專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗炎化合物的無(wú)定形形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗炎化合物這一技術(shù)領(lǐng)域，特別是類(lèi)固醇類(lèi)的化合物，尤其是涉及皮 質(zhì)類(lèi)固醇硝基氧基衍生物的一種新的無(wú)定形形式，其藥物制劑以及其在治療或預(yù)防皮膚或 粘膜的疾病或癥狀中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
大多數(shù)皮膚或粘膜的疾病或病癥是由致炎因子引起的腫脹導(dǎo)致的，致炎因子如但 不局限于惡性細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)、自身免疫、過(guò)敏、激素和/或致炎因子。最常見(jiàn)的皮 膚或粘膜的疾病或病癥包括但不局限于皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、 皮膚病、濕疹、大皰性表皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平苔癬，紅苔蘚，丘 疹形成，瘙癢，尿布疹，股癬，牛皮癬和疣。皮炎和濕疹的發(fā)生是皮膚的上真皮和表皮的炎癥 反應(yīng)的結(jié)果。當(dāng)濕疹出現(xiàn)時(shí)，表皮中的角化細(xì)胞擴(kuò)張，液體在其中積聚，此過(guò)程稱(chēng)為皮膚海 綿層水腫。在慢性濕疹或皮炎中，主要變化包括表皮膨脹，其導(dǎo)致皮膚表面瘙癢、粗糙化和 脫皮。水分從皮膚中流失導(dǎo)致角質(zhì)層腫脹，其會(huì)轉(zhuǎn)化為皮膚破裂和疼痛。此外，皮炎可分為 接觸性皮炎(過(guò)敏的或非過(guò)敏的)、特發(fā)性皮炎和脂溢性皮炎。非過(guò)敏性接觸性皮炎的發(fā)生 是對(duì)皮膚刺激物如酸、堿、油、清潔劑和溶劑的響應(yīng)。特應(yīng)性皮炎是一種復(fù)發(fā)性和/或慢性的皮膚腫脹，其免疫學(xué)起源是由多種共同抗 原引發(fā)的。特應(yīng)性皮炎的特征是會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的搔癢和濕疹，經(jīng)常還有紅斑。它主要在童年 時(shí)期出現(xiàn)，出現(xiàn)的部位通常是面部、頸部、上部軀干、手腕、手和皮膚褶。在世界范圍內(nèi)，特應(yīng) 性皮炎普遍出現(xiàn)在兒童身上，在有的國(guó)家可以達(dá)到30%，而較少出現(xiàn)在成年人中。該疾病嚴(yán) 重影響病人的生活質(zhì)量以及他們的家庭環(huán)境。過(guò)敏性接觸性皮炎是對(duì)重復(fù)暴露于抗原過(guò)敏而出現(xiàn)的。過(guò)敏性接觸性皮炎出現(xiàn)在 直接接觸抗原的皮膚區(qū)域。脂溢性皮炎侵襲頭皮和其它有毛發(fā)的區(qū)域、面部、皮膚褶區(qū)域并由酵母或細(xì)菌誘 發(fā)的腫脹導(dǎo)致。大多數(shù)人有頭皮屑，這是一種輕的脂溢性皮炎。牛皮癬是顯性常染色體炎 癥性疾病，其特征為角化細(xì)胞的繁殖，其繁殖導(dǎo)致在例如膝蓋、肘和臀部上形成鱗狀塊。這 在美觀上不雅并使得患者不舒服。皮膚疾病通常采用含類(lèi)固醇試劑和/或抗菌劑和/或抗真菌劑的乳膏、凝膠或軟 膏治療。外用皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療皮膚病的有力手段。然而，臨床實(shí)踐中超有效外用類(lèi)固醇 的使用通常限于僅兩周，這是因?yàn)樗鼈兺ǔ?huì)帶來(lái)不良副作用如皮膚萎縮、灼熱、瘙癢、刺 激、干燥、毛囊炎、多毛癥、痤瘡、色素沉著不足、口周皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、皮膚浸漬和 繼發(fā)感染。與全身給藥相比，盡管皮質(zhì)類(lèi)固醇的外部給藥使副作用最小化，但活性成分仍會(huì) 進(jìn)入血流中，而變成全身有效。皮質(zhì)類(lèi)固醇的全身吸收能導(dǎo)致可逆的下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA)軸抑制、庫(kù)欣綜合癥狀癥狀、高血糖、對(duì)兒童骨骼生長(zhǎng)和老年人骨質(zhì)密度的影響、眼部并發(fā)癥(形成白內(nèi)障和青光眼)和皮膚萎縮。此外，使用外用皮質(zhì)類(lèi)固醇還可導(dǎo)致快速耐 藥。盡管現(xiàn)代糖皮質(zhì)激素比最初引入的那些安全很多，但制備具有更高的臨床功效和 更低的副作用的新的分子和制劑的研究仍然在進(jìn)行。