專(zhuān)利名稱(chēng)：9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物及其治療瘧疾的用途的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物及其治療瘧疾的用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新穎的具有抗瘧疾活性的2’-O-取代的9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(homoerythromycinA)衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及具有抗瘧疾活性的2’-O-取代的-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A和2’-O-取代的-3-O-脫克拉定糖基(decladinosyl)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物、用于其制備的中間體、其制備方法、其作為治療劑的用途，以及其具有抗瘧疾活性的鹽。

背景技術(shù)：
瘧疾是嚴(yán)重的感染疾病。每年有200～300百萬(wàn)人感染瘧疾并有2～3百萬(wàn)人死于瘧疾。該疾病由寄生蟲(chóng)(parasite(瘧原蟲(chóng)屬的原生動(dòng)物))引起，其通過(guò)雌性瘧蚊屬蚊子(Anopheles mosquito)傳染。有四種寄生蟲(chóng)能感染人，鐮狀瘧原蟲(chóng)(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(chóng)(P.vivax)、卵形瘧原蟲(chóng)(P.ovale)和三日瘧原蟲(chóng)(P.malariae)。熱帶性瘧疾(malariae tropica)(由鐮狀瘧原蟲(chóng)引起)，間日瘧(malariae tertiana)(由間日瘧原蟲(chóng)引起或卵形瘧原蟲(chóng)引起))和三日瘧(malariae quartana)(由三日瘧原蟲(chóng)引起)之間有區(qū)別。熱帶性瘧疾為該疾病最嚴(yán)重的形式，以嚴(yán)重的全身癥狀為特征，有時(shí)導(dǎo)致死亡。
瘧疾的特征在于寒戰(zhàn)、發(fā)燒、出汗的發(fā)作，其間隔地發(fā)生，該間隔取決于身體中的新一代的寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)所需的時(shí)間。急性發(fā)作恢復(fù)后，該疾病有轉(zhuǎn)為不時(shí)復(fù)發(fā)的慢性疾病的趨勢(shì)。該疾病在世界的熱帶和亞熱帶地區(qū)(包括巴西的亞馬遜河流域，非洲東部和南部和東南亞)流行。氯喹是在治療瘧疾中廣泛應(yīng)用的藥物，對(duì)氯喹有耐藥性的瘧疾寄生蟲(chóng)的出現(xiàn)是嚴(yán)重的問(wèn)題，因此，迫切需要開(kāi)發(fā)有效的藥物。而且，迄今為止，開(kāi)發(fā)瘧疾疫苗的嘗試已經(jīng)失敗。急需找到用于治療瘧疾的替代的藥物治療方法的化合物。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了不同化學(xué)類(lèi)別的藥物，例如氯喹、甲氟喹、氯氟菲醇和青蒿素、阿托伐醌/氯胍(MalaroneTM)、多西環(huán)素、和伯氨喹用于治療瘧疾。然而，雖然多少成功抵抗一些瘧疾菌株，但大多數(shù)瘧疾菌株不僅對(duì)單獨(dú)的藥物產(chǎn)生了耐藥性，而且對(duì)多種藥物組合也產(chǎn)生了耐藥性。最初有效的藥物在使用一段時(shí)間后完全失效。緩解的最初階段之后常常跟隨著沒(méi)有任何藥物對(duì)該疾病有效的階段。這被稱(chēng)作多重抗藥性，這仍然是開(kāi)發(fā)抗瘧疾藥物努力中的難題。開(kāi)始時(shí)對(duì)一種或多種藥物治療有應(yīng)答的瘧疾寄生蟲(chóng)不僅對(duì)以前使用的藥物并且對(duì)許多其他抗瘧疾藥物產(chǎn)生了耐藥性。這更加重了發(fā)現(xiàn)對(duì)瘧疾顯現(xiàn)良好療效并且有最小毒性的新化合物的迫切需要。
近年來(lái)，一些報(bào)告指出大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)瘧疾具有預(yù)防及治療用途的潛力。麥迪霉素(Midecamycinin)在1989使用柏格鼠瘧原蟲(chóng)(Plasmodium berghei)和約氏(小鼠)瘧原蟲(chóng)(Plasmodium yoelii nigeriensis)和猴(恒河猴)瘧原蟲(chóng)(Plasmodium cynomolgi)[S.K.Puri and G.P.Duti，Chemotherap.35(1989)187]用2種感染模型進(jìn)行了研究。在兩個(gè)小鼠模型中，大環(huán)內(nèi)酯麥迪霉素是有效的。對(duì)于柏格鼠瘧原蟲(chóng)感染的劑量顯著低于約氏瘧原蟲(chóng)。在猴模型中，沒(méi)有觀察到效果。在其他研究中，使用阿奇霉素研究(challenge)動(dòng)物模型[S.K.Puri和N.Singh，Exp.Parasitol.94(2000)8]。劑量方案在25-50mg/kg的范圍內(nèi)反映了與用于抗菌治療相同的劑量。阿奇霉素在預(yù)防性和治療性給藥中有效，與麥迪霉素相反，阿奇霉素對(duì)猴模型也有效。
阿奇霉素在治療瘧疾感染中的有效性在Gambia[S.T.Sadiq等，Lancet346(1995)，881]中進(jìn)行了研究。在接受沙眼治療的兒童(阿奇霉素對(duì)C.trachomatis高度有效)也被檢測(cè)出對(duì)瘧疾預(yù)防或治療效果的指證。瘧疾感染的各種指證明顯改善提示阿奇霉素有顯著的治療作用。阿奇霉素的預(yù)防性效果在Kenya [S.L.Anderson等人，Ann.Intern.Med.123(1995)771]中證實(shí)。通過(guò)使用250mg日劑量方案與1000mg周方案的比較，在成人志愿者中獲得了較好預(yù)防的明顯改善(protection)。而且，在印尼的Irian Jaya[W.R.Taylor等人，Clin.Infect.Dis.28(1999)74]的用阿奇霉素的雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，阿奇霉素治療的未免疫的患者的預(yù)防效果為與對(duì)照比較，對(duì)于鐮狀瘧原蟲(chóng)71.6％和對(duì)于間日瘧原蟲(chóng)98.9％。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)表示的新穎的2’-O-取代的-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A和2’-取代的-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物
式(I) 其中 R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基(cladinosyl group)
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A； R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯
R4表示H或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯； X表示-N(R5)-，-NHC(O)-或-C(O)NH-； R5表示H或C1-3烷基； A表示式(c)或(d)的部分(moiety)
其通過(guò)任何可用的碳原子連接至分子的骨架(rest)上； R6表示H或鹵素并連接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上； a為2至6的整數(shù)； b為0至6的整數(shù)； c為0或1； 條件是當(dāng)c為1時(shí)，則b為1至6的整數(shù)； 或它們的鹽。
本發(fā)明還涉及式(II)中間體，其用于制備式(I)化合物
式(II) 其中 R2為氨基丙基； R3為H或C(O)CH3； R4表示H； R7為H或3-氨基丙基。
本發(fā)明還涉及包含式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
此外，本發(fā)明還涉及治療瘧疾病的方法，其包括向需要的患者給藥治療有效量的式(I)化合物。而且，本發(fā)明的新穎的式(I)化合物對(duì)瘧原蟲(chóng)(plasmodia)，尤其是對(duì)多重耐藥的瘧原蟲(chóng)類(lèi)顯示良好的效果。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于人用或獸用藥物治療。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療性和/或預(yù)防性治療瘧疾。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療瘧疾的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一方面，所述治療是治療性或預(yù)防性治療。
本發(fā)明還涉及組合物，其包含有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于在需要治療的受治療者中治療性和/或預(yù)防性治療瘧疾。
本發(fā)明還涉及使用式(I)化合物預(yù)防瘧疾或治療接觸瘧原蟲(chóng)(malariaparasites)的受治療者的方法。
發(fā)明詳述 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及新穎的式(I)表示的2’-O-取代的-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A和2’-取代的-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物
式(I) 其中 R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A； R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯
R4表示H或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯； X表示-N(R5)-，-NHC(O)-或-C(O)NH-； R5表示H或C1-3烷基； A表示式(c)或式(d)的部分
其通過(guò)任何可用的碳原子連接至分子的骨架上； R6表示H或鹵素并連接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上； a為2至6的整數(shù)； b為0至6的整數(shù)； c為0或1； 條件是當(dāng)c為1時(shí)，則b為1至6的整數(shù)； 或它們的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(II)中間體，其用于制備式(I)化合物
式(II) 其中 R2為氨基丙基 R3為H或C(O)CH3； R4表示H； R7為H或3-氨基丙基。
用于本發(fā)明組合物的術(shù)語(yǔ)″可藥用的″，指分子本身(molecular entities)和該組合物的其它成分，其為生理耐受性的并且向哺乳動(dòng)物(例如人)給藥時(shí)通常不產(chǎn)生不良反應(yīng)。優(yōu)選地，在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″可藥用的″是指經(jīng)聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或美國(guó)藥典或其它普遍認(rèn)可的藥典中列出的用于哺乳動(dòng)物，更具體用于人的。
用以本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語(yǔ)″載體(carrier)″是指與活性化合物一起給藥的稀釋劑、賦形劑或媒介物(vehicle)。所述可藥用載體可為無(wú)菌液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，所述油包括石油、動(dòng)物、植物或人造來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。合適的可藥用載體在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，E.W.Martin，第18版中所述，在此引入作為參考。對(duì)于本發(fā)明尤其優(yōu)選的是適于速釋的載體，即經(jīng)短時(shí)間例如60分鐘或更短時(shí)間釋放大部分或全部活性成分，并使藥物可能迅速吸收。
本發(fā)明化合物可以是可藥用的鹽的形式和/或以可藥用的鹽給藥。合適鹽的綜述參見(jiàn)Berge等人，J.Pharm.Sci.，66(1977)1-19。
一般地，可藥用鹽可通過(guò)使用所需的酸容易地制備。該鹽可從溶液中沉淀并經(jīng)過(guò)濾收集或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。例如，可將酸如鹽酸的水溶液加至式(I)化合物的含水混懸液中，并將所得的混合物蒸發(fā)至干(凍干)得到固體的酸加成鹽?；蛘撸蓪⑹?I)化合物溶于合適的溶劑例如醇，如異丙醇中，可將酸以相同的溶劑或其它合適的溶劑的溶液加入。然后可將所得的酸加成鹽直接沉淀或加入較小極性溶劑如二異丙醚或己烷沉淀并經(jīng)過(guò)濾分離。
合適的加成鹽由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成非-毒性鹽，實(shí)例為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，葡糖酸鹽，琥珀酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，草酰乙酸鹽，三氟乙酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，烷基或芳基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})和羥乙基磺酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述鹽為乙酸鹽。所述鹽的代表性實(shí)例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽，例如二或三(三氟乙酸鹽)和單或二甲酸鹽，尤其是三或二(三氟乙酸鹽)和單甲酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明化合物為可藥用的鹽、溶劑合物和酯。在另一方面，本發(fā)明化合物為可藥用的鹽和酯。在另一方面，本發(fā)明化合物為可藥用的鹽。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將預(yù)計(jì)到很多有機(jī)化合物能與溶劑形成復(fù)合物，其中它們發(fā)生反應(yīng)或從中沉淀或結(jié)晶。這些復(fù)合物稱(chēng)為“溶劑合物”。例如，與水的復(fù)合物稱(chēng)為“水合物”。本發(fā)明化合物的溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物的鹽可形成溶劑合物(例如水合物)，本發(fā)明還包括所有這樣的溶劑合物. 本發(fā)明還涉及式(I)化合物的可藥用的酯，例如羧酸酯-COOR，其中R選自直鏈或支鏈烷基，例如正丙基，正丁基，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳烷基(如芐基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如苯基，其任選被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)。除非另有說(shuō)明，所述酯中存在的任何烷基合適地包含1至18個(gè)碳原子，特別是1至4個(gè)碳原子。所述酯中存在的任何芳基合適地包括苯基。
本發(fā)明化合物，包括式(I)化合物，及其可藥用的鹽、溶劑合物和酯。
對(duì)于立體異構(gòu)體，式(I)化合物具有多于一個(gè)的不對(duì)稱(chēng)碳原子。在通式(I)中，實(shí)心楔形鍵是指該鍵在紙平面以上。斷鍵是指該鍵在紙平面以下。
