專利名稱：1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吡啶酮衍生物，其為代謝型谷氨酸受體亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且其可用于治療或預(yù)防與涉及代謝型受體的mGluR2亞型的谷氨酸功能障礙和疾病有關(guān)的神經(jīng)病癥與精神病癥。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物、制備這種化合物和組合物的方法、以及這些化合物用于預(yù)防或治療涉及mGluR2的神經(jīng)與精神病癥和疾病的用途。

背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸在許多生理功能，例如不僅是學(xué)習(xí)和記憶，而且還有感官知覺(jué)、突觸可塑性的發(fā)育、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸作用、以及心血管功能的調(diào)節(jié)中都起到關(guān)鍵的作用。而且，谷氨酸處于幾種不同神經(jīng)和精神疾病的中心位置，在這些疾病中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞的不平衡。
谷氨酸通過(guò)激活離子型谷氨酸受體通道(iGluR)，以及負(fù)責(zé)快速興奮傳導(dǎo)的NMDA、AMPA和海人藻酸受體(紅藻氨酸受體，kainate receptor)來(lái)介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳導(dǎo)。
另外，谷氨酸激活代謝型谷氨酸受體(mGluR)，代謝型谷氨酸受體具有更強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用從而有助于突觸效能的細(xì)調(diào)(fine-tuning)。
谷氨酸通過(guò)結(jié)合至mGluR的大的胞外氨基端結(jié)構(gòu)域(本文中稱之為正位結(jié)合位點(diǎn))而活化mGluR。這種結(jié)合作用誘使受體中的構(gòu)象變化，這會(huì)導(dǎo)致G-蛋白和胞內(nèi)信號(hào)通路的激活。
mGluR2亞型經(jīng)由Gαi-蛋白的激活而負(fù)向結(jié)合于腺苷酸環(huán)化酶，并且其激活導(dǎo)致突觸中谷氨酸釋放的抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，mGluR2受體主要在整個(gè)皮層、丘腦區(qū)、副嗅球、海馬區(qū)、扁桃體、尾狀核殼和伏隔核是豐富的。
激活mGluR2在臨床試驗(yàn)中證明對(duì)于治療焦慮癥是有效的。另外，在各種動(dòng)物模型中激活mGluR2已經(jīng)證明是有效的，由此表明這是一種治療精神分裂癥、癲癇癥、成癮/藥物依賴、帕金森氏癥、疼痛、睡眠障礙和亨廷頓氏癥的潛在的新型治療方法。
到目前為止，由于它們是谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，大多數(shù)靶向mGluR的可利用藥理學(xué)工具都是激活若干個(gè)家族成員的正位配體(orthosteric ligand)。
開(kāi)發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新方法是識(shí)別通過(guò)變構(gòu)機(jī)制、通過(guò)結(jié)合至不同于高度保守的正位結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)該受體而發(fā)生作用的化合物。
mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑近來(lái)已經(jīng)作為提供這種富有吸引力的替代物質(zhì)的新型藥理學(xué)實(shí)體而出現(xiàn)。不同的化合物已經(jīng)描述為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和WO2006/030032(Addex & JanssenPharmaceutica)都分別描述了苯基磺胺、苯乙酮、茚酮、吡啶甲磺胺和吡啶酮衍生物作為mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。其中具體公開(kāi)的化合物沒(méi)有任何一種與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)上相關(guān)。
已經(jīng)證實(shí)，這樣的化合物其自身并未激活該受體。而是它們能夠使該受體對(duì)谷氨酸濃度產(chǎn)生最大響應(yīng)，而其自身誘導(dǎo)最小響應(yīng)。突變分析已經(jīng)明確證明mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合作用并未出現(xiàn)在正位位點(diǎn)，而是出現(xiàn)在位于受體的7個(gè)跨膜區(qū)域中的變構(gòu)位點(diǎn)。
動(dòng)物數(shù)據(jù)間接表明，mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在焦慮癥和精神病模型中具有類似于用正位激動(dòng)劑獲得的效果。已經(jīng)證明mGluR2的正向異位調(diào)節(jié)劑在恐懼增強(qiáng)驚跳(fear-potentiated startle)和焦慮癥的壓力誘導(dǎo)體溫過(guò)高模型中是有活性的。而且，已經(jīng)證明這樣的化合物在逆轉(zhuǎn)氯胺酮或安非他明誘導(dǎo)的移動(dòng)加快(hyperlocomotion)，以及逆轉(zhuǎn)精神分裂癥的聽(tīng)覺(jué)驚嚇效應(yīng)模型的前脈沖抑制作用的安非他明誘導(dǎo)的中斷方面是有活性的(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。
近來(lái)的動(dòng)物研究進(jìn)一步揭示，代謝型谷氨酸受體亞型2的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑聯(lián)苯-茚酮(biphenyl-indanone)(BINA)阻斷精神病的致幻藥物模型，支持了靶向mGluR2受體來(lái)治療精神分裂癥中的谷氨酸能機(jī)能障礙的策略(Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。
正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增強(qiáng)谷氨酸響應(yīng)，但是它們也示出了對(duì)正位mGluR2激動(dòng)劑如LY379268或DCG-IV的響應(yīng)增強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)為治療以上提及的涉及mGluR2的神經(jīng)和精神疾病的另一種新型療法提供了證據(jù)，即，使用mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與mGluR2的正位激動(dòng)劑的組合。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物，所述化合物具有式(I)
及其立體化學(xué)異構(gòu)體的形式，其中 R1是C1-6烷基；或用C3-7環(huán)烷基，苯基，或用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代的C1-3烷基； R2是鹵素、三氟甲基、C1-3烷基或環(huán)丙基； R3是氫、鹵素、或三氟甲基； R4是氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基或四氫吡喃-2-基氧基C1-3烷基； n為1或2； X為共價(jià)鍵、O或NR5； R5是氫、C1-3烷基或羥基C2-3烷基； Y為O或CR6(OH)； R6是氫或C1-3烷基；或 R4和R6形成基團(tuán)-CH2-CH2-； 以及它們的藥用鹽和溶劑化物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)體的形式，其中 R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基； R2是氯、溴、環(huán)丙基或三氟甲基； R3是氫、氯或三氟甲基； R4是氫或羥甲基； n為2； X是共價(jià)鍵、O或NR5； R5是氫； Y為O或CR6(OH)； R6是氫或甲基； 或它們的藥用鹽或溶劑化物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)體的形式，其中 R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基； R2是氯； R3是氫或氯； R4是氫或羥甲基； n為2； X為共價(jià)鍵、O或NR5； R5是氫； Y為O或CR6(OH)； R6是氫或甲基； 或它們的藥用鹽或溶劑化物。
符號(hào)C1-3烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分限定了具有1～3個(gè)碳原子的飽和的支鏈或直鏈烴基，如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。
符號(hào)C1-6烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分限定了具有1～6個(gè)碳原子的飽和的支鏈或直鏈烴基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基等。符號(hào)-(CH2)n-在式中被縮寫(xiě)為Cn。
符號(hào)C3-7環(huán)烷基限定了具有3～7個(gè)碳原子的飽和的環(huán)狀烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
符號(hào)鹵代或鹵素作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分一般是指氟、氯、溴、碘。
對(duì)于治療用途，式(I)化合物的鹽是反離子是藥用的那些鹽。然而也可以發(fā)現(xiàn)使用藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽，例如，在藥用化合物的制備或純化中。無(wú)論是否是藥學(xué)可接受的，所有的鹽都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
藥用鹽被定義為包含能夠形成式(I)化合物的治療活性非毒性酸加成鹽形式。所述鹽能夠通過(guò)用合適的酸，例如無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(尤其是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)拉酸(cyclamic acid)、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸和撲酸(pamoic acid)處理根據(jù)式(I)的化合物的堿形式而獲得。
