專利名稱：制備橋連的單環(huán)β-內酰胺中間體的方法
制備橋連的單環(huán)β-內酰胺中間體的方法本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula>所述化合物具有順式構象，并且其中Rl和R2具有下文中的定義；本發(fā)明還涉及所 述化合物作為中間體用于合成藥物學上有用的橋連的單環(huán)β-內酰胺(monobactam)化合 物的用途，所述橋連的單環(huán)β -內酰胺化合物例如是如ΕΡ-Α-0508234和W02007/065288所 述特別用于處理細菌感染的那些化合物；本發(fā)明還涉及新的特定的所述式(I)中間體，以 及用于制備式(I)化合物的新中間體。與其它單環(huán)β -內酰胺例如頭孢菌素或青霉素不同，單環(huán)β “內酰胺不是衍生自 天然產(chǎn)物的發(fā)酵，而是完全合成的化合物。橋連的單環(huán)β -內酰胺是一類特定的單環(huán)β -內酰胺(參見例如Heinze-Krauss 等，J. Med. Chem. 1998，41，3961-3971 禾口 C. Hubschwerlen 等，J. Med. Chem. 1998,41, 3972-3975)，通常是按照具有大量工藝步驟和中間體保護/脫保護步驟的方法中制備的， 此外還需要使用昂貴的試劑，并且由于需要許多步驟，所以導致較差的整體產(chǎn)率。此外，這 種常規(guī)制備方法需要在工藝期間進行數(shù)個色譜提純步驟。此方法如反應路線1所示，并且 公開在 ΕΡ-Α-0073061 和 ΕΡ-Α-0508234 以及 J. Med. Chem. 1998，41，3961-3971 中。反應路線1<formula>formula see original document page 9</formula>此外，現(xiàn)有技術中已經(jīng)描述了亞胺在鄰芐基結構上的立體選擇性分子內[2+2]環(huán) 加成反應，得到氮雜環(huán)丁烷-1，2-二氫喹唑啉(參見Journal ofOrganic Chemistry 2000， 65(22) ,7512-7515)。本發(fā)明是基于新的發(fā)現(xiàn)，即，式(I)化合物，包括在路線1中的式(I-C)化合物，
<formula>formula see original document page 9</formula>(丨)其具有順式構象，并且其中Rl表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中Rl中的苯基或萘基結構 部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分的2-、3_和 /或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或 被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，此化合物可以通過用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II)化 合物處理足以獲得式(I)化合物的時間來制備；<formula>formula see original document page 10</formula>其中R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，和Rl和R2具有與上述式(I)中相同的含義。不受限于任何具體反應機理，新的合成方法可以在形式上作為式(II)化合物的 亞胺結構部分與在所述化合物中現(xiàn)成形成的乙烯酮/烯醇化物結構部分之間的分子內 [2+2]環(huán)加成反應。
<formula>formula see original document page 10</formula>新合成方法提供了良好的產(chǎn)率，并允許使用便宜且容易獲得的原料，并且在手性 Rl結構部分的情況下是高度立體選擇性和對映選擇性的。因此在一個方面，本發(fā)明涉及上述方法。在另一個方面，本發(fā)明涉及式(II)化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>其中Rl表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中Rl中的苯基或萘基結構 部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分的2-、3_和 /或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或 被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，和R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基。在Rl的烷基結構部分的2-、3_和/或4-位中的碳原子優(yōu)選是未取代的或按每個 碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代。
所述式(II)化合物的一個具體優(yōu)選實施方案是如下文定義的式(II-A)化合物。所述式(II)化合物的另一個具體優(yōu)選實施方案是如下文定義的式(II-B)化合 物。所述式(II)化合物的另一個具體優(yōu)選實施方案是如下文定義的式(II-C)化合 物。在另一個方面，本發(fā)明涉及選自式(I)新化合物中的化合物 <formula>formula see original document page 11</formula>這些新化合物包括具有順式構象的具體式(I)化合物，其中Rl表示1-苯基-C2-C4 烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中Rl中的苯基或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個 C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分的2-、3_和/或4-位中的碳原子各自獨立于 Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被(^-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基 取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代；Rl 尤其是選自(IS)-1-苯基-C2-C4烷基、(IS)-1-萘基-C2-C4烷基、(IR)-1-苯基-C2-C4烷基 和(IR)-1-萘基-C2-C4烷基，最優(yōu)選(IS)-1-苯基-乙基和(IR)-1-苯基-乙基，和R2表示C1-C6烷基，優(yōu)選叔丁基，或者取代的芐基，或更優(yōu)選未取代的芐基。為了本發(fā)明目的，在1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基中的烷基結構部分 的1位上作為“(is) ”或“(IR)，，( “立體標碼”)描述的原子構象是指當所述基團與分子 的其余部分連接時和當所述基團沒有被進一步取代時或如果不考慮其它取代時代表性碳 原子的構象。根據(jù)立體標碼在合成化學命名中的常規(guī)應用(參見R.S.Cahn，C. K. Ingold 禾口 N. Prelog, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5，385—415，511 (1966)；禾口 N. Prelog 禾口 G. Helmchen, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21，567-583 (1982))，如果 1-苯基-C2-C4 烷基 或1-萘基-C2-C4烷基進一步被烷氧基或甲硅烷氧基取代，尤其在所述基團的烷基結構部分 中的2位中的碳原子上被取代，則立體標碼可以變化，但是與1-位中的碳原子連接的原子 /基團的空間排列基本不會變化，如下面的例子所示
<formula>formula see original document page 11</formula>其中N表示與式(I)或(II)中的Rl連接的氮原子。但是，為了本發(fā)明的目的，在 被取代的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基Rl中的立體標碼“ 1S”和“ 1R”對應于 相應未取代的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基中的那些。
