhì)在快速柱上純化(SiO2，乙烷/乙酸乙酯)，得到化合物21為灰白色固體(158mg，17％).NMR(H1)；2.51(s，3H，SCH3)，4.3(s，2H，-CH2)，7.44-7.5(m，3H，芳香族的)。
實(shí)施例22 方案8
向化合物20(40mg，0.223mmol)在5ml的DCM中的溶液中加入0.223mg的MCPBA。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將粗品用水洗滌，有機(jī)物在真空下濃縮；針對下式的質(zhì)量計算值C9H9NO2S 195.04，實(shí)測的LCMS m/z 196.42(M+H)產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
中間體24 方案9
中間體23 使實(shí)施例化合物13(150mg，0.92mmol)溶解于DCM(20mL)，再冷卻至-78℃。向此混合物中，滴加BBr3(1M，1.2mL)。1小時之后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪拌另?小時。然后加入另一份的BBr3(1M，1.2mL)，再將所得混合物加熱至回流，攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入EtOAc(100mL)，有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，該殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.58min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C8H7NO2149.0，實(shí)測的LCMS m/z 150.1(M+H)。
中間體24 將實(shí)施例化合物23(50mg，0.33mmol)加至Cs2CO3(326mg，1.0mmol)、2-二甲基氨基乙基氯化物(HCl鹽，50mg)在DMF(5mL)中的混合物中。將所得混合物加熱至60℃，攪拌過夜。冷卻至室溫后，通過過濾除去堿，再用濃縮除去溶劑。殘余物過柱(硅膠，DCM/MeOH＝95∶5至DCM/MeOH/Et3N＝90∶5∶5)，得到產(chǎn)物24(53mg)為微黃色固體。HPLC-MS tR＝0.56min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H16N2O2220.1，實(shí)測的LCMS m/z 221.1(M+H)。
中間體25 表2中的化合物25是用上文針對中間體24的操作中所述相同操作制備的。
表2
中間體28 方案10
中間體26 將2-氟硝基氧苯胂(2-fluoronitroarene，6g，43mmol)溶解于有K2CO3(12g，86mmol)中的干燥的THF(80mL)。將該混合物冷卻至0℃，再加入胺(4.6g，88mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?4小時。再將該混合物通過硅藻土過濾，濃縮。該殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。
中間體27 使硝基化合物26(7.8g，粗物質(zhì))溶解于THF(50mL)，再在氬氣下加入Pd/C(10％，1g)。將該混合物用H2(40psi)處理，再攪拌2小時。再將該混合物通過硅藻土過濾，在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物27，其未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。
中間體28 將化合物27(7.0g，粗物質(zhì))溶解于DMF(20mL)和CDI(6.5g，40mmol)。將該混合物加熱至110℃，再攪拌2小時。冷卻至室溫后，在減壓下通過濃縮除去DMF。殘余物用柱純化(硅膠，DCM/MeOH＝95∶5至DCM/MeOH/Et3N＝90∶5∶5)，得到產(chǎn)物28(5.2g)為微黃色固體 制備中間體31 方案11
中間體29 將2-氟硝基苯(6g，43mmol)溶解于含有K2CO3(12g，86mmol)的干燥THF(80mL)中。將該混合物冷卻至0℃，加入胺(4.6g，88mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?4小時。再將該混合物通過硅藻土過濾，濃縮。該殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。HPLC-MStR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C10H15N3O2209.1，實(shí)測的LCMS m/z 210.1(M+H)。
中間體30 使硝基-化合物29(7.8g，粗物質(zhì))溶解于THF(50mL)，再在氬氣下加入Pd/C(10％，1g)。將該混合物用H2(40psi)處理，再攪拌2小時。再將該混合物通過硅藻土過濾，在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物30，其未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.39min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C10H17N3179.1，實(shí)測的LCMS m/z 180.1(M+H)。
中間體31 使化合物30(7.0g，粗物質(zhì))溶解于DMF(20mL)和CDI(6.5g，40mmol)中。將該混合物加熱至110℃，再攪拌2小時。冷卻至室溫后，在減壓下通過濃縮除去DMF。殘余物用柱純化(硅膠，DCM/MeOH＝95∶5至DCM/MeOH/Et3N＝90∶5∶5)，得到產(chǎn)物31(5.2g)為微黃色固體HPLC-MS tR＝0.57min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C11H15N3O205.1，實(shí)測的LCMS m/z 206.1(M+H)。
表3中的化合物32是用如中間體31所述相同操作制備的。
表3
中間體33 方案12
向2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-磺?；然?800mg，3.45mmol)在5mL DCM中的溶液中加入三乙胺(0.97mL，6.90mmol)，接著加入吡咯烷(0.34mL，4.14mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將形成的固體過濾，再用DCM洗滌。在真空下收集并除去有機(jī)層。使所得油溶解于乙酸乙酯，再用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到黃色固體，其純度足以達(dá)到原樣使用。HPLC-MS tR＝1.05min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H14N2O3S，266.32，實(shí)測的LCMS m/z 267.30(M+H)。
中間體34 方案13
向1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮的溶液(1.0g，4.6mmol，在10mL中)中加入二碳酸二叔丁酯(1.26mL)和二異丙基乙胺(1.6mL)在10ml DCM中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到白色固體，純度良好(95％)。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C17H23N3O3S，317.38，實(shí)測的LCMS m/z 340.20(M+Na)。
中間體35 方案14
向1，3-二氫-1-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮(4.6mmol，在10mL中)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.26mL)和二異丙基乙胺(1.6mL)在10ml DCM中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到白色固體，純度良好(95％)。HPLC-MS tR＝1.68min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C17H21N3O3S，315.38，實(shí)測的LCMS m/z 316.20(M+H)。
中間體41 方案-15
部分A 使3，4-二羥基-鄰苯二甲酸二乙酯(1.77g，7.8mmol)溶解于DMF(10mL)，再加入Cs2CO3(2.55g，7.8mmol)。向該混合物中，加入MeI(1.2g，8.6mmol)，再將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用EtOAc稀釋，再用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將粗產(chǎn)物用柱純化(硅膠，15％至30％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物36(698mg)為棕色固體，回收起始物質(zhì)(369mg)。HPLC-MS tR＝1.12min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C11H12O6240.1，實(shí)測的LCMS m/z 241.1(M+H)。
部分B 使化合物36(390mg，1.6mmol)溶解于THF(10mL)。將2-甲氧基乙醇(152mg，2.0mmol)和PPh3(525mg，2.0mmol)加至該混合物中，再將所得混合物冷卻至0℃。滴加DIAD(404mg，2.0mmol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入醚(50mL)，濾出固體。在減壓下除去溶劑，再將殘余物用柱純化(硅膠，30％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物37(288mg)為棕色固體。HPLC-MS tR＝1.60min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H18O7298.1，實(shí)測的LCMS m/z 299.2(M+H)。
部分C 使化合物37(288mg，0.966mmol)溶解于THF(15mL)，再冷卻至0℃。加入LiAlH4(1M in THF，4.0mL)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后回流過夜。冷卻至室溫后，小心加入H2O(152uL)，再加入15％NaOH(152uL)和H2O(456uL)。將該混合物攪拌另外30min，濾出固體，再用THF洗滌。在真空下將該有機(jī)物濃縮，再用柱純化(硅膠，EtOAc～2％MeOH/EtOAc)，得到產(chǎn)物38(155mg)。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H18O5242.1，實(shí)測的LCMS m/z 225.1(M-OH)。
部分D 使化合物38(155mg，0.64mmol)溶解于THF(15mL)，再加入PPh3(504mg，1.92mmol)。將該混合物冷卻至0℃，再加入CBr4(467mg，1.4mmol)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。濾出固體，再在真空下除去溶劑。殘余物用柱純化(硅膠，15％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物39(192mg)。
部分E 使二溴化合物39(192mg，0.52mmol)溶解于DMF(5mL)。加入DIEA(260uL，1.5mmol)和三苯基甲基胺(148mg，0.57mmol)，再將該混合物加熱至60℃，再攪拌2小時。在真空下除去DMF，再將該殘余物置于EtOAc(60mL)中。有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，殘余物用柱純化(硅膠，30％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物40(211mg)。
部分F 使化合物40(211mg，0.45mmol)溶解于MeOH/CHCl3(5mL/5mL)的混合物中，再冷卻至0℃。小心加入TFA(10mL)。在0℃下5min之后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪拌另?0min。濃縮之后，使殘余物置于醚和1N HCl中。水相用醚萃取，然后用4N NaOH堿化至pH～10。將該混合物用DCM(40mLx3)萃取。使合并的有機(jī)相干燥，濃縮。該粗產(chǎn)物41(95mg)直接用于下一步驟而未進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝0.78min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H17NO3223.1，實(shí)測的LCMS m/z 224.2(M-OH)。
實(shí)施例46
部分A 化合物42是使用實(shí)施例1部分B中描述的相同條件制備的，部分B of實(shí)施例1部分B，該制備開始于化合物3，4-二羥基-鄰苯二甲酸二酯。HPLC-MS tR＝1.45min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C16H22O8342.1，實(shí)測的LCMS m/z 343.1(M+H)。
部分B 化合物43是使用實(shí)施例41部分C中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物42。HPLC-MS tR＝0.90min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H22O6286.1，實(shí)測的LCMS m/z 269.2(M-OH)。
部分C 化合物44是使用實(shí)施例41部分D中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物43。
部分D 化合物45是使用實(shí)施例41部分E中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物44。
部分E 化合物46是使用實(shí)施例41部分F中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物45。HPLC-MS tR＝0.80min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H21NO4 267.1，實(shí)測的LCMS m/z 268.1(M+H)。
實(shí)施例51
部分A 使化合物36(240mg，1.0mmol)溶解于DMF(5mL)。加入Cs2CO3(325mg，1.0mmol)。將該混合物冷卻至0℃，再吹入BrCHF2達(dá)5min。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入EtOAc(60mL)，然后用水和鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥。濃縮之后，殘余物用柱純化(15～30％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物47(271mg)。HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H12F2O6290.1，實(shí)測的LCMS m/z 291.1(M+H)。
部分B 化合物48是使用實(shí)施例41部分C中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物xxx。HPLC-MS tR＝1.06min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C10H12F2O4234.1，實(shí)測的LCMS m/z 257.0(M+Na)。
部分C 化合物49是使用實(shí)施例41部分D中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物48。
部分D 化合物50是使用實(shí)施例41部分E中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物49 部分E 化合物51是使用實(shí)施例41部分F中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物50。HPLC-MS tR＝0.98min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C10H11F2NO2215.1，實(shí)測的LCMS m/z 216.1(M+H)。
實(shí)施例52 通過制備實(shí)施例46中給出的相同操作法，可以制備表4欄2中給出的化合物52，該制備開始于3，4-二羥基-鄰苯二甲酸二乙酯和BrCHF2。
表4
實(shí)施例55
部分A 在0℃下使苯并間二氧雜環(huán)戊烯(2.66mL，20mmol)與多聚甲醛(2.83g，94mmol)在33％HBr/HOAc(27mL)中混合。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘余物用柱純化(硅膠，15％EtOAc/乙烷)，得到產(chǎn)物53(4.5g)為白色固體。
部分B 化合物54是使用實(shí)施例41部分E中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物53。
部分C 化合物55是使用實(shí)施例41部分F中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物54。HPLC-MS tR＝0.54min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C9H9NO2163.1，實(shí)測的LCMS m/z 164.1(M+H)。
實(shí)施例59
部分A 向3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(5.0g，23.29mmol)在DCM(30mL)中的溶液中在0℃下加入Et3N(3.24mL，23.29mmol)，接著加入氨基乙醛二甲基乙縮醛(2.51mL，23.9mmol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。加入EtOAc(300mL)，再將該有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗產(chǎn)物56(6.5g)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。
部分B 使來自最后步驟的粗產(chǎn)物56溶解于HOAc(30mL)，再加入濃HCl(30mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去酸。加入水(100mL)，再經(jīng)過濾收集固體(化合物57)，在空氣中干燥(4.4g)。HPLC-MStR＝1.05min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H13NO3219.1，實(shí)測的LCMS m/z 220.1(M+H)。
部分C 使化合物57(4.4g)溶解于HOAc(100mL)，在氮?dú)庀录尤?0％Pd/C(1g)。在室溫下將該混合物在氫氣(5bar)下攪拌過夜。濾出Pd/C，濃縮濾液。該殘余物58(3.5g)直接用于下一步驟而未進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H15NO3221.1，實(shí)測的LCMS m/z 222.1(M+H)。
部分D 使內(nèi)酰胺58(3.5g，15.8mmol)溶解于THF(100mL)，再將該溶液加熱至45℃。小心加入LiAlH4(1N，在THF中，32mL)，使所得混合物回流20小時。冷卻至室溫后，小心加入H2O(1.2mL)，再加入15％NaOH(1.2mL)和H2O(3.6mL)。針該混合物攪拌另外30min，濾出固體，再用THF洗滌。將該有機(jī)物在真空下濃縮，該粗產(chǎn)物59(2.13g)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于反應(yīng)中。HPLC-MS tR＝0.62min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H17NO2207.1，實(shí)測的LCMS m/z 208.1(M+H)。
實(shí)施例62
部分A 在氬氣下，使化合物2，3-二甲吡嗪(216mg，2.0mmol)溶解于CCl4(10mL)中，加入2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)(33mg，0.2mmol)和NBS(356mg，2.0mmol)。使該混合物回流16小時。將該混合物過濾，再用CCl4洗滌，濃縮該濾液，再用柱純化(硅膠，EtOAc)，得到產(chǎn)物60(457mg)為黃色固體。HPLC-MS tR＝1.34min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C6H6Br2N2263.9，實(shí)測的LCMS m/z 264.9(M+H)。
部分B 化合物61是使用實(shí)施例41部分E中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物69。
部分C 化合物62是使用實(shí)施例41部分F中描述的相同條件從化合物61制備的。HPLC-MS tR＝0.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C6H7N3121.1，實(shí)測的LCMS m/z 122.1(M+H)。
實(shí)施例65
部分A 在氬氣下，將在DMF(20mL)中的化合物N-Boc-3-吡咯烷酮(370mg，2.0mmol)在80℃下攪拌10分鐘。然后加入DMF-DMA(29.9ml)。將以上混合物在相同溫度下攪拌12小時。除去有機(jī)溶劑，再將該殘余物通過柱子純化，得到化合物63。
部分B 在氬氣下，使氨基甲酸甲酯(514mg，4.65mmol)和NaOEt(21％，在EtOH中，2.02mL)攪拌15分鐘。然后加入化合物63(372mg，1.55mmol)。將該混合物在85℃下攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物通過5％枸櫞酸猝滅，再蒸發(fā)至干燥。將該殘余物溶解于EtOAc，再用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥。濃縮之后，將該殘余物通過柱子純化，得到化合物64。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H17N3O3251.1，實(shí)測的LCMS m/z 252.1(M+H)。
部分C 化合物64溶解于在1，4-二噁烷中的4N HCl中，再在室溫下攪拌15分鐘。濃縮之后，該殘余物65直接用于下一步驟而未進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝0.27min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C12H17N3O3151.1，實(shí)測的LCMS m/z 152.1(M+H)。
中間體68 方案15
其中R1如上文針對式(I)化合物的定義。(在以上方案6中當(dāng)R1連接于氮時，在一個實(shí)施方案中，其具有如式II的R6和R7，式IV的R11和R12，式V的R14和R15以及式VI的R17和R18的相同含義) 2-溴雜芳基-6-羧酸乙酯(65)可以與下列反應(yīng)(i)式66的硼酸化合物、(ii)式67的硼酸2，3-二甲-2，3-丁二醇酯化合物、或者(iii)式68的溴化鋅化合物或(iv)胺(40)，其中使用適宜的鈀偶合條件或者Cu催化劑與二胺(Buchwald/Hartwig反應(yīng)條件，以制備式69的2-取代的雜芳基-6-酯中間體。然后可以使用LiOH使式60化合物水解，例如得到式71的2-取代的雜芳基-6-羧酸化合物。
實(shí)施例74 以下方案16說明了制備式(I)化合物的方法。
方案16
其中R1、R2、R3和環(huán)A如上文針對式(I)化合物的定義。
在N，N-二異丙基乙胺的存在下，使用2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，2-溴-雜芳基-6-羧酸可以與式65的胺化合物偶合，得到式72的酰氨基中間體。然后式72化合物可以使用上文方案所述的鈀催化過程與R1基團(tuán)偶合，得到式73化合物。使用酸例如TFA或者甲酸從式73化合物中除去Boc保護(hù)基團(tuán)，得到式(I)的苯胺基哌嗪衍生物。
實(shí)施例-制備中間體74 方案17
使用方案中描述的HATU-介導(dǎo)的偶合方法，可以使式71的2-取代的-雜芳基-6-羧酸與胺偶合，得到結(jié)構(gòu)74的化合物。
方案18
將4-{3-[(6-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(xxx，100mg，0.22mmol)、6-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，1.2當(dāng)量、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(20mg，0.02mmol)、Xantphos(26mg，0.04mmol)、磷酸鉀(139mg，0.66mmol)在5ml的二噁烷中的混合物加熱至85℃達(dá)16小時。使所得混懸液通過濾器以除去不溶解的固體。在真空中濃縮有機(jī)層。將該粗制化合物通過制備型LC純化，得到化合物76。HPLC-MS tR＝3.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H32N6O5，544.17，實(shí)測的LCMS m/z 545.20。
基本上根據(jù)以上制備中間體76所述的操作法，可以制備以下表5所給的化合物77-124。
表5