可以理解的是，大環(huán)內(nèi)酯上的取代基還可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此，式(I)化合物可以單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體存在。所有這些異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述異構(gòu)體包括其混合物。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物單獨(dú)的立體異構(gòu)體，以及合適地，其單獨(dú)的立體異構(gòu)形式，和其混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體的分離可通過(guò)常規(guī)技術(shù)如分步結(jié)晶、色譜法或HPLC進(jìn)行。單獨(dú)的立體異構(gòu)體還可由相應(yīng)的旋光純中間體制備或通過(guò)使用合適的手性載體拆分(例如HPLC)相應(yīng)的混合物，或通過(guò)分步結(jié)晶通過(guò)相應(yīng)的混合物與合適的旋光活性酸或堿反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽而制備。. 式(I)化合物可以是結(jié)晶或無(wú)定型形式。而且，式(I)化合物的一些結(jié)晶形式可以多晶型物存在，其包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明的一方面，R1表示H。
在本發(fā)明的一方面，R1表示式(a)的α-L-克拉定糖基。
在本發(fā)明的一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X為-NHC(O)-，c為1，并且a、b和A如上述式(I)的定義。
在本發(fā)明的另一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X為-NHC(O)-，a為3，b為3，c為1，且A為式(c)的部分。
在本發(fā)明的一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X為-NH-，a為3，b為0，c為0，且A為式(c)的部分。
在本發(fā)明的一方面，a和b的和小于或等于8。在本發(fā)明的另一方面，a和b的和為3、4或6。
在本發(fā)明的一方面，a為3，b為1和c為1。在本發(fā)明的另一方面，a為3，b為1且c為0。在本發(fā)明的另一方面，a為3，b為0且c為0。在本發(fā)明的另一方面，a為3，b為3且c為1。在本發(fā)明的另一方面，a為2，b為2且c為1。
在本發(fā)明的一方面，A為式(c)的部分，其經(jīng)2-、3-、或4-位連接至分子的骨架上。在本發(fā)明的另一方面，A為式(d)的部分，其經(jīng)1-位連接至分子的骨架上。
在本發(fā)明的另一方面，A表示2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，7-氯-4-喹啉基或3-氯-1-異喹啉基。在本發(fā)明的另一方面，A表示2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，或7-氯-4-喹啉基。在本發(fā)明的另一方面，A表示7-氯-4-喹啉基。
在本發(fā)明的一方面，R3表示H。
在本發(fā)明的一方面，R4表示H。
在本發(fā)明的一方面，R5表示H或甲基。在本發(fā)明的另一方面，R5表示H。
在本發(fā)明的一方面，R6表示H。在本發(fā)明的另一方面，R6表示氯原子。在本發(fā)明的另一方面，R6表示氯原子，其連接至式(c)部分的7-位。在本發(fā)明的另一方面，R6表示氯原子，其連接至式(d)部分的3-位。
可以理解，本發(fā)明包括本文中所述的上述方面、合適的、常規(guī)和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″烷基”，指含有一定碳原子數(shù)的飽和的、直鏈或支鏈的烴基，例如含有2-3個(gè)碳原子的C1-3烷基?！錍1-3烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)醇”，指C1-4醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”，指不會(huì)與溶解的化合物反應(yīng)的溶劑，包括非極性溶劑，例如己烷、甲苯、乙醚、二異丙醚、氯仿、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷；極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶和極性質(zhì)子溶劑如低級(jí)醇、乙酸、甲酸和水。
式(I)化合物包括 2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 11-O-乙酰基-2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 2’-O-{3-[(3-氯-1-異喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；和 2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A； 和它們的鹽。
式(II)化合物包括 2’-O-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；和 11-O-乙?；?2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型-紅霉素A； 和它們的鹽。
瘧疾的“治療(Treating)”或“治療(Treatment)”包括治療性治療和預(yù)防性治療。
瘧疾的“治療性治療”包括 i.防止或減緩哺乳動(dòng)物中發(fā)展的瘧疾的臨床癥狀的表現(xiàn)，所述哺乳動(dòng)物接觸過(guò)寄生蟲(chóng)(parasite)。
ii.抑制瘧疾，即阻止、降低或延緩瘧疾的進(jìn)展或其復(fù)發(fā)或至少一種臨床或亞臨床癥狀。
iii.緩解或減弱一種或多種瘧疾臨床或亞臨床癥狀。
對(duì)于受治療的受治療者而言，優(yōu)點(diǎn)是對(duì)患者或醫(yī)生是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的或至少可感覺(jué)的。
瘧疾的“預(yù)防性治療”或“預(yù)防”包括治療處于發(fā)展瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)中的受治療者。這包括治療曾經(jīng)與帶有瘧疾的蚊子接觸的受治療者，治療打算到瘧疾流行的國(guó)家旅行的受治療者，以及治療與冒與帶有瘧疾的蚊子接觸的其它風(fēng)險(xiǎn)的受治療者。
“維持療法”為成功初始治療急性期疾病后的預(yù)防治療，其中向患者遞送常規(guī)劑量(通常是小劑量)的藥物以防止疾病的復(fù)發(fā)和惡化。間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)(P.ovale parasites)具有能保持靜息幾年的休眠期(dormant liverstages)。對(duì)于這些菌株，維持療法是特別重要的。急性期的標(biāo)志包括如寒熱的癥狀。
“受治療者”指動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，更具體是人或家畜或作為疾病模型的動(dòng)物(如，鼠、猴等)。在一個(gè)方面，受治療者是人。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”與“受治療者”同義地使用。
“治療有效量”指向哺乳動(dòng)物給藥用于治療病態(tài)、疾病或病癥的化合物的量足以使該治療有效?！爸委熡行Я俊睂⑷Q于化合物、疾病以及其嚴(yán)重度和待治療的哺乳動(dòng)物年齡、體重、生理狀況和應(yīng)答性，并最終由主治醫(yī)生決定。
藥物組合物 如果可能，對(duì)于在本發(fā)明方法中使用，式(I)化合物可以以原料藥(bulksubstance)給藥，優(yōu)選將活性成分制成藥物制劑，例如，其中藥物為與至少一種可藥用載體的混合物的形式，該可藥用載體根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物操作規(guī)范(standard pharmaceutical practice)選擇。
術(shù)語(yǔ)“載體”指與活性化合物一起給藥的稀釋劑、賦形劑和/或媒介物(vehicle)。本發(fā)明的藥物組合物可含有多于一種的載體的組合。所述可藥用載體可為無(wú)菌液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油，包括石油、動(dòng)物、植物或人造來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水溶液、鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液優(yōu)選用作載體，尤其用于注射溶液。合適的可藥用載體在E.W.Martin“Remington’sPharmaceutical Sciences”，18版中描述。可藥用載體的選擇可根據(jù)預(yù)期的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物操作規(guī)范來(lái)選擇。藥物組合物可包括除了載體以外的任何合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、包衣劑、和/或增溶劑。
“可藥用的賦形劑”指用于制備藥物組合物的通常安全、無(wú)毒，并且在生物學(xué)上或其它方面沒(méi)有不希望性質(zhì)的賦形劑，包括獸用以及人藥用的賦形劑。本申請(qǐng)中的“可藥用的賦形劑”包括一種或多種上述賦形劑。
可以理解根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以以口服、腸胃外、經(jīng)皮、吸入、舌下、局部、移植、經(jīng)鼻或腸內(nèi)形式給藥(或其它粘膜給藥)的混懸液、膠囊或片劑，其可使用一種或多種可藥用載體或賦形劑以常規(guī)方法配制。
根據(jù)不同的遞送體系可能需要不同的組合物/制劑。可以理解的是，不是所有的化合物都需要以同一途徑給藥。類(lèi)似地，如果組合物包含多于一種的活性成分，則這些活性成分可以以相同的或不同的途徑給藥。根據(jù)示例，本發(fā)明藥物組合物可被配制成下列形式進(jìn)行遞送使用迷你泵經(jīng)粘膜途徑，例如，經(jīng)鼻噴霧或吸入氣溶膠或可吸收的溶液，或腸胃外遞送，其中組合物被配制成可注射形式，經(jīng)例如，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑遞送?；蛘撸苿┛稍O(shè)計(jì)成經(jīng)多種途徑遞送。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其一種鹽以及可藥用的賦形劑(vehicle)。本發(fā)明藥物制劑可以是適于口服，粘膜和/或腸胃外給藥的液體，例如，滴劑、糖漿劑、溶液劑，備用的或經(jīng)稀釋凍干產(chǎn)品配制的注射溶液，但優(yōu)選固體或半固體如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、陰道栓劑、栓劑、乳膏、藥膏(salves)、凝膠劑、軟膏；或適于經(jīng)皮途徑或吸入途徑給藥的溶液、混懸液、乳劑或其他形式。
本發(fā)明化合物可以以速釋、緩釋(delayed-release)、改進(jìn)釋放(modified-release)、持續(xù)釋放(sustained-release)、脈沖釋放或控釋。
在一方面，口服組合物為緩慢、延遲或定位釋放(如，腸釋放尤其是結(jié)腸釋放)片劑或膠囊。不受限制，通過(guò)使用耐受胃中環(huán)境但在結(jié)腸或其中損傷或炎癥位點(diǎn)已經(jīng)確定的胃腸道的其他部位釋放內(nèi)容物的包衣能達(dá)到這種釋放曲線(xiàn)。或者，可以通過(guò)易于緩慢崩解的包衣而達(dá)到緩釋?；蛘撸瑑煞N(緩釋和定時(shí)釋放)釋放形式可以通過(guò)選擇一種或多種合適的包衣和其他賦形劑以單一制劑(single formulation)的形式而組合。所述制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一特征。
用于緩釋或定位釋放的合適的組合物和/或腸溶包衣的口服制劑包括用下列材料進(jìn)行膜包衣的片劑耐水、pH敏感的、或經(jīng)腸液消化或乳化的或當(dāng)濕潤(rùn)時(shí)以緩慢但是規(guī)則的速率崩解(sloughed off)的材料。合適的包衣材料包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，及其組合?？梢允褂迷鏊軇├?，但不限于聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋精和蓖麻油。還可以使用色素來(lái)使膜著色。栓劑可使用載體如可可脂、栓劑基質(zhì)例如Suppocire C，和Suppocire NA50(由德國(guó)GattefosséDeutschland GmbH，D-Weil am Rhein提供的)和其他Suppocire型賦形劑(其由氫化棕櫚油和棕櫚仁油(C8-C18甘油三酸酯)酯交換，甘油和具體的脂肪酸的酯化，或多糖基化的甘油酯，和whitepsol(含有添加劑的氫化植物油的衍生物)得到)制備。使用合適的本發(fā)明活性化合物和用于混懸液的溶劑或賦形劑配制灌腸劑?；鞈乙菏褂梦⒎刍幕衔?，和合適的賦形劑，包括混懸穩(wěn)定劑、增稠劑和乳化劑如羧甲基纖維素和其鹽、聚丙烯酸和其鹽、聚羧乙烯和其鹽、海藻酸和其鹽、海藻酸丙二醇酯，殼聚糖，羥丙纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基乙酰胺聚合物，聚甲基丙烯酸乙烯酯，聚乙二醇，普流尼克(pluronic)，明膠，甲基乙烯基醚-馬來(lái)酸酐共聚物，可溶性淀粉，支鏈淀粉以及丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物，卵磷脂，卵磷脂衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯水合蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，以及普流尼克和合適的緩沖體系(pH為6.5至8)。使用防腐劑、掩蔽劑是合適的。微粉化的顆粒的平均直徑可為1～20微米，或可低于1微米?；衔镞€可使用其水溶性鹽形式加入制劑中。
另一方面，可加至片劑基質(zhì)中的材料如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。這些較后面的材料還可經(jīng)過(guò)從壓包衣加至片劑中。
藥物組合物通過(guò)混合治療有效量活性物質(zhì)和可藥用載體(根據(jù)給藥方式可具有不同形式)而制備。藥物組合物可通過(guò)使用常規(guī)藥物賦形劑和制備方法制備。用于口服給藥的形式可為膠囊、散劑或片劑，其中，可以加入常規(guī)的固體賦形劑(vehicles)包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇以及常規(guī)口服賦形劑包括但不限于乙醇、甘油、和水。所有賦形劑可以與崩解劑、溶劑、造粒劑、濕潤(rùn)劑和粘合劑混合。當(dāng)固體載體(如，淀粉、糖、高嶺土、粘合劑崩解劑)用于制備口服組合物時(shí)，制劑可以以散劑、包含顆粒或包衣顆粒的膠囊、片劑、硬明膠膠囊，或沒(méi)有限制的顆粒的形式，固體載體的量可變化(1mg至1g)。片劑和膠囊是優(yōu)選的口服組合物形式。
含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以以合適預(yù)期給藥方式的形式，包括例如，溶液、混懸液、或乳劑。液體載體典型地用于制備溶液、混懸液和乳劑?？紤]用于本發(fā)明的液體載體包括，例如，水、鹽水、可藥用的有機(jī)溶劑、可藥用的油或脂肪等以及其兩種或多種的混合物。液體載體可含有其他可藥用的添加劑例如，增溶劑，乳化劑，營(yíng)養(yǎng)素，緩沖劑，防腐劑，助懸劑，增稠劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑等。合適的有機(jī)溶劑包括，例如，一元醇，例如乙醇和多元醇，例如乙二醇。合適的油包括，例如，大豆油，椰子油，橄欖油，紅花油，棉子油等。對(duì)于腸胃外給藥，載體還可以為酯油(oily ester)，例如油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙基酯等。本發(fā)明組合物還可以以微粒、微膠囊、脂質(zhì)體包封等，及其任何兩種或多種的組合的形式。
