專利名稱：三嗪激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗癌藥物的新穎三嗪化合物。本發(fā)明還涉及含所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物治療增殖性疾病和其它疾病(特別是某些類型的癌癥)的方法。

背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的組合物以及使用酪氨酸激酶抑制劑治療以酪氨酸激酶活性過表達(dá)或上調(diào)為特征的疾病的方法，所述疾病例如癌癥、糖尿病、再狹窄、動脈硬化、牛皮癬、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫性疾病(Powis，G.等人，“Signaling Targets for theDevelopment of Cancer Drugs”，Anti-Cancer Drug Design，9263-277(1994)；Merenmies，J.等人，“Receptor Tyrosine Kinase Signaling in VascularDevelopment”Cell Growth Differ，83-10(1997)；Shawver，L.K.等人，“Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis”，DrugDiscovery Today，250-63(1997)；將所有這些文獻(xiàn)引入本申請作為參考)。
酪氨酸激酶在一些細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞功能包括細(xì)胞增殖、致癌作用(carcinogenesis)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞分化。這些酶的抑制劑可用于治療或預(yù)防依賴于這些酶的增殖性疾病。強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)表明，導(dǎo)致構(gòu)成性有絲分裂信號傳導(dǎo)(constitutive mitogenicsignaling)的受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的過表達(dá)或活化是數(shù)量持續(xù)增長的人類惡性腫瘤中的重要因素。在這些過程中已經(jīng)涉及的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究出可用于調(diào)節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新穎化合物。
發(fā)現(xiàn)具有一種或多種以下類別的有利且改善性質(zhì)的化合物是期望和優(yōu)選的，這些性質(zhì)作為實(shí)例給出且不限于(a)藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括口服生物利用度；(b)藥學(xué)性質(zhì)；(c)劑量需求；(d)降低血藥濃度峰谷比(peak-to-trough)性質(zhì)的因素；(e)增加活性藥物在受體處的濃度的因素；(f)降低臨床上藥物-藥物相互作用的傾向性(liability)的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和可藥用鹽，所述式I化合物可用作酪氨酸激酶的抑制劑。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
本發(fā)明也提供治療與一種或多種酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)的病癥的方法，其包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，以及任選的一種或多種其它抗癌藥物或治療。
本發(fā)明也提供使用本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽治療癌癥的方法。
本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其用于治療。
本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病(proliferative disease)如癌癥的藥物中的用途。
隨著繼續(xù)披露，將闡述本發(fā)明的這些和其它特征。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明提供式I化合物，采用所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明，公開了式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 Q為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； X為C＝O、C＝S或CH2； R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基(thio)、硫酮基烷基(thioalkyl)、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5和R6獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； m為1、2或3； n為0、1、2、3或4。
根據(jù)本發(fā)明，公開了式Ia化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 Q為雜芳基或取代的雜芳基； X為C＝O或C＝S； R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；⑼榛炕鶊F(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5為氫； R6為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； n為0、1、2、3或4。
在本發(fā)明的另一方面，公開了式Ia化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 Q為雜芳基； X為C＝O； R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5為氫； R6為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； n為0、1或2。
在本發(fā)明的又一方面，公開了式Ia化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 Q為吡唑基團(tuán)或咪唑基團(tuán)； X為C＝O； R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺酰基、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5為氫； R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； n為0、1或2。
在本發(fā)明的另一方面，公開了式II化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷?；⑼轷；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；⑼榛炕鶊F(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5為氫； R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； n為0、1或2。
在本發(fā)明的又一方面，公開了式III化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
其中 R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；⑼榛炕鶊F(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基； R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R3為氫、烷基或取代的烷基； R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基； R5為氫； R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者 R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)； n為0、1或2。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥的方法，其包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥的方法，其包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一種實(shí)施方式中，所述蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥選自前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreatic ductal adreno-carcinoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療有蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥治療需要的患者的方法，其包括以有效治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥的量給藥本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其還包含一種或多種其它抗癌藥物或治療(如放射療法)。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥的療法。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥的療法。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥的藥物中的用途。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥的藥物中的用途。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在治療中同時、分開或依次使用的本發(fā)明化合物和其它治療藥物的組合制劑。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在治療蛋白質(zhì)激酶相關(guān)病癥中同時、分開或依次使用的本發(fā)明化合物和其它治療藥物的組合制劑。
本發(fā)明可以其它具體的形式實(shí)施而不偏離其主旨或本質(zhì)屬性。本發(fā)明包括本申請中所述的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的任何以及所有實(shí)施方式可以與任何其它一個或多個實(shí)施方式組合以描述其它更加優(yōu)選的實(shí)施方式。也應(yīng)該理解的是，優(yōu)選實(shí)施方式的每個單獨(dú)要素其本身就是獨(dú)立的優(yōu)選實(shí)施方式。此外，實(shí)施方式的任何要素可與來自任何實(shí)施方式的任何以及所有其它要素組合以描述其它實(shí)施方式。
以下是可在本說明書中使用的術(shù)語的定義。除非另有說明，本申請就基團(tuán)或術(shù)語而言提供的初始定義適用于在說明書通篇中的所述基團(tuán)或術(shù)語，不論是單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用。
本申請使用的術(shù)語“取代的”表示在指定原子上的任何一個或多個氫被選自指定組的基團(tuán)替代，條件是不超出所指定原子的正?；蟽r，并且所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時，則所述原子上的2個氫被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。本申請使用的環(huán)雙鍵是指在兩個相鄰環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
當(dāng)任何變量(例如R3)在化合物的任何構(gòu)成部分或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨(dú)立于其在其它各次出現(xiàn)時的定義。由此，例如若顯示基團(tuán)被0-2個R3取代，則所述基團(tuán)可任選被至多兩個R3基團(tuán)取代，并且R3在每次出現(xiàn)時獨(dú)立選自R3的定義。此外，只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。
當(dāng)顯示連接取代基的化學(xué)鍵跨過連接環(huán)中兩個原子的化學(xué)鍵時，則所述取代基可與環(huán)上的任何原子相連。當(dāng)列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子與給定結(jié)構(gòu)式的化合物的其余部分相連時，則所述取代基可通過所述取代基中的任何原子來連接。只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。
當(dāng)在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如胺)時，可通過用氧化劑(例如MCPBA(間氯過氧苯甲酸)和/或過氧化氫)處理這些氮原子來將這些氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物，從而得到本發(fā)明的其它化合物。由此，所有顯示和要求的氮原子都被視為涵蓋所顯示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
術(shù)語“烷基”或“亞烷基”是指具有1至20個碳原子優(yōu)選1至7個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。表達(dá)“低級烷基”是指具有1至4個碳原子的未取代的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
術(shù)語“取代的烷基”是指被例如1至4個取代基取代的烷基，所述取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中氨基上的2個取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷?；被?、芳?；被⒎纪轷；被?、取代的烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳烷?；被?、巰基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⒒酋０坊鶊F(tuán)(例如，SO2NH2)、取代的磺酰胺基團(tuán)、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?例如，CONH2)、取代的氨基甲?；?例如，CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或者在氮上有兩個選自烷基、芳基或芳烷基的取代基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基等)和取代的雜環(huán)基。當(dāng)在上文中指出取代基被進(jìn)一步取代時，它可被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
術(shù)語“烯基”或“亞烯基”是指具有指定數(shù)目碳原子和一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，所述不飽和碳-碳鍵可位于鏈上的任何穩(wěn)定點(diǎn)處。這些基團(tuán)可為具有2至20個碳原子優(yōu)選2至15個碳原子最優(yōu)選2至8個碳原子且具有1至4個雙鍵的基團(tuán)。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
術(shù)語“取代的烯基”是指被例如1至2個取代基取代的烯基，所述取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被€基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、磺酰胺基團(tuán)、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；㈦一?、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語“炔基”或“亞炔基”是指為直鏈或支鏈構(gòu)型且具有一個或多個碳-碳叁鍵的烴鏈，所述碳-碳叁鍵可位于鏈上的任何穩(wěn)定點(diǎn)處。這些基團(tuán)可包括具有2至20個碳原子優(yōu)選2至15個碳原子最優(yōu)選2至8個碳原子且具有1-4個叁鍵的基團(tuán)。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
術(shù)語“取代的炔基”是指被例如一個取代基取代的炔基，所述取代基例如為鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰胺基團(tuán)、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；?、胍基和雜環(huán)基(例如，咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其優(yōu)選包含1至3個環(huán)且每個環(huán)具有3至7個碳，其可進(jìn)一步與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合。示例性的基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性的取代基包括一個或多個上述烷基或一個或多個上述作為烷基取代基的基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基”或“烷基氧基”是指通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的上述烷基。例如，“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基和C6烷氧基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的上述烷基，例如甲基-S-、乙基-S-等。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鹵代烷基”意欲包括取代有1個或多個鹵素的具有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實(shí)例也包括“氟烷基”，所述“氟烷基”意欲包括取代有1個或多個氟原子的具有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的如上定義的鹵代烷基。例如，“C1-6鹵代烷氧基”意欲包括C1鹵代烷氧基、C2鹵代烷氧基、C3鹵代烷氧基、C4鹵代烷氧基、C5鹵代烷氧基和C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的如上定義的鹵代烷基，例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
術(shù)語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指穩(wěn)定的3、4、5、6、7或8元單環(huán)或3、4、5、6、7或8元二環(huán)或7、8、9、10、11、12或13元二環(huán)或7、8、9、10、11、12或13元三環(huán)，所述環(huán)中的任何一個可為飽和、部分不飽和或芳族的。此類碳環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷、二環(huán)[4.4.0]癸烷(萘烷)、二環(huán)[2.2.2]辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基或四氫萘基(萘滿(tetralin))。除非另有說明，優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和茚滿基。當(dāng)使用術(shù)語“碳環(huán)”時，其意欲包括“芳基”。
術(shù)語“二環(huán)碳環(huán)”或“二環(huán)碳環(huán)基”是指含有兩個稠環(huán)且由碳原子組成的穩(wěn)定的9或10元碳環(huán)環(huán)系。在兩個稠環(huán)中，一個環(huán)為與第二個環(huán)稠合的苯并環(huán)，且所述第二個環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)。二環(huán)碳環(huán)基可在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處與其側(cè)基(pendant group)相連。本申請描述的二環(huán)碳環(huán)基可在任何碳上被取代，只要得到的化合物是穩(wěn)定的。二環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例為但不限于萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基和茚滿基。
術(shù)語“任選取代的”當(dāng)在本申請中涉及“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”時表示所述碳環(huán)可在一個或多個可取代的環(huán)位置處被一個或多個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷?；被驶?、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵素、低級烷基和低級烷氧基取代。