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種產(chǎn)品以提高外用劑的 功效和/或效率，盡管這些產(chǎn)品只具備有限的成功。人們開(kāi)發(fā)出許多外用制劑，例如乳膏、 洗液、凝膠等，試圖提高有效成分的釋放效率。然而，盡管能將皮膚病藥直接地涂敷到皮膚 表面，這些外用制劑沒(méi)有提供完全的解決方法，因?yàn)橥ǔ＜词共捎米罴阎苿┮矁H有部分改 進(jìn)結(jié)果，并且仍經(jīng)常存在難治性皮損，治療時(shí)間也沒(méi)有明顯縮短。美國(guó)專(zhuān)利4335121公開(kāi)了 6a，9a-二氟-17a-(l-氧代丙氧基羥 基-16 a -甲基-3-氧代-雄留-1,4- 二烯-17-0-硫代羧酸的S_氟甲酯(通常稱(chēng)為氟替 卡松丙酸酯)及其衍生物。這些化合物具有良好的抗炎活性，特別在外用涂敷時(shí)。專(zhuān)利文獻(xiàn)EP 929565描述了皮質(zhì)類(lèi)固醇的硝基氧基酯，其可用于治療皮膚病病 癥；該專(zhuān)利具體地公開(kāi)了皮質(zhì)類(lèi)固醇的硝基氧基酯，其中所述硝基氧基通過(guò)烷基鏈共階連 接到糖皮質(zhì)激素部分。該文獻(xiàn)報(bào)道這些類(lèi)固醇化合物的硝基衍生物與它們的母體化合物 相比，在全身給藥后，顯示出更高的功效和更好的全身耐受性，如更好的胃耐受性和降低的 心血管副作用。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 03064443公開(kāi)了皮質(zhì)類(lèi)固醇的硝基氧基衍生物，其中所述硝基氧基 通過(guò)連接體TOR共價(jià)連接到糖皮質(zhì)激素部分，所述連接體具有一個(gè)芳環(huán)或雜芳環(huán)。該文獻(xiàn) 報(bào)道這些類(lèi)固醇的硝基氧基衍生物與它們的母體化合物相比，顯示出更高的藥理活性和 更少的副作用。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 0061604公開(kāi)了皮質(zhì)類(lèi)固醇的硝基氧基衍生物，其中所述硝基氧基 通過(guò)“抗氧化劑部分”共價(jià)連接到糖皮質(zhì)激素部分，根據(jù)該專(zhuān)利申請(qǐng)中描述的測(cè)試，所述“抗 氧化劑部分”是能防止產(chǎn)生自由基的化合物的片段。該文獻(xiàn)報(bào)道這些化合物可用于治療 氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)的病理，而相應(yīng)的母體化合物在這種情況下顯示較低活性或較高每性。上述文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)外用給藥后皮質(zhì)類(lèi)固醇硝基氧基衍生物的活性，且沒(méi)有具體地 提供化合物外用耐受性信息。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 9734871公開(kāi)了亞硝化或亞硝基化類(lèi)固醇及其用于治療呼吸系統(tǒng)疾 病的用途，具體地講，描述了 9-氟-110-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]孕 甾-1，4_ 二烯-3，20- 二酮-21 (4-硝基氧基)_ 丁酸酯在過(guò)敏性哮喘和肺炎的肺部模型中 的活性。該專(zhuān)利申請(qǐng)沒(méi)有提到這些化合物在治療皮膚病癥中的用途。HyunE.等，British Journal of Pharmacology (英國(guó)藥理學(xué)期刊)(2004) 143， 618-625涉及氫化可的松21-[4’_(硝基氧基甲基)苯甲酸酯]在急性皮炎模型中的活性的 研究，該研究中評(píng)估了水腫形成和白細(xì)胞補(bǔ)充，結(jié)果證明該化合物比其前體氫化可的松具 有更高抗炎活性。該文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道任何有關(guān)該化合物在長(zhǎng)期治療后對(duì)皮膚的作用的信息。 此外，Hyim E.等描述的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒⒉荒茴A(yù)見(jiàn)其同樣適用于其它皮膚病癥。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 2007025632公開(kāi)了類(lèi)固醇化合物的硝基氧基衍生物，含有它們的外 用藥物制劑以及它們?cè)谥委熎つw或粘膜疾病中的應(yīng)用，這些類(lèi)固醇化合物的硝基氧基衍 生物顯示出更高的藥理活性和更好的外用耐受性。其中特別提到的一個(gè)化合物是(113， 16a)-9-氟-11-羥基-16，17_[(1-甲基亞乙基)雙氧]-21-[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲
