專利名稱：治療藥物的新型組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療哮喘和相關(guān)疾病例如治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物產(chǎn)品和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及毒蕈堿性受體拮抗劑與至少一種另外的治療藥物的組合， 以及它們在治療M3毒蕈堿性乙酰膽堿受體介導的疾病和已知所述第二治療藥物適用的其 它治療適應癥中的用途。
背景技術(shù)：
選擇性β 2-腎上腺素能受體激動劑已用于需要支氣管擴張劑的臨床疾病的預防 和治療。這些疾病包括與[可逆]氣道阻塞相關(guān)的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD) (如慢性喘息性支氣管炎、肺氣腫)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(如鼻炎，包括季節(jié)性和過 敏性鼻炎)。特別是，已經(jīng)用這些β -2腎上腺素能受體激動劑(β _2激動劑)治療哮喘和其 它相關(guān)疾病，因為它們?yōu)榛颊咛峁┲夤軘U張劑的效應，導致氣喘癥狀緩解。在β _2激 動劑類別中，目前存在用于快速緩解的短效化合物，如沙丁胺醇(salbutamol)、比托特羅 (biltolterol)、吡布特羅(pirbuterol)和特布他林(terbutaline)。還有市售的長效化合 物，如沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)。盡管沙美特羅和其它市售β 2-腎 上腺素能受體激動劑是有效的支氣管擴張劑，但是它們在人類受試者中的作用持續(xù)時間一 般是大約12小時，因此通常需要每天給藥兩次。雖然β -2激動劑為患者提供了支氣管收縮的癥狀緩解，但哮喘的另一方面，也就 是炎癥，通常需要單獨的治療。通常情況下，這種治療使用類固醇。目前可使用的皮質(zhì)類 固醇包括倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、 丙酸氟替卡松(fluticason印ropionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)禾口曲安西龍 (triamcinolone)。在過去二十年里，吸入性抗膽堿能藥已成為確定的治療COPD的安全有效的支氣 管擴張劑。用抗膽堿能藥治療可顯著改善FEV1 ( 一秒用力呼氣容積)、靜止和動態(tài)肺過度充 氣、癥狀、運動能力，并減輕COPD惡化。目前，只有少數(shù)吸入性抗膽堿能支氣管擴張劑可用 短效異丙托溴銨(ipratropium bromide)(異丙托銨(ipratropium)，1天4次給藥)和氧 托溴銨(oxitropium bromide)禾口長效噻托溴銨(tiotropium bromide) (tiotropium，每天 一次給藥)。國際COPD治療指導[美國胸腔學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)的COPD患者診 斷治療標準及全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)]推薦隨疾病狀態(tài)惡化而漸進治療的方法， 包括使用具有不同的或補充的作用機制的藥物種類的組合。對于中度疾病患者，推薦用一 種或多種長效支氣管擴張劑定期治療，對于更嚴重的C0PD，發(fā)展為增加吸入皮質(zhì)類固醇。各個組分在相似安全性的情況下療效提高，是開發(fā)用于治療COPD的長效抗膽堿 能藥和β2_激動劑(雙聯(lián))固定劑量組合產(chǎn)品和長效抗膽堿能藥、β 2-激動劑和吸入皮質(zhì) 類固醇(三聯(lián))固定劑量組合產(chǎn)品的理論依據(jù)。此外，也需要用于治療哮喘和其它相關(guān)疾病的長效抗膽堿能藥和吸入皮質(zhì)類固醇(雙聯(lián))固定劑量組合產(chǎn)品。 為了達到更好的患者對治療方案的依從性，每日一次或每日兩次同時(同時或一 起)或連續(xù)(順序)給予一種或多種藥物是有利的。這些不同的組合可以簡化普通的多藥 物治療方案，也可以改善治療依從性。一些產(chǎn)品組合是已知的，例如，丙酸氟替卡松和沙美特羅的吸入組合藥物，所述組 合由一種易于使用的裝置提供。這種組合產(chǎn)品可通過β-2激動劑(沙美特羅)治療氣道 收縮，同時通過類固醇(丙酸氟替卡松)治療炎癥。異丙托溴銨和沙丁胺醇的組合也是已知的。這種聯(lián)合療法提供抗膽堿能藥(異丙 托溴銨)以減少支氣管分泌，并且提供β _2激動劑(沙丁胺醇)以減少收縮。其它組合包 括異丙托溴銨和沙丁胺醇(W0 01/76601)以及噻托溴銨和福莫特羅(W0 00/47200)。但是，非常希望在一種產(chǎn)品或劑型中提供適于減少支氣管炎癥、支氣管收縮和支 氣管分泌的聯(lián)合治療。也希望提供某種形式的這樣的組合產(chǎn)品或組合物，這種形式使得各 種成分的正確劑量容易且安全地施用。本發(fā)明針對于這種市場需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為藥物產(chǎn)品的(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2- 二苯基-乙基)-8，8- 二 甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷的藥學上可接受的陰離子(化合物(I))與至少一種選 自昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)和丙酸氟替卡松的其它治療藥物的新型組合， 并且其中，每種治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在。本發(fā)明還提供了所述產(chǎn)品在生產(chǎn)用于預防或治療需要施用一種或多種治療化合 物的疾病的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述用途是通過同時或順序施用第一治療藥物和至少一種其 它治療藥物，治療炎性或呼吸道疾病。在另一實施方案中，所述用途是生產(chǎn)通過同時或順序施用第一治療藥物和至少一 種其它治療藥物治療哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。