專利名稱：環(huán)己烯酰胺衍生物及其作為trpv1拮抗劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過合成方法或在體內通過前藥生物轉化形成的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物可以以非溶劑化的及溶劑化的形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，對本發(fā)明的目的而言，具有可藥用溶劑比如水和乙醇等的溶劑化的形式等同于非溶劑化的形式。
f.一般合成 本發(fā)明意味著包括通過合成過程或代謝過程制備的本發(fā)明的化合物。通過代謝過程制備的化合物包括那些在人或動物體(體內)發(fā)生的過程或在體外發(fā)生的過程。
本發(fā)明的化合物可以通過制備這類化合物的多種熟知方法制備。除非另有說明，可以如在方案1-7中所示合成例如其中基團R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X具有如在發(fā)明內容部分列舉的含義的本發(fā)明化合物。
如在方案和實施例的說明中使用的，某些縮寫意味著具有如下含義EtOAc指乙酸乙酯；9-BBN指9-硼烷雙環(huán)[3.3.1]壬烷，DMF指N，N二甲基甲酰胺，DMP指Dess-Martin過碘烷(periodinane)；DAST指雙乙氨基三氟化硫；DMSO指二甲基磺酰胺，LiHMDS指二(三甲基硅烷基)酰胺鋰；OTf指三氟甲基磺酸鹽，TBAF指四丁基氟化胺，和THF指四氫呋喃。
其中X為O和m為1的通式(I)的化合物可以通過使用如在方案1中闡述的一般方法制備。
方案1
式(4)的化合物可以由式(1)的縮酮或式(6)的烯酮(enone)制備。例如式(1)的化合物可以與酸反應，得到式(2)的酮。用于轉化的合適的酸的實例為無機酸比如但不限于三氟乙酸，無機酸比如但不限于鹽酸或其混合物。該反應通常在約室溫至約60℃的溫度下，在溶劑比如但不限于二氯甲烷、THF、二噁烷或其混合物中進行?？蛇x地，式(2)的酮可以在催化劑比如5％鉑/碳的存在下，通過氫化選擇性還原烯酮(6)獲得。該反應通常在約室溫下，在溶劑比如但不限于四氫呋喃中進行。也可以經(jīng)由兩步法將式(6)的烯酮轉化成式(2)的酮，其中首先將烯酮還原成取代的環(huán)烷醇，接著將羥基官能團氧化成相應得酮。所述還原和氧化反應是本領域熟知的。
當用二(三甲基硅烷基)酰胺的鈉、鉀或鋰鹽和三氟甲磺酸試劑(triflating agent)處理式(2)的酮時，得到式(3)的化合物。合適的三氟甲磺酸試劑的實例包括，但不限于1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲烷磺酰胺和N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酸亞胺(triflimide)。該反應通常在例如約-78℃至約室溫的溫度下，在溶劑比如但不限于THF中進行。
當在一氧化碳、堿和鈀催化劑，比如但不限于[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的存在下，用式R3R4NH的胺處理時，可以將式(3)的三氟甲磺酸酯轉化成式(4)的酰胺?？蛇x地，在一氧化碳、大氣、堿、鈀催化劑比如乙酸鈀(II)和配體的存在下，所述配體比如但不限于2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基、1，3-雙(二苯膦基)丙烷、三苯基膦或2-環(huán)己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基)，通過用R3R4NH處理，可以將式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯轉化成式(4)的酰胺。適于所述轉化的堿的實例包括，但不限于有機堿比如三乙胺，或無機堿比如碳酸銫。該反應通常在約室溫至約100℃下，在溶劑比如但不限于DMF、THF、二噁烷或其混合物中進行?？蛇x地，式(4)的化合物可以由式(5)的酯合成，其中R101為烷基(在堿、鈀催化劑和配體的存在下，通過用一氧化碳和式R101OH的醇處理式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯依次制備)。在溶劑比如但不限于甲苯或二氯甲烷中，使用式R3R4NH的三甲基鋁和胺可以將酯(5)轉化成式(4)的化合物。可以通過手性HPLC，使用手性柱比如但不限于Chiralcel OD或Chiralcel AS柱(chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)分離式(4)的單一對映異構體。
其中R2為-OH、-O(烷基)、O(鹵代烷基)、氟或氯的式(1)的化合物可以使用一般方法比如在方案2中描述的方法合成。
方案2
可以用堿比如正丁基鋰和其中R103為鹵化物(例如溴化物)或OTf的式R1R103的化合物處理酮(7)，得到其中R102為氫的式(8)的化合物。該轉化可以在約-70℃至約室溫的溫度下，在溶劑比如但不限于乙醚中完成。使用在本領域技術人員已知的常規(guī)烷基化試劑和條件，烷基化其中R102為氫的式(8)的化合物，得到其中R102為烷基或鹵代烷基的式(8)的化合物。例如，可以用堿比如但不限于氫化鈉和烷基化試劑比如烷基鹵(例如碘代甲烷)處理其中R102為氫的化合物(8)，得到其中R102為烷基的化合物(8)。該反應通常在約25℃下，在溶劑比如但不限于THF中進行。可以用二乙氨基三氟化硫(DAST)或亞硫酰氯處理其中R102為氫的化合物(8)，分別得到中間體(9)或(10)。
其中n為0的式(7)的酮是市售可獲得的。其中n為1和R5為烷基的酮(7)可以使用比如在方案3中所示的一般方法制備。
方案3
可以通過用三烷基甲硅烷基鹵化物比如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物處理來保護市售可獲得的4-羥基環(huán)己酮(11)，得到其中P101為三烷基甲硅烷基基團的式(12)的中間體。用堿比如但不限于二(三甲基硅烷基)酰胺鋰或氫化鈉使式(12)的酮脫保護(Deprotanation)，接著使用如在方案2中描述的反應條件用烷基化試劑比如鹵代烷(例如碘代甲烷)處理，得到酮(13)。保護羰基官能團，接著脫保護該羥基官能團，并氧化羥基，將(13)轉化成(14)。用于將(13)轉化成(14)的保護、脫保護和氧化反應是在文獻中確證的。
其中R2為鹵代烷基或-CN的式(6)的中間體可以使用在本領域技術人員已知的一般方法，比如在方案4中所示的方法制備。
方案4
可以利用在文獻中已知的鈀催化偶合反應條件，用其中R2為鹵代烷基或-CN和每個R104獨立地為的式(16)的硼酸酯處理其中R103為鹵化物(例如溴化物)或OTf的式(15)的化合物，得到式(17)的化合物。例如，該反應可以在溶劑中和在室溫至約150℃下，在鈀催化劑和堿存在下進行，所述溶劑比如但不限于1，2-二甲氧基乙烷、水或其混合物，所述鈀催化劑比如四(三苯基膦)鈀(0)，所述堿比如碳酸鉀或碳酸銫。在約室溫至約所用溶劑的回流溫度的溫度下，在溶劑比如但不限于芳香烴比如甲苯中，用其中P102為羥基保護基、R105為N(烷基)2或O(烷基)和R106為氫或烷基的式(18)的二烯處理式(17)的化合物，得到式(19)的環(huán)己烯。羥基保護基是本領域熟知的。合適的羥基保護基的實例包括，但不限于三烷基甲硅烷基，比如叔丁基二甲基甲硅烷基。在溶劑比如但不限于四氫呋喃中用酸比如鹽酸處理(19)，得到式(20)的化合物。
其中R2為甲基、鹵代烷基或-CN的烯酮(6)可以使用在本領域技術人員已知的一般方法，比如在方案5中所示的方法制備。
方案5
使用本領域已知的反應條件硼氫化式(17)的化合物，例如先用9-BBN處理，接著用氧化劑處理，得到式(21)的羥基中間體。合適的氧化劑包括，但不限于過氧化氫。氧化(21)得到醛(22)。例如，可以使(21)經(jīng)歷Swern氧化條件，以得到醛(22)。(22)與其中R107為氫或烷基的α、β不飽和酮(23)的醛醇縮合得到式(24)的烯酮。例如，(22)和(23)可以在堿比如但不限于無機堿比如氫氧化鉀的存在下反應。
方案6顯示了制備其中n為1和R5為烷基的式(2)的酮的示例性合成方法。
方案6
將烷基親核試劑1，4-共軛加成至烯酮(25)，得到其中R5為烷基的式(26)的取代的酮。例如，使用本領域已知的得反應條件，任選地在碘化銅(I)的存在下，用烷基親核試劑處理(25)，所述烷基親核試劑比如但不限于烷基格氏試劑(例如methyl Grignard)，得到(26)。
其中X為S的通式(I)的化合物可以例如如方案7所示制備。
方案7
例如，根據(jù)在Chem.Lett.8，(1955)713-4 or Chem.Lett.12，(2000)1398-9中描述的步驟，用Lawesson′s試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物)處理(4)，得到式(27)的化合物。
方案8
其中n為1和R5為NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2的式(I)的化合物可以利用如在方案8中列出的一般方法制備。
例如，當用堿比如二(三甲基硅烷基)酰胺的鈉、鉀或鋰鹽和三異丙基甲硅烷基氯化物處理式(28)的酮時，得到三異丙基甲硅烷基(TIPS)烯醇醚(29)。在三甲基硅烷基疊氮化物的存在下，用亞碘酰苯處理三異丙基甲硅烷基(TIPS)烯醇醚(29)，得到β-疊氮基加合物(30)。式(31)的酮可以通過用酸比如鹽酸處理(30)衍生得到。使用如在方案1和5中描述的反應條件處理中間體(31)，接著用氫化鋁鋰還原該疊氮化物，得到胺(32)?？梢允褂迷诒绢I域技術人員已知的反應條件單烷基化或二烷基化式(32)的化合物。
應當理解合成方案和如在實施例部分中闡述的具體實施例是說明性的而不作為對如在附加權利要求書中定義的本發(fā)明范圍的限制。所述合成方法和具體實施例的所有替換、修飾和同等都包括在權利要求書的范圍內。
每個單獨步驟的最佳反應條件和反應時間可以根據(jù)使用的特定反應物和使用的反應物中存在的取代基變化。除非另有說明，溶劑\溫度及其它反應條件可以由本領域普通技術人員容易地選擇。具體程序提供在合成實施例部分中/反應可以按常規(guī)方式進行，例如根據(jù)本領域通常已知的方法從殘余物中除去溶劑和進一步純化，所述方法比如但不限于結晶、蒸餾、萃取、研磨和層析。除非另有描述，起始原料和試劑是市售可獲得的或者在本領域技術人員使用化學文獻中描述的方法從市售可獲得的物質可以制備的。
常規(guī)實驗，包括合適的處理反應條件、試劑合成路線的順序、保護可能與反應條件不相容的任何化學官能團和在所述方法的反應順序中在合適的點脫保護，都包括在本發(fā)明的范圍內。合適的保護基和使用這樣的合適的保護基保護和脫保護不同取代基的方法是本領域技術人員熟知的；其中的實例可以在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups inChemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，將其全部引入本文作為參考。本發(fā)明的化合物的合成可以通過類似于在上文描述的合成方案和具體實施例中描述的方法實現(xiàn)。
起始原料，如果不能市售可獲得的，可以通過選自如下的方法制備標準有機化學技術、與已知結構類似的化合物的合成類似的技術或與上述方案類似的技術或在合成實施例部分中描述的方法。
當需要本發(fā)明的化合物的光學活性形式時，可以通過使用光學活性的起始原料(例如通過合適反應步驟的不對稱誘導制備的)進行本文描述的方法之一、或通過使用標準方法(比如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分化合物或中間體的立體異構體的混合物來獲得。
類似地，當需要本發(fā)明的化合物的純幾何異構體時，可以通過使用純幾何異構體作為起始原料進行上述步驟之一、或通過使用標準方法比如層析分離拆分化合物或中間體的幾何異構體的混合物來獲得。
使用下列實施例是為了說明的目的，而不能認為限制本發(fā)明的范圍。
g)實施例 實施例1 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例1A 8-(3-氯吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 經(jīng)15分鐘，向-60℃的正丁基鋰(23mL，在己烷中2.5M，58.2mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入2-溴-3-氯吡啶(α，8.0g，41.6mmol)在乙醚(60mL)中的溶液。攪拌該反應混合物40分鐘，接著緩慢加入(約15分鐘)1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]-癸-8-酮(Aldrich，8.44g，54.0mmol)的乙醚(100mL)溶液，并攪拌直到反應混合物升溫至環(huán)境溫度(約3小時)。用飽和的NH4Cl淬滅該混合物，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。分離有機層，濃縮，并從乙酸乙酯-己烷中結晶殘余物，得到5.5g的標題化合物。再結晶母液兩次將獲得額外1.61g的物質。總產(chǎn)率7.13g(64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝12.69Hz，2H)，1.80(d，J＝12.69Hz，2H)，1.94(td，J＝12.69，4.36Hz，2H)，2.30-2.41(m，2H)，3.88(s，4H)，5.36(s，1H)，7.36(dd，J＝7.93，4.76Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.93，1.59Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.76，1.59Hz，1H)。MS(DCI)m/z 270.10(M+H)+。
實施例1B 3-氯-2-(8-氟-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)吡啶 向-78℃的實施例1A產(chǎn)物(7.13g，26.4mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST，6.0g，4.89mL，37.0mmol)。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度，用水淬滅，用乙酸乙酯洗滌，并用水洗滌。分離并濃縮有機層。在硅膠上層析得到的殘余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(3.0g，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.77(m，2H)，1.86(td，J＝12.89，4.75Hz，2H)，2.15-2.40(m，4H)，3.91(s，4H)，7.44(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.52(dt，J＝4.75，1.19Hz，1H)。MS(DCI)m/z 272.05(M+H)+。
實施例1C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己酮 向實施例1B產(chǎn)物(3.0g，11.04mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入3M HCl(50mL)。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應混合物過夜，用3M NaOH(50mL)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。分離并濃縮有機層。在硅膠上層析得到的殘余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到呈白色固體的95％純期望的產(chǎn)物(2.6g，103％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29-2.37(m，2H)，2.54-2.75(m，6H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.75，1.02Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.54(d，J＝4.75Hz，1H)。MS(DCI)m/z 228.01(M+H)+。
實施例1D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 經(jīng)5分鐘，向-78℃的實施例1C產(chǎn)物(3.0g，13.18mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲烷磺酰胺(5.18g，14.50mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(在四氫呋喃中1M，14.5mL，14.50mmol)。在-78℃下，攪拌該反應混合物1.5小時，然后在環(huán)境溫度下再攪拌1.5小時，用1N NaOH(200mL)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相。分離并濃縮有機層。在硅膠上層析該殘余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到92-94％的呈粘性油狀的標題化合物(4.1g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.37-2.61(m，3H)，2.71-2.84(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.06-3.26(m，1H)，5.77-5.80(m，1H)，7.24(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.97，1.52Hz，1H)，8.44(d，J＝4.75Hz，1H)。MS(DCI)m/z 360.05(M+H)+。