化合物125 方案19
使化合物76(0.1mmol)冷卻0℃，加入在二噁烷中的4N HCl，再在室溫下攪拌30min。在真空下除去二噁烷，重新溶解于水-乙腈中，冷凍并低壓干燥，得到化合物125為粉末。HPLC-MS tR＝0.75min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H24N6O3，444.20.17，實(shí)測的LCMS m/z 445.20 化合物126-186 基本上根據(jù)中間體91所述的操作法，可以合成表6中的化合物。
表6









表7中所示的化合物187-199基本上使用使用方案-16中描述的類似操作制備。
表-7



中間體200 方案20
使4-{3-[(6-溴-吡淀-2-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并呋喃(0.3mmol)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂絡(luò)鐵鈀(II)氯化物(0.075mmol)、磷酸鉀(0.45mmol)在5mL的二噁烷中的混合物在密閉容器中在90℃下加熱過夜。使該粗制混合物通過濾器。收集有機(jī)層，在真空下濃縮。粗物質(zhì)通過制備型LC純化，得到化合物200，其MH+m/z為500.22，保留時間為3.88min。HPLC-MS tR＝3.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C28H29N5O4，499.22，實(shí)測的LCMS m/z 500.22 中間體201-248 表8所給的實(shí)施例201-222可以基本了根據(jù)實(shí)施例95中描述的操作來合成。
表8



化合物223 方案21
使中間體200(0.1mmol)冷卻0℃，再加入在二噁烷中的4N HCl，再在室溫下攪拌30min。在真空下除去二噁烷，重新溶解在水-乙腈中，冷凍干燥，低壓凍干，得到化合物223為粉末。HPLC-MS tR＝2.62min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C23H21 N5O2，399.17，實(shí)測的LCMS m/z 400.20 表9列出的化合物224-248可以基本上根據(jù)化合物223的制備(方案-21)所述的操作法合成。
表9



化合物251 方案22
化合物249 使化合物2-氯嘧啶-4-甲酸(317mg，2.0mmol)溶解于DMF(5mL)，在室溫下加入DIEA(350uL，2.0mmol)和HATU(760mg，2.0mmol)，接著添加4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(556mg，2.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用EtOAc稀釋，再用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將粗產(chǎn)物用柱純化(硅膠，EtOAc)，得到產(chǎn)物249(620mg)為棕色固體。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C19H23ClN6O3418.2，實(shí)測的LCMSm/z 419.2(M+H)。
化合物250 使2-氯嘧啶衍生物249(50mg)和異二氫吲哚(50mg)溶解于乙腈(5mL)中，再將該混合物加熱至80℃，再攪拌1小時。通過濃縮除去溶劑，再將殘余物通過制備型LC純化，得到化合物250。HPLC-MS tR＝1.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H35N7O5561.3，實(shí)測的LCMS m/z 562.3(M+H)。
化合物251 使化合物250溶解于10％TFA/DCM，再在室溫下攪拌過夜。濃縮之后，將殘余物通過制備型LC純化，得到化合物251。HPLC-MS tR＝0.89min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H27N7O3461.2，實(shí)測的LCMS m/z 462.2(M+H)。
化合物252-288 基本上針對化合物252-288的制備所給出的相同操作，可以從化合物2-氯-嘧啶-4-羧酸制備化合物252-288(描述于以下表10)。
表10