此外，為了本發(fā)明的目的，術語“具有順式構象的式(I)化合物”表示尤其是下文 中的式(I-A)、(I-B)和(I-C)化合物。<formula>formula see original document page 12</formula>術語“ 1-苯基-C1-C4烷基”和“ 1-萘基-C1-C4烷基”包括例如芐基；1-苯基-乙 基；1-苯基-正丙基和1-苯基-正丁基，以及萘基-甲基，1-萘基-乙基；ι-萘基-正丙 基，和1-萘基-正丁基，包括所述殘基的純或基本純的相應對映體形式以及外消旋形式。Rl中的苯基或萘基結構部分是未取代的，或尤其被1、2或更多個取代基取代，取 代基是例如C1-C4烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基；或C1-C4烷氧基， 尤其包括甲氧基和乙氧基。優(yōu)選的取代基是1或2個甲基、乙基、甲氧基和/或乙氧基取代 基，最優(yōu)選一個或尤其兩個甲氧基取代基。在基團Rl的烷基結構部分的2-、3_和/或4-位 中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被C1-C4 烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和 /或甲硅烷氧基取代，優(yōu)選被上述定義的C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，例如(C1-C4 烷基)3SiO-基團，尤其是三甲基甲硅烷氧基或三乙基甲硅烷氧基?！霸赗l的烷基結構部分 的2-、3_和/或4-位中的碳原子”表示在以下關于作為Rl的1-苯基-C2-C4烷基和1-萘 基-C2-C4烷基的描述中所示的C1-C3烷基的碳原子<formula>formula see original document page 12</formula>術語“1-苯基-乙基”包括(IS)-I-苯基-乙基、(IR)-I-苯基-乙基和外消旋的 1-苯基-乙基，即，其中Rl為(IS)-1-苯基-乙基的相應化合物和其中Rl為(IR)-1-苯 基_乙基的相應化合物的1 1混合物。芐基和尤其2，4- 二甲氧基芐基和3，4- 二甲氧基芐基以及1_苯基-乙基尤其優(yōu) 選作為基團R1。在R2和R3的定義中，術語"C1-C6烷基”包括相應的直鏈和支化烷基，例如上述那 些，或例如正戊基、異戊基或正己基。烷基R2優(yōu)選是叔丁基，烷基R3優(yōu)選是乙基。對于R2，術語“未取代或取代的芐基”包括特別是芐基本身，以及這樣的芐基其 中芐基中的苯基結構部分被1、2或3個如上定義的C1-C4烷基或如上定義的C1-C4烷氧基取 代。對于R3，術語“未取代或取代的芐基”包括特別是芐基本身，以及被1、2或3個如 上定義的C1-C4烷基或如上定義的C1-C4烷氧基取代的芐基。
本發(fā)明方法的具體實施方案尤其包括眷一種制備式(I)化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I-A)的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中Rl表示(IS)-I-苯基-C2-C4烷基或(IS) 萘基-C2-C4烷基，其中Rl中的苯基 或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分 的2-、3_和/或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地 是未取代的或被(；-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計 被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2具有上文中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-A)化合物 處理足以獲得式(I-A)化合物的時間；
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中Rl具有與式(I-A)中相同的含義，和R2和R3具有上述含義；眷一種制備式(I)化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I-B)的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中Rl表示(IR)-I-苯基-C2-C4烷基或(IR) 萘基-C2-C4烷基，其中Rl中的苯基 或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分 的2-、3_和/或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被(^-(;烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計 被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2具有上文中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-B)化合物 處理足以獲得式(I-B)化合物的時間；
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中Rl具有與式(I-B)中相同的含義，和R2和R3具有上述含義；和眷一種制備式(I)化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I)化合物的外消旋 物(I-C)
<formula>formula see original document page 14</formula>其具有順式構象，并且其中Rl表示芐基或萘基甲基或者外消旋的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基， 其中Rl中的苯基或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl 的烷基結構部分的2-、3_和/或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分， 并且各自獨立地是未取代的或被(；-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或 按每個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2具有上文中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-C)化合物 處理足以獲得式(I-C)化合物的時間；<formula>formula see original document page 15</formula>
其中Rl具有與式(I-C)中相同的含義，和R2和R3具有上述含義。在上述方法中使用的堿是優(yōu)選選自NaH ；二異丙基氨基化鋰(LDA)；六甲基二硅氮 化鋰、六甲基二硅氮化鈉或六甲基二硅氮化鉀(LiHMDS ；NaHMDS ；KHMDS) ；1，5_ 二氮雜雙環(huán) [4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)和1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)。在某些情況 下，也可以合適地使用上述堿的混合物。優(yōu)選的堿是二異丙基氨基化鋰(LDA)，更尤其是六 甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)。在上述方法中，式(II)化合物與堿的反應一般在約0°C或更低的溫度下進行，例 如_78°C至0°C。更優(yōu)選，此反應在約_78°C至_50°C的溫度下進行，尤其是_78°C至_70°C。用于此方法的非質子溶劑必須在反應溫度下為液體。溶劑優(yōu)選選自乙醚；四氫呋 喃(THF)；叔丁基甲基醚(TBME)；石油醚；具有最多8個碳原子的液體鏈烷烴，具有最多8 個碳原子的液體環(huán)烷烴，苯或被一個或多AC1-C4烷基取代的苯，例如甲苯、二甲苯或1，3， 5-三甲基苯或它們的混合物。合適的反應時間優(yōu)選是1-20小時，更尤其是3-12小時，例如5-10小時。更長的 反應時間也在本發(fā)明范圍內?？梢岳缛芜x地在攪拌下將反應混合物在約室溫下再保持數(shù) 小時，例如1-10小時，但是這通常不是必要的，因為此反應是足夠快的。上述方法的優(yōu)選實施方案包括這樣的工藝方案，其中使用一個或多個以下條件和 尤其所有所述條件堿是選自二異丙基氨基化鋰(LDA)和六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)；溫度是_78°C至 _70°C ；溶劑是四氫呋喃(THF)；和/或反應時間是1-12小時。在另一個優(yōu)選方面，優(yōu)選對式(II)化合物使用上述方法，其中Rl選自(IS)-I-苯基-乙基、(IR)-I-苯基-乙基、外消旋的1-苯基-乙基、2， 4- 二甲氧基芐基和3，4- 二甲氧基芐基；R2選自叔丁基和芐基，和R3選自C1-C4烷基，尤其是乙基，以及芐基。