實施例1E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 在250mL壓力瓶中，在氬氣下，將實施例1D產(chǎn)物(1.590g，4.42mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(1.424g，8.84mmol)和三乙胺(1.24mL，8.90mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物加入到乙酸鈀(II)(49.3mg，0.220mmol)和2-二環(huán)己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)聯(lián)苯基(174.7mg，0.444mmol)。用一氧化碳(60psi)對該混合物加壓，在環(huán)境溫度下攪拌14小時，用乙酸乙酯(200mL)處理，用飽和的碳酸氫鈉(200mL)、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上層析該殘余物，用在己烷中的0-至-40％乙酸乙酯洗脫，并濃縮至黃色油狀物。重復在硅膠上的層析，先用二氯甲烷洗脫，再用在二氯甲烷中的30％乙酸乙酯洗脫，得到1.424g(產(chǎn)率81％)呈淺黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.36(m，1H)，2.89-3.01(m，1H)，3.08-3.21(m，1H)，6.75(s，1H)，7.49(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.68(d，J＝8.33Hz，2H)，7.93(d，J＝8.33Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.56(d，J＝4.76Hz，1H)，10.10(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.93-3.05(m，1H)，3.15-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.47Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.13，1.35Hz，1H)，8.46(ddd，J＝4.58，1.52，0.85Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.95(M+H)+。C19H15ClF4N2O的理論值C 57.23，H 3.79，N 7.02；實測值C 57.11，H 3.49，N 6.92。
實施例2 N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-氯苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.12-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.37(d，J＝8.82Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.57，0.85Hz，1H)，7.73(d，J＝8.82Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.55(d，J＝4.40Hz，1H)，9.88(s，1H).1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 2.27-2.64(m，4H)，2.86-2.99(m，1H)，3.13-3.27(m，1H)，6.70(s，1H)，7.31(d，J＝9.15Hz，2H)，7.36(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.61(d，J＝9.16Hz，2H)，7.89(d，J＝8.14Hz，1H)，8.47(d，J＝4.74Hz，1H)。MS(ESI)m/z 364.94(M+H)+。C18H15Cl2FN2O的理論值C 59.19，H 4.14，N 7.67；實測值C 58.92，H 4.01，N 7.5。
實施例3 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺?；?苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.36(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，3.11-3.22(m，1H)，6.82(s，1H)，7.49(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.14，1.39Hz，1H)，8.07(d，J＝9.12Hz，2H)，8.15(d，J＝9.52Hz，2H)，8.56(d，J＝4.36Hz，1H)，10.50(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.46(m，1H)，2.56-2.73(m，3H)，2.94-3.08(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，6.78(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.89(d，J＝9.12Hz，2H)，8.01(d，J＝8.72Hz，2H)，8.46(d，J＝4.36Hz，1H)。MS(ESI)m/z 462.95(M+H)+。C19H15ClF4N2O3S的理論值C 49.30，H 3.27，N 6.05；實測值C 49.29，H3.07，N 5.68。
實施例4 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26(s，9H)，2.15-2.36(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.04-3.24(m，1H)，6.66(s，1H)，7.32(d，J＝8.81Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.57，0.85Hz，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.55(d，J＝4.41Hz，1H)，9.66(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，2.28-2.49(m，1H)，2.52-2.72(m，3H)，2.90-3.04(m，1H)，3.11-3.31(m，1H)，6.69(s，1H)，7.27(dd，J＝7.80，4.74Hz，1H)，7.36(d，J＝8.81Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.48(d，J＝8.82Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.49(d，J＝4.41Hz，1H)。MS(ESI)m/z 387.08(M+H)+。C22H24ClFN2O的理論值C 68.30，H6.25，N 7.24；實測值C 67.92，H 6.25，N 7.07。
實施例5 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.14-2.37(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，3.06-3.26(m，1H)，6.70(s，1H)，7.32(d，J＝9.15Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.80(d，J＝9.15Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.55(d，J＝4.75Hz，1H)，9.94(s，1H).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.27-2.66(m，4H)，2.86-2.99(m，1H)，6.72(s，1H)，7.23(d，J＝9.12Hz，2H)，7.36(ddd，J＝8.13，4.56，0.80Hz，1H)，7.71(d，J＝9.12Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.14，1.39Hz，1H)，8.48(d，J＝4.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z 414.98(M+H)+。C19H15ClF4N2O2的理論值C 55.02，H 3.65，N 6.75；實測值C 54.79，H 3.52，N 6.74。
實施例6 4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷腈代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，6H)，2.14-2.37(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.82Hz，2H)，7.49(ddd，J＝8.14，4.58，0.85Hz，1H)，7.74(d，J＝9.15Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.56(d，J＝4.41Hz，1H)，9.84(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(s，6H)，2.25-2.47(m，1H)，2.54-2.72(m，3H)，2.91-3.05(m，1H)，3.12-3.32(m，1H)，6.72(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.13，4.41，0.68Hz，1H)，7.44(d，J＝8.81Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.14，1.02Hz，1H)，8.46(d，J＝4.41Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.05(M+H)+。
實施例7 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例7A 3-氯-2-(8-甲氧基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)吡啶 向實施例1A產(chǎn)物(2.16g，8.00mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液中分批加入60％的氫化鈉(0.96g，24.0mmol)，接著加入碘代甲烷(1.6mL，25.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應混合物5小時，用飽和的氯化銨(300mL)淬滅，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水(300mL)、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至黃色油狀物。在硅膠上層析該殘余物，用在己烷中的0-至-30％乙酸乙酯洗脫，得到2.147g(產(chǎn)率94％)呈無色油狀的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝12.55Hz，2H)，1.80(td，J＝12.88，3.73Hz，2H)，2.04(td，J＝13.57，3.73Hz，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.92(s，3H)，3.87(s，4H)，7.37(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 284.13(M+H)+。
實施例7B 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基環(huán)己酮 向實施例7A產(chǎn)物(2.147g，7.57mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入3N鹽酸(25mL)。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應混合物3小時，先用3N氫氧化鈉(35mL)淬滅，接著加入水(200mL)，先用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次，接著用水(200mL)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至黃色油狀物。在硅膠上層析該殘余物，用在己烷中的0-至-30％乙酸乙酯洗脫，得到1.698g(產(chǎn)率94％)呈白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.17-2.31(m，4H)，2.54-2.65(m，4H)，3.01(s，3H)，7.42(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 240.05(M+H)+。
實施例7C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 將實施例7B產(chǎn)物(1.648g，6.88mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲烷磺酰胺(2.59g，7.25mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液先冷卻至-75℃，接著經(jīng)10分鐘滴加二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(在四氫呋喃中1.0M，8.4mL，8.4mmol)。在-75℃下，攪拌得到的混合物50分鐘，然后通過除去低溫浴使其升溫至環(huán)境溫度，并攪拌2小時。然后，用1N氫氧化鈉(200mL)處理該混合物，并用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(200mL)萃取兩次。用1N氫氧化鈉(200mL)、水(200mL)和鹽水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮至橙色油狀物。在硅膠上層析該殘余物，用在己烷中的0至25％乙酸乙酯洗脫，得到2.089g(產(chǎn)率82％)呈無色油狀的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.20-2.29(m，1H)，2.42-2.63(m，3H)，2.81-2.98(m，2H)，3.07(s，3H)，5.75(t，J＝4.24Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 372.07(M+H)+。
實施例7D N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用實施例7C產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，9H)，2.20-2.42(m，4H)，2.85(s，2H)，2.95(s，3H)，6.65(t，J＝3.77Hz，1H)，7.30(d，J＝8.72Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.57(d，J＝8.72Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.76，1.58Hz，1H)，9.54(s，1H)。MS(ESI)m/z399.12(M+H)+。C23H27ClN2O2的理論值C 69.25，H 6.82，N 7.02；實測值C 69.34，H 6.79，N 7.24。
實施例8 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺?；?苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用實施例7C產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.44(m，4H)，2.90(s，2H)，2.96(s，3H)，6.81(t，J＝3.90Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.14，4.41Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.97，1.52Hz，1H)，8.06(d，J＝9.16Hz，2H)，8.14(d，J＝9.16Hz，2H)，8.53(dd，J＝4.75，1.35Hz，1H)，10.39(s，1H)。MS(ESI)m/z 475.02(M+H)+。C20H18ClF3N2O4S·0.16 TFA的理論值C 49.49，H3.71，N 5.68；實測值C 49.57，H 3.57，N 5.42。