制備化合物290 方案23
化合物289 向25ml圓底燒瓶中裝入化合物249(84mg，0.2mmol)、內(nèi)酰胺(49mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、Xant-phos(23mg，0.04mmol)和K3PO4(106mg，0.5mmol)，加入二噁烷(5mL)。通過使燒瓶交替連接到真空和氬氣將該混合物充分脫氣。然后將該所得混合物在80℃下加熱過夜，通過EtOAc(40ml)稀釋，再用鹽水洗滌。濃縮之后，將該殘余物用制備型LC純化，得到產(chǎn)物289。HPLC-MS tR＝1.45min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C28H31N7O5545.2，實(shí)測的LCMSm/z 546.3(M+H)。
化合物290 將化合物289(10mg)用HCl(4N，在二噁烷中，4mL)處理，并在室溫下攪拌10min。濃縮之后，將該殘余物用低壓凍干干燥，得到化合物290。HPLC-MS tR＝0.85min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C23H23N7O3445.2，實(shí)測的LCMS m/z 446.1(M+H)。
實(shí)施例291-295 基本上根據(jù)針對化合物290所述的相同操作，可以從化合物249制備化合物291-295(描述于以下表11)。
表11

制備化合物297 方案24
化合物296 使苯并咪唑(24mg，0.2mmol)和NaH(9.6mg，2.4mmol，60％)溶解于DMF(5mL)中，再將該混合物攪拌10分鐘。然后將化合物249(84mg，0.2mmol)加至以上溶液中。將該混合物在50℃下攪拌10分鐘以上。通過濃縮除去溶劑，再將殘余物通過制備型LC純化，得到化合物296。HPLC-MS tR＝1.58min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H35N7O5500.2，實(shí)測的LCMS m/z 501.2(M+H)。
化合物297 使用以上制備化合物290所述相同條件制備化合物297?；衔?97的HPLC-MStR＝0.85min(UV254m)；針對下式的質(zhì)量計算值C23H23N7O3400.2，實(shí)測的LCMS m/z 401.2(M+H)。
化合物298-309 基本上根據(jù)針對制備化合物297所述的相同操作，可以從化合物249制備化合物298-309(描述于以下表12)。
表12


化合物310 表-13中的化合物可以基本上從中間體249和相應(yīng)的脲制備。
表-13
化合物312 方案-25
化合物311 向10mL微波瓶中裝入化合物249(100mg，0.24mmol)、苯并呋喃-2-二羥基甲硼烷(58mg，0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg，0.024mmol)、三乙胺(73mg，0.72mmol)和甲醇(1mL)。將該混合物在120℃下輻射30分鐘，然后濃縮，再用短硅膠柱使用乙酸乙酯洗脫，得到粗制化合物311。HPLC-MS tR＝0.93min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C22H20N6O2500.2；實(shí)測的m/z501.2(M+H)。
化合物312 使該粗制中間體311溶解于10％TFA/DCM中，再在室溫下攪拌2小時，此時將它濃縮，再通過制備型LC純化，得到化合物312。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C22H20N6O2400.2；實(shí)測的m/z401.2(M+H)。
化合物313-350 通過制備實(shí)施例311中給出的相同操作法，可以從化合物249制備表14欄2中給出的化合物313-353。
表14








化合物354-397 基本上通過制備實(shí)施例312(部分B)中給出的相同操作法，可以從化合物249制備表15欄2中給出的化合物354-397。
表15










方案-26 化合物405
化合物403 向10mL微波瓶中裝入化合物249(100mg，0.17mmol)、4-碘吡唑(66mg，0.34mmol)、三乙胺(52mg，0.51mmol)和乙腈(1mL)。使該混合物在120℃下輻射30分鐘，然后濃縮，再通過硅膠色譜法純化(100％乙酸乙酯)，得到中間體403為無色固體。HPLC-MS tR＝1.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C22H25IN8O3576.2；實(shí)測的m/z577.2(M+H)。
化合物404 向10mL微波瓶中裝入化合物403(98mg，0.17mmol)、4-甲氧基苯基二羥基甲硼烷(51mg，0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg，0.017mmol)、三乙胺(52mg，0.51mmol)和甲醇(1mL)。使該混合物在120℃下輻射30分鐘，然后濃縮，再用短硅膠柱使用乙酸乙酯洗脫，得到中間體化合物404。HPLC-MS tR＝1.58min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H32N8O4556.2；實(shí)測的m/z557.2(M+H)。
化合物405 使中間體化合物404溶解于10％TFA/DCM，再在室溫下攪拌2小時，此時將其濃縮，再通過制備型LC純化，得到化合物405。HPLC-MStR＝2.66min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H24N8O2456.2；實(shí)測的m/z457.2(M+H)。
化合物406-408 基本上通過制備實(shí)施例405(部分B)中給出的相同操作法，可以從化合物100制備表16欄2中給出的化合物406-408。
表16
化合物409-412 基本上通過制備實(shí)施例405(部分B)中給出的相同操作法，可以從化合物249制備表17欄2中給出的化合物409-412。
表17
方案-27 化合物417
化合物417 化合物412 向含有化合物1H-吡唑-4-甲胺(1g，10.3mmol)和二氯甲烷(50mL)的燒瓶中加入二碳酸二叔丁酯(2.25g，10.3mmol)。使溶液攪拌過夜，脫去溶劑，最終通過硅膠色譜法純化(50∶50EtOAc/乙烷)，得到化合物412為無色固體。HPLC-MS tR＝1.16min (ELSD)；針對下式的質(zhì)量計算值C9H15N3O2197.1；實(shí)測的m/z198.1(M+H)。
化合物413 向含有在DMF(30mL)中的4-氯-3-硝基吡啶(1g，6.3mmol)和化合物412(1.24g，6.3mmol)的燒瓶中加入氫化鈉(60％，混懸于礦物油中，277mg，6.9mmol)。使反應(yīng)攪拌過夜，然后用飽和NaHCO3溶液猝滅，再用EtOAc萃取。將該有機(jī)萃取物濃縮，再通過硅膠色譜法純化(50∶50EtOAc/乙烷)，得到化合物413為無色固體。HPLC-MS tR＝1.55min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H17N5O4319.1；實(shí)測的m/z320.2(M+H)。
化合物414 使化合物413(2g，6.3mmol)在乙醇(100mL)中的溶液以鼓吹A(chǔ)r脫氣，然后裝入10％Pd/C(200mg)，再在H2(1atm)下攪拌8小時。使反應(yīng)用N2鼓泡清洗，再用硅藻土過濾。濃縮反應(yīng)，得到化合物414為蠟狀固體。HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H19N5O2289.2；實(shí)測的m/z290.2(M+H)。
化合物415 使化合物2-氯嘧啶-4-甲酸(317mg，2.0mmol)與化合物414(578mg，2.0mmol)和HATU(760mg，2.0mmol)混合，然后溶解于DMF(5mL)和DIEA(350uL，2.0mmol)中。將該混合物在室溫下攪拌一夜，然后用水稀釋，再用EtOAc萃取。將該有機(jī)萃取物濃縮，再通過硅膠色譜法純化(50∶50EtOAc/乙烷)，得到化合物415為黃色固體。HPLC-MS tR＝0.234min(ELSD)；針對下式的質(zhì)量計算值C19H20ClN7O3429.9；實(shí)測的m/z430.9(M+H)。
化合物416 在10mL微波管中，使化合物415(100mg，0.23mmol)與5，6-二甲氧基異二氫吲哚(42mg，0.23mmol)、三乙胺(69mg，0.69mmol)和乙腈(2mL)混合。在100℃下使該溶液輻射30分鐘，然后用EtOAc稀釋，再用短硅膠柱過濾，用EtOAc清洗，得到中間體化合物416。HPLC-MS tR＝1.71min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H24N8O3572.3；實(shí)測的m/z573.3(M+H)。
化合物417 使化合物416溶解于10％TFA/DCM。攪拌2小時后，使反應(yīng)濃縮，然后通過制備型LC純化，得到化合物417。HPLC-MS tR＝3.00min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H24N8O3472.3；實(shí)測的m/z473.3(M+H)。
化合物418 方案-28
化合物418 向10mL微波瓶中裝入5-溴苯并噻唑(214mg，1mmol)、雙(頻那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron，381mg，1.5mmol)、Pd(ddpf)Cl2(40mg，0.05mmol)、乙酸鉀(490mg，5mmol)和DMSO(5mL)。在100℃下使該反應(yīng)輻射并攪拌30分鐘。使反應(yīng)在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)相分離，濃縮，然后通過硅膠色譜法純化(1∶9EtOAc/乙烷)，得到化合物418為蠟狀固體。HPLC-MS tR＝2.01min(ELSD)；針對下式的質(zhì)量計算值C13H16BNO2S261.1；實(shí)測的m/z262.1(M+H)。
化合物419-421 基本上通過制備實(shí)施例418中給出的相同操作法，可以制備表18欄2中給出的化合物419-421。
表18