式(II)化合物可以例如通過式(III)化合物與式(IV)的伯胺反應來獲得其中Rl、R2和R3具有上述定義中的任一種。在所述方法中，式(III)化合物與式(IV)的伯胺在一般-20°C至80°C范圍內的溫 度下在液體非質子溶劑中反應，這在干燥劑的存在下進行或在減壓下共沸除去在所述方法 中形成的水的情況下進行。更優(yōu)選，在所述方法中使用一個或多個以下條件和尤其使用所有所述工藝條件反應溫度是約室溫，這表示例如10_35°C，優(yōu)選20_30°C ；溶劑選自叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、二噁烷、C5-C7鏈 烷烴、C5-C7環(huán)烷烴、苯或被一個或多個C1-C4烷基取代的苯、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU)；和 / 或干燥劑選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉和分子篩；或更優(yōu)選，在減壓下共沸除去在所 述方法中形成的水。在本發(fā)明制備式(III)化合物的一個尤其優(yōu)選的實施方案中，20-30°C的反應溫 度是與在減壓下共沸除去在所述方法中形成的水的操作組合使用的。式(III)化合物可以有利地例如從相應的式(V)醇獲得<formula>formula see original document page 16</formula>其中R2和R3具有與式(III)中相同的含義，這通過常規(guī)公知的醇氧化方法進行 (例如Swern氧化)。式(VI)化合物進而可以通過相應的式(VI)氨基醇與相應的碳酸鹽、氯甲酸鹽或
酸酐反應獲得<formula>formula see original document page 16</formula>其中R3具有與式(V)中相同的含義。式(V)化合物可以例如通過3-氨基丙醇與相應的鹵代乙酸酯反應獲得(例如參 見 Tetrahedron Letters ；1988 ；29 (18) ；2195—2196)。本發(fā)明制備式(I)化合物的方法的一個優(yōu)點也在于根據(jù)本文所述方法獲得的式 (II)化合物可以在不預先提純的情況下使用。
式(I)化合物可以例如進一步加工得到式(A)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>其具有順式構象，并且其中R2具有與式(I)化合物中相同的定義。根據(jù)在所述反應中使用的式(I)化合物的殘基R1，可以對所述方法使用不同的方法。尤其是，如果在式(I)中的Rl選自2，4-二甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基，則式(I)化合物有利地通過與過氧硫酸鹽或過氧二硫酸鹽在溶劑中反應而被轉化成式(A)化合物，溶劑是例如乙腈、乙腈/水等。此反應的詳細內容例如參見J. Med. Chem. 1998，41， 3961-3971頁，尤其是3968頁。優(yōu)選選擇Oxone 產(chǎn)品作為過氧硫酸鹽或過氧二硫酸鹽用于上述反應，它是具 有以下組成的可商購的鹽2KHS05 · KHSO4 · K2S04。如果式(I)中的Rl是ι-苯基-C2-C4烷基或ι-萘基-C2-C4烷基，尤其是選自(IS)-I-苯基-乙基、(IR)-I-苯基-乙基和外消旋的1-苯基-乙基中的基團，則式⑴化合物有利地通過與選自鋰、鉀和優(yōu)選鈉中的堿金屬在液氨中在C1-C4醇的存在下反應而被轉化成式(A)化合物。此反應公知為BIRCH還原反應(例如參見R. C. Richards ；Tetrahedron Letters ； 1989 ；30 (39) ；5239-5242 頁)。優(yōu)選，式⑴化合物與金屬鈉在液氨中在約_78°C的溫度下按照所述BIRCH還原進行反應。反應時間是約30分鐘到幾小時，例如30分鐘到3小時。式(A)化合物也可以進一步加工得到其衍生物，例如相應的6-磺酸化合物或其鹽，優(yōu)選相應的內酰胺酶抑制劑化合物，尤其是(13，5幻-2-例-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧_2，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.0]庚烷-6-磺酸或其鹽。此方法一般如下面的反應路線2所示，其中PySO3代表吡啶三氧化硫配合物，Py表示吡啶，TFA表示三氟乙酸。<image>image see original document page 18</image>
反應路線2化合物A-I的磺化之后，除去BOC保護基團，得到了化合物B，并可以例如如文獻所 述完成(J. Med. Chem. 1998，3961 頁和 J. Org. Chem. 1982，5160 頁)。如果式(A)化合物中的R2表示未取代或取代的芐基，則它例如可以在BOC2O的存 在下先氫化，得到反應路線2中的中間體化合物A-I。這例如參見Tetrahedron Lett. 1988， 2983 頁?；衔顱可以然后與合適的琥珀酰亞氨基衍生物C反應，得到所需的化合物D。合 適的琥珀酰亞氨基衍生物C可以根據(jù)J. Med. Chem. 1998，3961頁所述的工序合成和引入。合 適的基團R的例子參見現(xiàn)有技術的描述，例如EP-A-0508234、W02007/065288等。(lS，5R)-2-[N-(4_{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰 基]-7-氧-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-磺酸是在W02007/065288中作為化合物 324列出的，其藥物學有用性得到生物學數(shù)據(jù)的證明。所以，本發(fā)明還涉及一種上述方法，其 中式(I)化合物進一步加工得到其衍生物，即相應的6-磺酸化合物或其鹽，尤其是β -內 酰胺酶抑制劑化合物，尤其是(13，5 -2-例-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯 基)氨基羰基]-7-氧_2，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-磺酸或其鹽。實施例1(3-羥基_丙基氨基)_乙酸乙基酯將3-氨基丙-1醇(154g ；2. 05mol)冷卻到_5°C。在保持溫度為約5_10°C的情況 下在1. 5小時內滴加溴代乙酸乙酯(143. 6g ；817mmol)。繼續(xù)攪拌10分鐘。LC-MS顯示所 有溴代乙酸乙酯已經(jīng)反應。然后向反應混合物加入水(570ml)。用乙酸乙酯將含水混合物 洗滌3次(3次140ml)。用水(2次140ml)對合并的有機相進行反萃取。合并水相并用氯 化鈉(255g)飽和。水溶液用二氯甲烷萃取(6次750ml)。合并的有機相用硫酸鈉干燥，并 在減壓下除去溶劑。獲得黃色的油(83g;產(chǎn)率63%)。匪R (CDCl3 ;400ΜΗζ) :4· 15 (q ； J = 7. 2Hz ;2H) ；3. 75 (t ;J = 5. 6Hz ；2H) ；3. 36 (s ； 2H) ；3. 03 (s (br) ；2H ；OH 禾口 NH) ；2. 80 (t J = 5. 6Hz ；2H) ； 1. 68 (五重峰；J = 5. 6Hz ；2H)； 1. 22 (t J = 7. 2Hz ； 3H)。實施例22-[(叔丁氧基羰基)“(3-羥基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯將(3-羥基-丙基氨基)_乙酸乙基酯(83g ;0. 515mol)于2_5°C溶解在二氯甲烷(240ml)中。緩慢地加入BOC酸酐(112. 5g ；0. 514mol)。將混合物于2_5°C攪拌1小時。 LC-MS顯示所有原料已經(jīng)反應。在減壓下于30°C除去溶劑。獲得黃色的油(157g;定量產(chǎn) 率)。匪R (CDCl3 ；400MHz) 4. 16 (q ;J = 7. 2Hz ；2H) ；4. 01 禾口 3. 92 禾口 3. 82 (2s ；2H)； 3. 63 (t J = 5. 6Hz ；2H) ；3. 49 和 3. 42 (2t ;J = 5. 6Hz ；2H) ；1. 74 和 1. 63(2 個五重峰 J = 5. 6Hz ；2H) ；1. 45 禾口 1. 40 (2s ；9H) ；1. 24 (t J = 7. 2Hz ；3H)。實施例32"[(叔丁氧基羰基)-(3-氧基-丙基)_氨基]_乙酸乙基酯將草酰氯(131. 5g ；1. 03mol)溶解在二氯甲烷(680ml)中。將混合物冷卻 到-740C (內部溫度)，并滴加DMSOdlOml ；1. 54mol)。將混合物攪拌30分鐘，然后在20分 鐘內滴加叔丁氧基羰基-(3-羥基-丙基)_氨基]-乙酸乙基酯(157g ;0. 515mol)在二氯 甲烷(340ml)中的溶液。