用于本發(fā)明的口服組合物的可藥用的崩解劑的實(shí)例包括，但不限于，淀粉，預(yù)膠化的淀粉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、藻酸鹽、樹(shù)脂、表面活性劑、泡騰組合物，含水硅酸鋁和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
用于本發(fā)明的口服組合物的可藥用的粘合劑的實(shí)例包括，但不限于，阿拉伯膠；纖維素衍生物、例如甲基纖維素，羧基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙纖維素或羥乙基纖維素；明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化的淀粉，黃蓍膠、黃原膠樹(shù)脂、藻酸鹽、硅酸鎂鋁、聚乙二醇或膨潤(rùn)土。
用于本發(fā)明的口服組合物的可藥用的填充劑的實(shí)例包括，但不限于，乳糖、乳糖酐、乳糖單水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(尤其微晶纖維素)、二氫-或脫水-磷酸鈣、碳酸鈣和硫酸鈣。
用于本發(fā)明的口服組合物的可藥用的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括，但不限于，硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠體二氧化硅。
用于口服組合物的合適的可藥用的矯味劑的實(shí)例，包括，但不限于，合成的香料和天然的芳香油，例如，油，花，果實(shí)(如，香蕉、蘋(píng)果、歐洲酸櫻桃、桃)的提取物及其組合和相似的香料。它們的使用取決于多種因素，最重要的是對(duì)于將要服用藥物組合物的人是感覺(jué)上可以接受的。
用于口服組合物的合適的染料的實(shí)例包括，但不限于，合成的染料和天然的染料例如二氧化鈦，β-胡蘿卜素、圓柚皮(grapefruit peel)提取物。
用于口服組合物的合適的可藥用的甜味劑的實(shí)例包括，但不限于，阿司帕坦、糖精、糖精鈉、環(huán)拉酸鈉、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。
可藥用的緩沖劑合適的實(shí)例包括，但不限于，檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、氧化鎂、碳酸鈣和氫氧化鎂。
可藥用的表面活性劑合適的實(shí)例包括，但不限于，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯。
可藥用的防腐劑合適的實(shí)例包括，但不限于，各種抗菌劑和抗真菌劑例如溶劑，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季銨鹽、和對(duì)羥苯甲酸酯(parabens)(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)。
可藥用的穩(wěn)定劑和抗氧化劑合適的實(shí)例包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲、生育酚和丁基羥基茴香醚(butyl hydroxyanisole)。
本發(fā)明化合物還可例如，配制成栓劑如，含有常規(guī)栓劑基質(zhì)的栓劑用于人用或獸用藥，或配制成陰道栓劑如，含有常規(guī)陰道栓劑基質(zhì)的陰道栓劑。
本發(fā)明的化合物可以配制成局部給藥的下列形式用于人用或獸用藥軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液、洗發(fā)劑、散劑(包括噴霧或粉化粉末)、陰道栓劑、衛(wèi)生棉條(tampons)、噴霧劑、浸液(dips)、氣溶膠、滴劑(如，眼、耳或鼻滴劑)或澆潑劑(pour-ons)。
對(duì)于局部施用到皮膚，本發(fā)明的藥物可以配制成合適的軟膏劑，所述軟膏劑含有懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蠟，脫水山梨醇單硬脂酸酯，聚乙二醇，液體石蠟，聚山梨酯60，鯨蠟基酯蠟，棕櫚醇，2-辛基月桂醇，苯甲醇，和水。所述組合物還可包含其它可藥用的賦形劑，例如聚合物、油、液體載體、表面活性劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤(rùn)劑、軟化劑、著色劑和矯味劑。
適合于該局部組合物可藥用的聚合物的實(shí)例包括，但不限于，丙烯酸聚合物；纖維素衍生物，例如羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素或羥丙纖維素；天然聚合物，例如藻酸鹽，黃蓍膠，果膠，黃原膠和cytosan。
如上所述，本發(fā)明化合物可經(jīng)鼻內(nèi)或吸入給藥，通常以干粉吸入劑或氣溶膠噴霧劑形式從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器使用合適的推進(jìn)劑遞送，所述推進(jìn)劑，如，氫氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)，或其混合物。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過(guò)裝備閥而遞送計(jì)量的量。加壓容器(pressurized container)、泵、噴霧器或霧化器可含有活性化合物的溶液或混懸液，如，使用乙醇和推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，其還可含有潤(rùn)滑劑，如，去水山梨糖醇三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(cartridges)(例如，經(jīng)明膠制備)可配制成含有所述化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
通過(guò)吸入局部給藥本發(fā)明的化合物可經(jīng)霧化器遞送人用或獸用藥物。
本發(fā)明的藥物組合物可含有每體積0.01至99重量％的活性物質(zhì)。對(duì)于局部給藥，例如，該組合物通常含有0.01-10％，更優(yōu)選0.01-1％的活性物質(zhì)。
本發(fā)明化合物的治療有效量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法確定。治療有效量將取決于受治療者的年齡和一般生理狀況、給藥途徑和所用的藥物制劑。治療劑量通常在約10～2000mg/日，合適的在約30～1500mg/日。其它范圍也可以使用包括例如，50-500mg/日，50-300mg/日，20-200mg/日，100-200mg/日。用于成人治療的日劑量可為0.01至250mg/kg體重，合適地為2-100mg/kg體重，或合適地5-60mg/kg體重，其可根據(jù)給藥途徑和受治療者的狀況以1-4日劑量給藥。當(dāng)組合物包含劑量單元時(shí)，每個(gè)劑量單元通常含有10mg～2g的活性成分，合適地200mg～1g的活性成分。用于預(yù)防性治療所需的化合物量，稱(chēng)為預(yù)防上有效的劑量，通常與用于治療性治療的量相同，盡管希望使用更小的劑量和/或更低的給藥頻率，例如每周一次。
可以每日給藥1次、每日給藥2次，或更多次，并且通常在疾病或病癥的維持階段可降低劑量，如每2天或3天給藥1次，而不是每天1次或每天2次。給藥劑量和給藥頻率取決于臨床指征，確保維持緩和期，并減少或消除至少一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的急性期的臨床指征。
制備方法 式(I)化合物及其鹽可通過(guò)下述的一般方法制備，所述方法構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。在下文中，除非另有說(shuō)明，基團(tuán)R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，A，a，b和c具有與式(I)化合物中相同的定義。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，可以使用制備式(I)化合物中所用的中間體的保護(hù)的衍生物。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。羥基或氨基可使用任何羥基或氨基保護(hù)基(例如，Green和Wuts.ProtectiveGroups in Organic Synthesis.John Wiley and Sons，New York，1999中所述的)。保護(hù)基可經(jīng)常規(guī)技術(shù)移除。例如，?；?例如烷酰基，烷氧基羰基和芳?；?aryloyl groups))可通過(guò)溶劑分解(如，在酸性或堿性條件下的水解作用)。芳基甲氧基羰基(如，芐基氧基羰基)可經(jīng)過(guò)在催化劑例如鈀碳存在下氫解而斷裂。1，2二醇基可通過(guò)與N，N-二甲基乙酰胺的二甲基縮醛(DMADMA)反應(yīng)或N，N-二甲基甲酰胺的二甲基縮醛(DMFDMA)反應(yīng)作為縮醛而保護(hù)，其可通過(guò)在回流下氫解或甲醇解而移除(Tetrahedron Lett.12(1971)，813-816，Collection Czech.Chem.Commun.32(1967)，3159)。
目標(biāo)化合物的合成使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過(guò)移除任何存在于次末級(jí)的中間體(penultimate intermediate)的保護(hù)基而完成。然后純化終產(chǎn)物，如需要，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如硅膠色譜，硅膠HPLC等或重結(jié)晶進(jìn)行。
式(I)化合物其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-N(R5)-，a為2-6，b為1-6且c為0，可用式(III)的胺(其中R7為H或羥基保護(hù)基)，
與式(IV)的合適的醛通過(guò)還原胺化反應(yīng)而制備
該還原胺化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如甲醇、DMF或其混合物中進(jìn)行。合適的還原劑為例如氰基硼氫化鈉。
式(I)化合物，其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-N(R5)-，a為2-6，b為0，和c為0，可通過(guò)式(III)的胺與式(Va)的試劑反應(yīng)而制備 L-A (Va) 其中L表示離去基團(tuán)。離去基團(tuán)L可以是任何本領(lǐng)域已知的適合于該反應(yīng)類(lèi)型的離去基團(tuán)。優(yōu)選地，L選自氯、溴、碘、甲苯磺酰基氧基和甲磺酰氧基。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮，并在堿的存在下進(jìn)行，然后如需要，去除羥基保護(hù)基。合適的堿的實(shí)例包括有機(jī)堿例如二異丙基乙胺，三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，和無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化四烷基銨、氫化鈉、氫化鉀等。
式(I)化合物其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-N(R5)-，a為2-6，b為1-6，且c為1，可以通過(guò)式(III)的胺與式(Vb)的試劑，在上述式(III)和(Va)化合物的反應(yīng)條件下反應(yīng)而制備
其中L表示離去基團(tuán)。離去基團(tuán)L可以任何本領(lǐng)域已知的適合于該反應(yīng)類(lèi)型的離去基團(tuán)。優(yōu)選地，L選自氯、溴、碘、甲苯磺?；趸图谆酋Ｑ趸?。
式(I)化合物其中R1式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-NHC(O)-，a為2-6，b為0-6，且c為0，可以通過(guò)式(III)的胺(其中R5為H且R7為H或羥基保護(hù)基)，與式(VI)化合物在下列條件下反應(yīng)而制備
在0°～120℃的溫度，在碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)存在下，在羥基苯并三唑單水合物(HOBt)的存在下，在合適的非質(zhì)子溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任選在叔有機(jī)堿例如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下，或在無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉)存在下。
在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物，其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-C(O)NH-，a為2-6，b為0-6，且c為0，可以通過(guò)式(VII)化合物(其中R7為H或羥基保護(hù)基)
與式(VIII)的胺反應(yīng)而制備 H2N-(CH2)b-A (VIII)。
該反應(yīng)合適地在合適的惰性溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺、低級(jí)醇(如叔丁醇，異丙醇，乙醇或甲醇)中，任選在EDC，有機(jī)堿例如二甲基氨基吡啶，三乙胺或DBU，或無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉，氫氧化鋰或氫氧化鉀存在下，并在0°～120℃的溫度進(jìn)行。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物，其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-N(R5)-，a為2-6，b為1-6，且c為1，可通過(guò)式(III)化合物(其中R7為H或羥基保護(hù)基)，與合適的式(IX)的醛
在上述式(III)和(IV)化合物的反應(yīng)條件下通過(guò)還原胺化反應(yīng)而制備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物，其中R1為式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-NHC(O)-，a為2-6，b為1-6，且c為1，可通過(guò)式(III)化合物(其中R5為氫)，與式(X)化合物在下列反應(yīng)條件下反應(yīng)而制備
在溫度為0°～120℃，在碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的存在下，在羥基苯并三唑單水合物(HOBt)存在下，在合適的非質(zhì)子溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任選在叔有機(jī)堿例如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下，或在無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉)存在下。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物其中R1式a)的基團(tuán)，X為二價(jià)基團(tuán)-C(O)NH-，a為2-6，b為1-6，且c為1，可通過(guò)式(VII)化合物(其中R7為H或羥基保護(hù)基)，與式(XI)化合物反應(yīng)而制備 NH2-(CH2)b-NH-A(XI)。
該反應(yīng)在合適的惰性溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺，低級(jí)醇(如叔丁醇，異丙醇，乙醇或甲醇)中，任選在EDC，有機(jī)堿例如二甲基氨基吡啶、三乙胺或DBU，或無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀存在下，且溫度為0°～120℃。