制備化合物426 方案29
化合物423 用實(shí)施例250所用相同的胺化條件合成化合物423，該制備開始于2-氯-4-甲氧基嘧啶-6-甲酸甲酯。HPLC-MS tR＝1.87min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C17H19N3O5345.1，實(shí)測的LCMS m/z 346.1(M+H)。
化合物424 使化合物423(20mg)與濃HCl(1.5mL)混合，再使該混合物回流1小時。在真空下濃縮除去溶劑，該粗產(chǎn)物424未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即被用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.87min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C15H15N3O5317.1，實(shí)測的LCMS m/z 318.1(M+H)。
化合物425 化合物424是使用實(shí)施例251中所述條件制備的，該制備開始于化合物424。HPLC-MS tR＝1.27min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H35N7O6577.3，實(shí)測的LCMS m/z 578.2(M+H)。
化合物426 化合物426是使用方案22部分B中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物425。HPLC-MS tR＝0.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H27N7O4477.2，實(shí)測的LCMS m/z 478.1(M+H)。
制備化合物431 方案30
化合物427 使二氯嘧啶(298mg，2.0mmol)溶解于干燥的含有Et3N(280uL，2.0mmol)的THF(10mL)中。將該混合物冷卻至0℃，再加入異二氫吲哚(380mg，2.1mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。加入EtOAc以稀釋該混合物，再將該有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，殘余物用柱純化(硅膠，EtOAc/乙烷＝30∶70)，得到產(chǎn)物427(311mg)為淡黃色固體。HPLC-MS tR＝1.49min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H14ClN3O2291.1，實(shí)測的LCMS m/z 292.1(M+H)。
化合物428 使化合物427(100mg，0.34mmol)溶解于DMF(5mL)中，再加入KCN(100mg)。將該混合物加熱至150℃，攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入EtOAc以稀釋該混合物，再將該有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，殘余物用柱純化(硅膠，EtOAc/乙烷＝30∶70)，得到產(chǎn)物428(69mg)為淡黃色固體。HPLC-MS tR＝1.56min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C15H14N4O2282.1，實(shí)測的LCMS m/z 283.1(M+H)。
化合物429 使化合物428(28mg，0.1mmol)與15％NaOH(2mL)混合，再將該混合物加熱至回流，再攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入6N HCl以調(diào)節(jié)pH至5～6。過濾收集該固體(429)，并將其用于于下一步驟而未經(jīng)任何進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝0.76min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C15H15N3O4301.1，實(shí)測的LCMS m/z 282.2(M+H)。
化合物430 用針對制備化合物250(方案-22)的實(shí)施例所述相同條件制備化合物430。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C29H35N7O5561.3，實(shí)測的LCMS m/z 562.2(M+H)。
化合物431 化合物431是使用方案22部分B(制備化合物251)中描述的相同條件制備的，該制備開始于化合物430。HPLC-MS tR＝0.75min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C24H27N7O3461.2，實(shí)測的LCMS m/z 462.3(M+H)。
制備化合物432 方案31
向化合物6-乙基硫基吡嗪-2甲酸(184mg，1mmol)在DMF(4ml)中的溶液中加入HATU(1.2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入胺，4-(3-氨基-吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(333.6mg，1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，再通過柱色譜法純化(SiO2，乙烷/乙酸乙酯)，得到化合物432為固體(310mg，70％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝1.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C21H28N6O3S 444.19，實(shí)測的LCMS m/z 445.15(M+H)。
化合物433 方案32
將化合物432(93mg，0.210mmol)和m-CPBA(51mg，77％，1.1mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室溫下攪拌30min，再用EtOAc(100mL)稀釋。將該有機(jī)物用NaHCO3(飽和水溶液，20mlx2)、鹽水洗滌，再用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗產(chǎn)物433(90mg，93％)直接用于下一步驟而未進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝0.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C21H28N6O4S 460.19，實(shí)測的LCMS m/z 461.2(M+H)。
化合物434 方案33
在室溫下將化合物6-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(2當(dāng)量)在DMSO(1mL)中的溶液用NaH(60％，混懸在油中，2當(dāng)量)處理15分鐘。然后在室溫下將化合物433(1當(dāng)量)加至此溶液中，再將此溶液在室溫下攪拌16小時。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨(0.5mL)和乙腈(0.5mL)猝滅。通過制備型LC純化，得到化合物434。HPLC-MS tR＝3.56min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C28H31N7O5545.24，實(shí)測的LCMS m/z 546.2(M+H)。
化合物435 方案34
將來自制備型LC的化合物434在真空下濃縮，再將殘余物溶解于二噁烷(2mL)。向此溶液中加入4N HCl/二噁烷(2mL)，再攪拌1小時。反應(yīng)完全后(LCMS分析)，濃縮，低壓凍干，得到化合物435為固體。HPLC-MS tR＝0.9min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C23H23N7O3445.19，實(shí)測的LCMS m/z 446.2(M+H)。
以下表19列出的化合物436和437是通過基本上使用針對化合物432至435描述的試驗(yàn)細(xì)節(jié)合成的。
表19
表20列出的化合物438基本上是根據(jù)化合物432至435所述信息的操作法合成的。
表-20
檢測 CHK1SPA檢測 利用表達(dá)于桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)的重組His-CHK1作為酶源以及基于CDC25C生物素化肽作為底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)開發(fā)體外檢測法。
材料和試劑 1)CDC25C Ser 216C-稱為生物素化肽底物(25mg)，保存于-20℃，研究遺傳委托合成(Custom Synthesis by Research Genetics)生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW 2)His-CHK1 In House lot P976，235μg/mL，保存于-80℃。
3)D-PBS(無CaCl和MgCl)GIBCO，Cat.#14190-144 4)SPA珠Amersham，Cat.#SPQ0032500mg/瓶 將10mL的D-PBS添加至500mg的SPA珠中以制備50mg/mL的工作濃度。保存于4℃。水合之后2周內(nèi)使用。
5)96-孔白色微量板，有結(jié)合的GF/B濾器Packard，Cat.#6005177 6)頂密封-96孔粘性膜Perkin Elmer，Cat.#6005185 7)96-孔非結(jié)合白色聚苯乙烯板Corning，Cat.#6005177 8)MgCl2Sigma，Cat.#M-8266 9)DTTPromega，Cat.#V3155 10)ATP，保存于4℃Sigma，Cat.#A-5394 11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mMolAmersham，Cat.#AH9968 12)NaClFisher Scientific，Cat.#BP358-212 13)H3PO485％Fisher，Cat.#A242-500 14)Tris-HCL pH 8.0Bio-Whittaker，Cat.#16-015V 15)十字孢堿(Staurosporine)，100μgCALBIOCHEM，Cat.#569397 16)Hypure細(xì)胞培養(yǎng)級水，500mLHyClone，Cat.#SH30529.02 反應(yīng)混合物 1)激酶緩沖液50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT 2)His-CHK1，In House Lot P976，MW～30KDa，保存于-80℃。
要求6nM以得到～5,000CPM的陽性對照。對于1板(100rxn)使8μL的235μg/mL(7.83μM)貯備液稀釋于2mL激酶緩沖液中。將其制備成31nM混合物。加入20μL/孔。將其制備成6nM的最終反應(yīng)濃度。
3)CDC25C生物素化肽。
將CDC25C稀釋成1mg/mL(385μM)貯備液，保存于-20℃。對于1板(100rxn)將10μL的1mg/mL肽貯備液稀釋于2mL激酶緩沖液中。由此得到1.925μM混合物。加入20μL/rxn。將其制備成385nM的最終反應(yīng)濃度。
4)ATP Mix。
對于1板(100rxn)將10μL的1mM ATP(冷)貯備液和2μL新鮮P33-ATP(20μCi)稀釋于5mL激酶緩沖液。由此得到2μM ATP(冷)溶液；加入50μL/孔以啟動反應(yīng)。最終體積為100μL/rxn，由此最終反應(yīng)濃度為1μM ATP(冷)和0.2μCi/rxn。
5)終止溶液 對于1板加入向10mL清洗緩沖液2(2M NaCl 1％H3PO4)中1mL SPA珠漿液(50mg)；加入100μL/孔 6)清洗緩沖液12M NaCl 7)清洗緩沖液22M NaCl，1％H3PO4 檢測操作
*檢測的總反應(yīng)體積。**反應(yīng)終點(diǎn)的最終反應(yīng)體積(添加終止溶液后)。
1)將化合物在水/10％DMSO中稀釋至需要的濃度-這會得到在rxn中的1％的最終DMSO濃度。將10μL/rxn分配到適宜孔中。添加10μL 10％DMSO至陽性(CHK1+CDC25C+ATP)和陰性(CHK1+ATP僅)對照孔中。
2)在冰上融化酶-在激酶緩沖液中將酶稀釋至適當(dāng)濃度(參見反應(yīng)混合物)并分配20μL至各孔中。
3)在冰上融化生物素化底物，再稀釋于激酶緩沖液(參見反應(yīng)混合物)。除了陰性對照孔以外添加20μL/孔。此外，添加20μL激酶緩沖液到這些孔中。
4)在激酶緩沖液中將ATP(冷)和P33-ATP稀釋(參見反應(yīng)混合物)。添加50μL/孔以啟動反應(yīng)。
5)使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。
6)通過添加100μL的SPA珠/終止溶液(參見反應(yīng)混合物)終止反應(yīng)，收集之前孵育15分鐘。
7)將空白Packard GF/B濾板置于真空過濾裝置(Packard板收集器)中，吸入200mL水通過以潤濕該系統(tǒng)。
8)取出該空白板并放入Packard GF/B濾板。
9)抽吸反應(yīng)通過該濾板。
10)洗滌200mL每一次洗滌；1X用2M NaCl；1X用2M NaCl/1％H3PO4 11)使濾板干燥15min。
12)放置頂封-粘附在濾板的頂部。
13)濾板在Top Count中進(jìn)行計數(shù) 設(shè)置數(shù)據(jù)模式CPM 放射核素手動SPAP33 閃爍器Liq/plast 能量范圍低 IC50測定從抑制劑化合物的8個點(diǎn)的連續(xù)稀釋液，根據(jù)生成的抑制數(shù)據(jù)繪制劑量響應(yīng)曲線，一式雙份?；衔锏臐舛葘Γゼっ富钚岳L圖，該％激酶活性由處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計算。為了生成IC50值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC50值。
CDK2檢測 桿狀病毒構(gòu)建通過PCR細(xì)胞周期蛋白E克隆到pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)中，在氨基末端添加5個組氨酸殘基，以鎳樹脂上純化。表達(dá)的蛋白大約為45kDa。通過PCR使CDK2克隆到pVL1393中，在羧基末端添加血紅細(xì)胞凝集素(haemaglutinin)附加表位(YDVPDYAS)。表達(dá)的蛋白大小大約為34kDa。
酶產(chǎn)生以相同的多重感染使表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E和CDK2的重組桿狀病毒共感染到SF9細(xì)胞(MOI＝5)，達(dá)48小時。通過以1000RPM離心10分鐘收集細(xì)胞，然后以5倍沉淀物體積的溶胞緩沖液使沉淀物在冰中溶胞達(dá)30分鐘，該緩沖液含有50mM Tris pH 8.0，150mM NaCl，1％NP40，1mM DTT和蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。以15000RPM使溶胞產(chǎn)物旋轉(zhuǎn)10分鐘，保留上清液。將5mL鎳珠(對于1升的SF9細(xì)胞)在溶胞緩沖液中洗滌3次(Qiagen GmbH，Germany)。將咪唑加至桿狀病毒上清液中，使最終濃度為20mM，然后在4℃下與鎳珠孵育45分鐘。用溶胞緩沖液洗脫蛋白質(zhì)，該溶胞緩沖液含有250mM咪唑。在2升激酶緩沖液中使洗脫液透析過夜，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0，1mM DTT，10mM MgCl2，100μM原釩酸鈉和20％甘油。在-70℃下使酶分份保存。
體外細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶檢測 在低蛋白結(jié)合96-孔板(Corning Inc，Corning，New York)中進(jìn)行細(xì)胞周期蛋白E/CDK2激酶檢測。在激酶緩沖液中將酶稀釋成50μg/mL的最終濃度，該激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0，10mM MgCl2，1mMDTT，和0.1mM原釩酸鈉。用于這些反應(yīng)的底物為得自組蛋白H1(來自Amersham，UK)的生物素化肽。使底物在冰上融化，再在激酶緩沖液中稀釋成2μM。使化合物在10％DMSO中稀釋至需要的濃度。對于每一激酶反應(yīng)，使20μL的50μg/mL酶溶液(1μg的酶)和20μl的2μM底物溶液混合，然后與10μL稀釋的化合物在每個用于測試的孔中合并。通過添加50μL of 2μM ATP和0.1μCi of 33P-ATP(來自Amersham，UK)來啟動該激酶反應(yīng)。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時。通過添加200μL終止緩沖液來終止反應(yīng)，該緩沖液含有0.1％Triton X-100，1mM ATP，5mM EDTA和5mg/mL streptavidine涂漬的SPA珠(來自Amersham，UK)for 15分鐘。然后使用Filtermate通用收集器(Packard/Perkin ElmerLife Sciences.)，將SPA珠收集到96-well GF/B濾板(Packard/PerkinElmer Life Sciences)中。通過用2M NaCl洗滌該珠2次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗滌該珠2次，以清除非特異性信號。然后使用TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器(來自Packard/Perkin Elmer LifeSciences)測定放射信號。