將此混合物攪拌25分鐘，然后在25分鐘內加入三乙胺(384ml ； 2.75mol)。將此混合物攪拌45分鐘，LC-MS顯示所有醇已經(jīng)于-78°C反應。將此反應加熱 到室溫，并用1.5M KH2P04水溶液淬滅(1.7L)。分離各相。水相用二氯甲烷萃取兩次(兩 次400ml)。合并有機相，并用水洗滌三次，隨后用鹽水洗滌一次。有機相用硫酸鈉干燥，并 在減壓下除去溶劑。獲得黃色的油(150g;定量產(chǎn)率)。匪R (CDCl3 ;400MHz) 9. 82 (s ；1H) ；4. 21 (q ;J = 7. 2Hz ；2H) ；4. 02 禾Π 3. 96 (2s ； 2H) ；3. 60 (m ；2H) ；2. 86 和 2. 80 (m ;2H) ； 1. 49 和 1. 43 (2s ;9H) 1. 28 (m ;3H)。實施例42- {叔丁氧基羰基_ [3- (1 (R)-苯基-乙基亞氨基)_丙基]-氨基}乙酸乙基酯將叔丁氧基羰基-(3-氧基-丙基)_氨基]-乙酸乙基酯(59. 7g ;0. 23mol)溶解 在環(huán)己烷(600ml)中。于10-13°C加入(R)-I-甲基芐基胺(26. 5g ；0. 218mol)。將混合物 攪拌20分鐘，并在減壓下除去溶劑(共沸除水)。油性殘余物(99g ；定量產(chǎn)率)直接用于 下一步中。NMR (DMS0 ；400MHz) 7. 81 (m ；1H) ；7. 34-7. 11 (m ；5H) ；4. 27 (m ； 1H) ；4. 09 (m ； 1H) ；3. 93 和 3. 90 (2s ;2H) ；3. 45 (m ； 1H) ； 1-39-1. 29 (m ;11H) ； 1. 21-1. 17 (m ;6H)實施例5(1S，5R)-7-氧-6-(I(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷 _2_ 羧 酸叔丁基酯將{叔丁氧基羰基-[3-(1(R)_苯基-乙基亞氨基)_丙基]-氨基}乙酸乙基酯 (99g ；0. 23mol)溶解在干THF(420ml)中。將混合物冷卻到_74°C，在1小時內滴加入在THF 中的LiHMDS溶液(219ml的IM溶液)。在1. 5MKH2P04水溶液(820ml)中加入冷的反應混 合物(_74°C)。在減壓下除去THF并同時保持浴溫度低于28°C。含水混合物用乙酸乙酯萃 取三次。合并的有機相用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并獲得粗的 黃色油(68. 7g)。將此油溶解在二氯甲烷中，并用小硅膠填料過濾(33g;約3cm厚度)，使 用二氯甲烷作為洗脫劑。獲得61. 4g的橙色粗油。將此油于室溫溶解在庚烷/乙酸乙酯混 合物(136ml ；12/1)中，并使所需的化合物在0°C沉淀2天。獲得黃色的油(10. 7g ；產(chǎn)率是 14. 6% )。NMR (CDCl3 ；400ΜΗζ) :7· 38—7. 28 (m ;5H) ；5. 12(s(寬)；0. 4H) ；4. 92 (s (寬)；0. 6H)4. 83 (q ;J = 7. 2 ； 1H) ；4. 08(m(br) ； 1H) ；3. 94(m(br) ； 1H) ；3. 21 (td ；1H) ；1. 82(m ； 1H) ；1. 64 (d ； J = 7. 2 ；3H) ；1. 57 (m ； 1H) ；1. 47 (s ；9H)。實施例6(15，5幻-7-氧-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷_2_羧酸叔丁基酯將氨(約100ml)在四頸燒瓶中于_78°C冷凝。加入鈉金屬塊(2. 3g ；0. Imol)。將 反應混合物于_78°C攪拌1小時。反應混合物變成深藍色。然后，在此溫度下滴加溶解在 干 THF (40ml)和干叔丁醇(4.4ml)中的(1S，5R)-7-氧-6-(1 (R)-苯基-乙基)-2，6-二氮 雜-雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(10. 57g ；33. 4mol)。LC/MS分析顯示在滴加結 束后2分鐘時反應完成。此反應通過添加固體氯化銨(10.56g)來淬滅，并于_78°C另外攪 拌30分鐘。反應變成無色。蒸發(fā)過量的氨，并使殘余物溶解在1.5M KH2P04水溶液(95ml) 中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下 于30°C除去溶劑，并將殘余物溶解在甲醇/水混合物(48ml MeOH和80ml水)中。此水相 用庚烷洗滌三次。在減壓下于35°C除去甲醇，并將水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機 相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，并獲得5. 51g的粗產(chǎn)物。將粗固體在回流下溶 解在乙酸乙酯(17ml)中并加入庚烷(32ml)。將混合物冷卻到0°C，并使產(chǎn)物結晶過夜。過 濾出晶體，用庚烷洗滌并干燥。獲得無色的晶體(4. 46g ；產(chǎn)率為62. 9% )。NMR (CDCl3 ；400MHz) 5. 76(s(br) ； IH ；NH) ；5. 15 禾口 5. 09 (2s (寬)；1H)； 4. 30 (s (br) ； 1H) ；4. 04(s(br) ； 1H) ；3. 33 (td J = 11. 6,6. 1 ； 1H) ；1. 95 (dd J = 13. 8,6. 1 ； 1H) ；1. 76 (m ； 1H) ；1. 48 (s ；9H)。手性HPLC :ee > 99. 5 %，通過手性HPLC確認了絕對構象(柱DaicelAD_H)，與 Hubschwerlen 等，J. Med. Chem，1998，41，3972-3975 中制備的真實樣品對比。合成對映體(1札5幻-7-氧-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷_2_羧酸叔丁基酯實施例4，2- {叔丁氧基羰基_ [3- (1⑶-苯基-乙基亞氨基)_丙基]-氨基}乙酸乙基酯將叔丁氧基羰基-(3-氧基-丙基)_氨基]-乙酸乙基酯(28g ;0. IOSmol)溶解 在THF (200ml)中。于15°C加入(S)-I-甲基芐基胺(13. 7g ；0. 108mol)。將分子篩(4人； 14g)加入反應混合物，并將混合物于15°C攪拌2小時，此混合物直接用于下一步中。實施例5，(1R，5S)-7-氧-6-(I(S)-苯基-乙基)-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷 _2_ 羧 酸叔丁基酯將上述混合物冷卻到-78°C，并在1小時內滴加入在THF中的LiHMDS溶液(107ml 的IM溶液)。在1. 5M KH2PO4水溶液(350ml)中加入冷的反應混合物(_78°C )。在減壓下 除去THF并同時保持浴溫度低于28°C。含水混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用 水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并獲得粗的黃色油(31. 3g)。于60°C 將此油溶解在庚烷/乙酸乙酯混合物(215ml ；40/3)中，并使所需的化合物在5°C沉淀3天。 獲得黃色的油(11. 5g ；產(chǎn)率是33. 8% ；HPLC純度是92. 4% ；de 97. 2%).NMR (CDCl3 ；400ΜΗζ) :7· 38—7. 28 (m ;5H) ；5. 12(s(寬)；0. 4H) ；4. 92 (s (寬)； 0. 6H)4. 83 (q ;J = 7. 2 ； 1H) ；4. 08(m(br) ； 1H) ；3. 94(m(br) ； 1H) ；3. 21 (td ；1H) ； 1. 82 (m ； 1H) ；1. 64 (d J = 7. 2 ；3H) ；1. 57 (m ； 1H) ；1. 47 (s ；9H)。