4酰]氧基]-孕留-1，4－二烯-3，20- 二酮。


附圖1和2分別表示化合物(I)的無(wú)定形形式和晶體形式的X-射線(xiàn)粉末衍射譜 圖。Y軸代表強(qiáng)度，單位為cps。X軸表示代表20角。附圖3和4分別表示化合物(I)的無(wú)定形形式和晶體形式的傅立葉變換拉曼光譜 圖。Y軸表示代表強(qiáng)度。X軸表示波數(shù)，單位為cm—1。附圖5和6分別表示化合物(I)的無(wú)定形形式和晶體形式的差示掃描量熱圖。Y 軸表示熱流量，單位為mW。X軸表示溫度，單位為。C。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種抗炎性的類(lèi)固醇化合物的無(wú)定形形式，該化合物的化學(xué)式是 (113，16a)-9-氟-11-羥基-16，17-[(1_甲基亞乙基)雙氧]-21-[4_[(硝基氧基)甲 基]苯甲酰]氧基]-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮，同時(shí)還涉及它的制備方法，其作為治 療活性物質(zhì)的用途以及包含該新形式的藥物組合物。在本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)“化合物(I)”代表 (113，16a)-9-氟-11-羥基-16，17-[(1_甲基亞乙基)雙氧基]-21-[4-[(硝基氧基)甲 基]苯甲酰]氧基]-孕留-1，4-二烯-3，20-二酮。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 2007025632公開(kāi)了化合物(I)及其制備方法。其結(jié)構(gòu)式是 化合物(I)具有重要的局部抗炎活性。它在臨床治療或預(yù)防皮膚或粘膜的多種疾 病或病癥中是有用的，例如皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚病、濕疹、 大皰性表皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平苔癬，紅苔蘚，丘疹形成，瘙癢， 尿布疹，股癬，牛皮癬和疣。它通常是以乳膏、洗液、軟膏、噴霧劑或類(lèi)似的形式應(yīng)用的。由于化合物(I)的劑型通常是液體或半液體的形式，而該化合物在以前的申請(qǐng)中 是以晶體的形式得到的，這在制備所述制劑的過(guò)程中難于處理，這就需要得到化合物(I) 的更易于處理的形式。因此，在利用阿加莎研磨機(jī)研磨化合物(I)的晶體的過(guò)程中，偶然發(fā) 現(xiàn)部分晶體轉(zhuǎn)化成一種無(wú)定形的物質(zhì)。該無(wú)定形的物質(zhì)特別適于制備液體或半液體形式的 制劑，并且提供了在制備液體或半液體制劑時(shí)運(yùn)用晶體形式的化合物(I)所出現(xiàn)的問(wèn)題的 解決方案。本發(fā)明的一個(gè)主要的實(shí)施方案中涉及無(wú)定形形式的化合物(I)。傳統(tǒng)的制備無(wú)定形物質(zhì)的方法包括將相應(yīng)的晶體物質(zhì)熔化和將熔化的物質(zhì)快速
冷卻。然而，這樣的方法一般僅限于試驗(yàn)室規(guī)模的，對(duì)于工業(yè)規(guī)模的制備是不現(xiàn)實(shí)和不適用的。類(lèi)似地，前面所述的通過(guò)阿加莎研磨機(jī)研磨不能定量地得到無(wú)定形形式，同樣也不適用 于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備化合物(I)的無(wú)定形形式的 方法，包括(i)將化合物(I)溶于二氧六環(huán)；(ii)將所得溶液過(guò)濾；和(iii)在-5至5°C溫度下冷凍干燥，收集得到的無(wú)定形形式的化合物⑴。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(iii)中的無(wú)定形形式的化合物(I)是 在-2至2°C溫度下冷凍干燥得到的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(iii)中的無(wú)定形形式的化合物(I)是 在o°c溫度下冷凍干燥得到的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)定形的化合物(I)用于制備局部用藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)定形的化合物(I)用于制備乳膏、洗液、軟膏、 