IC50測定從抑制劑化合物的8個點(diǎn)的連續(xù)稀釋液，根據(jù)生成的抑制數(shù)據(jù)繪制劑量響應(yīng)曲線，一式雙份?；衔锏臐舛葘Γゼっ富钚岳L圖，該％激酶活性由處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計算。為了生成IC50值，然后將劑量響應(yīng)曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)S形曲線，通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC50值。
MEK1激酶檢測 通過Hi-Five細(xì)胞的桿狀病毒感染使全長活化磷酸化MEK1表達(dá)為6X組氨酸標(biāo)記蛋白(His6-MEK1)，該Hi-Five細(xì)胞與表達(dá)未標(biāo)記的組成上活化的Raf-1的桿狀病毒共感染。然后將若干毫克的活化His6-MEK1通過Ni-NTA親和色譜純化，接著通過凝膠過濾色譜純化。具有在亞區(qū)域II中突變成精氨酸的賴氨酸的全長鼠催化的非活化ERK2KR用作底物。從載體pET32aRC在IPTG-誘導(dǎo)的BL21D3大腸桿菌中使ERK2KR表達(dá)為生物素化6X組氨酸硫氧還蛋白標(biāo)記的融合蛋白，再通過Ni-NTA親和色譜純化，接著通過Mono Q離子交換色譜純化。在25℃下，在96孔板中以雙份進(jìn)行激酶反應(yīng)達(dá)15min，每孔33μL，并且該激酶反應(yīng)的組成為20nM His6-MEK1、2μM ERK2KR、2μM ATP、10μCi/μL[γ-33P]-ATP、10mM MgCl2、0.01％β-辛基葡糖苷、1mM DTT、20mM HEPES pH 7.5、3％DMSO和范圍為20μM降至0.08nM的測試化合物。通過添加30μL的1.5％o-磷酸來終止激酶反應(yīng)，轉(zhuǎn)染到Millipore Multiscreen-PH板中，再孵育5分鐘使ERK2KR結(jié)合。根據(jù)預(yù)孵育反應(yīng)來估計非特異性活性，其中將30μL的1.5％o-磷酸添加到每個孔中，然后添加酶。通過用0.75％o-磷酸真空過濾將終止板洗滌3次，接著用100％乙醇洗滌2次，再風(fēng)干。將50μL的閃爍混合液(cocktail)加至每個孔中，再使用Wallac Microbeta 1450JET閃爍計數(shù)器檢測摻入到ERK2KR中的33P。使用ActivityBase軟件計算百分抑制率、IC50和Hill斜率值。
針對MEK1TdF檢測的一般操作 在白色96-孔PCR板中，使1μM蛋白與在20μl檢測緩沖液(25mMHEPES，pH 7.4，300mM NaCl，1mM DTT，2％DMSO，Sypro Orange 5x)中的微摩爾濃度(通常1-50μM)的化合物混合。通過清潔條帶將板密封，再置于熱循環(huán)儀(Chromo4，BioRad)上。在從25℃至95℃熔化期間以每0.5℃增量監(jiān)測熒光強(qiáng)度。將數(shù)據(jù)輸出到excel表，再經(jīng)過自定義曲線擬合算法得到TdF Kd值。所有TdF Kd值具有的誤差限為～50％，原因是結(jié)合的熱含量變化所致的不確定性。
體外極光體TdF檢測 極光體A檢測 極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部試劑在冰上融化。將測試化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含8nM酶(極光體A，Upstate目錄#14-511)、100nM Tamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。通過添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用分析器AD(分子裝置公司)測定熒光偏極化。
極光體B檢測 極光體A激酶檢測是在低蛋白質(zhì)結(jié)合的384-孔板(Corning公司)中進(jìn)行。使全部試劑在冰上融化。將化合物在100％DMSO中稀釋至需要的濃度。各反應(yīng)物包含26nM酶(極光體B，Invitrogen目錄#pv3970)、100nM Tamra-PKAtide(分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶緩沖劑(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。對于各反應(yīng)，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩沖劑的14μL，與1μL稀釋的化合物合并。通過添加5μL稀釋的酶，使激酶反應(yīng)開始。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。通過添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在遞增性(94.7％緩沖劑A5.3％緩沖劑B)1X緩沖劑，24mM NaCl中)使反應(yīng)停止。在另外的2小時后，使用分析器AD(分子裝置公司)測定熒光偏極化。
IC50測定 劑量-響應(yīng)曲線是從測試化合物的8點(diǎn)連續(xù)稀釋液，從各重復(fù)產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)作圖。將化合物的濃度對激酶活性作圖，該激酶活性是通過熒光偏極化度計算而得。為了產(chǎn)生IC50值，接著使劑量-響應(yīng)曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)S狀曲線，并通過非線性回歸分析導(dǎo)出IC50值。
本發(fā)明化合物具有的Chk1 IC50值的范圍為約1nM至約50μM或更高，Chk2IC50值的范圍為約0.8μM至約50μM或更高，CDK2IC50值的范圍為約2.3μM至約50μM或更高，以及Chk1EC50值的范圍為約0.15μM至約1.5μM或更高。
本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防增生疾病，例如癌癥；自身免疫疾??；病毒疾?。徽婢膊?；神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性病癥(例如，阿耳滋海默氏疾病或帕金森氏病)；關(guān)節(jié)炎；炎癥；局部缺血損傷；抗增生病癥(例如眼部視網(wǎng)膜病)；神經(jīng)疾病；禿發(fā)癥；或心血管疾病?？赏ㄟ^施用至少一種本發(fā)明化合物治療的特定疾病和病癥包括但不限于美國專利No.6,413,974中公開的那些，其通過引用并入本文。
本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物(即式I-VI的那些)可以是蛋白質(zhì)激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)制劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防與一種或多種蛋白質(zhì)激酶的活性相關(guān)的疾病和病癥?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)制的蛋白質(zhì)激酶的非限制性實(shí)例包括周期素依賴性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8；極光體激酶例如極光體-A、極光體-B和極光體-C；有絲分裂原活化蛋白質(zhì)激酶(MAPK/ERK)；糖原合成酶激酶3(GSK3β)；c-Met激酶，例如c-Met；Pim-1激酶；檢查點(diǎn)激酶，例如Chk1和Chk2；酪氨酸激酶，例如HER亞族(包括例如，EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)，胰島素亞族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)，PDGF亞族(包括例如PDGF-α與β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)，F(xiàn)LK家族(包括例如激酶插入功能部位受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1))；非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK；以及生長因子受體酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT激酶等。
本發(fā)明化合物可用于抑制編碼蛋白質(zhì)激酶的致癌基因。此類致癌基因的非限制性實(shí)例包括C-Met。
本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防增生疾病。可以根據(jù)本發(fā)明方法治療或預(yù)防的增生疾病的說明性實(shí)例包括但不限于癌癥、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、硬皮癥和肝硬化。
由于CDK在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生中總體上的關(guān)鍵作用，抑制劑可以作為可逆的細(xì)胞生長抑制劑，其可用于治療特征為異常細(xì)胞增生的任何疾病過程，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。
本發(fā)明化合物亦可用于治療阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5參與τ蛋白質(zhì)磷酰化作用的最近發(fā)現(xiàn)所指出的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
本發(fā)明化合物可誘發(fā)或抑制細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡應(yīng)答在多種人類疾病中迷行。作為細(xì)胞凋亡的調(diào)制劑的本發(fā)明化合物將可用于治療癌癥(包括但不限于上文所提及的類型)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒(herpevirus)、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、預(yù)防HIV感染的個人中的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(erythematosus)、自身免疫所介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、AIDS相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞形成有關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)與再灌注損傷、節(jié)律不齊、動脈粥樣硬化、毒素誘發(fā)的或酒精相關(guān)的肝病、血液學(xué)疾病(包括但不限于慢性貧血與再生障礙性貧血)、肌骨系統(tǒng)的變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥與關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維病、多發(fā)性硬化、腎臟疾病及癌癥疼痛。
作為CDK抑制劑的本發(fā)明化合物可調(diào)制細(xì)胞RNA與DNA合成的水平。因此，此類藥劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)。
本發(fā)明化合物亦可用作其它蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如蛋白質(zhì)激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，并因此有效治療與其它蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明的一個方面是治療患者疾病或病癥的方法，其中該疾病或病癥與一種或多種蛋白質(zhì)激酶有關(guān)，該方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
在特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防多種癌癥及其轉(zhuǎn)移灶，包括(但不限于)下列癌瘤，包括膀胱癌，乳癌，結(jié)腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，頭部與頸部癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰臟癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前骨髓細(xì)胞白血?。婚g質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括腦瘤例如星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(例如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；以及其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderoma pigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。本發(fā)明化合物可用于治療原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移性腫瘤。
本發(fā)明化合物亦可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防被定義為是通過阻斷起始致突變事件，或通過阻斷已經(jīng)遭受侵入的前惡性細(xì)胞的進(jìn)展，而抑制侵入性癌癥的發(fā)展，或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
本發(fā)明化合物亦可用于抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明化合物亦可并用(一起或相繼施用)一種或多種抗癌治療法，例如放射療法，和/或至少一種不同于本發(fā)明化合物的抗癌劑。本發(fā)明化合物可存在于相同劑量單位中作為抗癌劑，或在分離的劑量單位中作為抗癌劑。
本發(fā)明的另一方面為治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括對需要此種治療的患者施用一定量的第一化合物，其為式I-VI化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于本發(fā)明化合物的抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
適用于與本發(fā)明化合物并用的另外的抗癌劑的非限制性實(shí)例(亦稱為抗腫瘤劑)包括細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒素劑(例如但不限于DNA干擾劑(例如順鉑或阿霉素))；紫杉烷類(例如泰索帝(taxotere)、紅豆杉醇)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷或替尼泊苷)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如依立替康(或CPT-11)、camptostar、或托泊替康)；微管蛋白干擾劑(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxel)或艾波希酮類(epothilones))；激素劑(例如他莫西芬)；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝劑(例如甲氨喋呤(methoxtrexate))；烷化劑(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或者SCH 66336，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、tipifarnib(