實施例6，(1札55)-7-氧-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷_2_羧酸叔丁基酯將氨(約100ml)在四頸燒瓶中于_78°C冷凝。加入鈉金屬塊(4. Ig ；0. 178mol)。 將反應混合物于_78°C攪拌1小時。反應混合物變成深藍色。然后，在此溫度下滴加溶解在 干 THF(IOOml)和干叔丁醇(0.5ml)中的(1R，5S)-7-氧-6-(1 ⑶-苯基-乙基)-2，6-二 氮雜_雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(10. 57g ；33. 4mmol)。LC/MS分析顯示在滴加 結束后2分鐘時反應完成。此反應通過添加固體氯化銨(10.56g)來淬滅，并于_78°C另外 攪拌30分鐘。反應變成無色。蒸發(fā)過量的氨，并使殘余物溶解在飽和氯化銨溶液(200ml) 中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下 于30°C除去溶劑，并將殘余物溶解在甲醇/水混合物(50ml MeOH和IOOml水)中。此水相 用庚烷洗滌三次。在減壓下于35°C除去甲醇，并將水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機 相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，并獲得4g的粗產(chǎn)物。將粗固體在回流下溶解在 乙酸乙酯(21ml)中并加入庚烷(100ml)。將混合物冷卻到0°C，并使產(chǎn)物結晶過夜。過濾 出晶體，用庚烷洗滌并干燥。獲得無色的晶體(2. 4g;產(chǎn)率為31.3%，HPLC純度為98. 8% ； 手性 HPLC ee 為 99. 45% )。NMR (CDCl3 ；400MHz) 5. 76(s(br) ； IH ；NH) ；5. 15 禾口 5. 09 (2s (寬)；1H)；
4.30 (s (br) ； 1H) ；4. 04(s(br) ； 1H) ；3. 33 (td J = 11. 6,6. 1 ； 1H) ；1. 95 (dd J = 13. 8,6. 1 ； 1H) ；1. 76 (m ； 1H) ；1. 48 (s ；9H)。實施例72-[(芐氧基羰基)“(3-羥基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯加入(3-羥基-丙基氨基)_乙酸乙基酯的冷(5°C )水溶液(750ml)和碳酸氫鈉 (125g ；1. 49mol)。在30分鐘后，緩慢地加入氯甲酸芐基酯(63. 5g ；372mmol)。將混合物于 5°C攪拌2小時。然后向混合物加入乙酸乙酯(1000ml)。分離各相。水相用乙酸乙酯萃取 兩次(兩次500ml)。合并的有機相用水洗滌兩次(兩次500ml)和用鹽水洗滌(500ml)。有 機相用硫酸鎂干燥。過濾出固體，并在減壓下除去溶劑。通過減壓蒸餾除去在粗產(chǎn)物中所 含的雜質(主要是芐基醇)。獲得57. 5g的淺黃色油(產(chǎn)率為82. 4%;基于溴代乙酸乙酯； 參見實施例1)。匪R (CDCl3 ;400MHz) :7. 36-7. 29 (m ;5H) ；5. 15 和 5. 13 (2s ;2H) ；4. 21 和 4. 11 (2q ； J = 7. 2Hz ；2H) ；4. 01 禾口 3. 94 (2s ；2H) ；3. 63 (t J = 5. 6Hz ；2H) ；3. 50 禾口 3. 45 (2t ； J =
5.6Hz ；2H) ；2. 41(s(br) ； IH ；NH) ；1. 74 禾口 1. 69(2 個五重峰 J = 5. 6Hz ；2H) ；1. 28 禾口 1. 19 (2t J = 7. 2Hz ；3H)。實施例82-[(芐氧基羰基)-(3-氧基-丙基)_氨基]_乙酸乙基酯 將芐氧基羰基-(3-羥基-丙基)_氨基]_乙酸乙基酯(IOg ；33. 9mmol)溶解在 DMSO(60ml)中。加入三乙胺(30ml ;215mmol)。然后于14°C加入溶解在DMSO(60ml)中的 三氧化硫吡啶配合物(16. 2g ； 102mmol)，并將混合物攪拌3. 5小時。加入鹽酸水溶液(2M) 直到PH達到5，并同時保持溫度為14°C。然后，反應混合物用乙酸乙酯萃取(3次200ml)。 合并的有機相用HCl水溶液洗滌兩次(0. 5M溶液；2次200ml)并用鹽水洗滌(200ml)。有 機層用無水硫酸鈉干燥。過濾出固體并在減壓下除去溶劑。醛作為黃色油獲得(9. 4g;產(chǎn)率為 94.6% )。NMR (CDCl3 ；400MHz) :9. 79 和 9. 73 (2s ； 1H) ；7. 36-7. 26 (m ;5H) ；5. 15 和 5. 10 (2s ； 2H) ；4. 17 禾口 4. 12 (2q ;J = 7. 2Hz ；2H) ；4. 07 禾口 4. 03 (2s ；2H) ；3. 63 (m ；2H) ；2. 86 禾口 2. 80 (2t J = 5. 6Hz ；2H) ； 1. 26 和 1. 18 (2t ;J = 7. 2Hz ；3H)。實施例9[(1R，5S)，(1S，5R)1 :l]-6-(2，4-二 甲氧基-芐基)-7_ 氧-2，6-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]庚烷-2-羧酸芐基酯將2-[(芐氧基羰基)_ (3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(0. 25g ；0. 85mmol) 溶解在二氯甲烷(IOml)中。加入無水硫酸鎂(Ig)。將反應混合物冷卻到0°C，并加入2， 4-二甲氧基-芐基胺(0. 143g;0.85mmol)，并將混合物于0°C攪拌4小時。過濾出固體，并 在減壓下除去溶劑。獲得0.35g的無色油(產(chǎn)率為93%)。獲得的亞胺直接用于下一步驟 中。將亞胺(0. 175g ；0. 4mmol)溶解在干THF(IOml)中。將反應混合物冷卻到_78°C， 并緩慢加入LDA (0. 24ml的在THF中的2M溶液)。將反應混合物于_78°C攪拌10小時，然后 將反應混合物加熱到室溫并攪拌過夜。然后將反應混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃?。?分離各相。水相用乙酸乙酯萃取兩次(2次10ml)。合并的有機相用水洗滌(IOml)并用鹽 水洗滌兩次(2次10ml)。有機相用硫酸鈉干燥。過濾出固體并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物 通過柱色譜在硅膠上提純(洗脫劑己烷/乙酸乙酯10 1)。獲得0. 045g的無色蠟狀固 體(產(chǎn)率為33% )。IR (膜；cnT1) 3013 ；2920 ；2848 ；1753 ；1703 ；1614 ；1589 ；1508 ；1421 ；1294 ； 1209 ；1157 ；1035 ；756 ；698 ；667。實施例102- {芐氧基羰基_ [3- (1 (R)-苯基-乙基亞氨基)_丙基]-氨基} _乙酸乙基酯將2-[(芐氧基羰基)_(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(0. 32g;l. 09mmol) 溶解在二氯甲烷(IOml)中。加入分子篩(2g;3人)。將反應混合物冷卻到0°C，并加入 (R)-(+)-l-苯基乙基胺(0. 132g;1.09mmOl)，并將混合物于0°C攪拌4小時。過濾出固體， 并在減壓下除去溶劑。獲得0. 35g的淺黃色油(產(chǎn)率為93% )。獲得的亞胺直接用于下一步驟中。實施例11(1S，5R)-7-氧-6-(I(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷 _2_ 羧酸
芐基酯將2_{芐氧基羰基_[3-(1 (R)-苯基_乙基亞氨基)_丙基]-氨基}_乙酸乙基酯(0. 909g ；2. 29mmol)溶解在干THF(20ml)中。將反應混合物冷卻到_78°C，并緩慢加入 LDA(1. 6ml的在THF中的2M溶液)。將反應混合物于_78°C攪拌6小時，然后將反應混合 物倒入冷卻的飽和氯化銨水溶液中，并用乙酸乙酯萃取；分離各相。水相用乙酸乙酯萃取兩 次(2次100ml)。合并的有機相用水洗滌(50ml)并用鹽水洗滌兩次(2次50ml)。有機相 用硫酸鎂干燥。過濾出固體并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上提純(洗脫 齊U:己烷/乙酸乙酯50 1至10 1)。獲得0.418g的無色的黃色油(產(chǎn)率為52%)。NMR (CDCl3 ；400MHz) :7. 38-7. 28 (m ； 10H) ；5. 12(d(AB 寬)；2H) ；5.02(m;lH)；4. 83 (q J = 7. 2 ； 1H) ；4. 12-3. 90 (m ；2H) ；3. 29 (m ； 1H) ；1. 85 (m ； 1H) ；1. 66 (d ;J = 7. 2 ； 3H) ；1. 57 (m ； 1H).實施例12(1S，5R)-7-氧-6-(I(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷 _2_ 羧酸 叔丁基酯將(1S，5R)-7-氧 _6_ (1 (R)-苯基-乙基)-2，6_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷 _2_ 羧酸 芐基酯(500mg ；1. 43mmol)溶解在乙醇(20ml)中。向反應混合物加入披鈀碳(5%;150mg)。 然后加入BOC酸酐(370mg ；1. 71mmol)。在氫氣氣氛下于1巴壓力下攪拌反應混合物4小 時。過濾出鈀催化劑。