本發(fā)明的另一實施方案是預防或治療炎性或呼吸道疾病的方法，包括向需要的患 者同時或順序施用一種藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含第一治療藥物，即(內(nèi))-3-(2_氰基-2， 2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷的藥學上可接受的陰離子(化 合物(I))，和至少一種選自昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的其它治療藥物，并且其中，每 種治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述炎性或呼吸道疾病選自慢性阻塞性肺病、慢性 支氣管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纖維化、肺氣腫和過敏性鼻炎。在本發(fā)明的另一實施方案中，通過同時或順序施用第一治療藥物和至少一種其它 治療藥物，所述藥物產(chǎn)品可以用于治療炎性或呼吸道疾病，更具體地，用于治療哮喘和/或 慢性阻塞性肺病(COPD)。一般認為，第一治療藥物可以只與一種其它治療藥物同時施用而 第二其它治療藥物可以在其后順序施用，或者所有三種可以一起同時施用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含a)選自下式的化合物的第一治療藥物<formula>formula see original document page 7</formula>其中示出的H原子處于外型(exo)的位置；Rr代表與N原子的正電荷締合的藥學上可接受的陰離子；和b)至少一種選自昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的其它治療藥物，并且其中，每 種治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在。至少一種其它藥物在本 文中被稱為化合物(II)。如果有2種其它藥物，則第三種化合物在本文中被稱為化合物 (III)，依此類推。在本發(fā)明的一個實施方案中，在式(I)的化合物中，藥學陰離子選自氯、溴、碘、硫 酸根、苯磺酸根或甲苯磺酸根。在本發(fā)明的一個實施方案中，陰離子是溴，且式(I)的化合物是溴化 (內(nèi))-3- (2-氰基-2，2- 二苯基-乙基)-8，8- 二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷。這種 具體化合物在本文中也可被稱為溴化物。式⑴的化合物、特別是溴化(內(nèi))-3- (2-氰基-2，2- 二苯基-乙基)_8，8_ 二甲 基-8-氮雜_雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷達到治療效果所需的量當然隨著給藥途徑、接受治療的受 試者及所治療的具體障礙或疾病而不同。適當?shù)慕o藥途徑是經(jīng)鼻或口吸入治療。式(I)的化合物、特別是溴化(內(nèi))-3- (2-氰基-2，2- 二苯基-乙基)_8，8_ 二甲 基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷(溴化物)可以以大約10微克至大約200微克/每天的 劑量通過吸入來施用，如果需要，以分開的劑量施用。發(fā)現(xiàn)溴化物是劑量依賴的。這意味著溴化物已被證明在毒蕈堿性乙酰膽堿(Ach) 受體處具有緩慢的“解離速率(off-rate) ”。已知這預示著長效作用。因此，盡管可以每天 給藥兩次10-100微克/劑，但是如果劑量增加，如達到100-200微克/劑，每天只給藥一次 也可能是合適的選擇。重要的是，發(fā)現(xiàn)溴化物對Ml和M3受體比對M2受體具有高10倍的選擇性，也發(fā)現(xiàn) 溴化物是部分可逆的拮抗劑。一般通過吸入途徑向人施用以下劑量的丙酸氟替卡松(a)每天一次250微克的 劑量，或(b)每天兩次50至250微克的劑量。一般認為，如果認為必要，可以在每日劑量中 增加丙酸氟替卡松的量，如每天一次施用500微克的量。沙美特羅或其藥學上可接受的鹽，如昔萘酸沙美特羅，一般以每天兩次25至50微 克的吸入劑量向人施用(以游離堿計)。包括沙美特羅和丙酸氟替卡松(Advair/Seritide)與特定抗膽堿能藥組合的治 療性三合一組合的上市，將提供迄今未有的對支氣管收縮、炎癥和氣道粘膜分泌的控制。本 發(fā)明提供的三合一聯(lián)合治療還具有極其患者友好的性質(zhì)，導致最大的患者依從性，并且具有比已知組合或單一療法更好的哮喘控制。因此，本發(fā)明提供了一種藥物產(chǎn)品，其包含在需要施用一種或多種治療藥物的疾病的治療中同時、單獨或順序使用的治療藥物組合。此處使用的制劑包括吸入給藥的各種形式(包括可以通過各種類型的定量加壓噴霧器、霧化器或吹藥器產(chǎn)生的微粒粉塵或噴霧)，下面進一步說明。用于通過吸入向肺局部給藥的干粉組合物，例如，可以存在于例如明膠的膠囊和藥囊中，或例如層狀鋁箔的泡罩中，用于吸入器或吹藥器中。粉末混合制劑通常包含用于吸 入本發(fā)明的化合物的粉末混合物和合適的基質(zhì)(載體/稀釋劑/賦形劑物質(zhì))，如單糖、二 糖或多糖(如乳糖或淀粉)。優(yōu)選使用乳糖。干粉組合物除了藥物和載體之外，還可以包含另外的賦形劑(如第三成分)，如糖酯例如纖維二糖八乙酸酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。可選擇地，本發(fā)明的化合物可以不含賦形 劑的形式存在。為避免使用中的疑問，術(shù)語‘組合物’在本文中指有或沒有賦形劑或載體一 起存在的治療性化合物。每個膠囊或藥囊一般可以包含10μ g_200y g的溴化物，任選地與其它治療活性劑組合?？蛇x擇地，本發(fā)明的化合物可以不含賦形劑的形式存在。制劑的包裝可以適于單位 劑量或多劑量給藥。如果藥物產(chǎn)品包含兩種另外的活性劑，例如，沙美特羅和氟替卡松，溴 化物可以與沙美特羅混合，且氟替卡松可以存在于其自己的膠囊中；或者溴化物可以與氟 替卡松混合，且氟替卡松可以存在于其自己的膠囊或藥囊中。在另一可選擇的實施方案中， 溴化物可以存在于其自己的膠囊或藥囊等中，且沙美特羅和氟替卡松一起存在于其自己的 膠囊或藥囊中，用于向患者施用。在另外的一個實施方案中，如果藥物產(chǎn)品包含兩種另外的 活性劑，則全部三種活性劑可以在其各自的膠囊或藥囊中，認為必要時可以含有或不含另 外的賦形劑。任選地，對于這些干粉吸入產(chǎn)品而言，適于吸入給藥的組合物可以加入到在固定 于合適的吸入裝置之中的藥包上提供的多個密封劑量容器(如含有干粉組合物)中。本領(lǐng) 域已知，這些容器可以是一次一個地可破裂的、可剝離的或以其它方式可打開的，且干粉組 合物的劑量通過在吸入裝置的吸口處吸入而施用。