術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分具有6至12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，所述基團(tuán)各自可被取代。
術(shù)語“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷?；被?、“芳基磺?；?、“芳基烷氧基”、“芳基亞磺?；薄ⅰ胺蓟s芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺?；狈謩e是指與以下基團(tuán)結(jié)合的芳基或取代的芳基氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷?；被换酋；?；烷氧基；亞磺酰基；雜芳基或取代的雜芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
術(shù)語“芳基磺?；被驶笔侵概c氨基羰基結(jié)合的芳基磺?；?br> 術(shù)語“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”或“芳基氧基芳基”分別是指與烷基或取代的烷基；羰基；或者芳基或取代的芳基結(jié)合的芳基氧基。
術(shù)語“芳基烷基”是指其中與至少一個碳原子結(jié)合的至少一個氫原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于例如芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基和2-萘并苯基乙-1-基。
術(shù)語“芳基烷基氧基”是指通過氧鍵結(jié)合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。
術(shù)語“取代的芳基”是指被例如1至4個取代基取代的芳基，所述取代基例如為烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺?；?、磺酰胺基團(tuán)、芳基氧基等。所述取代基可進(jìn)一步被羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
術(shù)語“雜芳基”是指包含至少一個雜原子環(huán)成員如硫、氧或氮的任選取代的穩(wěn)定的單環(huán)和多環(huán)芳族烴基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基為由碳原子和1、2、3或4個獨(dú)立選自N、NH、O和S的雜原子組成的穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)或7、8、9或10元二環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。應(yīng)該注意的是，芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不大于1。雜芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、S-氧代-2，3-二氫苯并噻吩基、S，S-二氧代-2，3-二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉-2-酮-基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二噁烷基等。
示例性的取代基包括如上文所述的一個或多個烷基或芳基烷基或一個或多個上述作為烷基取代基的基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指任選取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如其為4至7元單環(huán)環(huán)系、7至11元二環(huán)環(huán)系或10至15元三環(huán)環(huán)系，這些環(huán)在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)中的每個環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮雜原子和硫雜原子也可任選被氧化為-NO-、-SO-或-SO2-，且氮雜原子也可任選被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可在任何雜原子或碳原子處連接。當(dāng)使用術(shù)語“雜環(huán)”時，其意欲包括雜芳基。
雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、嗎啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基(perimidinyl)、羥吲哚基(oxindolyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
優(yōu)選的5至10元雜環(huán)基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅?；?、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
優(yōu)選的5至6元雜環(huán)基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、S，S-二氧代二氫苯并噻喃基(dihudrobenzothiopyranyl sulfone)、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異色滿基、異二氫吲哚基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性的取代基包括如上文所述的一個或多個烷基或芳基烷基或一個或多個上述作為烷基取代基的基團(tuán)。
也包括的較小的雜環(huán)基，如環(huán)氧化物基團(tuán)和氮丙啶基團(tuán)。
術(shù)語“雜原子”包括氧、硫和氮。
術(shù)語“烷基砜基團(tuán)”是指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk為烷基或取代的烷基。
術(shù)語“氧代”是指二價基團(tuán)＝O。
術(shù)語“氨基甲酸酯基團(tuán)”是指基團(tuán)-OC(＝O)NH2。
術(shù)語“酰胺基團(tuán)”是指基團(tuán)-C(＝O)NH2。
術(shù)語“氨磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2NH2。
術(shù)語“取代的酰胺基團(tuán)”、“取代的氨磺?；被颉叭〈陌被姿狨セ鶊F(tuán)”分別是指其中至少一個氫被選自以下的基團(tuán)替代的酰胺基團(tuán)、氨磺?；虬被姿狨セ鶊F(tuán)烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。
取代的酰胺基團(tuán)例如是指基團(tuán)-C(＝O)NRmRn，其中Rm和Rn獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rm或Rn中至少一個為取代的部分。
取代的氨磺?；缡侵富鶊F(tuán)-SO2NRoRp，其中Ro和Rp獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Ro或Rp中至少一個為取代的部分。
取代的氨基甲酸酯基團(tuán)例如是指基團(tuán)-OC(＝O)NRqRr，其中Rq和Rr獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rq或Rr中至少一個為取代的部分。
術(shù)語“脲基”是指基團(tuán)-NHC(＝O)NH2。
術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-CN。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”或“環(huán)烷基烷氧基”分別是指與烷基或取代的烷基結(jié)合或與烷氧基結(jié)合的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“硝基”是指基團(tuán)-N(O)2。
術(shù)語“巰基”是指基團(tuán)-SH。
術(shù)語“烷基硫基”是指基團(tuán)-SRs，其中Rs為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“硫酮基烷基”是指基團(tuán)-RtS，其中Rt為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(＝O)2Ru，其中Ru為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“烷基亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(＝O)Rv，其中Rv為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-C(＝O)OH。
術(shù)語“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”分別是指與烷氧基結(jié)合的羧基或烷氧基羰基。
術(shù)語“烷氧基羰基”是指基團(tuán)-C(＝O)ORw，其中Rw為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
術(shù)語“芳基烷氧基羰基”是指與烷氧基羰基結(jié)合的芳基或取代的芳基。
術(shù)語“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指基團(tuán)-OC(＝O)Rx，其中Rx分別為烷基或取代的烷基或為芳基或取代的芳基。
術(shù)語“氨基甲酰基”是指基團(tuán)-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRx和/或-C(＝O)NRyRz，其中Ry和Rz獨(dú)立選自烷基和取代的烷基。
基團(tuán)-NR6(C＝O)R9是指下列基團(tuán)，其中R6選自氫、低級烷基和取代的低級烷基，且R9選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。
術(shù)語“羰基”是指C(＝O)。
術(shù)語“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”或“芳基氨基羰基”分別是指與羰基結(jié)合的下列基團(tuán)烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。
術(shù)語“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分別是指與芳基或取代的芳基結(jié)合或與烷基或取代的烷基結(jié)合的氨基羰基。
術(shù)語“磺?；笔侵富鶊F(tuán)S(＝O)2。
術(shù)語“亞磺?；笔侵窼(＝O)。
術(shù)語“羧基烷基”是指與羧基結(jié)合的烷基或取代的烷基。
式I化合物可形成也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的鹽。盡管其它鹽亦可在例如本發(fā)明化合物的分離或純化中使用，但藥學(xué)上可接受的(即無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的。
式I化合物可與堿金屬如鈉、鉀和鋰形成鹽，與堿土金屬如鈣和鎂形成鹽，以及與有機(jī)堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶以及氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。
式I化合物可與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。所述鹽包括與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及所述鹽包括各種其它鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。
此外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或呈純或基本上純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。其非常具體地包含外消旋形式和分離的具有特定活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法來進(jìn)行拆分，所述物理方法諸如對非對映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、分離或結(jié)晶或通過手性柱色譜進(jìn)行分離?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如與光學(xué)活性酸形成鹽接著結(jié)晶而從外消旋體得到單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。
式I化合物也可具有前藥形式。由于已知前藥能增強(qiáng)藥物的多種期望的性質(zhì)(例如溶解性、生物利用度、制造等)，所以本發(fā)明的化合物可以按前藥形式遞送。因此，本發(fā)明意圖覆蓋本發(fā)明所要求的化合物的前藥、遞送所述前藥的方法以及含有所述前藥的組合物。“前藥”意圖包括任何共價結(jié)合的載體，當(dāng)將所述前藥給藥于哺乳動物受試者時，所述載體在體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥通過以下述方式修飾化合物中存在的官能團(tuán)來制備，所述方式使修飾物以常規(guī)處理方法斷裂或在體內(nèi)斷裂以得到母體化合物。前藥包括這樣的本發(fā)明化合物，其中羥基、氨基或巰基與任何以下基團(tuán)相連，當(dāng)將本發(fā)明的前藥給藥于哺乳動物受試者時，所述基團(tuán)斷裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇官能團(tuán)和胺官能團(tuán)的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各種形式的前藥是本領(lǐng)域公知的。所述前藥衍生物的實(shí)例參見 a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard(Elsevier，1985)，和Methodsin Enzymology，Vol.112，at pp.309-396，edited by K.Widder et al.(AcademicPress，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard，at pp.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)； d)Bundgaard，H.et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和 e)Kakeya，N.et al.，Chem Phar Bull.，32692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作為前藥通過在體內(nèi)水解而得到式I化合物本身。此類前藥優(yōu)選口服給藥，因為在很多情況下水解基本上在消化酶的影響下發(fā)生。在酯本身具有活性或水解在血液中發(fā)生的情況下，可以使用腸胃外給藥。式I化合物的生理上可水解的酯的實(shí)例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基芐基酯、4-甲氧基芐基酯、茚滿基酯、鄰苯二甲?；?、甲氧基甲基酯、C1-6烷?；趸?C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊?；趸谆セ虮；趸谆?、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨?；趸谆ァ⒈交拾滨；趸谆?、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基酯和例如在青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中所使用的其它公知的生理上可水解的酯。此類酯可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來制備。
前藥的制備在本領(lǐng)域中是公知的，且描述于例如Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，King，F(xiàn).D.，ed.，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)，將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。
還應(yīng)該理解的是，式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意在表明足以耐受從反應(yīng)混合物分離為有用純度并配制成有效治療藥物的化合物。優(yōu)選的是，所述這些化合物不含有N-鹵素、-S(O)2H或-S(O)H基團(tuán)。
本申請使用的“治療(treating)”或“治療(treatment)”涵蓋在哺乳動物特別是人類中對病癥進(jìn)行治療，并包括(a)在哺乳動物中預(yù)防所述病癥發(fā)生，特別是當(dāng)所述哺乳動物易患所述病癥但尚未確診患上所述病癥時；(b)抑制所述病癥，即阻止其發(fā)展；和/或(c)減輕所述病癥，即令所述病癥消退。
“治療有效量”意在包括本發(fā)明化合物的以下量，所述量當(dāng)單獨(dú)給藥或聯(lián)合給藥時是有效的?！爸委熡行Я俊边€意在包括所要求保護(hù)的化合物的組合的以下量，所述量可有效抑制Trk相關(guān)疾病和/或病癥?；衔锏慕M合優(yōu)選為協(xié)同組合(synergistic combination)。當(dāng)化合物在聯(lián)合給藥情況下的作用大于各化合物在作為單一藥物單獨(dú)給藥情況下的累加作用時，出現(xiàn)例如在Chouet al.，Adv.Enzyme Regul.，2227-55(1984)中描述的協(xié)同作用。一般而言，當(dāng)化合物為亞適濃度(sub-optimal concentration)時，最清楚地表現(xiàn)出協(xié)同作用。與單獨(dú)的組分相比，協(xié)同作用可以體現(xiàn)為所述組合具有較低的細(xì)胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它有益的作用。
本發(fā)明還包括組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用載體。
“可藥用載體”是指本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性藥物遞送至動物特別是哺乳動物的媒介物。可藥用載體根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)所熟知的多種因素來配制。這些因素包括但不限于所配制的活性藥物的類型和性質(zhì)；含藥組合物所待給藥的受試者；給藥組合物的預(yù)期途徑；和所靶向的治療適應(yīng)癥?？伤幱幂d體包括水性和非水性液體媒介物以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥物之外，所述載體還可包括多種不同的成分和添加劑，這些額外的成分出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的各種原因(例如使活性藥物、粘合劑等穩(wěn)定)而包含在制劑中。有關(guān)合適的可藥用載體和當(dāng)選擇它們時所涉及的因素的描述參見各種容易得到的來源，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，(1985)，將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。
用途 本發(fā)明另一個方面提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
本發(fā)明另一個方面提供在需要產(chǎn)生抗增殖作用的溫血動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述動物給藥如上文定義的有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明另一方面提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療某些類型的癌癥的藥物中的用途，所述癌癥包括前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
上文所定義的抗增殖治療可應(yīng)用為單獨(dú)療法，或除了本發(fā)明的化合物之外還涉及一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。所述治療可通過對治療中的各個組分進(jìn)行同時、先后或分開給藥來完成。本發(fā)明的化合物也可與已知的抗癌藥和細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射治療)聯(lián)用。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)。當(dāng)組合制劑不合適時，式I化合物可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射治療)順序使用。
術(shù)語“抗癌”藥包括可用于治療癌癥的任何已知藥物，其包括以下藥物17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼松(prednisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內(nèi)酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪酮(methyl-testosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、諾雷德(Zoladex)；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，如抗VEGF抗體