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上提純(洗脫劑己 烷/乙酸乙酯10 1)。獲得0.3g的白色半固體(產(chǎn)率為66.5% )。NMR (CDCl3 ；400ΜΗζ) :7· 38—7. 28 (m ;5H) ；5. 12(s(寬)；0.4H) ；4. 92 (s (寬)； 0. 6H)4. 83 (q ;J = 7. 2 ； 1H) ；4. 08(m(br) ； 1H) ；3. 94(m(br) ； 1H) ；3. 21 (td ；1H) ； 1. 82 (m ； 1H) ；1. 64 (d J = 7. 2 ；3H) ；1. 57 (m ； 1H) ；1. 47 (s ；9H)。實施例13此實施例說明本發(fā)明中間體的進一步加工，其中將本發(fā)明實施例6的產(chǎn)物轉化成 WO 2007/065288中描述的化合物324，即轉化成(1S，5R)-2_[N_ (4-{[ (2-氨基乙基)氨基] 羰基氨基}苯基)氨基甲?；鵠-7-氧-2，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-磺酸(也參見 反應路線2)(a)制備(化，51 )-7-氧-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷_6_磺酸(根據(jù)反應路線 2的化合物B)將根據(jù)本發(fā)明實施例6獲得的(lS，5R)-7_氧-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚 烷-2-羧酸叔丁基酯(根據(jù)反應路線2的化合物A-1) (10. OOg, 47. 1 lmmol, 1. 0當量)在吡 啶(90ml)中的溶液加熱到80°C，然后加入Py. SO3 (22. 64g，141. 34mmol，3. 0當量)。將反應 混合物于80攪拌1小時30分鐘，然后倒入0. 5M KH2P04水溶液(IOOml)中。然后將此水溶 液用二氯甲烷萃取兩次(2X 100ml)，將所得的合并有機層用另外的磷酸鹽溶液(IOOml)進 行反萃取。用四丁基硫酸氫銨(16.00g，47. 1 lmmol，1. 0當量)處理合并的水相并隨后用二氯 甲烷萃取(3X200ml)，并用硫酸鈉干燥，濃縮后得到預期的中間體。將此中間體溶解在二 氯甲烷(240ml)中，并于0°C加入TFA (18. 15ml，235. 57讓ol，5.0當量)從而除去BOC保護 基團。將所得的混合物加熱到室溫。在室溫下攪拌24小時后，加入另外的TFA(18. 15ml， 235. 57mmol,5. 0當量)。在室溫下再攪拌另外24小時后，過濾反應混合物，得到預期的化 合物B，它是白色粉末8. 00g(84% )0^R(DMS0-d6) :1.75(m，lH) ；2. 45 (dd，J = 5. 8 和 14. 2，1H) ；3. 07(m，lH) ；3.62 (m， 1H) ；4. 43 (t，J = 4. 2，1H) ；4. 89 (d，J = 3. 8，1H) ；9. 50 (br, 2H)。(b)制備(叔丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺于0°C 將三乙胺(7. 36ml, 52. 82mmol, 1· 1 當量)加入 N-B0C_1，4-亞苯基二胺 (10.00g，48.02mmOl，L0當量)在CH3CN (240ml)中的攪拌溶液中，然后加入9-芴基甲氧基 碳酰氯(14.90g，57.62mmOl，1.2當量)。將所得的混合物加熱到室溫。在室溫下攪拌4小 時后，過濾反應混合物，得到20. 60g的粗產(chǎn)物，是白色粉末，它直接用于下一步驟中且不需要任何額外提純。IH-NMR (DMS0-d6) :1.46(s，9H) ；4.29 (t，J = 6. 6，1H) ；4.44 (d，J = 6. 3，2H)； 7. 30-7. 45(m，8H) ；7.75 (d，J = 7. 4，2H) ；7.91 (d，J = 7. 4，2H) ；9. 22 (br, 1H) ；9. 59 (br, 1H)。(c)制備N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)碳酰胺于0 °C 將 TFA(55. 30ml，717. 76mmol，15.0 當量)加入(叔 丁 氧
基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(20.60g，47.85mmOl，1.0當量) 在CH2Cl2 (900ml)中的攪拌溶液中。將所得的溶液加熱到室溫。在室溫下攪拌過夜后，將反 應混合物濃縮至干，并將殘余物在水中研制。然后過濾混合物，得到15. 80g的預期粗產(chǎn)物， 是白色粉末。IH-WR(DMS0-d6) :4. 30 (t，J = 6. 4，1H) ；4. 49 (d，J = 6. 4，2H) ；7. 06 (d，J = 7. 7， 2H) ；7. 40 (m,6H) ；7. 74 (d，J = 7. 4，2H) ；7. 91 (d，J = 7. 4，2H) ；8. 95(br,2H) ；9. 73 (br，1H)。(d)制備N-{4_[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)碳 酰胺將N，N’ - 二琥珀酰亞氨基碳酸酯(16. 20g，63. 26mmol, 1. 1當量)于室溫 加入N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)碳酰胺(20.00g，60.53mol，1.0當量)在 CH3CN(IlOOml)中的攪拌溶液中。在室溫攪拌過夜后，過濾反應混合物，得到28. 50g的預期 粗產(chǎn)物，是白色粉末。IH-NMR (DMSO-Cl6) 2. 83 (br, 4H) ；4. 31 (t, J = 6. 4, 1H) ；4. 48 (m, 2H)； 7. 20-7. 50(m，8H) ；7.5 (d，J = 7. 4，2H) ；7.91 (d，J = 7. 4，2H) ；9. 72 (br, 1H) ； 10. 67 (br, 1H)。(e)制備N-{4-[({2-(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)_羰基氨基}苯基} (芴-9-基甲氧基)碳酰胺將N-{4_[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}(芴_9_基甲氧基)碳 酰胺(16. 10g，34. 15mmol，1.0 當量)在 H20/CH3CN(1/1，v/v, 360ml)中的溶液于室溫與 NaHCO3 (2. 86g，34. 15mmol，1. 0 當量)和 N-BOC-乙二胺(5. 47g，34. 15mmol，1. 0 當量)反應。 在室溫攪拌過夜后，過濾反應混合物，得到16. 36g的預期粗產(chǎn)物，是白色粉末。IH-WR(DMS0-d6) :1.37(s，9H) ；2. 98 (m, 2H) ；3. ll(m，2H) ；4. 29 (t，J = 6. 4，1H)； 4. 44 (d, J = 6. 4，2H) ；6. 10 (m, 1H) ；6. 85 (m, 1H) ；7. 30-7. 50 (m, 8H) ；7. 74 (d, J = 7. 4，2H)； 7. 90 (d, J = 7. 4，2H) ；8. 40 (s, 1H) ；9. 53 (br, 1H)。(f)制備N- (4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)碳酰胺將哌啶(9.68ml，97. 75mmol，5.0當量)于室溫加入N-{4-[({2-(叔丁氧基)羰基 氨基]乙基}氨基)_羰基氨基}苯基}(芴-9-基甲氧基)碳酰胺(10. IOg, 19. 55mmol, 1. 0當量)在DMF (140ml)中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌2小時后，向反應混合物加入水， 并出現(xiàn)沉淀。將所得混合物過濾，并將液相濃縮，得到6. 75g的預期產(chǎn)物，是橙色油。IH-WR (DMS0-d6) :1.37(s，9H) ；2. 98 (m, 2H) ； 3. 11 (m, 2H) ；4.69(s，2H) ；6. 00 (t, J =5. 5，1H) ；6. 44 (d，J = 8. 6，2H) ；6. 81 (t，J = 5. 3，1H) ；6. 97 (d，J = 8. 6，2H) ；8. 00 (s, 1H)。(g)制備{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4_[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺將N，N，-二琥珀酰亞氨基碳酸酯(5. 49g,21.44mmol,l. 1當量)于室溫加入 N- (4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)碳酰胺(6. 