藥包可以采用許多不同的形式，例如盤 狀或長條。代表性的吸入裝置是GlaxoSmithKline銷售的DISKHALER 和DISKUS 裝置。 例如，在GB 2242134A中描述了 DISKUS 吸入裝置?？晌氲母煞劢M合物，例如藥物產(chǎn)品，也可作為吸入裝置中的大儲庫來提供，該裝置上然后設(shè)置用于計量從儲庫到吸入通道的劑量的計量機構(gòu)，在所述吸入通道中，計量的 劑量能夠被患者在裝置的吸口處吸入。市售的這種類型的裝置的例子有AstraZeneca的 TURBUHALER 、Schering 的 TWISTHALER 和 Innovata 的 CLICKHALER 。可吸入的干粉組合物(藥物產(chǎn)品)的另一種給藥方法是，組合物的計量的劑量在膠囊中提供(每個膠囊一個劑量)，其然后裝載到吸入裝置內(nèi)，一般根據(jù)需要由患者裝載。 該裝置具有破裂、刺穿或以其它方式打開膠囊的設(shè)置，當患者在裝置吸口處吸入時，使得 劑量能夠被帶至患者的肺內(nèi)。作為這樣的裝置的市售的例子，可提到GlaxoSmithKline的 R0TAHALER 和Boehringer Ingelheim的HANDIHALER 。應當認識到，盡管在本文中提及 ‘一個膠囊’，但也包括兩個或三個膠囊的吸入以適應活性劑的上述組合。干粉組合物還可能存在于遞送裝置中，該遞送裝置允許單獨容納溴化物或與沙美特羅或氟替卡松混合在一起作為一種或兩種藥物被容納。因此，例如，這種組合的各種化合物同時施用，但單獨存放(或?qū)τ谌?lián)組合，全部或部分單獨存放)，例如，以不同的藥物組 合物存在，例如，如WO 03/061743 Al和/或WO 2007/012871 Al所述。允許分別容納不同 的化合物的另一種裝置是Innovate的DU0HALER 。使用合適的液化拋射劑，用于吸入的噴霧組合物例如可以制成水溶液或懸浮液或 由加壓包裝如定量吸入器遞送的氣溶膠。適于吸入的氣溶膠組合物可以是懸浮液或溶液， 且一般包含藥物產(chǎn)品和合適的拋射劑如氟碳化合物或含氫的氟氯碳化合物或其混合物，特 別是氫氟烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。氣溶 膠組合物可以任選地包含另外的本領(lǐng)域已知的制劑賦形劑，如表面活性劑，例如油酸、卵磷 脂或寡聚乳酸衍生物(如WO 94/21229和WO 98/34596所述)和共溶劑如乙醇。因此，作為本發(fā)明的另一方面，提供了藥用氣霧劑產(chǎn)品，其包含化合物(I)，特別是 溴化(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷， 和沙美特羅或氟替卡松中的至少一種，其中具有碳氟化合物或含氫的氟氯碳化合物作為拋 射劑，任選地與表面活性劑和/或共溶劑組合。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥用氣霧劑，其中，拋射劑選自1，1，1，2_四 氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物。本發(fā)明的另一方面是如下的氣霧劑制 齊U，其僅包含化合物(I)，特別是溴化(內(nèi))-3- (2-氰基-2，2- 二苯基-乙基)-8，8- 二甲 基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，其中具有碳氟化合物或含氫的氟氯碳化合物作為拋射劑， 任選地與表面活性劑和/或共溶劑組合。在本發(fā)明的另一實施方案中，拋射劑選自1，1，1， 2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3_七氟-正丙烷及其混合物。 本發(fā)明的制劑可以通過加入合適的緩沖劑而緩沖。通過吸入施用的藥物理想地具有可控的微粒大小。用于吸入支氣管系統(tǒng)的最佳微 粒大小通常是1-10 μ m,優(yōu)選2-5 μ m。大小大于20 μ m的微粒一般太大，而在吸入時無法到 達小氣道。為了獲得這些粒徑，產(chǎn)生的活性成分的微?？梢酝ㄟ^傳統(tǒng)方法減小大小，例如， 通過微粉化。需要的部分可以通過空氣分類或篩選分離出來。優(yōu)選地，微粒是晶體。當采 用如乳糖的賦形劑時，賦形劑的微粒大小通常遠遠大于本發(fā)明的吸入藥物。當賦形劑是乳 糖時，它一般是磨碎的乳糖，其中，不超過85%的乳糖微粒具有60-90 μ m的MMD，且不超過 15%的乳糖微粒具有小于15 μ m的MMD。如果存在于制劑中，硬脂酸鎂一般以大約0. 1-2%的量使用，例如0. 5-2%、例如 0. 75%、1%、1. 25%或1. 5%。硬脂酸鎂通常具有1至50 μ m的微粒大小，尤其是1-20 μ m、 例如1-10μπι。在本領(lǐng)域中眾所周知，硬脂酸可以包括硬脂酸和棕櫚酸的混合物；也可以存 在少量其它酸，如月桂酸、肉豆蔻酸和/或花生酸。因此，硬脂酸鎂同樣可以包括用所述酸 形成的鹽的混合物。一般來說，存在的硬脂酸的比例是0.0-100%。通常，硬脂酸的比例為 60-75%,而硬脂酸和棕櫚酸的總比例是96-100%。在測試條件下，在具有化合物(I)的制劑中加入硬脂酸鎂，證明對產(chǎn)品的穩(wěn)定性
有一定改善。鼻內(nèi)噴霧劑可以用水性載體或非水性載體配制，其中加入如增稠劑、調(diào)整ρΗ值的 緩沖鹽或酸或堿、等滲調(diào)節(jié)劑或抗氧化劑等試劑。通過霧化(nebulation)吸入的溶液可以使用水性載體配制，其中加入如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗微生物劑等試劑。它們可以通過過濾或在高壓滅菌鍋中加熱而滅 菌，或者作為未滅菌的產(chǎn)品。
應當理解患有如哮喘的疾病的受試者，可能在不同的時間顯示沒有明顯的疾病 癥狀，或者可能定期發(fā)作，在發(fā)作過程中顯示癥狀，或者可能經(jīng)歷疾病的加重或惡化。在上 下文中，術(shù)語‘治療’包括預防這樣的定期發(fā)作或已有疾病的惡化。這種治療可稱為‘維持 治療’。本文所述的藥物產(chǎn)品中的各種化合物可以在單獨的或組合的藥物制劑/組合物 中順序或同時施用。因此，溴化物和一種或多種其它治療藥物，例如，可以單獨地配制，并且 存在于單獨的包裝或裝置中，如用于順序施用，或者所述單獨配制的成分可以存在于一個 包裝或裝置中。在適當情況下，各種化合物可以混合在同一制劑中，并且作為固定的藥物組 合。通常，這種制劑包括以下所述的藥物載體或賦形劑，但不含任何賦形劑的化合物組合也 包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，各種化合物在組合的藥物制劑中同時施用。本 領(lǐng)域的技術(shù)人員容易知道已知治療藥物的合適的劑量。