相反，所述鹽形式能夠通過(guò)用合適的堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的根據(jù)式(I)的化合物也可以通過(guò)用合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)化成其治療活性的無(wú)毒堿鹽形式。合適的堿鹽形式包含，例如，銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，尤其是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如芐星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、羥基胺鹽(hybramine salt)，以及與氨基酸的鹽，例如精氨酸和賴氨酸的鹽。
相反地，所述鹽形式能夠通過(guò)用合適的酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語(yǔ)溶劑化物包含式(I)化合物能夠形成的溶劑加成形式及其鹽。這樣的溶劑加成形式的實(shí)例有，例如水化物、醇化物等。
本文此前所使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”限定了式(I)化合物可以擁有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除非另外提及或指出，化合物的化學(xué)命名是指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明也涵蓋式(I)化合物及其鹽和溶劑化物的每一單個(gè)異構(gòu)體形式，其基本上是游離的，即與低于10％，優(yōu)選低于5％，尤其是低于2％且最優(yōu)選低于1％的其他異構(gòu)體有關(guān)。因此，當(dāng)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物例如是指定為(R)時(shí)，這意味著該化合物基本上沒(méi)有(S)異構(gòu)體。手性中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。
按照CAS命名慣例，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)手性中心存在于一個(gè)化合物中時(shí)，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog序列規(guī)則)給最低編號(hào)的手性中心，參照中心(基準(zhǔn)點(diǎn)，referencecenter)。第二個(gè)手性中心的構(gòu)型采用相對(duì)描述符[R*，R*]或[R*，S*]指示，其中R*總是指定為參照中心而[R*，R*]指示具有相同手性的中心，而[R*，S*]指示具有不同手性的中心。例如，如果化合物中最低編號(hào)的手性中心具有S構(gòu)型而第二中心為R構(gòu)型，則立體描述符應(yīng)該指定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)體系中不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先級(jí)取代基位置，武斷地一直處于由環(huán)體系決定的中間平面的“α”位置。環(huán)體系中其他不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先級(jí)取代基的位置(在根據(jù)式(I)的化合物中的氫原子)，相對(duì)于參照原子上最高優(yōu)先級(jí)取代基的位置，如果它是在由環(huán)體系確定的中間平面的同一側(cè)，就指定為“α”，或如果它是在環(huán)體系確定的中間平面的另一側(cè)，就指定為“β”。
在本申請(qǐng)的框架下，尤其是當(dāng)關(guān)于根據(jù)式(I)化合物提及時(shí)，元素包括天然或人工合成產(chǎn)生的以天然豐度形式或以同位素富含形式的這種元素的所有同位素和同位素混合物。式(I)的放射標(biāo)記化合物課包含選自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br組成組的放射活性同位素。優(yōu)選放射活性同位素選自由3H、11C和18F組成的組。
制備 根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠一般通過(guò)連續(xù)步驟制備，其中每一步對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員都是已知的。尤其是，這些化合物能夠根據(jù)以下合成方法來(lái)制備。
式(I)的化合物可以以對(duì)映體的外消旋混合物的形式來(lái)合成，這種混合物能夠按照已知技術(shù)拆分方法相互分離。式(I)的外消旋化合物可以通過(guò)與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。所述非對(duì)映體鹽形式隨后例如通過(guò)選擇性或分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行分離，而對(duì)映體通過(guò)堿從其中釋放出來(lái)。分離結(jié)構(gòu)式(I)化合物的對(duì)映體形式的可替換方式涉及采用手性固定相的液相色譜。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以衍生自合適起始原料的對(duì)應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是該反應(yīng)立體定向地發(fā)生。
A.最終化合物的制備 實(shí)驗(yàn)程序1 根據(jù)式(I)的化合物能夠制備如下通過(guò)將式(II)的中間體與式(III)的化合物按照反應(yīng)圖解(1)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑中實(shí)施，例如1，4-二噁烷，或惰性溶劑的混合物，例如1，4-二噁烷/DMF在合適的堿，例如NaHCO3或Na2CO3水溶液、Pd-絡(luò)合物催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在傳統(tǒng)的加熱或在微波輻射下，加熱容許反應(yīng)完全的合適的時(shí)間來(lái)實(shí)施。W適合與硼酸或硼酸酯進(jìn)行Pd介導(dǎo)偶聯(lián)的基團(tuán)，例如鹵素或三氟甲磺酸，而R5和R6可以是氫或烷基，或一起形成例如結(jié)構(gòu)式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價(jià)基團(tuán)。在反應(yīng)圖解(1)中，所有其他變量都是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解1
實(shí)驗(yàn)程序2 可替代地，根據(jù)式(I)的化合物，在R2是鹵素的情況下，能夠通過(guò)使式(IV)的中間體與N-鹵代琥珀酰亞胺試劑，例如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺或N-碘代琥珀酰亞胺根據(jù)反應(yīng)圖解(2)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性的非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，以及在合適的溫度下攪拌反應(yīng)混合物并持續(xù)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)完全所需的反應(yīng)時(shí)間來(lái)完成。在反應(yīng)圖解(2)中，所有其他的變量都是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解2
這樣的中間體(II)、(III)和(IV)可以根據(jù)反應(yīng)圖解(3)至(21)(參見(jiàn)下文)來(lái)制備。存在于最終化合物中或中間體中的不同官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(I)的其他官能團(tuán)，能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的合成方法來(lái)實(shí)施。
B.中間體化合物的制備 實(shí)驗(yàn)程序3 式(II-a)的中間體能夠通過(guò)使式(V)的中間體與合適的鹵化劑例如三溴氧化磷反應(yīng)來(lái)制備，反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如DMF中，在中等高溫例如110℃下完成。在反應(yīng)圖解(3)中，所有變量都是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解3
實(shí)驗(yàn)程序4 式(II-b)的中間體能夠通過(guò)使式(V)的中間體與三氟甲磺酸酐(也被稱為三氟甲磺酐)反應(yīng)來(lái)制備，反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如吡啶存在下，于低溫例如-78℃下完成。在反應(yīng)圖解(4)中，所有變量都是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解4
實(shí)驗(yàn)程序5 式(V-a)的中間體(其中R2表示鹵素)能夠通過(guò)使式(VI)的中間體與N-鹵代琥珀酰亞胺試劑如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺或N-碘代琥珀酰亞胺按照反應(yīng)圖解(5)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在合適的溫度下，典型地在室溫下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)到實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)所需的時(shí)間而完成。在反應(yīng)圖解(5)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解5
實(shí)驗(yàn)程序6 式(V-b)的中間體(其中R2＝三氟甲基、C1-3烷基或環(huán)丙基)能夠通過(guò)使式(VII)的中間體在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如乙醇中，在催化劑例如10％活性碳載鈀存在下發(fā)生氫解并持續(xù)確保反應(yīng)完全的一段時(shí)間，典型地在室溫和1大氣壓氫氣下進(jìn)行2小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(6)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解6