噴霧劑和類(lèi)似形式的藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括無(wú)定形的化合物(I)的藥物制劑，其 可用于治療或預(yù)防皮膚或粘膜的多種疾病或病癥，包括皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮 炎、脂溢性皮炎、皮膚病、濕疹、大皰性表皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平 苔癬，紅苔蘚，丘疹形成，瘙癢，尿布疹，股癬，牛皮癬和疣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及無(wú)定形的化合物(I)在制備乳膏、洗液、軟膏、 噴霧劑和類(lèi)似形式的局部用藥物中的應(yīng)用，所述藥物可用于治療或預(yù)防皮膚或粘膜的多種 疾病或病癥，包括皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚病、濕疹、大皰性表 皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平苔癬，紅苔蘚，丘疹形成，瘙癢，尿布疹，股 癬，牛皮癬和疣。優(yōu)選的藥劑形式包括乳膏、洗液、軟膏和噴霧劑。所述藥劑形式可通過(guò)本領(lǐng)域公知 的方法制備。本發(fā)明中局部制劑中化合物(I)的比例取決于所制備的具體劑型，通常占0. 001 至12重量％。然而，對(duì)于大多數(shù)劑型，最有利的比例通常在0. 001至1 %，更優(yōu)選0. 01至 0.5%和特別約0. 025至0. 1%。在不同的劑型中均可含有藥學(xué)上可接受的非活性成分。所 述成分是一種或多種溶劑例如幾種醇包括但不僅限于乙醇、丙二醇、三醋酸甘油酯、己烯 二醇及它們的組合；合適的可用于外用制劑的合適的閉塞劑包括但不僅限于凡士林，微晶 蠟，二甲基硅氧烷，蜂蠟，礦物油，角鯊?fù)?，液體石蠟，牛油樹(shù)脂，巴西棕櫚蠟、SEPIGEL ( 一種 異構(gòu)烷烴，聚丙烯酰胺和月桂醇70E的混合物)以及它們的組合；表面活性劑例如但不僅 限于CETPMACR0G0L 1000，(Crodor, Inc.)、硬脂酸甘油酯，硬脂酸聚氧乙烯酯、硬脂酸甘油 酯和硬脂酸酯PEG100 (如ARLACEL 165)的混合物、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨 醇酯80、CETETH-20、單棕櫚酸失水山梨醇酯、單硬脂酸失水山梨醇酯、單油酸失水山梨醇酯 及它們的組合。其它各種非活性成分也可存在于外用劑型中。它們可為載體(如水或礦 物油)、皮膚調(diào)理劑(如羊毛脂、甘油、膽固醇、十八醇十六醇混合物、聚二甲基硅氧烷、PEG 100,PEG 200,PEG 300,PEG 400或肉豆蔻酸異丙酯)、緩沖劑(如檸檬酸鹽/檸檬酸、磷酸 氫二鈉/檸檬酸或磷酸二氫鈉/檸檬酸)或防腐劑(如咪脲、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基
6苯甲酸丙酯)。本發(fā)明實(shí)施方案本發(fā)明將通過(guò)下面的實(shí)施例作進(jìn)一步的闡明，其不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1 制備(113，16a)-9-氟-11-羥基-16，17_[(1-甲基亞乙基)雙 氧]-21-[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酰]氧基]-孕留-1，4- 二烯-3，20- 二酮的無(wú)定形 形式。在25毫升的燒瓶中將160mg化合物(11 3，16 a )-9-氟-11-羥基-16，17_[ (1-甲 基亞乙基)雙氧]-21_[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酰]氧基]-孕留-1，4-二烯-3，20-二 酮溶于10毫升二氧六環(huán)中。將得到的溶液過(guò)濾，在0°C下冷凍干燥回收原料，并在相同溫度 下冷凍保存。無(wú)定形形式的特征化合物(I)的無(wú)定形形式通過(guò)下面的步驟進(jìn)行表征。儀器和實(shí)驗(yàn)條件X-射線(xiàn)粉未衍射儀布魯克D8 Advance。輻射Cu Ka (A = 1. 5418埃)；管 功率35kV/45mA ；Vantecl探測(cè)器；間隔大小2 0 0. 017 °，105士5秒每間隔，掃描間隔 2 9 2° -50°。樣品載片使用直徑為12nm的單石英玻璃。FT-拉曼光譜儀布魯克RFS100。 Nd:YAG在1064納米激發(fā)，激光功率100mW，鍺探測(cè)器，64次掃描，間隔SCKBSOOcnr1，分辨率 2cm-1.采用鋁質(zhì)樣品載片。