和小分子化合物如ZD6474和SU6668；Vatalanib、

(甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib tosylate))、

(蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制劑，包括抗HER2抗體(Herceptin)；EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗(cetuximab)；Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制劑(pan Herinhibitor)，如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，如

(甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate))和達(dá)沙替尼(dasatinib)(Sprycel(達(dá)沙替尼))、

(比卡魯胺(bicalutamide))和他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑和PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，如伊馬替尼(imatinib)；抗血管形成藥和抗血管藥，其通過中斷流向?qū)嶓w瘤的血液來使癌細(xì)胞不能得到營養(yǎng)而使癌細(xì)胞靜止；去勢藥(castration)，其使雄激素依賴性癌瘤不再增殖；非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)(integrin signaling)的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物(tubulinacting agent)，如長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙?；?4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙?；?3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4 methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及它們的衍生物；CDK抑制劑、抗增殖細(xì)胞周期抑制劑(antiproliferative cell cycleinhibitor)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)和VM-26；抗腫瘤酶(antineoplastic enzyme)，例如拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、喜樹堿、托泊替康和SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位絡(luò)合物，如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物應(yīng)答修飾劑(biologicalresponse modifier)；生長抑制劑；抗激素治療藥(antihormonal therapeuticagent)；亞葉酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代謝藥，如嘌呤拮抗劑如6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125、d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸還原酶抑制劑(ribonucleotide reductase inhibitor)；mTOR抑制劑；和造血生長因子(haematopoietic growth factor)。
其它細(xì)胞毒性藥物包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法侖、六甲密胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、依達(dá)曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干擾素和白介素(interleukin)。
在醫(yī)用腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每位患者是常見的實(shí)踐。在醫(yī)用腫瘤學(xué)中，除了上文定義的抗增殖治療之外，所述治療中的其它組分(或多種其它組分)可以是外科手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可涵蓋三種主要類別的治療藥 (i)通過與上文所定義不同的機(jī)制起作用的抗血管形成藥(例如利諾胺(linomide)、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑、制管張素(angiostatin)、雷佐生(razoxane))； (ii)細(xì)胞抑制藥，如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素藥、抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5α-二氫還原酶的抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗浸潤藥(anti-invasion agent)(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬力馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能(urokinase plasminogen activator receptor function)的抑制劑)和生長因子功能的抑制劑(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細(xì)胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(如

(貝伐單抗)和

(西妥昔單抗))、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及 (iii)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如抗代謝藥(例如抗葉酸藥如甲氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；插入性抗腫瘤抗生素(intercalating antitumour antibiotic)(例如蒽環(huán)類抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素(mithramycin))；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(antimitotic agent)(例如長春花生物堿如長春新堿、長春瑞濱、長春堿和長春氟寧)和紫杉烷如

(紫杉醇)、

(多西紫杉醇)和更新的微管藥如埃坡霉素(epothilone)類似物(伊沙匹隆)、discodermolide類似物和艾榴素(eleutherobin)類似物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan))；細(xì)胞周期抑制劑(例如flavopyridol)；生物應(yīng)答修飾劑和蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)，如