因此，在本發(fā)明的進一步的方面，提供其中，化合物(I)和化合物(II)單獨存在，用于順序或同時施用；化合物(I)和化合物(II)單獨配制，但保持在同一包裝或裝置中，用于順序或同 時施用；和化合物(I)和化合物(II)在混合制劑中，用于同時施用。在每種情況下，化合物(I)和/或化合物(II)中的每一種可以使用或不使用賦形 劑配制。如果包含第三活性劑，在三元組合中其中，化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)單獨存在，用于順序或同時施用； 或化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)單獨配制，但保持在同一包裝或裝置中， 用于順序或同時施用；或化合物⑴和化合物(II)在混合制劑中，用于同時施用，而化合物(III)單獨存 在，用于順序或同時施用；或化合物(I)和化合物(III)在混合制劑中，用于同時施用，而化合物(II)單獨存 在，用于順序或同時施用；或化合物(II)和化合物(III)在混合制劑中，用于同時施用，而化合物(I)單獨存 在，用于順序或同時施用。在每種情況下，化合物(I)和/或化合物(II)和/或化合物(III)中的每一種可 以使用或不使用賦形劑配制。本發(fā)明還提供了包含化合物(I)和化合物(II)的組合的藥物制劑，其中，化合物 (I)和化合物(II)中的至少一種與藥學上可接受的載體或賦形劑一起配制。如通常使用的，丙酸氟替卡松以250微克/劑的量存在，或者單獨與溴化物一起， 或者與昔萘酸沙美特羅組合。如通常使用的，昔萘酸沙美特羅以25或50微克/劑的量存 在，或者單獨與溴化物一起，或者與丙酸氟替卡松組合。應當理解，對于涉及兩種或更多治療藥物的實施方案，哺乳動物的臨床疾病的預防或治療方法可以包括同時、順序或單獨地向哺乳動物施用各種治療藥物。本發(fā)明還提供了制備本文定義的藥物產(chǎn)品的方法，該方法包括(a)制備用于順序或同時施用所述組合中的各個化合物的單獨的藥物組合物，或(b)制備用于施用所述組合中的各個化合物之一的單獨的藥物組合物，用于與其它一種或混合在一起的兩種化合物的單獨的藥物組合物順序或同時施用；或(c)制備用于同時一起使用該組合中各化合物的組合藥物組合物，其中，該藥物組 合物包含與一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑一起的該組合。還應認識到抗膽堿能溴化物也可以與其它需要的治療藥物聯(lián)合施用，如β2腎上 腺素能受體激動劑、抗組胺藥、抗過敏藥或消炎藥。因此，本發(fā)明還包括作為藥物產(chǎn)品的以 下物質(zhì)的新型組合a)溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2_ 二苯基-乙基)-8，8_ 二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷；和b)至少一種選自以下短效和長效β 2激動劑的其它治療藥物沙丁胺醇、比托特 羅、吡布特羅、福莫特羅、沙甲胺醇、非諾特羅(fenoterol)或特布他林或其鹽(如其藥學上 可接受的鹽)，例如，沙丁胺醇的硫酸鹽或游離堿、或福莫特羅的富馬酸鹽，并且其中，所述 治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在。本發(fā)明的另一實施方案還包括以下物質(zhì)的新型組合a)溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷；和b)至少一種選自以下皮質(zhì)類固醇的其它治療藥物倍氯米松、倍氯米松17-丙酸 酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、曲安西龍、莫米松或其酯如糠酸莫米松、 環(huán)索奈德(ciclesonide)、布地奈德、氟尼縮松(flunisolide)或其藥學上可接受的鹽。適當?shù)?，皮質(zhì)類固醇選自倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、莫米松和曲安西龍及其 藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明的另一實施方案包括作為藥物產(chǎn)品的以下物質(zhì)的新型組合a)溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷；和b)至少一種選自以下藥物的其它治療藥物倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼 縮松、莫米松、曲安西龍、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、比托特羅、吡布特羅、福莫特羅、富馬酸 福莫特羅和特布他林，并且其中，所述治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混 合物存在。本發(fā)明的另一實施方案包括作為藥物產(chǎn)品的以下物質(zhì)的新型組合a)溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷；和b)至少一種選自以下藥物的其它治療藥物昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、糠 酸氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、莫米松、曲安西龍、沙丁胺醇、硫酸 沙丁胺醇、比托特羅、吡布特羅、福莫特羅、富馬酸福莫特羅和特布他林，并且其中，所述治 療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在?？匪崮姿赡壳白鳛閲姳莿?Nasonex )銷售，其中，計量噴霧劑中包含ioomg懸浮液，該IOOmg懸浮液中含有相當于以無水基礎(chǔ)計算的50 μ g糠酸莫米松的糠酸莫米松一水合物。作為吸入粉末的莫米松作為ASMANEX TWISTHALER 銷售，劑量為每天一 次治療220微克(meg)?？匪岱婵ㄋ缮唐窞楸莾?nèi)施用(Veramyst ),每日一次，用于治療季節(jié)性過 敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎的癥狀。與化合物(ι)聯(lián)合的糠酸氟替卡松的合適的給藥劑 量范圍是大約20mcg至大約2000mcg，每天給藥一次或兩次。在另一實施方案中，給藥劑量 可以是大約20mcg至大約500mcg，或大約50至大約IOOOmcg/劑，每日給藥一次或兩次。在 另一實施方案中，劑量可以是大約llOmcg，每日給藥一次或兩次。