或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，NewJersey)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如，Iressa(得自Astra ZenecaPharmaceuticals，England)、Tarceva(EGFR激酶抑制劑)、EGFR的抗體(例如，C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制劑，得自NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干擾素類例如，intron(得自Schering-Plough Corporation)、Peg-Intron(得自Schering-PloughCorporation)；激素治療組合法；芳香酶組合法；ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。
其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺(異磷酰胺)、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、氯苯吩嗪(

得自Genzyme Oncology，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈濱(

得自Janssen-Cilag Ltd.)、aphidicolon、B細(xì)胞單克隆抗體(B細(xì)胞單克隆抗體)(得自Genentech/Biogen Idec)、sunitinib(

得自Pfizer)、dasatinib(或BMS-354825，得自Bristol-Myers Squibb)、tezacitabine(得自Aventis Pharma)、Sml1、氟達(dá)拉濱(得自Trigan Oncology Associates)、噴司他丁(得自BC Cancer Agency)、triapine(得自VionPharmaceuticals)、didox(得自Bioseeker Group)、trimidox(得自ALSTherapy Development Foundation)、amidox、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲酰硫代半卡巴腙)、MDL-101，731((E)-2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞啶)和吉西他濱。
其它有用的另外的抗癌劑包括但不限于三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑(ELOXATINTM，得自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals，F(xiàn)rance)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌二醇、已烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能、雌氮芥、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、Aroplatin、羥基脲、安沙吖啶、甲基芐肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、Herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長春瑞濱、卟菲爾鈉(Profimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225和Campath。
若被調(diào)配成固定劑量，則此種組合產(chǎn)物采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物，以及在其劑量范圍內(nèi)的其它醫(yī)藥活性劑或治療藥物。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑歐洛姆新(olomucine)會在誘發(fā)細(xì)胞凋亡上，與已知細(xì)胞毒劑產(chǎn)生協(xié)同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。當(dāng)組合配方不適當(dāng)時，本發(fā)明化合物亦可與已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑相繼施用。本發(fā)明并不限制施用的順序；本發(fā)明化合物可以在已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑施用的前或的后施用。例如，周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡啶醇(flavopiridol)的細(xì)胞毒活性受到與抗癌劑一起施用的順序所影響。Cancer Research，(1997)57，3375。此種技術(shù)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及從業(yè)醫(yī)生的技術(shù)范圍內(nèi)。
因此，在一個方面，本發(fā)明包括用于治療患者癌癥的方法，該方法包括給所述患者施用一定量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體，以及一種或多種其它抗癌治療形式，其中本發(fā)明化合物/其它治療形式的量會產(chǎn)生需要的治療效果。在一個實(shí)施方案中，該至少一種本發(fā)明化合物和該一種或多種其它治療形式起協(xié)同作用。在一個實(shí)施方案中，該至少一種本發(fā)明化合物和該一種或多種其它治療形式起增效作用。
在一個實(shí)施方案中，該其它治療形式是手術(shù)。
在另一實(shí)施方案中，該其它治療形式是放射治療。
在另一實(shí)施方案中，該其它治療形式是生物療法，例如激素療法或抗癌疫苗療法。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在有需要的患者中抑制一種或多種檢查點(diǎn)激酶的方法，其包括給該患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的再另一方面是治療一種或多種與檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的患者施用至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；以及至少一種另外的抗癌劑，其中該至少一種本發(fā)明化合物和該至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含至少一種藥學(xué)可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體的組合。
在以上方法中，要抑制的檢查點(diǎn)激酶可以是Chk1和/或Chk2。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的方法，其包括給該患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的再另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面是治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的患者施用至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；以及至少一種另外的抗癌劑，其中該至少一種本發(fā)明化合物和該至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含至少一種藥學(xué)可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體的組合。
在以上方法中，該酪氨酸激酶可以是VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中抑制一種或多種Pim-1激酶的方法，其包括給該患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的再另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面是治療一種或多種與Pim-1激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的患者施用至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；以及至少一種另外的抗癌劑，其中該至少一種本發(fā)明化合物和該至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含至少一種藥學(xué)可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體的組合。
本發(fā)明的另一方面是治療一種或多種與極光體激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的患者施用至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；以及至少一種另外的抗癌劑，其中該至少一種本發(fā)明化合物和該至少一種抗癌劑的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的患者中治療與一種或多種極光體激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含至少一種藥學(xué)可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體的組合。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過多種藥理學(xué)檢測法確認(rèn)。后文描述的舉例性的藥理學(xué)檢測法已經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物、酯或前藥進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
對于從本發(fā)明所述的化合物制備醫(yī)藥組合物而言，惰性的、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑及栓劑。粉末劑與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當(dāng)固體載體為本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末劑、扁囊劑及膠囊劑可作為適于口服施用的固體劑型使用。藥學(xué)可接受的載體的實(shí)例及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下作為實(shí)例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射，或添加增甜劑與遮光劑，以用于口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑亦可包括供鼻內(nèi)施用的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學(xué)可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。
亦包括固體形式制劑，其意欲在使用的前不久，被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，供口服或非經(jīng)腸施用。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物亦可以經(jīng)皮方式傳輸。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲器型的經(jīng)皮貼片中，其是本領(lǐng)域?yàn)榇四康某Ｒ?guī)方式。
本發(fā)明化合物亦可以皮下方式傳輸。
化合物優(yōu)選以經(jīng)口方式或者靜脈內(nèi)或者鞘內(nèi)或者它們的某些適宜組合的方式施用。
此醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，其含有適當(dāng)量的活性成份，例如達(dá)到所需目的有效量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量可以改變或調(diào)整為約0.001mg至約500mg。在一個實(shí)施方案中，活性化合物在單位劑量制劑中的量為約0.01mg至約250mg。在另一實(shí)施方案中，活性化合物在單位劑量制劑中的量為約0.1mg至約100mg。在另一實(shí)施方案中，活性化合物在單位劑量制劑中的量為約1.0mg至約100mg。在另一實(shí)施方案中，活性化合物在單位劑量制劑中的量為約1.0mg至約50mg。在再另一實(shí)施方案中，活性化合物在單位劑量制劑中的量為約1.0mg至約25mg。
所采用的實(shí)際劑量可依患者的需要量及被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。確定對于特定狀況的適當(dāng)劑量服法是在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為方便起見，可以根據(jù)需要將總?cè)辗┝繀^(qū)分，并在一天期間內(nèi)分次施用。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量與頻率根據(jù)主治醫(yī)生的判斷作調(diào)整，其中考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀及大小以及被治療病征的嚴(yán)重性。對口服施用的典型建議每日劑量服法可涵蓋從約0.01mg/天至約2000mg/天的范圍的本發(fā)明化合物。在一個實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至1000mg/天。在另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至500mg/天。在另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約100mg/天至500mg/天。在另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至250mg/天。在另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約100mg/天至250mg/天。在再另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至100mg/天。在再另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約50mg/天至100mg/天。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至50mg/天。在另一實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約25mg/天至50mg/天。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服施用的每日劑量服法為約1mg/天至25mg/天。每日劑量可以在單一劑量中施用，或者可以分成2至4個分劑量施用。
在一個方面，本發(fā)明提供了一種藥盒，其包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及藥學(xué)可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種藥盒，其包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量的上文羅列的至少一種抗癌療法和/或另外的抗癌劑，其中該兩種或多種成份的量會產(chǎn)生需要的治療效果。
本發(fā)明不限于實(shí)施例所公開的具體實(shí)施方案的范圍，這些實(shí)施例將作為本發(fā)明一些方面的說明，并且并且在功能上相當(dāng)?shù)娜魏螌?shí)施方案均落入本發(fā)明范圍內(nèi)。事實(shí)上，除了本文所示和描述的那些以外，本發(fā)明的許多修飾對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且將落入所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了許多參考文獻(xiàn)，它們的全部公開內(nèi)容以其整體并入本文。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯
式I
其中
環(huán)A選自芳基和雜芳基，其中當(dāng)各個所述的芳基和雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；
M是N或者N-氧化物；
X、Y和Z獨(dú)立地選自N、N-氧化物和C(R)，條件是X、Y和Z中僅有不超過1個可以是N或N-氧化物；
T是O、S或-NR4；
各個R獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-NR4R5、羥基、烷氧基、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2R4、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-C(＝O)NR4S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2R4R5、-S(＝O)R4R5、-S(＝O)2NR4R5、-S(＝O)2OR4、-NR4C(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)R4、-NR4C(＝O)OR4、-NR4S(＝O)2NR4R5、-NR4S(＝O)2NR4R5C(＝O)NR4R5、-NR4OR4和-NR4NR4R5；
R1選自-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)N(R4)芳基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基，其中各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基含有至少一個氮環(huán)原子，并且其中當(dāng)各個R1雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基，以及-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基和-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基的該“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基”和“雜芳基”部分在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；
R2是H或烷基；
R3選自雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR4、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4和-NR4R5；
各個R4和R5獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基；