實施例9 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例7C產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.21-2.43(m，4H)，2.87(s，2H)，2.96(s，3H)，6.73(t，J＝3.77Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.66(d，J＝9.12Hz，2H)，7.92(d，J＝9.52Hz，2H)，7.95(dd，J＝7.93，1.58Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.56，1.39Hz，1H)，9.99(s，1H)。MS(ESI)m/z 411.02(M+H)+。C20H18ClF3N2O2·0.13TFA的理論值C 57.17，H 4.29，N 6.58；實測值C 57.19，H 3.84，N 6.44。
實施例10 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例10A 8-(3-甲基吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 使用如實施例1A描述的步驟制備標題化合物，不同在于用3-甲基-2-溴吡啶代替3-氯-2-溴吡啶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J 1.5and 4.5Hz，1H)，7.52(dd，J 1.5 and 7.5Hz，1H)，7.16(dd，J 4.5and 7.5Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.85(s，4H)，2.53(s，3H)，2.20(m，2H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e 250(M+H)+。
實施例10B 2-(8-氟-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-3-甲基吡啶 使用如實施例1B描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10A產(chǎn)物代替實施例1A產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J4.5Hz，1H)，7.60(d，J 7.5Hz，1H)，7.23(dd，J 4.5and 7.5Hz，1H)，3.90(s，4H)，2.45-1.62(m，11H)。MS(DCI/NH3)m/e 252(M+H)+。
實施例10C 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己酮 使用如實施例1C描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10B產(chǎn)物代替實施例1B產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(d，J＝4.4Hz，1H)7.66(d，J＝6.8Hz，1H)7.29(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.54-2.93(m，4H)，2.51(s，3H)，2.18-2.46(m，4H)。MS(DCI)m/e 208(M+H)+。
實施例10D 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如實施例1D描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10C產(chǎn)物代替實施例1C產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(d，J＝5.2Hz，1H)7.66(d，J＝7.1Hz，1H)7.30(dd，J＝7.1，5.2Hz，1H)5.86-6.01(m，1H)2.99-3.29(m，2H)2.54-2.86(m，2H)2.47(d，J＝5.6Hz，3H)2.27-2.44(m，2H)。MS(DCI)m/e 340(M+H)+。
實施例10E 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(s，1H)，8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93(d 2H)，7.68(m，3H)，7.30(dd，J＝7.80，4.8Hz，1H)，6.72-6.79(m，1H)，3.06-3.25(m，2H)，2.66-2.86(m，2H)，2.51(s，3H)，2.04-2.38(m，2H)。MS(ESI)m/e 379(M+H)+。C20H18F4N2O·0.2H2O的理論值C 62.89，H 4.86，N 7.33；實測值C 62.81，H 4.71，N 7.38。
實施例11 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-三氟甲氧基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.93(s，1H)，8.39(m，1H)7.77-7.85(m，2H)，7.67(m，1H)，7.22-7.36(m，3H)，6.71(br s，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.00-3.24(m，1H)，2.62-2.87(m，1H)，2.51(s，3H)，2.01-2.38(m，2H)。MS(ESI)m/e 395(M+H)+。C20H18F4N2O2的理論值C 60.91，H 4.60，N 7.10；實測值C 60.75，H 4.45，N 7.03。
實施例12 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-三氟甲基磺?；桨反?-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)8.11-8.23(m，2H)，8.01-8.11(m，2H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.83(brs，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.04-3.26(m，1H)，2.61-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，1.86-2.41(m，2H)。MS(ESI)m/e 443(M+H)+。C20H18F4N2O3S的理論值C 54.30，H 4.10，N 6.33；實測值C 54.07，H 3.97，N 6.23。
實施例13 N-(4-氯苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-氯苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.87(s，1H)8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71-7.83(m，2H)，7.66(d，J＝6.7Hz，1H)，7.18-7.46(m，3H)，6.70(s，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.02-3.23(m，1H)，2.61-2.88(m，1H)，2.51(s，3H)2.02-2.37(m，2H)。C19H18ClFN2O·0.1H2O的理論值C 65.84，H 5.29，N8.08；實測值C 65.70，H 5.02，N 7.98。
實施例14 N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例10D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-叔丁基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.64(s，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)7.49-7.78(m，3H)，7.16-7.41(m，3H)，6.67(br s，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.94-3.22(m，1H)，2.64-2.86(m，1H)，2.51(s，3H)，1.96-2.37(m，2H)，1.27(s，9H)。MS(ESI)m/e 367(M+H)+。C23H27FN2O的理論值C 75.38，H 7.43，N 7.64；實測值C 75.17，H 7.33，N 7.58。
實施例15 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例15A 8-(3-氟吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 使用如實施例1A描述的步驟制備標題化合物，不同在于用3-氟-2-溴吡啶代替3-氯-2-溴吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，1H)，5.21(s，1H)，3.85(s，4H)，2.20(m，2H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，1.59(m，2H。MS(DCI/NH3)m/e 254(M+H)+。
實施例15B 3-氟-2-(8-氟-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)吡啶 使用如實施例1B描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15A物代替實施例1A產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.78(m，1H)，7.50(m，1H)，3.90(s，4H)，2.38-1.70(m，8H)。MS(DCI/NH3)m/e 252(M+H)+。
實施例15C 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己酮 使用如實施例1C描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15B產(chǎn)物代替實施例1B產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，2.80-2.22(m，8H)。MS(DCI/NH3)m/e212(M+H)+。
實施例15D 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如實施例1D描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15C產(chǎn)物代替實施例1C產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.81(m，1H)，7.58(m，1H)，5.95(m，1H)，3.20-2.20(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/e 344(M+H)+。
實施例15E 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78-8.00(m，3H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50-7.62(m，1H)，6.65-6.85(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.03-3.22(m，1H)，2.69-2.96(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.04-2.31(m，1H)。MS(ESI)m/e 383(M+H)+。C19H15F5N2O的理論值C 59.69，H 3.95，N 7.33；實測值C 59.73，H 3.83，N 7.29。
實施例16 N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-叔丁基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.66(s，1H)8.45(d，J＝4.4Hz，1H)7.83(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)7.48-7.68(m，3H)7.23-7.39(m，2H)6.67(br s，1H)3.25-3.43(m，2H)2.98-3.21(m，1H)2.67-2.94(m，1H)2.35-2.46(m，1H)1.98-2.33(m，1H)1.26(s，9H)。MS(ESI)m/e(M+H)+。C22H24F2N2O的理論值C 71.33，H 6.53，N 7.56；實測值C 71.19，H 6.59，N 7.54。
實施例17 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用2-氨基-5-三氟甲基吡啶代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.65(br s，1H)，8.73(m，1H)，8.44(m，1H)，8.28(m，1H)，8.18(m，1H)，7.82(m，1H)，7.56(m，1H)6.90(m，1H)3.22-3.42(m，1H)3.01-3.22(m，1H)2.67-2.95(m，1H)2.51-2.61(m，1H)2.33-2.46(m，1H)2.02-2.31(m，1H)。MS(ESI)m/e384(M+H)+。C18H14F5N3O的理論值C 56.40，H 3.68，N 10.96；實測值C 56.41，H 3.45，N 10.74。
實施例18 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-三氟甲基磺?；桨反?-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11-8.20(m，2H)，8.01-8.11(m，2H)，7.76-7.89(m，1H)，7.50-7.62(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.04-3.26(m，1H)，2.76-2.98(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，2.02-2.34(m，1H)。MS(ESI)m/e 447(M+H)+。C19H15F5N2O3S的理論值C 51.12，H 3.39，N 6.28；實測值C 50.97，H 3.32，N 6.09。
實施例19 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-氨基苯基五氟化硫(Aldrich)代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.74-8.00(m，6H)，7.44-7.66(m，1H)，6.76(br s，1H)，3.23-3.41(m，1H)，3.01-3.23(m，1H)，2.66-2.98(m，1H)，2.36-2.60(m，2H，在DMSO下)，2.00-2.33(m，1H)。MS(ESI)m/e 441(M+H)+。C18H15F7N2OS的理論值C 49.09，H 3.43，N 6.36；實測值C 49.05，H 3.35，N 6.26。
實施例20 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例20A 8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 使用如實施例1A描述的步驟制備標題化合物，不同在于用2-溴噻唑代替3-氯-2-溴吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，3.87(s，4H)，2.11(m，2H)，1.69-1.95(m，4H)，1.52-1.70(m，2H)。MS(DCI)m/e 242(M+H)+。
實施例20B 2-(8-氟-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑 使用如實施例1B描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例20A物代替實施例1A產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.67-7.99(m，2H)，3.97(s，4H)，2.23-2.40(m，1H)，2.06-2.25(m，3H)，1.64-1.92(m，4H)。MS(DCI)m/e 244(M+H)+。
實施例20C 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)環(huán)己酮 使用如實施例1C描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例20B產(chǎn)物代替實施例1B產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.82-7.95(m，2H)，2.61-2.72(m，6H)，2.24-2.42(m，2H)。MS(DCI)m/e200(M+H)+。