式(III)的化合物，其中R5為氫并且a為2至6的整數(shù)，可從式(XII)的化合物(其中a’為1～5的整數(shù))
通過(guò)將氰基氮還原為-NH2而制備。
該反應(yīng)合適地在合適的溶劑例如乙酸中使用合適的還原條件，例如在合適的催化劑例如二氧化鉑存在下，在合適的壓力例如5barr下氫化而進(jìn)行。
式(XII)的化合物(其中a’為2至6的整數(shù))，可通過(guò)式(XIII)化合物(其中，R3、R4和R7是合適的羥基保護(hù)基)
與合適的烯基腈(vinyl nitrile)(例如丙烯腈，在a’為2時(shí))，在強(qiáng)堿例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合適的溶劑例如DMSO或t-BuOH中反應(yīng)而制備。
式(XII)的化合物(其中a’為1)，可由式(XIII)的化合物(其中R3，R4和R7為合適的羥基保護(hù)基)，通過(guò)與合適的單鹵代乙腈，例如氯乙腈，在強(qiáng)堿例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合適的溶劑例如DMSO或t-BuOH中反應(yīng)而制備。
式(XII)化合物(其中a’為4或5的整數(shù))，可由式(XIV)的化合物，
其中R3，R4和R7為合適的羥基保護(hù)基，通過(guò)與式(XV)化合物
其中a”1或2的整數(shù)，在Grubbs易位(Grubbs metathesis)條件下反應(yīng)而制備(A.K.Chatterjee，T.-L.Choi，D.P.Sanders，R.H.Grubbs，JACS 125(2003)11360)。雙鍵(不是-CN基)的選擇性還原可通過(guò)在Pd/C催化劑存在下，在合適的溶劑(例如醇，如乙醇或甲醇)中氫化而進(jìn)行(J.Med.Chem 51(2008)424-431)。
式(III)的化合物(其中a為5或6的整數(shù))還可由式(XIV)和(XV)的化合物使用如上所述的Grubbs易位，但是用酸性的還原條件例如在合適的催化劑例如二氧化鉑的存在下，在合適的壓力例如5barr，在合適的溶劑例如乙酸中氫化而制備。
式(XIV)的化合物可通過(guò)式(XIII)化合物的鈀催化的烯丙基化，例如根據(jù)WO 2006/120541中描述的用于中間體16的方法制備。
式(VII)的化合物(其中，R3，R4和R7為合適的羥基保護(hù)基，且a為2)可通過(guò)式(XIII)化合物與丙烯酸甲酯在強(qiáng)堿，例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合適的溶劑例如DMSO或t-BuOH中反應(yīng)，然后在經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下酯水解而制備。
式(VII)的化合物(其中，a為2～6的整數(shù))可通過(guò)水解式(XII)化合物(其中a’為2～6的整數(shù))而制備。
式(VII)的化合物(其中，a為2～6的整數(shù))可通過(guò)氧化式(XVI)化合物而制備
其中a’為2至6的整數(shù)。
式(VII)的化合物(其中a為6)可由式(XVI)化合物(其中a’為4)通過(guò)與(Ph)3P＝C-CO2CH3進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后選擇性還原雙鍵例如在Pt或Pd催化劑存在的條件下氫化，并在堿性條件下酯水解而制備。

式(VII)化合物(其中a為4～6的整數(shù))可通過(guò)例如使用硼氫化鈉還原式(XVI)化合物(其中a’為3～5的整數(shù))，得到醇中間體，然后例如使用SOCl2鹵化，然后例如在CO2存在下使用鎂經(jīng)Grignard反應(yīng)而制備。

式(XVI)化合物(其中a’為2～6)，可由式(VII)化合物(其中a為2～6)，通過(guò)在無(wú)水THF中，在低溫(合適的約-78°)，用DIBAl-H(二異丁基氫化鋁)還原而制備。
式(XVI)化合物(其中a’為2或3)，可由式(XIV)化合物(其中R3，R4和R7是合適的羥基保護(hù)基)，通過(guò)用9-BBN，或其它合適的硼烷硼氫化，接著用過(guò)氧化物處理，并氧化(a＝3)或根據(jù)通過(guò)WO 2006/120541中所述的方法經(jīng)鋨四氧化物/高碘酸分解(a＝2)而制備。
式(I)化合物(其中R1為氫)可在20°～40℃的溫度經(jīng)稀鹽酸酸解式(I)化合物(其中R1為式(a)的基團(tuán))而制備。

式(I)化合物(其中R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯)；
可通過(guò)本領(lǐng)域已知的類(lèi)似的方法由式(I)化合物(其中R3和R4為H)制備。因此，它們可根據(jù)J.Antibiot.40(1987)，1006-1015和EP0307177中所描述的方法進(jìn)行。
式(I)化合物(其中R5為C1-3烷基)可經(jīng)烷基化式(I)化合物(其中R5為氫)而制備，例如當(dāng)R5為甲基時(shí)，通過(guò)用甲醛在甲酸存在下烷基化所述化合物(其中R5為氫)的氯仿溶液而制備。
式(I)化合物(其中A為式c)或d)化合物，并且R6為氫)可通過(guò)，例如通過(guò)暴露于氫氣氛下在10％Pd/C催化劑存在下，氫化相應(yīng)的式(I)化合物(其中R6為氯)而制備。
式IV，Va，Vb，VI，VIII，IX，X，XI和XIII的化合物是商業(yè)上可得的，或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法容易制備。
式(II)化合物，其為式(III)的亞類(lèi)(subset)，通過(guò)與式(III)化合物所述相似的方式選擇合適的起始物料而制備。
式(II)化合物還可通過(guò)在堿性條件下水解式(III)化合物(R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀基團(tuán))。
鹽，例如可藥用的酸加成鹽(也可作為本發(fā)明的目的)，可通過(guò)式(I)化合物與至少等摩爾量的相應(yīng)無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸，月桂基磺酸，硬脂酸，棕櫚酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，乳糖酸，草酸，水楊酸和類(lèi)似的酸，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中反應(yīng)而得到。酸加成鹽通過(guò)蒸發(fā)溶劑或者自發(fā)沉淀或加入非極性的共溶劑后沉淀后過(guò)濾而分離。
式(I)化合物和其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的可藥用的加成鹽具有體外抗瘧疾活性。
生物試驗(yàn) 例如使用下列試驗(yàn)可證實(shí)本發(fā)明化合物具有在治療和/或預(yù)防瘧疾中治療效益的潛力 體外篩選方案(protocol) I.材料 寄生蟲(chóng) 鐮狀瘧原蟲(chóng)菌株3D7A和W2。
培養(yǎng)基 培養(yǎng)基包括具有25mM HEPES的RPMI 1640、碳酸氫鈉和谷氨酰胺(GIBCOTM cat.ref.52400)，補(bǔ)充有10％混合人血清AB(BioreclamationHMSRM-AB))和HT添加劑(0.15mM次黃嘌呤和24μM胸苷)，(GIBCOTMcat.ref.41065)。在56℃將人血清去補(bǔ)體30分鐘。分成等分部分并在-20℃冷凍儲(chǔ)存直至用于培養(yǎng)基。
所述培養(yǎng)基(″完全培養(yǎng)基″)通常在臨用前新制備并在37℃預(yù)熱。
紅細(xì)胞 紅細(xì)胞AB-貯存混懸液(stock suspention)由來(lái)自由Spanish Red Cross(采樣后＜25天)提供的不完全的血液供體的全血(whole blood bags)制備。將該″全血″分成等份并儲(chǔ)存在4℃。
為了制備用于試驗(yàn)的紅細(xì)胞，將全血離心并用無(wú)血清的RPMI沖洗3次。移除包含白細(xì)胞的上層液相。將沖洗后的紅細(xì)胞以50％的混懸液保持在完全培養(yǎng)基中。將制備的細(xì)胞儲(chǔ)存在4℃，并在制備后4天內(nèi)的任何時(shí)間用于試驗(yàn)。
II.化合物 化合物配制(preparation) 在試驗(yàn)當(dāng)天，將待測(cè)化合物以2mg/ml溶解在100％DMSO中。如果必要，通過(guò)輕微加熱(將混合物在＜37℃的溫度加熱)和超聲處理(超聲波浴)使之完全溶解。
在將待測(cè)化合物加至寄生蟲(chóng)之前，通過(guò)用培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋溶液而降低化合物溶液中的DMSO的百分比，該培養(yǎng)基如上述完全培養(yǎng)基的同樣方式制備，但不包含次黃嘌呤。試驗(yàn)板中的DMSO的終濃度不超過(guò)0.2％，這樣其不會(huì)產(chǎn)生任何可檢測(cè)的對(duì)寄生蟲(chóng)發(fā)育不希望的影響。對(duì)于IC50的測(cè)定，在恒定量的DMSO存在下，用完全培養(yǎng)基制備10個(gè)連續(xù)2-倍稀釋液。記錄儲(chǔ)備液在100％DMSO中不溶或這些溶液用試驗(yàn)培養(yǎng)基稀釋時(shí)產(chǎn)生沉淀的任何明顯跡象。
III.鐮狀瘧原蟲(chóng)培養(yǎng)(寄生蟲(chóng)) 將鐮狀瘧原蟲(chóng)菌株保持在完全培養(yǎng)基中以5％的血細(xì)胞比容使用Trager和Jensen(1，2)的方法連續(xù)培養(yǎng)。
經(jīng)光學(xué)顯微鏡通過(guò)計(jì)數(shù)寄生紅細(xì)胞的比例計(jì)算寄生蟲(chóng)血癥(parasitemia)。每天從每個(gè)培養(yǎng)瓶中制備血涂片(Thin films of blood)，用甲醇固定并用Giemsa(Merck，cat.ref.1.09204)在10％的緩沖水(pH 7.2)中染色10min。觀察載玻片并用配備有100X浸沒(méi)油的物鏡的光學(xué)顯微鏡(Nikon，EclipseE200)計(jì)數(shù)。
通過(guò)每天更換培養(yǎng)基使培養(yǎng)物保持在5％的紅細(xì)胞比容，并在寄生蟲(chóng)血達(dá)到約5％時(shí)進(jìn)行稀釋。寄生蟲(chóng)群體是不同時(shí)的(asynchronous)，由穩(wěn)定的比例

的幼滋養(yǎng)體(young trophozoites)(環(huán)狀體)構(gòu)成，并表現(xiàn)出每日3～3.5倍寄生蟲(chóng)初始數(shù)目的規(guī)律的生長(zhǎng)率。
在37℃，在低氧氣氛(5％CO2，5％O2，95％N2)下，在培養(yǎng)瓶(錐形瓶，coming)中培養(yǎng)進(jìn)行生長(zhǎng)。
IV.IC50試驗(yàn) [3H]次黃嘌呤摻入試驗(yàn)使用Desjardins等人(3)的方法進(jìn)行。該試驗(yàn)在96孔的平底微孔板中進(jìn)行。
1.將待測(cè)化合物的系列稀釋液(50μl的5X溶液/孔)以一式兩份放置。在該試驗(yàn)中測(cè)定本發(fā)明的化合物(表1)。氯喹和阿奇霉素用作每個(gè)試驗(yàn)的對(duì)照化合物。
2.在按照上述用于制備完全培養(yǎng)基的同樣方法(但是不含次黃嘌呤)制備的培養(yǎng)基中，將接種物制備成2.5％的血細(xì)胞比容和0.5％的寄生蟲(chóng)血的寄生的紅細(xì)胞(PRBCs)的混懸液。
3.將[3H]-次黃嘌呤(Amersham Biosciences，cat.ref.TRK74)以1μCi/ml(相當(dāng)于0.25μCi/孔)的濃度即時(shí)加至接種物的混懸液中。將200μl的所得混懸液分配到各孔中(除了下述的對(duì)照孔H12)，使得終體積為250μl/孔、血細(xì)胞比容為1％/孔、寄生蟲(chóng)血為0.4％/孔。
4.在各板中，留出2列為對(duì)照孔 ·第11列陽(yáng)性對(duì)照孔具有0.2％DMSO的PRBCs-(i)確定DMSO溶劑對(duì)寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)的影響(以0.2％的終濃度)和(ii)與用待測(cè)化合物處理的培養(yǎng)物進(jìn)行比較。
·第12列(包括A12-H12孔) A12-D12-背景值孔未感染的RBCs-作為空白對(duì)照以獲得不存在寄生蟲(chóng)時(shí)的RBCs的背景讀數(shù)。
E12-G12-溶劑作用孔不含DMSO的PRBCs-通過(guò)這些孔與第11列的孔比較確定DMSO溶劑對(duì)PRBCs的影響。
H12-非-放射性的孔具有非放射性的次黃嘌呤的PRBCs-(i)制備血涂片以便用顯微鏡檢查法測(cè)定培養(yǎng)后的寄生蟲(chóng)血的值和(ii)確定寄生蟲(chóng)在試驗(yàn)期間適當(dāng)生長(zhǎng)。(按照上述方法(第2和3項(xiàng))制備200μl的接種物混懸液，但是用非-氚標(biāo)記的次黃嘌呤代替[3H]-次黃嘌呤，然后加至該孔中，使終體積為250μl)。
5.將板在低氧氣氛下，在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。在試驗(yàn)的終了，用非放射性的樣品(H12孔)制備血涂片用于目視控制寄生蟲(chóng)的生長(zhǎng)。通過(guò)在-80℃將板過(guò)夜冷凍終止摻入。
6.通過(guò)測(cè)定[3H]-次黃嘌呤摻入到寄生蟲(chóng)的核酸中的水平而定量確定寄生蟲(chóng)的生長(zhǎng)。將該板中的內(nèi)容物解凍后，經(jīng)玻璃纖維濾膜(Wallac，cat.ref.1450-421)用半自動(dòng)細(xì)胞收集器(Harvester 96，TOMTEC)收集孔中內(nèi)容物。將該濾膜干燥并用Melt-on閃爍劑(

A，PerkinElmer cat.ref.1450-441)處理。用β-計(jì)數(shù)器(Wallac Microbeta，PerkinElmer)測(cè)定放射性摻入量。
該試驗(yàn)獨(dú)立地重復(fù)至少3次。
V.數(shù)據(jù)分析 通過(guò)從絕對(duì)值中減去背景值校正各孔的值。以未感染的對(duì)照孔的每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)的平均值計(jì)算各板的背景值。
通過(guò)與含有未處理的PRBCs的對(duì)照孔的值(第11列孔的cpm的平均值)比較，計(jì)算各濃度的待測(cè)化合物的抑制百分?jǐn)?shù)。
相應(yīng)于抑制50％的寄生蟲(chóng)發(fā)育的濃度，使用GaphPad Prism 4.0軟件調(diào)節(jié)非線(xiàn)性回歸擬合(S形的劑量效應(yīng)曲線(xiàn))得到各化合物的C50值。
結(jié)果以在不同天進(jìn)行的至少3個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均IC50值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。
實(shí)施例 本文中使用下列縮略語(yǔ)HPLC為高效液相色譜，DCM為二氯甲烷，DMSO為二甲亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，MeOH為甲醇，t-BuOH為叔丁醇，THF為四氫呋喃，Et3N為三乙胺，HOBT為1-羥基苯并三唑水合物，HOAc為乙酸，Ac2O為乙酸酐，DCC為二環(huán)己基碳二亞胺，DBU為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯，EDC為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，DMAP為4-(二甲基氨基)-吡啶，DMA/DMA為N，N-二甲基乙酰胺-二甲基縮醛，DMF/DMA為N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛，DIPEA為N，N-二異丙基乙胺，PtO2為二氧化鉑，且r.t.為室溫。