條件是當(dāng)R1是嗎啉基時，R不是任選取代的烷氧基或任選取代的-N(烷基)2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述環(huán)A，除了顯示的取代基-NR2C(＝T)-(包含M、X、Y和Z的環(huán))和R3以外，還可任選具有所述5-至6-元芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、-NR4R5、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)R4和-NR4C(＝O)R4。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中各個R1芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜芳基，以及-C(＝O)N(R4)芳基、-C(＝O)N(R4)雜芳基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)基、-C(＝O)N(R4)雜環(huán)烯基、-N(R4)C(＝O)芳基、-N(R4)C(＝O)雜芳基、-N(R4)C(＝O)雜環(huán)基和-N(R4)C(＝O)雜環(huán)烯基中的“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烯基”、“芳基”和“雜芳基”部分任選具有所述5-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、-NR4R5、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)R4、-NR4C(＝O)R4、-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-雜環(huán)基、-S-R4、雜環(huán)基和-S(＝O)2-R4。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X、Y和Z是C(R)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中T是O。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是雜芳基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A是吡啶基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R是H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的式I化合物表示為以下式II化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯
式II
其中
Z1是CH或N；
Z2是CH2或NH
R6和R7獨(dú)立地選自H、雜芳基、-C(＝O)芳基和-C(＝O)雜芳基，并且，或者R6和R7與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R8選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
n是0、1或2。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR6R7雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-O-烷基-O-烷基、-O-烷基-雜環(huán)基、-S-烷基、雜環(huán)基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O烷基、-S(＝O)2-雜環(huán)基、鹵素和烷基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Z1是N。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中Z1是CH。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中Z2是CH2。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中Z2是NH。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中Z1是N，并且Z2是NH。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中Z1是N并且Z2是CH2。
19.權(quán)利要求11的化合物，其中Z1是CH并且Z2是CH2。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中n是0。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中n是1。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中n是1。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中R8是-NH2。
24.權(quán)利要求11的化合物，其中-NR6R7是-NHC(＝O)芳基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述-NHC(＝O)芳基中的“芳基”任選被1個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基和鹵素。
26.權(quán)利要求11的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR6R7雜環(huán)基是任選與苯或吡啶環(huán)稠合的雜環(huán)基。
27.權(quán)利要求11的化合物，其中-NR6R7是-NH(2-吡嗪基)。
28.權(quán)利要求11的化合物，其中-NR6R7選自
它們的每個是任選被取代的。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中具有所述任選稠合的苯或吡啶環(huán)的所述5-至6-元雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲基、甲氧基、4-哌啶基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-S(＝O)2-吡咯烷基、-S-CH3、-S(＝O)2CH3、-O-CH2-四氫呋喃、氟、氯、-CH2CH2-(1-嗎啉基)、-OCH2CH2-(1-嗎啉基)、-CH2CH2-N(CH3)2、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3和-OCH2CH2-N(CH3)2。
30.權(quán)利要求11的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式IIA
式IIA
其中
Z1是CH或N；
Z2是CH2或NH
各個R2獨(dú)立地是H或烷基；
R6a選自芳基或雜芳基；
R8選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
n是0、1或2。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Z1是N。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中Z1是CH。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中Z2是CH2。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中Z2是NH。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中Z1是N，并且Z2是NH。
37.權(quán)利要求31的化合物，其中Z1是N并且Z2是CH2。
38.權(quán)利要求31的化合物，其中Z1是CH并且Z2是CH2。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中n是0。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中n是1。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中n是1。
42.權(quán)利要求31的化合物，其中R6a是芳基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中所述的R6a芳基是苯基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述的R6a苯基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲氧基、三氟甲基、氟和氯。
45.權(quán)利要求31的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式III化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯
式III
其中在式III中
Z3是CH或N；
Z4是CH2或NH；
R9是-C(＝O)NH(芳基)、芳基或雜芳基，其中所述R9芳基或雜芳基通過碳原子與吡啶環(huán)連接，其中當(dāng)所述芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R10選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
m是0、1或2。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R9芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜環(huán)基、烷氧基、芳基和烷基。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中Z1是N。
49.權(quán)利要求46的化合物，其中Z1是CH。
50.權(quán)利要求46的化合物，其中Z2是CH2。
51.權(quán)利要求46的化合物，其中Z2是NH。
52.權(quán)利要求46的化合物，其中Z1是N，并且Z2是NH。
53.權(quán)利要求46的化合物，其中Z1是N并且Z2是CH2。
54.權(quán)利要求46的化合物，其中Z1是CH并且Z2是CH2。
55.權(quán)利要求52的化合物，其中n是0。
56.權(quán)利要求53的化合物，其中n是1。
57.權(quán)利要求54的化合物，其中n是1。
58.權(quán)利要求46的化合物，其中R9是-C(＝O)NH芳基。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中-C(＝O)NH芳基的所述芳基任選被1個或多個選自以下的取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和烷基。
60.權(quán)利要求46的化合物，其中所述的R9是芳基或雜芳基，并且選自苯基、4-吡啶基、2-(6-(1-哌嗪基))吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并(二氫)呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-嘧啶基、苯并吡咯基、苯并嗎啉基、苯并吡啶基、苯基、3-吡咯基和噁唑基，其各自是任選被取代的。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中所述的R9苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并(二氫)呋喃基、苯并吡咯基、苯并嗎啉基和苯并吡啶基選自
它們的每個是任選被取代的。
62.權(quán)利要求46的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R9芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代1-哌嗪基、甲氧基、甲基、1-嗎啉基、-CH2-(1-嗎啉基)和苯基。
63.權(quán)利要求46的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
64.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式IV化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯
式IV
其中
Z5是CH或N；
Z6是CH2或NH；
R11和R12獨(dú)立地是H和烷基，其中所述烷基任選被芳基取代，或者其中R11和R12與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R13選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
p是0、1或2。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR11R12雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基、雜環(huán)基和芳基。
66.權(quán)利要求64的化合物，其中Z5是N。
67.權(quán)利要求64的化合物，其中Z5是CH。
68.權(quán)利要求64的化合物，其中Z6是CH2。
69.權(quán)利要求64的化合物，其中Z6是NH。
70.權(quán)利要求64的化合物，其中Z5是N，并且Z6是NH。
71.權(quán)利要求64的化合物，其中Z5是N并且Z6是CH2。
72.權(quán)利要求64的化合物，其中Z5是CH并且Z6是CH2。
73.權(quán)利要求70的化合物，其中p是0。
74.權(quán)利要求71的化合物，其中p是1。
75.權(quán)利要求72的化合物，其中p是1。
76.權(quán)利要求74或75的化合物，其中R13是-NH2。
77.權(quán)利要求64的化合物，其中R11和R12獨(dú)立地是H和烷基。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中所述R11和R12烷基獨(dú)立地是烷基-芳基。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中所述烷基-芳基的“芳基”部分任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素和烷氧基。
80.權(quán)利要求64的化合物，其中R11和R12獨(dú)立地選自H、甲基、-CH2-(3-氟苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2-(3-甲氧基苯基)和-CH2CH2-(3-氟苯基)。
81.權(quán)利要求64的化合物，其中所述的-NR11R12選自吡咯烷基、哌啶基、
其各自是任選被取代的。
82.權(quán)利要求64的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR11R12雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代甲氧基、氟、氯、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2-(1-嗎啉基)、2-甲氧基苯基、苯基和1-吡咯烷基。
83.權(quán)利要求64的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
84.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式IV(A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯
式IV(A)
其中
Z3是CH或N；
Z4是CH2或NH；
R9a是-N(R2)-C(＝O)-N(R2)-芳基、芳基或雜芳基，其中各個R2獨(dú)立地是H或烷基，其中所述R9a芳基或雜芳基通過碳原子與嘧啶環(huán)連接，其中當(dāng)在任一前述R9a基團(tuán)中的各個所述“芳基”和“雜芳基”在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成第一5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中當(dāng)所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基可任選與它們連接的碳原子一起形成第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R10選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
m是0、1或2。
85.權(quán)利要求84的化合物，其中所述的R9a芳基或雜芳基，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)N(R2)-芳基的該“芳基”部分，任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜環(huán)基、雜芳基、烷氧基、烷基、芳氧基、二烷基氨基、鹵素、-S(＝O)2烷基、-S-烷基、-C(＝O)烷基、-NHC(＝O)烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、-C(＝O)N(烷基)2、-NHC(＝O)NH(烷基)和-C(＝O)NH(烷基)。
86.權(quán)利要求84的化合物，其中Z1是N。
87.權(quán)利要求84的化合物，其中Z1是CH。
88.權(quán)利要求84的化合物，其中Z2是CH2。
89.權(quán)利要求84的化合物，其中Z2是NH。
90.權(quán)利要求84的化合物，其中Z1是N，并且Z2是NH。
91.權(quán)利要求84的化合物，其中Z1是N并且Z2是CH2。
92.權(quán)利要求84的化合物，其中Z1是CH并且Z2是CH2。
93.權(quán)利要求90的化合物，其中n是0。
94.權(quán)利要求91的化合物，其中n是1。
95.權(quán)利要求92的化合物，其中n是1。
96.權(quán)利要求84的化合物，其中所述的R9a芳基或雜芳基，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)R2-芳基中的“芳基”部分選自苯基、吲哚基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、吲唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并噻唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、噁唑基、
其各自是任選被取代的。
97.權(quán)利要求85的化合物，其中所述的R9a芳基或雜芳基，或者任選具有所述第一和第二5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-N(R2)-C(＝O)NR2-芳基中的“芳基”部分，任選被一個或多個選自以下的取代基取代1-吡咯烷基、甲氧基、1-嗎啉基、-N(CH3)2、溴、氟、苯氧基、-S(＝O)2CH3、-S-CH3、甲基、異丙氧基、-C(＝O)OCH3、-NH-C(＝O)-CH3、-O-CH2-環(huán)丙基、-C(＝O)-N(CH2CH3)2、-NH-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)NCH3。
98.權(quán)利要求84的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽。
99.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式V化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
式V
其中
Z7是CH或N；
Z8是CH2或NH；
R14和R15與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R16選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
q是0、1或2。
100.權(quán)利要求69的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR14R15雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基和芳基。
101.權(quán)利要求99的化合物，其中Z7是N。
102.權(quán)利要求99的化合物，其中Z7是CH。
103.權(quán)利要求99的化合物，其中Z8是CH2。
104.權(quán)利要求99的化合物，其中Z8是NH。
105.權(quán)利要求99的化合物，其中Z7是N，并且Z8是NH。
106.權(quán)利要求99的化合物，其中Z7是N并且Z8是CH2。
107.權(quán)利要求99的化合物，其中Z7是CH并且Z8是CH2。
108.權(quán)利要求105的化合物，其中q是0。
109.權(quán)利要求106的化合物，其中q是1。
110.權(quán)利要求107的化合物，其中q是1。
111.權(quán)利要求109或110的化合物，其中R16是-NH2。
112.權(quán)利要求99的化合物，其中-NR14R15是苯并稠合的吡咯烷，其是任選被取代的。
113.權(quán)利要求99的化合物，其為下式化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽。
114.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式VI化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
式VI
其中
Z9是CH或N；
Z10是CH2或NH；
R17和R18與顯示與它們連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R19選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
r是0、1或2。