75g，19. 49mol, 1. 0 當量)在CH3CN(350ml)中的攪拌溶液中。在室溫攪拌過夜后，過濾反應混合物，得到9. 70g 的預期粗產(chǎn)物，是淺棕色固體。IH-WR (DMS0-d6) :1.37(s，9H) ； 2. 82(br,4H) ； 2. 99 (m, 2H) ； 3. ll(m,2H) ；6. 12(t, J = 5. 2，1H) ；6. 85 (t，J = 5. 5，1H) ；7. 27 (d，J = 8. 9，2H) ；7. 36 (d，J = 8. 9，2H) ；7. 95 (s, 1H) ；8. 53 (s，1H)。(h)制備[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4_[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯 基}碳酰胺(化合物C-1)將TFA (11. 59ml，150. 54mmol，5.0當量)于室溫加入{2-[(叔丁氧基)羰基氨基] 乙基}氨基)-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(13. Sg, 30. Ilmmol, 1. 0當量)在CH2Cl2 (165ml)中的攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑，并用Et2O 研制粗產(chǎn)物，得到14. 2g的預期粗產(chǎn)物，是米黃色固體，并且作為三氟乙酸鹽。IH-WR(DMS0-d6) 2. 82(br,4H) ；2. 88 (m, 2H) ；3. 30 (m, 2H) ；6.51 (t, J = 5. 6,1H)； 7. 30 (d, J = 8. 9，2H) ；7. 40 (d, J = 8. 9，2H) ；7. 77(br,3H) ；8. 85 (s, 1H) ；10. 61 (s, 1H)。⑴制備(lS，5R)-2-[N-(4_{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰 基]-7-氧-2，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-磺酸(化合物D-1)將(15，5幻-7-氧-2，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷_6_磺酸(反應路線2中的 化合物隊2.(^，10.4111111101，1.0當量)溶解在水(12.51111)中。然后于室溫向此溶液加 入 CH3CN(IOOml),然后加入 NaHC03(1.57g，18. 73mmol,1.8 當量)和[(2-氨基乙基)氨 基]-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(化合物C-1) (6. 89g, 14. 57mmol, 1. 4當量)。在室溫下攪拌過夜后，過濾反應混合物，得到3. 27g的預期的(1S， 5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲?；鵠-7-氧-2，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-磺酸，是白色固體。IH-NMR (DMS0-d6) :1.65(m，lH) ； 2. 30 (dd, J = 5. 8 和 13. 5，1H) ； 2. 90(m，2H)； 3. 18 (m, 1H) ；3. 30 (m, 2H) ；3. 98 (m, 1H) ；4. 41 (t, J = 4. 7，1H) ；5. 22 (d, J = 4. 3，1H)； 6. 23 (t，J = 5. 7，1H) ；7. 28 (d，J = 8. 2，2H) ；7. 33 (d，J = 8. 2，2H) ；7. 65 (br, 3H) ；8. 38 (s, 1H) ；8. 53 (s，1H)。
權利要求
一種制備式(I)化合物的方法，所述化合物具有順式構象，并且其中R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基結構部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自獨立于R1的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，在所述方法中，用堿在0℃或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II)化合物處理足以獲得式(I)化合物的時間；其中R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，和R1和R2具有與上述式(I)中相同的含義。FPA00001058453700011.tif,FPA00001058453700012.tif
2.權利要求1的制備式⑴化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I-A)的化合物0&人， 0H I H O R1 (|.A)其中R1表示(1S)-1-苯基-C2-C4烷基或(1S)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘 基結構部分是未取代的或被一個或多個Ci-C；烷氧基取代，并且在R1的烷基結構部分的2_、 3-和/或4-位中的碳原子各自獨立于R1的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取 代的或被(^-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個 CrC4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和 R2具有權利要求1中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-A)化合物處理足以獲得式(I-A)化合物的時間；<formula>formula see original document page 3</formula> (丨丨_A)其中R1具有與式(I-A)中相同的含義，和 R2和R3具有權利要求1中的含義。
3.權利要求1的制備式(I)化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I-B)的化合物其中R1表示(1R)-1-苯基_C2-C4烷基或(1R)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘 基結構部分是未取代的或被一個或多個Ci-C；烷氧基取代，并且在R1的烷基結構部分的2_、 3-和/或4-位中的碳原子各自獨立于R1的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取 代的或被(^-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個 CrC4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和 R2具有權利要求1中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-B)化合物處理 足以獲得式(I-B)化合物的時間；<formula>formula see original document page 3</formula>(ll-B)其中R1具有與式(I-B)中相同的含義，和 R2和R3具有權利要求1中的含義。