(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。預(yù)期本發(fā)明的這些化合物可用于寬范圍的病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
更具體地，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于以下癌癥 -癌瘤，包括前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌； -中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)和髓母細(xì)胞瘤(medullobalstoma)； -血液學(xué)惡性腫瘤(hematological malignancy)，如急性骨髓性白血病(acutemyelogenous leukemia，AML)；和 -其它腫瘤，包括黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
一般而言，由于激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，抑制劑可以作為可逆性細(xì)胞抑制藥，其可用于治療以異常細(xì)胞增殖為特征的任何疾病過程，例如良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神經(jīng)纖維瘤病(neuro-fibromatosis)、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)后的再狹窄(restenosis following angioplasty or vascular surgery)、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)和炎性腸病。
式I化合物尤其可用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤，例如前列腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腦腫瘤、甲狀腺腫瘤和胰腺腫瘤。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療肉瘤(sarcomas)以及兒科肉瘤。通過給藥本發(fā)明化合物的組合物(或組合)，降低了腫瘤在哺乳動物宿主中的發(fā)展。
式I化合物也可用于治療與以下信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過激酶例如Flt-3(Fme樣激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFR激酶運(yùn)轉(zhuǎn)。
含有活性成分的本發(fā)明藥物組合物可以呈適于口服的形式，例如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。意在用于口服的組合物可根據(jù)制備藥物組合物領(lǐng)域中的任何已知方法制備，并且所述組合物可含有選自下列的一種或多種物質(zhì)甜味劑、矯味劑、著色劑以及防腐劑，從而提供藥學(xué)上優(yōu)質(zhì)且適口的制劑。
用于口服的劑型也可按硬明膠膠囊劑的形式存在(其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或按軟明膠膠囊劑的形式存在(其中活性成分與水溶性載體(例如聚乙二醇)或油質(zhì)介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
藥物組合物可以呈無菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶劑中可使用的是水、林格溶液(Ringer’s solution)和等張氯化鈉溶液。
無菌注射劑還可以是其中活性成分溶解于油相中的無菌可注射的水包油型微乳劑。例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將油溶液引入水和甘油的混合物中并加工形成微乳劑。
可注射溶液劑或微乳劑可以通過局部推注引入患者的血流中?？蛇x擇地，以如下方式給藥溶液劑或微乳劑可能是有利的，所述方式使本發(fā)明化合物的循環(huán)濃度維持恒定。為了維持這樣的恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。所述裝置的實(shí)例是Deltec CADD-PLUSTM Model 5400靜脈內(nèi)注射泵。
藥物組合物可以呈無菌可注射水性或油性混懸劑的形式，其用于肌內(nèi)和皮下給藥。所述混懸劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用上文已經(jīng)提到的合適分散劑或濕潤劑和助懸劑來配制。
當(dāng)將本發(fā)明化合物給予人類受試者時，每日劑量通常由開具處方的醫(yī)師來確定，其中劑量通常根據(jù)個體患者的年齡、體重、性別和應(yīng)答以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)或治療。當(dāng)組合制劑不合適時，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物先后給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物之前或之后給藥。
本發(fā)明化合物的給藥劑量范圍可為約0.05至200毫克/千克/日，優(yōu)選少于100毫克/千克/日，其以單次劑量或2至4次分份劑量給藥。
生物測定 A.CDK 2/細(xì)胞周期蛋白E激酶測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化CDK2E底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液來制備。通過將細(xì)菌表達(dá)的CDK2E與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為30μM；FL-肽為1.5μM；CDK2E為0.2nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
B.FLT3 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化FLT3底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將FLT3與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為200μM；FL-肽為1.5μM；FLT3為4.5nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
C.GSK3-β 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mMβ-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液及底物(熒光化肽FL-GSK底物以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將GSK3-β與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為30μM；FL-GSK底物為1.5μM；His-GSK3β為2.4nM；以及DMSO為1.6％。
D.IGF1-受體酪氨酸激酶測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化IGF1R底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將IGF1-受體與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為25μM；FL-肽為1.5μM；IGF1-受體為14nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
在上面的測定中測試了本申請所述化合物。得到了以下結(jié)果。
表I IGF-1R體外激酶IC50(uM) E.胰島素受體酪氨酸激酶測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化InsR底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將胰島素受體與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為25μM；FL-肽為1.5μM；胰島素受體為14nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
F.JAK2 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mMβ-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液及底物(熒光化肽FL-JAK2底物以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35、25mM β-甘油磷酸酯和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將活化的JAK2與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為30μM；FL-JAK2肽為1.5μM；His-CDK5/p25為2.6nM；以及DMSO為1.6％。
G.LCK激酶測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化LCK底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MnCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將LCK與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為3μM；FL-肽為1.5μM；Lck為1nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
H.MapKapK2 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化MK2底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將MapKapK2與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為1μM；FL-肽為1.5μM；MapKapK2為0.08nM；Brij35為0.015％；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
I.Met激酶測定 激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒(baculovirus)表達(dá)的GST-Met、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12μCi 33Pγ-ATP、1μM ATP于30μl激酶緩沖液(20mmTRIS-Cl，5mM MnCl2，0.1mg/ml BSA，0.5mM DTT)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30℃孵育1小時，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至最終濃度為8％來停止。使用Filtermate通用收集器將TCA沉淀物收集到GF/C通用濾板(unifilter plate)上，并且濾器通過TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器進(jìn)行定量。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式三份。
J.p38α測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化p38α底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將活化的p38α與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為20μM；FL-肽為1.5μM；p38α為6nM；以及DMSO為1.6％。
K.p38β測定 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化p38β底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將活化的p38β與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為20μM；FL-肽為1.5μM；p38β為1nM；以及DMSO為1.6％。
L.蛋白質(zhì)激酶A 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化PKA底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將蛋白質(zhì)激酶A與底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為20μM；FL-肽為1.5μM；蛋白質(zhì)激酶A為1nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
M.蛋白質(zhì)激酶C-α 在U形底384孔板中進(jìn)行測定。最終測定體積是30μl，其通過加入酶于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mMDTT)中的15μl溶液及底物(熒光化PKCα底物肽以及ATP)和測試化合物于測定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液來制備。通過將蛋白質(zhì)激酶C-α與脂類、底物和測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30μl濃度為35mM的EDTA來終止。在Caliper LabChip 3000上通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離來對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與作為100％抑制的不含有酶的對照反應(yīng)混合物和作為0％抑制的僅含有媒介物的反應(yīng)混合物進(jìn)行比較來計算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度ATP為1μM；FL-肽為1.5μM；蛋白質(zhì)激酶C-α為1nM；以及DMSO為1.6％。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。
N.TrkA激酶測定 激酶反應(yīng)混合物由0.12ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkA、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶緩沖液(20mMMOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/ml BSA，0.0025％β-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30℃孵育1h，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至最終濃度為8％來停止。使用Filtermate通用收集器將TCA沉淀物收集到GF/C通用濾板上，并且濾器通過TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器進(jìn)行定量。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式三份。
O.TrkB激酶測定 激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkB、3μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24μCi 33Pγ-ATP、30μM ATP于30μl激酶緩沖液(20mM MOPS，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.015％Brij-35，0.1mg/mlBSA，0.0025％β-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30℃孵育1h，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至最終濃度為8％來停止。使用Filtermate通用收集器將TCA沉淀物收集到GF/C通用濾板上，并且濾器通過TopCount96孔液體閃爍計數(shù)器進(jìn)行定量。得到劑量-應(yīng)答曲線，以確定抑制50％激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在7個濃度下進(jìn)行評估，每個濃度一式三份。
P.IGF-1R Sal腫瘤模型 將在轉(zhuǎn)基因鼠(MCI-19)中自然發(fā)育的唾液腺腺癌(salivary glandadenocarcinoma)切除并切割成約20mg的片段。使用13-號套針(13-gaugetrocar)將腫瘤片段皮下植入到一組六個雌性無胸腺的BALB/c nu/nu小鼠(Harley Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)的胸腹部中。一旦建立，將衍生自唾液腺的腫瘤系指定為IGF1R-Sal并在裸小鼠中作為腫瘤異種移植物進(jìn)行增殖。每2周將腫瘤傳代，此時腫瘤尺寸達(dá)到f500至1,000mm3。對于治療研究，將帶有尺寸為約100mm3的IGF1R-Sal腫瘤的裸小鼠分為五組，用單獨(dú)的媒介物(在水中的80％聚乙二醇400)或檢品進(jìn)行治療。以一天兩次的方案(口服劑量，相隔8小時)或者以一天一次的方案口服(qd(每日))，連續(xù)4天給藥化合物。在治療的開始和結(jié)束時測量腫瘤。將活性測量為腫瘤生長抑制百分?jǐn)?shù)(％TGI)。使用式(Ct-Tt)/(Ct-Co)測定％TGI，其中將Ct定義為治療結(jié)束時對照組的中值腫瘤尺寸，將Co定義為治療開始時對照組的中值腫瘤尺寸，以及將Tt定義為治療結(jié)束時治療組的中值腫瘤尺寸。
在上面的測定中測試了本申請所述化合物。得到了以下結(jié)果。
表II在IGF-1R Sal腫瘤模型中的體內(nèi)效力 (qd×4天) 制備方法 一般而言，可根據(jù)以下方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識制備式(I)化合物。式(I)化合物的互變異構(gòu)體和溶劑化物(例如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。因此，本發(fā)明化合物可呈游離形式或水合物形式，并且可通過下列方案中示例的方法得到。
方案1
步驟1 化合物IV通過以下方法制備在溶劑如THF中，在堿如二異丙基乙基胺的存在下用適當(dāng)取代的氨基化合物III處理化合物II。
步驟2 化合物VI通過以下方法獲得在有機(jī)溶劑如THF或甲醇中，在室溫，在堿如二異丙基乙基胺的存在下用適當(dāng)官能化的脯氨酸V處理化合物IV。可選擇地，對于引入氨基化合物V而言，也可以使用過渡金屬催化法。
步驟3 化合物I可以通過以下方法獲得在有機(jī)溶劑如THF或甲醇中，在堿如二異丙基乙基胺的存在下用合適的胺VII處理VI?？蛇x擇地，對于引入氨基化合物VII而言，也可以使用過渡金屬催化法。
方案2
步驟1 化合物IV通過以下方法獲得在有機(jī)溶劑如THF或甲醇中，在室溫，在堿如二異丙基乙基胺的存在下用適當(dāng)官能化的脯氨酸III處理化合物II?？蛇x擇地，對于引入氨基化合物III而言，也可以使用過渡金屬催化法。
步驟2 化合物VI可以通過以下方法獲得在有機(jī)溶劑如THF或甲醇中，在堿如二異丙基乙基胺的存在下用適合的胺V處理IV?？蛇x擇地，對于引入氨基化合物V而言，也可以使用過渡金屬催化法。
步驟3 化合物I可以通過以下方法獲得用芳基或雜芳基胺VII的堿金屬鹽處理VI，所述芳基或雜芳基胺VII的堿金屬鹽可以用烷基金屬如甲基氯化鎂或異丙基氯化鎂生成?？蛇x擇地，化合物I可以通過以下方法獲得使用形成酰胺鍵的試劑如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽和堿如二異丙基乙基胺，在溶劑如二甲基甲酰胺中，使VI的相應(yīng)的酸與胺VII偶聯(lián)。
用于實(shí)施例的HPLC條件 使用以下方法獲得分析性反相HPLC保留時間，同時在220nm進(jìn)行UV檢測 aPhenomenex-Luna 4.6×50mm S10，2min.梯度，4mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA(三氟乙酸))；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) bPhenomenex-Luna 4.6×150mm，20min.梯度，1.5mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) cPhenomenex-Luna 4.6×50mm S10，3min.梯度，4mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) dPhenomenex-Luna 4.6×150mm，15min.梯度，1.5mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) ePhenomenex-Luna 4.6×150mm，18min.梯度，1.5mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) fPhenomenex-Luna 4.6×50mm S10，4min.梯度，4mL/min.溶劑A(10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA) gWaters Xbridge phenyl 4.6×150，25min.梯度，1mL/min.溶劑A(5％乙腈-95％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(95％乙腈-5％H2O-0.1％TFA)；起始％B10和終止％B 50。
hSunfire C18 4.6×150，30min.梯度，1mL/min.溶劑A(5％乙腈-95％H2O-0.1％TFA)；溶劑B(95％乙腈-5％H2O-0.1％TFA)；起始％B 0和終止％B100。
使用H2O/MeOH混合物(用0.1％三氟乙酸緩沖)進(jìn)行線性梯度洗脫，并在220nm或254nm檢測，在下列柱之一上實(shí)施制備性反相(RP)HPLCShimadzu S5 ODS-VP 20×100mm(流速＝9mL/min)，或YMC S10 ODS50×500mm(流速＝50mL/min)，或YMC S10 ODS 30×500mm(流速＝20mL/min)。
所有的最終產(chǎn)物用1H NMR、電噴射離子化質(zhì)譜(ESI MS)或大氣壓離子化質(zhì)譜(API MS)進(jìn)行表征。1H NMR譜在500、400或300MHz Bruker儀器上獲得。以100或125MHz記錄13C NMR譜。場強(qiáng)以相對于溶劑峰的δ(每百萬份的份數(shù)，ppm)單位表示，峰多重性如下指定s，單峰；d，雙峰；dd，雙重的雙重峰；dm，雙重的多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，寬單峰；m，多重峰。
實(shí)施例1 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
1A.4，6-二氯-N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺
在0℃，歷經(jīng)30分鐘向氰尿酰氯(5g，27.1mmol)在THF(40mL)中的溶液添加在異丙醇(40mL)中的二異丙基乙基胺(7.1mL，40.6mmol)和3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-胺(4.0g，32.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。粗反應(yīng)溶液不經(jīng)純化即用于下一步。通過Biotage(0-50％EtOAc/己烷，1L)純化少量。1H NMR(DMSO，400MHz)δ11.33(s，NH)，6.19(s，1H)，3.83(br s，NH)，1.88-1.95(m，1H)，0.93-0.96(m，2H)，0.68-0.70(m，2H)。LC/MS[M+H]+271/273；保留時間(方法F)3.00min。
1B.(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(1.0g，4.37mmol)和6-氟吡啶-3-胺(1.47g，13.1mmol)、1-羥基苯并三唑(0.65mg，4.81mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺(2.5g，13.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液添加二異丙基乙基胺(3.8mL，21.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃，保持12h，并將溶劑蒸干。用制備性HPLC分離殘留物。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇中并添加在二噁烷(4mL)中的4N HCl。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+224；保留時間(方法F)0.78min。
1C.(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
將二異丙基乙基胺(0.77mL，4.42mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(800mg，2.95mmol)和(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(625mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。除去溶劑，得到1C(860mg，64％)，其為TFA鹽。LC/MS[M+H]+458；保留時間(方法F)2.70min。
一邊攪拌，一邊向1C(50mg，0.109mmol)在THF(5mL)中的溶液添加嗎啉(0.2mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器(speed vac)將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱(MCX cartridge)上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到1(37.2mg，67％)。LC/MS[M+H]+508；保留時間(方法A)1.53min。
實(shí)施例2 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向1C(50mg，0.109mmol)在THF(5mL)中的溶液添加N-甲基哌嗪(0.2mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到2(36.4mg，64％)。LC/MS[M+H]+522；保留時間(方法F)2.01min。
實(shí)施例3 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向鈀炭(10％)(30mg)在甲醇(10mL)中的懸浮液添加在甲醇(10mL)中的(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(1C)(90mg，0.20mmol)。將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下(使用氫氣球)于室溫攪拌兩天。將混合物過濾通過硅藻土墊(pad of celite)，然后用甲醇洗滌硅藻土墊。濃縮濾液并用制備性HPLC分離殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到3(57mg，67％)。LC/MS[M+H]+424；保留時間(方法F)2.08min。
實(shí)施例4 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
將1C(50mg，0.109mmol)和甲基胺(2M THF溶液，1mL，過量)在乙醇(2mL)中的溶液加熱至70℃，保持10小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到4(21.7mg，44％)。LC/MS[M+H]+453；保留時間(方法F)2.35min。
實(shí)施例5 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
在氮?dú)庀掠?℃將氫化鈉(300mg，12.5mmol)添加至MeOH(5ml)。將所得的混合物在室溫攪拌30分鐘。取2ml反應(yīng)混合物并添加至1C(100mg，0.219mmol)在MeOH(3ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并濃縮。用制備性HPLC分離殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到5(46mg，46％)。LC/MS[M+H]+454；保留時間(方法F)2.51min。
實(shí)施例6和7 實(shí)施例6和7披露于表1中并使用上面在實(shí)施例1中所述的操作制備。
表1
實(shí)施例8 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
8A.(S)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮?dú)庀掠?℃，一邊攪拌，一邊向吡嗪-2-胺(1.56g，16.44mmol)在THF(30ml)中的溶液滴加異丙基氯化鎂(7.8ml，15.62mmol)(2.0M THF溶液)。將所得的懸浮液在室溫攪拌30分鐘。將(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲基酯(1.0g，4.11mmol)固體的溶液添加至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，用MeOH淬滅，并濃縮。將殘留物溶解在EtOAc(120ml)中并用1N HCl洗滌以除去過量吡嗪-2-胺，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇中并添加在二噁烷(4mL)中的4N HCl。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。
8B.(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將二異丙基乙基胺(0.77mL，4.42mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(800mg，2.95mmol)和(S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(625mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。除去溶劑，得到8B(860mg，64％)，其為TFA鹽。LC/MS[M+H]+440；保留時間(方法C)2.33min。
一邊攪拌，一邊向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加嗎啉(0.2mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到8(36mg，64％)。LC/MS[M+H]+492；保留時間(方法F)2.41min。
實(shí)施例9 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加哌嗪(0.2mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到9(34mg，61％)。LC/MS[M+H]+491；保留時間(方法A)1.32min。
實(shí)施例10 (S)-1-(4-(4-乙?；哙?1-基)-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向8B(50mg，0.114mmol)在THF(5mL)中的溶液添加1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.2mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到10(41mg，68％)。LC/MS[M+H]+533；保留時間(方法A)1.51min。
實(shí)施例11至17 實(shí)施例11至17披露于表2中并使用上面在實(shí)施例1和2中所述的操作制備。
表2

