專利名稱：制備2-二鹵代?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方法
制備2- 二商代?；?3-氨基丙烯酸衍生物的方法本發(fā)明涉及通過使?；c二烷基氨基丙烯酸衍生物反應(yīng)來制備不含氫氯化物 的2- 二鹵代?；?3-氨基丙烯酸酯的方法。式(I)的2-二鹵代?；?3-氨基丙烯酸酯是制備被二鹵代甲基取代的吡唑基羧 酸衍生物的重要中間體，其可以作為殺真菌活性成分的前體(參見W0 03/070705)。Tetrahedron Lett. 1996，37，8751-8754已經(jīng)公開了以下內(nèi)容三鹵代?；陌被?丙烯酸酯在使相應(yīng)的氯丙烯醛與被取代的胺反應(yīng)時(shí)獲得。所需作為原料的氯丙烯醛由相應(yīng) 的三鹵代乙酰乙酸酯通過衛(wèi)爾斯邁爾(Vilsmeier)反應(yīng)獲得。該方法的一個(gè)缺點(diǎn)是在衛(wèi)爾 斯邁爾反應(yīng)中必須使用三氯氧磷，另一個(gè)缺點(diǎn)是工業(yè)規(guī)模的總產(chǎn)率不盡如人意。EP-A-1 000 926教導(dǎo)，三鹵代酰氨基丙烯酸酯通過使三鹵代乙酰乙酸酯與二烷基 甲酰胺縮醛反應(yīng)獲得。其中的一個(gè)缺點(diǎn)是脫酰化合物以副產(chǎn)物形式出現(xiàn)，并且須從所需產(chǎn) 物中除去，這就會(huì)導(dǎo)致額外的成本和產(chǎn)量損失。W0 03/051820教導(dǎo)，2_全鹵代?；鵢3_氨基丙烯酸衍生物可通過使3_氨基丙烯 酸酯與全鹵代烷基羧酸酐反應(yīng)獲得。但是，所述方法并不適合用于制備被二鹵代酰基取代 的氨基丙烯酸衍生物，因?yàn)樵诖嬖赼-氫、存在三乙胺的情況下氯化氫會(huì)消除。如此形成的 二鹵代烯酮是極其不穩(wěn)定的化合物(參見J. Org. Chem. 1968，33，816)，其容易聚合。W0 2005/042468公開了以下內(nèi)容2_全鹵代酰基_3_氨基丙烯酸衍生物可通過 在存在有機(jī)堿的情況下使3-氨基丙烯酸酯與?；u反應(yīng)來獲得。這些方法形成等摩爾量 的鹽例如氫氯化物，其必須要通過過濾或者水法后處理來除去。如果下文中使用與本發(fā)明 有關(guān)的術(shù)語“氫氯化物”，則該術(shù)語應(yīng)該涵蓋所有通過與堿反應(yīng)形成的雜質(zhì)，例如氫氯化物、 HC1、其他鹽。但是，僅通過過濾并不能從這些產(chǎn)物中完全地除去氫氯化物，因此產(chǎn)物中依然 存在一定量的氫氯化物。在很多情況下，水法后處理也不適宜，原因在于很多的2-全鹵代 ?；?3-氨基丙烯酸例如2，2- 二氟代乙?；?3-氨基丙烯酸易于水解。另外，有機(jī)堿的使用增加了該方法的花費(fèi)，并產(chǎn)生了額外的廢物。然而，從2-全鹵代?；?3-氨基丙烯酸酯中完全地除去氫氯化物具有重要的合成 意義，原因在于由于存在HC1或氫氯化物，其會(huì)與烷基胼反應(yīng)，從而會(huì)損害環(huán)合的區(qū)域選擇 性。例如，已注意到，在存在即便極少量的氫氯化物的情況下，不需要的區(qū)域異構(gòu)的5-鹵代 烷基-4-羧酸-吡唑的比例不成比例地增長(zhǎng)。例如，US 5，498，624教導(dǎo)，3-二氟甲基吡唑衍生物可在使2-( 二氟乙?；?-3-烷 氧基丙烯酸酯與胼在質(zhì)子溶劑中反應(yīng)時(shí)獲得。同樣地，該方法的產(chǎn)率也有待提高，原因在于 形成了高百分比的不需要的異構(gòu)吡唑，并且對(duì)所需異構(gòu)體的分離會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的損失。因 此，出于經(jīng)濟(jì)上的原因，這種方法的工業(yè)應(yīng)用幾乎是不可行的。烷氧基丙烯酸酯與胼衍生物的環(huán)合反應(yīng)形成高百分比(最高達(dá)88% )的不需要的 5-鹵代烷基-4-羧酸-吡唑(參見 J.Het. Chem. 1987，24，693)。二鹵代甲基烷氧基丙烯酸酯由二鹵代乙酰乙酸酯制備。二鹵代乙酰乙酸酯不可購 得，并且其制備有在技術(shù)上是苛刻的，原因在于其必須例如要使用烯酮。因此，該化合物不 能經(jīng)濟(jì)可行地制備。
W0 03/051820公開了以下內(nèi)容可使2_全鹵代?；鵢3_氨基丙烯酸衍生物與胼 反應(yīng)從而獲得3-全鹵代取代的吡唑。盡管使用非質(zhì)子溶劑可以減少不需要的異構(gòu)體的形 成，但是將其應(yīng)用于本發(fā)明的二鹵代化合物仍有待考慮。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在經(jīng)濟(jì)上更可行的新方法，通過該方法可以 獲得高總產(chǎn)率的不含上述氫氯化物雜質(zhì)的2- 二鹵代?；?3-氨基丙烯酸酯。該目的通過一種制備式(I)的2- 二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法來實(shí)