差示掃描量熱儀Perkin Elmer DSC 7。使用金質(zhì)坩鍋。無(wú)定形形式的特征無(wú)定形的化合物(I)的X-射線(xiàn)粉末衍射圖案呈寬暈形狀，其僅略高于基線(xiàn)，表明 是一種無(wú)定形的物質(zhì)(附圖1)。而另一方面，晶體形式則在2 0角8.0°，14. 9°，15. 2° 和16. 9°處顯示出尖銳的峰(附圖2)。無(wú)定形的化合物(I)的拉曼光譜顯示出明顯的峰變寬的特征(附圖3)。峰的位置 與晶體形式的是相同的，但是部分精細(xì)結(jié)構(gòu)消失了。晶體形式的最強(qiáng)峰是來(lái)自于C = 0鍵 和C = C鍵的振動(dòng)，其頻率在1740CHT1，1657cm"1,1616cm"1和1604CHT1 ；在C-H區(qū)有大量可良 好分辨的峰。無(wú)定形的化合物(I)的差示掃描量熱譜圖顯示出在接近40°C處的不明顯的玻璃 化轉(zhuǎn)變態(tài)，其ACp = 0.23J/(g K)。該玻璃化轉(zhuǎn)變態(tài)伴隨著重結(jié)晶的，在71°C處具有放熱 峰，重結(jié)晶的焓為150J/g(附圖5)。而另一方面，晶體形式的物質(zhì)則沒(méi)有顯示任何變化直至 其開(kāi)始分解，約在200°C (附圖6)。
權(quán)利要求
如式(I)所示的類(lèi)固醇類(lèi)抗炎化合物的一種無(wú)定形形式FPA00001143664500011.tif
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的無(wú)定形形式的方法，包括(i)將化合物(I)溶于二氧六環(huán)；(ii)將所得溶液過(guò)濾；和(iii)在_5至5°C溫度下冷凍干燥，收集得到的無(wú)定形形式的化合物(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟(iii)中的無(wú)定形形式的化合物(I)是在_2 至2°C溫度下進(jìn)行冷凍干燥的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(iii)中的無(wú)定形形式的化合物(I)是在0°C 溫度下進(jìn)行冷凍干燥的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)定形形式在制備用于治療或預(yù)防皮膚或粘膜的疾病或病 癥的藥物制劑中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，用于制備用于治療皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂 溢性皮炎、皮膚病、濕疹、大皰性表皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平苔癬， 紅苔蘚，丘疹形成，瘙癢，尿布疹，股癬，牛皮癬和疣的藥物制劑。
7.權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其中所述的制劑是乳膏、洗液、軟膏和噴霧劑劑型。
8.—種藥物制劑，其包括如權(quán)利要求1所述的無(wú)定形形式以及一種或多種藥學(xué)上可接 受的賦形劑。
9.權(quán)利要求8所述的制劑，其劑型為乳膏、洗液、軟膏和噴霧劑。
10.用于治療或預(yù)防皮膚或粘膜的疾病或病癥的權(quán)利要求1所述的無(wú)定形形式。
11.用于治療或預(yù)防皮膚結(jié)痂、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚病、濕疹、大 皰性表皮松解癥，紅斑，糜爛，皮膚脫落，滲出，炎癥，扁平苔癬，紅苔蘚，丘疹形成，瘙癢，尿 布疹，股癬，牛皮癬和疣的權(quán)利要求10所述的無(wú)定形形式。
12.—種治療或預(yù)防皮膚或粘膜的疾病或病癥的方法，其包括給予患者有效量的權(quán)利 要求1所述的無(wú)定形形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗炎化合物這一技術(shù)領(lǐng)域，特別是類(lèi)固醇類(lèi)的化合物，尤其是涉及皮質(zhì)類(lèi)固醇硝基氧基衍生物的一種新的無(wú)定形形式，其藥物制劑以及其在治療或預(yù)防皮膚或粘膜的疾病或癥狀中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J41/00GK101861327SQ200880113105
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者A·古格萊塔, C·阿爾貝特, L·安格拉達(dá) 申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司;尼考斯股份公司