通過(guò)下列實(shí)施例更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，其僅作為解釋而不限制本發(fā)明的范圍。所述公開(kāi)的實(shí)施方案的各種變化和改進(jìn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯然的，該變化和改進(jìn)包括，但不限于，在不脫離本發(fā)明的精神和所附的權(quán)利要求的范圍的情況下所做的與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍化物、制劑和/或方法相關(guān)的那些。
當(dāng)反應(yīng)描述為以與先前更充分描述的反應(yīng)相似的方式進(jìn)行時(shí)，所用的一般的反應(yīng)條件基本相同。所用的制備條件為本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)型，但可從一個(gè)反應(yīng)適用到另一個(gè)。在下面的方法中，通過(guò)編號(hào)典型地提供了說(shuō)明書(shū)或?qū)嵤├械漠a(chǎn)物。這僅僅是為了有助于本領(lǐng)域的化學(xué)家鑒別所用起始物料。起始物料不必是參照上述批次制備成的。除非另有說(shuō)明，所有的反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行或可以在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
9a-甲基-9a-氮雜-9-脫氧-9a-同型紅霉素A，可以通過(guò)J.Chem.Res.(S)1988，第152頁(yè)中所述的方法制備。
中間體 中間體1 2’-O-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
方法A 步驟1制備化合物3
將9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(2)(50g，66.7mmol)溶解于氯仿(250mL)中。一次性加入DMA/DMA(40mL，0.35mol，5.2當(dāng)量)，然后在回流溫度加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到45.28g的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)m/z818[MH]+。
步驟2制備化合物4
將來(lái)自步驟1中的化合物3(3g，3.66mmol)溶于DCM(70mL)中并在冰浴中冷卻。向反應(yīng)混合物中加入Et3N(3.2mL，6.2當(dāng)量)、DMAP(44.7mg，0.1當(dāng)量)和Ac2O(1.9mL，5.4當(dāng)量)。將溫度緩慢升至室溫，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液(100mL)(pH 9)洗滌。DCM層用Na2SO4干燥并真空濃縮得到2.78g的標(biāo)題產(chǎn)物。粗產(chǎn)物從Et2O中重結(jié)晶并進(jìn)一步從乙腈/H2O中重結(jié)晶得到2.13g的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。
MS(ES+)m/z902.17[MH]+ 步驟3制備化合物5a和5b
將來(lái)自步驟2中的化合物4(2.13g，2.36mmol)溶于MeOH(50mL)中并在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。真空下蒸發(fā)甲醇得到2.08g的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。
MS(ES+)m/z，860[MH]+5a 847[MH]+5b 步驟4制備化合物6a和6b
在室溫，在氮?dú)夥障?，向攪拌的在丙烯?12mL)中的步驟3的化合物5a和5b的混合物(1.94g，2.25mmol)中加入t-BuOH(0.94mL，4.4當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。經(jīng)15分鐘將NaH(60％在礦物油中，60mg，2.47mmol，1.1當(dāng)量)以小份加入。將溫度緩慢升至室溫。攪拌24小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)丙烯腈。將丙烯腈聚合物在EtOAc/正己烷中沉淀并濾出。蒸發(fā)母液得到油狀產(chǎn)物，然后將其溶于EtOAc中并用水萃取。收集EtOAc層并經(jīng)Na2CO3干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到1g的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)m/z914.10[MH]+6a MS(ES+)m/z900.15[MH]+6b 步驟5制備化合物7
將來(lái)自步驟4的化合物6a和6b(1g)(不經(jīng)純化直接使用)溶于冰HOAc(10mL)中，并在室溫在5barr的H2-壓力下，用PtO2(100mg)氫化24小時(shí)。濾出催化劑，并將母液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于水和DCM，將pH調(diào)至9，并用DCM(150mL)萃取。收集DCM層并經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到560mg的白色粉末。將粗產(chǎn)物從EtAc/正己烷重結(jié)晶，得到486.4mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)m/z890.5[MH]+ 步驟6制備中間體1 2’-O-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
7 中間體1 將來(lái)自步驟5中的化合物7(486mg，0.54mmol)溶于THF(4.5mL)中，加入LiOH (6mL of 0.5M)，在40℃加熱2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入H2O(10mL)，然后用EtOAc萃取。收集有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到380mg的標(biāo)題產(chǎn)物，其為白色固體。
MS(ES+)806[MH]+ 13C-NMR(CDCl3)δ/ppm178.9，102.6，94.4，82.4，80.6，78.3，77.3，77.1，74.1，73.7，73.4，72.9，72.6，70.0，68.3，65.4，64.4，62.9，49.8，45.6，42.5，39.7，39.6，36.3，34.6，29.0，27.4，26.6，26.5，22.3，21.6，21.5，18.4，16.4，14.5，11.3，8.5，7.6。
中間體1 方法B 步驟1制備化合物8
向9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(2)(20g，0.027mol)在CHCl3(75mL)中的溶液中加入DMF/DMA(12.5mL，0.093mol)，將反應(yīng)在65℃攪拌5小時(shí)，然后在室溫再放置17小時(shí)。然后，再加入DMF/DMA(12.5mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑得到26.58g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色無(wú)定形固體。
MS(ES+)804.6[MH]+ 步驟2制備化合物9
向來(lái)自步驟1中的化合物8(26.5g，0.033mol，不經(jīng)純化直接使用)在DCM(250mL)的溶液中，加入三乙胺(28.6mL，0.2mol)和DMAP(0.403g，0.0033mol)。然后將溶液在0℃冷卻，并滴加乙酸酐(17.1mL，0.18mol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液洗滌2次，然后用水和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶得到8.3g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為白色結(jié)晶。蒸發(fā)掉母液后，又分離出20.1g的標(biāo)題產(chǎn)物。
(MS(ES+)888.6[MH]+； 步驟3制備化合物10b
將來(lái)自步驟2的化合物9(3.1g，3.49mmol)溶于MeOH(125mL)并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到2.55g的化合物10a和10b的混合物，其為褐色粉末。
MS(ES+)791[MH]+；10a 846[MH]+ 10b
向未保護(hù)的化合物10a和保護(hù)的化合物10b(2.49g)在CHCl3(15mL)中的混合物中，加入DMF/DMA(3mL)，將反應(yīng)混合物在65℃攪拌3小時(shí)。在室溫冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑得到3g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色固體。
MS(ES+)846[MH]+ 步驟4制備化合物11a和11b
將來(lái)自步驟3的化合物10b(2.56g，3.03mmol)溶于丙烯腈(25mL)，加入t-BuOH(1.5mL，15.9mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃冷卻，然后加入NaH(112mg，3.33mmol，60％的礦物油混懸液)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于EtOAc，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到2.4g的褐色油狀產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜(DCM∶MeOH∶NH4OH90∶9∶0.5)進(jìn)一步純化得到1.69g的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)844[MH]+11a 899[MH]+ 11b 步驟5制備化合物12
向來(lái)自步驟4的化合物11a和11b(1.69g)在HOAc(30mL)中的溶液，加入PtO2(301mg)，并在室溫，在5barr的H2-壓力下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水和DCM中。通過(guò)加入1M NaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.3，產(chǎn)物用DCM萃取。收集的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑。從EtOAc/正己烷重結(jié)晶粗產(chǎn)物得到1.23g的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。
MS(ES+)848.5[MH]+ 步驟6制備中間體1 2’-O-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
12中間體1 向來(lái)自步驟5的化合物12(1.67g，1.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入LiOH(10mL，0.5M的在H2O中的溶液)。將反應(yīng)混合物在65℃攪拌5小時(shí)，并在室溫再攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)⒂盟礈?。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到1.3g的白色粉末，將其經(jīng)柱色譜(DCM∶MeOH∶NH4OH 90∶9∶0.9)進(jìn)一步純化得到0.77g的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。
MS(ES+)806.3[MH]+ 中間體2 11-O-乙酰基-2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型-紅霉素A
步驟1制備化合物13
將來(lái)自步驟1的用于中間體1的化合物3(10g，12.22mmol)溶于丙烯腈(68.06mL，1.04mol)，加入t-BuOH(3.5mL)，將反應(yīng)混合物在0℃冷卻，加入NaH(538mg，15.44mmol，60％的礦物油混懸液)，將反應(yīng)混合物在4℃攪拌20小時(shí)。濾出沉淀并蒸發(fā)母液。將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3洗滌，將有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物從DCM/正己烷中結(jié)晶得到6.4g的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)m/z924[MH]+ 步驟2制備中間體2
13中間體2 將來(lái)自步驟1的化合物13(6.3g，7.2mmol)溶于冰HOAc(115mL)中，并在室溫，在5barr的H2-壓力下，在PtO2(630mg)存在下，氫化24小時(shí)。濾出催化劑，并將母液在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入水(50mL)和DCM(100mL)，將pH調(diào)節(jié)至8，用DCM萃取。收集有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到5.60g的白色粉末。將粗產(chǎn)物從DCM/乙醚中重結(jié)晶得到4.68g的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ES+)m/z905.5[MH]+ 中間體3 N-(7-氯-4-喹啉基)-1，2-乙二胺
將乙二胺(1.7mL，26.5mmol)加至粗4，7-二氯喹啉(1.052g，5.31mmol)中，將混合物在80℃加熱1小時(shí)，不進(jìn)行攪拌，然后在135℃在攪拌下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入10％NaOH(30mL)(pH＝14)，并用熱EtOAc(3x50ml)萃取。收集有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)EtOAc得到黃色固體，將其進(jìn)一步從熱乙酸乙酯(150ml)中重結(jié)晶。經(jīng)冷卻形成黃色結(jié)晶，并濾出該結(jié)晶(0.45g)。減壓下蒸發(fā)母液得到粗物質(zhì)(0.49g)，如上所述將其進(jìn)一步重結(jié)晶得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題產(chǎn)物(0.347g)。
MS(ES+)222[MH]+ 13C-NMR(DMSO)δ/ppm159.5，152.3，150.6，150.5，149.4，133.7，127.8，124.5，124.3，124.2，117.8，99.0，98.8，45.5，43.9。
中間體4 2’-O-(3-羧基乙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體4 步驟1制備化合物14
將化合物10b(中間體1，步驟3；2g，2.36mmol)、t-BuOH(0.7mL，7.4mmol)和NaH(0.2g，在礦物油中的60％混懸液)加至在0-5℃冷卻的丙烯酸甲酯(15mL)中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，再加入NaH(0.1g)。攪拌20小時(shí)后，蒸發(fā)丙烯酸甲酯，將粗產(chǎn)物(2.8g)不用純化直接用于下面的反應(yīng)步驟。
MS(ES+)932.6[MH]+ 步驟2制備化合物15
將水(3mL)和20滴的HCOOH(濃的)加至來(lái)自步驟1的化合物14(2.8g)在MeOH(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌15小時(shí)，然后蒸發(fā)MeOH得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(3.2g)。