現(xiàn)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1和R2各自獨(dú)立地選自Ci_12烷基基團(tuán)、C5_18芳基、C7_19烷芳基和C7_19芳烷基基團(tuán)； 或者R1和R2與其連接的氮原子一起可形成還可任選含有一個(gè)或者兩個(gè)選自0、S和S02 基團(tuán)的雜原子的五元環(huán)至六元環(huán)；Y選自(C = 0)0R3、CN和(C = 0)NR4R5，其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自Ch2烷基 基團(tuán)、c5_18芳基、C7_19烷芳基和C7_19芳烷基基團(tuán)，R4和R5與其連接的氮原子和/或其他選自 C、N、0和S的原子一起可形成可被Cm烷基基團(tuán)取代的五元環(huán)或者六元環(huán)；X1和X2各自獨(dú)立地為氟、氯、溴和碘，該方法通過使式(II)的?；c式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物反應(yīng)而實(shí)施，
其特征在于該反應(yīng)在不存在堿的情況下實(shí)現(xiàn)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中X1和X2各自定義如上，
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、! 2和Y各自定義如上。寬泛定義本發(fā)明中術(shù)語鹵素(X)，除非另外指明，包括選自氟、氯、溴和碘的那些元素，優(yōu)選 使用氟、氯和溴，特別優(yōu)選使用氟和氯。
任選被取代的基團(tuán)可以被單取代或多取代，并且對(duì)于多取代而言，取代基可以相 同或不同。被一個(gè)或者多個(gè)鹵原子(-X)取代的烷基基團(tuán)例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基 (CHF2)、CF3CH2、C1CH2、CF3CC12、CF3CHF0本發(fā)明中烷基基團(tuán)，除非另外指明，為直鏈的、支鏈的或者環(huán)狀的飽和烴基。定義“(^-(12烷基”涵蓋了本文所定義的烷基基團(tuán)的最大范圍。具體而言，該定義 涵蓋了例如以下含義甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正 戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正i^一烷基、正
~h~ 焼基。本發(fā)明中烯基基團(tuán)，除非另外指明，為含有至少一個(gè)單不飽和度(雙鍵)的直鏈 的、支鏈的或者環(huán)狀的烴基。定義“(2_(12烯基”涵蓋了本文所定義的烯基基團(tuán)的最大范圍。具體而言，該定義 涵蓋了例如以下含義乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯 基(丁烯基)、丁 -2-烯基、丁 -3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯 基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯 基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯 基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯 基、壬-8-烯基 ’癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯 基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯 基、十一碳-4-烯基、十一碳-5-烯基、十一碳-6-烯基、十一碳-7-烯基、十一碳-8-烯基、 i^一碳-9-烯基、i^一碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、 十二碳-4-烯基、十二碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7-烯基、十二碳-8-烯基、十二 碳-9-烯基、十二碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁 -1，3- 二烯基、戊-1，3- 二烯基。本發(fā)明中炔基基團(tuán)，除非另外指明，為含有至少一個(gè)雙不飽和度(三鍵)的直鏈 的、支鏈的或者環(huán)狀的烴基。