一般認為，糠酸氟替卡松 和化合物(I)的組合也可以包括本文定義的第三活性劑。因此，本發(fā)明進一步提供了包含本文提到的任一種治療藥物組合的藥物產(chǎn)品，作 為在需要施用一種或多種所述治療藥物的疾病的治療中同時、單獨或順序使用的組合制 劑。在本發(fā)明中與化合物(I) 一起使用的合適的組合包括沙美特羅和環(huán)索奈德；沙美特羅和布地奈德；沙美特羅和糠酸氟替卡松；沙美特羅和莫米松；福莫特羅和布地奈德；福莫特羅和環(huán)索奈德；福莫特羅和丙酸氟替卡松；福莫特羅和糠酸氟替卡松；沙丁胺醇和倍氯米松；沙丁胺醇和布地奈德；沙丁胺醇和糠酸氟替卡松；特布他林和丙酸氟替卡松；和特布他林和糠酸氟替卡松。由于這些組合中的許多已經(jīng)商業(yè)化銷售，并且不希望僅限于市場上的那些固定組 合劑量，提供了下面的信息。Chiesi ‘ s (FOSTER ； INUVAIR)，是β 2腎上腺素能受體激動劑福莫特羅和皮質(zhì)類 固醇倍氯米松的固定組合。這種劑型包括IOOmcg倍氯米松和6mcg福莫特羅。環(huán)索奈德(Omnaris /Alvesco )作為吸入皮質(zhì)類固醇銷售，160和320mcg/ 齊U，每日2次。但是，它也可以以100-1600微克/天的劑量給藥。布地奈德可以作為PuImicort Turbuhaler 或作為鼻腔吸入劑 (Rhinocort Aqua )獲得。用于彡6歲的兒童和成人的一些Rhinocort劑量為每 個鼻孔一次噴32微克，64微克/天。0.5至Img/天為批準的劑量。對于口腔吸入，用于成 人的劑量可以是200或400mcg，每日兩次。舒喘寧(Albuterol)(硫酸沙丁胺醇)可以以許多形式獲得，如Proventil 、 ProAir HFΑ 或VoSpire ER 。對于Proventil，每次動作從閥門遞送120mcg硫酸沙丁 胺醇(USP)，從吸口遞送IOSmcg硫酸沙丁胺醇(USP)(相當于從吸口遞送90mcg沙丁胺醇堿)。
丙酸氟替卡松可作為50mg、IOOmg和250mg劑量的Flovent Diskus 或作為 Flovent HFA 獲得。Schering Plough/Novartis正在開發(fā)糠酸莫米松和富馬酸福莫特羅固定組合， 劑量為400/10mcg和200/10mcg，每天給藥兩次(bid)。富馬酸福莫特羅由Norvatis以 Foradil 氣霧劑單獨銷售，包含12mcg福莫特羅和25mg作為載體的乳糖，每天給藥兩次。富馬酸福莫特羅和布地奈德的市售產(chǎn)品有AstraZeneca' s Symbicort ，其包 含80mcg布地奈德和4. 5mcg福莫特羅，以及160mcg布地奈德和4. 5mcg福莫特羅。開發(fā)中的FLUTIFORM 的兩劑量組合含有ιοο微克氟替卡松和 ο微克福莫 特羅，或250微克氟替卡松和10微克福莫特羅。一般認為吸入皮質(zhì)類固醇的高每日劑量是· > 1000微克倍氯米松，在氯氟碳(CFC)劑型中· > 500微克倍氯米松，在氫氟烷烴(HFA)劑型中· > 1000微克布地奈德，在干粉吸入器(DPI)中· > 2000微克氟尼縮松·> 500微克氟替卡松· > 400微克糠酸莫米松· > 2000微克曲安西龍丙酮化物本發(fā)明的另一實施方案包括以下物質(zhì)的新型組合a)溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷；和b)至少一種選自以下藥物的其它治療藥物適于吸入的抗組胺藥，如美沙吡 # (methapyrilene) > M # ^lJ ■ (cetirizine)、it 胃 胃(Ioratadine) > jft it W ftk ^ (Desloratadine)或定(fexofenadine)。從以上所述也可以理解，類似于本文所述的組合，這些用于組合制劑的各自的治 療藥物可以在相同或不同的藥物制劑中同時施用，或者單獨或順序施用。如果單獨或順序 施用，也可以理解，順序施用的治療藥物應該在一定時間范圍內(nèi)向患者施用，以實現(xiàn)，或者 更特別地優(yōu)化上面提到的在本發(fā)明的藥物產(chǎn)品中存在的組合制劑的有利的協(xié)同治療效果。合成化學溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2_ 二苯基-乙基)-8，8_ 二甲基-8-氮雜-雙環(huán) [3.2. 1]辛烷在W02005/037280中有描述，并且可以如下所述制備。適當?shù)兀梢允褂?3_ ((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-2，2- 二苯基-丙腈作為化學中間體與 合適的甲基陰離子如溴代甲烷或碘代甲烷等制備藥學上可接受的陰離子，作為季銨鹽，如 溴或碘鹽。實施例1 :3_((內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_2，2_ 二苯基-丙 腈TFA鹽<formula>formula see original document page 14</formula>
a)((內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)-甲醇的制備用微波反應器在80°C加熱(內(nèi))-3-(羥甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羧 酸 1，1-二甲基乙酯(0. 50g,2. 05mmol)和 LiAlH4(6. 16mL，在 THF 中為 1. OM, 6. 16mmol)的 混合物60分鐘。然后將該溶液與飽和Na2SO4溶液混合，加入乙醚，經(jīng)碳酸鉀干燥，并通過 硅藻土 (celite)過濾，濃縮后得到標題化合物(0. 31g,97% ) =LCMS (ES) m/z 156 (M+H)+ ； 1H-NMR(CDCl3) δ 1. 28 (s, 1H)，1. 59 (m,4H)，1. 90 (m, 1H)，2. 13(m，4H)，2. 32(s，3H)，3· 17 (s， 2H)，3. 59 (d, 2H)。b)(內(nèi))-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷的制備碘(6.67g,25. 8mmol)和((內(nèi))_8_ 甲基 _8_ 氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛 _3_ 基)-甲 醇(2. Og, 12. 9mmol)的 CH2Cl2 (120mL)溶液與 PPh3 (在樹脂上，8. 6g, 3mmol/g, 25. 8mmol)混 合。