實(shí)驗(yàn)步驟7 式(VI)的中間體能夠通過(guò)使式(VIII)的中間體在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如乙醇中，在催化劑例如10％活性碳載鈀存在下發(fā)生氫解并持續(xù)確保反應(yīng)完全的一段時(shí)間，典型地在室溫和1大氣壓的氫氣下進(jìn)行2小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(7)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解7
實(shí)驗(yàn)程序8 式(VIII)的中間體能夠根據(jù)已知的方法，通過(guò)使商購(gòu)獲得的4-芐氧基-1H-吡啶-2-酮與商購(gòu)獲得的式(IX)的烷基化劑，其中Z是離去基團(tuán)，采用堿例如K2CO3，和可選的碘鹽例如KI，在惰性溶劑例如乙腈或DMF中，在中等高溫例如80～120℃下反應(yīng)容許反應(yīng)完全的一段合適反應(yīng)時(shí)間，例如16小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(8)中，變量R1是如式(I)中所限定的，而Z是一種合適的離去基團(tuán)，例如鹵素。
反應(yīng)圖解7
實(shí)驗(yàn)程序9 式(VII-a)的中間體能夠通過(guò)使式(X)的中間體與商購(gòu)的N-鹵代琥珀酰亞胺，如N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如DMF、二氯甲烷或乙酸中，典型地在室溫下反應(yīng)1～24小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(9)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解9
實(shí)驗(yàn)程序10 式(VII-b)的中間體能夠通過(guò)使式(VII-a)的中間體，其中鹵素是碘，與商購(gòu)的2，2-二氟-2-(氟磺基)乙酸甲酯在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如DMF中，在合適的銅鹽如碘化亞銅(I)存在下，加熱容許反應(yīng)進(jìn)行完全的合適時(shí)間段，例如在100℃下反應(yīng)5小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(10)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解10
實(shí)驗(yàn)程序11 式(VII-c)的中間體能夠通過(guò)使式(VII-a)的中間體與C1-3烷基-或環(huán)丙基-硼酸衍生物，如環(huán)丙基硼酸或甲基硼酸，在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如1，4-二噁烷中，在合適的鈀催化劑-絡(luò)合物例如[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯化鈀(II)-DCM絡(luò)合物存在下以及合適的堿如NaHCO3存在下，加熱容許反應(yīng)進(jìn)行完全的合適時(shí)間段，例如在175℃微波輻射下反應(yīng)20分鐘來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(11)中，變量R1是如式(I)中所限定的。
反應(yīng)圖解11
實(shí)驗(yàn)程序12 式(III)的中間體，能夠通過(guò)使式(XI)的中間體與合適的硼源例如在雙戊酰二硼在鈀催化劑，例如1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在合適的鹽例如乙酸鉀存在下，在中等高溫例如在110℃下反應(yīng)16小時(shí)來(lái)制備。
另外，式(III)的中間體能夠通過(guò)金屬-鹵素交換和隨后與式(XI)的中間體的合適硼源反應(yīng)的已知方法來(lái)制備。因此，例如，式(XI)的中間體與有機(jī)鋰化合物例如正丁基鋰在中等低溫例如-40℃下，在惰性溶劑例如THF中進(jìn)行反應(yīng)，接著與合適的硼源例如三甲氧基硼烷反應(yīng)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(12)中，所有的變量都是如(I)中所定義的，且R5和R6可以是氫或烷基，或可以一起形成例如結(jié)構(gòu)式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價(jià)基團(tuán)。
反應(yīng)圖解12
實(shí)驗(yàn)程序13 另外，式(III-a)的中間體能夠通過(guò)使商購(gòu)或的式(XII)的中間體與式(XIII)的環(huán)狀酮衍生物在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原性氨化條件例如在三乙酰氧基硼氫化物存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如1，2-二氯乙烷中，在合適的溫度典型地是在室溫下反應(yīng)容許該反應(yīng)完全的時(shí)間段來(lái)制備。
反應(yīng)圖解13
實(shí)驗(yàn)程序14 根據(jù)式(IV)的中間體能夠通過(guò)使式(II-a)的中間體，其中R2＝H，與式(III)的中間體根據(jù)反應(yīng)圖解(14)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑，例如1，4-二噁烷或惰性溶劑的混合物例如1，4-二噁烷/DMF中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在合適的堿，例如NaHCO3或Na2CO3水溶液、Pd-絡(luò)合物催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在常規(guī)的加熱或微波輻射下發(fā)生反應(yīng)，加熱容許該反應(yīng)完全的合適時(shí)間段來(lái)實(shí)施。在反應(yīng)圖解(14)中，所有變量是如式(I)中所定義的。W是適用于Pd介導(dǎo)的與硼酸或硼酸酯，例如鹵素或三氟甲磺酸偶合的基團(tuán)，而R5和R6可以是氫或烷基，或可以一起形成例如結(jié)構(gòu)式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價(jià)基團(tuán)。
反應(yīng)圖解14
實(shí)驗(yàn)程序15 式(XI-a)的中間體能夠通過(guò)使式(XIV-a)的苯胺中間體與式(XIII)的環(huán)狀酮衍生物根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原性氨化條件下，例如在三乙酰氧基硼氫化物存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑，例如1，2-二氯乙烷中，在合適的溫度，典型地為室溫下反應(yīng)容許反應(yīng)完全的合適的時(shí)間段來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(15)中，所有變量是如式(I)中所定義的，且鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。
反應(yīng)圖解15
實(shí)驗(yàn)程序16 式(XI-b)的中間體能夠通過(guò)使式(XIV-b)的苯酚中間體與式(XV)的環(huán)狀醇根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，在膦例如三苯基膦和合適的類光延偶合(Mitsunobu-like couple)的偶合劑，例如偶氮二甲酸二叔丁酯存在下，在合適的惰性溶劑例如二氯甲烷中，在中等低溫例如25℃下反應(yīng)例如2小時(shí)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(16)中，所有變量是如式(I)中所定義的，且鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。
反應(yīng)圖解16
實(shí)驗(yàn)程17 另外，式(XI-c)的中間體能夠根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)由式(XIV-c)的中間體發(fā)生金屬-鹵素交換并隨后與式(XIII)的環(huán)狀酮反應(yīng)來(lái)制備。因此，例如式(XI-c)的中間體與有機(jī)鋰化合物，例如正丁基鋰在中等低溫，例如-40℃下于惰性溶劑，例如THF中反應(yīng)后，隨后與四氫-4H-吡喃-4-酮反應(yīng)。在反應(yīng)圖解(17)中，所有變量是如式(I)中所限定的，而鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。
反應(yīng)圖解17
實(shí)驗(yàn)程序18 另外，式(XI-d)的中間體能夠通過(guò)根據(jù)包括由式(XI-c)的中間體脫水反應(yīng)接著進(jìn)行氫化反應(yīng)的兩步法順序的本領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)制備。因此，例如式(XI-c)的中間體與酸，例如對(duì)甲苯磺酸單水合物在中等高溫，例如10℃下于惰性溶劑，例如甲苯中反應(yīng)例如2小時(shí)而獲得式(XI-e)的中間體。隨后，該中間體能夠在催化量的合適催化劑，例如氧化鉑存在下于溶劑，例如乙醇中氫化而獲得中間體(XI-d)。在反應(yīng)圖解(18)中，鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。所有變量是如式(I)中所定義的。
反應(yīng)圖解18
實(shí)驗(yàn)程序19 另外，式(XI-f)的中間體能夠通過(guò)由商購(gòu)或合成而獲得的(4-鹵代苯基)-乙酸烷基酯衍生物根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)按照包括與合適的二鹵衍生物發(fā)生烷基化反應(yīng)，接著將該酯官能團(tuán)還原成醇的兩步法順序來(lái)制備。因此，例如與2-氯乙醚在堿，如氫化鈉存在下于惰性溶劑如DMF中在合適的溫度下反應(yīng)，確保反應(yīng)完全所需的反應(yīng)時(shí)間段，典型地在室溫下反應(yīng)10～16h，而生成式(XI-g)的中間體。然后，該中間體能夠與金屬還原劑，例如氫化鋰鋁在惰性溶劑如四氫呋喃中，在合適的溫度下反應(yīng)，確保反應(yīng)完全所需的反應(yīng)時(shí)間段，典型地為在-10℃～室溫下反應(yīng)2h，而生成式(XI-f)的中間體。在反應(yīng)圖解(19)中，所有變量都是如式(I)中所限定的，且鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。
反應(yīng)圖解19