115.權(quán)利要求114的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述的-NR17R18雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基、鹵素、烷基、和芳基。
116.權(quán)利要求114的化合物，其中Z9是N。
117.權(quán)利要求114的化合物，其中Z9是CH。
118.權(quán)利要求114的化合物，其中Z10是CH2。
119.權(quán)利要求114的化合物，其中Z10是NH。
120.權(quán)利要求114的化合物，其中Z9是N，并且Z10是NH。
121.權(quán)利要求114的化合物，其中Z9是N并且Z10是CH2。
122.權(quán)利要求114的化合物，其中Z9是CH并且Z10是CH2。
123.權(quán)利要求120的化合物，其中q是0。
124.權(quán)利要求121的化合物，其中q是1。
125.權(quán)利要求122的化合物，其中q是1。
126.權(quán)利要求124或125的化合物，其中R19是-NH2。
127.權(quán)利要求114的化合物，其中-NR17R18選自
其各自是任選被取代的。
128.權(quán)利要求114的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR13R14雜環(huán)基任選被一個或多個烷氧基取代基取代。
129.權(quán)利要求128的化合物，其中所述烷氧基是甲氧基。
130.權(quán)利要求114的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽。
131.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式VII化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
式VII
其中
Z10是CH或N；
Z11是CH2或NH；
R18和R19與顯示與它們連接的氮原子一起為雜芳基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R20選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
s是0、1或2。
132.權(quán)利要求131的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR17R18雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代雜芳基和芳基。
133.權(quán)利要求131的化合物，其中Z10是N。
134.權(quán)利要求131的化合物，其中Z11是CH。
135.權(quán)利要求131的化合物，其中Z11是CH2。
136.權(quán)利要求131的化合物，其中Z11是NH。
137.權(quán)利要求131的化合物，其中Z10是N，并且Z11是NH。
138.權(quán)利要求131的化合物，其中Z10是N并且Z11是CH2。
139.權(quán)利要求131的化合物，其中Z10是CH并且Z11是CH2。
140.權(quán)利要求137的化合物，其中s是0。
141.權(quán)利要求138的化合物，其中s是1。
142.權(quán)利要求139的化合物，其中s是1。
143.權(quán)利要求141或142的化合物，其中R19是-NH2。
144.權(quán)利要求131的化合物，其中-NR18R19是吡唑基，其是任選被取代的。
145.權(quán)利要求131的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述-NR13R14雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代任選取代的噻吩基和任選取代的芳基。
146.權(quán)利要求131的化合物，其選自
或其藥學(xué)可接受的鹽。
147.權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物表示為以下式VIII化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
式VIII
其中
Z11是CH或N；
Z12是CH2或NH；
各R21獨(dú)立地是H或烷基；
R22是芳基，其中當(dāng)所述芳基在相鄰碳原子上具有兩個取代基時，所述取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；
R23選自烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；和
t是0、1或2。
148.權(quán)利要求148的化合物，其中任選具有所述5-至6-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基的所述R22芳基任選被鹵素取代。
149.權(quán)利要求148的化合物，其中Z11是N。
150.權(quán)利要求148的化合物，其中Z12是CH。
151.權(quán)利要求148的化合物，其中Z12是CH2。
152.權(quán)利要求148的化合物，其中Z12是NH。
153.權(quán)利要求148的化合物，其中Z11是N，并且Z12是NH。
154.權(quán)利要求148的化合物，其中Z11是N并且Z12是CH2。
155.權(quán)利要求148的化合物，其中Z11是CH并且Z12是CH2。
156.權(quán)利要求153的化合物，其中t是0。
157.權(quán)利要求154的化合物，其中t是1。
158.權(quán)利要求155的化合物，其中t是1。
159.權(quán)利要求148的化合物，其中R22是苯基，其是任選被取代的。
160.權(quán)利要求148的化合物，其中所述的化合物是下式化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
161.呈純化形式的權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
162.一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
163.權(quán)利要求162的藥物組合物，其進(jìn)一步包含不同于權(quán)利要求1化合物的一種或多種抗癌劑。
164.權(quán)利要求163的藥物組合物，其中該一種或多種抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、艾波希酮類、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
EGFR的抗體、
intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能、雌氮芥、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、Herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟菲爾鈉、
微脂粒、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Doxil、Ontak、Deposyt、Mylotarg、Campath、Celebrex、Sutent、Aranesp、Neupogen、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
165.抑制一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或者治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此抑制需要的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
166.治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的哺乳動物施用
一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物的抗癌劑；
其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
167.權(quán)利要求166的方法，其中該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是CDK1。
168.權(quán)利要求166的方法，其中該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是CDK2。
169.權(quán)利要求166的方法，其中該疾病選自
膀胱癌，乳癌，結(jié)腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，頭部與頸部癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰臟癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；
急性與慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前骨髓細(xì)胞白血??；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；
黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderomapigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
170.權(quán)利要求166的方法，其進(jìn)一步包括放射治療。
171.權(quán)利要求167的方法，其中該抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、艾波希酮類、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
EGFR的抗體、
intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能、雌氮芥、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、Herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟菲爾鈉、
微脂粒、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Doxil、Ontak、Deposyt、Mylotarg、Campath、Celebrex、Sutent、Aranesp、Neupogen、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
172.在有需要的患者中抑制一種或多種檢查點(diǎn)激酶的方法，或者治療與一種或多種檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病或緩解該疾病進(jìn)程的方法，該方法包括給該患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
173.治療一種或多種與檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的哺乳動物施用
一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物不同于權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160的化合物，該第二化合物為抗癌劑；
其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
174.權(quán)利要求173的方法，其中抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、艾波希酮類、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
EGFR的抗體、
intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能、雌氮芥、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、Herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟菲爾鈉、
微脂粒、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Doxil、Ontak、Deposyt、Mylotarg、Campath、Celebrex、Sutent、Aranesp、Neupogen、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
175.在有需要的患者中治療與一種或多種檢查點(diǎn)激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的權(quán)利要求162的藥物組合物。
176.權(quán)利要求172、173或175的方法，其中該檢查點(diǎn)激酶是Chk1。
177.權(quán)利要求172、173或175的方法，其中該檢查點(diǎn)激酶是Chk2。
178.在有需要的患者中抑制一種或多種酪氨酸激酶的方法，或者治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或緩解該疾病進(jìn)程的方法，該方法包括給該患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
179.治療一種或多種與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病的方法，其包括給有此治療需要的哺乳動物施用
一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物不同于權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160的化合物，該第二化合物為抗癌劑；
其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
180.在有需要的患者中治療與一種或多種酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或延緩該疾病進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量的醫(yī)藥組合物，其包含至少一種藥學(xué)可接受的載體以及至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
181.權(quán)利要求180的方法，其中該酪氨酸激酶選自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
182.權(quán)利要求180的方法，其中該酪氨酸激酶是VEGF-R2。
183.權(quán)利要求180的方法，其中該酪氨酸激酶是EGFR。
184.在有需要的患者中抑制一種或多種Pim-1激酶的方法，或者治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或緩解該疾病進(jìn)程的方法，該方法包括給該患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
185.治療一種或多種與Pim-1激酶有關(guān)的疾病的方法，或者治療與一種或多種Pim-1激酶有關(guān)的疾病或緩解該疾病的方法，該方法包括給有此治療需要的哺乳動物施用一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；以及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物不同于權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160的化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物與第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
186.治療癌癥的方法，該方法包括施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或酯。
187.權(quán)利要求186的方法，其中所述的癌癥選自
膀胱癌，乳癌，結(jié)腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，頭部與頸部癌，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰臟癌，胃癌，子宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤、外膜細(xì)胞淋巴瘤、骨髓細(xì)胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；
急性與慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前骨髓細(xì)胞白血??；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
頭頸癌、外套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；
黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色(xenoderomapigmentosum)、角質(zhì)棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。
188.治療癌癥的方法，其包括給有此治療需要的哺乳動物施用
一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯；和
一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物不同于權(quán)利要求1、11、30、31、45、46、63、64、83、84、98、99、113、114、130、131、146、147和160的化合物，所述第二化合物為抗癌劑；
其中該第一化合物與所述第二化合物的量會產(chǎn)生治療效果。
189.權(quán)利要求188的方法，其進(jìn)一步包括放射治療。
190.權(quán)利要求188的方法，其中所述的抗癌劑選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰索帝、紅豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、艾波希酮類、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
EGFR的抗體、
intron、ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異磷酰胺、美法倉、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲、鏈唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾酮、氨基導(dǎo)眠能、雌氮芥、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安沙吖啶、甲基芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、Herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷、希羅達(dá)、長春瑞濱、卟菲爾鈉(Porfimer)、
微脂粒、噻替哌、六甲密胺、美法倉、曲妥單抗、Lerozole、氟維司群、依西美坦、氟維司群、Ifosfomide、利妥昔單抗、C225、Doxil、Ontak、Deposyt、Mylotarg、Campath、Celebrex、Sutent、Aranesp、Neupogen、Neulasta、Kepivance、SU11248和PTK787。
全文摘要
本發(fā)明涉及如本文公開的式I雜環(huán)酰胺化合物式I或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體；還公開了包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物治療或預(yù)防增生疾病、抗增生病癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、禿發(fā)癥、神經(jīng)疾病、局部缺血損傷、病毒疾病或真菌疾病的方法。
文檔編號C07D471/04GK101801958SQ200880106656
公開日2010年8月11日 申請日期2008年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日
發(fā)明者P·A·P·雷迪, 趙聯(lián)運(yùn), P·K·塔迪康達(dá), T·T·王, S·唐, L·E·托里斯, D·F·小考布爾, T·J·古奇, M·A·西迪奎 申請人:先靈公司