實(shí)施例18 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
18A.(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
根據(jù)J.Med.Chem.，331875-885(1988)中所述的操作，從可商購的(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸制備18A。
18B.(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯
在冰浴下向(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(3.0g，0.01mol)在甲醇(40mL)和乙醚(20mL)中的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在乙醚中的2.0M溶液，6.4mL，0.013mol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌一小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯(18B)(3.2g，100％)，其為油，不經(jīng)純化即用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.36(m，5H)，5.04-5.19(m，2H)，4.39-4.50(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.53-3.72(m，5H)，3.24(s，3H)，2.21-2.35(m，2H)。
18C.(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸芐基酯
在0℃向氨基吡嗪(535mg，5.63mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，2.7mL，5.35mmol)。將所得的漿液在室溫攪拌30分鐘。將(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯(550mg，1.88mmol)在THF(2mL)中的溶液加入漿液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并用甲醇(3mL)淬滅。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物，得到(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸芐基酯(18C)(570mg，85％)，其為油。LC/MS[M+H]+356；保留時間(方法F)2.32min。
18D.(2S，4S)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在氮?dú)庀孪?2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸芐基酯18C(550mg，1.54mmol)在甲醇(200mL)中的溶液添加鈀炭(10％，80mg)。將懸浮液在55psi氫化過夜。將所得的懸浮液過濾通過硅藻土墊并用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到產(chǎn)物(18D)，其為油(350mg，100％)，不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+223；保留時間(方法F)0.76min。
18E.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將二異丙基乙基胺(0.69mL，3.97mmol)添加至4，6-二氯-N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2-胺1A(500mg，1.32mmol)和(2S，4S)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(278mg，1.25mmol)在異丙醇(15mL)和THF(15mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。粗反應(yīng)混合物不經(jīng)濃縮即用于下一步。LC/MS[M+H]+457/459；保留時間(方法F)2.40min。
將嗎啉(0.2mL，過量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(約150mg)在甲醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到18(80mg，50％)。LC/MS[M+H]+508；保留時間(方法F)2.40min。
實(shí)施例19 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將1-甲基哌嗪(0.2mL，過量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(約150mg)在甲醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到19(84mg，49％)。LC/MS[M+H]+521；保留時間(方法F)1.88min。
實(shí)施例20 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
使用與制備化合物5相同的操作從18E制備化合物20。LC/MS[M+H]+453；保留時間(方法A)1.54min。HPLC保留時間(方法B)14.05min。
實(shí)施例21 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將哌嗪(0.5mL，過量)添加至粗(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(約500mg，1.13mmol)在甲醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。將產(chǎn)物的TFA鹽的五分之一溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到21(84mg，76％)。LC/MS[M+H]+507；保留時間(方法F)2.26min。
實(shí)施例22 (2S，4S)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將三乙胺(150mg，1.48mmol)添加至(2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(110mg，0.22mmol)和乙酰氯(18mg，0.44mmol)在MeOH(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時并濃縮。用制備性HPLC分離殘留物。將產(chǎn)物的TFA鹽的五分之一溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到22(64mg，53％)。LC/MS[M+H]+549；保留時間(方法F)2.79min。
實(shí)施例23 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
將(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺18E(100mg，0.22mmol)、咪唑(400mg，過量)和許尼希堿(Hunig’s base)(66mg，0.66mmol)在EtOH(5ml)中的溶液加熱至100℃，保持5小時并濃縮。用制備性HPLC分離殘留物。將產(chǎn)物的TFA鹽的五分之一溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到23(57mg，53％)。LC/MS[M+H]+489；保留時間(方法F)2.05min。
實(shí)施例24至61 實(shí)施例24至61披露于表3中并使用上面在實(shí)施例18、20、22和23中所述的操作制備。
表3