實施例20D 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如實施例1D描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例20C產(chǎn)物代替實施例1C產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.85-7.95(m，2H)，5.90-6.08(m，1H)，2.94-3.21(m，1H)，2.74-2.95(m，1H)，2.58-2.74(m，1H)，2.17-2.50(m，3H)。MS(DCI)m/e 332(M+H)+。
實施例20E 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例20D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(s，1H)，7.81-8.08(m，4H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(br s，1H)，2.97-3.26(m，1H)，2.69-2.98(m，1H)，2.51-2.66(m，1H)，2.20-2.41(m，2H)，1.95-2.21(m，1H)。MS(ESI)m/e 371(M+H)+。C17H14F4N2OS的理論值C 55.13，H 3.81，N 7.56；實測值C 55.16，H 3.65，N 7.51。
實施例21 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例20D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物，和用4-三氟甲基磺?；桨反?-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，7.99-8.23(m，4H)，7.82-7.96(m，2H)，6.79(br s，1H)，2.99-3.26(m，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20-2.43(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)。MS(ESI)m/e435(M+H)+。C17H14F4N2O3S2的理論值C 47.00，H 3.25，N 6.45；實測值C 47.26，H 3.25，N 6.33。
實施例22 (4R)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過在使用在己烷中的50％異丙醇的ChiralCel OJ柱上手性分離實施例2的產(chǎn)物獲得標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.37(d，J＝9.12Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.73(d，J＝8.73Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.56(d，J＝3.97Hz，1H)，9.88(s，1H)。MS(ESI)m/z 364.93(M+H)+。[α]D+11.6°(c1.0，CH3OH)。C18H15Cl2FN2O的理論值C 59.19，H 4.14，N 7.67；實測值C 58.98，H 3.90，N 7.47。
實施例23 (4S)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過在使用在己烷中的50％異丙醇的ChiralCel OJ柱上手性分離實施例2的產(chǎn)物獲得標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.13-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.36(d，J＝9.12Hz，2H)，7.49(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.73(d，J＝9.13Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.55(d，J＝4.36Hz，1H)，9.88(s，1H)。MS(ESI)m/z 364.92(M+H)+。[α]D-9.7°(c1.0，CH3OH)。C18H15Cl2FN2O的理論值C 59.19，H 4.14，N 7.67；實測值C 58.85，H3.91，N 7.39。
實施例24 (4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過在使用在超臨界流體CO2中的24％乙醇的ChiralPak AD-H柱上手性分離實施例1的產(chǎn)物獲得標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.14-2.36(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，6.75(s，1H)，7.48(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.68(d，J＝8.33Hz，2H)，7.93(d，J＝8.32Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.33，1.59Hz，1H)，8.56(d，J＝4.36Hz，1H)，10.10(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.92-3.05(m，1H)，3.14-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.73Hz，2H)，7.77(dd，J＝7.93，1.19Hz，1H)，8.46(d，J＝4.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.98(M+H)+.[α]D+11.4°(c1.0，CH3OH)。C19H15ClF4N2O的理論值C 57.23，H 3.79，N 7.02；實測值C 57.17，H 3.63，N 6.95。
實施例25 (4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過在使用在超臨界流體CO2中的24％乙醇的ChiralPak AD-H柱上手性分離實施例1的產(chǎn)物獲得標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.16-2.36(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.08-3.21(m，1H)，6.75(s，1H)，7.49(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.68(d，J＝8.47Hz，2H)，7.93(d，J＝8.48Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.14，1.69Hz，1H)，8.56(d，J＝4.75Hz，1H)，10.11(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.92-3.05(m，1H)，3.14-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.73Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.46(d，J＝4.37Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.96(M+H)+。[α]D-10.3°(c1.0，CH3OH)。C19H15ClF4N2O的理論值C 57.23，H 3.79，N 7.02；實測值C 57.21，H 3.72，N 6.95。
實施例26 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)環(huán)己-1-烯甲酰胺 實施例26A 3-氯-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶 向2-溴-3-氯吡啶(Matrix，1.651g，8.58mmol)、4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2基)-1，3，2-二氧硼烷(dioxaborinane)(Frontier，2.0g，9.01mmol)和碳酸鉀(4.74g，34.3mmol)在脫氣的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(25mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(496mg，0.429mmol)?；亓髟摲磻旌衔?小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水(200mL)稀釋，用乙醚(200mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮至黃色液體。通過硅膠層析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率30mL/min)純化該殘余物，得到呈無色液體的標題化合物(1.530g，7.37mmol，產(chǎn)率86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(dd，J＝4.6，1.4，1H)，8.10(dd，J＝8.2，1.4，1H)，7.53(dd，J＝8.3，4.6，1H)，6.51-6.46(m，1H)，6.13-6.10(m，1H)；MS(EI)m/e 207(M)+。
實施例26B 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己-2-烯酮 在微波中，在140℃下，加熱實施例26A(418mg，2.014mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(Aldrich，527mg，2.316mmol)的甲苯(1.5mL)溶液2小時，然后在硅膠(AnaLogixSF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率20mL/min)上層析。在微波中，在120℃下，用實施例26A(422mg，2.033mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(693mg，3.05mmol)的甲苯(2mL)溶液重復上述反應，然后在硅膠(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率20mL/min)上層析。分離呈橙色固體的標題化合物(165mg，0.580mmol)。用1N鹽酸(3.0mL，3.0mmol)處理所分離的中間體7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-9a-(三氟甲基)-5a，8，9，9a-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-氯化鎓(395mg，0.908mmol)的四氫呋喃(9mL)溶液。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應混合物過夜，用碳酸氫鈉溶液(40mL)淬滅，用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮至橙色油狀物。通過硅膠層析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率15mL/min)純化該殘余物，得到呈黃白色固體的副標題化合物(131mg，0.461mmol)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.54(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.74(dd，J＝10.2，2.1，1H)，7.35(dd，J＝8.1，4.5，1H)，5.90(d，J＝10.2，1H)，3.54-3.44(m，1H)，2.65(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.33(s，3H)，2.13-1.97(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 285(M+H)+。
實施例26C 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己酮 將實施例26B(261mg，0.918mmol)加入到在Parr攪拌器中的乙醇(30mL)和三(三苯基膦)氯化銠(I)(50mg，0.054mmol)的混合物中。密封該玻璃反應器，并用氬氣沖洗，然后用氫氣(50psi)加壓。在環(huán)境溫度下，振搖該混合物24小時，并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率12mL/min)純化該殘余物，得到呈黃色固體的標題化合物(125mg，0.437mmol，產(chǎn)率47.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.56(dd，J＝4.4，1.7，1H)，7.82(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.36(dd，J＝8.1，4.4，1H)，3.77-3.63(m，2H)，2.62(s，6H)，2.46-2.30(m，2H)，2.30-2.11(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 287(M+H)+。
實施例26D 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 用冷卻浴將實施例26C(109mg，0.381mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰胺(291.1mg，0.815mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至-75℃，并用在四氫呋喃中的1M二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(0.92mL，0.920mmol)處理。在-75℃下，攪拌該反應混合物1小時。除去冷卻浴，并在環(huán)境溫度攪拌該混合物過夜。用1N氫氧化鈉(50mL)淬滅該反應混合物，用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率12mL/min)純化該殘余物，得到呈無色油狀的標題化合物(134mg，320μmol，產(chǎn)率84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.48(dd，J＝4.4，1.7，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.30(dd，J＝8.0，4.4，1H)，5.78(dd，J＝6.8，1.3，1H)，4.52-4.40(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.69-2.49(m，7H)，2.40-2.19(m，2H)，2.11-1.98(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 419(M+H)+。
實施例26E 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)環(huán)己-1-烯甲酰胺 在壓力瓶中，在氬氣下，將實施例26D(131mg，0.313mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(76mg，0.472mmol)和三乙胺(0.088mL，0.631mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入到乙酸鈀(II)(1.8mg，0.008mmol)和2-二環(huán)己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)聯(lián)苯基(6.2mg，0.016mmol)中。用一氧化碳(60psi)對該混合物加壓，和在環(huán)境溫度下攪拌16小時，用乙酸乙酯(50mL)處理，用水(50mL)和鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮。通過硅膠層析純化該殘余物兩次[(1)AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％的乙酸乙酯洗脫，洗脫速率12mL/min；(2)AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；先用在己烷中的50％二氯甲烷洗脫，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率12mL/min)]，得到呈淺黃色泡沫狀的標題化合物(84mg，184μmol，產(chǎn)率58.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.48(dd，J＝4.5，1.8，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.62(d，J＝8.8，2H)，7.54(d，J＝8.9，2H)，7.35(s，1H)，7.29(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.88(d，J＝5.4，1H)，4.42(dd，J＝18.5，6.1，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.75-2.43(m，8H)，2.30-2.11(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)；MS(ESI)m/e 458(M+H)+；C22H21F6N3O·0.08 H2O·0.20EtOAc的理論值C 57.47，H 4.81，N 8.82；實測值C 57.47，H 4.55，N 8.70。