MS(ES+)877.5[MH]+ 步驟3制備中間體4
15中間體4 向化合物15(3.2g)在THF(50mL)中的溶液中加入0.5M的LiOH(25mL)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。得到粗產(chǎn)物(2.78g)，將其在SPE柱(50g)上純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(130.7mg)。
MS(ES+)821.4[MH]+ 中間體5 N-(7-氯-4-喹啉基)甘氨酸
中間體5 將4，7-二氯喹啉(4.4g，22.22mmol)、甘氨酸(3.34g，44.4mmol)和苯酚(12.02g，128mmol)置于反應(yīng)燒瓶中，并將反應(yīng)混合物在120℃攪拌18小時(shí)，然后再加入1當(dāng)量的甘氨酸(1.668g，22.22mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)，然后在室溫冷卻并用EtOAc稀釋。濾出沉淀，用EtOAc沖洗然后溶于10％Na2CO3(加熱)中。向該溶液中加入甲苯(5mL)，將溶液在5℃冷卻，并將pH調(diào)節(jié)至5.7(用6M HCl)。濾出沉淀，用水和甲苯(toulene)沖洗，在60℃減壓下干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.75g)。
MS(ES+)237[MH]+ 13C-NMR(DMSO)δ/ppm171.35，151.98，150.72，149.29，134.12，127.84，124.86，124.15，117.98，99.80，45.27。
實(shí)施例 實(shí)施例1 2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例1 向中間體1(0.18g，0.22mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酸(0.066g，0.25mmol)、HOBt(0.037g，0.286mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.071g，0.37mmol)和Et3N(0.25ml)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，分離有機(jī)層，將水層pH調(diào)節(jié)至6.5，并用DCM萃取。向水層中加入DCM，將pH調(diào)節(jié)至9.0并用DCM萃取。將pH 6.5和9.0的DCM層合并，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)DCM得到0.25g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色粉末。
MS(ES+)1052.7[MH]+； 13C-NMR(CDCl3)δ/ppm179.0，173.5，151.7，149.8，147.2，136.1，126.8，125.8，123.2，117.5，103.1，98.0，94.5，82.7，79.8，78.3，77.6，77.3，74.6，73.9，73.4，73.2，72.2，70.2，68.3，65.6，65.1，62.9，49，4，45.5，44.5，44.2，42.5，40.6，38.4，36.3，34.7，34.6，29.0，28.9，27.6，26.8，22.3，23.0，21.8，21.5，18.3，16.4，14.8，11.4，8.5，7.5。
實(shí)施例2 2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例2 將實(shí)施例1化合物(0.24g，0.2mmol)溶于0.5M HCl(30mL)中并在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)袡C(jī)產(chǎn)物用DCM(5x25mL)萃取，將水層的pH調(diào)節(jié)至pH 9.5并用DCM萃取。有機(jī)萃取物(ph 9.5)經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到0.18g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色結(jié)晶。
MS(ES+)894.5[MH]+ 實(shí)施例3 2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例3 方法A 向中間體1(4.28g，5.3mmol)在DMSO(35mL)的溶液中加入4，7-二氯喹啉(3.3g，16.7mmol)和二異丙基乙胺(2.5mL)。反應(yīng)混合物在110℃加熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用水洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(DCM∶MeOH∶NH4OH90∶9∶1.5)純化得到1.2g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色結(jié)晶。
MS(ES+)967.6[MH]+。
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm178.69，151.22，150.54，147.72，135.38，127.32，125.07，122.51，117.44，102.79，98.49，94.36，82.47，80.21，77.89，77.16，77.03，74.29，73.67，73.11，72.39，70.01，68.07，65.67，64.68，62.59，49.41，45.41，42.61，42.36，42.23，40.88，36.31，34.73，30.28，28.44，27.58，26.68，22.14，21.61，21.33，21.29，18.34，16.25，14.59，11.24，8.60，7.52。
方法B 2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1實(shí)施例3 向中間體1(25.0g，31mmol)在DMSO(250mL)中的溶液中加入4，7-二氯喹啉(30.7g，155mmol)和Trisma Base(18.77g，155mmol)。反應(yīng)混合物在105℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)得到漿狀產(chǎn)物。將漿狀產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(500ml)和水(1500ml)中。通過(guò)加入1M的HCl將混合物的pH調(diào)節(jié)至5.0，并分離各層。將水層在pH 5用DCM(5x500ml)萃取。分離各層。再加入DCM(500ml)，并通過(guò)加入1M NaOH將pH調(diào)節(jié)至6.0；分離各層。將水層在pH 6.0-6.5用DCM(22x500ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(17.913g)，其為淺黃色結(jié)晶。將粗產(chǎn)物(17.91g)從乙腈中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(12.89g)。
MS(ES+)967.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO)δ/ppm177.39，152.09，150.45，149.42，133.60，127.87，124.37，124.29，117.86，102.34，98.98，94.67，82.65，80.10，77.73，77.40，76.69，75.23，73.95，73.19，72.84，69.952，68.959，67.12，65.07，64.31，61.85，49.17，45.14，42.01，41.85，41.31，40.38，36.04，35.00，32.43，28.87，27.77，26.20，22.38，21.77，21.38，21.31，18.89，18.04，15.10，11.32，8.70，7.07。
實(shí)施例4 11-O-乙酰基-2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例4 向中間體2(0.5g，0.5mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入4，7-二氯喹啉(0.55g，2.76mmol)和二異丙基乙胺(0.3mL)。反應(yīng)混合物在100℃加熱4小時(shí)，然后在室溫保持17小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到0.83g的黃色油狀殘余物，將其溶于0.25M HCl并在室溫?cái)嚢琛?7小時(shí)后，濾出沉淀，母液用DCM(5x25mL)萃取，并將水層pH調(diào)節(jié)至pH 9.5。水層(pH 9.5)用DCM萃取，有機(jī)萃取物在pH 9.5經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑得到0.115g的標(biāo)題產(chǎn)物，其為淺黃色粉末。
MS(ES+)852[MH]+ 實(shí)施例5 2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例5 方法A 向?qū)嵤├?化合物(0.235g，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(1mL，0.5M水溶液)。反應(yīng)混合物在65℃攪拌5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?天。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)a(chǎn)物用EtOAc萃取。合并的EtOAc層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.222g)，其為黃色油狀產(chǎn)物。
MS(ES+)809.03[MH]+； 方法B 將實(shí)施例3化合物(0.6g，0.6mmol)在HCl(40mL，3M)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)琾H調(diào)節(jié)至pH 9.24，并用DCM萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)柱色譜(DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.54g)，其為白色粉末。
MS(ES+)809.03[MH]+。
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm177.44，150.94，150.79，147.84，135.37，127.51，125.29，122.30，117.33，102.95，98.51，89.37，79.05，78.93，77.64，75.61，74.23，73.09，71.59，70.96，68.83，65.48，62.65，44.35，42.27，41.84，41.84，41.58，40.83，37.03，35.77，29.86，28.44，26.59，26.34，21.33，21.06，20.91，16.14，16.08，10.91，7.79，7.61。
方法C 將實(shí)施例3化合物(0.53g，0.5mmol)在HCl(20mL，3M)中的溶液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)琾H調(diào)節(jié)至pH 9.0，并用DCM萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌(5次)，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.301g)，其為白色粉末。
MS(ES+)809.03[MH]+。
13C-NMR(DMSO)δ/ppm175.86，152.17，150.47，149.42，133.59，127.91，124.37，124.33，117.81，100.68，98.84，84.34，79.73，76.73，76.55，76.40，73.87，72.71，69.76，69.20，67.88，64.23，61.84，43.59，41.48，41.00，36.37，35.72，35.51，31.32，29.09，26.66，25.94，22.43，21.61，21.54，20.98，18.14，16.87，14.33，10.86，8.37，6.57。
實(shí)施例6 2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例3 實(shí)施例6 將10％Pd/C催化劑(75mg，0.07mmol)加至實(shí)施例3化合物(150mg，0.15mmol)的乙醇溶液(25mL)中，反應(yīng)混合物在氫氣氛(5barr)下攪拌。4小時(shí)后，經(jīng)過(guò)濾移除催化劑，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(130mg)，將其經(jīng)柱色譜(洗脫液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(90mg)，其為白色粉末。
MS(ES+)933.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.42，150.83，150.33，148.59，129.33，128.95，124.01，121.94，119，25，102.36，98.45，94.69，82.65，80.13，77.74，77.4，76.71，75.23，73.97，73.21，72.89，70.09，68.93，67.16，65.06，64.38，61.79，49.18，45.14，42.09，41.90，41.29，40.38，36.07，35.01，32.23，29.04，27.81，26.28，22.40，21.79，21.39，21.33，18.90，18.09，15.11，11.33，8.78，7.11。
實(shí)施例7 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1實(shí)施例7 將PS-碳二亞胺樹(shù)脂(PS-CDI，加載1.2mmol/g)(325mg，0.403mmol)加至干反應(yīng)器中。將溶于DCM(5mL)和DMF(2.5mL)混合物中的中間體5(77mg，0.326mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(29.3mg，0.217mmol)加至該干燥樹(shù)脂中。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入溶于DCM(5mL)的中間體1(250mg，0.310mmol)。將反應(yīng)混合物用微波輻射法在70℃加熱6分鐘。
HOBt使用PS-三羥甲基氨基甲烷(加載4.11mmol/g)(420mg，1.73mmol)在室溫清除(scavenged)3小時(shí)。將產(chǎn)物濾出，并用DCM(2x10mL)洗滌樹(shù)脂。蒸發(fā)濾液后得到白色泡沫狀物(278mg)。將粗物質(zhì)溶于EtOAc(3mL)，加入正己烷進(jìn)行沉淀。分離的沉淀經(jīng)丙酮/石油醚(petroleter)重結(jié)晶，分離標(biāo)題產(chǎn)物(68mg)。從濾液中進(jìn)一步結(jié)晶，結(jié)果又分離標(biāo)題產(chǎn)物(85mg)。
MS(ES+)1024[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.45，168.63，152.13，150.56，149.31，133.84，127.86，124.67，124.51，117.89，102.41，99.43，94.78，82.66，80.22，77.75，77.52，76.76，75.23，74.02，73.2，72.95，70.36，68.96，67.18，65.06，64.24，61.77，49.21，46.21，45.18，42.21，41.90，41.16，37.00，36.09，35.03，31.81，30.23，27.85，26.39，22.47，21.77，21.38，18.90，18.06，15.17，11.34，8.80，7.20。