將產(chǎn)生的混合物攪拌17小時，過濾并濃縮，得到標題化合物(2.63g，77%) =LCMS (ES) m/ ζ 266 (M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3) δ 2. 05 (m, 4H)，2. 39 (m, 3H)，2. 79 (d, 3H)，2. 98 (m, 2H)，3. 45 (d, 2H)，3.81(s，2H)。c)3_((內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_2，2_ 二苯基-丙腈TFA鹽 的制備向 Ph2CHCN(2. 32g, 12. Ommo 1)的 DMF(20mL)溶液中加入 NaH(0. 288g, 12. Ommo 1)。 攪拌10秒之后，加入(3-內(nèi))-3_碘甲基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷(1. 06g， 4. Ommol)，并將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌60分鐘。用5ml DMSO和Iml HCL(2N)處理 該混合物，然后過濾。通過反相HPLC(Gils0n)進行進一步的純化，用TFA得到標題化合 物(1.16g，93 % ) LCMS (ES) m/z 331 (M+H) + !1H-NMR(CDCl3) δ 1. 64 (m，2H)，2. 14 (m，1H)， 2. 26 (m, 2H)，2. 34 (m, 2H)，2. 52 (m, 2H)，2. 75 (m, 5H)，3. 83 (s, 2H)，7. 39 (d, 10H)。實施例2 溴化(內(nèi))-3-(2_氰基_2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙 環(huán)[3. 2. 1]辛烷
<formula>formula see original document page 14</formula>用乙腈中的碳酸鉀洗滌3_((內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_2， 2-二苯基-丙腈TFA(310mg，0.938mmol)的溶液，并攪拌20分鐘。真空濃縮后，殘留物在 丙酮(6. OmL)中與MeBr (4. 69mL,在t_BuOMe中為2. 0M, 9. 38mmol)混合。將產(chǎn)生的混合 物在室溫下攪拌大約90分鐘，過濾并濃縮。用丙酮(2x3mL)洗滌殘留物，得到標題化合物 (333mg，83 % ) =LCMS (ES) m/z SdS(M)+^H-WR(MeOD) δ 1. 82 (d，2H)，2. 17 (m，1H)，2. 35 (m，2H)，2. 49 (m, 4H) ,3. Ol (d, 2H)，3. 07 (s, 3H)，3. 10 (s, 3H)，3. 79 (s, 2H)，7. 36 (m, 2H)，7. 43 (m, 4H)，7. 49 (m, 4H)。牛物學實施例 在人體臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)溴化物是有效的長效抗毒蕈堿支氣管擴張劑，預料之外 地比噻托溴銨更快地起效。溴化物的這種改進的起效和劑量依賴性質(zhì)的證明提供了每日兩 次(bd)和每日一次(qd)單獨給藥，或取決于所一起施用的第二治療藥物。溴化物鹽高親和力、全活性、競爭性和可逆的長效作用于毒蕈堿受體，也在體外證 明，在IOnM單一濃度時比較，50%抑制由碳酰膽堿(carbachol)誘導的離體人支氣管條收 縮的半數(shù)起效時間如下溴化物是25分鐘，異丙托溴銨為10分鐘，噻托溴銨為10分鐘。在 相同濃度下，溴化物的195分鐘的半數(shù)補償時間(offset half time)比異丙托溴銨(24分 鐘)長，比噻托溴銨(314分鐘)短。在另一項使用溴化物和乳糖一水合物的二元混合物的臨床試驗中，在20名對異 丙托溴銨有反應的健康男性受試者中比較了溴化物的單一遞增劑量(20、60、100、250和 350mcg，通過Diskus)和噻托溴銨(ISmcg)的安全性、耐受性、藥效學和藥代動力學。溴化物和噻托溴銨的所有劑量均導致氣道傳導率(sGaw)值比安慰劑有統(tǒng)計學顯 著的更大的增加。所有溴化物治療組除了在20mcg劑量時在24小時之后顯示16%增加以 夕卜，在12和24小時時都顯示比安慰劑組增加36%和49% ；除了 20mcg劑量在24小時以 夕卜，其差異在幅度上類似于噻托溴銨。第三項臨床研究在31名對異丙托溴銨有反應的男性和女性COPD受試者中評估了 溴化物的單一吸入劑量(20、50和lOOmcg，通過Diskus)和噻托溴銨(18mcg)的安全性、耐 受性、藥效學和藥代動力學。溴化物所有劑量的平均FEV1值在24小時內(nèi)的每個評估時間點都統(tǒng)計學顯著地高 于安慰劑。對于每個劑量，平均FEV1值在2小時時達到峰值，并一致地降低直到24小時。對 于20、50mcg和IOOmcg劑量，在12小時時相對于安慰劑調(diào)整的平均差分別是241mL、288mL 禾口 305mL ；在20mcg和50mcg劑量的情況下，在24小時時減少到135和136mL，但在IOOmcg 劑量的情況下仍保持高于200mL(與噻托溴銨相當)，這表明對支氣管擴張和作用持續(xù)時間 有劑量相關(guān)的效應。第四項臨床試驗是多中心的、部分盲試的、3項叉互設(shè)計的試驗，對于COPD患者具 有不完全的分組設(shè)計，在該試驗中研究了 5個治療組沙美特羅50mcg加20mcg和50mcg溴 化物(每天兩次)，單獨的沙美特羅50mcg (每天兩次)，噻托溴銨ISmcg (每天一次)和安 慰齊U。該研究包括2周的準備期(rim-in) ；3個7天的治療期，分別間隔14天；和2周的隨訪期。主要終點用于評估與安慰劑相比，與沙美特羅每天兩次50mcg同時施用的溴化物 (20mcg和50mcg，每天兩次)的支氣管擴張效應。次要終點用于評估與安慰劑相比，以及與溴化物(20mcg和50mcg)加沙美特羅相 比，沙美特羅和噻托溴銨的支氣管擴張效應。主要標志是第8天的早晨波谷FEVl。次要標志是第2天的早晨波谷FEV1、第2天和第8天的波谷FVC ；給藥后24小時 內(nèi)的系列FEVl和FVC ；第2天和第8天的波谷sGaw、Raw、IC和RV，給藥后25小時內(nèi)的系列測量；溴化物和沙美特羅的血漿濃度和推導的PK參數(shù)。與安慰劑、沙美特羅和噻托溴銨相比，兩種聯(lián)合治療(溴化物20mcg+沙美特羅，溴化物50mcg+沙美特羅)顯示肺功能改善(FEV1、FVC、sGAff)。兩種聯(lián)合治療在第8天的波谷FEVl出人意料地比安慰劑高200mL以上，比沙美特羅高IOOmL以上，比噻托溴銨高80mL以上。