實施例27 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例27A 8-(噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 經(jīng)由注射器向-78℃的正丁基鋰(10.4mL，在己烷中2.5M，26mmol)的乙醚(20mL)溶液中慢慢地加入2-溴噻唑(3.28g，1.8mL，20mmol)。攪拌該反應混合物15分鐘，接著慢慢地加入在乙醚(55mL)中的1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-酮(4.22g，27mmol)。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。用飽和的氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應混合物，并用兩份乙酸乙酯萃取。濃縮合并的有機層。在硅膠上層析殘余物，用0％-40％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(4.53g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(d，J＝3.2，1H)，7.55(d，J＝3.2，1H)，3.88(s，4H)，2.11(td，J＝4.2，12.8，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.80-1.53(m，4H)。
MS(DCI)m/z 242(M+H)+。
實施例27B 2-(8-氟-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)噻唑 向-78℃的實施例27A產(chǎn)物(4.53g，17.77mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(4.18g，3.97mL，30.0mmol)。在-78℃下，攪拌該反應混合物四小時，然后使其升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。然后，將該反應混合物冷卻至0℃，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅，并用二氯甲烷萃取。分離并濃縮有機層。在硅膠上層析得到的殘余物，用0％-15％的乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(3.55g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(m，1H)，7.79(m，1H)，3.92(s，4H)，2.41-2.07(m，4H)，1.91-1.63(m，4H)。MS(DCI)m/z 244(M+H)+。
實施例27C 4-氟-4-(噻唑-2-基)環(huán)己酮 向實施例27B產(chǎn)物(3.55g，14.59mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入1M HCl(100mL)。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應混合物過夜，用10M NaOH(10mL)淬滅，并用三份1∶1的乙酸乙酯-己烷萃取。濃縮合并的有機層。在硅膠上層析得到的殘余物，用0％-20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(2.15g，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.95(m，2H)，2.61-2.72(m，6H)，2.24-2.42(m，2H)。
MS(DCI)m/z 200(M+H)+。
實施例27D 4-氟-4-(噻唑-2-基)環(huán)己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 經(jīng)5分鐘，向-78℃的實施例27C產(chǎn)物(2.15g，10.79mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(3.85g，10.79mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(在四氫呋喃中1M，13.95mL，13.95mmol)。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。然后，用乙酸乙酯和己烷稀釋該反應混合物，并用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。濃縮有機層，并在硅膠上層析得到的殘余物，用0％-20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(2.54g，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.95(m，2H)，5.90-6.08(m，1H)，2.94-3.21(m，1H)，2.74-2.95(m，1H)，2.58-2.74(m，1H)，2.17-2.50(m，3H)。MS(DCI)m/z 332(M+H)+。
實施例27E 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺?；?苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用實施例27D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，7.99-8.23(m，4H)，7.82-7.96(m，2H)，6.79(br s，1H)，2.99-3.26(m，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20-2.43(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)。MS(DCI)m/z 435(M+H)+。C17H14F4N2O3S2的理論值C 47.00，H 3.25，N6.45；實測值C 47.26，H 3.25，N 6.33。
實施例28 (4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過制備超臨界流體層析(SFC)(Chiralpak AD-H 3cm ID×25cm柱，在150bar的SFC CO2中的30％乙醇，流速40g/min，40℃柱溫)手性分離作為第一種洗脫對映異構體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(d，J＝4.7，1H)，8.00(d，J＝8.9，2H)，7.89(d，J＝8.9，2H)，7.82-7.74(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.78(s，1H)，3.38-3.15(m，1H)，3.10-2.91(m，1H)，2.79-2.55(m，3H)，2.49-2.23(m，1H)；MS(ESI)m/e 463(M+H)+；[α]D+13.9°(c 1.0，MeOH)；C19H15ClF4N2O3S的理論值C 49.30，H 3.27，N 6.05；實測值C 49.12，H 3.19，N 5.99。
實施例29 (4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 通過制備SFC(Chiralpak AD-H 3cm ID×25cm柱，在150bar的SFCCO2中的30％乙醇，流速40g/min，40℃柱溫)手性分離作為第二種洗脫對映異構體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(ddd，J＝4.5，1.2，0.7，1H)，8.00(d，J＝8.9，2H)，7.89(d，J＝8.9，2H)，7.82-7.74(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.78(s，1H)，3.39-3.15(m，1H)，3.10-2.91(m，1H)，2.80-2.54(m，3H)，2.48-2.23(m，1H)；MS(ESI)m/e 463(M+H)+；[α]D-12.2°(c 1.0，MeOH)；C19H15ClF4N2O3S的理論值C 49.30，H 3.27，N6.05；實測值C 49.17，H 3.06，N 6.02。
實施例30 N-{4-[(二氟甲基)磺酰基]苯基}-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-(二氟甲基磺?；?苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用實施例15D產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.45(d，J＝4.6，1H)，8.08(d，J＝9.0，2H)，7.91(d，J＝9.0，2H)，7.83(ddd，J＝1.3，8.4，11.8，1H)，7.56(app dt，J＝4.2，8.4，1H)，7.23(t，J＝52.3，1H(CF2H))，6.80(br s，1H)，3.28-3.04(m，1H)，2.98-2.67(m，1H)，2.61-2.35(m，3H)，2.35-2.03(m，1H)。MS(DCI)m/z 429(M+H)+。C19H16F4N2O3S的理論值C 53.27，H 3.76，N 6.54；實測值C 53.00，H3.61，N 6.36。
實施例31 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-((五氟-λ6-硫烷基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的方法制備標題化合物，不同在于用4-氨基苯基五氟化硫(Aldrich)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(s，1H)，8.61-8.50(m，1H)，8.03(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.96-7.77(m，4H)，7.55-7.41(m，1H)，6.76(s，1H)，3.06(ddd，J＝11.5，24.1，47.8，2H)，2.58-2.41(m，3H)，2.38-2.10(m，1H)。MS(DCI)m/z 457(M+H)+。C18H15ClF6N2OS的理論值C 47.32，H 3.31，N 6.13；實測值C 47.27，H 3.25，N 6.01。
實施例32 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例32A 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基環(huán)己酮 向包含4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己酮(7.03g，30.8mmol)(Aldrich)的5.0L圓底燒瓶中加入THF(100mL)，并將該反應物冷卻至-78℃。向該反應混合物中加入二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(33.9ml，33.9mmol)(Aldrich)，并攪拌該反應混合物30分鐘，接著加入碘代甲烷(2.309ml，36.9mmol)。在-78℃下，攪拌該反應混合物30分鐘，并在室溫下攪拌2小時，用飽和的NH4Cl淬滅，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化該殘余物，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體(6.40g)，產(chǎn)率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.19-4.07(m，1H)，2.98-2.72(m，1H)，2.50-1.99(m，2H)，1.91-1.64(m，2H)，1.62-1.44(m，1H)，1.15(dt，J＝4.4，6.8，1H)，1.07-0.99(m，3H)，0.95-0.85(m，9H)，0.11(d，J＝1.6，6H)。MS(DCI+)M/Z 243。
實施例32B 叔丁基二甲基(6-甲基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4，5]癸烷-8-基氧基)硅烷 向包含實施例32A(6.25g，25.8mmol)、乙二醇(1.725mL，30.9mmol)和對甲苯磺酸一水合物(1.471g，7.73mmol)(Aldrich)的200mL圓底燒瓶中加入苯(80mL)，并加熱回流該反應混合物18小時。用飽和的NH4OH淬滅該反應混合物，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化該殘余物，用0-20％己烷/乙酸乙酯洗脫，得到無色油狀物(6.57g)，產(chǎn)率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.23-4.04(m，5H)，3.07-2.92(m，1H)，2.53-2.04(m，2H)，1.94-1.72(m，2H)，1.60-1.44(m，1H)，1.18(dt，J＝4.4，6.8，1H)，1.10-1.00(m，3H)，0.90-0.80(m，9H)，0.14(d，J＝1.6，6H)。MS(DCI+)M/Z 287(M+H)+。
實施例32C 6-甲基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 向包含實施例32B(3.95g，13.79mmol)的200mL圓底燒瓶中加入TBAF(27.6ml，27.6mmol)(Aldrich)，并在室溫下攪拌該反應混合物3小時。將該混合物傾倒入飽和的碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化該殘余物，用0至40％己烷/乙酸乙酯洗脫，得到無色油狀物(1.50g)，產(chǎn)率63％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.00-3.86(m，4H)，3.69(dt，J＝5.4，14.8，1H)，2.25-1.19(m，7H)，0.94-0.81(m，3H)。MS(DCI+)M/Z 173(M+H)+。
實施例32D 6-甲基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-酮 向包含實施例32C產(chǎn)物(1.50g，8.71mmol)和DMP(4.06g，，9.58mmol)(Aldrich)的200mL圓底燒瓶中加入二氯甲烷(100mL)，并在室溫下攪拌該反應混合物1小時。用飽和的NaHCO3淬滅該反應混合物，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化該殘余物，用0-20％己烷/乙酸乙酯洗脫。得到無色油狀物(1.12g)，產(chǎn)率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.20-3.95(m，4H)，2.63-1.97(m，6H)，1.94-1.74(m，1H)，1.04-0.83(m，3H)。MS(DCI+)M/Z 171(M+H)+。
實施例32E 8-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 向包含乙醚(40mL)的200mL圓底燒瓶中加入正丁基鋰(1M)(3.41ml，8.52mmol)(Aldrich)，然后加入2-溴-3-氯吡啶(1.639g，8.52mmol)(Aldrich)，并在65℃攪拌該反應1小時。將實施例32D(1.45g，8.52mmol)加入到在20mL乙醚中的反應物中，并攪拌30分鐘。使該反應混合物慢慢地升溫至室溫，并攪拌2小時，用飽和的NaHCO3淬滅，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化該物質，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到無色油狀物(1.295g)，產(chǎn)率53.4％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52-8.34(m，1H)，7.77-7.60(m，1H)，7.20(ddd，J＝4.6，6.1，7.9，1H)，4.04-3.85(m，4H)，2.99-2.79(m，2H)，2.56-2.33(m，1H)，2.24-1.99(m，2H)，1.33-1.12(m，2H)，1.03-0.81(d，3H)。MS(DCI+)M/Z 284(M+H)+。