實(shí)施例62 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
62A.(2S，4S)-2-(6-氟吡啶-3-基氨基甲?；?-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐基酯
在0℃向6-氟吡啶-3-胺(500mg，4.46mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，2.12mL，4.24mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。將(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯18B(435mg，1.49mmol)在THF(2mL)中的溶液添加至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并用甲醇(3mL)淬滅。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物，得到(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸芐基酯62A(424mg，80％)，其為油。LC/MS[M+H-Boc]+240；保留時間(方法F)2.43min。
62B.(2S，4S)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊在氮?dú)庀孪蜮Z炭(10％，80mg)在甲醇(100mL)中的懸浮液添加(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸芐基酯62A(400mg，1.12mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。在氫氣氣氛下(用氫氣球)將懸浮液氫化過夜。將所得的懸浮液過濾通過硅藻土墊并用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到產(chǎn)物，其為油(250mg，100％)，不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+240；保留時間(方法F)0.91min。
62C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺62C使用在1C中所述的操作進(jìn)行制備。LC/MS[M+H]+474/476；保留時間(方法F)2.55min。將嗎啉(0.2mL，過量)添加至粗62C(150mg粗品)在THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并用制備性HPLC分離產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到62。LC/MS[M+H]+525；保留時間(方法F)2.38min。
實(shí)施例63和64 實(shí)施例63和64披露于表4中并使用上面在實(shí)施例62中所述的操作從62C開始制備。
表4
實(shí)施例65 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
65A.(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在0℃向氨基吡嗪(3.85g，40.5mmol)在THF(120mL)中的溶液滴加異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，19mL，38mmol)。將所得的漿液在室溫攪拌30分鐘。將可商購的(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯(3.2g，12.9mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至漿液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并用甲醇(3mL)淬滅。在真空濃縮后，將乙酸乙酯(120mL)和1N HCl(60mL)添加至殘留物。將有機(jī)層用1N HCl洗滌，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。濃縮得到(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯65A(4.1g，100％)，其為無色泡沫。LC/MS[M+H]+311；保留時間(方法F)1.46min。
65B.(2S，4R)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S，4R)-4-氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯65A(4.1g，12.3mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液添加TFA(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在真空濃縮后，將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+211；保留時間(方法F)0.30min。
65C.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
65C使用在1C中所述的操作制備。LC/MS[M+H]+445/447；保留時間(方法F)2.41min。
65使用在1中所述的操作制備。LC/MS[M+H]+496；保留時間(方法F)2.29min。
實(shí)施例66至78 實(shí)施例66至78披露于表5中并使用上面在實(shí)施例65中所述的操作制備。
表5




實(shí)施例79 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
79A.(2S，4R)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4R)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺79A從(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯開始，如對于65A和65B所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+228；保留時間(方法C)0.57min。
79B.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
79B從1A和79A開始，如對于1C所述那樣來制備。MS462/464(M+H)+，HPLC(方法F)保留時間2.61min。
化合物79從嗎啉和79B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+513；保留時間(方法F)2.43min。
實(shí)施例80 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物80從N-甲基哌嗪和79B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+526；保留時間(方法F)1.91min。
實(shí)施例81 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物81從N-甲氧基乙基哌嗪和79B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+570；保留時間(方法F)1.98min。
實(shí)施例82 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
82A.(2S，4R)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4R)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺82A從(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯開始，如對于65A和65B所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+217；保留時間(方法F)0.28min。
82B.(2S，4R)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
82B從1A和83A開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+451/453；保留時間(方法F)2.59min。
化合物82從嗎啉和82B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+502；保留時間(方法F)2.77min。
實(shí)施例83 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物83從N-甲基哌嗪和82B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+515；保留時間(方法F)1.91min。
實(shí)施例84 (2S，4R)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物84從N-甲氧基乙基哌嗪和82B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+559；保留時間(方法F)2.34min。
實(shí)施例85 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
85A.(2S，4S)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4S)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺85A從(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯開始，如對于65A和65B所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+209；保留時間(方法F)0.27min。
85B.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物85B從1A和85A開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+443/445；保留時間(方法F)2.18min。
化合物85從嗎啉和85B開始，如對于1所述那樣來制備。MS494(M+H)+，HPLC(方法F)保留時間2.20min。
實(shí)施例86 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物86從1-甲基哌嗪和85B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+507；保留時間(方法F)1.64min。
實(shí)施例87 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物87從1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和85B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+551；保留時間(方法F)1.73min。
實(shí)施例88 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
88A.(2S，4S)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4S)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺88A從(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和2-氨基噻唑開始，如對于65A和65B所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+214；保留時間(方法F)0.35min。
88B.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
88B從1A和88A開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+448/450；保留時間(方法F)2.34min。
化合物88從嗎啉和88B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+499；保留時間(方法F)2.36min。
實(shí)施例89至95 實(shí)施例89至95披露于表6中并使用上面在實(shí)施例88中所述的操作制備。
表6


實(shí)施例96 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
96A.(2S，4S)-4-羥基-2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
化合物96A從(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和5-甲基噻唑-2-胺開始，如對于65A所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+515；保留時間(方法F)1.91min。LC/MS[M+H-Boc]+228；保留時間(方法F)2.52min。
96B.(2S，4S)-4-羥基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S，4S)-4-羥基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺96B從(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸甲酯和5-甲基噻唑-2-胺開始，如對于65B所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+228；保留時間(方法F)0.55min。
96C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
96C從1A和96B開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+462；保留時間(方法F)2.53min。
化合物96從嗎啉和96C開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+513，保留時間(方法F)2.51min。
實(shí)施例97至99 實(shí)施例97至99披露于表7中并使用上面在實(shí)施例96中所述的操作制備。
表7
實(shí)施例100 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺
100A.(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲?；?-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮?dú)庀拢?℃向5-氟噻唑-2-胺·1.3TFA(2.249g，8.44mmol)在THF(30mL)中的溶液添加異丙基氯化鎂(8mL，16.00mmol)(2.0M THF溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5分鐘。將(1S，4S)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(1.5g，7.03mmol)固體添加至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，用MeOH淬滅并濃縮。向殘留物添加NH4Cl(飽和的)和EtOAc。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。粗產(chǎn)物使用Biotage(25-60％EtOAc/己烷，1.7L，60-80％EtOAc/己烷1.0L)純化。分離出1.42g(60.9％)產(chǎn)物，其為油。LC/MS[M+H-Boc]+232；保留時間(方法F)2.70min。
100B.(2S，4S)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲?；?-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.42g，4.29mmol)在MeOH(40mL)中的溶液添加在二噁烷(10.71mL，42.9mmol)中的4N HCl。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并濃縮。將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+232；保留時間(方法F)0.51min。
100C.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺
向4，6-二氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(11.62mL，1.359mmol)在THF中的溶液添加固體(2S，4S)-2-(5-氟噻唑-2-基氨基甲?；?-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯HCl鹽(0.5g，1.359mmol)和許尼希堿(0.712mL，4.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。將粗反應(yīng)溶液不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+466；保留時間(方法F)2.68min。
向反應(yīng)混合物添加嗎啉(0.355g，4.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并濃縮。用制備性HPLC純化殘留物。將含產(chǎn)物的HPLC級分用真空離心蒸發(fā)濃縮器濃縮并加載至MCX柱上。用甲醇洗滌MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脫產(chǎn)物，得到100(320mg，44％)。LC/MS[M+H]+517；保留時間(方法F)2.67min。
實(shí)施例101 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
101A.(2S，4S)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸芐基酯
101A根據(jù)在Org.Lett.，3029(2007)中所述的操作從可商購的(S)-2-氨基丙酸芐基酯和(R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷制備。
101B.(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
向氮?dú)獯迪催^的壓力瓶添加在MeOH(300mL)中的Pd/C(200mg)和(2S，4S)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯-2-羧酸芐基酯(1.4g，4.17mmol)。將反應(yīng)混合物在50psi氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊，用MeOH洗滌并濃縮。將殘留物(0.86g，84％)不經(jīng)純化即用于下一步。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ4.32-4.39(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，1.51和1.49(s，3H)，1.43和1.40(s，9H)。
101C.(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯
在0℃向(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(860mg，3.51mmol)和疊氮化磷酸二苯酯(700mg，2.54mmol)(DPPA，diphenylphosphorazidate)的溶液添加Et3N(0.680mL，4.88mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，用水淬滅，用EtOAc(3×40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。用Biotage(0-30％EtOAc/己烷，1.2L)純化殘留物，得到101C(235mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.87(1H，d，J＝1.01Hz)，3.53-3.62(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，1.98-2.10(m，2H)，1.74(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ172.45(1C)，154.93(1C)，81.22(1C)，75.03(1C)，64.02(1C)，53.16(1C)，46.35(1C)，28.26(1C)，和13.96(3C)。
101D.(2S，4S)-4-羥基-2-甲基-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮?dú)庀?，?℃向噻唑-2-胺(2.327g，23.23mmol)在THF(15mL)中的溶液添加異丙基氯化鎂(11.3mL，22.60mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。將(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(0.66g，2.90mmol)在THF(3ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時并加熱至60℃，保持4小時。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并濃縮。用在MeOH中的TFA淬滅殘留物。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物，得到101D(0.49g，38％)，其為TFA鹽。LC/MS[M+H]+328；保留時間(方法F)2.58min。
101E.(2S，4S)-4-羥基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S，4S)-4-羥基-2-甲基-2-(噻唑-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.49g，1.5mmol)在CH2Cl2中的溶液添加TFA(1ml，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌14小時并濃縮。將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+228；保留時間(方法F)0.46min。
101F.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向1A(400mg，1.5mmol)在THF(15ml)中的溶液添加(2S，4S)-4-羥基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(342mg，1.5mmol)和許尼希堿(455mg，4.5mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。將粗反應(yīng)溶液不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+462；保留時間(方法F)2.65min。
向(2S，4S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，0.108mmol)在THF中的溶液添加嗎啉(0.1ml，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并濃縮。用制備性HPLC純化殘留物。將含產(chǎn)物的HPLC級分用真空離心蒸發(fā)濃縮器濃縮并加載至MCX柱上。用甲醇洗滌MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脫產(chǎn)物，得到101(23mg，42％)。LC/MS[M+H]+513；保留時間(方法F)2.56min。
實(shí)施例102至104 實(shí)施例102至104披露于表8中并使用上面在實(shí)施例101中所述的操作制備。
表8