4.權利要求1的制備式(I)化合物的方法，其中所述化合物是選自式(I)化合物的外 消旋物(i-c)OΗν^ -ΑλληO R1 (,.C)其具有順式構象，并且其中Rl表示芐基或萘基甲基或者外消旋的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中 Rl中的苯基或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷 基結構部分的2-、3_和/或4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且 各自獨立地是未取代的或被(；-(；烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每 個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和 R2具有權利要求1中的含義，在此方法中，用堿在0°C或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II-C)化合物處理 足以獲得式(I-C)化合物的時間；R2—R1Υ)Oο 0-R3 (II.C)其中Rl具有與式(I-C)中相同的含義，和 R2和R3具有權利要求1中的含義。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述堿是選自NaH;二異丙基氨基化鋰(LDA)； 六甲基二硅氮化鋰、六甲基二硅氮化鈉或六甲基二硅氮化鉀(LiHMDS ；NaHMDS ；KHMDS) ；1， 5- 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)和 1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述溫度是_78°C至0°C。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述溶劑是選自乙醚；四氫呋喃(THF)；叔丁基 甲基醚(TBME)；石油醚；具有最多8個碳原子的液體鏈烷烴，具有最多8個碳原子的液體環(huán) 烷烴，苯或被一個或多個C1-C4烷基取代的苯。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中反應時間是1-20小時。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中使用一個或多個以下條件和尤其所有所述條件所述堿是選自二異丙基氨基化鋰(LDA)和六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)； 所述溫度是_78°C至_70°C ； 所述溶劑是四氫呋喃(THF)；和 所述反應時間是1-12小時。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其中Rl選自(IS)-I-苯基-乙基、(IR)-I-苯基-乙基、外消旋的1-苯基-乙基、2，4-二甲氧基芐基和3，4- 二甲氧基芐基； R2選自叔丁基和芐基，和 R3選自C1-C4烷基，尤其是乙基，以及芐基。
11.權利要求1-10中任一項的方法，其中式(II)化合物是通過式(III)化合物與式 (IV)的伯胺反應獲得的<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、R2和R3具有權利要求1-4或10任一項中的定義。
12.權利要求11的方法，其中根據(jù)權利要求11獲得的式(II)化合物在不需要預先提 純的情況下用于制備式(I)化合物。
13.權利要求11或12的方法，其中式(III)化合物與式(IV)的伯胺在-20°C至80°C 范圍內的溫度下在液體非質子溶劑中反應，這在干燥劑的存在下進行或在減壓下共沸除去 在所述方法中形成的水的情況下進行。
14.權利要求13的方法，其中使用一個或多個以下條件和尤其使用所有所述條件 所述溫度是室溫，例如20-30°C ；所述溶劑選自叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、二噁烷、(5-(7鏈 烷烴、C5-C7環(huán)烷烴、苯或被一個或多個C1-C4烷基取代的苯、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU)；所述干燥劑選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉和分子篩；或優(yōu)選，在減壓下共沸除去在所述 方法中形成的水。
15.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述式(I)化合物是中間體，并進一步加工得 到式㈧的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其具有順式構象，并且其中R2具有權利要求1或10中的定義之一，并且具有與式(I) 中相同的定義。
16.權利要求15的方法，其中式(I)中的Rl是選自(IS)-I-苯基-乙基、(IR)-I-苯基-乙基和外消旋的1-苯 基—乙基，式(I)中的R3具有權利要求1或10中的定義之一，并且 R2具有權利要求15中的定義，其中式(I)化合物與選自鋰、鉀和優(yōu)選鈉中的堿金屬在液氨中在C1-C4醇的存在下反應。
17.權利要求15的方法，其中式(I)中的Rl選自2，4-二甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基， 式(I)中的R3具有權利要求1或10中的定義之一，并且 R2具有權利要求15中的定義，其中式(I)化合物與過氧硫酸鹽或過氧二硫酸鹽在溶劑中反應，溶劑例如是乙腈、乙腈/水等。
18.權利要求1-17中任一項的方法，其中根據(jù)權利要求1-17中任一項的方法獲得的式 (I)化合物或式(A)化合物進一步加工得到其衍生物，尤其是相應的6-磺酸化合物或其鹽， 尤其是內酰胺酶抑制劑化合物，尤其是(13，5 -2-例-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基] 羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧-2，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.0]庚烷-6-磺酸或其鹽。
19.式(II)化合物R2 ^v^N—R10 丫 1O 0-R3 (II)其中Rl表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中Rl中的苯基或萘基結構部分 是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分的2-、3_和/或 4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被 C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷 氧基和/或甲硅烷氧基取代；R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，和 R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基。
20.權利要求19的化合物，其具有如權利要求2中所定義的式(II-A)。
21.權利要求19的化合物，其具有如權利要求3中所定義的式(II-B)。
22.權利要求19的化合物，其具有如權利要求4中所定義的式(II-C)。
23.式⑴化合物OR、人QO R1 (丨)其具有順式構象，并且其中Rl表示1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中Rl中的苯基或萘基結構部分 是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在Rl的烷基結構部分的2-、3_和/或 4-位中的碳原子各自獨立于Rl的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷 氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基。
24.權利要求23的化合物，其中Rl是選自(IS)-I-苯基-C2-C4烷基、(IS)-I-萘 基-C2-C4烷基、(IR)-I-苯基-C2-C4烷基和(IR)-I-萘基-C2-C4烷基。
25.權利要求24的化合物，其中Rl是選自(IS)-I-苯基-乙基和(IR)-I-苯基-乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的方法，所述化合物具有順式構象，并且其中R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基結構部分是未取代的或被一個或多個C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基結構部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自獨立于R1的苯基或萘基結構部分，并且各自獨立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或優(yōu)選是未取代的或按每個碳原子計被一個C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，在所述方法中，用堿在0℃或更低的溫度下在液體非質子溶劑中將式(II)化合物處理足以獲得式(I)化合物的時間；在式(II)中，R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的芐基，R1和R2具有與式(I)中相同的含義。
文檔編號C07D487/04GK101801974SQ200880107296
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月15日 優(yōu)先權日2007年9月17日
發(fā)明者M·莫勒爾, 吳小平, 徐林 申請人:巴斯利爾藥物股份公司