實施例32F 3-氯-2-(8-氟-6-甲基-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-基)吡啶 將實施例32E(1.30g，4.58mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷卻至-78℃，用二乙氨基三氟化硫(0.730ml，5.96mmol)(Aldrich)處理，并在-78℃攪拌該反應混合物2小時。在2小時后，反應部分完成，再攪拌該混合物2小時。將該反應混合物傾倒到二氯甲烷(200mL)中，用飽和的Na2CO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。在SiO2上純化該物質，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到白色固體(0.625g)，產(chǎn)率48％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(dd，J＝1.6，4.7，1H)，7.67(dt，J＝1.2C，8.0，1H)，7.17-7.09(m，1H)，4.17-3.92(m，4H)，2.72(ddd，J＝5.4，10.7，19.5，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.83(dd，J＝6.0，14.1，1H)，1.08(dd，J＝6.9，20.9，3H)。MS(DCI+)M/Z 286(M+H)+。
實施例32G 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-2-甲基環(huán)己酮 向200mL圓底燒瓶中加入在10mL 1，4-二噁烷中的實施例32F(0.612g，2.142mmol)。向該反應中加入3N HCl(10mL)，并在室溫下攪拌該反應5小時。將該反應混合物傾倒入H2O中，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯(200mL)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。在SiO2上純化該物質，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到白色固體(0.43g)，產(chǎn)率84％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.45-8.38(m，1H)，7.74(dt，J＝6.7，13.6，1H)，7.30-7.24(m，1H)，3.13-2.85(m，3H)，2.82-2.71(m，2H)，2.63-2.12(m，2H)，1.14(dt，J＝3.3，10.1，3H)。MS(DCI+)M/Z 242(M+H)+。
實施例32H 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基環(huán)己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 在200mL圓底燒瓶中加入在THF(20mL)中的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲烷磺酰胺(0.727g，2.034mmol)(Aldrich)和實施例32G(0.447g，1.849mmol)。將該反應冷卻至-78℃，加入LiHMDS(0.95mL，在THF中1M)(Aldrich)，并在-78℃攪拌該反應1小時。使該反應升溫至室溫，并攪拌1小時。真空濃縮該混合物，并收集到乙酸乙酯(200mL)中。用飽和的碳酸氫鈉(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。在SiO2上純化粗物質，用己烷/乙酸乙酯4/1洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(0.58g)，產(chǎn)率84％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.50-8.37(m，1H)，7.75(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.22(dd，J＝4.0，8.4，1H)，5.81-5.68(m，1H)，3.28-2.89(m，2H)，2.79-2.61(m，1H)，2.25-2.01(m，2H)，1.29(s，3H)。MS(DCI+)M/Z 374(M+H)+。
實施例32I 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 向包含DMF(20mL)的200mL圓底燒瓶中加入乙酸鈀(II)(0.014g，0.064mmol)(Strem)、實施例32H(0.120g，0.321mmol)、三乙胺(0.090ml，0.642mmol)(Aldrich)和4-(三氟甲基)苯胺(0.067g，0.417mmol)(Aldrich)。使該反應混合物進行CO(g)，并在室溫下攪拌該反應2小時。將該反應濃縮至1/4體積，并傾倒入150mL乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鹽洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。在SiO2(Analogix

SF65-200g，35微米的二氧化硅)上純化粗混合物，經(jīng)60分鐘用CH2Cl2/己烷(1/1)和0至20％乙酸乙酯梯度洗脫，持續(xù)120分鐘。獲得呈白色固體的實施例32I，產(chǎn)率54％(72mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.28(s，1H)，8.57(d，J＝4.5，1H)，8.02(dd，J＝1.4，8.1，2H)，7.91(s，1H)，7.68(d，J＝8.7，2H)，7.49(dd，J＝4.2，7.9，1H)，6.41(s，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.77-2.47(m，2H)，2.09-1.64(m，1H)，1.07(d，J＝6.8，3H)。MS(DCI+)M/Z 413(M+H)+。
實施例33 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例33A 3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)環(huán)己-2-烯胺 在微波上，在60℃下，加熱實施例26A(612mg，2.95mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(966mg，4.25mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液30分鐘，接著在70℃下加熱30分鐘。通過硅膠層析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率30mL/min)純化，得到呈淺黃色油狀的標題化合物(787mg，1.81mmol，產(chǎn)率61.4％)。MS(DCI/NH3)m/e435(M+H)+。
實施例33B 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己-2-烯酮 向實施例33A(787mg，1.81mmol)的四氫呋喃(22mL)溶液中加入1N鹽酸(4.0mL，4.0mmol)，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅該反應混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率20mL/min)純化該殘余物，得到呈白色固體的標題化合物(449mg，1.63mmol，產(chǎn)率90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.58(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.77(d，J＝1.7，1H)，7.74(dd，J＝2.5，1.9，1H)，7.29(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.15(d，J＝10.4，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.41(dd，J＝12.7，4.0，1H)，2.32-2.18(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 276(M+H)+。
實施例33C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己酮 將實施例33B(539mg，1.96mmol)加入到在Parr攪拌器中的四氫呋喃(12mL)和濕的5％碳載鉑(112.7mg)的混合物中。密封玻璃反應器，并用氬氣沖洗，然后用氫氣(30psi)加壓。在環(huán)境溫度下，振搖該混合物20小時，過濾，用甲醇洗滌并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率20mL/min)純化該殘余物，得到呈白色固體的標題化合物(318mg，1.15mmol，產(chǎn)率58.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.63(dd，J＝4.4，1.6，1H)，7.79(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.30(dd，J＝8.0，4.4，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.53-2.38(m，2H)，2.31-2.13(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 278(M+H)+。
實施例33D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)環(huán)己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 將實施例33C(304mg，1.095mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰胺(430mg，1.20mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至-75℃，并用在四氫呋喃中的1M二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(1.3mL，1.3mmol)處理，在-75℃攪拌1.5小時，除去冷卻浴，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用1N氫氧化鈉(100mL)淬滅該反應混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脫；洗脫速率20mL/min)純化該反應混合物；得到呈無色油狀的標題化合物(287mg；0.700mmol；產(chǎn)率64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.24(dd，J＝8.0，4.4，1H)，5.78(d，J＝6.7，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.28-2.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 410(M+H)+。
實施例33E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)環(huán)己-1-烯甲酰胺 在壓力瓶中，在氬氣下，將實施例33D(283mg，0.691mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(167mg，1.036mmol)和三乙胺(0.193mL，1.38mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入到乙酸鈀(II)(3.88mg，0.017mmol)和2-二環(huán)己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)聯(lián)苯基(13.59mg，0.035mmol)中。用一氧化碳(60psi)對該混合物加壓，和在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮至棕色油狀物。通過硅膠層析純化該混合物兩次[(1)AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脫，洗脫速率20mL/min；(2)AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用二氯甲烷洗脫，洗脫速率20mL/min)]，得到呈白色固體的標題化合物(149mg，0.332mmol，產(chǎn)率48.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.51(dd，J＝4.4，1.6，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.6，1H)，7.61(d，J＝8.9，2H)，7.54(d，J＝8.8，2H)，7.37(s，1H)，7.22(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.74(d，J＝4.9，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)；MS(ESI)m/e 449(M+H)+；C20H15ClF6N2O的理論值C 53.53，H 3.37，N 6.24；實測值C 53.45，H 3.10，N 5.99。
實施例34 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-異丙基苯基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用4-異丙基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.48-8.44(m，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.47(d，J＝8.6，2H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝3.6，0.6，1H)，7.20(d，J＝8.6，2H)，6.68(s，1H)，3.32-3.08(m，1H)，3.06-2.81(m，2H)，2.78-2.51(m，3H)，2.48-2.24(m，1H)，1.24(d，J＝6.9，6H)；MS(ESI)m/e 373(M+H)+；C21H22ClFN2O的理論值C 67.65，H 5.95，N 7.51；實測值C 67.42，H 6.04，N 7.42。
實施例35 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例35A 4-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 向4-苯基溴氨基甲酸叔丁酯(1.67g，6.14mmol)、碳酸鉀(3.38g，24.46mmol)和四(三苯基膦)鈀(365mg，0.316mmol)的混合物中加入4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(dioxaborinane)(1.64g，7.39mmol)，和脫氣的1，2-二甲氧基乙烷(40mL)及水(20mL)?；亓髟摶旌衔?小時，冷卻至環(huán)境溫度，再加入4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(475mg，2.14mmol)和四(三苯基膦)鈀(189mg，0.164mmol)，并回流5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，過濾，用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮至橙色油狀物。通過硅膠層析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-15％的乙酸乙酯洗脫，洗脫速率30mL/min)純化該殘余物，得到呈黃色固體的標題化合物(1.223g，4.26mmol，產(chǎn)率69.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.53(s，1H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，6.03-5.99(m，1H)，5.97-5.94(m，1H)，1.48(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 305(M+NH4)+。