實(shí)施例105 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
105A.(1S，4S)-5-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮
向(1S，4S)-4-甲基-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(230mg，1.01mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液添加TFA(0.5ml，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時并濃縮。將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。
將上面得到的粗產(chǎn)物添加至1A(270mg，1.01mmol)和許尼希堿(300mg，3.03mmol)在THF(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+362；保留時間(方法F)2.56min。
105B.(1S，4S)-5-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮
向(1S，4S)-5-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(365mg，1.01mmol)在THF(10ml)中的溶液添加嗎啉(0.2ml，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并濃縮。用制備性HPLC純化殘留物，得到105B(340mg，66％)，其為TFA鹽。LC/MS[M+H]+513；保留時間(方法F)2.56min。
在0℃，在氮?dú)庀?，向氨基噻?200mg)在THF(10ml)中的溶液添加異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液)(0.95ml.0.95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。添加(1S，4S)-5-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(50mg，0.10mmol)在THF(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，保持6小時，并冷卻至室溫。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物。將含產(chǎn)物的HPLC級分用真空離心蒸發(fā)濃縮器濃縮并加載至MCX柱上。用甲醇洗滌MCX柱并用氨在甲醇中的2N溶液洗脫產(chǎn)物，得到105(21mg，40％)。LC/MS[M+H]+527；保留時間(方法F)2.66min。
實(shí)施例106 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
106A.(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
一邊攪拌，一邊向可商購的(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(20g，0.155mol)和一縮二碳酸二叔丁酯(40.6g，0.186mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液添加三乙胺(24.5g，0.233mol)。將該懸浮液在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并用快速色譜(2-5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸106A，其為油。
106B.(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
在0℃，一邊攪拌，一邊向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸106A在甲醇(100ml)和乙醚(ether)(100ml)中的溶液滴加TMS-重氮甲烷(80ml)(2.0M乙醚溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并濃縮。用快速色譜(10％EtOAc/己烷)純化殘留物，得到(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106B(28.5g，76％總收率)，其為油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.69(s，3H)，3.42-3.56(m，2H)，2.13-2.17(m，1H)，1.83-1.93(m，3H)，1.49(s，3H)，1.39(s，9H)。
106C.(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
一邊劇烈攪拌，一邊向(S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106B(1g，4.11mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液添加NaIO4(3.52g，16.46mmol)和RuCl3(10mg，0.04mmol)在水(40ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并用異丙醇淬滅。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20分鐘并濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。用快速色譜(20-50％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106C(1.02g，100％)，其為油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.74(s，3H)，2.51-2.64(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，1.97-2.02(m，3H)，1.65(s，3H)，1.46(s，9H)。
106D.(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氮?dú)鈿夥障?，?78℃，一邊攪拌，一邊向(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106C(13.96g，48.9mmol)在THF(100mL)中的溶液添加超氫化物(Super-hydride)(三乙基氫化硼鋰)(58.7mL，58.7mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時并用飽和NaHCO3在-78℃淬滅。使反應(yīng)混合物升溫至0℃并在0℃滴加過氧化氫(15ml)。將混合物在0℃攪拌30分鐘并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。在濃縮后，將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步。在氮?dú)鈿夥障拢?78℃，一邊攪拌，一邊向上面得到的粗產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液添加一半的三乙基甲硅烷(17.19mL.，108mmol)和一半的BF3.OEt2(13.64mL.，108mmol)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后添加剩余的三乙基甲硅烷(17.19mL.，108mmol)和BF3.OEt2(13.64mL，108mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時并用飽和NaHCO3溶液淬滅。用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。用Biotage(0-30％EtOAc/己烷，1.5L)純化粗產(chǎn)物，得到(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106D(10g，75％)，其為油。
一邊攪拌，一邊向(S)-2，4，4-三甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯106D在CH2Cl2(60ml)中的溶液添加TFA(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并濃縮。將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。
106E.(S)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物106E從1A和106D開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+406/408；保留時間(方法F)3.55min。
106F.(S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物106F從嗎啉和106E開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+457；保留時間(方法F)2.97min。
在氮?dú)鈿夥障?，?℃，向吡嗪-2-胺(200mg，2.10mmol)在THF(5mL)中的溶液添加異丙基氯化鎂(1.0mL，1.99mmol)(2.0M THF溶液)。將所得的懸浮液在室溫攪拌30分鐘。將(S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.10mmol)溶液添加至懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，用MeOH淬滅并濃縮。用制備性HPLC分離殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到106。LC/MS[M+H]+520；保留時間(方法F)2.85min。
實(shí)施例107 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物107從N-甲基哌嗪和106E開始，如對于106F和106所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+520；保留時間(方法F)2.85min。
實(shí)施例108 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-2，4，4-三甲基-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物108從106F和2-氨基噻唑開始，如對于106所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+525；保留時間(方法F)2.99min。
實(shí)施例109 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
109A.(S)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺109A從可商購的吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯開始，如對于65A所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+198；保留時間(方法F)0.74min。
109B.(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺109B從1A和109A開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+432/434；保留時間(方法F)2.70min。
化合物109從嗎啉和109B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+483；保留時間(方法F)2.54min。
實(shí)施例110 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物110從1-甲基哌嗪和109B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+496；保留時間(方法F)2.02min。
實(shí)施例111 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物111從1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和109B開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+540；保留時間(方法F)2.07min。
實(shí)施例112 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
112A.4-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-胺
化合物112A從1A和嗎啉開始，如對于1C所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+322/324；保留時間(方法F)2.81min。
112B.(2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸
化合物112B從112A和(2S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸開始，如對于1所述那樣來制備。LC/MS[M+H]+431；保留時間(方法F)2.27min。
112C.(R)-3-((2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向112B(900mg，1.653mmol)在DMF(10ml)中的溶液添加N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺鹽酸鹽(N1-((ethylimino)methylene)-N3，N3-dimethylpropane-1，3-diaminehydrochloride)(951mg，4.96mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(993mg，4.96mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(253mg，1.653mmol)和Et3N(1.382ml，9.92mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌14小時。用制備性HPLC純化粗反應(yīng)混合物，得到112C(800mg，79％)。LC/MS[M+H]+613；保留時間(方法F)2.99min。
向112C(900mg，1.47mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加TFA(5mL，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌14小時并濃縮。用制備性HPLC純化一小部分以提供分析數(shù)據(jù)，剩余部分不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M+H]+513；保留時間(方法F)1.89min。
實(shí)施例113 (2S，4S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲氧基-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向112(60mg，0.117mmol)在THF(5mL)中的溶液添加甲醛(0.5mL，過量)、氰基硼氫化鈉(0.24mL，0.24mmol)和Et3N(0.05mL，0.35mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并濃縮。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物，得到113(45mg，73％)。LC/MS[M+H]+527；保留時間(方法F)1.89min。
實(shí)施例114和115 實(shí)施例114和115披露于表9中并使用上面在實(shí)施例113中所述的操作制備。
表9
實(shí)施例116 (S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
116A.(S)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯
在室溫，一邊攪拌，一邊向可商購的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸(5g，19.90mmol)在THF(60mL)中的溶液添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.94mL，25.9mmol)。攪拌混合物12小時并將溶劑蒸干。將殘留物不經(jīng)純化即用于下一步。
116B.(S)-4，4-二氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮?dú)鈿夥障拢贿厰嚢?，一邊向吡?2-胺(4.30g，45.2mmol)在50mLTHF中的溶液滴加異丙基氯化鎂(16.96mL，33.9mmol)。從溶液沉淀出固體。在15分鐘之后，添加(S)-4，4-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯116A(3g，11.31mmol)在50mL THF中的溶液并攪拌2小時。將溶劑減壓蒸干。將殘留物懸浮在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并干燥。蒸發(fā)溶劑，得到固體，對該固體進(jìn)行色譜純化(20％乙酸乙酯，CH2Cl2)，得到116B。LC/MS[M+H]+329；保留時間(方法F)2.42min。
116C.(S)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向(S)-4，4-二氟-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯116B(1.6g，4.87mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加三氟乙酸(7.24mL，97mmol)。攪拌混合物4小時，并將溶劑蒸干和將殘留物116C不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。LC/MS[M+H]+229；保留時間(方法F)0.61min。
116D.(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室溫，一邊攪拌，一邊向4，6-二氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺1A(1.320g，4.87mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加N，N-二異丙基乙基胺(1.697mL，9.74mmol)，接著添加在CH2Cl2(25.0mL)中的(S)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺116C(1.111g，4.87mmol)。在14小時后，蒸干溶劑并用制備性HPLC處理殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物116D的TFA鹽用于下一反應(yīng)。LC/MS[M+H]+463；保留時間(方法C)2.23min。
一邊攪拌，一邊向(s)-1-(4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4，4-二氟-N-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(70mg，0.151mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加N，N-二異丙基乙基胺(0.026mL，0.151mmol)，接著添加嗎啉(39.5mg，0.454mmol)，并將混合物在室溫攪拌3小時。蒸干溶劑并用制備性HPLC處理殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物116。LC/MS[M+H]+514；保留時間(方法C)1.59min。
實(shí)施例117至120 實(shí)施例117至120披露于表10中并使用上面在實(shí)施例116中所述的操作從116D開始制備。
表10