實(shí)驗(yàn)程序20 另外，式(XI)的中間體能夠按照本領(lǐng)域已知的方法由式(XVI)的類苯胺中間體經(jīng)由桑德邁爾(Sandmeyer)型反應(yīng)來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(20)中，所有變量都是如式(I)中所定義的，且鹵代-可以是氯代-、溴代-或碘代-。
反應(yīng)圖解20
實(shí)驗(yàn)程序21 式(XVI)的中間體能夠由式(XVII)的中間體經(jīng)由經(jīng)由按照本領(lǐng)域已知的工藝將硝基還原成氨基官能團(tuán)的反應(yīng)，如催化氫化或采用氯化錫(II)二水合物作為還原劑，通過(guò)本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)行制備。在反應(yīng)圖解(21)中，所有變量都是如式(I)中所定義的。
反應(yīng)圖解21
實(shí)驗(yàn)程序22 式(XVII)的中間體能夠由式(XVIII)的中間體與式(XIX)的合適中間體在合適的堿如碳酸銫的存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈中，在方便的溫度下反應(yīng)并持續(xù)確保反應(yīng)完全的合適時(shí)間段來(lái)制備。在反應(yīng)圖解(22)中，所有變量都是如式(I)中所定義的。
反應(yīng)圖解22
根據(jù)式(IX)、式(XIII)、式(XIV-a、XIV-b和XIV-c)、式(XV)、式(XVIII)和式(XIX)的起始原料是可商購(gòu)獲得中間體，或可以是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所知的常規(guī)反應(yīng)技術(shù)來(lái)制備的。
藥理學(xué) 本發(fā)明中提供的化合物是代謝型谷氨酸受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具體而言，它們是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物看起來(lái)并不結(jié)合至谷氨酸識(shí)別位點(diǎn)(正位配體位點(diǎn))，而是相反結(jié)合至該受體的7個(gè)跨膜區(qū)域中的變構(gòu)位點(diǎn)。在谷氨酸或mGluR2的激動(dòng)劑存在下，本發(fā)明的化合物增加了mGluR2的響應(yīng)。本發(fā)明提供的化合物預(yù)期由于其增加了這種受體對(duì)谷氨酸或mGluR2激動(dòng)劑的響應(yīng)的能力而在mGluR2處具有其作用，增強(qiáng)受體的響應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明適合作為醫(yī)藥的化合物，并涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防，尤其是治療，哺乳動(dòng)物包括人類病癥的醫(yī)藥的用途，其治療或預(yù)防是通過(guò)mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是其正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用進(jìn)行影響或促進(jìn)的。本發(fā)明也涉及適用于生產(chǎn)治療或預(yù)防，尤其是治療，哺乳動(dòng)物包括人類病癥的醫(yī)藥的根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其治療或預(yù)防是通過(guò)mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用進(jìn)行影響或促進(jìn)的。本發(fā)明也涉及用于治療或預(yù)防，尤其是治療，哺乳動(dòng)物包括人類病癥的根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其治療或預(yù)防是通過(guò)mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用進(jìn)行影響或促進(jìn)的。
而且，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適用于生產(chǎn)治療、預(yù)防、改善、控制或降低哺乳動(dòng)物包括人類中與谷氨酸官能障礙有關(guān)的各種神經(jīng)與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)藥中的用途，其治療或預(yù)防是通過(guò)mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用進(jìn)行影響或促進(jìn)的。
當(dāng)本發(fā)明被描述成涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物用于制備例如治療哺乳動(dòng)物的藥劑的用途的情況下，應(yīng)該理解為，這樣的用途應(yīng)該在某些管轄權(quán)范圍內(nèi)被解釋為例如治療哺乳動(dòng)物的方法，包括向需要這樣的例如治療的哺乳動(dòng)物給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。
尤其是，與谷氨酸障礙有關(guān)的神經(jīng)與精神病癥，包括以下病癥或疾病中的一種或多種急性神經(jīng)與精神疾病，例如心臟搭橋和接枝手術(shù)后的腦缺陷(cerebral deficits)、中風(fēng)、腦局部缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、產(chǎn)期缺氧癥、心臟停搏、低血糖神經(jīng)元損傷、癡呆(包括AIDS-誘導(dǎo)的癡呆)、阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、眼損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、先天和藥物誘導(dǎo)的帕金森氏病、肌肉痙攣和與包括顫抖的肌肉強(qiáng)直有關(guān)的障礙、癲癇癥、驚厥、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質(zhì)耐受性、物質(zhì)戒斷(包括物質(zhì)例如、阿片類物質(zhì)、尼古丁、煙草產(chǎn)品、酒精、苯二氮

、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等)、精神錯(cuò)亂、精神分裂癥、焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙和強(qiáng)迫癥)、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、雙相型障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力喪失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性狀態(tài)、嚴(yán)重疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛和外傷后疼痛)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡病)、注意缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
尤其是，該病癥或疾病是選自由焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙(substance-related disorder)、進(jìn)食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇癥或驚厥性障礙、兒童期障礙(childhooddisorder)、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血組成的組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是焦慮性障礙，選自由廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫性障礙(OCD)、驚恐性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其他恐怖癥組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是精神病性障礙，選自由精神分裂癥、妄想性障礙、情感性分裂性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙和物質(zhì)引起的精神障礙組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是人格障礙，選自由強(qiáng)迫性人格障礙和精神樣、分裂型障礙組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是物質(zhì)相關(guān)的功障礙，選自由酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精脫癮性譫妄(alcohol withdrawaldelirium)、酒精引起的的精神病性障礙、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴和阿片樣物質(zhì)戒斷組成的組。
優(yōu)選所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是進(jìn)食障礙，選自由神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是心境障礙，其選自由雙相型障礙(I型和II型)、循環(huán)精神性障礙、抑郁癥、情緒惡劣性障礙、重度抑郁性障礙和物質(zhì)引起的心境障礙組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是偏頭痛。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是癲癇癥或驚厥性障礙，選自由全身性非驚厥性癲癇癥、全身性驚厥性癲癇、小發(fā)作狀態(tài)癲癇持續(xù)(petit mal status epilepticus)、大發(fā)作狀態(tài)癲癇持續(xù)(grand mal statusepilepticus)、有意識(shí)受損或無(wú)意識(shí)受損的局限性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(epilepsy partialis continua)和其他形式的癲癇癥組成的組。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是注意缺陷/多動(dòng)癥。
優(yōu)選地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是認(rèn)知障礙，選自由譫(精神錯(cuò)亂，delirium)妄、物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性譫妄、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)引起的持久性癡呆和輕度認(rèn)知受損組成的組。