與安慰劑、沙美特羅和噻托溴銨相比，聯(lián)合治療中救援VENTOLIN的使用減少。在兩種聯(lián)合治療之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的劑量反應。本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，都引入本文作為參考，如同每一單獨出版物通過充分地闡述而具體且單獨地引入作為參考。上述的說明書充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實施方案。本文具體公開的實施方 案的修改和改進都在下面的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。相信不需要進一步詳細描述，本領(lǐng)域的 技術(shù)人員使用上述的說明能夠最大程度地利用本發(fā)明。因此，本文中的實施例只應理解為 說明性的，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其中要求專有權(quán)利的本發(fā)明的實施方案 如下所述。
權(quán)利要求
一種藥物產(chǎn)品，其包含a)第一治療藥物，其為(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷的藥學上可接受的陰離子；和b)至少一種選自昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的其它治療藥物；并且其中，所述治療藥物任選地以對映體純的形式或作為外消旋混合物存在。
2.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物是溴化(內(nèi))-3-(2_氰基-2， 2- 二苯基-乙基)-8，8- 二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷。
3.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和所述至少一種其它治療藥物 制備成混合物或分別的組合物給藥。
4.如權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其包含第一治療藥物和昔萘酸沙美特羅。
5.如權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其中，所述沙美特羅的含量為50微克/劑。
6.如權(quán)利要求1至5中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物的含量為大約 10至100微克/劑。
7.如權(quán)利要求1至6所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和昔萘酸沙美特羅作為分別 的組合物存在。
8.如權(quán)利要求1至6所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和昔萘酸沙美特羅彼此混合。
9.如權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其包含第一治療藥物和丙酸氟替卡松。
10.如權(quán)利要求1或8所述的產(chǎn)品，其中，所述丙酸氟替卡松的含量為250微克/劑。
11.如權(quán)利要求1、9或10中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物的含量為大 約10至100微克/劑。
12.如權(quán)利要求1、9、10或11所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和丙酸氟替卡松作 為分別的組合物存在。
13.如權(quán)利要求1、9、10或11所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和丙酸氟替卡松彼 此混合。
14.如權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其中，昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松都存在。
15.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物存在于與昔萘酸沙美特羅和 丙酸氟替卡松的組合物不同的單獨的組合物中。
16.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中，昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松各自存在于獨 立的組合物中。
17.如權(quán)利要求14或15所述的產(chǎn)品，其中，昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松彼此混合。
18.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物作為與昔萘酸沙美特羅的混 合物存在，并且與丙酸氟替卡松分離。
19.如權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物作為與丙酸氟替卡松的混合 物存在，并且與昔萘酸沙美特羅分離。
20.如權(quán)利要求1、2和14至19中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述沙美特羅的含量為 50微克/劑。
21.如權(quán)利要求1、2和14至20中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述丙酸氟替卡松的含 量為250微克/劑。
22.如權(quán)利要求1、2和13至21中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物的含 量為大約10至100微克/劑。
23.適于經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入給藥的形式的如權(quán)利要求1至22所述的產(chǎn)品。
24.氣溶膠制劑形式的如權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品。
25.如權(quán)利要求24所述的產(chǎn)品，其進一步包含選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3， 3-七氟丙烷、單氟三氯甲烷和二氯二氟甲烷或其中兩種或多種的任何混合物的拋射劑。