實施例35B 4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 將實施例35A(1.223g，4.26mmol)加入到在Parr攪拌器中的四氫呋喃(10mL)、甲醇(20mL)和5％碳載鈀(0.24g)的混合物中。密封玻璃反應器，并用氬氣沖洗，然后用氫氣(40psi)加壓。在環(huán)境溫度下，振搖該混合物6小時，濾出鈀，并用甲醇洗滌。濃縮濾液，并通過硅膠層析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脫；洗脫速率20mL/min)純化；得到呈粉紅色固體的標題化合物(1.129g；3.90mmol；產(chǎn)率92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，7.44(d，J＝8.6，2H)，7.25(d，J＝8.7，2H)，3.76-3.57(m，1H)，1.47(s，9H)，1.40(d，J＝7.2，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 307(M+NH4)+。
實施例35C 4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯胺 向實施例35B(1.059g，3.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)，并在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時。濃縮該反應混合物，用3N氫氧化鈉(50mL)處理，用乙醚(50mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，干燥(NaSO4)并濃縮。通過硅膠層析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脫；洗脫速率20mL/min)純化該油狀反應混合物；得到呈液體狀的標題化合物(635mg；3.36mmol；產(chǎn)率92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.99(d，J＝8.4，2H)，6.53(d，J＝8.5，2H)，5.08(s，2H)，3.55-3.41(m，1H)，1.35(d，J＝7.2，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+。
實施例35D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)苯基)環(huán)己-1-烯甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例35C代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.47-8.44(m，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.3，1H)，7.56(d，J＝8.6，2H)，7.47(s，1H)，7.29(d，J＝8.6，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，3.33-3.10(m，1H)，3.06-2.89(m，1H)，2.72-2.52(m，3H)，2.47-2.24(m，1H)，1.50(d，J＝7.3，3H)；MS(ESI)m/e 427(M+H)+；C21H19ClF4N2O的理論值C 59.09，H 4.49，N 6.56；實測值C 59.35，H 4.49，N 6.51。
實施例36 6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺 實施例36A 8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺環(huán)[4.5]癸-8-醇 使用如實施例1A描述的類似步驟制備標題化合物，用2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(4.61g，20.4mmol)代替2-溴-3-氯吡啶。產(chǎn)率3.5g，57％ 實施例36B 2-(1，4-二氧雜螺環(huán)[4，5]癸-7-烯-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶 向-78℃的實施例36A(1.2g，3.96mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入DAST(0.97g，0.76mL，5.75mmol)，并使該混合物升溫至環(huán)境溫度。用水淬滅該混合物，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。分離有機層，濃縮并在硅膠上層析(EtOAc-己烷，0％-30％)，得到標題化合物(0.9g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(m，1H)，8.17(dd，J＝1.6，8.2，1H)，7.51(m，1H)，5.56(m，1H)，3.92(s，4H)，2.35(m，3H)，1.94(dd，J＝9.1，16.3，1H)，1.80(t，J＝6.5，2H)。MS(DCI)m/z 286(M+H)+。
實施例36C 2-(螺雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3，2’-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶 向-78℃的二乙基鋅(3.86mL，3.86mmol)(在己烷中的1M溶液)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入二碘甲烷(0.62mL，7.71mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。在-15℃攪拌該反應混合物30分鐘之后，加入三氟乙酸(0.30mL，3.86mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。在另外攪拌30分鐘之后，加入實施例36B(0.55g，1.93mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，并在0℃下攪拌該反應混合物1小時。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下攪拌16小時，并回流3小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水淬滅，并用EtOAc萃取。分離有機層，真空濃縮，并在硅膠上層析(EtOAc-己烷，20-100％)得到的殘余物，得到標題化合物(0.10g，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(dd，J＝0.9，4.8，1H)，8.10(m，1H)，7.48(m，1H)，3.84(m，4H)，2.26-1.00(m，9H)。MS(DCI)m/z 300(M+H)+。
實施例36D 6-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)雙環(huán)[4.1.0]庚-3-酮 向實施例36C(0.12g，0.40mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入3M的HCl水溶液(2.5mL)。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度2小時，之后，用3M NaOH水溶液淬滅。用EtOAc稀釋該反應混合物，并用水洗滌兩次。分離有機層，真空濃縮，并在硅膠上層析(EtOAc-CH2Cl2，10-100％)殘余物，得到標題化合物(0.06g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(dd，J＝0.9，4.8，1H)，8.16(m，1H)，7.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.35-2.08(m，5H)，1.67-1.53(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)。MS(DCI)m/z256(M+H)+。
實施例36E 6-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)雙環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-基三氟甲烷磺酸酯 使用類似于如在實施例1D中描述的步驟制備標題化合物，用實施例36D(0.065g，0.255mmol)代替實施例1C。產(chǎn)率0.03g，30％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(m，1H)，8.17(m，1H)，7.55(m，1H)，5.84(dt，J＝2.8，5.4，1H)，2.82(m，3H)，1.69(m，1H)，1.27(m，2H)，0.88(t，J＝5.6，1H)。MS(DCI)m/z 388(M+H)+。
實施例36F 6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺 使用類似于如在實施例1E中描述的步驟制備標題化合物，用實施例36E(0.03g，0.077mmol)代替實施例1D和用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。產(chǎn)率0.023g，61％。1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 10.46(s，1H)，8.81(d，J＝3.8，1H)，8.26-7.96(m，5H)，7.55(m，1H)，6.68(s，1H)，2.75-0.76(m，7H)。MS(DCI)m/z 491(M+H)+。
實施例37 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例32I中描述的方法制備標題化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺?；?苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。獲得產(chǎn)物的產(chǎn)率為64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52-8.43(m，1H)，8.01(d，J＝8.8，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.83-7.66(m，2H)，7.30-7.19(m，1H)，6.54-6.41(m，1H)，3.09(ddd，J＝19.3，37.0，59.8，3H)，2.77-2.59(m，1H)，2.05(ddd，J＝10.4，14.1，36.7，1H)，1.16(d，J＝6.9，3H)。MS(DCI+)M/Z477(M+H)+。
實施例38 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 實施例38A 2-(3-氯吡啶-2-基)丙烷腈 向-78℃的二異丙胺(3.04g，4.28mL，30mmol)溶液中加入正丁基鋰(13.2mL，在己烷中2.5M，33mmol)。在-78℃下，攪拌該反應混合物20分鐘，接著加入丙腈(1.65g，2.15mL，30mmol)。再攪拌該反應混合物50分鐘，接著緩慢地加入在THF(10mL)中的2-溴-3-氯吡啶(1.92g，10mmol)。然后，使該反應升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。用水淬滅該反應混合物，并用兩份乙醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，濃縮，并在硅膠上層析得到的殘余物，用30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(1.52g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(dd，J＝1.5，4.7，1H)，8.02(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.48(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.73(q，J＝7.1，1H)，1.59(d，J＝7.1，3H)。MS(DCI)m/z 167(M+H)+。
實施例38B 2-(3-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯 將實施例38A產(chǎn)物(1.15g，6.9mmol)溶于無水乙醇(14mL)中，并冷卻至0℃。加入濃硫酸(13.54g，7.36mL，，138mmol)，并使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度。然后，加熱回流該反應2小時，并傾倒到冰上。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和該混合物，并用兩份乙酸乙酯萃取。分離并濃縮有機層，得到標題化合物(1.34g，91％)，將其直接使用而無需進一步純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.49(dd，J＝1.5，4.7，1H)，7.93(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.36(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.29(q，J＝7.1，1H)，4.07(q，J＝7.1，2H)，1.42(d，J＝7.1，3H)，1.11(t，J＝7.1，3H)。MS(DCI)m/z 214(M+H)+。
實施例38C 2-(3-氯吡啶-2-基)丙-1-醇 向-15℃的實施例38B產(chǎn)物(1.34g，6.27mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入氫化鋁鋰(0.238g，6.27mmol)。將該反應混合物保持在-5℃至-15℃1小時，然后通過加入固體十水硫酸鈉淬滅。過濾該淬滅的反應混合物穿過含有乙酸乙酯的硅藻土墊片，并濃縮濾液。在硅膠上用35％乙酸乙酯-己烷層析殘余物，得到標題化合物(0.90g，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.49(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.85(dd，J＝1.6，8.1，1H)，7.26(dd，J＝4.6，8.1，1H)，4.70-4.55(m，1H)，3.82-3.62(m，1H)，3.59-3.39(m，2H)，1.16(d，J＝6.5，3H)。MS(DCI)m/z 172(M+H)+。
實施例38D 2-(3-氯吡啶-2-基)丙醛 經(jīng)2分鐘，向-78℃的二甲亞砜(4.04g，3.67mL，51.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入草酰氯(3.28g，2.26mL，25.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。攪拌該反應混合物15分鐘，然后經(jīng)8分鐘加入實施例38C產(chǎn)物(0.74g，4.31mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。使該反應升溫至環(huán)境溫度，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取淬滅的反應混合物，用鹽水洗滌有機層并濃縮。在硅膠上層析殘余物，用25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(0.71g，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，8.53(dd，J＝1.5，4.7，1H)，8.00(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.40(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.28(q，J＝7.0，1H)，1.34(d，J＝7.0，3H)。MS(DCI)m/z 170(M+H)+。
實施例38E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基環(huán)己-2-烯酮 向0℃的實施例38D產(chǎn)物(0.71g，4.19mmol)的乙醚(10mL)溶液中先加入氫氧化鉀溶液(在甲醇中3M，0.56mL，1.68mmol)，接著加入甲基乙烯基酮溶液(0.47g，0.55mL，6.70mmol)。使該反應升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。用乙醚稀釋該反應混合物，并用水和鹽水洗滌/濃縮有機層，并在硅膠上層析得到的殘余物，用25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(0.20g，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.92(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.45-7.26(m，2H)，5.92(d，J＝10.2，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.31(ddd，J＝4.8，7.2，17.3，1H)，2.12-2.00(m，1H)。MS(DCI)m/z 222(M+H)+。