在以上提及的病癥中，焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁癥和癲癇癥的治療是尤其重要的。
目前，美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic &Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)of the AmericanPsychiatric Association)第四版提供了一種用于識(shí)別本文中描述病癥的診斷工具。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于本文中所述的神經(jīng)與精神疾病存在備選名稱、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，并意識(shí)到這些將隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。
因?yàn)閙GluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，增強(qiáng)mGluR2對(duì)谷氨酸的響應(yīng)，因而本發(fā)明方法利用內(nèi)源谷氨酸是有利的。
因?yàn)閙GluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，增強(qiáng)mGluR2對(duì)激動(dòng)劑的響應(yīng)，因而應(yīng)該理解到，通過(guò)聯(lián)合mGluR2激動(dòng)劑，給藥有效量的mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物，本發(fā)明擴(kuò)展到與谷氨酸障礙有關(guān)的神經(jīng)與精神疾病治療。
本發(fā)明的化合物可以結(jié)合一種或多種其他藥物而用于治療、預(yù)防、控制、改善或降低式(I)的化合物或其他藥物或許具有效能的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)，其中藥物一起組合比單獨(dú)使用任一種藥物更安全或更有效。
藥物組合物 本發(fā)明也涉及含有藥用載體或稀釋劑和作為活性成分的治療有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是根據(jù)式(I)的化合物，其藥用鹽，及其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是根據(jù)式(I)的化合物，其藥用鹽，溶劑化物及其立體化學(xué)異構(gòu)體，或其任何子組或其組合，可以配制成各種給藥目的的藥劑形式。按照合適的組成，可以列舉對(duì)于系統(tǒng)給藥藥物通常采用的所有組合物。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，作為活性成分的有效量的特定化合物(可選地以鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合于緊密摻混物中，這些載體或稀釋劑可以采取各種形式，這根據(jù)給藥所期望的制劑形式而定。這些藥物組合物以尤其是適合于口服、直腸、經(jīng)皮膚、非腸道的注射或通過(guò)吸入的給藥的單位劑量形式是期望的。例如，在制備以口服劑量形式的組合物中，在口服液制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液的情況下，可以采用任何通常的藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，例如水、二醇、油、醇等；或在粉末，丸劑，膠囊和片劑的情況下的固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。因?yàn)榻o藥的方便性，口服給藥是優(yōu)選的，而片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯而易見(jiàn)地采用固體藥學(xué)上可接受的載體。對(duì)于非腸道組合物，盡管其他成分例如用于輔助溶解的組分可以包含在內(nèi)，但是載體通常至少在很大部分包含無(wú)菌水。可注射溶液，例如，可以進(jìn)行制備，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。可注射懸浮液也可以制備，在這種情況下，可以采用合適的液體載體、懸浮劑等。還可以包括固體形式的制劑，預(yù)想在使用之前立即轉(zhuǎn)化成液體形式的制劑。在適用于經(jīng)皮膚給藥的組合物中，載體可選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，可選地以微小比例結(jié)合任何性質(zhì)的合適添加劑，這些添加劑不對(duì)皮膚產(chǎn)生顯著的有害效應(yīng)。所述添加劑可以有利于向皮膚給藥和/或可以有助于制備所期望的組合物。這些組合物可以以各種方式，例如作為皮膚貼、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏而進(jìn)行給藥。
特別有利的是將上述藥物組合物配制成易于給藥的單位劑量形式和均一劑量形式。如本文中所用的，單位劑量形式是指適合作為單位劑量的物理上離散的單位，每一單位含有預(yù)定量的活性成分，關(guān)聯(lián)于所需藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行計(jì)算以產(chǎn)生所期望的治療作用。這樣的單位劑量形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕片或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、薄片、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及它們分隔開(kāi)的倍數(shù)。
給藥精確劑量和頻率取決于所使用的結(jié)構(gòu)式(I)的具體化合物、治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重度、具體患者的年齡、體重、性別、病癥程度和總體身體狀況，以及個(gè)體可以采取的其他藥物療法，如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。而且，很明顯，所述有效的日用量可以根據(jù)所治療的受治療者的響應(yīng)和/或根據(jù)開(kāi)本發(fā)明化合物的處方的醫(yī)師的評(píng)價(jià)而降低或升高。
根據(jù)給藥模式，藥物組合物將包含0.05wt％～99wt％，優(yōu)選0.1wt％～70wt％，更優(yōu)選0.1wt％～50wt％的活性成分，和1wt％～99.95wt％，優(yōu)選30wt％～99.9wt％，更優(yōu)選50wt％～99.9wt％的藥用載體，所有百分?jǐn)?shù)都是基于組合物的總重量。
如已經(jīng)提及的，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其他藥物，用于治療、預(yù)防、控制、改善或降低其中結(jié)構(gòu)式(I)或其他藥物可能具有效用的疾病或病癥的危險(xiǎn)，以及涉及這種組合物用于生產(chǎn)藥劑的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物和mGluR2正位激動(dòng)劑的組合。本發(fā)明還涉及這樣的組合作為醫(yī)藥的用途。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，包括(a)根據(jù)本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，和(b)mGluR2正位激動(dòng)劑，作為用于同時(shí)、單獨(dú)或按序使用以治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，包括人類的病癥的組合制劑，這種治療或預(yù)防受到mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是正向mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的影響或促進(jìn)。這樣的組合或產(chǎn)品的不同藥物可以以單個(gè)制劑與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑進(jìn)行組合，或它們可以各自與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起存在于單一一種制劑中。
以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明的目的，而不是限制本發(fā)明的范圍。化學(xué) 用于制備本發(fā)明化合物的幾種方法在以下實(shí)施例中進(jìn)行舉例說(shuō)明。除非另外指出，所有起始原料都是從商業(yè)供應(yīng)商獲得并且未進(jìn)一步純化就使用。
下文中，“THF”是指四氫呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“DCM”是指二氯甲烷；“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷；“DCE”是指1，2-二氯乙烷；“DIPE”是指二異丙基醚；″DMSO″是指二甲亞砜；“DBU”是指1，8-二氮雜-7-二環(huán)[5.4.0]十一烯； 在單模反應(yīng)器InitiatorTM Sixty EXP微波反應(yīng)器(Biotage AB)，或在多模反應(yīng)器MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中實(shí)施微波輔助反應(yīng)。
描述1 4-芐氧基-1-丁基-1H-吡啶-2-酮(D1)
向4-芐氧基-1H-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的乙腈(200ml)溶液中加入1-溴代丁烷(3.75g，27.33mmol)和碳酸鉀(10.3g，74.52mmol)，并將混合物在回流下加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。隨后，將粗殘余物用乙醚搗碎以獲得作為白色固體的純D1(6.26g，98％)。
描述2 1-丁基-4-羥基-1H-吡啶-2-酮(D2)
將中間體D1(2.01g，7.83mmol)和催化量的10％活性碳載鈀在乙醇(300ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑，以獲得中間體D2(1.3g，100％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)行使用。
描述3 4-溴-1-丁基-1H-吡啶-2-酮(D3)