26.如權(quán)利要求25所述的產(chǎn)品，進一步包含共溶劑。
27.如權(quán)利要求24至26中的任一項所述的產(chǎn)品，進一步包含表面活性劑。
28.如權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其中，所述形式適于經(jīng)選自儲庫干粉吸入器、單位劑量 干粉吸入器、預先計量的多劑量干粉吸入器、鼻吸入器或加壓定量吸入器的藥物分散器通 過吸入給藥。
29.如權(quán)利要求28所述的產(chǎn)品，它是加壓定量劑量吸入器。
30.吸入粉末形式的如權(quán)利要求1或23所述的產(chǎn)品。
31.如權(quán)利要求30所述的產(chǎn)品，其進一步包含乳糖作為藥學上可接受的賦形劑。
32.如權(quán)利要求28、29、30或31所述的產(chǎn)品，它是含有如權(quán)利要求1所述的組合物的干 粉吸入劑。
33.不含拋射劑的吸入溶液或懸浮液形式的如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品。
34.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品在生產(chǎn)用于預防或治療需要施用一種或多種所述治療化 合物的疾病的藥物中的用途。
35.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品在預防或治療需要施用一種或多種所述治療化合物的疾 病中的用途。
36.如權(quán)利要求34或35所述的用途，用于通過同時或順序施用所述第一治療藥物和所 述至少一種其它治療藥物治療炎性或呼吸道疾病。
37.如權(quán)利要求34或35所述的用途，用于通過同時或順序施用所述第一治療藥物和所 述至少一種其它治療藥物治療哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。
38. 一種預防或治療炎性或呼吸道疾病的方法，包括向需要的患者順序或同時施用如 權(quán)利要求1所述的包含第一治療藥物和至少一種其它治療藥物的產(chǎn)品。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述疾病選自慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、 哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纖維化、肺氣腫和過敏性鼻炎。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其用于通過同時或順序施用治療哮喘和/或慢性阻塞 性肺病(COPD)。
41.如權(quán)利要求38至40所述的方法，其中，所述施用通過口或鼻吸入進行。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述施用經(jīng)選自儲庫干粉吸入器、預先計量的多 劑量干粉吸入器、鼻吸入器或加壓定量劑量吸入器的藥物分散器進行。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述第一治療藥物經(jīng)預先計量的多劑量干粉吸 入器向人施用，并且其中，所述第一治療藥物和所述至少一種其它治療藥物存儲在該吸入 器中的分別的組合物中。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述其它治療藥物是昔萘酸沙美特羅。
45.如權(quán)利要求43或44所述的方法，其包括第二其它治療藥物丙酸氟替卡松。
46.如權(quán)利要求38或45所述的方法，其中，昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松都存在，并 且彼此混合，與第一治療藥物分開。
47.如權(quán)利要求38至46所述的方法，其中，沙美特羅的含量為50微克/劑。
48.如權(quán)利要求38至47所述的方法，其中，丙酸氟替卡松的含量為250微克/劑。
49.如權(quán)利要求38至46所述的方法，其中，所述第一治療藥物的含量為大約10至100 微克/劑。
50.適于每天給藥一次或兩次的形式的如權(quán)利要求38所述的方法。
51.氣溶膠形式的如權(quán)利要求50所述的方法。
52.一種藥學上可接受的組合物，其包含(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8， 8- 二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷的藥學上可接受的陰離子與選自纖維二糖八乙酸 酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂的第三成分的混合物。
53.如權(quán)利要求52所述的組合物，其中，所述陰離子是溴離子或碘離子，且所述第三成 分是硬脂酸鎂。
54.一種藥學上可接受的組合物，其包含(內(nèi))-3-(2_氰基-2，2-二苯基-乙基)-8， 8-二甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷的藥學上可接受的陰離子與至少一種載體乳糖的混 合物。
55.如權(quán)利要求54所述的組合物，其進一步包含第三成分硬脂酸鎂。
56.如權(quán)利要求1至22中的任一項所述的產(chǎn)品，其中，所述第一治療藥物和所述至少一 種其它治療藥物與至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑一起配制。
57.如權(quán)利要求56所述的產(chǎn)品，其中，所述至少一種載體是乳糖。
58.如權(quán)利要求56所述的產(chǎn)品，其中，所述至少一種治療藥物與第三成分一起配制。
59.如權(quán)利要求58所述的產(chǎn)品，其中，所述第三成分是硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于經(jīng)鼻或口吸入給藥的毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑和β2激動劑和/或皮質(zhì)類固醇的新型組合，及其使用方法。
文檔編號C07D451/02GK101801378SQ200880106810
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日
發(fā)明者D·I·萊內(nèi) 申請人:葛蘭素集團有限公司