實(shí)施例8 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例7實(shí)施例8 將實(shí)施例7化合物(0.08g，0.081mmol)的HCl(10mL，3M)溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)瑢H調(diào)節(jié)至pH 9.5(通過(guò)加入6M的NaOH)，并分離各層。有機(jī)萃取物用水(2x20mL)洗滌。蒸發(fā)合并的有機(jī)層得到標(biāo)題產(chǎn)物(50mg)。
MS(ES+)866.59[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm175.97，168.63，152.2，150.52，149.32，133.82，127.87，124.68，124.50，117.89，100.71，99.47，84.29，79.83，76.84，76.55，76.53，74.01，72.82，70.12，69.18，67.89，64.13，61.81，46.19，43.67，41.25，41.02，37.18，36.49，35.87，32.66，30.27，26.72，26.17，21.81，21.56，21.01，18.21，16.89，10.91，8.58，6.69。
實(shí)施例9 2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例7 實(shí)施例8 將10％Pd/C催化劑(60mg，0.056mmol)加至實(shí)施例7化合物的乙醇溶液(200mg，0.195mmol在30mL中)中，并將反應(yīng)混合物在氫氣氛(4barr)下攪拌。4小時(shí)后，濾出催化劑，向?yàn)V液中加入EtOAc(20mL)和水(20mL)，并將pH調(diào)節(jié)至4(1M HCl)。然后用DCM(2x30mL)萃取水層，并分層。通過(guò)加入1M NaOH將水層pH調(diào)節(jié)至6.5，用DCM(2x30mL)萃取，并分離各層。合并pH 6.5的有機(jī)層并加入水。通過(guò)加入NH4OH，將pH調(diào)節(jié)至pH 9.5，分層。蒸發(fā)溶劑后得到粗產(chǎn)物，從二異丙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(120mg)。
MS(ES+)990.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.86，168.26，150.31，149.73，147.98，128.80，128.58，123.81，121.47，118.68，101.83，98.39，94.24，82.10，79.66，77.21，76.98，76.21，74.66，73.45，72.62，72.41，69.82，68.37，66.61，64.50，63.66，61.20，48.63，45.74，44.63，41.65，41.32，40.57，36.43，35.52，34.47，31.23，29.68，27.27，25.83，21.89，21.19，20.82，20.78，18.33，17.49，14.59，10.76，8.25，6.64。
實(shí)施例10 2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例9實(shí)施例10 將實(shí)施例9化合物(0.08g，0.081mmol)在HCl(10mL，3M)中的溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)加入6M的NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 9.5，并分層。用水(2x20mL)洗滌有機(jī)萃取物。蒸發(fā)合并的有機(jī)層得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(58mg)。
MS(ES+)832.5[MH]+；LC-MS(面積％)85.9。
將10％Pd/C催化劑(5mg，0.0047mmol)加至粗產(chǎn)物的乙醇溶液(58mg，20mL)中，在氫氣氛(4barr)下攪拌反應(yīng)混合物。1.5小時(shí)后，濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑。重結(jié)晶粗產(chǎn)物(洗脫劑依次是乙酸乙酯/正己烷、丙酮/石油醚)得到標(biāo)題產(chǎn)物(37mg)。
MS(ES+)832.57[MH]+；LC-MS(面積％)94.1。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm175.98，168.89，150.79，150.41，148.34，129.26，129.22，124.46，122.07，119.19，100.67，99.00，84.29，79.65，76.74，76.54，74.00，72.86，70.06，67.86，64.17，61.93，46.29，43.68，41.19，37.08，36.54，35.88，32.55，30.28，26.66，26.13，23.18，21.79，21.53，21.00，18.21，16.89，10.91，8.59，6.71。
實(shí)施例11 2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基(oxopropyl)]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體4 實(shí)施例11 向中間體4(95mg，0.1157mmol)在DCM(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.113ml，0.81192mmol)、HOBt(18mg，0.1319mmol)、中間體3(1當(dāng)量，0.10149mmol)和EDCxHCl(33mg，0.1725mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(30mL)(pH 8.0)，并用DCM(3x30ml)萃取。收集有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到130.7mg的淺黃色固體，將其在Isolute SPE 10g柱上純化，用CH2Cl2/[MeOH/NH4OH]90/[9∶1.5](70/0→70/1.36→70/2.72→70/4.0→70/5.4→70/6.8→70/8.1洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(62mg)。
MS(ES+)m/z1024.69[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.8，171.5，151.6，149.8，148.8，133.1，127.3，123.9，123.4，117.1，101.7，98.3，94.1，82.3，78.9，77.1，76.9，76.1，74.7，73.4，72.6，72.3，68.4，67.4，66.6，64.5，63.5，61.2，48.5，44.5，42.3，41.6，41.3，40.3，40.3，37.7，36.4，35.5，34.4，30.0，27.2，28.8，21.8，21.1，20.8，19.9，18.3，17.4，14.5，10.7，8.1，6.6。
實(shí)施例12 2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例1 實(shí)施例12 向?qū)嵤├?的化合物(288mg，0.27mmol)的乙醇(30ml)溶液中，加入10％Pd/C催化劑(60mg)，并在室溫，在3.2barr的H2-壓力下，將反應(yīng)混合物攪拌5.5小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于水(80ml)和DCM中。通過(guò)加入10％NaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.6，將產(chǎn)物用DCM(2x100ml)萃取。收集的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物(186mg)，其為白色粉末。
MS(ES+)1018.78[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.9，171.5，150.5，149.8，148.2，128.9，128.5，123.6，121.5，118.8，101.9，97.9，94.3，82.2，79.6，77.3，77.1，76.3，74.8，73.5，72.7，72.5，69.9，66.7，64.6，63.8，61.3，48.7，44.7，42.1，41.4，40.6，36.4，35.6，34.6，32.9，29.6，27.3，25.9，23.8，21.9，21.3，20.9，18.4，17.6，14.7，10.8，8.3。
實(shí)施例13 2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例13 將PS-碳二亞胺樹(shù)脂(PS-CDI，加載1.2mmol/g)(38.8mg，0.048mmol)加至干反應(yīng)器中。將溶于DCM(1.2mL)和DMF(0.2mL)混合物中的3-喹啉羧酸(6.75mg，0.039mmol)和HOBt(3.5mg，0.026mmol)，加至于樹(shù)脂中。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入溶于DCM(1.2mL)的中間體1(30mg，0.037mmol)。將反應(yīng)混合物經(jīng)微波輻射在70℃加熱6分鐘。
在室溫，將HOBt使用PS-三羥甲基氨基甲烷(加載4.11mmol/g)(31.63mg，0.13mmol)清除3小時(shí)。濾出產(chǎn)物，將樹(shù)脂用DCM(4x0.5mL)洗滌。蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物(26mg)。
MS(ES+)961.4[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.4，165.0，162.7，149.1，148.8，135.6，131.6，129.4，129.1，127.9，127.8，127.0，102.4，94.7，82.8，80.3，77.7，77.5，76.7，75.2，73.9，73.2，72.9，70.7，70.5，68.8，67.1，65.1，64.2，61.7，49.2，45.2，42.0，41.9，41.2，37.6，36.2，36.0，35.0，32.4，31.1，30.2，27.8，26.2，22.3，21.8，21.4，21.3，18.9，18.0，15.1，11.3，8.7，7.0。
實(shí)施例14 2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例14 向中間體1(1g，1.24mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和4-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水，將pH調(diào)節(jié)至9.5，用DCM萃取。經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑得到1.3g的黃色粉末產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜(洗脫液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.35g)。
MS(ES+)947.66[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.91，149.97，147.46，146.26，129.33，128.76，126.52，126.01，123.69，119.46，101.79，94.18，82.13，79.49，77.20，76.95，76.20，74.70，73.46，72.63，72.41，70.26，68.40，66.6，64.52，63.79，61.26，48.98，48.53，46.76，44.61，41.63，41.36，40.59，35.57，34.48，31.31，29.55，27.25，25.81，21.88，21.23，20.83，20.76，18.34，17.53，14.61，10.80，8.23，6.67。
實(shí)施例15 2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例14 實(shí)施例15 在室溫，將實(shí)施例14化合物(0.1g，0.1mmol)在HCl(2.5mL，3M)中攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)琾H調(diào)節(jié)至pH 9.5并用CH2Cl2萃取。用水(7x15mL)洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物(93mg)，為白色粉末。
MS(ES+)789.5[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm175.31，149.89，147.36，146.08，129.23，128.65，126.42，125.93，123.60，119.49，100.07，83.66，79.03，76.15，75.93，75.85，73.33，72.17，69.77，69.03，67.24，63.55，61.17，49.02，46.69，43.03，40.60，35.90，35.22，32.19，29.78，26.05，25.46，21.09，20.90，20.36，17.46，16.20，10.23，7.89，6.01。
實(shí)施例16 2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例14 實(shí)施例16 向?qū)嵤├?4化合物(0.15g，0.158mmol)的氯仿(5mL)溶液中加入甲醛(0.028mL)和甲酸(0.149mL，4.05mmol)，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時(shí)，然后用DCM和水稀釋。分層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(0.16g)，將其經(jīng)柱色譜(洗脫液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.1g)。
MS(ES+)961.67[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.06，150.04，147.92，144.71，129.44，128.97，127.14，126.04，124.51，121.24，101.96，94.36，82.17，79.85，77.44，77.11，76.45，74.89，73.68，72.81，72.62，69.92，68.55，66.80，64.71，63.92，61.45，58.60，54.39，48.78，44.81，42.14，41.89，41.54，40.96，35.75，34.71，32.60，27.80，27.43，25.99，22.00，21.81，21.40，21.04，18.52，17.75，14.78，10.98，8.49，6.90。
實(shí)施例17 2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例17 向中間體1(1g，1.24mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和3-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將蒸發(fā)溶劑后所得的殘余物溶于水中，將pH調(diào)節(jié)至9.5，用DCM萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色粉末(1.2g)，將其經(jīng)柱色譜(洗脫液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.14g)。