定義“(2_(12炔基”涵蓋了本文所定義的炔基基團(tuán)的最大范圍。具體而言，該定義 涵蓋了例如以下含義乙炔基；丙-1-炔基和丙-2-炔基。本發(fā)明中芳基基團(tuán)，除非另外指明，為可具有一個(gè)、兩個(gè)或者更多個(gè)選自0、N、P和 S的雜原子的芳香烴基。定義“C5_18芳基”涵蓋了具有5至18個(gè)原子的芳基基團(tuán)的本文所定義的最大范圍。 具體而言，該定義涵蓋了例如以下定義環(huán)戊二烯基、苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛四烯基、萘基 和蒽基。本發(fā)明中芳基烷基基團(tuán)(芳烷基基團(tuán))，除非另外指明，為被芳基取代的烷基基 團(tuán)，其可具有Ci_8亞烷基鏈，并且在芳基骨架中可具有一個(gè)或者多個(gè)選自0、N、P和S的雜原 子。定義“C7_19_芳烷基基團(tuán)”涵蓋了在骨架和亞烷基鏈中總共具有7-19個(gè)原子的芳 基烷基的本文定義的最大范圍。具體而言，該定義涵蓋了例如苯甲基和苯乙基的含義。本發(fā)明中烷基芳基基團(tuán)(烷芳基基團(tuán))，除非另外指明，為被烷基基團(tuán)取代的芳基 基團(tuán)，其可具有Cm-亞烷基鏈，并且在芳基骨架中可具有一個(gè)或者多個(gè)選自0、N、P和S的雜原子。定義“C7_19-烷芳基基團(tuán)”涵蓋了在骨架和亞烷基鏈中總共具有7-19個(gè)原子的烷基 芳基基團(tuán)的本文定義的最大范圍。具體而言，該定義涵蓋了例如甲苯基、2，3-、2，4-、2，5_、 2，6-、3，4_或3，5_ 二甲基苯基的含義。本發(fā)明化合物可任選以不同的可能異構(gòu)體的混合物的形式存在，尤其是以立體異 構(gòu)體例如E型和Z型、蘇式和赤式，以及旋光異構(gòu)體的形式存在，如果合適，還可以互變異構(gòu) 體的形式存在。所公開和要求保護(hù)的有E型和Z型異構(gòu)體，還有蘇式異構(gòu)體和赤式異構(gòu)體， 還有旋光異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任何所需混合物以及可能的互變異構(gòu)體形式。已發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明方法制得的2- 二鹵代酰基-3- 二烷基氨基丙烯酸衍生物—— 其不含氫氯化物雜質(zhì)——可以以高產(chǎn)率和高選擇性轉(zhuǎn)化(3- 二鹵代甲基-2H-吡唑-4-羧 酸衍生物的比例<< 3- 二鹵代甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物)。總反應(yīng)依照總的反應(yīng)方 案1。
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方案I酰基氟(II)在本發(fā)明方法實(shí)施中用作原料的?；墒?II)以寬泛術(shù)語定義。在式(II)中， X1和X2基團(tuán)各自獨(dú)立地為氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氟、氯和溴，更優(yōu)選兩個(gè)基團(tuán)都為氟。式(II)的酰基氟為已知的合成化學(xué)品，并且可以例如按照方案IlKD.England， J. Org. Chem. 1984，49，4007-4008)由四氟乙基甲基醚簡(jiǎn)單地制得。<image>image see original document page 8</image>
方案III二烷基氨基丙烯酸衍生物(III)在本發(fā)明方法實(shí)施中用作原料的二烷基氨基丙烯酸衍生物由式(III)以寬泛術(shù) 語定義。在該式中，R1和R2可以各自獨(dú)立地選自Ci_12烷基基團(tuán)、C5_18芳基、C7_19烷芳基和C7_19_芳烷基 基團(tuán)，或者R1和R2與其連接的氮原子一起可形成還可任選含有一個(gè)或者兩個(gè)選自0、S和S02 基團(tuán)的雜原子的五元環(huán)至六元環(huán)，Y可以選自羧酸酯基團(tuán)((C = 0)0R3)、腈基團(tuán)(CN)和酰胺基團(tuán)((C = 0)NR4R5)，其 中R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自(V12烷基基團(tuán)、C5_18芳基、C7_19烷芳基和C7_19-芳烷基基團(tuán)， R4和R5與其連接的氮原子和/或其他選自C、N、0和S的原子一起可形成可被Cm烷基基 團(tuán)取代的五元環(huán)或六元環(huán)。