實(shí)施例121 (1S，3S，5S)-2-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(
121A.(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸甲酯
(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸甲酯121A可以根據(jù)WO2004/05250中所報道的操作制備。
121B.(1S，3S，5S)-3-(吡嗪-2-基氨基甲?；?-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
(1S，3S，5S)-3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯121B從121A和2-氨基吡嗪開始使用如65A中所報道的操作制備。LC/MS[M+H]+305；保留時間(方法A)1.63min。
121C.(1S，3S，5S)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
化合物121C使用如65C中所述的操作從121B開如制備。LC/MS[M+H]+205；保留時間(方法C)0.70min。
121D.(1S，3S，5S)-2-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
化合物121D從化合物1A和121C使用開始，如對于1C所述的那樣來制備。LC/MS[M+H]+439；保留時間(方法A)1.70min。
化合物121從嗎啉和121D使用開始，如對于化合物1所述的那樣來制備。MS490(M+H)+，HPLC(方法A)保留時間1.57min。
實(shí)施例122和123 實(shí)施例122和123披露于表11中并使用上面在實(shí)施例121中所述的操作從121D開始制備。
表11
實(shí)施例124 (2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
124A.(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸
在氮?dú)鈿夥障?，?℃，向(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(5.0g，18.85mmol)在THF(100mL)中的溶液添加NaH(1.583g，39.6mmol)。將所得的懸浮液在室溫攪拌30分鐘。將1，1-二氟-2-(三氟甲基磺?；?乙烷(4.11g，20.73mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。用水淬滅反應(yīng)混合物并濃縮。用EtOAc萃取殘留物；將水層用1N HCl酸化至PH為3，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步。LC/MS[M-H]+328；保留時間(方法F)0.93min(Phenomenex-Luna s10 4.6×50mm柱，4min梯度，4mL/min)。
124B.(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯
在0℃，向(2S，4S)-1-(芐基氧基羰基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸(2.0g，6.07mmol)在MeOH和乙醚(80ml)(1∶1)中的溶液滴加TMS-重氮甲烷(4.56mL，9.11mmol)(在乙醚中的2.0M溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時并濃縮。將殘留物用于下一步驟。
124C.(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氮?dú)鈿夥障孪虻獨(dú)獯迪催^的壓力瓶添加Pd/C(200mg)。將(2S，4S)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸芐基酯-2-羧酸甲酯(2.0g，5.83mmol)在MeOH(140mL)中的溶液添加至該瓶。將反應(yīng)混合物在50psi氫化過夜。使反應(yīng)混合物通過硅藻土墊并用MeOH洗滌。濃縮濾液，殘留物不經(jīng)純化即用于下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 3.56-3.79(1H，m)，3.96(1H，br s)，3.60-3.70(1H，m)，3.62(3H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.07-3.09(1H，m)，2.94-3.03(1H，m)，2.78-2.87(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 174.72(1C)，114.40(1C，t，J＝241Hz)，80.41(1C)，67.96(1C，t，J＝27.6Hz)，58.78(1C)，52.40(1C)，52.29(1C)，52.19(1C，s)，35.96(1C)。
124D.(2S，4S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
124D使用1C中所述操作制備。LC/MS[M+H]+444/446；保留時間(方法F)2.80min。
124E.(2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
124E從嗎啉和124D開始使用1中所述操作制備。LC/MS[M+H]+495；保留時間(方法F)2.61min。
在氮?dú)鈿夥障?，?℃，向噻唑-2-胺(153mg，1.341mmol)在THF(10mL)中的溶液添加異丙基氯化鎂(115mg，1.117mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘。添加(2S，4S)-1-(4-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.112mmol)在THF(3ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，用TFA/MeOH淬滅并濃縮。用制備性HPLC純化殘留物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到124(43mg，72％)。LC/MS[M+H]+563；保留時間(方法F)3.21min。
實(shí)施例125和126 實(shí)施例125和126披露于表12中并使用上面在實(shí)施例124中所述的操作從124E開始制備。
表12
實(shí)施例127 (S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺
127A.(S)-2-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮?dú)鈿夥障?，?℃，一邊攪拌，一邊向吡嗪-2-胺(1.626g，17.10mmol)在THF(40mL)中的溶液添加異丙基氯化鎂(8.44mL，16.88mmol)。將所得的漿液在室溫攪拌30分鐘。將(S)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯-2-羧酸甲酯(0.92g，4.27mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至所述反應(yīng)漿液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時并濃縮。將殘留物溶解在EtOAc中并用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。粗產(chǎn)物(1.05g，88％)不經(jīng)純化即用于下一步驟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(s，9H)2.31(br s，1H)2.53(ddd，J＝8.81，6.17，2.39Hz，1H)3.89-4.00(m，2H)4.81-4.86(m，1H)8.30-8.37(m，2H)9.41(s，1H)；LC/MS[M+H]+279；保留時間(方法F)2.27min。
127B.(S)-N-(吡嗪-2-基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺
一邊攪拌，一邊向(S)-2-(吡嗪-2-基氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g，3.77mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加TFA(1.453mL，18.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜并濃縮。殘留物不經(jīng)純化即用于下一步驟。LC/MS [M+H]+179；保留時間(方法F)0.29min。
127C.(S)-1-(4-氯-6-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(吡嗪-2-基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺
在0℃，一邊攪拌，一邊向4，6-二氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(0.85g，3.14mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.216g，9.41mmol)在溶劑1(Solvent 1)(25mL)中的溶液添加(S)-N-(吡嗪-2-基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺(0.559g，3.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。將粗反應(yīng)溶液不經(jīng)純化即用于下一步驟。LC/MS[M+H]+413；保留時間(方法F)2.39min。
將反應(yīng)混合物的五分之一置于燒瓶中并向反應(yīng)混合物添加嗎啉(0.5ml，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時并濃縮。將殘留物溶解在MeOH中并濾掉固體。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物。收集含產(chǎn)物的級分并使用真空離心蒸發(fā)濃縮器將溶劑蒸干。將產(chǎn)物的TFA鹽溶解在甲醇中并加載至MCX柱上。在用甲醇洗滌后，使用2M氨溶液釋放產(chǎn)物的游離堿。除去溶劑，得到127(84mg，26％)。LC/MS[M+H]+464；保留時間(方法F)2.45min。
實(shí)施例128至130 實(shí)施例128至130披露于表13中并使用上面在實(shí)施例127中所述的操作從127C開始制備。
表13

權(quán)利要求
1.下式(I)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
Q為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
X為C＝O、C＝S或CH2；
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸被?、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺?；?、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5和R6獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)；
m為1、2或3；
n為0、1、2、3或4。
2.如權(quán)利要求1所述的下式(Ia)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
Q為雜芳基或取代的雜芳基；
X為C＝O或C＝S；
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺酰基、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5為氫；
R6為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)；
n為0、1、2、3或4。
3.如權(quán)利要求2所述的下式(Ia)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
Q為雜芳基；
X為C＝O；
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺酰基、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5為氫；
R6為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基或取代的雜炔基；或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)；
n為0、1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的下式(Ia)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
Q為吡唑或咪唑；
X為C＝O；
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷酰基氧基、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；?、取代的氨磺?；?、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5為氫；
R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，
n為0、1或2。
5.下式(II)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺酰基、取代的氨磺?；?、烷基砜基團(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、烷基磺酰基、芳基羰基氨基或烷基氨基羰基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5為氫；
R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，
n為0、1或2。
6.下式(III)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
其中
R1為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基團(tuán)、取代的氨基甲酸酯基團(tuán)、脲基、氰基、氨磺?；⑷〈陌被酋；⑼榛炕鶊F(tuán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⑼榛酋；⒎蓟驶被蛲榛被驶?；
R2為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R3為氫、烷基或取代的烷基；
R4獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一個或多個氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；
R5為氫；
R6為吡啶基團(tuán)、取代的吡啶基團(tuán)、吡嗪基團(tuán)、取代的吡嗪基團(tuán)、噻二唑基團(tuán)、噻唑基團(tuán)、取代的噻唑基團(tuán)、哌啶基團(tuán)或取代的哌啶基團(tuán)，或者
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的單環(huán)4-8元飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)或任選地取代的二環(huán)7-12元飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，
n為0、1或2。
7.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物或它們的可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
8.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體以及一種或多種其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物。
9.如權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其用于治療。
10.如權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物的用途，其中所述增殖性疾病為癌癥。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物的用途，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
13.如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物，其在治療哺乳動物的增殖性疾病中用作活性劑。
14.如權(quán)利要求13所述的一種或多種在治療增殖性疾病中用作活性劑的化合物，其中所述增殖性疾病為癌癥。
15.如權(quán)利要求14所述的一種或多種在治療癌癥中用作活性劑的化合物，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
16.如權(quán)利要求15所述的一種或多種在治療癌癥中用作活性劑的化合物，其與一種或多種其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物一起使用，其中如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物和所述其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物在組合產(chǎn)品中以固定劑量配制在一起，或分開配制用于同時或依次給藥。
17.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物物種給藥治療有效量的如權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的一種或多種化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽。所述式I化合物抑制酪氨酸激酶活性，使得它們可以用作抗癌藥物。
文檔編號C07D487/08GK101808693SQ200880108383
公開日2010年8月18日 申請日期2008年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日
發(fā)明者厄彭德·維拉帕西, 劉佩穎, 馬克·D·威特曼, 戴維·R·蘭利 申請人:百時美施貴寶公司