MS(ES+)947.5[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.88，151.36，146.59，133.62，128.57，128.47，127.52，127.37，126.33，101.76，94.18，82.14，79.50，77.18，76.95，76.16，74.69，73.43，72.59，72.38，70.18，68.34，66.56，64.49，63.72，61.20，50.35，48.51，46.24，44.59，41.61，41.31，40.56，35.53，34.45，31.47，29.44，27.22，25.79，21.86，21.20，20.94，20.79，18.31，17.49，14.62，10.76，8.18，6.62。
實(shí)施例18 2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例17 實(shí)施例18 向?qū)嵤├?7化合物(340mg，0.359mmol)的氯仿(12mL)溶液中加入甲醛(0.053ml，1.920mmol)和甲酸(0.281ml，7.34mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時(shí)，然后用DCM和水稀釋。通過(guò)加入1M NaOH將pH調(diào)節(jié)至6.5，分層。向有機(jī)層中加入水，通過(guò)加入NH4OH將pH調(diào)節(jié)至9.5。分層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(0.23g)，將其從乙醚/正己烷中重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.115g)。
MS(ES+)961.87[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.40，152.11，147.27，135.12，132.48，129.27，129.03，128.12，127.85，126.94，102.30，94.73，82.60，80.26，77.75，77.46，76.72，75.22，73.97，73.15，72.95，70.24，68.90，67.09，65.06，64.22，61.77，59.37，54.35，49.07，45.14，42.26，42.16，41.35，41.35，36.10，36.10，35.00，33.11，28.22，27.81，26.34，22.43，21.76，21.35，21.35，18.90，18.00，15.19，11.32，8.85，7.18。
實(shí)施例19 2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例17 實(shí)施例19 在室溫，將實(shí)施例17化合物(0.14g，0.148mmol)的HCl(10mL，3M)溶液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)?加入6M NaOH)將pH調(diào)節(jié)至pH 9.5，并分層。有機(jī)萃取物用水(7x20mL)洗滌，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物(91mg)從乙醚/正己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(74mg). MS(ES+)789.63[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm175.54，151.46，146.67，133.84，133.67，128.66，128.60，127.62，127.49，126.42，100.27，83.80，79.26，76.35，76.12，76.04，73.53，72.36，69.89，68.72，67.43，63.68，61.34，50.63，46.30，43.21，40.86，40.86，40.86，36.03，35.41，32.74，29.97，26.27，25.63，21.27，21.11，20.56，17.61，16.43，10.45，8.07，6.29。
實(shí)施例20 2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例20 向中間體1(1g，1.24mmol)的MeOH(35mL)溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和2-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。所得的殘余物溶于水，將pH調(diào)節(jié)至9.5，用DCM萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色粉末(1.3g)，將其經(jīng)柱色譜(洗脫液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.16g)。
MS(ES+)947.78[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm176.85，160.40，146.76，135.96，129.19，128.18，127.58，126.71，125.75，120.18，101.72，94.19，82.14，79.54，77.20，76.97，76.20，74.70，73.46，72.59，72.41，70.23，68.39，66.60，64.51，63.73，61.22，54.75，48.57，46.54，44.58，41.64，41.28，40.45，35.53，34.49，31.22，29.29，27.19，25.82，21.84，21.18，20.79，18.29，17.49，14.57，10.74，8.20，6.64。
實(shí)施例21 2’-O-{3-[(3-氯-1-異喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
中間體1 實(shí)施例21 向1，3-二氯異喹啉(100mg，0.505mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入三(羥甲基)氨基乙烷(306mg，2.52mmol)和中間體1。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌7小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)⒂盟?40mL)洗滌。向有機(jī)層中加入水(20mL)，通過(guò)加入1M的HCl將pH調(diào)節(jié)至5。將水層用DCM(2x30mL)萃取。向pH為5的有機(jī)萃取物中加入水并通過(guò)加入NH4OH將pH調(diào)節(jié)至9.5。將pH 9.5的有機(jī)萃取物蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(0.3g)，將其從丙酮/石油醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.273g)。
MS(ES+)967.78[MH]+ 13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm177.49，156.09，144.29，138.70，130.82，126.25，125.87，123.55，116.85，106.57，102.4，94.63，82.60，80.22，77.75，77.38，76.69，75.21，73.95，73.18，72.86，70.34，68.99，67.12，65.03，64.16，61.80，49.22，45.18，42.05，41.95，41.35，39.12，36.04，35.01，32.75，29.50，27.83，26.23，22.34，21.78，21.39，21.34，18.90，18.07，15.10，11.34，8.67，7.08。
實(shí)施例22 2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A
實(shí)施例18 實(shí)施例22 在室溫，將實(shí)施例18化合物(70mg，0.073mmol)在HCl(10mL，3M)中攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)?加入6M NaOH)將pH調(diào)節(jié)至pH 9.5，并分層。用水(2x20mL)洗滌有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物(37mg)從石油醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(25mg)。
MS(ES+)803.69[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm175.97，152.08，147.24，135.17，132.42，129.32，129.034，128.14，127.84，126.98，100.73，84.21，79.83，76.79，76.57，76.48，73.96，72.82，70.00，67.89，64.17，61.74，59.31，54.47，43.65，42.19，41.52，41.12，36.49，35.86，34.06，28.30，26.73，26.09，21.71，21.55，20.96，17.88，16.86，10.89，8.64，6.75。
體外試驗(yàn) 將本發(fā)明化合物的體外效力與阿奇霉素進(jìn)行了比較。使用體外篩選方案(vitro screening protocol)中所述的方法，對(duì)列于表1中的化合物的對(duì)具有不同敏感性的兩種不同的惡性瘧原蟲(chóng)(P.falciparum parasites(W2和3D7A))抗瘧疾活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。測(cè)試化合物的IC50值的范圍如下所示 表中符號(hào)代表 X＝IC50，ng/mL AX≤100 B100＜X≤200 C200＜X≤1000 D1000＜X≤2500 E2500＜X≤3000 F3000＜X≤3500 G3500＜X≤5000 H5000＜X≤10000 表1

權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
式(I)
其中
R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A；
R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯
R4表示H或R3和R4與其間的原子一起形成式(b)的環(huán)狀碳酸酯；
X表示-N(R5)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R5表示H或C1-3烷基；
A表示式(c)或(d)的部分
其通過(guò)任何可用的碳原子連接至分子的骨架上；
R6表示H或鹵素并連接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上；
a為2至6的整數(shù)；
b為0至6的整數(shù)；
c為0或1；
條件是當(dāng)c為1時(shí)，則b為1至6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1表示H。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1表示式(a)的α-L-克拉定糖基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中X為NHC(O)且c為1。
5.權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中a為3且b為3，且A為式(c)的化合物
6.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中X為NH，b為0，c為0，且A為式(c)的化合物
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其選自
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
11-O-乙酰基-2’-O-(3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙?；鶀氨基)丙基]-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁?；鶀氨基)丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
2’-O-{3-[(3-氯-1-異喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；和
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；
或它們的鹽。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A，或其鹽。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A，或其鹽。
10.式(II)化合物或其鹽
式(II)
其中
R2為氨基丙基；
R3為H或C(O)CH3；
R4表示H；
R7為H或3-氨基丙基。
11.權(quán)利要求10的式(II)化合物，其選自
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A；或
11-O-乙?；?2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A，或它們的鹽。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中該鹽為可藥用鹽。
13.制備式(I)的化合物的方法，其中R1為式a)基團(tuán)，X為二價(jià)基-N(R5)-，a為2-6，b為1-6且c為0，所述方法包括用合適的式(IV)的醛還原胺化式(III)化合物
14.權(quán)利要求10的式(II)化合物作為用于制備式(I)化合物的中間體的用途。
15.在需要該治療的受治療者中治療性和/或預(yù)防性治療瘧疾的方法，包括向所述受治療者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該受治療者感染了鐮狀瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)或三日瘧原蟲(chóng)。
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體。
18.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于藥物治療。
19.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防瘧疾的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述瘧疾由鐮狀瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)或三日瘧原蟲(chóng)的感染引起。
21.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于瘧疾的治療。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述治療為治療性治療或預(yù)防性治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的具有抗瘧疾活性的2’-O-取代的9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及具有抗瘧疾活性的2’-O-取代的-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A和2’-O-取代的-3-O-脫克拉定糖基-9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A衍生物、用于其制備的中間體、用于其制備的方法、其作為治療劑的用途，以及具有抗瘧疾活性的其鹽。
文檔編號(hào)C07H17/00GK101809026SQ200880109593
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2008年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日
發(fā)明者蘇爾杰曼·阿利霍德齊克, 米海拉·佩里克, 迪賈納·佩西克 申請(qǐng)人:葛蘭素伊斯特拉齊瓦基森塔薩格勒布公司