實施例38F 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基環(huán)己酮 將實施例38E產(chǎn)物(0.225g，1.015mmol)的DMF溶液加入到在50ml壓力瓶中的5％Pt-C，濕的(225mg，1.153mmol)中。用氫氣(40psi)對該混合物加壓，在環(huán)境溫度下攪拌16小時，過濾除去催化劑，并濃縮。在硅膠上層析殘余物，用30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(90mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.91(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.36(dd，J＝4.6，8.0，1H)，2.96-2.77(m，2H)，2.26(dd，J＝5.4，8.1，4H)，2.03-1.84(m，2H)，1.46(s，3H)。MS(DCI)m/z 224(M+H)+。
實施例38G 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基環(huán)己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 向-78℃的實施例38F產(chǎn)物(90mg，0.40mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(144mg，0.40mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺鋰(在四氫呋喃中1M，0.48mL，0.48mmol)。使該反應混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌過夜。然后，用乙酸乙酯和己烷稀釋該反應混合物，并用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。濃縮有機層，并在硅膠上層析得到的殘余物，用8％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物(117mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(dd，J＝1.6，4.5，1H)，7.88(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.33(dd，J＝4.5，8.0，1H)，5.99-5.86(m，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.78-2.57(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，2.17-1.90(m，2H)，1.43(s，3H)。MS(DCI)m/z 356(M+H)+。
實施例38H 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如實施例1E描述的步驟制備標題化合物，不同在于用實施例38G產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.86(s，1H)，8.46(d，J＝3.2，1H)，7.99-7.79(m，3H)，7.64(d，J＝8.6，2H)，7.31(dd，J＝4.5，8.0，1H)，6.85(br s，1H)，3.45-3.09(m，2H)，2.65-2.21(m，2H)，2.15-1.83(m，2H)，1.44(s，3H)。MS(DCI)m/z 395(M+H)+。C20H18ClF3N2O·0.2H2O的理論值C 60.29，H 4.65，N 7.03；實測值C60.10，H 4.48，N 6.89。
實施例39 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在實施例1E中描述的方法制備標題化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用實施例38G產(chǎn)物代替實施例1D產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.41(s，1H)，8.47(dd，J＝1.5，4.5，1H)，7.87(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，7.41-7.20(m，3H)，6.76(br s，1H)，3.42-3.08(m，2H)，2.62-2.22(m，2H)，2.15-1.83(m，2H)，1.43(s，3H)，1.25(s，9H)。MS(DCI)m/z 383(M+H)+。C23H27ClN2O·0.2H2O的理論值C 71.47，H 7.14，N 7.25；實測值C 71.50，H 6.89，N 6.96。
應當理解以上的詳細說明和所附的實施例僅僅是說明性的，而不作為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍僅僅由附加的權利要求及其等同確定。對所公開實施方案的各種改變和修飾將對本領域的技術人員是顯而易見的。這樣的改變和修飾，包括但不限于涉及化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或發(fā)明的使用方法的那些可以在不背離發(fā)明的精神和范圍的前提下做出。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合
其中
R1為苯基或單環(huán)雜芳基，各自任選地被1、2、3、4或5個由R6基團代表的取代基取代；
R2為鹵素、烷基，鹵代烷基、-CN、-O(烷基)、-O(鹵代烷基)、-OH、-NH2、-N(H)(烷基)或-N(烷基)2；或
R2和相鄰碳原子與R2連接的碳原子一起形成3-6元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1、2、3或4個獨立地選自下述的取代基取代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烷基、芳基烷基、芳基、氨基烷基、氨基和鹵素，其中芳基和所述芳基烷基的芳基部分各自獨立地為未取代的或被1、2、3、4或5個選自下述的取代基取代的烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、OH、O(烷基)、O(鹵代烷基)、氨基和鹵代烷基；
R3為氫或C1-6烷基；
R4為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)，其中R4各自任選地被1、2、3、4、5或6個由R7基團代表的取代基取代；
R5代表在環(huán)烯環(huán)上的任選的取代基，其為鹵代烷基、鹵素、-OH、-NO2、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、烷基、鏈烯基、炔基或-G1；
X為O、S或N(Rz)，其中Rz為氫、烷基或CN；
m為0、1或2；
n為0或1；
R7每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、氧代、-NO2、-CN、鹵素、-G2、-ORa、-OC(O)Ra、-SRa、-SF5、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Ra)(Rc)、-N(Ra)(Rc)、-N(Rc)C(O)Ra、-N(Rc)S(O)2Rb、-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc)、-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)O(Ra)、-C(O)N(Ra)(Rc)、鹵代烷基、-(CRjRk)p-CN、-(CRjRk)p-ORa、-(CRjRk)p-OC(O)Ra、-(CRjRk)p-SRa、-(CRjRk)p-S(O)Rb、-(CRjRk)p-S(O)2Rb、-(CRjRk)p-N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-N(Rc)C(O)Ra、-(CRjRk)p-N(Rc)S(O)2Rb、-(CRjRk)p-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-C(O)Ra、-(CRjRk)p-C(O)O(Ra)、-(CRjRk)p-C(O)N(Ra)(Rc)或-(CRjRk)p-G2；
Ra每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、-G2或-(CRuRv)w-G2；
Rb每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、鹵代烷基、-G2或-(CRuRv)w-G2；
G1和G2各自獨立地為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；各自獨立地為未取代的或被1、2、3、4、5或6個由R8基團代表的取代基取代；
R6每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、-NO2、-CN、鹵素、-ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rf)C(O)Rd、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-C(O)Rd、-C(O)O(Rd)、-C(O)N(Rd)(Rf)、鹵代烷基、-(CRsRt)q-CN、-(CRsRt)q-ORa、-(CRsRt)q-OC(O)Rd、-(CRsRt)q-SRd、-(CRsRt)q-S(O)Re、-(CRsRt)q-S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)Rd、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-C(O)Rd、-(CRsRt)q-C(O)O(Rd)或-(CRsRt)q-C(O)N(Rd)(Rf)；
R8每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、氧代、-NO2、-CN、鹵素、-ORd -OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rf)C(O)Rd、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-C(O)Rd、-C(O)O(Rd)、-C(O)N(Rd)(Rf)、鹵代烷基、-(CRsRt)q-CN、-(CRsRt)q-ORa、-(CRsRt)q-OC(O)Rd、-(CRsRt)q-SRd、-(CRsRt)q-S(O)Re、-(CRsRt)q-S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)Rd、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-C(O)Rd、-(CRsRt)q-C(O)O(Rd)或-(CRsRt)q-C(O)N(Rd)(Rf)；
Rc、Rd和Rf每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫、烷基或鹵代烷基；
Re每次出現(xiàn)時各自獨立地為烷基或鹵代烷基；
Rj、Rk、Rs、Rt、Ru和Rv每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；和
p、q和w每次出現(xiàn)時各自獨立地為1、2、3或4。
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R2為鹵素或烷基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中m為1和X為O。
4.根據(jù)權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1為任選取代的苯基。
5.根據(jù)權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1為任選取代的單環(huán)雜芳基。
6.根據(jù)權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中所述單環(huán)雜芳基為吡啶基。
7.根據(jù)權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R4為任選取代的雜芳基。
8.根據(jù)權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R4為任選取代的苯基。
9.根據(jù)權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R2為鹵素或烷基。
10.根據(jù)權利要求1具有式(III)的化合物或其可藥用鹽
其中R2、R5、R6、R7和n為如在式(I)中定義的。
11.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R2為鹵素或烷基。
12.權利要求13的化合物或其可藥用鹽，其中n為0。
13.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽，選自
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-[3-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
N-{4-[(二氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-異丙基苯基)環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺；和
N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基環(huán)己-1-烯-1-甲酰胺。
14.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
15.權利要求14的藥物組合物，其進一步包含撲熱息痛或一種或更多種非甾體抗炎藥或其組合。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述非甾體抗炎藥為布洛芬。
17.一種治療需要這樣的治療的宿主哺乳動物中通過抑制瞬時電位香草素受體-1(TRPV1)改善的病癥的方法，其包括給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
18.一種治療需要這樣的治療的哺乳動物中疼痛的方法，其包括給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
19.權利要求18的方法，其進一步包括共同給藥撲熱息痛或一種或更多種非甾體抗炎藥或其組合的步驟。
20.權利要求19的方法，其中所述非甾體抗炎藥為布洛芬。
21.一種用于治療如下病癥的方法急性腦缺血、疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、異常性疼痛、炎癥性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、HIV-相關神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、類風濕性關節(jié)炎痛、骨關節(jié)炎疼痛、灼傷、背痛、內臟痛、癌癥痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕管綜合征、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、骨盆過敏癥、骨盆痛、月經(jīng)痛、膀胱疾病、排尿障礙、腎絞痛；炎癥、神經(jīng)變性疾病、肺部疾病、胃腸疾病、局部缺血、嘔吐或肥胖癥，所述方法包括為有此需要的受試者給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物或其可藥用鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、m和n為在說明書和權利要求書中定義的，其為TRPV1拮抗劑。本發(fā)明還公開了包含這樣的化合物的組合物和使用這樣的化合物和組合物治療病癥和障礙的方法。
文檔編號C07D213/06GK101835751SQ200880112846
公開日2010年9月15日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權日2007年10月24日
發(fā)明者A·R·岡特塞安, R·G·施米德特, E·K·拜伯特, J·F·達寧, M·E·科特 申請人:雅培制藥有限公司