優(yōu)選地，R1和R2可以各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，R1和R2與其連接的氮原子可以形成哌啶基環(huán)或者吡咯烷基環(huán)，Y可選自(C = 0)0R3，其中R3選自甲基、乙基、正丙基和異丙基。更優(yōu)選地，R1和R2可各自為甲基，并且Y 可為-(C = 0) 0C2H5。式(III)的二烷基氨基丙烯酸酯為已知的合成化學(xué)品，并且市售可得。適合本發(fā)明的二烷基氨基丙烯酸酯的實(shí)例有3_(N，N_ 二甲基氨基)丙烯酸甲酯、 3-(N, N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二甲基氨 基)丙烯腈、N，N-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺和N，N-二乙基-3-(N，N-二甲 基氨基)丙烯酰胺，特別優(yōu)選3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯。制備二烷基氨基丙烯酸酯的方法此前已在現(xiàn)有技術(shù)例如EP-A-0 608 725中描 述。制備二烷基氨基丙烯腈的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已有描述，例如由Rene等人在 Synthesis (1986), (5)，419-420 中描述。如果必要，二烷基氨基丙烯酸衍生物可進(jìn)行純化，例如通過蒸餾來純化。但是，對(duì) 于本發(fā)明的反應(yīng)而言，這通常是不需要的。所使用的二烷基氨基丙烯酸衍生物(III)與?；?II)的摩爾比可為例如0. 5 至3，優(yōu)選0.8至2，更優(yōu)選1.0至1.5。本發(fā)明方法優(yōu)選在有機(jī)稀釋劑/溶劑中實(shí)施。為此目的特別適合的實(shí)例有脂族 烴、脂環(huán)族烴或者芳香族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或者萘烷，以及鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或者三 氯乙烷。特別優(yōu)選使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環(huán)己烷或者甲基環(huán)己烷，極特別優(yōu)選使 用甲苯、氯苯、乙腈或者二甲苯、腈、酰胺、醚。本發(fā)明方法在不存在堿——即不添加一種或者多種堿——的情況下進(jìn)行。本發(fā)明方法中“堿”可為任何無機(jī)堿或者有機(jī)堿。有機(jī)堿的實(shí)例為叔氮堿，例如叔胺、取代的或者未取代的吡啶和取代的或者未取 代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環(huán)己胺、N-甲 基環(huán)己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N, N- 二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、口比 啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4， 6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、2-甲基喹啉、N，N, N, N-四甲基乙二胺、N，N-二 甲基-1，4-二氮雜環(huán)己烷、N，N-二乙基-1，4-二氮雜環(huán)己烷、1，8_雙(二甲基氨基)萘、二 氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烷(DBN)和二氮雜雙環(huán)i^一烷(DBU)。無機(jī)堿的實(shí)例為堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物、碳酸氫鹽或者碳酸鹽以及其他 無機(jī)水性堿，優(yōu)選例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀和乙酸鈉。為了防止鹽例如氫氯化物的形成，該方法在不存在堿的情況下實(shí)施。這意味著，更 優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中不存在堿。實(shí)踐中，作為雜質(zhì)存在的痕量堿不可避免。因此，“不含堿” 是指堿在反應(yīng)混合物中的比例不超過反應(yīng)混合物的1%，優(yōu)選不超過0. 1%，更優(yōu)選不超過 0. 01%。實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，必須要在相對(duì)較小的溫度范圍內(nèi)操作。