向中間體D2(1.44g，8.6mmol)的DMF(140ml)溶液中加入三溴氧化磷(5.4g，18.9mmol)，并將混合物在110℃下加熱1小時(shí)。在冰浴中冷卻后，溶液在水和EtOAc之間分配。用EtOAc萃取3次之后，對(duì)合并的有機(jī)部分進(jìn)行干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(硅膠；DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)，以獲得中間體D3(1.82g，93％)。
描述4 4-溴-1-(3-甲基丁基)-1H-吡啶-2-酮(D4)
中間體D4采用通過(guò)4-芐氧基-1H-吡啶-2-酮與1-溴代-3-甲基丁烷反應(yīng)而按照中間體D2合成所用的相同方法進(jìn)行制備的4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-吡啶-2-酮作為起始原料，按照D3合成所實(shí)施的相同的工藝來(lái)制備。
描述5 1-丁基-3-氯-4-羥基-1H-吡啶-2-酮(D5)
向中間體D2(2.0g，11.96mmol)的DMF(30ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.6g，11.96mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，并隨后真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(硅膠；0～5％甲醇/DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化，以獲得中間體D5(2.0g，83％)。
描述6 三氟-甲磺酸1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基酯(D6)
向冷卻至-78℃的中間體D5(2.0g，9.92mmol)的DCM(80ml)溶液中加入吡啶(1.60mL，19.8mmol)。所得溶液攪拌10min，之后加入三氟甲磺酸酐(1.90mL，10.9mmol)，并將所得溶液在-78℃下攪拌3小時(shí)。然后使混合物升溫至室溫并通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用水稀釋并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑，獲得作為粗產(chǎn)物的中間體D6(3.31g，100％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)行使用。
描述7 (四氫吡喃-4-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-胺(D7)
將4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯胺(0.5g，2.28mmol)、四氫吡喃-4-酮(0.25mL，2.73mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.71g，3.42mmol)在DCE(50ml)中的混合物室溫下攪拌16小時(shí)。粗產(chǎn)物在硅藻土上過(guò)濾，用DCM沖洗并真空蒸發(fā)濾液以獲得D7(0.69g)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)行使用。
描述8 1-(3-甲基丁基)-4-[4-(四氫吡喃-4-基氨基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(D8)
將中間體D4(0.46g，1.9mmol)、中間體D7(0.69g，2.28mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.21g，0.19mmol)在二噁烷(4ml)和飽和碳酸鈉水溶液(4ml)混合物中的懸浮液，在150℃微波輻射下加熱10分鐘。粗產(chǎn)物在硅藻土上過(guò)濾并用EtOAc沖洗。分離有機(jī)層并用鹽水沖洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(硅膠；DCM/EtOAc 8∶2并最后以EtOAc作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得作為黃色固體的D8(0.64g，95％)。
描述9 4-(4-溴-苯基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(D9)
在室溫下向(4-溴代苯基)-乙酸甲酯(12.52g，54.6mmol)和15-冠-5(1.2g，5.46mmol)在DMF(100ml)溶液中的攪拌溶液逐份加入NaH(60％)(4.74g，119mmol)。室溫下攪拌40min之后，加入NaI(8.14g，54.6mmol)和2-氯乙醚(13.76g，96.2mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，之后真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用EtOAc和甲苯(1∶1)的混合物處理，并用0.5N HCl溶液進(jìn)行沖洗。水層進(jìn)一步用更多的EtOAc/甲苯(1∶1)萃取，合并的有機(jī)萃取物用水沖洗，隨后用飽和NaHCO3水溶液沖洗并且最后用鹽水沖洗。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗殘余物用正庚烷搗碎并減壓下蒸發(fā)可溶性部分至干燥，以獲得作為黃色液體的D9(3.96g，24％)。
描述10 [4-(4-溴代苯基)-四氫吡喃-4-基]-甲醇(D10)
在-10℃在N2氣氛下，邊攪拌邊向中間體D9(1.07g，3.58mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入1.0M氫化鋰鋁的THF(3.58mL，3.58mmol)溶液。所得溶液逐漸升溫至室溫并再攪拌2小時(shí)。冷卻至0℃后，小心地加入10％NaOH水溶液并使所得混合物的溫度達(dá)到室溫。隨后，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑以獲得作為白色固體的中間體D10(0.96g，99％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)行使用。
描述11 {4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-四氫吡喃-4-基}-甲醇(D11)
向中間體D10(0.96g，3.53mmol)在二噁烷(12ml)和DMF(3ml)中的溶液加入雙(戊酰)二硼(1.43g，5.65mmol)和乙酸鉀(1.04g，10.59mmol)。混合物經(jīng)過(guò)脫氣并隨后加入[1，1’-二(二苯基膦)-二茂鐵]-二氯化鈀(II)-DCM(1∶1)絡(luò)合物(0.09g，0.106mmol)。反應(yīng)混合物在150℃微波輻射下加熱40分鐘。冷卻至室溫后加入水并用EtOAc萃取混合物。對(duì)有機(jī)部分進(jìn)行干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠；DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得油狀殘余物，用正庚烷搗碎以獲得白色固體的D11(0.65g，58％)。
描述12 4-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-四氫吡喃(D12)
將中間體D11(0.58g，1.8mmol)、3，4-二氫-2H-吡喃(0.2mL，2.18mmol)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)在干DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后，用飽和NaHCO3水溶液沖洗反應(yīng)混合物，對(duì)合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠；DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得D12(0.73g，100％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)行使用。
實(shí)施例1 3-氯-1-(3-甲基丁基)-4-[4-(四氫吡喃-4-基氨基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(E1)
將中間體D8(0.65g，1.91mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.25g，1.91mmol)的DMF(10ml)溶液在45℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，加水并用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層并用鹽水沖洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(硅膠；DCM/EtOAc 8∶2作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得淡粉色固體E1(0.20g，28％)。
熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例2 1-丁基-3-氯-4-{4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-四氫吡喃-4-基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮(E2)
將中間體D6(0.17g，0.5mmol)、中間體D12(0.2g，0.5mmol)、催化劑四(三苯基膦)鈀(0)(0.03g，0.025mmol)和NaHCO3(3g，excess)在二噁烷(6ml)中的混合物在150℃微波輻射下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOAc處理，并用水沖洗且隨后用鹽水沖洗有機(jī)層。干燥(Na2SO4)有機(jī)部分并真空蒸發(fā)溶劑。粗殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠；0-10％EtOAc/DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得無(wú)色油狀的E2(0.10g，45％)。
實(shí)施例3 1-丁基-3-氯-4-[4-(4-羥甲基-四氫吡喃-4-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(E3)
將化合物E2(0.10g，0.22mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸在甲醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并用DCM吸收、用飽和NaHCO3水溶液沖洗所得殘余物，對(duì)合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑。粗殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠；0～30％EtOAc/DCM作為洗脫劑)進(jìn)行純化。收集所需部分并真空蒸發(fā)以獲得無(wú)色油狀的E3(0.05g，61％)。
化合物(E4～E9)(表1)按照相同的方式來(lái)制備。
物理化學(xué)數(shù)據(jù) LCMS-通用工藝步驟 HPLC測(cè)定采用購(gòu)自Agilent Technologies的HP 1100進(jìn)行實(shí)施，其包括一個(gè)泵(四元或二元的)、脫氣器、自動(dòng)取樣器、柱加熱爐、二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和按照以下各個(gè)方法中指定的柱子。來(lái)自柱子的流出物分流至MS分光計(jì)。MS檢測(cè)器配備有電噴霧離子化源。氮?dú)庥米黛F化器氣體。源溫度維持在140℃。采用MassLynx-Openlynx軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。
除了通用工藝步驟反相HPLC在來(lái)自Agilent的XDB-C18柱子(1.8μm，2.1×30mm)上在60℃下進(jìn)行，流速1mL/min。使用的梯度條件為在6.5min內(nèi)90％的A(0.5g/L乙酸銨溶液)、5％的B(乙腈)、5％的C(甲醇)～50％的B和50％的C，在7min時(shí)達(dá)到100％的B并在7.5min平衡至初始條件直至9.0min。注射體積(進(jìn)樣體積)2μL。僅僅在正離子化模式下，通過(guò)采用0.1s的停留時(shí)間在0.5s內(nèi)從100至750進(jìn)行掃描而獲取高分辨質(zhì)譜(飛行時(shí)間(Time of Flight)，TOF)。毛細(xì)管針電壓為2.5kV，而錐孔電壓為20V。Leucine-Enkephaline用作鎖定質(zhì)量校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
熔點(diǎn) 對(duì)于許多化合物，熔點(diǎn)都在Mettler FP62儀器上的開(kāi)口毛細(xì)管中進(jìn)行測(cè)定。熔點(diǎn)測(cè)定的溫度梯度為3或10℃/min。最大溫度300℃。熔點(diǎn)由數(shù)字顯示器讀出，而采用通常與這種分析方法相關(guān)的試驗(yàn)不確定度獲得。
表1所列的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物根據(jù)以上實(shí)施例(實(shí)施例編號(hào))之一進(jìn)行制備。
表1

n.d.未確定 D.藥理學(xué)實(shí)施例 本發(fā)明中提供的化合物是mGluR2的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物看起來(lái)通過(guò)結(jié)合至變構(gòu)位點(diǎn)而不是谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)而增強(qiáng)谷氨酸響應(yīng)。mGluR2對(duì)谷氨酸濃度的響應(yīng)在式(I)的化合物存在時(shí)增加。預(yù)期式(I)的化合物由于其具有增強(qiáng)受體功能的能力而在mGluR2處具有其實(shí)質(zhì)性作用。采用以下描述的[35S]GTPγS結(jié)合分析方法測(cè)試在mGluR2處的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的行為，且這種方法也適用于鑒定如表4中所示的這樣的化合物，更具體地是根據(jù)式(I)的化合物。
[35S]GTPγS結(jié)合分析 [35S]GTPγS結(jié)合分析是功能性膜基分析方法，適用于研究G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)功能，由此測(cè)定非可水解形式的GTP，[35S]GTPγS(5’-三磷酸鳥(niǎo)苷，用發(fā)射γ的35S標(biāo)記)的結(jié)合。G-蛋白α亞型催化5’-二磷酸鳥(niǎo)苷(GDP)通過(guò)三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)的交換，且一旦通過(guò)激動(dòng)劑，[35S]GTPγS就激活GPCR，就發(fā)生結(jié)合且不能分開(kāi)以繼續(xù)交換循環(huán)(Harper(1998)Current Protocols inPharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。放射活性[35S]GTPγS結(jié)合的量是G-蛋白活性的直接測(cè)定值，因此能夠測(cè)定激動(dòng)劑的活性。mGluR2受體已經(jīng)顯示出優(yōu)先偶聯(lián)于Gαi-蛋白，其是一種對(duì)于這種方法的優(yōu)先偶聯(lián)，因此廣泛地用于研究在重組細(xì)胞系和組織中mGluR2受體的受體激活作用(Schaffhauser et al 2003，Pinkerton et al，2004，Mutel et al(1998)Journal of Neurochemistry.712558-64；Schaffhauser et al(1998)Molecular Pharmacology53228-33)。本文中我們描述了采用來(lái)自用人mGluR2受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的膜且根據(jù)文獻(xiàn)Schaffhauser et al((2003)MolecularPharmacology 4798-810)修飾的[35S]GTPγS結(jié)合分析，用于檢測(cè)本發(fā)明化合物的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)(PAM)性能。
膜制備 培養(yǎng)CHO-細(xì)胞以進(jìn)行預(yù)匯合(pre-confluence)，并于在PBS中沖洗之前用5mM丁酸酯刺激24小時(shí)，隨后通過(guò)在均質(zhì)化緩沖液(50mM Tris-HCl緩沖液，pH 7.4，4℃)中實(shí)施刮削而進(jìn)行收集。細(xì)胞溶胞產(chǎn)物采用超均質(zhì)均質(zhì)化器進(jìn)行簡(jiǎn)單地均質(zhì)化(15s)。均漿在23 500×g下離心10min，而棄去上清。將沉淀物再懸浮于5mMTris-HCl，pH 7.4中并再離心(30 000×g，20min，4℃)。將最后的沉淀物再懸浮于50mM HEPES，pH 7.4中并在使用之前于-80℃下以合適的等分式樣儲(chǔ)存。蛋白濃度通過(guò)Bradford方法(Bio-Rad，USA)采用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。
[35S]GTPγS結(jié)合分析 采用在96-孔微孔板(15μg/測(cè)量孔，30min，30℃)中，在分析緩沖液(50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2，50μM GDP，10μg/mL皂苷)中預(yù)孵育之前，進(jìn)行解凍并簡(jiǎn)單均質(zhì)化的冷凍膜實(shí)施在含有人體mGluR2的膜中測(cè)定測(cè)試化合物的mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)活性，其中增加正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑濃度(0.3nM～50μM)和最低預(yù)定的谷氨酸濃度(PAM分析)，或沒(méi)有加入谷氨酸。對(duì)于PAM分析，膜采用EC25濃度的谷氨酸，即獲得25％最大響應(yīng)谷氨酸的濃度并根據(jù)出版的數(shù)據(jù)(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375277-294)進(jìn)行預(yù)孵育。在加入[35S]GTPγS(0.1nM，f.c.)以達(dá)到總反應(yīng)體積200μL之后，簡(jiǎn)單振蕩微孔板并進(jìn)一步孵育以允許激活(30min，30℃)后的[35S]GTPγS結(jié)合。反應(yīng)通過(guò)在玻璃-纖維過(guò)濾板(超濾96-孔GF/B過(guò)濾板，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)微孔板上采用96-孔板細(xì)胞收獲器(Filtermate，Perkin-Elmer，USA)快速真空過(guò)濾，隨后通過(guò)用300μL冰冷卻的沖洗緩沖液(Na2PO4.2H2O 10mM，NaH2PO4.H2O 10mM，pH＝7.4)沖洗3次而停止。然后，過(guò)濾器進(jìn)行空氣干燥，并向每孔中加入40μL液體閃爍液(Microscint-O)，并在96-孔閃爍孔板閱讀器(Top-Count，Perkin-Elmer，USA)中測(cè)定膜結(jié)合[35S]GTPγS。非特異性[35S]GTPγS結(jié)合在冷的10M GTP存在下進(jìn)行測(cè)定。每一曲線采用每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的雙份樣品并在11個(gè)濃度下實(shí)施至少一次。
數(shù)據(jù)分析 在所加入的EC25mGluR2激動(dòng)劑谷氨酸存在下，采用PrismGraphPad軟件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成用于測(cè)定正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(PAM)的本發(fā)明的代表性化合物的濃度-響應(yīng)曲線。這些曲線擬合于能夠測(cè)量EC50值的四參數(shù)邏輯方程(Y＝底+(頂-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)。EC50是引起谷氨酸響應(yīng)半最大增強(qiáng)的化合物的濃度。這通過(guò)從無(wú)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑存在下的谷氨酸響應(yīng)減去在在有充分飽和的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑濃度存在下的谷氨酸最大響應(yīng)進(jìn)行計(jì)算。然后，計(jì)算產(chǎn)生半最大效應(yīng)的濃度作為EC50。
表2.根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù) 所有的化合物都在mGluR2激動(dòng)劑，處于預(yù)定EC25濃度的谷氨酸存在下進(jìn)行測(cè)試，以確定正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(GTPγS-PAM)。所示的值是來(lái)自至少一個(gè)實(shí)驗(yàn)的11個(gè)濃度響應(yīng)曲線重復(fù)值的平均值。所有測(cè)試化合物所示pEC50值(-logEC50)都超過(guò)5.0，從6.09到7.40。對(duì)于單個(gè)實(shí)驗(yàn)的pEC50值測(cè)量誤差估計(jì)為約0.3log單位。