操作溫度通常為-50 至100°C、優(yōu)選-20°c至+50°C、更優(yōu)選-10°c至+45°C的溫度。本發(fā)明方法通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下實(shí)施。但是，也可以在升高的壓力下實(shí)施，例如在使 用揮發(fā)性的二氟乙酰氟時(shí)。對(duì)此，升高的壓力是指0. 1至5巴，優(yōu)選0. 15至4巴，更優(yōu)選 0. 2至1巴。反應(yīng)時(shí)間并不關(guān)鍵，可根據(jù)批量大小在相對(duì)寬范圍內(nèi)選擇。原則上，反應(yīng)時(shí)間在30 分鐘至4h的范圍內(nèi)，優(yōu)選在45分鐘至2h之間。在實(shí)施本發(fā)明方法(a)中，對(duì)于Imol式(II)的?；ǔＪ褂?. 5mol至3mol、 優(yōu)選0. 5mol至1. 5mol并且更優(yōu)選0. 9mol至1. Omol的式(III)的二烷基氨基丙烯酸衍生 物。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物原則上可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)(吡唑合 成)中。被認(rèn)為令人驚奇的是，HF或者HF的鹽不會(huì)損害與烷基胼環(huán)化的區(qū)域選擇性，尤其 是與HCl或相應(yīng)的氫氯化物相比。因此，該方法可以以一鍋反應(yīng)(one-pot reaction)的形 式進(jìn)行，無需對(duì)式(I)的3-二鹵代甲基-IH-吡唑-4-羧酸衍生物進(jìn)行中間體分離。即便是在存在堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)，HF鹽的除去同樣也不是必須的。因此，與烷 基胼——優(yōu)選與甲胼——的反應(yīng)同樣可以在沒有產(chǎn)率損失的情況下進(jìn)行。制備實(shí)施例實(shí)施例1<formula>formula see original document page 10</formula>將71. 6g(0. 5mol) 二甲基氨基丙烯酸乙酯溶解于150ml的甲苯中，并將該混合物 冷卻至0°C。然后，在30-40min內(nèi)于0-3°C下，將50g(0. 5mol)的二氟乙酰氟在攪拌下引入 該溶液中。在0-3°C下攪拌3h后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。在減壓(IOmbar)條件下完全去 除溶劑之后，獲得105g(理論值的95%)的2-( 二氟乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙 酯，其純度為98面積％ (GC分析)。1H 匪 R(CD3CN) :δ = 7. 88 (s，1Η)、6· 47、6· 61 和 6. 74 (t，1Η)、4· 13-4. 19 (m，2Η)、 3. 32(s，3H)、2. 85(s，3H)、1. 25-1. 28(t，3H)ppm。實(shí)施例2將71. 6g(0. 5mol)的二甲基氨基丙烯酸乙酯溶解在150ml的甲苯中，并與0. 5mol 的三乙胺混合，并將該混合物冷卻至0°C。然后，在30-40min內(nèi)于0_3°C下，將50g(0. 5mol) 的二氟乙酰氟在攪拌下引入該溶液中。在0-3°C下攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦?溫。在減壓(IOmbar)條件下完全除去溶劑之后，獲得了 108g(理論值的98% )的2_( 二氟 乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯，其純度為98面積％ (GC分析)。1H 匪 R(CD3CN) :δ = 7. 88 (s，1Η)、6· 47、6· 61 和 6. 74 (t，1Η)、4· 13-4. 19 (m，2Η)、 3. 32(s，3H)、2. 85(s，3H)、1. 25-1. 28(t，3H)ppm。實(shí)施例3