n.d.＝未確定 E.組合物實(shí)施例 如在所有這些實(shí)施例中使用的，“活性成分”涉及式(I)的最終化合物，其藥用鹽，溶劑化物和立體化學(xué)異構(gòu)體。
對(duì)于本發(fā)明的制劑的配方的典型實(shí)施例如下 1.片劑 活性成分5至50mg 磷酸二鈣20mg 乳糖30mg 滑石10mg 硬脂酸鎂5mg 馬鈴薯淀粉 補(bǔ)充至200mg 在這個(gè)實(shí)施例中，活性成分能夠用相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物替換，尤其是用相同量的舉例說(shuō)明的任何化合物替換。
2.懸浮液 水性懸浮液制備用于口服給藥，使得每1mL含1～5mg的活性化合物之一、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨醇并用水補(bǔ)足到1mL。
3.可注射液 非腸道給藥組合物通過(guò)在10體積％的丙二醇水溶液中攪拌1.5wt％本發(fā)明的活性成分而進(jìn)行制備。
4.軟膏 活性成分5至1000mg 硬脂醇 3g 羊毛脂 5g 凡士林 15g 水 補(bǔ)足至100g 在這個(gè)實(shí)施例中，活性成分能夠用相同用量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物替換，尤其是用相同用量的舉例說(shuō)明的任何化合物替換。
合理的變體并不視為背離本發(fā)明范圍。很明顯，如上描述的本發(fā)明對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在許多方面進(jìn)行改變。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物
或其立體化學(xué)異構(gòu)體，其中
R1是C1-6烷基；或用C3-7環(huán)烷基，苯基，或用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代的C1-3烷基；
R2是鹵素、三氟甲基、C1-3烷基或環(huán)丙基；
R3是氫、鹵素、或三氟甲基；
R4是氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基或四氫吡喃-2-基氧基C1-3烷基；
n為1或2；
X為共價(jià)鍵、O或NR5；
R5是氫、C1-3烷基或羥基C2-3烷基；
Y為O或CR6(OH)；
R6是氫或C1-3烷基；或
R4和R6形成基團(tuán)-CH2-CH2-；或
其藥用鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基；
R2是鹵素；
R3是氫、氯或三氟甲基；
R4是氫或羥甲基；
n為2；
X是共價(jià)鍵、O或NR5；
R5是氫；
Y為O或CR6(OH)；
R6是氫或甲基；
或其藥用鹽或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(環(huán)丙基)甲基或2-(環(huán)丙基)-1-乙基；
R2是氯；
R3是氫或氯；
R4是氫或羥甲基；
n為2；
X為共價(jià)鍵、O或NR5；
R5是氫；
Y為O或CR6(OH)；
R6是氫或甲基；
或其藥用鹽或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是三氟甲磺酸1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基酯。
5.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體或賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于制備治療或預(yù)防包括人類的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中所述疾病的所述治療或預(yù)防通過(guò)mGluR2正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來(lái)影響或促進(jìn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的應(yīng)用，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自由焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、進(jìn)食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇癥或驚厥性障礙、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是焦慮性障礙，選自廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫性障礙(OCD)、驚恐性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其他恐怖癥組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是精神病性障礙，選自由精神分裂癥、妄想性障礙、情感性分裂性精神障礙、精神分裂癥樣障礙和物質(zhì)引起的精神障礙組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是人格障礙，選自由強(qiáng)迫性人格障礙和精神樣、分裂型障礙組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是物質(zhì)相關(guān)障礙，選自由酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的精神病性障礙、安非他明依賴、安非他明戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴和阿片樣物質(zhì)戒斷組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是進(jìn)食障礙，其選自由神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是心境障礙，其選自由雙相型障礙(I型和II型)、循環(huán)情感性障礙、抑郁癥、情緒惡劣性障礙、重度抑郁性障礙和物質(zhì)引起的心境障礙組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是偏頭痛。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是癲癇或痙攣性障礙，其選自由全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、小發(fā)作狀態(tài)癲癇持續(xù)、大發(fā)作狀態(tài)癲癇持續(xù)、有意識(shí)受損或無(wú)意識(shí)受損的局限性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)和其他形式的癲癇組成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述兒童期障礙是注意缺陷/多動(dòng)癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是認(rèn)知障礙，其選自由譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性譫妄、癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由亨廷頓氏病引起的癡呆、由帕金森病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆和輕度認(rèn)知受損組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自由焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁癥和癲癇組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物聯(lián)合mGluR2的正向激動(dòng)劑在用于制備治療或預(yù)防在權(quán)利要求7至19中任一項(xiàng)所述的病癥的藥物中的應(yīng)用。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自由焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、進(jìn)食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血組成的組。
22.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括向受治療者給予根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自由焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、進(jìn)食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物，尤其是根據(jù)式(I)的新型吡啶酮衍生物，其中，所有基團(tuán)都如同本申請(qǐng)和權(quán)利要求書(shū)中所定義的。根據(jù)本發(fā)明的化合物是代謝型受體-亞型2(“mGluR2”)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其適用于治療或預(yù)防與谷氨酸障礙有關(guān)的神經(jīng)與精神障礙、以及其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的疾病。尤其是，這樣的疾病/障礙選自由焦慮癥、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁癥和癲癇癥組成的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明還涉及藥物組合物和制備這種化合物和組合物的方法，以及這些化合物在用于預(yù)防和治療其中涉及mGluR2的這些疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D405/12GK101801930SQ200880107125
公開(kāi)日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯, 安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯, 格雷戈?duì)枴ふ材匪埂溈颂萍{, 紀(jì)堯姆·阿爾伯特·雅克·迪韋, 羅伯特·約翰內(nèi)斯·呂特延斯, 特里·帕特里克·芬恩 申請(qǐng)人:奧梅-楊森制藥有限公司, 阿德克斯法爾馬股份公司