<formula>formula see original document page 10</formula>將71. 6g(0. 5mol)的二甲基氨基丙烯酸乙酯溶解在150ml的甲苯中，并在攪拌下、 于0-3°C下將其滴加至73.7g(0.5mol)的二氯乙酰氟溶液中。在0_3°C下攪拌3小時(shí)后，將 該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在減壓(IOmbar)條件下完全除去溶劑之后，獲得了 114g (理論 值的90%)的2-( 二氯乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯(m.p.71-72°C )。實(shí)施例4<formula>formula see original document page 10</formula>將71. 6g(0. 5mol)的二甲基氨基丙烯酸乙酯溶解在150ml的甲苯中。將該混合物冷卻至0°C后，在30-40分鐘內(nèi)、于0-3°C下將50g(0. 5mol)的二氟乙酰氟在攪拌下引入該溶液中。此后，將該混合物在0-3°C下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至-20°C。于此溫度下緩慢地 滴加26.4g甲胼。然后，在0°C下將該混合物再攪拌3小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?，最后?0-25°C下 攪拌1小時(shí)。 在加入500ml的水之后，去除甲苯相并將水相再用甲苯萃取兩次，每次用甲苯 IOOml。在將合并得到的甲苯相濃縮之后，獲得了 3- ( 二氟甲基)-1-甲基-IH-吡唑-4-羧 酸乙酯(產(chǎn)率理論值的89%)，其中混有不需要的異構(gòu)體[5-(二氟甲基)-1_甲基-IH-吡 唑-4-羧酸乙酯]，兩者的比例為91 9(GC-MS分析)。用己烷洗滌可將不需要的異構(gòu)體 完全除去。產(chǎn)率85%。
權(quán)利要求
制備式(I)的2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、C7-19烷芳基和C7-19-芳烷基基團(tuán)，或者R1和R2與其連接的氮原子一起可形成還可任選含有一個(gè)或者兩個(gè)選自O(shè)、S和SO2基團(tuán)的雜原子的五元環(huán)至六元環(huán)，Y選自(C＝O)OR3、CN和(C＝O)NR4R5，其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、C7-19烷芳基和C7-19芳烷基基團(tuán)，R4和R5與其連接的氮原子和/或其他選自C、N、O和S的原子一起可形成可被C1-6-烷基基團(tuán)取代的五元環(huán)或者六元環(huán)；并且X1和X2各自獨(dú)立地為氟、氯、溴和碘，所述方法通過使式(II)的酰基氟與式(III)的3-氨基丙烯酸衍生物發(fā)生反應(yīng)而實(shí)施，其特征在于所述反應(yīng)在不存在堿的情況下實(shí)現(xiàn)，其中X1和X2各自定義如上，其中R1、R2和Y各自定義如上。FPA00001068281000011.tif,FPA00001068281000012.tif,FPA00001068281000013.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，或者 R1和R2與其連接的氮原子一起形成哌啶基環(huán)或者吡咯烷基環(huán)， Y選自(C = 0)0R3，其中R3選自甲基、乙基、正丙基和異丙基， X1和X2各自獨(dú)立地選自氟、氯和溴。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中 R1和R2各自為甲基，Y 為(C = 0)0C2H5，并且 X1和X2均為氟。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述二烷基氨基丙烯酸衍生物選自3-(N，N-二 甲基氨基)丙烯酸甲酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙烯酸其中X1和X2各自定義如上，乙酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯腈、N，N-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺和N， N-二乙基-3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酰胺。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過使?；c二烷基氨基丙烯酸衍生物反應(yīng)來制備不合氫氯化物的2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。
文檔編號(hào)C07C229/30GK101808979SQ200880108692
公開日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2008年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日
發(fā)明者N·盧, S·帕森諾克 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司